BG64049B1 - Бензоксазинонови антагонисти на допаминов d долу 4 рецептор - Google Patents

Бензоксазинонови антагонисти на допаминов d долу 4 рецептор Download PDF

Info

Publication number
BG64049B1
BG64049B1 BG102959A BG10295998A BG64049B1 BG 64049 B1 BG64049 B1 BG 64049B1 BG 102959 A BG102959 A BG 102959A BG 10295998 A BG10295998 A BG 10295998A BG 64049 B1 BG64049 B1 BG 64049B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ylmethyl
benzo
oxazin
piperazin
compound
Prior art date
Application number
BG102959A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102959A (bg
Inventor
Thomas Belliotti
Lawrence WISE
David Wustrow
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG102959A publication Critical patent/BG102959A/bg
Publication of BG64049B1 publication Critical patent/BG64049B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула Iили II, в които R1 и R2 означават поотделно водород или С1-С6 алкил, Х е N или СН и R3 е фенил, нафтил, хетероарил, заместен фенил, заместен нафтил или заместен хетероарил, като всеки заместител е избран поотделно от халоген, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, -CN, -CF3 или сулфонамидо. Изобретението се отнася и до техни фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.

Description

Област на техниката 5
Изобретението се отнася до съединения, които са антагонисти на D4 рецептори на допамин, до методи за лечение на психоза и шизофрения с използване на съединение, което е 10 антагонист на D4 рецептори на допамин, и до фармацевтично приемливи състави, съдържащи антагонист на D4 рецептор на допамин.
Предшестващо състояние на техниката 15
Допаминът е невротрансмитер, който се среща в мозъка (различни видове) на животните, включително хората, и е съществен за нормалната трансмисия на нервните сигнали. 20 Добре известно е, че някои съединения блокират или инхибират свързването на допамина с допаминовите рецептори. Такива съединения се наричат антагонисти на допаминов рецептор. Известно е, че антагонисти на допаминов 25 рецептор се използват за лечение на шизофрения и психоза.
Установено е, че съществува повече от един тип допаминов рецептор и че антагонистите на допаминов рецептор могат преферен- 30 циално да инхибират даден тип допаминов рецептор пред друг. Идентифицирани са две основни семейства допаминови рецептори и са наречени семейство D1 и семейство D2. В D2 семейството са идентифицирани три различни 35 рецепторни подтипа като D2, D3 и D4.
Разпределението и концентрацията на различните подтипове рецептори варират в различните участъци на мозъка. Рецепторите от подтип D2 са локализирани, както в крайния 40 (лимбичния) участък на мозъка, който е свързан с познавателната и емоционалната функция, и в стриатума, който е свързан с двигателните действия. Високи концентрации от D4 се срещат в предната кора на главния мозък и 45 в крайните участъци, които са свързани с познавателната и емоционалната функция.
Антипсихотични лекарства, които са антагонисти на рецептор от подтип D2, се използват за лечение на психоза и шизофрения, 50 но те нямат нежелани екстрапирамидални странични ефекти и водят до късна дискинезия.
Освен това е установено, че нивата на D4 рецепторите на допамина се повишават у шизофреници.
Ето защо е целесъобразно да се синтезират съединения, които са селективни D4 антагонисти за лечение на психоза и шизофрения.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формули I и II
в които R1 и R2 са независимо водород или С16 алкил; X означава N или СН и R3 означава фенил, нафтил, тиазолил, тиофен, пиридил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил или имидазолил, при което тези групи могат да бъдат незаместени или заместени с една или две групи независимо отделно избран от халоген, С,-С6 алкокси, С,-С6 алкил, -CN, -CF3 или сулфонамидо; както и до техни фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.
В предпочитани съединения с формула I или II групата
е присъединена към бензоксазиноновата група на 6-та или 7-ма позиция.
В други предпочитани съединения R1 и R2 са водород.
В други предпочитани съединения R3 е фенил, метилтиолил, толил или сулфонамидо.
В други предпочитани съединения X е N. Изобретението се отнася и до съединения с формула III
в която X е N или CH; R1 е водород или метил; и R2 е фенил или заместен фенил, като всеки заместител е независимо избран от Cj-C6 алкил или сулфонамидо и до техни фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.
В предпочитани съединения с формула III групата
е свързана с бензоксазиноновата група на 6-та и 7-ма позиция.
В други предпочитани съединения R1 е водород.
В други предпочитани съединения R3 е фенил, метилтолил, толил или сулфонамидо.
Особен интерес представляват следващите съединения с формула I, II и III:
4- [4- (3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-илметил) пиперазин-1 -ил [бензенсулфонамид;
6-(4-(3,4-диметилфенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- (4-р-толилпиперазин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4-фенилпиперазин-1-илметил] -4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он;
7- (4-р-толилпиперазин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4] оксазин-3-он;
- (4-фенилпиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
7- [4-(3,4-диметилфенил) пиперазин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (5-метилпиридин-2-ил) пиперазин-1 илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- (4-р-толилпиперидин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (3,4-диметилфенил) пиперидин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- (4-тиазол-2-ил-пиперазин-1 -илметил) 4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- (4-бензотиазол-2-ил-пиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (4,5-диметилтиазол-2-ил) пиперазин1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- (4-нафтален-2-ил-пиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (3-хлорофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4-(3,4-дихлорофенил)пиперазин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
2- [4- (З-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-илметил) пиперазин-1 -ил] бензонитрил;
6- [4- (4-метоксифенил) пиперазин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (2-хлоро-4-метилфенил) пиперазин1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (4-флуорофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (3-трифлуорометилфенил) пиперазин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (3,5-диметилфенил)пиперазин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (2-хлорофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (4-трифлуорометилфенил) пиперазин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (4-хлорофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
7- [4- (5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
7- [4- (4-метоксифенил)пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он;
7- [4- (4-хлорофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
7-[4-(3,4-диметилфенил)пиперидин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
6- [4- (4-метоксифенил) пиперидин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
7- [4- (4-метоксифенил) пиперидин-1 -илметил] -4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он;
7- (4-фенилпиперидин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4] оксазин-3-он;
- (4-нафтал ен-2-ил-пиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он; или
- (4-р-толилпиперидин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4] оксазин-3-он.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на психоза, който включва прилагане към страдащ от нея болен на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, II или III.
Изобретението се отнася още и до метод за лечение на шизофрения, който включва прилагане към страдащ от нея болен на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, II или III.
Обект на изобретението е и фармацевтично приемлив състав, който включва съединение с формула I, II или III.
Изобретението се отнася до съединения с формули b Ra
I Π в които R1 и R2 са независимо водород или С16 алкил; X означава N или СН и R3 означава фенил, нафтил, тиазолил, тиофен, пиридил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил или имидазолил, при което тези групи могат да бъдат незаместени или заместени с една или две групи, независимо подбрани от халоген, хидрокси, С16 алкокси, С] 6 алкил, -CN, -CF3 или сулфонамидо и техни фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.
Изобретението се отнася и до съединения с формула
в която X означава N или CH; R1 е водород или метил и R2 е фенил или заместен фенил, като всеки заместител е независимо подбран от С] 6 алкил или сулфонамидо група и до техни фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.
Терминът “алкил” означава права или разклонена въглеводородна верига. Представителни примери за алкилови групи са: метилова, етилова, пропилова, изопропилова, изобутилова, бутилова, трет.-бутилова, вт.-бутилова, пентилова или хексилова.
Терминът “арил” означава цикличен ароматен въглеводород. Представителни примери за арилови групи са: фенилова или нафтил ова, които могат да бъдат заместени или незаместени. Примери за подходящи заместители са: халоген, C,-C6 алкил, хидрокси, Cj-Cj алкокси, -CF3 и сулфонамиди.
Терминът “хетероарил” означава цикличен въглеводород, който съдържа един или повече хетероатома. Представителни примери за хетероарилови групи са: тиазолова, тиофенова и пиридинова, пиримидинова, хинолинова, изохинолинова и имидазолова. Хетероариловата група може да бъде заместена или незаместена. Примери за подходящи заместители са С,-С6 алкил, C,-C6 алкокси или халоген.
Терминът “хетероатом” означава атом, различен от въглеродния. Примери за хетероатоми са: азотен, кислороден, серен и фосфорен.
Терминът “халоген” означава хлорен, флуорен, бромен и йоден.
Терминът “сулфонамидо” означава група със структурата -SO2NR’Rb, в която R* и Rb са известни заместители в сулфонамидната група, такива като водород и C,-C6 алкил.
Символът “-“ означава връзка.
Атомите в бензоксазиноновата група могат да бъдат номерирани, както е дадено по-долу:
Терминът “болен” включва хора.
“Терапевтично ефективно количество” е такова количество от съединение съгласно изобретението, което, приложено към болен, облекчава симптомите на психоза или шизофрения. Терапевтично ефективното количество от съединение съгласно изобретението може лесно да се определи от специалиста в областта чрез прилагане на определени количества от съединението на болния и наблюдаване на резултатите. Специалистът в областта е запознат с идентифицирането на страдащите от психоза и шизофрения и той е в състояние бързо да открие страдащите от психоза и шизофрения.
Терминът “фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства”, както е използван тук, се отнася до такива карбоксилатни соли, аминокиселинни присъединителни соли, естери, амиди и пролекарства на съединенията съгласно изобретението, които отговарят на разумната медицинска преценка и са подходящи за използване в контакт с тъканите на болните без недопустими токсичност, раздразнение, алергичен отговор и други подобни, съобразени с разумното съотношение полза/риск и ефективни за целта, за която са предназначени. Тук се отнасят и цвитерйонни форми, когато е възможно, на съединенията съгласно изобретението. Терминът “соли” се отнася до сравнително нетоксични присъединителни с неорганична или органична киселина соли на съединения съгласно изобретението. Тези соли могат да се получат in situ при крайното изолиране и пречистване на съединенията или чрез отделно взаимодействие на пре чистеното съединение в неговата свободна основна форма с подходяща неорганична или органична киселина и изолиране на така получената сол. Към представителните соли спадат: хидробромидът, хидрохлоридът, сулфатна, бисулфатна, нитратна, ацетатна, оксалатна, валератна, олеатна, палмитатна, стеаратна, лауратна, боратна, бензоатна, лактатна, фосфатна, тозилатна, цитратна, малеатна, фумаратна, сукцинатна, тартаратна, нафтилатна, мезилатна, глюкохептонатна, лактобионатна и лаурилсулфонатна сол и други подобни. Те могат да включват катиони на алкални или алкалоземни метали, такива като натриев, литиев, калиев, калциев, магнезиев и други подобни, както и нетоксичен амониев, кватернерен амониев и аминен катион, включително, без да се ограничават до тях: амониев, тетраметиламониев, тетраетиламониев, метиламинен, диметиламинен, триметиламинен, триетиламинен, етиламинен и подобни. (Виж, например, Berge S. М., et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19).
Примери за фармацевтично приемливи нетоксични естери на съединенията съгласно изобретението са: С{-С6 алкилови естери, в които алкиловата група е с права или с разклонена верига. Подходящи естери са и С5-С, циклоалкил ови естери, както и арилалкилови естери, такива като, но не само, бензилов. Предпочитат се С,-С4 алкиловите естери. Естерите на съединенията съгласно изобретението могат да се получат по известните за целта метода.
Примери за фармацевтично приемливи нетоксични амиди на съединенията съгласно изобретението включват амиди, получени от амоняк, първични С\-С6 алкиламини и вторични С]-С6 диалкиламини, в които алкиловите групи са с права или с разклонена верига. В случай на вторични амини аминът може да бъде и под формата на 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ един азотен атом. Предпочитат се амиди, получени от амоняк, първични С]-С3 алкиламини и вторични Cj-C2 диалкиламини. Амидите на съединенията съгласно изобретението могат да се получат по известни за целта методи.
Терминът “пролекарство” се отнася до съединения, които бързо се трансформират in vivo, като се получава основното съединение с посочените формули, например чрез хидролиза в кръвта. Подробен коментар по този въп рос се намира в Т. Higuchi и V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, t. 14 от A. C. S. Symposium Series, както и в Bioreversible Carriers in Drug Design, под редакцията на Edward В. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат към болния самостоятелно или като част от състав, който съдържа други компоненти, например пълнители, разредители и носители, като всички те са добре известни за тези цел. Съставите могат да се прилагат към хора или животни както орално, ректално, парентерално (интравенозно, интрамускулно или субкутанно), интрацистернално, интравагинално, интраперитонеално, интравесикално, локално (пудри, мехлеми или капки), така и като букален или назален спрей.
Съставите, подходящи за парентерално инжектиране, могат да съдържат физиологично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии и стерилни прахове за разреждане в стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Примери за подходящи водни и неводни носители, разредители, разтворители или пълнители са вода, етанол, полиоли (пропиленгликол, полиетиленгликол, глицерин и други подобни), подходящи смеси от тях, растителни масла (като зехтин) и инжекционни органични естери като етилолеат. Добра течливост може да се поддържа чрез използване на покритие като лецитиново, чрез използване на частици с необходимия размер в случай на дисперсии и чрез използването на повърхностно активни вещества.
Тези състави могат да съдържат също помощни добавки като консерванти, мокрители, емулгатори и диспергатори. Предотвратяване действието на микроорганизми може да се осигури чрез различни антибактериални и антифунгални средства, например, парабени, хлоробутанол, фенол, сорбинова киселина и други. Възможно е да се налага включване на изотонични средства, например захари, натриев хлорид и подобни. Удължената абсорбция на инжекционните фармацевтични форми може да се постигне с помощта на средства, забавящи абсорбцията, например алуминиев моностеарат и желатин.
Към твърди дозирани форми за орално приложение се отнасят капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. В тези твърди дози рани форми активното съединение се смесва с най-малко един инертен обичаен пълнител (или носител) като натриев цитрат или двукалциев фосфат или с: (а) пълнители или разредители, например нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; (б) свързващи вещества, например карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акация; (в) овлажнители като глицерин; (г) дезинтегриращи средства като агарагар, калциев карбонат, нишесте от картофи или тапиока, алгинова киселина, някои силикатни комплекси и натриев карбонат; (д) инхибитори на разтварянето, например парафин; (е) ускорители на абсорбцията като кватернерни амониеви съединения; (ж) мокрители като цетилов алкохол и глицерин моностеарат; (з) адсорбенти, например каолин и бентонит; (и) смазващи вещества, например талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат или смеси от тях. В случай на капсули, таблетки и хапчета, формите могат да съдържат и буфериращи средства.
Твърдите състави от подобен тип могат да се използват като пълнители в меки или твърди желатинови капсули, като се използват и такива пълнители като лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли и други.
Твърдите дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да се приготвят с покрития и обвивки като ентеросолвентни покрития и други известни. Те могат да съдържат опалесциращи средства и могат да имат такъв състав, че да освобождават активното съединение или съединения в определен участък от чревния тракт забавено. Примери за вещества, които могат да се използват за обвивки, са полимерни вещества и восъци. Активните съединения могат да бъдат и в микрокапсулирана форма, при необходимост с един или повече от посочените пълнители.
Към течните дозирани форми за орално приложение се отнасят фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. Заедно с активните съединения течните дозирани форми могат да съдържат инертни разредители, които са известни за целта като вода или други разтворители, солюбилизиращи средства и емулгатори, например етилов алкохол, изопропилов алкохол, етилкар бонат, етилацетат, бензилов алкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла, по-специално памучно, фъстъчено, царевично масло, зехтин, рициново и сусамово масло, глицерин, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и мастнокиселинни естери на сорбитан или смеси от тези вещества и други.
Съставът може да включва и помощни добавки като мокрители, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители, вкусови вещества и ароматизатори.
В суспензиите, заедно с активните съединения, могат да се съдържат и суспендиращи средства, например, етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетиленсорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агарагар и трагант, или смес от веществата и подобни.
Съставите за ректално приложение са за предпочитане супозитории, които могат да се приготвят чрез смесване на съединения съгласно изобретението с подходящи недразнещи пълнители или носители, такива като какаово масло, полиетиленгликол или супозиториен восък, които са твърди при обикновена температура, но течни при телесна температура и поради това се стапят в ректума или вагиналната кухина и освобождават активния компонент.
Към дозираните форми за местно приложение на съединение съгласно изобретението спадат мехлеми, пудри, спрейове и инхалиращи се състави. Активното съединение се смесва при стерилни условия с физиологично приемлив носител и консерванти, буфери или пропеленти, когато е необходимо. Форми за очно приложение, като очни мехлеми, пудри и разтвори, също се включват в обхвата на изобретението.
Съединенията съгласно изобретението се прилагат към болния в дози в границата от около 0,1 до около 1,000 mg/дневно. За възрастен човек с телесно тегло около 70 kg е за предпочитане доза в границата от около 0,01 до около 100 mg/kg телесно тегло дневно. Конкретната използвана доза може да варира. Тя може да зависи от потребностите на болния, остротата на лекуваното състояние и фармакологичната активност на използваното съединение. Определянето на оптималните дози за всеки болен е в компетентността на специалиста.
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в несолватирани, както и в солватирани форми с фармацевтично приемливи разтворители, такива като вода, етанол и други. Солватираните форми се считат еквивалентни на несолватираните форми за целите на изобретението.
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в различни стереоизомерни форми поради наличието на асиметрични центрове в съединенията. Всички стереоизомерни форми на съединенията, както и техните смеси, включително 5 рацематните смеси, са част от изобретението.
Следващите примери илюстрират конкретни изпълнения на изобретението и не ограничават описанието и претенциите.
ОСНОВНИ СХЕМИ НА СИНТЕЗ
О
пр· 1 ng. 2
ng. 6
пр. 12-14
n x NaH, метид-
H XO
Пример 1. Получаване на 2- [4-хидрокси-3-нитрофенил] -1,3-диоксан
Смес от 4-хидрокси-З-нитробензалдехид (5,0 g, 29,9 mmol), 1,3-пропандиол (3,4 g, 44,9 mmol) и 0,1 g р-толуенсулфонова киселина в 100 ml толуен се загрява до температурата на кипене под обратен хладник. Отделената вода се улавя чрез уловител на Дийн-Старк. След 2 h реакционната смес се охлажда до стайна температура и се екстрахира с 2 х 100 ml наситен натриев бикарбонат, следвано от 100 ml наситен солен разтвор. След сушене над натриев сулфат и изпаряване на разтворителя, се получават 5,6 g (83% добив) 2-[4-хидрокси-Знитрофенил] -1,3-диоксан във вид на масло.
ЯМР, CDC13: 8 1,2 (d, 1Н), 1,5 (s, 1H),
2,2 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,4 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).
Пример 2. Получаване на 3-(хлороацетиламино) -4-хидроксибензалдехид
2- [4-хидрокси-З-нитрофенил] -1,3-диоксан (5,6 g, 24,9 mmol) се редуцира в присъствието на Раней никел в 50 ml тетрахидрофуран под водородна атмосфера. Когато се изразходва теоретичното количество водород, катализаторът се отстранява чрез филтриране. Към филтрата се добавят хлороацетилхлорид (2,5 g, 22,2 mmol) и натриев бикарбонат (3,6 g, 42,3 mmol) при стайна температура и сместа се разбърква в продължение на 1 h под аргон. Разтворителят се изпарява и останалото твърдо вещество се разтваря в 50 ml метанол. Разтворът се подкислява до pH около 1 с 1,0 N солна киселина и се разбърква при стайна температура 1 h. Утайката се събира и се суши под вакуум, като се получават 2,5 g (65% добив) 3-(хлороацетиламино) -4-хидроксибензалдехид като хидрат; т.т. 190-192°С.
Анализ за C9H8C1NO3.0,9 Н2О:
С 50,41; Н 4,18; N 6,53.
Намерено: С 50,60; Н 3,83; N 6,41.
Пример 3. Получаване на 3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-карбалдехид
3- (хлороацетиламино) -4-хидроксибензалдехид (2,4 g, 13,2 mmol) и калиев карбонат (9,1 g, 66,1 mmol) се разбъркват при стайна температура в 50 ml ацетонитрил в продължение на 12 h. Ацетонитрилът се изпарява и остатъкът се поема в 50 ml вода. След като престои при стайна температура 10 min, утайката се събира чрез филтриране и прекристализира от етилацетат, като се получават 1,4 g (60% добив) 3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-карбалдехид; т.т. 220-222°С.
Анализ за C9H7NO3:
С 61,02; Н 3,98; N 7,91.
Намерено: С 60,67; Н 4,03; N 7,74.
Пример 4. Получаване на 4-[4-(3-оксо-
3.4- дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил) пиперазин-1 -ил] бензенсулфонамид
Натриев триацетоксиборохидрид (1,2 g, 5,9 mmol) се прибавя към разтвор на 3-оксо-
3.4- дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-карбалдехид (0,5 g, 2,8 mmol) и 4-(пиперазин-1-ил) бензенсулфонамид (0,17 g, 3,1 mmol) в 20 ml тет рахидрофуран. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на 50 ml вода и тетрахидрофуранът се отстранява при понижено налягане. Утайката се събира чрез филтриране и прекристализира от метанол, като се получават 0,05 g 4-[4-(3-оксо-3,4-дихидро2Н-бензо [1,4] оксазин-6-илметил) пиперазин-1 ил] бензенсулфонамид; т.т. 150-153°С.
Анализ за C19H22N4O4S:
С 56,70; Н 5,51; N 13,92; S 7,97.
Намерено: С 56,57; Н 5,56; N 13,67; S 7,80.
Пример 5. Получаване на 6-[4-(3,4-диметилфенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он
1-(3,4-диметилфенил)пиперазин се превръща в 6-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он при 10% добив, като се работи, както е дадено в пример 4; т.т. 148-153°С.
Анализ за €21ΗΜΝ3Ο2:
С 71,77; Н 7,17; N 11,96.
Намерено: С 71,50; Н 7,18; N 11,92.
Пример 6. Получаване на 4- [4- (метилфенил) пиперазин-1 -илметил] -2-нитрофенол
Натриев триацетоксиборохидрид (1,8 g, 8,4 mmol) се прибавя към разтвор на 4-хидрокси-3-нитробензалдехид (1,3 g, 8,0 mmol) и
1- (4-метилфенил) пиперазин (2,8 g, 16,1 mmol) в 50 ml тетрахидрофуран при стайна температура и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Реакцията се прекъсва чрез изливане в 400 ml вода и утайката, която се образува, се събира чрез филтриране. Получават се
1,7 g 4- [4- (метилфенил) пиперазин-1 -илметил] -
2- нитрофенол във вид на масло.
ЯМР, CDC13: δ 2,2 (s, ЗН), 2,5 (m, 4Н), 3,05 (m, 4Н), 3,4 (s, 2Н), 6,8 (d, 2Н), 7,0 (s, 1Н), 7,05 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Пример 7. Получаване на 6-(4-р-толилпиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он
4- [4- (метилфенил) пиперазин-1 -илметил] -
2-нитрофенол (1,7 g, 5,2 mmol) се редуцира с Раней никел в 20 ml тетрахидрофуран под водородна атмосфера. Когато се изразходва теоретичното количество водород, катализаторът се отстранява чрез филтриране. Тетрахидрофуранът се изпарява и остатъкът се разтваря в 50 ml хлороформ. Добавят се хлороацетил хлорид (0,65 g, 5,7 mmol) и натриев бикарбонат (1,6 g, 19,1 mmol) и сместа се разбърква в продължение на половин час при стайна температура, след което се екстрахира с вода (3 х 50 ml) и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и останалото твърдо вещество се обработва с излишък от калиев карбонат в 20 ml хлороформ при температурата на кипене на сместа под обратен хладник в продължение на една нощ. След екстрахиране с вода, сушене над натриев сулфат и изпаряване на разтворителя, се получава жълто твърдо вещество. Прекристализация от етилацетат дава 0,27 g (16% добив) 6-(4-р-толилпиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он; т.т. 209-212°С.
Анализ за C20H23N3O2:
С 71,19; Н 6,87; N 12,45. Намерено: С 71,05; Н 6,97; N 12,35. Пример 8. Получаване на 6-(4-фенилпиперазин- 1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-
3-он
4- (4-фенилпиперазин-1 -илметил) -2-нитрофенол се обработва съгласно процедурата, описана в пример 7, при което се получава 6(4-фенилпиперазин-1-илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он; т.т. 207-209’С.
Пример 9. Получаване на 2-(3-хидрокси-4-нитрофенил) -1,3-диоксан
З-хидрокси-4-нитробензалдехид (7,5 g, 44,9 mmol) се обработва с 1,3-пропандиол (5,1 g, 67,3 mmol) съгласно процедурата, описана в пример 1, при което се получава 2-(3-хидрокси-4-нитрофенил)-1,3-диоксан (9,6 g, 95% добив) във вид на масло.
ЯМР, CDC13: δ 1,4 (d, 1 Η), 7,05 (d, 1Η), 2,2 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,4 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H).
Пример 10. Получаване на 4-(хлороацетиламино) -3-хидроксибензалдехид
2- (З-хидрокси-4-нитрофенил) -1,3-диоксан (9,3 g, 41,2 mmol) се превръщат в 4-(хлороацетиламино) -3-хидроксибензалдехид съгласно процедурата, описана в пример 2, с добив 3,7 g (35%) във вид на масло.
ЯМР, DMSO: δ 4,4 (s, 1Н), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
Пример 11. Получаване на 3-оксо-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-7-карбалдехид
4- (хлороацетиламино) -3-хидроксибензалдехид (3,7 g, 17,3 mmol) се превръща в 3оксо-дихидро-2Н-бензо [ 1,4] оксазин-7-карбалдехид (3,2 g, 1005 добив) съгласно процедурата, описана в пример 3; т.т. 178-180°С (с разлагане).
Пример 12. Получаване на 7-(4-р-толилпиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3он
Смес от 3-оксо-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-7-карбалдехид (0,5 g, 2,8 mmol), 1-(4метилфенил)пиперазин (0,5 g, 2,8 mmol), оцетна киселина (0,17 g, 2,8 mmol) и натриев триацетоксиборохидрид (1,2 g, 5,9 mmol) в 20 ml 1,2-дихлороетан се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Реакцията се прекъсва с 50 ml вода и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Органичните фази се събират и се сушат над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя се получава твърдо вещество, което прекристализира двукратно от ацетонитрил, като се получават 0,31 g (33% добив) 7[4- (4-метилфенил) пиперазин-1 -илметил] -4Нбензо[1,4]оксазин-3-он; т.т. 208-210°С.
Анализ за C^H^N^:
С 71,19; Н 6,87; N 12,45.
Намерено: С 71,10; Н 6,73; N 12,32.
Пример 13. Получаване на 7-(4-фенилпиперазин- 1 -илметил) -4Н-бензо [ 1,4] -оксазин-3он
1-фенилпиперазин (0,45 g, 2,8 mmol) се превръща в 7-(4-фенилпиперазин-1-илметил) 4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он съгласно процедурата, описана в пример 12, с добив 34%; т.т. 191-193°С.
Пример 14. Получаване на 7-[4-(3,4-диметилфенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [ 1,4] -оксазин-3-он
1-(3,4-диметилфенил)пиперазин (0,54 g,
2,8 mmol) се превръща в 7-[4-(3,4-диметилфенил) пиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он съгласно процедурата, описана в пример 12, с добив 28%; т.т. 195-197°С.
Посочените по-долу съединения могат да се получат по изброените методи, като се използват съответните изходни продукти.
Примери 15-26.
пример No наименование на съединението елементен анализ Т.Т. °C
15 6-[4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он ΟιιΗ,ιΝιΟ: изчислено: С, 67.44; Н, 6.55; Ν, 16.56. намерено: С, 67.35; Н, 6-53; Ν, 16.58. 207-208
16 6-(4-р-толилпиперидин-1-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксаЗин-3-он CgiHgiNgOg изчислено: С, 74.96; Н, 7.20; N, 8.33. намерено: С, 74.73; Н, 7.30; N, 8.36. 178-180
17 6-(4-(3,4-диметилфенил)пиперидин-1-илметил]-4Н-бензо(1,4]оксазин-3-он CggHggNgOj изчислено: С, 75.40; Н, 7.48; N, 7.99. намерено: С, 75.39; Н, 7.62; N, 8.10. 165-169
18 6-(4-тиазол-2-ил-пиперазин-1илметил)-4Н-бензо[1,4]-оксазин-3-он CleH1flN4O2S изчислено: С, 58.16; Н, 5.49; N, 16.96. намерено: С, 58.32; Н, 5.59; N, 17.03. 210-212
19 6-(4-бензотиазол-2-ил-пиперазин-1-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он CgoH2oN4OgS изчислено: С, 63.14; Н, 5.30; N, 14.73. намерено: С, 62.72; Н, 5.24; N, 14.45. 240-243
20 6-(4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)пиперазин-1-илметил]-4Н-бензо[ 1,4]-оксазин-3-он CnHggNxOgS изчислено: С, 60.31; Н, 6.19; N, 15.63; S, 8.94. намерено: С, 60.31; Н, 6.11; N, 15.56; S, 9.21. 210-212
21 6-(4-нафтален-2-ил-пиперазин- 1-илметил)-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-З-он C23H23N3O2 изчислено: С, 73.97; Н, 6.91; N, 11.25. намерено: С, 73.70; Н, 6.21; N, 10.90. 215-216
22 6-(4-(3-хлорофенил)пиперазин- 1-илметил]-4Н-бензо(1,4]-окса- зин-З-он C^HgoCINsOg изчислено; С, 63.77; Н, 5.63; N, 11.74. намерено: С, 63.78; Н, 5.50; N, 11.54. 199-200
23 6-(4-(3,4-дихлорофенил) пиперазин-1-илметил]-4Н-6ензо[1,4]оксазин-3-он CiaHiflCIgNaOg изчислено: С, 58.17; Н, 4.88; N, 10.71. намерено: С, 58.30; Н, 4.77; N, 10.43. 174-175
24 2-(4-(3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[ 1,4]оксазин-6-илметил)пиперазин-1-ил]бензонитрил ^20^20^4^2 изчислено: С, 68.95; Н, 5.79; N, 16.08. намерено: С, 68.91; Н, 5.78; N, 15.93. 195-196
25 6-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он C20H23N3O3 изчислено: С, 67.97; Н, 6.56; N, 11.80. намерено: С. 67.87; Н, 6.56; N, 11.72. 202-203
26 6-[4-(2-хлоро-4-метилфенил)пиперазин-1-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он СгоН22С1М3Ог изчислено: С, 64.60; Н, 5.96; N, 11.30; CI, 9.53. намерено: С, 64.21; Н, 5.79; N, 11.01; CI, 9.47. 188-189
27 6-[4-(4-флуорофенил)пиперазин-1-илметил]-4Н-бензо-[1,4]оксазин-3-он CiaHgoTNsOg изчислено: С, 66.85; Н, 5.91; N, 12.31. намерено: С, 66.56; Н, 5.88; N, 12.12. 226-227
28 6-[4-(3-трифлуорометилфенил)пиперазин-1-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он Сго^зоГ gNgOg изчислено: С, 61.38; Н, 5.15; N, 10.74. намерено: С, 61.29; Н, 5.12; N, 10.64. 191-192
29 6-(4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1 -илметил]-4Н-бензо( 1,4]оксазин-3-он C21H25N3O2 изчислено: С, 71.77; Н, 7.17; Ν, 11.96. намерено: С, 71.53; Н, 7.03; Ν, 11.84. 164-165
пример No наименование на съединението елементен анализ Т.Т. °C
30 6-[4-(2-хлорофенил)пиперазин- 1-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он C„H20CIN3O2 изчислено: С, 63.77; Н, 5.63; N, 11.74. намерено: С, 63.45; Н, 5.59; N, 11.67. 188-189
31 6-[ 4-(4-трифлуорометилфенил)пиперазин-1-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он СгоНго^зИзОг изчислено: С, 61.38; Н, 5.15; N, 10.74. намерено: С. 61.31; Н, 5.31; N, 10.64. 220
32 6-[4-(4-хлорофенил)пиперазин- 1-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-З-он C„H20CIN3O2.0.5 Н2О изчислено: С, 62.20; Н, 5.77; N, 11.46. намерено: С. 62.50; Н, 5.81; N, 11.29. 250- 251.5
33 7-[4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он C,2H22N«O2 изчислено: С, 67.44; Н, 6.55; N, 16.55. намерено: С, 67.35; Н, 6.60; N, 16.40. 215
34 7-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он C20H23N3O3 изчислено: С, 67.97; Н, 6.56; N, 11.89. намерено: С. 67.72; Н, 6.46; N, 11.7. 235
35 7-[4-(4-хлорофенил)пиперазин- 1 -илметил]-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-З-он C,3H20CIN3O2 изчислено: С, 63.77; Н, 5.63; N, 11.74. намерено: С, 62.55; Н, 5.54; N, 11.42. 232-233
36 7-(4-(3,4-диметилфенил)пиперидин-1-илметил]-4Н-6ензо[1,4]оксазин-3-он C22H23N2O2 изчислено: С, 75.40; Н, 7.48; N, 7.99. намерено: С, 75.17; Н, 7.25; N. 7.84. 192-194
37 6-[4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-илметил]-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он C21H24N2O3 изчислено: С. 71.50; Н, 6.86; N, 7.95. намерено: С, 71.14; Н, 6.62; N, 7.60. 177-178
38 7-[4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он C21H24N2O3 изчислено: С. 71.57; Н, 6.86; N, 7.95. намерено: С. 71.29; Н, 6.83; N, 7.75. 198-199
39 7-(4-фенилпиперидин-1-илмет- ил)-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он O23H22N2O2 изчислено: С, 74.51; Н, 6.88; N, 8.62. намерено: С, 74.59; Н. 6.74; N, 8.69. 184-186
40 7-(4-нафтален-2-ил-пиперазин- 1-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-З-он C23H23N3O2 изчислено: С. 73.97; Н. 6.21; N, 11.25. намерено: С. 73.62; Н, 6.07; N, 11.40. 247-249
41 7-(4-р-толилпиперидин-1-илметил)-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он C2iH24N2O2 изчислено: С, 74.97; Н, 7.19; N. 8.33. намерено: С, 74.61; Н. 7.00; N, 8.55. 186-188
Биологични методи
Клетъчни линии, експресиращи изоформи на допаминов рецептор
Клетъчна линия, експресираща човешки D2 рецептори на допамин (дълга форма), се доставя от Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon. СДНК на D2 рецептора се 50 субклонира в експресионен вектор, pRc/CMV. Плазмидите се трансфектират чрез електропорация в СНО К1 клетки. Изолира се единичен стабилен трансфектант, резистентен на антибиотика G418 и се избира за изследванията на свързването. За D4 свързване, се избират СНО К1 клетки, които са стабилно трансфектирани, за да експресират човешкия рекомбинантен подтип D4.2 рецептор на допамин, както е описано от Shin, et al., “The expression and functional characterization of human dopamine
D4.2 receptor in CHO KI cells”, Doc. Neurosci., 1995; 21 (част 1):621.
Клетъчна култура и получаване на клетъчни мембрани
CHO К1 клетки, експресиращи човешки D2 и D4.2 рецептори, се култивират в колба с култура, с обем 162 cm3, в среда F12 (Gibco Laboratories, Grand Island, New York), в която се добавят 10% волски ембрионален серум (FBS, Hyclone, Logan, UT) в атмосфера от 5% СО2/ 95% въздух при 37°С. Клетките се култивират, докато се слеят, след което хранителната среда се отстранява, като се замества с 0,02% етилендиаминтетраацетат (EDTA) в буфериран с фосфат физиологичен разтвор (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) и се остъргва от колбите. Клетките се центрофугират при около 1000 х g в продължение на 10 min при 40°С, след което се суспендират повторно в ТЕМ буфер (25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 тМ EDTA и 6 тМ MgCl2) за D2 или в буфер, съдържащ 50 тМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 тМ EDTA, 1,5 тМ СаС12, 5 тМ КС1 и 120 тМ NaCl, за D4.2 и се хомогенизират. Мембраните се утаяват чрез центрофугиране при 20,000 х g и 40°С в продължение на 20 min. След това плътните утайки се суспендират повторно в подходящ буфер, 1 ml/колба и се съхраняват при -70°С до използването им в опита за свързване на рецептора.
Опити за рецепторно свързване: D2, D4.2 допаминови рецептори
Препарат от клетъчна мембрана (400 μΐ) се инкубира трикратно с 50 μΐ [3Н]спиперон (0,2 пМ за D2, 0,2 пМ за D4.2), 50 μΐ буфер или компетитивни лекарства, когато е необходимо, за да се получи краен обем 0,5 ml. След 60 min инкубация при 25°С, инкубациите се прекъсват чрез бързо филтриране през Whatmann GF/В филтри от стъклено влакно (накиснати в продължение на 1 h в 0,5% полиетиленимин) върху приспособление за събиране на клетки, с три промивания с по 1 ml леденостуден буфер. Отделни филтърни дискове, съдържащи свързания лиганд, се поставят в броячни ампули с 4 ml сцинтилационен разтвор (Ready Gel, Beckman Instrument Inc., Fullerton, California), след което се отчита на течен сцинтилационен брояч Beckman LS-6800 при ефективност 45%. Неспецифично свързване се определя в присъствие на 1 тМ халоперидол.
Изчисляване на резултатите
Резултатите от насищане и компетитивно свързване се анализират, като се използва програма “лиганд” по крива на итерирано нелинейно изравняване по метода на най-малките квадрати. В сравнителни опити се изчисляват привидни К. стойности от ICJ0 стойности по метода на Cheng и Prusoff, “Relationship between the inhibition constant (K.) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (ICJ0) of an enzymatic reaction”, Biochem. Pharmacol., 1973; 22:3099-3108. От опитни съединения се приготвят работни разтвори в диметилсулфоксид. Крайната концентрация на използвания в инкубационната смес 0,1% диметилсулфоксид не влияе върху специфичното свързване. Всяко изследване се осъществява трикратно. За да се стигне до тези изчисления, се определят К. стойности от взаимодействието на различни лиганди с рецептора. Такива са: свързване на [3Н] спиперон, човешки D2, 0,116 + 0,01 и човешки D4.2, 0,093 + 0,005 пМ (п = 3). Резултатите са представени по-долу.
Резултати от свързването
пример No D2 (К„ пМ) D4 (К„ пМ) съотношение D2/D4
1 493 4.36 113.1
3 1665
4 >5882 23.56 249.7
5 2341 5.18 451.9
8 2196 18.3 120
12 2983 10.66 279.8
13 129 6.09 21.2
14 346 6.94 49.9
15 >5882 7.17 820.4
16 52.50 2.84 18.5
пример No D2 (К|, пМ) D4 (К„ пМ) съотношение D2/D4
17 572 1.81 316
18 125.88
19 33.30
20 >5882 10.77 546.1
21 4325 17.83 242.6
22 3887 15.41 252.2
23 2616 19.01 137.6
24 435 6.06 71.8
25 5592 12.34 453.2
26 127 8.84 14.4
27 2616 15.61 167.6
28 3582 15.66 228.7
29 1434 12.12 118.3
30 72 13.03 5.5
31 173
32 >5882.4 62.47 94.2
33 1753 1.66 1056.0
34 5882.40 5.0 1176.5
35 620 4.68 132.5
36 610 2.61 233.7
37 698 3.87 180.4
38 1126 6.70 168.1
39 68.98 7.58 9.1
40 673.92 13.85 48.7
41 287.31 2.60 110.5
Патентни претенции

Claims (17)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формули
    R2 к
    1 П в които R1 и R2 са независимо водород или Cj 6 алкил; X означава N или СН и R3 означава фенил, нафтил, тиазолил, тиофен, пиридил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил или имидазолил, при което тези групи могат да бъдат незаместени или заместени с една или две групи независимо подбрани от халоген, хидрокси, С16 алкокси, С] 6 алкил, -CN, -CF3 или сулфонамидо и техни фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което групата е присъединена към бензоксазиноновата група на 6-та или 7-ма позиция.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 и R2 означават водород.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е фенил, метилтолуил, толуил или сулфониламидо.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, в което X е N.
  6. 6. Съединение с формула в която X е N или СН; R1 е водород или метил; и R2 е фенил или заместен фенил, като всеки заместител е независимо избран от С,-С6 алкил или сулфонамидо, и негови фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, в е присъединена към бензоксазиноновата група на 6-та или 7-ма позиция.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 6, в което R1 и R2 означават водород.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 6, в което R2 е фенил, метилтолил, толил или сулфонамидо.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
    4- [4- (3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-илметил) пиперазин-1 -ил ] бензенсулфонамид;
    6- [4- (3,4-диметилфенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- (4-р-толилпиперазин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4-фенилпиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;
    7- (4-р-толилпиперазин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4]оксазин-3-он;
    7- (4-фенилпиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;
    7- [4-(3,4-диметилфенил) пиперазин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- (4-р-толилпиперидин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (3,4-диметилфенил) пиперидин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- (4-тиазол-2-ил-пиперазин-1 -илметил) 4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- (4-бензотиазол-2-ил-пиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)пиперазин1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- (4-нафтален-2-ил-пиперазин-1 -илметил) -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (3 -хлорофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (3,4-дихлорофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    2- [4- (3 -оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-илметил) пиперазин-1 -ил] бензонитрил;
    6- [4- (4-метоксифенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он; или
    6- [4-(2-хлоро-4-метилфенил)пиперазин1 -илметил] -4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
    6- [4- (4-флуорофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (3 -трифлуорометилфенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (3,5-диметилфенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (2-хлорофенил) пиперазин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (4-трифлуорометилфенил) пиперазин- 1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (4-хл орофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    7- [4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    7- [4- (4-метоксифенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он;
    7 - [4- (4-хлорофенил) пиперазин-1 -илметил] -4Н-бензо [ 1,4] оксазин-3-он;
    7- [4-(3,4-диметилфенил)пиперидин-1-илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    6- [4- (4-метоксифенил) пиперидин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    7 - [4- (4-метоксифенил) пиперидин-1 -илметил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он;
    7 - (4-фенилпиперидин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4] оксазин-3-он;
    7 - (4-нафтален-2-ил-пиперазин-1 -илме15 тил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он; или
    7 - (4-р-толуилпиперидин-1 -илметил) -4Нбензо [1,4] оксазин-3-он.
  12. 12. Използване на съединение с формула съгласно претенция 1 за производство на лекарствено средство за лечение на психоза.
  13. 13. Използване на съединение съгласно претенция 6 за производство на лекарствено средство за лечение на психоза.
  14. 14. Използване на съединение с формула съгласно претенция 1 за производство на лекарствено средство за лечение на шизофрения.
  15. 15. Използване на съединение съгласно претенция 6 за производство на лекарствено
    5 средство за лечение на шизофрения.
  16. 16. Фармацевтично приемлив състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1.
  17. 17. Фармацевтично приемлив състав, ха-
    10 рактеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 6.
    Издание на Патентното ведомство на Република България
    1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
    Експерт: Из. Червенякова
    Пор. № 42053
    Редактор: Р. Георгиева
    Тираж: 40 ВК
BG102959A 1996-05-29 1998-11-26 Бензоксазинонови антагонисти на допаминов d долу 4 рецептор BG64049B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1838396P 1996-05-29 1996-05-29
US4020897P 1997-03-06 1997-03-06
PCT/US1997/008524 WO1997045419A1 (en) 1996-05-29 1997-05-20 Benzoxazinone dopamine d4 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102959A BG102959A (bg) 1999-08-31
BG64049B1 true BG64049B1 (bg) 2003-11-28

Family

ID=26691052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102959A BG64049B1 (bg) 1996-05-29 1998-11-26 Бензоксазинонови антагонисти на допаминов d долу 4 рецептор

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0906294B1 (bg)
JP (1) JP2000511534A (bg)
KR (1) KR20000016151A (bg)
CN (1) CN1074764C (bg)
AR (1) AR008372A1 (bg)
AT (1) ATE231846T1 (bg)
AU (1) AU731104B2 (bg)
BG (1) BG64049B1 (bg)
BR (1) BR9709630A (bg)
CA (1) CA2253406A1 (bg)
CO (1) CO4940505A1 (bg)
CZ (1) CZ384698A3 (bg)
DE (1) DE69718786T2 (bg)
DK (1) DK0906294T3 (bg)
EA (1) EA001486B1 (bg)
EE (1) EE03686B1 (bg)
ES (1) ES2191180T3 (bg)
GE (1) GEP20012389B (bg)
HK (1) HK1019737A1 (bg)
HN (1) HN1997000075A (bg)
HR (1) HRP970301B1 (bg)
HU (1) HUP9903758A3 (bg)
ID (1) ID17266A (bg)
IL (1) IL126895A (bg)
NO (1) NO312296B1 (bg)
NZ (1) NZ332737A (bg)
PA (1) PA8431101A1 (bg)
PE (1) PE69398A1 (bg)
PL (1) PL330195A1 (bg)
PT (1) PT906294E (bg)
RO (1) RO120845B1 (bg)
SI (1) SI0906294T1 (bg)
SK (1) SK282703B6 (bg)
SV (1) SV1997000047A (bg)
TW (1) TW542833B (bg)
UY (1) UY24569A1 (bg)
WO (1) WO1997045419A1 (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177422B1 (en) 1996-05-29 2001-01-23 Warner-Lambert Company Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists
GB9801392D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000000489A2 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6291463B1 (en) 1998-06-30 2001-09-18 Neurogen Corporation 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US6177566B1 (en) 1998-06-30 2001-01-23 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
EP1089990A1 (en) * 1998-06-30 2001-04-11 Neurogen Corporation 1-(benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19844291A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
GB9912411D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2002034754A2 (en) 2000-10-26 2002-05-02 Smithkline Beecham P.L.C. Benzoxazinone derivatives, their preparation and use
GB0203804D0 (en) 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0209244D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0227240D0 (en) * 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
CN100455573C (zh) * 2005-11-11 2009-01-28 华东理工大学 一种制备1,4-苯并噁唑嗪-3-酮化合物的微波合成方法
KR200482995Y1 (ko) 2015-08-19 2017-03-23 이현진 물 공급부를 구비하는 얼음 트레이
US20240228490A1 (en) * 2021-04-23 2024-07-11 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Heterocyclic derivative inhibitor and preparation method therefor and application thereof
AU2023235233A1 (en) 2022-03-14 2024-09-12 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023207283A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Ningbo Newbay Technology Development Co., Ltd Compounds as parp1 inhibitiors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4613598A (en) * 1984-03-13 1986-09-23 Mitsubishi Chemical Industries Limited Piperazine derivatives and their acid addition salts
EP0233728A1 (en) * 1986-02-11 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use
AU4704593A (en) * 1992-08-06 1994-03-03 Smithkline Beecham Plc 5-(2-oxyphenyl)-pyrrole derivatives as dopamine d3 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
SV1997000047A (es) 1998-08-13
TW542833B (en) 2003-07-21
EP0906294B1 (en) 2003-01-29
HRP970301B1 (en) 2002-08-31
EE9800417A (et) 1999-06-15
HRP970301A2 (en) 1998-04-30
NO312296B1 (no) 2002-04-22
BR9709630A (pt) 1999-08-10
EA001486B1 (ru) 2001-04-23
NZ332737A (en) 2000-06-23
ATE231846T1 (de) 2003-02-15
UY24569A1 (es) 2001-08-27
EE03686B1 (et) 2002-04-15
ID17266A (id) 1997-12-18
BG102959A (bg) 1999-08-31
CZ384698A3 (cs) 1999-03-17
WO1997045419A1 (en) 1997-12-04
EP0906294A1 (en) 1999-04-07
NO985531D0 (no) 1998-11-27
SK282703B6 (sk) 2002-11-06
GEP20012389B (en) 2001-03-25
CN1074764C (zh) 2001-11-14
PE69398A1 (es) 1998-12-02
CA2253406A1 (en) 1997-12-04
PT906294E (pt) 2003-06-30
DE69718786D1 (de) 2003-03-06
JP2000511534A (ja) 2000-09-05
DK0906294T3 (da) 2003-05-05
IL126895A (en) 2001-06-14
AU3072797A (en) 1998-01-05
HUP9903758A3 (en) 2000-07-28
HK1019737A1 (en) 2000-02-25
ES2191180T3 (es) 2003-09-01
NO985531L (no) 1998-11-27
KR20000016151A (ko) 2000-03-25
DE69718786T2 (de) 2003-10-23
RO120845B1 (ro) 2006-08-30
PL330195A1 (en) 1999-04-26
SK162798A3 (en) 1999-06-11
CN1219930A (zh) 1999-06-16
PA8431101A1 (es) 2001-12-14
AR008372A1 (es) 2000-01-19
SI0906294T1 (en) 2003-04-30
CO4940505A1 (es) 2000-07-24
HN1997000075A (es) 1997-07-30
HUP9903758A2 (hu) 2000-06-28
AU731104B2 (en) 2001-03-22
IL126895A0 (en) 1999-09-22
EA199800987A1 (ru) 1999-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64049B1 (bg) Бензоксазинонови антагонисти на допаминов d долу 4 рецептор
CN110352188B (zh) 氟代烯丙胺衍生物及其用途
US10494371B2 (en) Bromodomain inhibitors
KR970000953B1 (ko) 티아디아지논 화합물
Anzini et al. Novel, potent, and selective 5-HT3 receptor antagonists based on the arylpiperazine skeleton: synthesis, structure, biological activity, and comparative molecular field analysis studies
JP2011136906A (ja) 複素環化合物
CA3115820A1 (en) Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
JP2009521464A (ja) ニトロイミダゾール化合物
JPH0717633B2 (ja) ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬
JP2020158520A (ja) ラクタム化合物誘導体およびその応用
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
AU2017379024A1 (en) Condensed ring group azacyclobutyl triazole derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine
US6177422B1 (en) Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists
US5916914A (en) Compounds and method of treating psychosis and schizophrenia
US6087364A (en) Dopamine D4 receptor antagonists
JP2014162781A (ja) 複素環化合物
US5922719A (en) Coumarin dopamine D4 receptor antagonists
JPH0641125A (ja) ベンゾイソオキサゾール化合物およびその用途
BR112019019982B1 (pt) Composto de pirrolopiridina, composição antiviral que compreeende o dito composto e uso do composto para o tratamento de hiv
JPH07145152A (ja) ３，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２（１ｈ）−キノキサリノン誘導体及び関連化合物
JPS6293272A (ja) ピペラジン誘導体及びその製法