JPH07145152A

JPH07145152A - ３，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２（１ｈ）−キノキサリノン誘導体及び関連化合物

Info

Publication number: JPH07145152A
Application number: JP30752693A
Authority: JP
Inventors: Motoshi Kawasaki; 元士川崎; Tadahiro Sawayama; 忠弘澤山; Tomohiro Niko; 智浩児子; Shizuya Nagata; 鎮也永田
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-11-19
Filing date: 1993-11-11
Publication date: 1995-06-06

Abstract

(57)【要約】【構成】下記化１で表される３，４−ジヒドロ−１−
（２−ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノキサリ
ノン誘導体又はそのアルカリ金属塩。【化１】（式中、Ａは酸素，カルボニル又はＮＲ¹ 、ＢはＮＲ²
又はＣＲ³Ｒ⁴ 、Ｒ³ は水素等、或いはＲ¹ と共に結合
を形成、Ｗは酸素原子又は硫黄原子、Ｘ¹ 及びＸ² はト
リフルオロメチル等、Ｙ¹ は水素等、Ｙ² は水素等、Ｙ
³ はハロゲン等、Ｙ⁴ は水素等、Ｚは水素，低級アルキ
ル，置換低級アルキル又は生体内で水素原子に変換しう
る基を意味する。但し、Ａが酸素又はＮＲ¹ のとき、Ｂ
はＣＲ³Ｒ⁴であり、Ａがカルボニルのとき、ＢはＮＲ
² ，Ｗは酸素原子である。）【効果】上記化１の化合物及びそのアルカリ金属塩
は、平滑筋弛緩作用に基づく血管拡張作用，血圧低下作
用等を有するので循環器系疾患治療薬等の医薬として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、平滑筋弛緩作用を有す
る、後記式（Ｉ）で表される新規な３，４−ジヒドロ−
１−（２−ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノキ
サリノン誘導体及び関連化合物並びにそのアルカリ金属
塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らの知る限りにおいて、従来
３，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）−
２（１Ｈ）−キノキサリノン及び１−（２−ヒドロキシ
フェニル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン誘導体は知ら
れていない。

【０００３】J. Chem. Research (S), 2-3 (1992) に
は、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキ
シ−２（１Ｈ）−キノキサリノン及びその３，４−ジヒ
ドロ体が記載されているが、その合成法の詳細，融点等
の物理的性質及び生物活性は記載されていない。

【０００４】Khim.-Farm. Zh., 2, 19-26 (1968)には、
１−エトキシフェニル−３−プロピオニルメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノンが記載されているが、この化
合物自体の生物活性は記載されていない。

【０００５】米国特許第4,296,114 号明細書には、下記
化５で表される１−フェニル−２（１Ｈ）−キノキサリ
ノン誘導体又はその薬学的に許容される塩類，エステル
類及びアミド類が消炎剤，皮膚疾患治療剤，中枢抑制
剤，食欲抑制剤として有用であると記載されているが、
Ｒ₁ の置換フェニル基として、ヒドロキシフェニル基，
２−アルコキシフェニル基を有する化合物についての具
体的記載は全くない。

【０００６】

【化５】

【０００７】〔式中、Ｒ₁ はハロゲン，アルコキシ，ア
ルキル，カルボキシアルキルなどで置換されたフェニル
であり、Ｒ₃ は水素，アルキル，ハロゲン，ヒドロキ
シ，シアノ，カルボキシル，トリフルオロメチルなどで
あり、環Ａは、Ｒ₃ を４個まで有していてもよいベンゼ
ン又はピリジン環である。〕

【０００８】Tetrahedron, 47, 1837-1860 (1991)，Tet
rahedron Letters, 1611-1614 (1979) 及びHETEROCYCLE
S, 20, 1481-1485 (1983)には、４−（２−ヒドロキシ
フェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−３（４Ｈ）−オン，４−（２−ヒドロキシ−５
−メチルフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン，４−（２−ヒドロ
キシ−４−メチルフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン，４−
（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−７−メトキ
シ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン，４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−
７−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３
（４Ｈ）−オン及び４−〔２−ヒドロキシ−５−（２−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボ
ニルエチル）〕−７−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−３（４Ｈ）−オンの内の数種の化合物の合
成方法が記載されているが、これらの化合物の生物活性
については全く記載されていない。

【０００９】J. Heterocyclic Chem., 18, 287-291 (19
81)には、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの合成
方法が記載されているが、この化合物の生物活性につい
ては全く記載されていない。

【００１０】西ドイツ特許出願公開第2652144 号公報に
は、下記化６で表される化合物並びにその生理学的に許
容される酸付加塩及び第４級塩が、抗炎症作用，鎮静作
用及び鎮痛作用を有すると記載されているが、Ｒ¹ とし
てヒドロキシフェニル基，２−アルコキシ−５−置換フ
ェニル基を有する化合物についての記載は全くない。

【００１１】

【化６】

【００１２】〔式中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、アル
コキシカルボニル，ヒドロキシなどを意味し、Ｒ² が水
素原子でＲ³ がハロゲンの場合はメトキシフェニル，エ
トキシフェニル又は３，４−キシリル、そしてＲ² がベ
ンジル又はメチルで置換されたフェニルの場合は水素原
子であってもよい。

【００１３】Ｒ² はベンジル、ピリジルなどを意味し、
Ｒ¹ がメトキシフェニル，エトキシフェニル又は３，４
−キシリルでＲ³ がハロゲンの場合は水素原子である。

【００１４】Ｒ³ は水素原子又はハロゲンを意味する。
ただし、Ｒ¹ がメトキシフェニル，エトキシフェニル又
は３，４−キシリルでありＲ² が水素原子であるとき
は、Ｒ³ はハロゲンである。〕

【００１５】Ann. pharmaceutiques francaises, 46, 2
23-232 (1988)には、７−クロロ−１−（２−メトキシ
フェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン
及び７−クロロ−１−（２−エトキシフェニル）−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンが抗炎症作用，鎮
痙作用及び鎮痛作用を有すると記載されている。

【００１６】Bull. Soc. Chim. Fr., (5-6, Pt. 2), 13
31-1338 (1975)には、７−クロロ−１−（２−エトキシ
フェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン
が記載されているが、その具体的な生物活性については
記載されていない。

【００１７】Curr. Sci., 37, 529-539 (1968)には、１
−（２−メトキシフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
キナゾリンジオンの合成方法が記載されているが、その
生物活性については記載されていない。

【００１８】特開昭４９−１１０６８２号公報には、下
記化７で表される２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン誘導体が抗炎症作用及び鎮痛作用を有すると記載さ
れているが、Ｒ¹ の置換フェニル基としてヒドロキシフ
ェニル基，２−低級アルコキシフェニル基を有する化合
物についての具体的記載は全くない。

【００１９】

【化７】

【００２０】〔式中、Ｒ¹ はフェニル基，置換フェニル
基（ここに置換基はハロゲン，低級アルキル，低級アル
コキシ及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個で
ある）又はシクロヘキシル基を意味し、Ｒ² はアルキル
基，置換アルキル基又は不飽和アルキル基を意味す
る。〕

【００２１】ヨーロッパ特許出願公開第477819号公報に
は、下記化８で表される１−（２−ヒドロキシ又はメル
カプトフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン誘導体が記載されており、それらはＣａ²⁺依存性カリ
ウムチャネル開口作用を有すると述べられている。本発
明の化合物は、後記式（Ｉ）から明らかなように、上記
公報に記載されている化合物の基本骨格とは構造上異な
るキノキサリン，ベンズオキサジン又はキナゾリンを基
本骨格としている点で、これら化合物とは明らかに異な
っている。

【００２２】

【化８】

【００２３】〔式中、Ｒ¹ は水素，Ｃ_1-6 アルキルなど
であり、ＸはＯ，Ｓ又はＮＣＮであり、ＹはＯ又はＳで
あり、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は相互に独立して水
素，ハロゲン，トリフルオロメチル，ヒドロキシ，ＳＯ
₂ＮＲ^IＲ^II（式中、Ｒ^I及びＲ^IIは独立して水素又はＣ
_1-6 アルキルである）などであり、Ｒ¹¹は水素，ハロゲ
ン，ニトロなどであり、Ｒ¹³は水素，ハロゲンなどであ
り、Ｒ¹²は水素であるか、或いはＲ¹³と一緒になって芳
香族の、又は部分的に飽和していてもよいＣ_4-7 炭素環
を形成し、Ｒ¹⁴は水素であるか、或いはＲ¹³と一緒にな
って芳香族の、又は部分的に飽和していてもよいＣ_4-7
炭素環を形成する。〕

【００２４】

【発明が解決しようとする課題】平滑筋弛緩作用を有す
る化合物は、主に循環器、呼吸器、消化器、泌尿器障害
等の治療薬として用いられている。例えば、カルシウム
チャネル拮抗薬およびカリウムチャネル開口薬が知られ
ている。現在開発中或いは臨床において使用中の化合物
として、カルシウムチャネル拮抗薬ではニフェジピン、
ジルチアゼム、ベラパミル等が知られ〔例えば、Anne
M. Keogh & Jhon S. Schroeder : J. Cardiovasc. Phar
macol., 16 suppl.6, s28-s35 (1990); Y. Ouchi & H.
Orimo : J.Cardiovasc. Pharmacol., 16 suppl.2, s1-s
4 (1990)参照〕、カリウムチャネル開口薬ではニコラン
ジル、ピナシジル、クロマカリム等が知られている〔例
えば、Buckingham, J. C. ら：J. Cardiovasc. Pharmac
ol., 8, 798-804 (1986); Escande D. & Cavero I.：Tr
ends Pharmacol. Sci., 13, 269-272 (1992); Good,M.
D. ら：Br. J. Pharmacol., 105, 933-940 (1992)参
照〕。しかし、これらの薬剤は、効果あるいは副作用の
面で必ずしも満足できるものではなく、新しいタイプの
平滑筋弛緩薬の開発が望まれている。

【００２５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新しい化
学構造を有し、かつ優れた平滑筋弛緩作用を有する化合
物を得るべく鋭意研究を重ねた結果、３，４−ジヒドロ
−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン誘導体及び関連化合物が平滑筋弛緩作用を有
することを見出し、本発明を完成した。

【００２６】本発明によれば、一般式（Ｉ）

【化９】

【００２７】〔式中、Ａは酸素原子，カルボニル基又は
ＮＲ¹ を意味し、ここにＲ¹ は水素原子，低級アルキル
基，ヒドロキシ置換低級アルキル基，低級アルコキシ置
換低級アルキル基，低級アルカノイル基又はアロイル基
を意味し、ＢはＮＲ² 又はＣＲ³Ｒ⁴ を意味し、ここに
Ｒ² は水素原子，低級アルキル基，ヒドロキシ置換低級
アルキル基，低級アルコキシ置換低級アルキル基，又は
ニトロキシ置換低級アルキル基を意味し、Ｒ³ 及びＲ⁴
は、同一又は異なって、水素原子，低級アルキル基，ヒ
ドロキシ置換低級アルキル基，低級アルコキシ置換低級
アルキル基，ニトロキシ置換低級アルキル基，フェニル
置換低級アルキル基，ヒドロキシフェニル置換低級アル
キル基，低級アルコキシフェニル置換低級アルキル基，
フェニル基，低級アルコキシ置換フェニル基又はハロゲ
ン置換フェニル基を意味し、或いはＡがＮＲ¹ ，ＢがＣ
Ｒ³Ｒ⁴ のとき、Ｒ³ とＲ¹ が一緒になってＡとＢの間
（３，４−ジヒドロキノキサリン環の３，４位間）に２
重結合を形成していてもよく、その場合はＲ⁴ はヒドロ
キシ基又は低級アルコキシ基をも意味し、

【００２８】Ｗは酸素原子又は硫黄原子を意味し、Ｘ¹
及びＸ² は、少なくとも一方は水素原子以外の原子又は
基を意味し、同一又は異なって、水素原子，ハロゲン原
子，トリフルオロメチル基，ニトロ基，シアノ基，低級
アルコキシカルボニル基，カルボキシル基，５−テトラ
ゾリル基，カルバモイル基，ヒドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₂
フルオロアルコキシ基，スルファモイル基，低級アルキ
ルスルファモイル基，ジ低級アルキルスルファモイル基
又はベンゾイル基を意味し、

【００２９】Ｙ¹ は水素原子，ハロゲン原子又はニトロ
基を意味し、Ｙ² は水素原子を意味するか、或いはＹ³
と共にそれらが結合しているべンゼン環と一緒になって
ナフタレン環を形成し、Ｙ³ は水素原子，ハロゲン原
子，トリフルオロメチル基，ニトロ基又はフェニル基を
意味し、Ｙ⁴ は水素原子又は低級アルキル基を意味する
か、或いはＹ³ と共にそれらが結合しているべンゼン環
と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｚは水素原子，
低級アルキル基，低級アルコキシ置換低級アルキル基，
ヒドロキシ置換低級アルキル基，ニトロキシ置換低級ア
ルキル基又は生体内で水素原子に変換しうる基を意味す
る。

【００３０】但し、(i) Ａが酸素原子又はＮＲ¹ のと
き、ＢはＣＲ³Ｒ⁴ であり、(ii)Ａがカルボニル基のと
き、ＢはＮＲ² であり、Ｗは酸素原子であり、Ｙ³ はハ
ロゲン原子，トリフルオロメチル基，ニトロ基又はフェ
ニル基である。〕

【００３１】で表される３，４−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン誘
導体及び関連化合物又はそのアルカリ金属塩が提供され
る。

【００３２】式（Ｉ）で表される化合物のアルカリ金属
塩としては、例えばリチウム塩，ナトリウム塩，カリウ
ム塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和
物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これら
の水和物，溶媒和物もまた本発明の化合物に包含され
る。

【００３３】式（Ｉ）で表される化合物において生体内
で水素原子に変換しうる基とは、例えばアセチル基，プ
ロピオニル基，ベンゾイル基，エトキシカルボニル基，
アミノ酸残基等のアシル基が挙げられる。以下、このよ
うな基を有する化合物をプロドラッグと記すことがあ
る。

【００３４】式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上
の不斉炭素原子を有するので、数種の立体異性体が存在
し得る場合がある。これらの立体異性体，それらの混合
物及びラセミ体は本発明の化合物に包含される。

【００３５】本明細書における用語を以下に説明する。
「低級アルキル基」とは、特に断らない限り、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖又は分枝したアルキル基を意味
するが、炭素原子数１〜３の低級アルキルが好ましい。
「低級アルカノイル基」とは、炭素原子数２〜６の飽和
脂肪族カルボン酸残基を意味する。「アロイル基」と
は、非置換又は置換芳香族カルボン酸残基を意味し、例
えばベンゾイル，クロロベンゾイル，メチルベンゾイ
ル，メトキシベンゾイル等の、置換基としてハロゲン原
子，低級アルキル基，低級アルコキシ基等を有していて
もよい安息香酸残基が挙げられる。

【００３６】本発明の化合物のうちで好適なものとし
て、一般式（Ｉａ）

【化１０】

【００３７】〔式中、Ｒ^1aは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アル
キル基，ヒドロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜
Ｃ₃ アルコキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₂ 〜Ｃ₄
アルカノイル基又はベンゾイル基を意味し、Ｒ^3a及びＲ
^4aは、同一又は異なって、水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキ
ル基，ヒドロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ アルコキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置
換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アル
キル基，ヒドロキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アル
キル基，フェニル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置換フェニ
ル基又はハロゲン置換フェニル基を意味し、或いはＲ^3a
はＲ^1aと一緒になって３，４−ジヒドロキノキサリン環
の３，４位間に２重結合を形成していてもよく、その場
合はＲ^4aはヒドロキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を
も意味し、

【００３８】Ｗは酸素原子又は硫黄原子を意味し、Ｘ^1a
及びＸ^2aの一方はハロゲン原子，トリフルオロメチル
基，ニトロ基，シアノ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカルボ
ニル基，カルボキシル基，５−テトラゾリル基，カルバ
モイル基又はＣ₁ 〜Ｃ₂ フルオロアルコキシ基を意味
し、他方は水素原子又はハロゲン原子を意味し、

【００３９】Ｙ^1aは水素原子，ハロゲン原子又はニトロ
基を意味し、Ｙ^2aは水素原子を意味するか、或いはＹ^3a
と共にそれらが結合しているべンゼン環と一緒になって
ナフタレン環を形成し、Ｙ^3aは水素原子，ハロゲン原
子，トリフルオロメチル基又はフェニル基を意味し、Ｙ
^4aは水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味するか、
或いはＹ^3aと共にそれらが結合しているべンゼン環と一
緒になってナフタレン環を形成し、Ｚ^aは水素原子，Ｃ
₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置換Ｃ₁ 〜
Ｃ₃アルキル基，ヒドロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキル基又はアシル基
を意味する。〕

【００４０】で表される３，４−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン誘
導体、３，４−デヒドロ体、そのアルカリ金属塩が挙げ
られる。

【００４１】好適な別の本発明の化合物として、一般式
（Ｉｂ）

【化１１】

【００４２】〔式中、Ｘ^1a，Ｘ^2aは前掲に同じものを意
味し、Ｒ^3bは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒドロ
キシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒド
ロキシフェニル置換Ｃ₁〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃
アルコキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味
し、Ｒ^4bは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒドロキ
シ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置
換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ア
ルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒドロ
キシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ア
ルコキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，フェニル
基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置換フェニル基又はハロゲン
置換フェニル基を意味し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を
意味し、の一方は、ハロゲン原子，トリフルオロメチル
基，ニトロ基，シアノ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカルボ
ニル基，カルボキシル基，５−テトラゾリル基又はカル
バモイル基を意味し、他方は水素原子又はハロゲン原子
を意味し、Ｙ^3aは水素原子，ハロゲン原子，トリフルオ
ロメチル基又はフェニル基を意味し、Ｙ^4bは水素原子を
意味するか、或いはＹ^3bと共にそれらが結合しているべ
ンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｚ^bは
水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はアシル基を意味す
る。〕

【００４３】で表される４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−
オン誘導体，そのアルカリ金属塩が挙げられる。

【００４４】好適な更に別の本発明の化合物として、一
般式（Ｉｃ）

【化１２】

【００４５】〔式中、Ｒ^2a，Ｙ^1a，Ｙ^2a，Ｙ^4a，Ｚ^aは
前掲に同じものを意味し、Ｘ^1b及びＸ^2bの一方はハロゲ
ン原子，トリフルオロメチル基又はニトロ基を意味し、
他方は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ｙ^3cはハロ
ゲン原子，トリフルオロメチル基又はフェニル基を意味
する。〕で表される１−（２−ヒドロキシフェニル）−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン誘導体，その
アルカリ金属塩が挙げられる。

【００４６】好適な化合物の具体例として、下記化１３
〜化１７で表される第１表〜第５表の化合物及びそのア
ルカリ金属塩が挙げられる。第１表〜第５表において記
載の簡略化のために次の略号を使用する。Ｍｅ：メチル
基、Ｅｔ：エチル基、ｉｓｏ−Ｐｒ：イソプロピル基、
Ｐｈ：フェニル基、Ａｃ：アセチル基、Ｂｚ：ベンゾイ
ル基。

【化１３】

【００４７】

【表１】第１表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＷＸ^1a Ｘ^2a Ｙ^1a Ｙ^2a Ｙ^3a Ｙ^4a Ｚ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｏ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＨＨＨＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＨＨＭｅＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＨＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＭｅＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＥｔＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨ iso−ＰｒＯＨ７−ＣＦ₃ ＨＨＣｌＨＨＯＨ７−ＣＦ₃ ＨＨＣｌＨＭｅＯ６−ＮＯ₂ ＨＨＨＣｌＨＨＯ６−ＮＯ₂ ＨＨＨＣｌＨＭｅＯ６−ＦＨＨＨＣｌＨＨＯ６−ＦＨＨＨＣｌＨＭｅ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００４８】

【表２】第１表のつづき ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＷＸ^1a Ｘ^2a Ｙ^1a Ｙ^2a Ｙ^3a Ｙ^4a Ｚ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｏ６−ＢｒＨＨＨＣｌＨＨＯ６−ＢｒＨＨＨＣｌＨＭｅＯ５−Ｃｌ７−ＣｌＨＨＣｌＨＨＯ５−Ｃｌ７−ＣｌＨＨＣｌＨＭｅＯ６−ＣＦ₃ ７−ＣｌＨＨＣｌＨＨＯ６−ＣＦ₃ ７−ＣｌＨＨＣｌＨＭｅＯ６−ＣＮＨＨＨＣｌＨＨＯ６−ＣＮＨＨＨＣｌＨＭｅＯ６−ＯＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＨＯ６−ＯＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＭｅＯ６−SO₂NMe₂ ＨＨＨＣｌＨＭｅＯ６−ＯＣＦ₃ ＨＨＨＰｈＨＨＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＰｈＨＭｅＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＭｅＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＣ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨＨＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＣ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨＭｅＯ６−ＣＦ₃ ＨＣｌＨＣｌＨＨＯ６−ＣＦ₃ ＨＣｌＨＣｌＨＭｅＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＨＭｅＨＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＨＭｅＭｅＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＢｒＨＨ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００４９】

【表３】第１表のつづき ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＷＸ^1a Ｘ^2a Ｙ^1a Ｙ^2a Ｙ^3a Ｙ^4a Ｚ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｏ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＢｒＨＭｅＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣＦ₃ ＨＨＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣＦ₃ ＨＭｅＯ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＮＯ₂ ＨＭｅＳ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＨＳ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＭｅＳ６−ＢｒＨＨＨＣｌＨＨＳ６−ＢｒＨＨＨＣｌＨＭｅ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５０】

【化１４】

【００５１】

【表４】第２表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ^1a Ｒ^3a Ｒ^4a ＷＺ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＨＨＨＯＡｃＨＨＨＯＢｚＨＨＭｅＯＨＨＨＭｅＯＭｅＨＨＭｅＯＡｃＨＨＭｅＯＢｚＨＨＭｅＯ iso−ＰｒＨＨＥｔＯＨＨＨＥｔＯＭｅＨＨ iso−ＰｒＯＨＨＨ iso−ＰｒＯＭｅＨＨＰｈＯＨＨＨＰｈＯＭｅＨＨ Ph-2-Br ＯＭｅＨＨ CH₂CH₂OH ＯＨＨＨ CH₂CH₂OMe ＯＭｅＨＭｅＭｅＯＨＨＭｅＭｅＯＭｅＨＥｔＥｔＯＨＨＥｔＥｔＯＭｅＨＭｅＰｈＯＨＨＭｅＰｈＯＭｅ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５２】

【表５】第２表のつづき ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ^1a Ｒ^3a Ｒ^4a ＷＺ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＨＰｈＰｈＯＭｅＭｅＨＨＯＨＭｅＨＨＯＭｅＡｃＨＨＯＨＡｃＨＨＯＭｅＢｚＨＨＯＨＢｚＨＨＯＭｅ CH₂CH₂OH ＨＨＯＭｅ CH₂OCH₃ ＨＨＯＭｅＨＭｅＭｅＳＨＨＭｅＭｅＳＭｅＨＥｔＥｔＳＨＨＥｔＥｔＳＭｅ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５３】

【化１５】

【００５４】

【表６】第３表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ^4a ＷＸ^1a Ｙ^1a Ｚ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＨＯＣＦ₃ ＨＨＨＯＣＦ₃ ＨＭｅＨＯＣＦ₃ Ｈ CH₂CH₂OMe ＨＯＣＦ₃ Ｈ CH₂CH₂OH ＨＯＣＦ₃ Ｈ CH₂CH₂ONO₂ ＨＯＣＦ₃ ＨＡｃＨＯＣＦ₃ Ｈ COOEt ＨＯＣＦ₃ Ｈ COCH₂NH₂ ・ HCl ＨＯＣＦ₃ ＮＯ₂ ＭｅＭｅＯＣＦ₃ ＨＨＭｅＯＣＦ₃ ＨＭｅＭｅＯＣＦ₃ ＨＡｃＰｈＯＣＦ₃ ＨＨＰｈＯＣＦ₃ ＨＭｅＰｈＯＣＦ₃ ＨＡｃＯＭｅＯＣＦ₃ ＨＭｅＯＨＯＣＦ₃ ＨＨ CH₂CH₂OH ＯＣＦ₃ ＨＭｅ CH₂CH₂ONO₂ ＯＣＦ₃ ＨＭｅ CH₂-Ph ＯＣＦ₃ ＨＭｅ CH₂-Ph-4-OMe ＯＣＦ₃ ＨＭｅ CH₂-Ph-4-OH ＯＣＦ₃ ＨＭｅ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５５】

【表７】第３表のつづき ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ^4a ＷＸ^1a Ｙ^1a Ｚ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＨＯＢｒＨＨＨＯＢｒＨＭｅＨＯＣＮＨＨＨＯＣＮＨＭｅＨＯ 5-テトラソ゛リルＨＭｅＨＯＣＯＮＨ₂ ＨＭｅＨＯＣＯ₂ ＨＨＨＨＯＣＯ₂ ＨＨＭｅＰｈＯＣＯ₂ ＨＨＨＰｈＯＣＯ₂ ＨＨＭｅＨＯＣＯ₂ ＭｅＨＨＨＯＣＯ₂ ＭｅＨＭｅＨＳＣＦ₃ ＨＨＨＳＣＦ₃ ＨＭｅＭｅＳＣＦ₃ ＨＨＭｅＳＣＦ₃ ＨＭｅＰｈＳＣＦ₃ ＨＨＰｈＳＣＦ₃ ＨＭｅ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５６】

【化１６】

【００５７】

【表８】第４表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ W R^3b R^4b X^1a X^2a Y^3a Y^4b Z^b ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ O H H 7-CF₃ H Cl H H O H H 7-CF₃ H Cl H Me O H H 7-CF₃ H Cl H Ac O H H 7-Cl H Cl H H O H H 7-Cl H Cl H Me O H H 7-NO₂ H Cl H H O H H 7-NO₂ H Cl H Me O H H H 6-CF₃ H H H O H H H 6-CF₃ H H Me O H H H 6-CF₃ Cl H H O H H H 6-CF₃ Cl H Me O H H H 6-CF₃ Cl H Ac O H H H 6-Cl Cl H H ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５８】

【表９】第４表のつづき ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ W R^3b R^4b X^1a X^2a Y^3a Y^4b Z^b ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ O H H H 6-Cl Cl H Me O H H H 6-Cl Cl H Bz O H H H 6-Br Cl H H O H H H 6-Br Cl H Me O H H H 6-CN Cl H H O H H H 6-CN Cl H Me O H H H 6-CN Cl H Ac O H H H 6-CONH₂ Cl H H O H H H 6-CONH₂ Cl H Me O H H H 6-CO₂H Cl H H O H H H 6-CO₂H Cl H Me O H H H 6-CO₂Me Cl H H O H H H 6-CO₂Me Cl H Me O H H H 6-CO₂Na Cl H H O H H H 6-(5-テトラソ゛リル) Cl H H O H H H 6-(5-テトラソ゛リル) Cl H Me O H H H 6-Cl C=C-C=C H O H H H 6-Cl C=C-C=C Me O H H 8-Cl 6-Cl Cl H H O H H 8-Cl 6-Cl Cl H Me O H H H 6-OH Cl H H O H H H 6-OH Cl H Me ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５９】

【表１０】第４表のつづき ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ W R^3b R^4b X^1a X^2a Y^3a Y^4b Z^b ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ O H H H 6-OCF₃ Cl H H O H H H 6-OCF₃ Cl H Me O H H H 6-Bz Cl H H O H H H 6-Bz Cl H Me O H Me H 6-Cl Cl H H O H Me H 6-Cl Cl H Me O H Ph H 6-Cl Cl H H O H Ph H 6-Cl Cl H Me O Me Me H 6-Cl Cl H H O Me Me H 6-Cl Cl H Me O Me Me H 6-CN Cl H H O Me Me H 6-CO₂H Cl H Me S H H H 6-Cl Cl H H S H H H 6-Cl Cl H Me S H H H 6-CN Cl H H S H H H 6-CN Cl H Me S Me Me H 6-Cl Cl H H S Me Me H 6-Cl Cl H Me ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００６０】

【化１７】

【００６１】

【表１１】第５表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ^2a Ｘ^1b Ｘ^2b Ｙ^1a Ｙ^2a Ｙ^3c Ｙ^4a Ｚ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｈ５−ＣｌＨＨＨＣｌＨＨＨ５−ＣｌＨＨＨＣｌＨＭｅＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＨＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＭｅＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＡｃＨＨ７−ＣＦ₃ ＨＨＣｌＨＨＨＨ７−ＣＦ₃ ＨＨＣｌＨＭｅＨ５−Ｃｌ７−ＣｌＨＨＣｌＨＨＨ５−Ｃｌ７−ＣｌＨＨＣｌＨＭｅＨ６−ＮＯ₂ ＨＨＨＣｌＨＨＨ６−ＮＯ₂ ＨＨＨＣｌＨＭｅＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＰｈＨＨ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００６２】

【表１２】第５表のつづき ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ^2a Ｘ^1b Ｘ^2b Ｙ^1a Ｙ^2a Ｙ^3c Ｙ^4a Ｚ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｈ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＰｈＨＭｅＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＭｅＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＣ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨＨＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＣ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨＭｅＨ６−ＣＦ₃ ＨＣｌＨＣｌＨＨＨ６−ＣＦ₃ ＨＣｌＨＣｌＨＭｅＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＭｅＨＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＭｅＭｅＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＢｒＨＨＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＢｒＨＭｅＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣＦ₃ ＨＨＨ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣＦ₃ ＨＭｅＭｅ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＨＭｅ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＭｅ CH₂CH₂OMe ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＨ CH₂CH₂OMe ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＭｅ CH₂CH₂ONO₂ ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＨ CH₂CH₂ONO₂ ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＭｅ CH₂CH₂ONO₂ Ｈ７−ＣＦ₃ ＨＨＣｌＨＨ CH₂CH₂ONO₂ Ｈ７−ＣＦ₃ ＨＨＣｌＨＭｅ CH₂CH₂ONO₂ Ｈ７−ＣＦ₃ ＨＨＣｌＨ CH₂CH₂ONO₂ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００６３】

【表１３】第５表のつづき ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ^2a Ｘ^1b Ｘ^2b Ｙ^1a Ｙ^2a Ｙ^3c Ｙ^4a Ｚ^a ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ CH₂CH₂OH ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨＨ CH₂CH₂OH ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨ CH₂CH₂OH CH₂CH₂OMe ６−ＣＦ₃ ＨＨＨＣｌＨ CH₂CH₂OMe ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００６４】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００６５】製法（ａ）――式（Ｉ）において、Ａが酸
素原子又はＮＲ¹であり、ＢがＣＲ³¹Ｒ⁴¹であり、Ｗが
酸素原子である化合物は、一般式（II）

【００６６】

【化１８】

【００６７】（式中、Ｙ¹ ，Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ 及びＺは
前掲に同じものを意味し、Ａ¹ は酸素原子又はＮＨを意
味し、Ｒ³¹は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ
⁴¹は水素原子，低級アルキル基，フェニル基，低級アル
コキシ置換フェニル基又はハロゲン置換フェニル基を意
味し、Ｘ¹¹及びＸ²¹は、同一又は異なって、水素原子，
ハロゲン原子，トリフルオロメチル基，ニトロ基，ヒド
ロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₂ フルオロアルコキシ基，スルファ
モイル基，低級アルキルスルファモイル基，ジ低級アル
キルスルファモイル基又はベンゾイル基を意味し、Ｌ¹
はアミノ基又は低級アルコキシ基を意味する。）

【００６８】で表される化合物又はエーテル系の保護基
で保護した化合物を閉環させて、一般式（III)

【化１９】

【００６９】（式中、Ａ¹ ，Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，
Ｙ¹ ，Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ 及びＺは前掲に同じものを意味
する。）で表される化合物を得、エーテル系の保護基が
存在する場合には保護基を脱離させ、さらに必要に応じ
てアルキル化反応又はアシル化反応に付すことにより製
造することができる。

【００７０】本閉環反応は、無溶媒下あるいは適当な溶
媒中で行われる。溶媒の具体例としては、メタノール，
エタノール等のアルコール類、ジイソプロピルエーテ
ル，テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルが挙げられる。反応温
度は通常約10℃〜約200 ℃、好ましくは約60℃〜約150
℃である。

【００７１】本閉環反応は、酸又は塩基の存在下に加速
される。使用される酸の具体例としては、塩化水素，臭
化水素，硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸，カンファース
ルホン酸が挙げられ、塩基の具体例としては、重炭酸ナ
トリウム，重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、水素化リチ
ウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム等のアルカリ
金属水素化物、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，４−ジメチルアミノピリジン等の第三アミン
が挙げられる。反応温度は通常約０℃〜約200 ℃、好ま
しくは約20℃〜約150 ℃である。

【００７２】式（II）においてＡ¹ がＮＨである化合物
の閉環反応は、不活性雰囲気下、例えば窒素又はアルゴ
ン気流中で行うことが好ましい。

【００７３】式（III)の化合物からメチル，エチル，メ
トキシメチル，ベンジル等のエーテル系の保護基を脱離
させるには、適当な溶媒中、フェノール性エーテル開裂
に適した試薬の存在下、好ましくは不活性雰囲気下（例
えば、窒素又はアルゴン気流中）に行われる。試薬と溶
媒との組み合わせは、化合物（III)の種類に応じて適宜
選択されるべきであるが、具体例としてヨウ化トリメチ
ルシラン／クロロホルム，ナトリウムエタンチオラート
／ジメチルホルムアミド，シアン化ナトリウム／ジメチ
ルスルホキシド，ヨウ化リチウム／コリジン，臭化アル
ミニウム／エタンチオール，三臭化ホウ素／塩化メチレ
ン，48％臭化水素酸／酢酸，三フッ化ホウ素・ジエチル
エーテル錯体／エタンチオールが挙げられる。

【００７４】反応温度は、化合物（III)及び／又は試薬
の種類によって異なるが、三臭化ホウ素の場合には通常
約−80℃〜約40℃、臭化アルミニウム，三フッ化ホウ素
・ジエチルエーテル錯体の場合には通常約５℃〜約35
℃、ヨウ化トリメチルシランの場合には通常約５℃〜約
50℃、その他の試薬の場合には通常加熱還流温度であ
る。

【００７５】式（III)においてＸ¹¹及びＸ²¹がニトロ基
以外の原子又は基であり、Ｚにおける保護基がベンジル
基の場合には接触還元によっても脱離させることができ
る。接触還元の触媒としては、例えばパラジウム−炭
素，パラジウム−硫酸バリウム，パラジウム−炭酸カル
シウム，酸化白金，ラネーニッケルが挙げられる。溶媒
としてはエタノール，酢酸等が用いられ、反応温度は通
常約10℃〜約50℃である。

【００７６】式（III)において、Ｚが低級アルコキシ置
換低級アルキル基，ヒドロキシ置換低級アルキル基，ニ
トロキシ置換低級アルキル基である化合物は、Ｚが低級
アルキル基である化合物のエーテル結合の切断を行い、
Ｚを水素原子に変換して生成したフェノール性水酸基を
常法により、目的とするアルキル基を有するアルキル化
剤で再度アルキル化することによっても、製造すること
ができる。また、同様にして、Ｚが低級アルキル基であ
る化合物を他の低級アルキル基である化合物に変換して
もよい。

【００７７】本アルキル化反応は適当な溶媒中、塩基の
存在下に行われる。溶媒の具体例としては、テトラヒド
ロフラン，ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド，ジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基の具
体例としては、水素化リチウム，水素化ナトリウム等の
水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等
の炭酸アルカリが挙げられる。

【００７８】アルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メ
チル等のハロゲン化低級アルキル，，２−ヨードエチル
メチルエーテル等のハロゲン化エーテル，臭化ベンジル
等のハロゲン化ベンジル，メタンスルホン酸メチルエス
テル等の低級アルキルスルホン酸の低級アルキルエステ
ル，ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル等のアリー
ルスルホン酸の低級アルキルエステルが挙げられる。反
応温度は通常約−50℃〜約100 ℃、好ましくは約−20℃
〜約50℃である。

【００７９】式（III)においてＡ¹がＮＨである化合物
の場合には、そのアミノ基を保護した状態で、本アルキ
ル化反応に付するのが好ましい。アミノ基の保護基とし
ては、トリフルオロアセチル，トリクロロアセチル等の
アシル基が挙げられる。

【００８０】式（III)においてＺが水素原子の化合物は
また、適当な溶媒中、塩基の存在下にアシル化剤と反応
させることによりプロドラッグに導くことができる。溶
媒の具体例としては、ジイソプロピルエーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレ
ン，クロロホルム，塩化エチレン等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリルが挙げられる。塩基の具体例としては、
重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム等の重炭酸アルカ
リ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の炭酸アルカリが
挙げられる。アシル化剤の具体例としては、無水酢酸，
塩化アセチル，塩化プロピオニル，塩化ベンゾイルが挙
げられる。反応温度は通常約−45℃〜約100 ℃、好まし
くは約−20℃〜約50℃である。

【００８１】製法（ａ）の原料化合物である、式（II）
においてＡ¹ がＮＨである化合物は、例えば下記化２０
で示される方法により製造することができる。

【化２０】

【００８２】（式中、Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，
Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ ，Ｌ¹ 及びＺは前掲に同じものを意味
し、Ｌ² はハロゲン原子，低級アルキルスルホニルオキ
シ，アリールスルホニルオキシ等のアルコールの反応性
エステル残基を意味する。）

【００８３】式（IV）の化合物は、例えばヨーロッパ特
許出願公開第477819号公報に記載の方法に準じて、或い
は自体公知の方法により製造することができ、必要に応
じてフェノール性水酸基をエーテル系の保護基で保護し
た状態で使用される。また、式（Ｖ）の化合物は市販さ
れているか、或いは自体公知の方法により製造すること
ができる。

【００８４】式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との
反応は通常、トリエチルアミン等の塩基の存在下にテト
ラヒドロフラン等の溶媒中で行われる。反応温度は通常
約−20℃〜約100 ℃である。化合物（IV）は酸付加塩の
形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。

【００８５】製法（ａ）の原料化合物である、式（II）
においてＡ¹ が酸素原子である化合物は、例えば下記化
２１で示される方法により製造することができる。

【化２１】

【００８６】（式中、Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，
Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ ，Ｌ¹ 及びＺは前掲に同じものを意味
し、Ｌ³はハロゲン原子を意味する。）

【００８７】前記化２１の各工程について説明する。

【００８８】（工程１）――式（VI）の化合物は自体公
知の方法により製造することができ、式（VII)の化合物
は市販されているか、或いは自体公知の方法により製造
することができる。

【００８９】式（VI）の化合物と式（VII)の化合物との
反応は通常、銅粉又はヨウ化第１銅と炭酸カリウム等の
塩基の存在下、無溶媒下あるいはジメチルホルムアミド
等の溶媒中で行われる。反応温度は通常約20℃〜約250
℃である。

【００９０】（工程２）――本反応は通常、ナトリウム
メトキシド等の塩基の存在下にメタノール等の溶媒中で
行われる。反応温度は通常約０℃〜約150 ℃である。

【００９１】（工程３）――本工程は、化２０の方法と
同様にして行うことができるが、塩基として更に水素化
ナトリウム，炭酸カリウム等を使用することができる。

【００９２】製法（ａ）の原料化合物である、式（II）
においてＡ¹ が酸素原子である化合物はまた、例えば下
記化２２で示される方法により製造することができる。

【化２２】

【００９３】（式中、Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，
Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ ，Ｌ¹ ，Ｌ³及びＺは前掲に同じもの
を意味し、Ｒ⁵¹は低級アルキル基又はベンジル基を意味
する。）

【００９４】前記化２２の各工程について説明する。

【００９５】（工程１）――式（Ｘ）の化合物は自体公
知の方法により製造することができ、式（XI）の化合物
は市販されているか、或いは自体公知の方法により製造
することができる。

【００９６】式（Ｘ）の化合物と式（XI）の化合物との
反応は通常、銅粉又はヨウ化第１銅と炭酸カリウム等の
塩基の存在下、無溶媒下あるいはジメチルホルムアミド
等の溶媒中で行われる。反応温度は通常約20℃〜約250
℃である。

【００９７】（工程２）――本反応は式（XII)の化合物
から保護基Ｒ⁵¹を脱離させるものであり、前述の式（II
I)の化合物のエーテル系の保護基の脱離方法と同様に、
溶媒中、フェノール性エーテル開裂に適した試薬の存在
下に行われる。

【００９８】（工程３）――本工程は、化２１の工程３
と同様にして行うことができる。

【００９９】製法（ｂ）――式（Ｉ）において、ＡがＮ
Ｒ¹であり、ＢがＣＲ³¹Ｒ⁴¹であり、Ｗが酸素原子であ
る化合物はまた、一般式（XIV)

【０１００】

【化２３】

【０１０１】（式中、Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，
Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ ，Ｌ² 及びＺは前掲に同じものを意味
する。）

【０１０２】で表される化合物又はエーテル系の保護基
で保護した化合物を閉環させて、一般式（XV）

【化２４】

【０１０３】（式中、Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，
Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ 及びＺは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物を得、エーテル系の保護基が存
在する場合には保護基を脱離させ、さらに必要に応じて
アルキル化反応又はアシル化反応に付すことにより製造
することができる。

【０１０４】式（XIV)の化合物から式（XV）の化合物へ
の閉環反応は、不活性雰囲気下（例えば、窒素又はアル
ゴン気流中）、無溶媒下あるいは適当な溶媒中で行われ
る。溶媒の具体例としては、製法（ａ）に記載した溶媒
をそのまま挙げることができる。本反応は必要に応じて
塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水素化
リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム
等の水酸化アルカリ、ナトリウムメトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等
の炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム等
の重炭酸アルカリ、トリエチルアミン，ジイソプロピル
エチルアミン，ピリジン，2,4-ジメチルピリジン等の有
機塩基が挙げられる。反応温度は通常約−45℃〜約150
℃、好ましくは約０℃〜約100 ℃である。

【０１０５】製法（ｂ）の原料化合物である式（XIV)の
化合物は、例えば下記化２５で示される方法により製造
することができる。

【化２５】

【０１０６】（式中、Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，
Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ ，Ｌ² 及びＺは前掲に同じものを意味
し、Ｌ⁴ はカルボン酸ハライド，対称酸無水物又は混合
酸無水物のようなカルボン酸の反応性誘導体からアシル
基を除いた残基を意味する。）

【０１０７】前記化２５の各工程について説明する。

【０１０８】（工程１）――式（XVI)の化合物は、例え
ばヨーロッパ特許出願公開第477819号公報に記載の方法
に準じて、或いは自体公知の方法により製造することが
でき、必要に応じてフェノール性水酸基をエーテル系の
保護基で保護した状態で使用される。また、式（XVII）
の化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法に
より製造することができる。

【０１０９】式（XVI)の化合物と式（XVII）の化合物と
の反応は、好ましくはピリジン等の塩基の存在下、テト
ラヒドロフラン等の溶媒中で行われる。反応温度は通常
約−20℃〜約100 ℃である。

【０１１０】（工程２）――本還元工程は、適当な溶媒
中、式（XVIII)の化合物と還元剤とを反応させるか、或
いは触媒の存在下に式（XVIII)の化合物を接触還元する
ことにより行われる。

【０１１１】還元剤としては、例えば金属（例えば亜鉛
粉末，スズ粉末，スズアマルガム）と酸（例えば塩酸，
酢酸）との組み合わせが挙げられる。接触還元の触媒と
しては、例えばパラジウム−炭素，パラジウム−硫酸バ
リウム，パラジウム−炭酸カルシウム，酸化白金，ラネ
ーニッケルが挙げられる。使用される溶媒は、還元剤あ
るいは還元手段の種類に従って適宜選択されるべきであ
るが、例えばエタノール，酢酸が挙げられる。反応温度
は還元剤あるいは還元手段の種類により異なるが、通常
約−20℃〜約100 ℃、接触還元の場合は、好ましくは約
10℃〜約50℃である。

【０１１２】製法（ｃ）――式（Ｉ）においてＡが酸素
原子又はＮＲ¹であり、ＢがＣＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ³とＲ
⁴の少なくとも一方が水素原子であり、Ｗが酸素原子で
ある化合物を原料化合物として、これをアルキル化反応
に付すことにより、該水素原子を低級アルキル基，ヒド
ロキシ置換低級アルキル基，低級アルコキシ置換低級ア
ルキル基，ニトロキシ置換低級アルキル基，フェニル置
換低級アルキル基，ヒドロキシフェニル置換低級アルキ
ル基又は低級アルコキシフェニル置換低級アルキル基に
置換した、本発明の化合物を製造することができる。

【０１１３】本反応は適当な溶媒中、塩基の存在下に行
われる。溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル，ジ
イソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン等のエーテル類、トルエン，キシレン等の芳香族炭化
水素類が挙げられる。塩基の具体例としては、リチウム
ジイソプロピルアミド，リチウムヘキサメチルジシラジ
ドが挙げられる。

【０１１４】アルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メ
チル等のハロゲン化低級アルキル，，２−ヨードエチル
メチルエーテル等のハロゲン化エーテル，臭化ベンジル
等のハロゲン化ベンジル，メタンスルホン酸メチルエス
テル等の低級アルキルスルホン酸の低級アルキルエステ
ル，ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル等のアリー
ルスルホン酸の低級アルキルエステルが挙げられる。反
応温度は通常約−150℃〜約100 ℃、好ましくは約−100
℃〜約50℃である。

【０１１５】本アルキル化反応に使用される原料化合物
は、対応する原料化合物を用い、Ａが酸素原子である化
合物は製法（ａ）により、ＡがＮＲ¹である化合物は製
法（ａ）又は（ｂ）により製造することができる。原料
化合物は必要に応じて、エーテル系の保護基で保護した
状態で、或いはＡがＮＨである場合には、メトキシメチ
ル，ベンジルオキシメチル，トリメチルシリルエトキシ
メチル等のアミノ基の保護基で保護した状態で、アルキ
ル化反応に付される。

【０１１６】本アルキル化反応によって得られた化合物
は、該化合物に保護基が存在する場合には保護基を脱離
させ、さらに必要に応じてアルキル化反応又はアシル化
反応に付すことにより、本発明の化合物を製造すること
ができる。

【０１１７】該アミノ基の保護基の脱離は、適当な溶媒
中で酸性条件下に行われる。溶媒としては、メタノー
ル，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコ
ール類、或いはそれらと水との混液が用いられる。

【０１１８】酸の具体例としては、塩化水素，臭化水
素，硫酸，カンファースルホン酸が挙げられる。反応温
度は通常約−40℃〜約150 ℃、好ましくは約０℃〜約10
0 ℃である。

【０１１９】製法（ｄ）――式（Ｉ）においてＡがＮＲ
¹ 、ＢがＣＲ³Ｒ⁴³であり、Ｒ³ がＲ¹ と一緒になって
３，４−ジヒドロキノキサリン環の３，４位間に２重結
合を形成しており、Ｗが酸素原子の化合物は、一般式(I
d)

【０１２０】

【化２６】

【０１２１】（式中、Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，Ｙ² ，Ｙ³ ，
Ｙ⁴ 及びＺは前掲に同じものを意味し、Ｒ⁴³は水素原
子，低級アルキル基，ヒドロキシ置換低級アルキル基，
低級アルコキシ置換低級アルキル基，ニトロキシ置換低
級アルキル基，フェニル置換低級アルキル基，ヒドロキ
シフェニル置換低級アルキル基，低級アルコキシフェニ
ル置換低級アルキル基，フェニル基，低級アルコキシ置
換フェニル基又はハロゲン置換フェニル基を意味す
る。）で表される化合物を緩和な条件下に酸化したの
ち、保護基が存在する場合には保護基を脱離させ、さら
に必要に応じてアルキル化反応又はアシル化反応に付す
ことにより製造することができる。

【０１２２】本酸化反応としては、約０℃〜約50℃でジ
クロロジシアノパラベンゾキノン（ＤＤＱ）／メタノー
ルで処理する方法、約０℃〜約50℃，酸性条件下で酸素
ガス／アルコール類（例えばメタノール，エタノール）
で処理する方法、還流温度下でニトロベンゼンで処理す
る方法等が挙げられる。

【０１２３】式(Id)の化合物は、対応する原料化合物を
用い、製法（ａ），（ｂ）又は（ｃ）により製造するこ
とができる。

【０１２４】製法（ｅ）――式（Ｉ）においてＡがＮＲ
¹ 、ＢがＣＲ³Ｒ⁴¹であり、Ｒ³ がＲ¹ と一緒になって
３，４−ジヒドロキノキサリン環の３，４位間に２重結
合を形成しており、Ｗが酸素原子の化合物はまた、一般
式（Ie）

【０１２５】

【化２７】

【０１２６】（式中、Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，Ｙ² ，Ｙ³ ，
Ｙ⁴ 及びＺは前掲に同じものを意味する。）で表される
化合物を、必要に応じてエーテル系の保護基で保護した
のち、一般式（Ｖ′）

【０１２７】

【化２８】

【０１２８】（式中、Ｌ⁴，Ｒ⁴¹は前掲に同じものを意
味する。）で表される化合物と縮合閉環させ、保護した
場合には保護基を脱離させ、さらに必要に応じてアルキ
ル化反応又はアシル化反応に付すことにより製造するこ
とができる。

【０１２９】式（Ie）の化合物は、例えばヨーロッパ特
許出願公開第477819号公報に記載の方法に準じて、或い
は自体公知の方法により製造することができる。また、
式（Ｖ′）の化合物は市販されているか、或いは自体公
知の方法により製造することができる。

【０１３０】式（Ie）の化合物と式（Ｖ′）の化合物と
の反応は通常、酸の存在下に無溶媒下あるいは適当な溶
媒中で行われる。溶媒の具体例としては、テトラヒドロ
フラン，塩化メチレン，エタノール，メタノールが挙げ
られる。酸の具体例としては、塩酸，硫酸，ｐ−トルエ
ンスルホン酸が挙げられる。反応温度は通常約−45℃〜
約150 ℃、好ましくは約−20℃〜約100 ℃である。化合
物（Ie）は酸付加塩の形で使用してもよい。

【０１３１】製法（ｆ）――式（Ｉ）においてＡがＮＨ
であり、ＢがＣＲ³¹Ｒ⁴³（ただしＲ³¹が水素原子である
場合は除く）であり、Ｗが酸素原子である化合物は、一
般式（If）

【０１３２】

【化２９】

【０１３３】（式中、Ｒ⁴³，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，Ｙ² ，
Ｙ³ ，Ｙ⁴ 及びＺは前掲に同じものを意味する。）で表
される化合物を、必要に応じてエーテル系の保護基で保
護したのち、これに求核剤を付加し、保護した場合には
保護基を脱離させ、さらに必要に応じてアルキル化反応
又はアシル化反応に付すことにより製造することができ
る。

【０１３４】本反応は適当な溶媒中、求核剤の存在下に
行われる。求核剤としては例えば、アルキルマグネシウ
ムハライド，ジアルキル銅（Ｉ）リチウム錯体が挙げら
れ、具体例としてはメチルマグネシウムクロリド，メチ
ルマグネシウムブロミド，エチルマグネシウムブロミ
ド，フェニルマグネシウムブロミド，オルトブロモフェ
ニルマグネシウムブロミド，パラメトキシフェニルマグ
ネシウムブロミド，ジメチル銅（Ｉ）リチウム錯体，ジ
エチル銅（Ｉ）リチウム錯体が挙げられる。

【０１３５】溶媒の具体例としては、ジエチルエーテ
ル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレ
ン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。反応温度は通常
約−100 ℃〜約100 ℃、好ましくは約−50℃〜約50℃で
ある。

【０１３６】式（If）の化合物は、対応する原料化合物
を用い、製法（ｄ）又は（ｅ）により製造することがで
きる。

【０１３７】製法（ｇ）――式（Ｉ）においてＡがＮＲ
¹ 又は酸素原子であり、ＢがＣＲ³Ｒ⁴であり、Ｗが硫
黄原子である化合物は、一般式（Ig）

【０１３８】

【化３０】

【０１３９】（式中、Ａ¹ ，Ｒ³ ，Ｒ⁴，Ｙ¹ ，Ｙ² ，
Ｙ³ ，Ｙ⁴ 及びＺは前掲に同じものを意味し、Ｘ¹³及び
Ｘ²³は同一又は異なって、水素原子，ハロゲン原子，ト
リフルオロメチル基，Ｃ₁〜Ｃ₂フルオロアルコキシ
基，ヒドロキシ基又はスルファモイル基を意味する。た
だし、Ｘ¹³及びＸ²³が共に水素原子の場合を除く。）で
表される化合物を、必要に応じてエーテル系の保護基で
保護したのち、適当な溶媒中、五硫化リンと反応させ、
保護した場合には保護基を脱離させ、さらに必要に応じ
てアルキル化反応又はアシル化反応に付すことにより製
造できる。

【０１４０】溶媒の具体例としては、ピリジン，ルチジ
ン，ベンゼン，トルエン，テトラヒドロフラン，ジオキ
サンが挙げられる。反応温度は通常約−20℃〜約200
℃、好ましくは約20℃〜約150 ℃である。

【０１４１】式（Ig）においてＡ¹ がＮＨである化合物
の反応においては、不活性雰囲気下、例えば窒素又はア
ルゴン気流中で行うことが好ましい。

【０１４２】式（Ig）の化合物は、対応する原料化合物
を用い、製法（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ）
及び（ｆ）により製造することができる。

【０１４３】製法（ｈ）――式（Ｉ）においてＡが酸素
原子、ＢがＣＲ³¹Ｒ⁴¹であり、Ｗが酸素原子の化合物
は、一般式（Ih）

【化３１】

【０１４４】（式中、Ｌ³ ，Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，
Ｙ¹ ，Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ 及びＺは前掲に同じものを意味
する。）で表される化合物を閉環させ、エーテル系の保
護基が存在する場合にはこれを脱離させ、さらに必要に
応じてアルキル化反応又はアシル化反応に付すことによ
り製造することができる。

【０１４５】本反応は通常、塩基の存在下、無溶媒下あ
るいは適当な溶媒中で行われる。溶媒の具体例として
は、ジオキサン，ジグライム，トルエン，キシレン，ニ
トロベンゼン，ジメチルホルムアミドが挙げられる。塩
基の具体例としては、酢酸カリウム，炭酸カリウム，カ
リウムtert−ブトキシド，４−ジメチルアミノピリジ
ン，水素化ナトリウム，水素化カリウムが挙げられる。
反応温度は通常約０℃〜約250 ℃、好ましくは約50℃〜
約200 ℃である。

【０１４６】製法（ｈ）の原料化合物である式（Ih）で
表わされる化合物は、例えば下記化３２で示される方法
により製造することができる。

【化３２】

【０１４７】（式中、Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，
Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ ，Ｌ¹ ，Ｌ² ，Ｌ³及びＺは前掲に同
じものを意味する。）前記化３２の各工程について説明
する。

【０１４８】（工程１）――式（XIX)と式（Ｖ）で表さ
れる化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法
により製造することができ、式（XIX)の化合物は、必要
に応じて保護した状態で使用される。

【０１４９】式（XIX)の化合物と式（Ｖ）の化合物との
反応は通常、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、無溶
媒下あるいはジメチルホルムアミド等の溶媒中で行われ
る。反応温度は通常約−50℃〜約100 ℃である。

【０１５０】（工程２）――本工程は、カリウムtert−
ブトキシド等の塩基の存在下、無溶媒下あるいはジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中で行われる。反応温度は通常
約−50℃〜約150 ℃である。

【０１５１】本反応は比較的強い条件下においては、閉
環反応が続いて進行し、化合物（Ih）で単離されること
なく閉環体化合物（Ih′）を得ることができる。

【化３３】

【０１５２】（式中、Ｒ³¹，Ｒ⁴¹，Ｘ¹¹，Ｘ²¹，Ｙ¹ ，
Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ 及びＺは前掲に同じものを意味す
る。）

【０１５３】製法（ｉ）――式（Ｉ）において、Ａがカ
ルボニル基で、ＢがＮＲ²である化合物は、必要に応じ
てエーテル系の保護基で保護した一般式（XXI)

【０１５４】

【化３４】

【０１５５】（式中、Ｌ³ ，Ｘ¹¹及びＸ²¹は前掲に同じ
ものを意味する。）で表される化合物と、必要に応じて
エーテル系の保護基で保護した一般式（XXII)

【化３５】

【０１５６】（式中、Ｙ¹ ，Ｙ² ，Ｙ³ ，Ｙ⁴ 及びＺは
前掲に同じものを意味し、Ｒ⁵ は低級アルキル基を意味
する。）で表される化合物とを反応させ、保護した場合
には保護基を脱離させ、さらに必要に応じてアルキル化
反応又はアシル化反応に付すことにより製造することが
できる。

【０１５７】式（XXI)の化合物及び式（XXII) の化合物
は市販されているか、或いは自体公知の方法により製造
することができる。

【０１５８】化合物（XXI)と化合物（XXII) との反応
は、無溶媒下あるいは適当な溶媒中で行われる。溶媒の
具体例としては、ジイソプロピルエーテル，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，ジグライム，ベンゼン，トルエ
ン，キシレン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシドが挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うこと
が好ましく、塩基の具体例としては、水素化ナトリウ
ム，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，重炭酸カリウム，トリエチルアミン，ジイソプロピ
ルエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジンが挙げら
れる。反応温度は通常約−20℃〜約200 ℃、好ましくは
約50℃〜約150 ℃である。

【０１５９】式（Ｉ）において、Ａが酸素原子又はＮＲ
¹であり、ＢがＣＲ³ Ｒ⁴ の化合物で、Ｒ¹が水素原子
又は低級アルキル基であるか、或いはＲ³と一緒になっ
て３，４−ジヒドロキノキサリン環の３，４位間に２重
結合を形成しており、Ｘ¹ 又はＸ² がトリフルオロメチ
ル基である化合物は常法により、このトリフルオロメチ
ル基を、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル
基等に変換することができる。

【０１６０】式（Ｉ）において、Ａが酸素原子又はＮＲ
¹であり、ＢがＣＲ³ Ｒ⁴ の化合物で、Ｒ¹が水素原子
又は低級アルキル基であるか、或いはＲ³と一緒になっ
て３，４−ジヒドロキノキサリン環の３，４位間に２重
結合を形成しており、Ｘ¹ 又はＸ² が臭素原子である化
合物は常法により、この臭素原子を、シアノ基，カルバ
モイル基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル
基又は５−テトラゾリル基等に変換することができる。

【０１６１】式（Ｉ）において、ＡがＮＲ¹ で、ＢがＣ
Ｒ³ Ｒ⁴ であり、Ｒ¹ とＲ³ が一緒になって３，４−ジ
ヒドロキノキサリン環の３，４位間に２重結合を形成し
ている化合物は、常法により還元することにより、式
（Ｉ）において、ＡがＮＨ、ＢがＣＨＲ⁴ である化合物
を製造することができる。

【０１６２】式（Ｉ）において、ＡがＮＨ、ＢがＣＨ₂
である化合物は、酸素気流中でアルキル化剤Ｒ⁵Ｌ
³（Ｒ⁵は低級アルキル基であり、Ｌ³はハロゲン原子
を意味する。）を用いた通常のアルキル化の条件下、酸
化と同時にアルキル化が進行し、式（Ｉ）において、Ａ
がＮＲ¹ 、ＢがＣＲ³ Ｒ⁴ であり、Ｒ¹ とＲ³ は一緒に
なって３，４−ジヒドロキノキサリン環の３，４位間に
２重結合を形成し、Ｒ⁴ が低級アルコキシ基である化合
物を製造することができる。さらに常法により、Ｒ⁴の
エーテル結合の切断を行うことにより、Ｒ⁴がヒドロキ
シ基である化合物を製造することができる。

【０１６３】前記各製法によって得られる生成物は、ク
ロマトグラフィー，再結晶，再沈殿等の常法により単離
・精製することができる。

【０１６４】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ア
ルカリ金属化合物と処理することによりアルカリ金属塩
に導くことができる。アルカリ金属化合物の具体例とし
ては、水素化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリ
ウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム，水酸
化ナトリウム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、リ
チウムメトキシド，ナトリウムメトキシド，カリウムte
rt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ナトリ
ウムアミドが挙げられる。塩類の形成は常法に従って行
われ、例えば水、アルコール類（例えばメタノール，エ
タノール，イソプロピルアルコール）、エーテル類（例
えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジイソプロピルエーテル）、芳香族炭化水素類（例
えばベンゼン，トルエン）又はこれらの混液中、約−20
℃〜約50℃で化合物（Ｉ）と適当なアルカリ金属化合物
とを接触させることにより行われる。

【０１６５】以下に本発明の代表的化合物についての薬
理試験結果を示す。

【０１６６】試験例１――血圧低下作用―― 体重約300 ｇ（16週齢）の雄性高血圧自然発症ラット
（ＳＨＲ）をジエチルエーテルによる吸入麻酔下に、血
圧測定用のヘパリン含有カテーテル（ポリエチレンチュ
ーブ；ＰＥ−50）を左大腿動脈内に留置し、カニューレ
の他端を後頸より体外へ誘導した。術後１日の安定期間
を置いた後、30％ポリエチレングリコールを含むトラガ
ント溶液に懸濁した試験化合物を10mg／kgの用量で経口
投与し、血圧を測定した。血圧は、ノイズを除去して正
確な測定を行うために圧トランスデューサー、増幅器及
びＡ／Ｄコンバーターを介してデジタル電気信号に変換
し、コンピューターへ取り込むことによるリアルタイム
自動測定法を用いた。

【０１６７】試験の結果は第６表に示す。

【０１６８】

【表１４】第６表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試験化合物デルタ MBP^*±S.E. 投与後最も降圧（実施例番号で表す）（mmHg) した時間（hr) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ５ −１９±２．９１１８ −２５±３．３１１１３ −２６±６．７１１１７ −１７±３．４１０２２ −１６±２．１１０２５ −１７±３．５１０２７ −１７±３．９１０３１ −１５±３．５５３９ −１６±２．２９４５ −１７±５．９９５０ −１７±３．８１１ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＊：投与前値に比較した降圧分 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１６９】試験例２――摘出血管収縮抑制作用―― 雄性Std-Wistar（体重約280 ｇ）の胸部大動脈を摘出
し、常法により螺旋状標本を作製した。標本は綿花にて
内皮細胞を剥離した後、改変クレブス液（118 mMNaCl,
4.7 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, 1.2 mM KH₂PO₄, 25 mM NaH
CO₃, 1.2 mM MgSO₄・7H₂O, 11 mM グルコース）を満た
したバス（10ml）中に懸垂した。静止張力500 mgを負荷
し、フェニレフリン（10^-7M ）で収縮を誘発した。収縮
が安定した後に試験化合物を累積的に加えて弛緩効果を
検討した。試験化合物はポリエチレングリコール：ジメ
チルスルホキシド（９：１）の混合溶媒又はエタノール
に溶解して、適宜精製水にて希釈した。フェニレフリン
（10^-7M ）による収縮高を100 ％として、その弛緩反応
を抑制率として求め、50％抑制する濃度（ＩＣ₅₀値）を
用量−反応曲線から最小二乗法により算出した。

【０１７０】試験の結果は第７表に示す。

【０１７１】

【表１５】第７表 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試験化合物溶解溶媒ＩＣ₅₀値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２ＰＥＧ：ＤＭＳＯ^* ３×１０^-6Ｍ５エタノール３×１０^-6Ｍ８エタノール１０^-6Ｍ１３エタノール３×１０^-6Ｍ１７エタノール３×１０^-6Ｍ２５エタノール２×１０^-6Ｍ２７エタノール３×１０^-6Ｍ３１エタノール３×１０^-6Ｍ３９ＰＥＧ：ＤＭＳＯ^* ３×１０^-5Ｍ５０ＰＥＧ：ＤＭＳＯ^* ３×１０^-6Ｍ５２エタノール３×１０^-6Ｍ５８エタノール３×１０^-6Ｍ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＊：ポリエチレングリコール：ジメチルスルホキシド（９：１） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１７２】式（Ｉ）の化合物及びそのアルカリ金属塩
（以下、本発明の化合物と称することもある）は、平滑
筋弛緩作用に基づく、優れた血管拡張作用，血圧低下作
用等を有するので、高血圧症及びそれに伴う動脈硬化
症、狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、鬱血性心不
全、不整脈、脱毛症等の循環器系疾患の予防や治療に有
用である。本発明の化合物はまた、循環器系疾患以外に
も、脳血管障害（例えば脳血管攣縮，偏頭痛，めま
い）、呼吸器系障害（例えば可逆性気道閉塞，過敏性気
道閉塞，気管支喘息）、消化器系障害（例えば神経性胃
腸疾患，過敏性大腸疾患）、泌尿器系障害（例えば頻
尿，排尿障害，失禁）等の平滑筋収縮に伴う各種障害の
治療薬としても有用である。

【０１７３】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与，非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい
が、経口投与が好ましい。投与量は、化合物の種類，投
与方法，患者の症状・年齢等により異なるが、通常0.1
〜50mg／kg／日、好ましくは0.2 〜10mg／kg／日であ
る。

【０１７４】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖，ブドウ糖，マンニトール，デンプン，白糖，メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウ
ム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナト
リウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセル
ロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキシプロピル
セルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，
ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロ
リドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケイ酸，ステ
アリン酸マグネシウム，タルク，カルボキシビニルポリ
マー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリ
ル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエス
テル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベー
ト，マクロゴール，植物油，ロウ，ポリエチレングリコ
ール，プロピレングリコール，エチルアルコール，イソ
プロピルアルコール，水等が挙げられる。

【０１７５】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒
剤は周知の方法でコーティングしていてもよい。これら
の製剤は、本発明の化合物を0.1 ％以上、好ましくは0.
5 〜70％の割合で含有することができる。これらの製剤
はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。

【０１７６】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。化合物の同定は元素分析，マス・ス
ペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル等により
行った。

【０１７７】参考例１―― ２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ−５
−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩の製造：

【０１７８】Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリン2.
0 ｇ(5.8 mmol)をエタノール15mlに溶解し、濃塩酸0.5
ml及び５％パラジウム−炭素0.20ｇを加え、水素気流
下、室温で激しく攪拌した。計算量の水素ガスの吸収が
終わった後、反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮して目
的物1.5 ｇ(4.3 mmol)を得た。

【０１７９】参考例２―― 〔２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ−
５−トリフルオロメチルアニリノ〕酢酸メチルの製造：

【０１８０】参考例１で得られた２−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）アミノ−５−トリフルオロメチル
アニリン塩酸塩2.0 ｇ(5.7 mmol)をテトラヒドロフラン
20mlに溶解し、トリエチルアミン3.0 ml(22 mmol) 及び
ブロモ酢酸メチル4.0 ml(42mmol) を加え、攪拌下６時
間加熱還流した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧で濃縮して目的物1.5 ｇ(3.9 mmol)を褐色の油状物と
して得た。

【０１８１】参考例３―― 〔２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ
−５−トリフルオロメチルアニリノ〕酢酸メチルの製
造：

【０１８２】２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）アミノ−５−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩5.
0 ｇ(15 mmol) をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、ト
リエチルアミン5.0 ml(36 mmol) 及びブロモ酢酸メチル
1.6 ｇ(17 mmol) を加え、攪拌下２時間加熱還流した。
反応液を減圧で濃縮して目的物を得た。

【０１８３】実施例１―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノ
キサリノンの製造：

【０１８４】参考例２で得られた〔２−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）アミノ−５−トリフルオロメチ
ルアニリノ〕酢酸メチル1.5 ｇ(3.9 mmol)をトルエン50
mlに溶解し、ｄ−カンファースルホン酸2.0 ｇ(9 mmol)
を加えて攪拌下30分間加熱還流した。冷後、反応液に酢
酸エチルを加え、重炭酸ナトリウム水、次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製し、更にジ
エチルエーテル／ヘキサンから再結晶して目的物1.2 ｇ
(3.4 mmol)を無色結晶として得た。融点１２８〜１２９
℃

【０１８５】実施例２―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノンの製造：

【０１８６】実施例１で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン0.10 g(0.2
8 mmol)を無水塩化メチレン5 mlに溶解し、 -78℃で三
臭化ホウ素の1M塩化メチレン溶液0.85 ml(0.85 mmol)を
加えた後、室温まで昇温して一夜撹拌した。反応液に水
を加え、30分間激しく撹拌した後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃
縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結
晶して目的物0.05 g(0.1 mmol)を無色結晶として得た。
融点１９０〜１９１℃

【０１８７】実施例３―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０１８８】参考例１で得られた２−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）アミノ−５−トリフルオロメチル
アニリン塩酸塩1.5 g(4.2 mmol）をテトラヒドロフラン
20 mlに溶解し、トリエチルアミン1.8 ml(13 mmol）及び
２−ブロモプロピオン酸メチル1.4 ml(13 mmol）を加
え、撹拌下１日加熱還流した。反応液を減圧で濃縮後、
酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出・精製し、２−［２−（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）アミノ−５−トリフルオロメチルア
ニリノ］プロピオン酸メチルを油状物として得た。これ
をトルエン50 mlに溶解し、ｄ−カンファースルホン酸
1.0 g(4.3 mmol）を加えて撹拌下３０分間加熱還流し
た。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、重炭酸ナトリウ
ム水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をクロロホルム／
ジエチルエーテルから再結晶して目的物0.82 g(2.2 mmo
l)を無色結晶として得た。融点２１５〜２１７℃

【０１８９】実施例４―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−メチ
ル−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリ
ノンの製造：

【０１９０】実施例３で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル
−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ン3.18 g(8.57 mmol）をジオキサン50 mlに溶解し、
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノ
ン2.26 g(9.43 mmol）を加えて90℃で２時間撹拌した。
冷後、反応液に酢酸エチルを加え、重炭酸ナトリウム
水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶
出・精製し、更にクロロホルム／ヘキサンから再結晶し
て目的物1.21 g(3.28 mmol）を無色結晶として得た。融
点１６５〜１６６℃

【０１９１】実施例５―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０１９２】実施例３で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル
−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ンを原料として、実施例２と同様にして、１−（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−
３−メチル−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノンを得た。融点２３２〜２３４℃

【０１９３】実施例６―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−トリ
フルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０１９４】実施例１で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンを原料とし
て、実施例４と同様にして、１−（５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２（１
Ｈ）−キノキサリノンを得た。融点１６０〜１６３℃

【０１９５】実施例７―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−３−エチル−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０１９６】実施例６で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノン1.0 g(2.8 mmol）をテトラヒ
ドロフラン20 mlに溶解し、-78℃で塩化エチルマグネシ
ウムのテトラヒドロフラン溶液(2 M) 3 mlを徐々に加
え、１５分間撹拌した後、-50℃まで昇温し、水を加え
て反応を停止した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧で濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンか
ら再結晶して目的物１.0 g(2.6 mmol)を無色結晶として
得た。融点１５７〜１６０℃

【０１９７】実施例８―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ−３−エチル−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０１９８】実施例７で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−エチル
−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ンを原料として、実施例２と同様にして、１−（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−
３−エチル−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノンを得た。融点１６８〜１６９℃

【０１９９】実施例９―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ト
リフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製
造：

【０２００】実施例６で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノンを原料として、実施例２と同
様にして、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサ
リノンを得た。融点２２０〜２２２℃

【０２０１】実施例１０―― １−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−
３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−２（１
Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０２０２】実施例９で得られた１−（５−クロロ−２
−ヒドロキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノン0.80 g(2.4 mmol)をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド5 mlに溶解し、臭化イソプロピル
2.0 ml(5.0 mmol)及び炭酸カリウム3.0 g(21 mmol)を加
えて室温で２日間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加
え、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧で濃縮し、１−（５−クロロ−
２−イソプロポキシフェニル）−６−トリフルオロメチ
ル−２（１Ｈ）−キノキサリノンを油状物として得た。

【０２０３】これをエタノール20 mlに溶解し、５％パ
ラジウム炭素を加えて水素気流下、室温で激しく撹拌し
た。計算量の水素ガスの吸収が終わった後、反応液を濾
過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をジエチルエーテ
ル／ヘキサンから再結晶して目的物0.35 g(0.91 mmol）
を無色結晶として得た。融点１２３〜１２５℃

【０２０４】実施例１１―― １−（２−アセトキシ−５−クロロフェニル）−６−ト
リフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製
造：

【０２０５】実施例９で得られた１−（５−クロロ−２
−ヒドロキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノン1.0 g(2.9 mmol)を無水酢酸1
0 ml(0.1 mol)に溶解し、炭酸カリウム1.0 g(7.2 mmol)
を加えて室温で一夜撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウ
ム水溶液中に注いでしばらく撹拌し、酢酸エチルで抽出
後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル
から再結晶して目的物1.0 g(2.6 mmol)を無色結晶とし
て得た。融点１６７〜１６９℃

【０２０６】実施例１２―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−メト
キシ−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサ
リノンの製造：

【０２０７】実施例１で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン1.0 g(2.8
mmol）をアセトン20 mlに溶解し、ヨウ化メチル3.2 ml
(51 mmol）及び炭酸カリウム1.4 g(10 mmol)を加え、撹
拌下一夜加熱還流した。反応液を減圧で濃縮後、酢酸エ
チルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／
ヘキサンで溶出・精製し、更にジエチルエーテル／ヘキ
サンから再結晶して目的物0.69 g(1.8 mmol)を無色結晶
として得た。融点１９８〜２００℃

【０２０８】実施例１３―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノ
キサリンチオンの製造：

【０２０９】実施例１で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン2.0 g(5.6
mmol）をトルエンに溶解し、五硫化二リン0.9 g(4.0 mm
ol）を加えて窒素気流下60℃で４時間加熱撹拌した。冷
後、反応液に、酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出・精製し、更にジエチルエ
ーテル／ヘキサンから再結晶して目的物0.79 g(2.1 mmo
l)を褐色結晶として得た。融点１４９〜１５１℃

【０２１０】実施例１４―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−トリ
フルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリンチオンの製
造：

【０２１１】実施例１で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン2.0 g(5.6
mmol）をトルエンに溶解し、五硫化二リン2.0 g(9.0 mm
ol）を加えて１時間加熱還流した。冷後、反応液に、酢
酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出・精製し、更にジエチルエーテル／
ヘキサンから再結晶して目的物0.62 g(1.7 mmol)を黄色
結晶として得た。融点１９９〜２０３℃

【０２１２】実施例１５―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−４−メトキシメチル−６−トリフルオロメチ
ル−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０２１３】実施例１で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン15.0 g(42.
0 mmol）をテトラヒドロフラン150 mlに溶解し、クロロ
メチルメチルエーテル3.8 ml及びジイソプロピルエチル
アミン11.3 mlを加えて撹拌下３０分間加熱還流した。
冷後、メタノール10 ml及びトリエチルアミン10 mlを加
えてしばらく撹拌した後、反応液を減圧で濃縮した。残
留物に酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製し、更にジエチ
ルエーテル／ヘキサンから再結晶して目的物12.0 g(29.
9 mmol）を無色結晶として得た。融点１１０〜１１１℃

【０２１４】実施例１６―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，３−
ジエチル−３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル
−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０２１５】実施例１５で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシメチル−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノン1.0 g(2.5 mmol）をテトラヒドロフラン10
mlに溶解し、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド
(3.7 mmol)のテトラヒドロフラン溶液5 mlを徐々に加え
た後、ヨウ化エチル0.4 ml(5.0 mmol)を加え、撹拌下
２．５時間で-40℃まで昇温した。メタノールを加えて
反応を停止した後、反応液を減圧で濃縮した。残留物に
酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。

【０２１６】残留物をメタノール10 mlに溶解し、濃塩
酸0.5 mlを加えて室温で３０分間撹拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製
し、更にジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して目
的物0.29 g(0.94 mmol）を無色結晶として得た。融点１
８０〜１８１℃

【０２１７】実施例１７―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル
−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０２１８】実施例１５で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシメチル−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノン3.2 g(8.0 mmol）をテトラヒドロフラン30
mlに溶解し、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2
0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液10 mlを徐々に加え
た後、ヨウ化メチル1.5 ml(24 mmol）を加え３０分間撹
拌した。メタノールを加えて反応を停止した後、反応液
を減圧で濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、水、次
いで飽和食塩水で洗浄した後、減圧で濃縮した。

【０２１９】残留物をメタノール10 mlに溶解し、濃塩
酸0.5 mlを加えて室温で３０分間撹拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製
し、更にクロロホルム／ヘキサンから再結晶して目的物
0.16 g(0.4 mmol)を無色結晶として得た。融点１７９〜
１８２℃

【０２２０】実施例１８―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチ
ル−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０２２１】実施例１７で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−３，３−
ジメチル−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノ
キサリノンを原料として、実施例２と同様にして、１−
（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−
２（１Ｈ）−キノキサリノンを得た。融点１６９〜１７
０℃

【０２２２】実施例１９―― ４−アセチル−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０２２３】実施例１で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン1.0 g(2.8
mmol）を無水酢酸10 ml(0.1 mol)に溶解し、炭酸カリウ
ム1.0 g(7.2 mmol）を加えて室温で一夜撹拌した。反応
液を重炭酸ナトリウム水溶液中に注いでしばらく撹拌
し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮し
た。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶し
て目的物1.0 g(2.5 mmol）を無色結晶として得た。融点
１６０〜１６２℃

【０２２４】実施例２０―― ４−アセチル−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−
２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０２２５】実施例１９で得られた４−アセチル−１−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサ
リノンを原料として、実施例２と同様にして、４−アセ
チル−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−２（１
Ｈ）−キノキサリノンを得た。融点２１０〜２１２℃

【０２２６】実施例２１―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メト
キシカルボニル−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０２２７】実施例１で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン1.0 g(2.8
mmol）をｎ−ブタノール5 mlに溶解し、15％水酸化ナト
リウム水溶液を加えて撹拌下１時間加熱還流した。冷
後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、濃塩酸を滴下し
て酸性とし、不溶物を濾過した後、有機層を分離し、減
圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、計
算量のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を加えて撹
拌した後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶
出・精製し、更にメタノールから再結晶して［２−（５
−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ−５−メトキ
シカルボニルアニリノ］酢酸メチル0.40 g(1.1 mmol)を
得た。融点１４７〜１４９℃

【０２２８】このうち0.35 g(0.92 mmol）をトルエン10
mlに溶解し、d-カンファースルホン酸0.10 g(0.43 mmo
l）を加えて１時間加熱還流した。冷後、反応液に酢酸
エチルを加え、重炭酸ナトリウム水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製し、更にジエ
チルエーテル／ヘキサンから再結晶して目的物0.22 g
(0.64 mmol）を無色結晶として得た。融点１４７〜１４
８℃

【０２２９】実施例２２―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−カル
ボキシ−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：

【０２３０】実施例２１で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−６−メトキシカルボニル−２
（１Ｈ）−キノキサリノン1.5 g(4.4 mmol）をメタノー
ル15mlに溶解し、15％水酸化ナトリウム水溶液3 mlを加
えて撹拌下２時間加熱還流した。反応溶液を減圧で濃縮
した後、酢酸エチルを加え、5％塩酸、次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルで溶出・精製し、更にジエチルエー
テル／酢酸エチルから再結晶して目的物0.75 g(2.3 mmo
l)を無色結晶として得た。融点２３０〜２３２℃

【０２３１】実施例２３―― １−（５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロフェニ
ル）−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサ
リノンの製造：

【０２３２】実施例１で得られた１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン2.0 g(5.6
mmol）を濃硫酸20 mlに溶解し、0℃で硝酸カリウム0.85
g(8.4 mmol)の濃硫酸溶液10mlを加えて３０分間撹拌し
た。反応溶液を氷水中に注いでしばらく撹拌し、析出し
た沈殿を濾取し、水洗した後、乾燥した。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出・精製し、更にジエチルエーテル／酢酸エ
チルから再結晶して目的物0.36 g(0.90 mmol）を黄色結
晶として得た。融点２１２〜２１４℃

【０２３３】実施例２４―― ６−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
の製造：

【０２３４】５−クロロ−ｏ−アニシジン11.3 g(71.2
mol)及び２，４−ジブロモニトロベンゼン20.0 g(71.2
mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド80 mlに溶解
し、これに臭化銅11.3 g(78.3 mmol)及び炭酸カリウム3
0.0 g(214 mmol)を加えて120℃で４時間加熱撹拌した。
冷後、反応溶液を濾過し、減圧で濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／ヘキサ
ンで溶出・精製し、更にクロロホルム／メタノールから
再結晶して４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキ
シフェニル）−２−ニトロアニリン14.6 g(40.8 mmol)
を橙色結晶として得た。融点１９８〜１９９℃

【０２３５】このうち1.0 g(2.8 mmol)をエタノール40
ml及び水20 mlに溶解し、これに鉄1.5 g(28 mmol)及び
塩化アンモニウム1.5 g(28 mmol)を加えて100℃で２時
間加熱撹拌した。反応溶液を減圧で濃縮し、酢酸エチル
を加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧で濃縮して５−ブロモ−２−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノアニリン
0.94 g(2.8 mmol)を無色油状物として得た。

【０２３６】これをテトラヒドロフラン20 mlに溶解
し、ブロモ酢酸メチル2.0 ml(20 mmol）及びトリエチル
アミン3.0 ml(22 mmol)を加えて撹拌下８時間加熱還流
した。反応溶液を減圧で濃縮し、酢酸エチルを加え、
水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧で濃縮して粗［５−ブロモ−２−（５−
クロロ−２−メトキシフェニル）アミノアニリノ］酢酸
メチルを淡黄色油状物として得た。これをトルエン10 m
lに溶解し、ｄ−カンファースルホン酸0.50 g(2.2 mmo
l)を加えて撹拌下３０分間加熱還流した。冷後、反応液
に酢酸エチルを加え、重炭酸ナトリウム水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製し、残
留物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して目的
物0.35 g(0.95 mmol)を無色結晶として得た。融点１３
２〜１３４℃

【０２３７】実施例２５―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フ
ェニル−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキ
サリノンの製造：

【０２３８】２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）アミノ−５−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩1.
0 g(3.0 mmol)をエタノール10 mlに溶解し、フェニルグ
リオキシル酸メチル2.1 ml(15 mmol）を加えて室温で１
日撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、重炭酸ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／
ヘキサンで溶出・精製し、更にジエチルエーテル／ヘキ
サンから再結晶して目的物0.50 g(1.2 mmol)を無色結晶
として得た。融点２１６〜２２３℃

【０２３９】実施例２６―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メ
チル−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサ
リノンの製造：

【０２４０】２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）アミノ−５−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩0.
50 g(1.5 mmol)を濃硫酸5 mlに溶解し、ピルビン酸1.2
ml(18 mmol)を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液
を水中に注いでしばらく撹拌し、重炭酸ナトリウムを加
えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出・精製し、更にジエチルエーテル／ヘキサ
ンから再結晶して目的物0.12 g(0.34 mmol)を無色結晶
として得た。融点２０８〜２１２℃

【０２４１】実施例２７―― １−（２−アセトキシ−５−クロロフェニル）−３−メ
チル−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサ
リノンの製造：

【０２４２】実施例２６で得られた１−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−６−トリフル
オロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンを原料とし
て、実施例１１と同様にして、１−（２−アセトキシ−
５−クロロフェニル）−３−メチル−６−トリフルオロ
メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンを得た。融点１６
９〜１７１℃

【０２４３】実施例２８―― １−（２−アセトキシ−５−クロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−２
（１Ｈ）−キノキサリンの製造：

【０２４４】実施例２７で得られた１−（２−アセトキ
シ−５−クロロフェニル）−３−メチル−６−トリフル
オロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン0.35 g(0.88
mmol)を酢酸エチル20 mlに溶解し、5%パラジウム0.05 g
炭素を加えて水素気流下、室温で激しく撹拌した。計算
量の水素ガスの吸収が終わった後、反応液を濾過し、濾
液を減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精
製して目的物0.23 g(0.58 mmol)を無色油状物として得
た。ＩＲスペクトル（neat）: ν3340, 1770, 1690, 13
70, 1180, 1120cm^-1

【０２４５】実施例２９―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノン（実施例２の化合物と同一）の製造：

【０２４６】参考例３で得られた〔２−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）アミノ−５−トリフルオロメ
チルアニリノ〕酢酸メチルをメタノール30mlに溶解し、
無水炭酸カリウム5.0 ｇ(36 mmol) を加えて45℃で２時
間攪拌した。冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
で濃縮乾固した。

【０２４７】残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製して粗
製の目的物を得た。これを更にダイヤイオンＣＨＰ−２
０Ｐ（商標）〔ハイポーラスポリスチレン樹脂（75〜15
0 μm)，三菱化成〕を用いた中圧カラムクロマトグラフ
ィーに付し、アセトニトリル／水（０→50％濃度勾配）
で溶出・精製した後、ジエチルエーテル／ヘキサンから
再結晶して目的物2.8ｇ（収率55％）を無色結晶として
得た。融点１９０〜１９１℃

【０２４８】実施例３０―― ６−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−
オンの製造：

【０２４９】５−クロロ−ｏ−アニシジン20 g(0.13 mo
l)及び２−ブロモ−４−クロロアニソール22 g(0.10 mo
l)を混合し、これにヨウ化銅（Ｉ）19 g(0.10 mol)及び
炭酸カリウム21 g(0.15 mol)を加えて170℃で２０時間
加熱撹拌した。冷後、反応溶液に酢酸エチルを加え、10
％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出・精製し、ジ（５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）アミン4.8 g(16 mmol)を無色結晶として得た。
融点１１８〜１２０℃

【０２５０】このうち2.0 g(6.7 mmol）を塩化メチレン
20 mlに溶解し、−20℃で三臭化ホウ素の1M塩化メチレ
ン溶液3.4 ml(3.4 mmol)を加えた後、室温で５時間撹拌
した。反応液に水を加え、しばらく撹拌した後、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム水、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製し、
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）アミノフェノール1.1 g(3.9 mmol）を油状物として
得た。

【０２５１】これをテトラヒドロフラン40 mlに溶解
し、ブロモ酢酸メチル4.8 ml(50 mmol）及びトリエチル
アミン6.0 ml(43 mmol）を加えて撹拌下１日加熱還流し
た。反応溶液を減圧で濃縮し、酢酸エチルを加え、水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・
精製し、［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−メトキ
シフェニル）アミノフェノキシ］酢酸メチル1.4g(3.8 m
mol）を油状物として得た。

【０２５２】これをトルエン50 mlに溶解し、ｄ−カン
ファースルホン酸0.1 g(0.43 mmol)を加えて撹拌下１．
５時間加熱還流した。冷後、反応液に酢酸エチルを加
え、重炭酸ナトリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムで溶出・精製し、残留物をジエチルエーテルか
ら再結晶して目的物1.0g(3.1 mmol）を無色結晶として
得た。融点１４９〜１５２℃

【０２５３】実施例３１―― ６−クロロ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−
オンの製造：

【０２５４】実施例３０で得られた６−クロロ−４−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを原料として、
実施例２と同様にして、６−クロロ−４−（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。融点２５０〜２５
３℃

【０２５５】実施例３２―― ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−トリ
フルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３
（４Ｈ）−オンの製造：

【０２５６】油中の60％水素化ナトリウム0.80 g(20 mm
ol）をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した後、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド30 mlに懸濁し、0℃で２−フルオロ
−５−トリフルオロメチルフェノール2.5 g(14 mmol)を
加えて１０分間撹拌した。次いでブロモ酢酸メチル2.3
g(15 mmol)を加えて更に0℃で１５分間撹拌した。反応
液を、氷水及び酢酸エチル／ヘキサン１：１の混合溶媒
中に注いだ後、有機層を分離し、10％水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製し
て（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキ
シ）酢酸メチル3.0 g(12 mmol)を得た。

【０２５７】このうち2.5 g(10 mmol)に５−クロロ−ｏ
−アニシジン1.8 g(11 mmol)を加え、100℃で30分間加
熱溶解した後、カリウムt-ブトキシド0.20 g(1.8 mmol)
を加えて更に100℃で加熱撹拌した。冷後、反応液に酢
酸エチルを加え、10％塩酸、次いで重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製して
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−フル
オロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸アミド2.
0 g(5.1 mmol）を無色結晶として得た。融点１５６〜１
５７℃

【０２５８】このうち0.10 g(0.26 mmol）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド1 mlに溶解し、炭酸カリウム0.10 g
(0.72 mmol）を加えて撹拌下３０分間加熱還流した。反
応溶液を減圧で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製
して目的物0.070 g(0.20 mmol)を無色油状物として得
た。ＩＲ（ｎｅａｔ）: ν1710, 1500, 1330, 1120cm^-1

【０２５９】実施例３３―― ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−ト
リフルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
３（４Ｈ）−オンの製造：

【０２６０】実施例３２で得られた４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−７−トリフルオロメチル−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを原
料として、実施例２と同様にして、４−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−７−トリフルオロメチル−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを
得た。融点１９８〜１９９℃

【０２６１】実施例３４―― ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−トリ
フルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３
（４Ｈ）−オンの製造：

【０２６２】油中の60％水素化ナトリウム3.2 g(80 mmo
l)をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した後、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド100 mlに懸濁し、0℃で２−フルオロ
−４−トリフルオロメチルフェノール10 g(56 mmol）を
５分間で滴下した後、１０分間撹拌した。次いでブロモ
酢酸メチル9.2 g(60 mmol)を加えて更に0℃で１５分間
撹拌した。反応液を、氷水及び酢酸エチル／ヘキサン＝
１／１の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離し、5％
水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮して（２−
フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）酢酸メ
チル12.2 g(48.4 mmol）を無色結晶として得た。

【０２６３】このうち11.0 g(43.6 mmol）に５−クロロ
−ｏ−アニシジン16.0 g(102 mmol)を加え、100℃で加
熱溶解した後、カリウムt-ブトキシド1.0 g(9.0 mmol）
を加えて更に100℃で３０分間加熱撹拌した。冷後、反
応液に酢酸エチルを加え、10％塩酸、重炭酸ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。析出した結晶をヘ
キサンでトリチュレイトしてＮ−（５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメ
チルフェノキシ酢酸アミド8.4 g(22 mmol)を無色結晶と
して得た。

【０２６４】このうち7.5 g(19 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド50 mlに溶解し、炭酸カリウム10 g(72 m
mol）を加えて撹拌下１時間加熱還流した。反応溶液を
減圧で濃縮した後、酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出・精製し、更にエーテル／ヘキサ
ンから再結晶して目的物5.4 g(15 mmol)を無色結晶とし
て得た。融点１１０〜１１１℃

【０２６５】実施例３５―― ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ト
リフルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
３（４Ｈ）−オンの製造：

【０２６６】実施例３４で得られた４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを原
料として、実施例２と同様にして、４−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを
得た。融点２１０〜２１１℃

【０２６７】実施例３６―― ４−（２−アセトキシ−５−クロロフェニル）−６−ト
リフルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
３（４Ｈ）−オンの製造：

【０２６８】実施例３５で得られた４−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを
原料として、実施例１１と同様にして、４−（２−アセ
トキシ−５−クロロフェニル）−６−トリフルオロメチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ンを得た。融点９８〜９９℃

【０２６９】実施例３７―― ６−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−
オンの製造：

【０２７０】油中の60％水素化ナトリウム10.3 g(257 m
mol)をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した後、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド200 mlに懸濁し、0℃で２，４−ジ
ブロモフェノール50.0 g(198 mmol)を１０分間で滴下し
た後、１０分間撹拌した。次いでブロモ酢酸メチル20.6
ml(218 mmol）を１０分間で滴下し、更に0℃で１５分
間撹拌した。反応液を、氷水及び酢酸エチル／ヘキサン
＝１／１の混合溶媒中に注いだ後、有機層を分離し、5
％水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮し
た。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶し
て２，４−ジブロモフェノキシ酢酸メチル56.91 g(176
mmol）を無色結晶として得た。

【０２７１】このうち3.0 g(9.2 mmol）に５−クロロ−
ｏ−アニシジン1.6 g(10 mmol)を加え、100℃で加熱溶
解した後、カリウムtert−ブトキシド0.2 g(1.8 mmol）
を加えて更に100℃で１５分間加熱撹拌した。冷後、反
応液に酢酸エチルを加え、10％塩酸、重炭酸ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物をクロロホ
ルムから再結晶してＮ−（５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−２，４−ジブロモフェノキシ酢酸アミド1.1
g(2.4 mmol）を無色結晶として得た。融点２２３〜２２
４℃

【０２７２】このうち1.0 g(2.2 mmol）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlに溶解し、炭酸カリウム1.0 g(７
mmol)及び臭化銅（Ｉ）0.32 g(2.2 mmol)を加え100℃
で一夜加熱撹拌した。反応溶液に酢酸エチル／ヘキサン
＝１／２の加熱撹拌した混合溶媒を加え、水、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、更
にエーテル／ヘキサンから再結晶して目的物0.60g(1.6
mmol）を無色結晶として得た。融点１３３〜１３４℃

【０２７３】実施例３８―― ６−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−
オンの製造：

【０２７４】実施例３７で得られた６−ブロモ−４−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを原料として、
実施例２と同様にして、６−ブロモ−４−（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。融点２５８〜２６
０℃

【０２７５】実施例３９―― ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−シア
ノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ンの製造：

【０２７６】実施例３７で得られた６−ブロモ−４−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン2.0 g(5.4 mmo
l）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5 mlに溶解し、シ
アン化銅（Ｉ）0.54 g(6.0 mmol)を加えて130℃で２０
時間加熱撹拌した。反応溶液を50℃まで冷却し、塩化鉄
（ＩIＩ）3.0 g(18 mmol)及び15％塩酸30 mlを加えて１
０分間加熱撹拌した。冷後、反応溶液を重炭酸ナトリウ
ムを含む氷水中に注いでしばらく撹拌後、酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出・精製し、更に酢酸エチル/ジエチルエー
テルから再結晶して目的物0.93 g(2.9 mmol)を無色結晶
として得た。融点２５９〜２６１℃

【０２７７】実施例４０―― ６−カルバモイル−４−（５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４
Ｈ）−オンの製造：

【０２７８】実施例３９で得られた４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−６−シアノ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン1.0 g(3.2 mmol）
にポリリン酸6 ｇを加え、120℃で３０分間加熱撹拌し
た。60℃まで冷却し、水を加えてしばらく撹拌した。析
出した固体物を濾取し、水洗後、乾燥した。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで
溶出・精製し、更に酢酸エチルから再結晶して目的物0.
80 g(2.4 mmol)を無色結晶として得た。融点２４７〜２
５０℃

【０２７９】実施例４１―― ６−カルバモイル−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ
フェニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４
Ｈ）−オンの製造：

【０２８０】実施例４０で得られた６−カルバモイル−
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを原料と
して、実施例２と同様にして、６−カルバモイル−４−
（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。融点
２８５〜２８７℃

【０２８１】実施例４２―― ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（５
−テトラゾリル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
３（４Ｈ）−オンの製造：

【０２８２】実施例３９で得られた４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−６−シアノ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン0.40 g(1.3 mmol)
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5 mlに溶解し、アジド
化ナトリウム0.17 g(2.6 mmol)及び塩化アンモニウム0.
14 g(2.6 mmol)を加えて90℃で一夜加熱撹拌した。冷
後、反応溶液に水を加え、更に濃塩酸を加えて酸性とし
た後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メ
タノールで溶出・精製し、更にメタノール／ジエチルエ
ーテルから再結晶して目的物0.22 g(0.61mmol）を無色
結晶として得た。融点２３７〜２３９℃（分解）

【０２８３】実施例４３―― ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−シ
アノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−
オンの製造：

【０２８４】実施例３９で得られた４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−６−シアノ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを原料として、実
施例２と同様にして、４−（５−クロロ−２−ヒドロキ
シフェニル）−６−シアノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−３（４Ｈ）−オンを得た。融点２７２〜２７４
℃

【０２８５】実施例４４―― ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−
（５−テトラゾリル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−３（４Ｈ）−オンの製造：

【０２８６】実施例４３で得られた４−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−６−シアノ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン0.96 g(3.2 mmo
l)をN,N-ジメチルホルムアミド10 mlに溶解し、アジド
化ナトリウム0.62 g(9.5 mmol)及び塩化アンモニウム0.
54 g(10 mmol)を加えて90℃で２２時間加熱撹拌した。
冷後、反応溶液に水を加え、更に濃塩酸を加えて酸性と
した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
／メタノールで溶出・精製し、更にメタノールから再結
晶して目的物0.79 g(2.3 mmol)を無色結晶として得た。
融点＞３００℃（分解）

【０２８７】実施例４５―― ６−カルボキシ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェ
ニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）
−オンの製造：

【０２８８】実施例３９で得られた４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−６−シアノ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン3.0 g(9.5 mmol）
をエタノール50 ml に溶解し、15％水酸化ナトリウム水
溶液30 ml を加えて撹拌下３時間加熱還流した。反応液
にエタノール 50 ml 及び濃塩酸15 ml を加えて撹拌下
１時間加熱還流した。反応液に水を加え、エタノールを
減圧で留去後、析出物を濾取し、水洗した後、乾燥し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出・精製し、更に酢酸エチルから再
結晶して目的物2.1g(6.3 mmol）を無色結晶として得
た。融点２５８〜２５９℃

【０２８９】実施例４６―― ６−カルボキシ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４
Ｈ）−オンの製造：

【０２９０】実施例４５で得られた６−カルボキシ−４
−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを原料とし
て、実施例２と同様にして、６−カルボキシ−４−（５
−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。融点２８
８〜２９０℃

【０２９１】実施例４７―― ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メ
トキシカルボニル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
３（４Ｈ）−オンの製造：

【０２９２】実施例４６で得られた６−カルボキシ−４
−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン0.30 g
(0.94 mmol)をメタノール8 ml及びトルエン2 mlの混合
溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサ
ン溶液(2 M) 4 mlを加えて室温でしばらく撹拌した。反
応液を減圧で濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノールで
溶出・精製し、更にジエチルエーテル／ヘキサンから再
結晶して目的物0.22g(0.66 mmol)を無色結晶として得
た。融点２５１〜２５３℃

【０２９３】実施例４８―― ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メト
キシカルボニル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３
（４Ｈ）−オンの製造：

【０２９４】実施例４５で得られた６−カルボキシ−４
−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン0.40 g(1.2 m
mol)をメタノール30 mlに溶解し、計算量のジアゾメタ
ンのジエチルエーテル溶液を加えて室温で撹拌した。反
応液を減圧で濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
で濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから
再結晶して目的物0.39 g(1.1 mmol)を無色結晶として得
た。融点１４９〜１５１℃

【０２９５】実施例４９―― ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３（４
Ｈ）−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸ナトリウムの製造：

【０２９６】実施例４５で得られた６−カルボキシ−４
−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン0.40 g(1.2 m
mol)を水30 mlに懸濁し、重炭酸ナトリウム0.17 g(2.0
mmol)を加えて撹拌した。反応液を減圧で10 mlまで濃縮
して食塩を加え、結晶を析出させた。これをろ取して目
的物の0.75水和物0.43 g(1.1 mmol)を無色結晶として得
た。融点２２５〜２３５℃

【０２９７】実施例５０―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−トリ
フルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オンの製造：

【０２９８】５−クロロ−ｏ−アニシジン20.0 g(127 m
mol)を塩化メチレン200 mlに溶解し、クロロ炭酸メチル
10.0 ml(130 mmol）及びピリジン10.5 ml(130 mmol）を
加えて室温で２時間撹拌した。反応液を15％塩酸、次い
で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で
濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから再
結晶してＮ−メトキシカルボニル−５−クロロ−ｏ−ア
ニシジン26.8 g(124 mmol)を無色結晶として得た。

【０２９９】このうち17 g(79 mmol）及び２−フルオロ
−５−トリフルオロメチルベンズアミド10 g(48 mmol）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10 mlに溶解し、炭酸
カリウム30 g (220 mmol）を加えて140−150 ℃で２時
間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから再結晶して
目的物3.9 g(11 mmol)を無色結晶として得た。融点２８
８〜２８９℃

【０３００】実施例５１―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（２
−ニトロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造：

【０３０１】実施例５０で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン1.0 g(2.7 mm
ol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2 mlに溶解し、２
−ブロモニトロキシエタン1 ml及び炭酸カリウム2.0 g
(14 mmol)を加えて室温で４時間撹拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル／ヘキサンで溶出・精製して目的物1.1 g(2.4 mm
ol）を無色油状物として得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）: ν17
20, 1680, 1630, 1330, 1280, 1130cm^-1

【０３０２】実施例５２―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ト
リフルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
ジオンの製造：

【０３０３】実施例５０で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンを原料とし
て、実施例２と同様にして、１−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンを得た。融点２３８
〜２３９℃

【０３０４】実施例５３―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−
（２−ニトロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造：

【０３０５】実施例５２で得られた１−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン0.45 g(1.3 m
mol)をN,N-ジメチルホルムアミド5 mlに溶解し、２−ブ
ロモニトロキシエタン0.25 g(1.5 mmol)及び炭酸カリウ
ム0.41 g(3.0 mmol)を加えて室温で１時間撹拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製して目的物0.32
g(0.72 mmol)を無色油状物として得た。ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）: ν3320, 1720, 1650, 1630, 1330, 1280, 1130cm
^-1

【０３０６】実施例５４―― １−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフ
ルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ンの製造：

【０３０７】実施例５２で得られた１−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン0.70 g(2.0 m
mol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5 mlに溶解し、２
−ブロモエチルメトキシメチルエーテル1.0 g(6.0 mmo
l）及び炭酸カリウム3.0 g(22 mmol)を加えて80℃で１
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧で濃縮した。残留物をエタノール20 mlに溶解
し、15％塩酸1 mlを加えて撹拌下１時間加熱還流した。
反応液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出・
精製し、更にジエチルエーテルから再結晶して目的物0.
56 g(1.3 mmol)を無色結晶として得た。融点１２５〜１
２６℃

【０３０８】実施例５５―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−
（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造：

【０３０９】実施例５０で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン0.80 g(2.2 m
mol)をN,N-ジメチルホルムアミド10 mlに溶解し、２−
ブロモエチルメトキシメチルエーテル0.51 g(3.0 mmol)
及び炭酸カリウム1.5 g(11 mmol)を加えて80℃で１時間
撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧で濃縮した。残留物を塩化メチレン5 mlに溶解し、
0℃で三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(1 M) 10 ml(10
mmol)を加えた後、0℃で３０分間撹拌した。反応液に水
を加え、しばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有
機層を重炭酸ナトリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル／ヘキサンで溶出・精製し、更にジエチルエ
ーテルから再結晶して目的物0.25 g(0.62 mmol)を無色
結晶として得た。融点２０１〜２０２℃

【０３１０】実施例５６―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−トリ
フルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オンの製造：

【０３１１】Ｎ−メトキシカルボニル−５−クロロ−ｏ
−アニシジン0.77 g(3.7 mmol)及び２−フルオロ−４−
トリフルオロメチルベンズアミド0.80 g(3.7 mmol)に炭
酸カリウム1.5 ｇ(11mmol)を加えて150℃で３０分間加
熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出・精製し、更にクロロホル
ム／ヘキサンから再結晶して目的物0.30 g(0.81 mmol）
を無色結晶として得た。融点２１９〜２２１℃

【０３１２】実施例５７―― １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（２
−ニトロキシエチル）−７−トリフルオロメチル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造：

【０３１３】実施例５６で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−７−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンを原料とし
て、実施例５１と同様にして、１−（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）−３−（２−ニトロキシエチル）−
７−トリフルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナ
ゾリンジオンを無色油状物として得た。ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）: ν1720, 1680, 1640,1460, 1350, 1280, 1130cm
^-1

【０３１４】実施例５８―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−ト
リフルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
ジオンの製造：

【０３１５】実施例５６で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−７−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンを原料とし
て、実施例２と同様にして、１−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−７−トリフルオロメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンを得た。融点２４９
〜２５１℃

【０３１６】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）及びそのアルカリ
金属塩は、平滑筋弛緩作用に基づく、優れた血管拡張作
用，血圧低下作用等を有するので循環器系疾患治療薬等
の医薬として有用である。

【手続補正書】

【提出日】平成６年２月１８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項３

【補正方法】変更

【補正内容】

【化３】〔式中、Ｒ^3bは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒド
ロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキ
シ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ アルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒ
ドロキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜
Ｃ₃ アルコキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意
味し、Ｒ^4bは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒドロ
キシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒド
ロキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルコキシフェニル置換Ｃ₁〜Ｃ₃ アルキル基，フェニ
ル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置換フェニル基又はハロゲ
ン置換フェニル基を意味し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子
を意味し、Ｘ^1a及びＸ^2aの一方はハロゲン原子，トリフ
ルオロメチル基，ニトロ基，シアノ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アル
コキシカルボニル基，カルボキシル基，５−テトラゾリ
ル基，カルバモイル基又はＣ₁ 〜Ｃ₂ フルオロアルコキ
シ基を意味し、他方は水素原子又はハロゲン原子を意味
し、Ｙ^3aは水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロメチ
ル基又はフェニル基を意味し、Ｙ^4bは水素原子を意味す
るか、或いはＹ ^3a と共にそれらが結合しているべンゼン
環と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｚ^bは水素原
子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はアシル基を意味する。〕

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００５】米国特許第4,296,114 号明細書には、下記
化３で表される１−フェニル−２（１Ｈ）−キノキサリ
ノン誘導体又はその薬学的に許容される塩類，エステル
類及びアミド類が消炎剤，皮膚疾患治療剤，中枢神経抑
制剤，食欲抑制剤として有用であると記載されている
が、Ｒ₁ の置換フェニル基として、ヒドロキシフェニル
基，２−アルコキシフェニル基を有する化合物について
の具体的記載は全くない。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４２】〔式中、Ｘ^1a，Ｘ^2aは前掲に同じものを意
味し、Ｒ^3bは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒドロ
キシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒド
ロキシフェニル置換Ｃ₁〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃
アルコキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味
し、Ｒ^4bは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒドロキ
シ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置
換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ア
ルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒドロ
キシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ア
ルコキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，フェニル
基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置換フェニル基又はハロゲン
置換フェニル基を意味し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を
意味し、Ｙ^3aは水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロ
メチル基又はフェニル基を意味し、Ｙ^4bは水素原子を意
味するか、或いはＹ ^3a と共にそれらが結合しているべン
ゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｚ^bは水
素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はアシル基を意味す
る。〕

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２３４

【補正方法】変更

【補正内容】

【０２３４】５−クロロ−ｏ−アニシジン11.3 g(71.2
mol)及び２，５−ジブロモニトロベンゼン20.0 g(71.2
mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド80 mlに溶解
し、これに臭化銅11.3 g(78.3 mmol)及び炭酸カリウム3
0.0 g(214 mmol)を加えて120℃で４時間加熱撹拌した。
冷後、反応溶液を濾過し、減圧で濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／ヘキサ
ンで溶出・精製し、更にクロロホルム／メタノールから
再結晶して４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキ
シフェニル）−２−ニトロアニリン14.6 g(40.8 mmol)
を橙色結晶として得た。融点１９８〜１９９℃

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２７２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０２７２】このうち1.0 g(2.2 mmol）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlに溶解し、炭酸カリウム1.0 g(７
mmol)及び臭化銅（Ｉ）0.32 g(2.2 mmol)を加え100℃
で一夜加熱撹拌した。反応溶液に酢酸エチル／ヘキサン
＝１／２の混合溶媒を加え、水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出・精製し、更にエーテル／ヘ
キサンから再結晶して目的物0.60g(1.6 mmol）を無色結
晶として得た。融点１３３〜１３４℃

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３１５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０３１５】実施例５６で得られた１−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−７−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンを原料とし
て、実施例２と同様にして、１−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−７−トリフルオロメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンを得た。融点２４９
〜２５１℃．実施例５９―― ７−ブロモ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：（１）５−クロロ−ｏ−アニシジン及び２，４−ジブロ
モニトロベンゼンを原料として実施例２４と同様にし
て、７−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンを得た。融点２０
６〜２０８℃．（２）これを原料として、実施例２と同様にして、７−
ブロモ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−２（１Ｈ）−キノキサリノンを得た。融点２５６〜２
６０℃（分解）．実施例６０ ―― １−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−シ
アノ−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造：実施例５９
（１）で得られた７−ブロモ−１−（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンを原
料として、実施例３９と同様にして、１−（５−クロロ
−２−メトキシフェニル）−７−シアノ−２（１Ｈ）−
キノキサリノンを得た。融点２２５〜２２８℃．これを
原料として、実施例２と同様にして、１−（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）−７−シアノ−２（１Ｈ）
−キノキサリノンを得た。融点＞３００℃（分解）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＡ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＢＮ 9454−4ＣＡＣＤ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 241/44 253/06 Ａ 265/36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化１で表される化合物又はそのアル
カリ金属塩。【化１】〔式中、Ａは酸素原子，カルボニル基又はＮＲ¹ を意味
し、ここにＲ¹ は水素原子，低級アルキル基，ヒドロキ
シ置換低級アルキル基，低級アルコキシ置換低級アルキ
ル基，低級アルカノイル基又はアロイル基を意味し、Ｂ
はＮＲ² 又はＣＲ³Ｒ⁴ を意味し、ここにＲ² は水素原
子，低級アルキル基，ヒドロキシ置換低級アルキル基，
低級アルコキシ置換低級アルキル基，又はニトロキシ置
換低級アルキル基を意味し、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、同一又は
異なって、水素原子，低級アルキル基，ヒドロキシ置換
低級アルキル基，低級アルコキシ置換低級アルキル基，
ニトロキシ置換低級アルキル基，フェニル置換低級アル
キル基，ヒドロキシフェニル置換低級アルキル基，低級
アルコキシフェニル置換低級アルキル基，フェニル基，
低級アルコキシ置換フェニル基又はハロゲン置換フェニ
ル基を意味し、或いはＡがＮＲ¹ ，ＢがＣＲ³Ｒ⁴ のと
き、Ｒ³ はＲ¹ と一緒になってＡとＢの間に２重結合を
形成していてもよく、その場合はＲ⁴ はヒドロキシ基又
は低級アルコキシ基をも意味し、Ｗは酸素原子又は硫黄
原子を意味し、Ｘ¹ 及びＸ² は、少なくとも一方は水素
原子以外の原子又は基を意味し、同一又は異なって、水
素原子，ハロゲン原子，トリフルオロメチル基，ニトロ
基，シアノ基，低級アルコキシカルボニル基，カルボキ
シル基，５−テトラゾリル基，カルバモイル基，ヒドロ
キシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₂ フルオロアルコキシ基，スルファモ
イル基，低級アルキルスルファモイル基，ジ低級アルキ
ルスルファモイル基又はベンゾイル基を意味し、Ｙ¹ は
水素原子，ハロゲン原子又はニトロ基を意味し、Ｙ² は
水素原子を意味するか、或いはＹ³ と共にそれらが結合
しているべンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成
し、Ｙ³ は水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロメチ
ル基，ニトロ基又はフェニル基を意味し、Ｙ⁴ は水素原
子又は低級アルキル基を意味するか、或いはＹ³ と共に
それらが結合しているべンゼン環と一緒になってナフタ
レン環を形成し、Ｚは水素原子，低級アルキル基，低級
アルコキシ置換低級アルキル基，ヒドロキシ置換低級ア
ルキル基，ニトロキシ置換低級アルキル基又は生体内で
水素原子に変換しうる基を意味する。但し、(i) Ａが酸
素原子又はＮＲ¹ のとき、ＢはＣＲ³Ｒ⁴ であり、(ii)
Ａがカルボニル基のとき、ＢはＮＲ² であり、Ｗは酸素
原子であり、Ｙ³ はハロゲン原子，トリフルオロメチル
基，ニトロ基又はフェニル基である。〕
【請求項２】下記化２で表される化合物又はそのアル
カリ金属塩。【化２】〔式中、Ｒ^1aは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒド
ロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキ
シ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルカノイル
基又はベンゾイル基を意味し、Ｒ^3a及びＲ^4aは、同一又
は異なって、水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒドロ
キシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒド
ロキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルコキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，フェニ
ル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置換フェニル基又はハロゲ
ン置換フェニル基を意味し、或いはＲ^3aはＲ^1aと一緒に
なって３，４−ジヒドロキノキサリン環の３，４位間に
２重結合を形成していてもよく、その場合はＲ^4aはヒド
ロキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基をも意味し、Ｗは
酸素原子又は硫黄原子を意味し、Ｘ^1a及びＸ^2aの一方は
ハロゲン原子，トリフルオロメチル基，ニトロ基，シア
ノ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカルボニル基，カルボキシ
ル基，５−テトラゾリル基，カルバモイル基又はＣ₁ 〜
Ｃ₂ フルオロアルコキシ基を意味し、他方は水素原子又
はハロゲン原子を意味し、Ｙ^1aは水素原子，ハロゲン原
子又はニトロ基を意味し、Ｙ^2aは水素原子を意味する
か、或いはＹ^3aと共にそれらが結合しているべンゼン環
と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｙ^3aは水素原
子，ハロゲン原子，トリフルオロメチル基又はフェニル
基を意味し、Ｙ^4aは水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基
を意味するか、或いはＹ^3aと共にそれらが結合している
べンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｚ^a
は水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコ
キシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキル基，ヒドロキシ置換Ｃ₁ 〜
Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキル基
又はアシル基を意味する。〕
【請求項３】下記化３で表される化合物又はそのアル
カリ金属塩。【化３】〔式中、Ｒ^3bは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒド
ロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキ
シ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ アルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒ
ドロキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜
Ｃ₃ アルコキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意
味し、Ｒ^4bは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒドロ
キシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基，フェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒド
ロキシフェニル置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルコキシフェニル置換Ｃ₁〜Ｃ₃ アルキル基，フェニ
ル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置換フェニル基又はハロゲ
ン置換フェニル基を意味し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子
を意味し、Ｘ^1a及びＸ^2aの一方はハロゲン原子，トリフ
ルオロメチル基，ニトロ基，シアノ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アル
コキシカルボニル基，カルボキシル基，５−テトラゾリ
ル基，カルバモイル基又はＣ₁ 〜Ｃ₂ フルオロアルコキ
シ基を意味し、他方は水素原子又はハロゲン原子を意味
し、Ｙ^3aは水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロメチ
ル基又はフェニル基を意味し、Ｙ^4bは水素原子を意味す
るか、或いはＹ^3bと共にそれらが結合しているべンゼン
環と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｚ^bは水素原
子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はアシル基を意味する。〕
【請求項４】下記化４で表される化合物又はそのアル
カリ金属塩。【化４】〔式中、Ｒ^2aは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，ヒド
ロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキ
シ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はニトロキシ置換Ｃ₁ 〜
Ｃ₃ アルキル基を意味し、Ｘ^1b及びＸ^2bの一方はハロゲ
ン原子，トリフルオロメチル基又はニトロ基を意味し、
他方は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ｙ^1aは水素
原子又はハロゲン原子を意味し、Ｙ^2aは水素原子を意味
するか、或いはＹ^3cと共にそれらが結合しているべンゼ
ン環と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｙ^3cはハロ
ゲン原子，トリフルオロメチル基又はフェニル基を意味
し、Ｙ^4aは水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味す
るか、或いはＹ^3cと共にそれらが結合しているべンゼン
環と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｚ^aは水素原
子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ置換
Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキル基，ヒドロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アル
キル基，ニトロキシ置換Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキル基又はアシ
ル基を意味する。〕
【請求項５】請求項１に記載の化合物又はそのアルカ
リ金属塩を有効成分とする平滑筋弛緩薬。