KR100436031B1

KR100436031B1 - 치환벤조티아진유도체

Info

Publication number: KR100436031B1
Application number: KR1019960022776A
Authority: KR
Inventors: 아키라 미즈노; 마코토 시바타; 토모에 이와모리; 노리오 이노마타
Original assignee: 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤
Priority date: 1995-06-22
Filing date: 1996-06-21
Publication date: 2004-12-30
Also published as: EP0749967B1; CA2179679A1; DE69625856T2; DE69625856D1; KR970001362A; EP0749967A1; HUP9601712A2; ES2185725T3; HUP9601712A3; ATE231498T1; HU9601712D0; JPH0912562A

Abstract

다음 일반식(I)

[식중, 점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고, Z는 다음 어느 하나의 기

(여기서, R₁및 R₂는 각각 알킬기, 아르알킬기를 나타내며, R₃는 H, 알킬기 등, R₄는 H, 아르알킬기 등, X₁, X₂및 X₃는 각각 O 또는 S, G는 치환되어 있어도 좋은 에틸렌기, 트리메틸렌기 등)를 나타내고, Q₁은 H, OH, 할로겐, 알콕시 등, Q₂는 H를 제외한 Q₁, A는 알킬렌기, 알케닐렌기 등을 나타내며, Y는 CH, C= 또는 N을 나타내며, Y가 CH일 때, m은 0 또는 1, n은 1 또는 2, B는 O, S, 카르보닐기 등을, Y가 C= 일때 m은 1, n은 1 또는 2, B는 기

(이중결합은 Y에 결합하고 있으며, R₆는 치환되어 있어도 좋은 아릴기 등)을 나타내며, Y가 N일 때, m은 0또는 1, n은 2 또는 3, B는 카르보닐기, 술포닐기 등을 나타내며, E₁, E₂는 각각 H, 저급 알킬기를 나타내며, D는 방향족 탄화수소기, 방향족 복소환기를 나타낸다]로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염을 개시한다.

본 발명의 치환 벤조티아진 유도체(I) 및 이들의 염은 강력한 세로토닌 2 차단 작용을 가지며, 또한 α₁차단작용에 대한 선택성이 우수하며, 더욱이 안정성이 높은 것이다. 본 발명에 의하면 세로토닌 2 수용체 길항작용을 이용하는 약제, 예컨대 허혈성 심질환, 뇌혈관장해, 말초순환장해 등의 순환기계 질환치료제가 제공된다.

Description

치환 벤조티아진 유도체

본 발명은 신규한 치환 벤조티아진 유도체에 관한 것으로, 더 상세히는 강력하고도 선택성이 우수한 세로토닌 2 수용체 길항작용을 가지며, 예를 들면 협심증, 부정맥, 심근경색, 심부전, PTCA후의 재협착 같은 허혈성 심질환, 뇌경색, 지망막하 출혈후의 뇌후유증 같은 뇌혈관장해, 폐색성 동맥 경화증, 폐색성 혈전 혈관염, 레노병(Raynaud disease), 버저병(Buerger disease)과 같은 말초순환장애, 고혈압증의 예방 또는 치료에 사용되는 의약품으로서는 유용한 치환 벤조티아진 유도체, 그의 염, 이들의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.

세로토닌은 혈액성분인 혈소판에 많이 함유된 화합물이며, 한편, 중추신경계에서는 신경전달 물질로서 작용한다. 혈소판에 있어서는 트롬복산 A₂나 ADP, 콜라겐 등의 자극시에 방출되며, 혈소판 및 혈관평활근 세포에 있는 세로토닌 2 수용체의 활성화를 통하여 각종 혈소판 응집물질의 방출이나 노르에피네필린에 의한 α₁수용체를 통한 혈관수축에 상승적으로 작용하여 강한 혈소판 응집이나 혈관수축을 일으킨다[P. M. Vanhoutte, Journal of Cardiovascular Pharmacology, Vol. 17(Supple.5), S6∼S12(1991)].

또한, 세로토닌은 혈관평활근 세포의 증식을 항진시키는 것으로도 알려져 있다[S. Araki et al., Atherosclerosis, Vol. 83, p29∼p34(1990)]. 특히, 동맥경화나 심근경색과 같이 내피세포가 손상 받은 경우에는 세로토닌의 혈관수축 및 혈전형성 작용은 더욱 항진하여, 심근, 뇌 및 말초기관에 대하여 혈액공급을 감소시키고, 나아가서는 절명시키는 것이라고 고려되고 있다[P. Golino et al., The New England Journal of Medicine, Vol. 324, No. 10, p641∼p648(1991), Y. Takiguchi et al., Thrombosis and Haemostasis, Vol. 68(4), p460∼p463(1992), A. S. Weyrich et al., American Journal of Physiology, Vol. 263, H349∼H358(1992)].

현재, 세로토닌이나 세로토닌 2 수용체의 이러한 작용에 착안하여 세로토닌 2 수용체 길항약을 심장, 뇌 및 말초조직의 허혈성 질환용 약으로 사용하는 시도가 진행되고 있다.

공지의 세로토닌 2 수용체 길항작용을 갖는 것으로서, 의약상 강압약으로서 사용되고 있는 케탄세린이 알려져 있다. 케탄세린은 세로토닌 2 수용체 길항작용이외에 강한 교감신경 α₁수용체 길항작용이나 히스타민 1, 도파민 수용체 길항작용도 갖고 있기 때문에 허혈성 심질환이나 말초 순환장해의 치료에 사용할 때에는 과도한 혈압강하작용이나 정온작용이 발현할 가능성이 있어 바람직하지 않다.

그 외에 세로토닌 2 수용체 길항작용을 갖는 것으로서 사르포글레레이트(sarpogrelate)를 비롯하여 몇 개의 화합물이 알려져 있으나, 활성강도, 다른 수용체에 대한 선택성, 독성, 부작용에 대하여 아직 개량해야 할 점이 다수 남아있다.

상기와 같은 실정에 감안하여, 각종 화합물을 합성하고, 그의 약리작용에 대하여 검색한 바, 특정의 치환 벤조티아진 유도체는 강력한 세로토닌 2 수용체 길항작용을 가지며, 더욱이 다른 수용체와의 길항작용의 선택성, 특히, α₁수용체 길항작용과의 선택성이 우수한 것, 또한 그의 독성이 낮은 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 상기 발견에 기초로 한 것이며, 그의 제 1목적은 다음 일반식(I)

[식중, 점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고,

Z는 점선이 결합을 나타내는 경우, 다음 어느 하나의 기

(여기서, R₁은 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, 또한 점선이 결합을 나타내지 않은 경우, 다음의 어느하나의 기

(여기서, R₂는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, R₃는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, R₄는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, X₁, X₂및 X₃는 각각 독립하여 산소원자 또는 황원자를 나타내며, G는 1 또는 그 이상의 수소원자가 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은 에틸렌기, 또는 수소원자의 일부가 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은 트리메틸렌기를 나타낸다)를 나타내고,

Q₁은 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬옥시기를 나타내며,

Q₂는 히드록시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬옥시기를 나타내며,

A는 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기, 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌기를 나타내며,

Y는 CH, C= 또는 질소원자를 나타내며; Y가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내며, n은 1 또는 2를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR₅- (여기서, R₅는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다) 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내며, Y가 C=를 나타내는 경우, m은 1을 나타내며, n은 1 또는 2를 나타내며, B는 기

(여기서, 이중결합은 Y에서 결합하고 있으며, R₆는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내며, Y가 질소원자를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내며, n은 2 또는 3을 나타내며, B는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 또는 기 -CHR₇-(여기서, R₇은 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내며,

E₁및 E₂는 각각 독립하여 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며,

D는 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소기 또는 치환되어 있어도 좋은 방향족 복소환기를 나타낸다]로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 치환 벤조티아진 유도체(I) 또는 이들의 염의 제조법을 제공하는 것이다.

더욱이, 본 발명의 다른 목적은 상기 치환 벤조티아진 유도체(I) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 순환기계 질환의 치료 등에 사용되는 의약을 제공하는 것이다.

본 발명의 치환 벤조티아진 유도체(I) 및 이들의 염은 강력한 세로토닌 2 차단 작용을 가지며 α₁차단작용에 대한 선택성이 우수하며 더욱이 안정성이 높다.

본 발명의 치환 벤조티아진 유도체(I)에 있어서, R₁의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 등을 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.

또한 R₂의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 등을 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. 이 때, 기 R₂X₁의 바람직한 예로서는 메톡시기, 메틸티오기, 에톡시기, 에틸티오기를 들 수 있다.

또한

의 바람직한 예로서는

로 표시되는 기를 들 수 있으며, 이들의 1 또는 그 이상의 수소원자가 예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼14의 아릴기; 벤질기, 펜에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬기; 및/또는 메틸리덴기, 에틸리덴기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬리덴기로치환되어 있어도 좋다.

또한, 기 NOR₃중 R₃의 바람직한 예로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 등을 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.

R₄의 바람직한 예로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 등을 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 및/또는 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.

또한, Z의 바람직한 예로서는 기

를 들 수 있다.

Z의 특히 바람직한 예로서는 기

(식중, G, R₁, R₂, R₄, X₁, X₂및 X₃는 전술한 바와 같다)를 들 수 있다.

Q₁의 바람직한 예로서는 수소원자; 히드록시기; 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알콕시기; 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 및 벤질옥시기, 펜에틸옥시 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬옥시기를 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 및/또는 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. 이들 Q₁중, 특히 바람직한 것으로는 수소원자, 메톡시기, 염소원자 등을 들 수 있다.

Q₂의 바람직한 예로서는 히드록시기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알콕시기; 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 및 벤질옥시기, 펜에틸옥시 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬옥시기를 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자,염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기 및/또는 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. 이들 Q₂중, 특히 바람직한 것으로는 메톡시기, 염소원자 등을 들 수 있다.

또한, Q₁과 Q₂의 바람직한 치환위치 및 조합으로서는 Q₁이 수소원자이며, Q₂가 5-히드록시, 5-클로로, 5-브로모, 5-메틸, 5-에틸, 5-n-프로필, 5-이소프로필, 5-n-부틸, 5-s-부틸, 5-메톡시, 5-에톡시, 5-n-프로폭시, 5-이소프로폭시, 5-벤질옥시, 6-히드록시, 6-플루오로, 6-클로로, 6-메틸, 6-에틸, 6-n-프로필, 6-메톡시, 6-에톡시, 6-n-프로폭시, 6-벤질옥시, 7-히드록시, 7-플루오로, 7-클로로, 7-메틸, 7-에틸, 7-n-프로필, 7-메톡시, 7-에톡시, 7-n-프로폭시, 7-벤질옥시, 8-히드록시, 8-플루오로, 8-클로로, 8-메틸, 8-에틸, 8-n-프로필, 8-메톡시, 8-에톡시, 8-n-프로폭시 또는 8-벤질옥시인 조합; 및 Q₁및 Q₂에서 5,7-디히드록시, 6,7-디클로로, 5,8-디메틸, 6,8-디메틸, 5,6-디메톡시, 5,7-디메톡시, 5,8-디메톡시 또는 6,7-디메톡시로 된 조합을 들 수 있다.

A의 바람직한 예로서는 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 옥타메틸렌기 등의 탄소수 2∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬렌기; 2-부테닐렌기, 3-펜테닐렌기 등의 탄소수 4∼10의 직쇄 또는 분지상의 알케닐렌기; 2-부티닐렌기, 3-펜티닐렌기 등의 탄소수 4∼10의 직쇄 또는 분지상의 알키닐렌기를 들 수 있으며, 이들은, 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다. 이상의 기 중에서 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기가 특히 바람직하다.

다음 식

(식중, E₁, E₂, Y 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 기는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 호모피페라진에서 유도되는 복소환기이며, 환상의 2이하의 수소원자가 저급알킬기 바람직하기로는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기로 치환되어 있어도 좋다.

상기 기가 피롤리딘 및 피페리딘에서 유도되는 복소환기, 바람직하기로는 피페리딘기일 때는 m은 0 또는 1이며(단, Y가 C=를 나타내는 경우는 m은 1), B는 산소원자, 황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기(바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 특히 바람직하기로는 메틸렌기), 알케닐렌기(바람직하기로는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기, 특히 바람직하기로는 2-프로페닐렌기), 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR₅- (R₅는 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기; 또는 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 나타내고, 이들 기는 치환되어 있어도 좋다), 기

(여기서, 이중결합은 Y에서 결합하고 있으며, R₆는 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기; 또는 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 나타내고, 이들 기는 치환되어 있어도 좋다), 또는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타낸다.

환상 또는 비환상 아세탈의 예로서는

등을 나타낸다.

또한, 상기 B중, 히드록시메틸렌기의 치환기의 바람직한 예로서는 메틸렌기의 탄소원자에 치환하는 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼14의 아릴기를 들 수 있으며, 이들은 다시 1 또는 그 이상의 히드록시기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자 또는 메톡시기, 에톡시 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.

치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기의 바람직한 예로서는 무치환 또는페닐기, 플루오로페닐기 또는 히드록시페닐기로 치환된 히드록시메틸렌기를 들 수 있다.

또한, R₅의 치환기로서는 예를 들면, 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기를 들 수 있다.

또한, R₆의 치환기로서는 예를 들면, 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기, 히드록시기를 들 수 있다. 환상 또는 비환상 아세탈의 치환기의 예로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼14의 아릴기; 벤질기, 펜에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬기; 또는 메틸리덴기, 에틸리덴기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬리덴기를 들 수 있다.

이들 B중 특히 바람직한 것으로는 카르보닐기를 들 수 있다.

또한, 상기 복소환기가 피페라진 또는 호모피페라진에서 유도되는 기, 바람직하기로는 피페라진기일 때는 m은 0 또는 1(바람직하기로는 0)을 나타내고, B는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기(바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 특히 바람직하기로는 메틸렌기), 알케닐렌기(바람직하기로는 탄소수 3∼6의 알케닐렌기,특히 바람직하기로는 2-프로페닐렌기), 또는 기 -CHR₇- (R₇은 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기 또는 벤질기, 펜에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.

상기 R₇은 다시, 예를 들면, 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.

상기 B중, 특히 바람직한 것으로는 치환되어 있어도 좋은 페닐메틸렌기이다.

D의 바람직한 예로서는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 페닐기; 또는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼28의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 또한, D의 바람직한 별도의 예로서는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 피리딜기, 피리미디닐기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 인돌릴기 등의 바람직하기로는 단환 또는 2환성의 3개이하의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 함유하는 방향족 복소환기를 들 수 있다.

상기 방향족 탄화수소기 및 방향족 복소환기의 치환기로서는, 예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의알콕시기; 페닐기, 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼14의 아릴기; 벤질기, 펜에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬기; 벤질옥시기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬옥시기; 시아노기; 니트로기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기(알코올 부분의 탄소수는 바람직하기로는 1∼6); 저급 알킬술포닐아미노기(알킬 부분의 탄소수는 바람직하기로는 1∼4); 카르바모일기; 히드록시기 등을 들 수 있다.

이들 D중 바람직한 것으로는 무치환 또는 1 또는 그 이상의 할로겐원자, 알콕시기 또는 히드록시기로 치환된 페닐기; 및 무치환 또는 1 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환된 벤즈이소티아졸릴기; 무치환 또는 1 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 벤즈이소옥사졸릴기; 무치환 또는 1 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 인다졸릴기를 들 수 있으며, 특히 바람직한 것으로서는 무치환 또는 1 또는 그 이상의 불소원자, 메톡시기 또는 히드록시기로 치환된 페닐기를 들 수 있다.

본 발명 화합물(I)중에는 이성체가 존재하는 것도 많이 포함되나, 본 발명에서는 이들 개개 모두의 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 치환 벤조티아진 유도체(I)는 각종 방법에 의해 제조할 수 있으나, 예를 들면 아래에 나타낸 방법의 어느 하나에 의하여 제조하는 것이 바람직하다.

방법 1:

치환 벤조티아진 유도체(I)중, Z가 기

로 표시되는 화합물(Ib)는, 예를 들면 하기 식에 나타낸 방법의 어느 하나에 의해 합성할 수 있다.

(a) 다음 반응식에 따라 일반식(XXIII)으로 표시되는 화합물을 산처리하여 일반식(XV)로 표시되는 화합물로 한 후, 이것에 식(XXVII) 또는 식(XXVIII)로 표시되는 화합물을 반응시켜 식(XXIV)로 표시되는 화합물로 한다. 이어서, 이 화합물(XXIV)를 일반식(III)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 식(XXV)로 표시되는 화합물로 변환한다. 다시 이 화합물(XXV)에 식(V)로 표시되는 함질소 화합물 또는 그의 염을 반응시킴으로서 화합물(Ib)가 얻어진다.

또한, 화합물(XXIII)에서 화합물(XXV)를 얻는 별법으로서, 화합물(XXIII)에 화합물(III)을 반응시킨 수, 탈아세탈화한 후, 다시 화합물(XXVII) 또는 화합물(XXVIII)을 반응시키는 방법을 채용할 수 있다.

(다른 방법)

[식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같으며, Z₂는 다음 어느 하나의 기

(여기서, G, R₂, X₁, X₂및 X₃는 전술한 바와 같다)를 나타내고, W 및 W'는 동일 또는 상이한 것으로서 아미노기와 용이하게 교환할 수 있는 기를 나타낸다].

상기 반응에 있어서 화합물(XXIII)에서 화합물(XV)로의 변환 및 별법의 화합물(XXVI)에서 화합물(VIII)으로의 변환은 『프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)』(T. W. Green 저 ; John Wiley & Sons 사)등의 기재의 적당한 방법을 선택하면 좋으나, 대표적인 예로서는 화합물(XXIII) 또는 화합물(XXVI)에 염산이나 아세트산 등의 산을 작용시키는 방법을 들 수 있다.

또한, 화합물(XV)에서 화합물(XXIV)로의 변환 또는 별법의 화합물(VIII)에서 화합물(XXV)로의 변환은 『프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)』(T. W. Green 저 ; John Wiley & Sons 사)등의 기재의 적당한 방법을 선택하면 좋으나, 대표적인 예로서는 화합물(XV)에 산존재하 에틸렌글리콜, 에탄디티올, 에탄티올 등을 작용시키는 방법을 들 수 있다.

더욱이, 상기 반응에 있어서 화합물(XXIV)에서 화합물(XXV)로의 변환 또는 별법의 화합물(XXIII)에서 화합물(XXVI)로의 변환은 각각 화합물(XXIV) 또는 화합물(XXIII)을 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 화합물(III)을 작용시키거나, 또는 이들의 염기의 공존하에 화합물(XXIV) 또는 화합물(XXIII)에 화합물(III)을 작용시킴으로서 행하여진다.

화합물(III)의 기 W 및 W'는 탈리기이며, 아미노기와 용이하게 교환하는 기로서, 그의 예로서는 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다.

한편, 무기염기 또는 유기염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 칼륨 t-부톡시드 등을 예시할 수 있다. 또한, 이 반응에 사용되는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 2-부탄온, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃∼환류온도에서 행하는 것이 바람직하다.

이와 같이 하여 얻어진 화합물(XXV)와 함질소 화합물(V)를 반응시켜 화합물(Ib)를 제조하기 위하여는 전술한 용매 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 용매중에서 화합물(XXV)에 함질소화합물(V) 또는 그의 유기산염 또는 무기산염을 필요에 따라, 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 칼륨 t-부톡시드 등의 유기염기나 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기와 함께, 또는 필요에 따라 요드화칼륨, 요드화나트륨 등의 요드화알카리를 첨가하여 0℃∼150℃에서 반응시키면 좋다.

함질소 화합물(V)의 예로는 1-페닐피페라진, 1-(2-플루오로페닐)피페라진, 1-(3-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-히드록시페닐)피페라진, 1-(2-클로로페닐)피페라진, 1-(3-클로로페닐)피페라진, 1-(4-클로로페닐)피페라진, 1-(2-메톡시페닐)피페라진, 1-(3-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-메탄술폰아미도페닐)피페라진, 1-(4-시아노페닐)피페라진, 1-(4-카르바모일페닐)피페라진, 1-(4-메톡시카르보닐페닐)피페라진, 1-(2-피리딜)피페라진, 1-(2-피리미디닐)피페라진, 1-벤질피페라진, 1-디페닐메틸피페라진, 1-신나밀피페라진, 1-벤조일피페라진, 1-(4-벤질옥시벤조일)피페라진, 1-(4-히드록시벤조일)피페라진, 1-(2-푸로일)피페라진, 1-(1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페라진, 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진, 4-페닐피페리딘, 4-벤질피페리딘, α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 4-벤조일피페리딘, 4-(4-메톡시벤조일)피페리딘, 4-(4-클로로벤조일)피페리딘, 3-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘, 3-벤조일피롤리딘, 3-(4-플루오로벤조일)피롤리딘, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 에틸렌 아세탈 등을 들 수 있으며, 이들은 모두 공지이거나, 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.

또, 상기 반응에서 출발원료로서 사용되는 화합물(XXIII)는 다음 반응식에따라 식(XXIX)로 표시되는 사카린 유도체를 원료로서 제조할 수 있다.

(식중, Q₁및 Q₂는 전술한 바와 같다)

상기 반응에서 화합물(XXIX)에서 화합물(XX)으로의 변환은 E. Eckenroth등의 방법(Ber., 29, 329(1986))을 사용하여 실시할 수 있고, 화합물(XX)에서 화합물(XXI)로의 변환은 H. Zinnes등의 방법(J. Org. Chem., 30, 2241(1965))를 사용하여 실시할 수 있다. 이들 화합물(XXI)에서 화합물(XXIII)으로의 변환은 H. Zinnes등의 방법(J. Org. Chem., 31, 162(1966))를 사용하여 실시할 수 있다.

상기 반응에서 출발원료로서 사용되는 치환 사카린류(XXIX)는 모두 공지이거나, 공지방법 또는 이에 준한 방법으로 용이하게 제조되는 화합물이다. 예를 들면, 1 또는 그 이상의 히드록시기로 치환된 사카린류는 일본국 특개소 56-166181호 공보, 일본국 특개소 61-215382호 공보 등에, 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자로 치환된 사카린류는 W. Davies (J. Chem. Soc.,119(I), 876(1921)), F. Becke 등 (Liebigs Ann. Chem., 729, 146(1969)), J. G. Lombardino (J. Org. Chem., 36, 1843(1971), Nitta 등(藥學雜誌, 84, 496(1964)) 등의 문헌이나, 일본국 특개소 52-71464호 공보, 일본국 특개소 56-166181호 공보, 일본국 특개평 5-194444호 공보 등에 그들의 제조법이 기재되어 있다.

또한, 메틸기 등의 1 또는 그 이상의 알킬기로 치환된 사카린류는 J. G. Lombardino (J. Org. Chem., 36, 1843(1971))이나, 일본국 특개소 52-71464호 공보, 일본국 특개소 61-215382호 공보, 일본국 특개평 5-194444호 공보 등에, 1 또는 그 이상의 메톡시기 등의 하나 또는 그 이상의 알콕시기로 치환된 사카린류는 J. G. Lombardino (J. Org. Chem., 36, 1843(1971))이나, 일본국 특개소 52-71464호 공보, 일본국 특개소 56-166181호 공보, 일본국 특개소 61-263961호 공보, 일본국 특개평 5-194444호 공보 등에 각각 그의 제조법의 기재가 있다.

따라서, Q₁및 Q₂로서 소망의 치환기를 갖는 치환 사카린류(XXIII)는 이들의 방법에 의해 또는 이들을 참고로 한 방법에 의해 얻을 수 있다.

(b) 다음 반응식에 따라, 일반식(XXIV)에 식(VI)으로 표시되는 함질소 화합물을 작용시킴으로서 목적 화합물을 얻을 수 있다.

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, W, Y, Z₂, m 및 n은 전술한 바와 같다)

화합물(XXIV)에서 화합물(Ib)로 변환하는 방법은 화합물(XXIV)를 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 또는 이들의 염기 존재하에 화합물(VI)을 작용시킴으로서 행하여진다. 반응조건은 방법 1(a)에 기재된 화합물(XXIV)에서 화합물(XXV)로 변환하는 경우와 동일하다. 이때, 필요에 따라 요드화칼륨, 요드화나트륨 등의 요드화알칼리를 첨가하여도 좋다. 또한, 화합물(VI)은 통상의 방법에 따라 화합물(V)와 화합물(III)을 반응시킴으로서 합성할 수 있다.

방법 2:

치환 벤조티아진 유도체(I)중, Z가 기

로 표시되는 화합물(Ic)는 아래 어느 하나의 방법에 의해 합성할 수 있다.

(a) 다음 반응식에 따라 화합물(XV) 또는 화합물(XXV)를 화합물(VIII)로 변환하고, 이 화합물(VIII)에 식(V)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로서 목적화합물은 얻어진다.

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, W, W' Z₁, m 및 n은 전술한 바와 같다)

화합물(XV)에서 화합물(VIII)로의 변환은 방법 1(a)에 나타낸 화합물(XXIV)에서 화합물(XXV)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다. 또한, 화합물(XXV)에서 화합물(VIII)로의 변환은 『프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)』(T. W. Greene 저 ; John Wiley & Sons사)등에 기재된 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 일례를 나타내면, 화합물(XXV)의 Z₂에서, X₁이 산소원자 또는 X₂, X₃가 함께 산소원자인 경우는 산처리에 의해, 또는 X₁이 황원자 또는 X₂, X₃가 함께 황원자인 경우는 염화 제 2수은으로 처리함으로서 목적하는 화합물(VIII)로 변환할 수 있다.

또한, 화합물(VIII)에서 화합물(Ic)로의 변환은 방법 1(a)에 나타낸 화합물(XXV)에서 화합물(Ib)로 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

(b) 다음 방식에 따라서 화합물(Ib)의 기 Z₂부분을 카르보닐로 변환함으로서 목적 화합물을 얻을 수 있다.

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, Z₂, m 및 n은 전술한 바와 같다)

화합물(Ib)에서 화합물(Ic)로 변환하는 것은 방법 2(a)에 나타낸 화합물(XXV)에서 화합물(VIII)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

방법 3:

치환 벤조티아진 유도체(I)중, Z가 기

로 표시되는 화합물(Ig) 및 (Ie)는 아래의 어느 하나의 방법에 의해 합성할 수 있다. 함질소 화합물(V)중에 히드록실아민 또는 그의 유도체(VII) 또는 이들의 염과 반응하는 기가 있는 경우에는 (a)를 선택하는 것이 바람직하다.

(a) 화합물(Ig)는 다음 반응식에 따라, 일반식(VIII)로 표시되는 화합물에 히드록실아민 또는 그의 유도체(VII) 또는 이들의 염을 작용시킨 후, 함질소화합물(V)을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, R₃, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)

상기 화합물(VIII)과 히드록실아민 또는 그의 유도체(VII)의 반응은, 필요에 따라, 피리딘, 트리에틸아민, 콜리딘, DBU, 아세트산나트륨 등의 유기염기나 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기염기 등의 존재하 실시되며, 히드록실아민 또는 그의 유도체(VII)로서는 이들의 유기산염 또는 무기산염도 이용할 수 있다.

이 반응은 필요에 따라 적당한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 사용하여 0℃∼환류온도, 바람직하기로는 0℃∼100℃에서 행한다.

또한, 얻어진 화합물(IX)에서 화합물(Ig)로 변환하는 것은 방법 1(a)에 나타낸 화합물(XXV)에서 화합물(Ib)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

(b) 화합물(Ie)는 다음 반응식에 따라, 화합물(Id)에 히드록실아민 또는 그의 유도체(VII) 또는 그의 염을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.

[식중, Y가 CH를 나타내는 경우, B'는 산소원자, 황원자, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR₅-(여기서, R₅는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다) 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상아세탈기를 나타내고, Y가 C=를 나타내는 경우, B'는 기

(여기서, 이중결합은 Y에 결합되어 있으며, R₆는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, Y가 질소원자를 나타내는 경우, B'는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 기-CHR₇-(여기서, R₇는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, A, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, R₃, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다]

화합물(Id)에서 화합물(Ie)로 변환하는 것은 방법 3(a)에 나타낸 화합물(VIII)에서 화합물(IX)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

방법 4:

치환 벤조티아진 유도체(I)중, Z가 기

로 표시되는 화합물(Ih) 및 (If)는 하기 방법의 어느 하나에 의해 합성할 수 있다.

또, 함질소 화합물(V)중에 환원제와 반응하는 기가 있는 경우에는 (a)를 선택하는 것이 바람직하다.

(a) 화합물(Ih)는 다음 반응식에 따라 일반식(VIII)로 표시되는 화합물을 환원하여 화합물(X)로 한 후, 함질소 화합물(V)을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)

화합물(VIII)에서 화합물(X)로 변환하는 것은 화합물(VIII)로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화시안화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하고, 통상 사용되는 용매중, ∼78℃∼환류온도, 바람직하기로는 -20℃∼실온에서 처리함으로서 수행된다.

또한, 화합물(X)에서 화합물(Ih)로 변환하는 것은 방법 1(a)에 나타낸 화합물(XXV)에서 화합물(Ib)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

(b) 다음 반응식에 따라, 화합물(If)는 화합물(Id)로 표시되는 화합물을 환원함으로서 얻어진다.

(식중, A, B', D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)

화합물(Id)에서 화합물(If)로 변환하는 것은 방법 4(a)에 나타낸 화합물(VIII)에서 화합물(X)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

방법 5:

치환 벤조티아진 유도체(I)중, Z가 기

로 표시되는 화합물(II)는 다음 방법에 따라 합성할 수 있다.

다음 반응식에 따라 일반식(XV)로 표시되는 화합물과 일반식(XVI)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(XVII)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 이것에 일반식(III)으로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(XXX)으로 표시되는 화합물로 하고, 다시, 이 화합물(XXX)에 일반식(V)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴으로서 목적 화합물을 얻을 수 있다.

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, R₁, W, W', Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)

상기 반응에서 화합물(XV)에서 화합물(XVII)로 변환하는 것은 p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소ㆍ에테르 착체, 언할라이드 15 등의 존재하에 화합물(XVI)를 화합물(XV)에 작용시킴으로서 행하여진다.

이 반응에 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃∼환류온도에서 행하여진다.

또한, 화합물(XVII)에서 화합물(II)로 변환하는 것은, 방법 1(a)의 화합물(XXIV)에서 화합물(Ib)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

방법 6:

치환 벤조티아진 유도체(I)중, Z가 기

로 표시되는 화합물(Ii)는 다음 방법에 의해 합성할 수 있다.

다음 반응식에 따라 ① 일반식(XXXI)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XXXII)로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 일반식(III)으로 표시되는 화합물을 반응시키던가, 또는 ② 일반식(X)로 표시되는 화합물에 일반식(XI)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로서 얻어지는 화합물(XII)에 일반식(V)로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴으로서 일반식(Ii)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 이 때, R₈의종류에 따라 ① 또는 ②중 적당한 방법을 선택하는 것이 바람직하다.

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, R₈, W, W', W", Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)

상기 반응에서 화합물(XXXI)에서 화합물(XXXII)로 변환하는 것은 화합물(XXXI)에 팔라듐-탄소, 백금 등의 촉매존재하, -78℃∼환류온도, 바람직하기로는 실온에서 통상사용되는 용매중, 수소개스로 처리함으로서 행하여진다. 또한, 화합물(XXXII)에서 화합물(XII)로 변환하는 것은 방법 1(a)에 표시한 화합물(XXIV)에서 화합물(XXV)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

한편, 화합물(X)에서 화합물(XII)로의 변환은 화합물(X)을 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 또는 이들의 염기의 공존하에 화합물(XI)을 작용시킴으로서행하여진다.

화합물(XI)의 기 W"는 탈리기이며, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 예시할 수 있다.

또한, 상기 반응에서 사용되는 무기염기 또는 유기염기로서는 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡시드 등을 예시할 수 있다. 또한, 이 반응에 사용되는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃∼환류온도에서 행하는 것이 바람직하다.

화합물(XII)에서 화합물(Ii)로 변환하는 것은, 방법 1(a)의 화합물(XXV)에서 화합물(Ib)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

방법 7:

치환 벤조티아진 유도체(I) 중, Z가 기

로 표시되는 화합물(Ij)는 다음 방법에 의해 합성할 수 있다.

다음 반응식에 따라 일반식(X)로 표시되는 화합물을 탈수처리하여 일반식(XIII)로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 일반식(V)로 표시되는 함질소 화합물을 작용시킴으로서 일반식(Ij)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.

상기 반응에서 화합물(X)에서 화합물(XIII)로 변화하는 것은 화합물(X)에 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등의 용매중, 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드와 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘 등의 염기와 작용시킨 후, 실온∼환류온도에서 전기염기 또는 실리카겔로 처리함으로서 행하여진다.

또한, 화합물(XIII)에서 화합물(Ij)로 변환하는 것은 방법 1(a)에 나타낸 화합물(XXV)에서 화합물(Ib)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

방법 8 :

치환 벤조티아진 유도체(I)중, Z가 기

로 표시되는 화합물(Ik)는 다음 방법에 의해 합성할 수 있다.

다음 반응식에 따라 일반식(XIII)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XIV)로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 일반식(V)로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴으로서 일반식(Ik)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.

상기 반응에서, 화합물(XIII)에서 화합물(XIV)로 변환하는 것은 방법 6의 화합물(XXXI)에서 화합물(XXXII)로의 변환과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.

또한, 화합물(XIV)에서 화합물(Ik)로 변환하는 것은 방법 1(a)에 표시한 화합물(XXV)에서 화합물(Ib)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.

이상의 각 방법에 의해 얻어진 본 발명 화합물(I)은 필요에 따라 각종 산을 작용시켜 그의 염으로 변환할 수 있다. 더욱이, 그의 염은 재결정, 컬럼크로마토그래피 등의 수단으로 정제할 수 있다.

본 발명의 치환 벤조티아진 유도체(I)을 그의 염으로 하기 위해 이용되는 산으로서는 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산 및 말레인산, 푸말산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아디핀산, 팔미틴산, 타닌산 등의 유기산을 들 수 있다.

상기와 같이하여 얻어진 본 발명의 치환 벤조티아진 유도체(I) 및 이들의 염은 후기 실시예에 나타난 바와 같이, 강력한 세로토닌 2 차단작용을 가지며, 또한 α₁차단 작용에 대하여 선택성이 우수하다. 더욱이, 독성시험결과, 안정성이 높은 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명 화합물은 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해, 말초순환장해, 고혈압증 등의 순환기계 질환치료 등에 의약으로서 이용할 수 있다.

본 발명의 치환 벤조티아진 유도체(I)를 의약으로 사용하는 경우, 그 자체를 유효량으로 투여하여도 좋으나, 공지의 제제의 수법을 이용하여 각종 제형으로 투여할 수도 있다.

의약으로서의 투여제형으로서는 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 시럽제 등의 경구 투여약제, 주사제, 좌제 등의 비경구투여약제를 들 수 있으며, 어느 경우에도 제제상 사용되는 공지의 액체 또는 고체의 희석제 또는 담체를 사용할 수 있다.

이러한 희석제나 담체의 예로서는 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검, 젤라틴, 소르비톨, 시클로덱스트린, 트라가칸트, 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 실리카, 락토오즈, 결정셀루로오즈, 설탕, 전분, 인산칼슘, 식물유, 카르복시메틸셀루로오즈, 라우릴황산나트륨, 물, 에탄올, 글리세린, 만니톨, 시럽 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물(I)을 의약으로서 사용하는 경우의 투여량은 투여목적, 투여대상자의 연령, 체중, 상태 등에 따라 다르나, 경구투여의 경우, 일반적으로 0.01∼1000 mg/일 정도로 하면 좋다.

[실시예]

다음에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 제약되는 것은 아니다.

실시예 1

2-아세토닐-4-메톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 1)의 합성:

4-메톡시사카린 2.34 g(11 mmol)의 메탄올(20 ㎖) 현탁액에 빙냉교반하에 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 2.4 ㎖(12 mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 에틸에테르로 세정하고, 건조하여 분말 상의 4-메톡시사카린의 나트륨염을 얻었다.

얻어진 나트륨염 및 클로로아세톤 1.22 g(13.2 mmol)의 DMF 20 ㎖ 용액을 90∼95℃에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트-디클로로메탄(3 : 1)을 가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 = 50 : 1)로 정제하여 2.78 g(수율 94%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 2

2-아세토닐-4-클로로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 2)의 합성:

4-클로로사카린 4.36 g(20 mmol)의 메탄올(40 ㎖) 현탁액에 빙냉교반하에 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 4.4 ㎖(22 mmol)을 가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 실시예 1과 동일하게 처리하여 분말상의 4-클로로사카린의 나트륨염을 얻었다.

얻어진 나트륨염 및 클로로아세톤 2.21 g(24 mmol)의 DMF(40 ㎖) 용액을 90∼95℃에서 15시간 교반했다. 실시예 1과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 4.70 g(수율 86%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 3

2-아세토닐-5-메톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 3)의 합성:

5-메톡시사카린 3.10 g(14.5 mmol)의 메탄올(30 ㎖) 현탁액에 빙냉교반하에 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 3.2 ㎖(16 mmol)을 가하고, 0℃에서 15분간 교반했다. 실시예 1과 동일하게 처리하여 분말상의 5-메톡시사카린의 나트륨염을 얻었다.

얻어진 나트륨염 및 클로로아세톤 2.23 g(24.2 mmol)의 DMF(30 ㎖) 용액을 90∼95℃에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트-디클로로메탄(1 : 4)을 가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 = 50 : 1)로 정제하여 3.85 g(수율 98%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 4

2-아세토닐-5-클로로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 4)의 합성:

5-클로로사카린 1.74 g(8 mmol)의 메탄올(80 ㎖) 현탁액에 빙냉교반하에 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 1.76 ㎖(8.8 mmol)을 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 실시예 1과 동일하게 처리하여 분말상의 5-클로로사카린의 나트륨염을 얻었다.

얻어진 나트륨염 및 클로로아세톤 669 ㎕(8.4 mmol)의 DMF(7 ㎖) 용액을 100℃에서 15시간 교반했다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름)로 정제하여 1.38 g(수율 63%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 메탄올로 재결정할 수 있다.

실시예 5

2-아세토닐-6-메톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 5)의 합성:

6-메톡시사카린 1.9 g(9 mmol)의 메탄올(18 ㎖) 현탁액에 빙냉교반하에 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 2 ㎖(10 mmol)을 가하고, 0℃에서 15분간 교반했다. 실시예 1과 동일하게 처리하여 분말상의 6-메톡시사카린의 나트륨염을 얻었다.

얻어진 나트륨염 및 클로로아세톤 1.39 g(15 mmol)의 DMF(18 ㎖) 용액을 90∼95℃에서 20시간 교반했다. 실시예 3과 동일하게 후처리, 정제를 행하여 2.26 g(수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 6

2-아세토닐-6-클로로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 6)의 합성:

6-클로로사카린 6.54 g(30 mmol)의 메탄올(60 ㎖) 현탁액에 빙냉교반하에 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 6.6 ㎖(33 mmol)을 가하고, 0℃에서 15분간 교반했다. 실시예 1과 동일하게 처리하여 분말상의 6-클로로사카린의 나트륨염을 얻었다.

얻어진 나트륨염 및 클로로아세톤 3.30 g(36 mmol)의 DMF(60 ㎖) 용액을 90∼95℃에서 12시간 교반했다. 실시예 3과 동일하게 후처리, 정제를 행하여 7.37 g(수율 89%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 7

3-아세틸-5-메톡시-2H-1,2-벤조티아진-4(3H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 7)의 합성:

나트륨 414 mg(18 mmol)의 에탄올(9 ㎖) 용액에 45℃에서 화합물1, 2.42 g(9 mmol)을 가하고 10분간 교반했다. 반응혼합물을 빙냉하고, 2규정 염산 11.3 ㎖(22.6 mmol)을 가했다. 석출한 결정을 여과하여 얻고, 수세후, 건조하여 1.55 g(수율 64%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 8

3-아세틸-5-클로로-2H-1,2-벤조티아진-4(3H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 8)의 합성:

나트륨 690 mg(30 mmol)의 에탄올(15 ㎖) 용액에 50℃에서 화합물2, 4.10 g(15 mmol)을 가하고 10분간 교반했다. 반응혼합물을 빙냉하고, 2규정 염산 18.7 ㎖(37.4 mmol)을 가했다. 석출한 결정을 여과하여 얻고, 수세후, 건조하여 3.00 g(수율 73%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 9

3-아세틸-6-메톡시-2H-1,2-벤조티아진-4(3H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 9)의 합성:

나트륨 600 mg(26 mmol)의 에탄올(13 ㎖) 용액에 50℃에서 화합물3, 3.50 g(13 mmol)을 가하고 10분간 교반했다. 반응혼합물을 빙냉하고, 2규정 염산 15 ㎖(30 mmol)을 가했다. 석출한 결정을 여과하여 얻고, 수세후, 건조하여 2.90 g(수율 83%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 10

3-아세틸-6-클로로-2H-1,2-벤조티아진-4(3H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 10)의 합성:

나트륨 212 mg(9.2 mmol)의 에탄올(4.1 ㎖) 용액에 40℃에서 화합물4, 1.26 g(4.6 mmol)을 가하고 50∼55℃에서 5분간 교반했다. 반응혼합물을 빙냉하고, 2규정 염산 5.75 ㎖(11.5 mmol)을 가했다. 석출한 결정을 여과하여 얻고, 50% 물-에탄올로 세정후, 건조하여 1.15 g(수율 91%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에탄올-물로 재결정할 수 있다.

실시예 11

3-아세틸-7-메톡시-2H-1,2-벤조티아진-4(3H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 11)의 합성:

나트륨 368 mg(16 mmol)의 에탄올(7.2 ㎖) 용액에 45℃에서 화합물5, 2.15 g(8 mmol)을 가하고 10분간 교반했다. 반응혼합물을 빙냉하고, 2규정 염산 10 ㎖(20 mmol)을 가했다. 석출한 결정을 여과하여 얻고, 수세후, 건조하여 1.70 g(수율 81%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 12

3-아세틸-7-클로로-2H-1,2-벤조티아진-4(3H)-온 1,1-디옥시드

(화합물 12)의 합성:

나트륨 1.15 g(50 mmol)의 에탄올(22.5 ㎖) 용액에 45℃에서 화합물6, 6.84 g(25 mmol)을 가하고 10분간 교반했다. 혼합물을 빙냉하고, 2규정 염산 32 ㎖(64 mmol)을 가했다. 석출한 결정을 여과하여 얻고, 수세후, 건조하여 6.18 g(수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에탄올-물로 재결정할 수 있다.

실시예 13

5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈

(화합물 13)의 합성:

화합물7, 935 mg(3.4 mmol), 에틸렌글리콜 1.05 g(17 mmol) 및 p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 65 mg(0.34 mmol)의 벤젠(30 ㎖) 용액을 딘 스탁 수분리기를 갖춘 용기중에서 환류하였다. 70 시간 후에 에틸렌글리콜 1.05 g(17 mmol)을 추가하고, 다시 24시간 환류했다. 용매를 약 15 ㎖까지 감압농축하고, 결정을 여과하여 얻었다. 아세토니트릴로 재결정하여 590 mg(수율 64%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 14

5-클로로-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈

(화합물 14)의 합성:

화합물 8, 2.73 g(10 mmol), 에틸렌글리콜 3.10 g(50 mmol) 및 p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 190 mg(1 mmol)의 벤젠(100 ㎖) 용액을 딘 스탁 수분리기를 갖춘 용기중에서 환류하였다. 84 시간 후에 에틸렌글리콜 3.10 g(50 mmol) 및 p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 190 mg(1 mmol)을 추가하고, 다시 84시간 환류했다. 반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고 결정을 여과하여 얻었다. 아세토니트릴로 재결정하여 1.00 g(수율 36%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 15

6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈

(화합물 15)의 합성:

화합물9, 2.70 g(10 mmol), 에틸렌글리콜 3.10 g(50 mmol) 및 p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 190 mg(1 mmol)의 벤젠(30 ㎖) 용액을 딘 스탁 수분리기를 갖춘 용기 중에서 140 시간 환류하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제한 후, 아세토니트릴로 재결정하여 1.00 g(수율 37%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 16

6-클로로-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈

(화합물 16)의 합성:

화합물10, 4.70 g(17 mmol), 에틸렌글리콜 5.30 g(85 mmol) 및 p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 323 mg(1.7 mmol)의 벤젠(50 ㎖) 용액을 딘 스탁 수분리기를 갖춘 용기중에서 환류하였다. 144시간 후에 에틸렌글리콜 930 mg(15 mmol)을 추가하고, 다시 20시간 환류했다. 실시예 15와 동일하게 후처리하고, 잔사를 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 2.07 g(수율 44%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 17

7-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈

(화합물 17)의 합성:

화합물11, 1.70 g(6.3 mmol), 에틸렌글리콜 2.00 g(32 mmol) 및 p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 60 mg(0.31 mmol)의 벤젠(15 ㎖) 용액을 딘 스탁 수분리기를 갖춘 용기중에서 환류하였다. 144시간 후에 에틸렌글리콜 465 mg(7.5 mmol)을 추가하고, 다시 20시간 환류했다. 실시예 15와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 = 40 : 1)로 정제하여 314 mg(수율 18%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 18

7-클로로-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈

(화합물 18)의 합성:

화합물12, 5.48 g(20 mmol), 에틸렌글리콜 6.2 g(100 mmol) 및 p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 125 mg(0.67 mmol)의 벤젠(50 ㎖) 용액을 딘 스탁 수분리기를 갖춘 용기중에서 환류하였다. 240시간 후에 에틸렌글리콜 2.25 g(37.5 mmol)을 추가하고, 다시 20시간 환류했다. 실시예 17과 동일하게 후처리, 정제를 행하여 1.77 g(수율 32%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 19

5-클로로-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드

(화합물 19)의 합성:

화합물14, 414 mg(1.5 mmol)의 메탄올(10 ㎖) 현탁액에 3규정 염산 10 ㎖(30 mmol)을 가하고, 70분간 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 이 결정을 에틸아세테이트에 용해하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후 감압 농축하여 362 mg(수율 94%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에탄올로 재결정할 수 있다.

실시예 20

5-클로로-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란)

1,1-디옥시드(화합물 20)의 합성:

화합물19, 232 mg(1 mmol), 1,2-에탄디티올 252 ㎕(3 mmol)의 메틸렌클로라이드(5 ㎖) 현탁액에 빙냉 교반하, 삼불화붕소 - 에테르 착체 62 ㎕(0.5 mmol)을 가하고, 0℃에서 70분간, 다시 실온에서 교반했다. 24시간 후에 삼불화붕소 - 에테르 착체 31 ㎕(0.25 mmol)를 가하고, 다시 7시간 후에 1,2-에탄디티올 63 ㎕(0.75 mmol), 삼불화붕소 31 ㎕(0.25 mmol)을 가하고, 다시 65시간 교반했다.

반응혼합물에 탄산칼륨 수용액을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출(2회)하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 30 : 1)로 정제하여 223 mg(수율 72%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 클로로포름 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 21

2-(2-클로로에틸)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온

1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 21)의 합성:

60% 수소화나트륨 31 mg(0.77 mmol)의 DMF(5 ㎖)현탁액 중에 빙냉교반하에 화합물13, 190 mg(0.7 mmol)의 DMF 용액(5 ㎖)을 가했다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간, 다시 실온에서 1시간 교반후, 빙냉하고, 1-브로모-2-클로로에탄 201 mg(1.4 mmol)의 DMF(5 ㎖) 용액을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다.

반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 5% 시트르산 수용액(50 ㎖)를 가하고, 메틸렌클로라이드(3회)로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 213 mg(수율 91%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 22

2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온

1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 22)의 합성:

화합물13, 813 mg(3 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 945 mg(6 mmol) 및 탄산칼륨 828 mg(6 mmol)이 DMF(15 ㎖) 현탁액을 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축했다.

잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 = 50 : 1)로 정제하여 1.03g(수율 98%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 23

5-클로로-2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온

1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 23)의 합성:

화합물14, 551 mg(2 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 630 mg(4 mmol) 및 탄산칼륨 552 mg(4 mmol)의 DMF(10 ㎖) 현탁액을 실온에서 20시간 교반했다. 실시예 22와 동일하게 후처리, 정제를 행하여 698 mg(수율 99%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 24

2-(3-클로로프로필)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온

1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 24)의 합성:

화합물15, 542 mg(2 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 471 mg(3 mmol) 및 탄산칼륨 552 mg(4 mmol)의 아세톤(20 ㎖) 현탁액을 8시간 교반했다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축했다.

잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 578 mg(수율 83%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 25

6-클로로-2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온

1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 25)의 합성:

화합물16, 550 mg(2 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 471 mg(3 mmol) 및 탄산칼륨 552 mg(4 mmol)의 아세톤(20 ㎖) 현탁액을 14시간 교반했다. 실시예 24와 동일하게 후처리, 정제를 행하여 735 mg(수율 99%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 26

2-(3-클로로프로필)-7-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온

1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 26)의 합성:

화합물17, 271 mg(1 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 236 mg(1.5 mmol) 및 탄산칼륨 276 mg(2 mmol)의 아세톤(10 ㎖) 현탁액을 10시간 환류했다. 실시예 24와 동일하게 후처리, 정제를 행하여 321 mg(수율 92%)의 표제 화합물을 얻었다. 본품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 27

7-클로로-2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온

1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 27)의 합성:

화합물18, 825 mg(3 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 707 mg(4.5 mmol) 및 탄산칼륨 828 mg(6 mmol)의 아세톤(30 ㎖) 현탁액을 7시간 환류했다. 실시예 24와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 1.08g(수율 99%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 28

1,1-디옥시드(화합물 28)의 합성:

화합물22, 430 mg(1.24 mmol)의 메탄올(4 ㎖) 용액에 4규정 염산 4 ㎖(16 mmol)을 가하고 2시간 환류했다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 392 mg(수율 99%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 29

2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드(화합물 29)의 합성:

화합물28, 350 mg(1.15 mmol), 에탄디티올 0.12 ㎖(1.4 mmol)의 메틸렌클로라이드(4.5 ㎖) 용액에 빙냉 교반하, 삼불화붕소ㆍ에테르 착체 0.06 ㎖(0.45 mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간, 실온에서 12시간 교반했다.

반응혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 헥산 = 1 : 2)로 정제후, 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 383 mg(수율 87%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 30

2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 30)의 합성:

화합물21, 100 mg(0.3 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 108 mg(0.6 mmol) 및 요드화나트륨 90 mg(0.6 mmol)의 아세토니트릴(15 ㎖) 현탁액을 24시간 환류했다.

반응혼합물을 감압여과하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액(50 ㎖)를 가하고, 에틸아세테이트(3회)로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)로 정제하여 106 mg(수율 74%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 31

2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 31)의 합성:

화합물22, 173 mg(0.5 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 135 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 84 mg(1 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 18시간 환류했다.

반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출(2회)했다. 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 30 : 1)로 정제하여 243 mg(수율 98%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 32

2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 32)의 합성:

화합물22, 173 mg(0.5 mmol), 1-(4-히드록시페닐)피페라진 브롬화수소산염 194 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 168 mg(2 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 20시간 환류했다.

실시예 31과 동일하게 후처리를 행하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 191 mg(수율 78%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 2-프로판올로 재결정 할 수 있다.

실시예 33

2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 33)의 합성:

화합물22, 173 mg(0.5 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 183 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 168 mg(2 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 18시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리, 정제를 행하여 247 mg(수율 95%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 34

5-클로로-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 34)의 합성:

화합물23, 141 mg(0.4 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 108 mg(0.6 mmol), 탄산수소나트륨 67 mg(0.8 mmol) 및 요드화나트륨 120 mg(0.8 mmol)의 아세토니트릴(8 ㎖) 현탁액을 16시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리, 정제를 행하여 196 mg(수율 98%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 35

5-클로로-2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 35)의 합성:

화합물23, 141 mg(0.4 mmol), 1-(4-히드록시페닐)피페라진 브롬화수소산염 155mg(0.6 mmol), 탄산수소나트륨 134 mg(1.6 mmol) 및 요드화나트륨 120 mg(0.8mmol)의 아세토니트릴(8 ㎖) 현탁액을 17시간 환류했다. 실시예 32와 동일하게 후처리, 정제를 행하여 181 mg(수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 36

2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 36)의 합성:

화합물24, 173 mg(0.5 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 135 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 84 mg(1 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 15시간 환류했다. 실시예 32와 동일하게 후처리, 정제를 행하여 229 mg(수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 37

2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)퍼페리디노]프로필]-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 37)의 합성:

화합물24, 173 mg(0.5 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 182 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 168 mg(2 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 15시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 241 mg(수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 38

6-클로로-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 38)의 합성:

화합물25, 176 mg(0.5 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 135 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 84 mg(1 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 15시간 환류했다. 실시예 32와 동일하게 후처리, 정제를 행하여 206 mg(수율 83%)의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 39

6-클로로-2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 39)의 합성:

화합물25, 176 mg(0.5 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 182 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 168 mg(2 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 15시간 환류했다. 실시예 32와 동일하게 후처리, 정제를 행하여 211 mg(수율 80%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 40

2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-7-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 40)의 합성:

화합물26, 104 mg(0.3 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 81 mg(0.45 mmol), 탄산수소나트륨 51 mg(0.6 mmol) 및 요드화나트륨 90 mg(0.6 mmol)의 아세토니트릴(6 ㎖) 현탁액을 18시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리, 정제를행하여 138 mg(수율 94%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 41

2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-7-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 41)의 합성:

화합물26, 104 mg(0.3 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 109 mg(0.45 mmol), 탄산수소나트륨 101 mg(1.2 mmol) 및 요드화나트륨 90 mg(0.6 mmol)의 아세토니트릴(6 ㎖) 현탁액을 18시간 환류했다. 실시예 32와 동일하게 후처리, 정제를 행하여 140 mg(수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 42

7-클로로-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 42)의 합성:

화합물27, 160 mg(0.45 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 135 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 84 mg(1 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 15시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리, 정제를 행하여 194 mg(수율 78%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 43

7-클로로-2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 43)의 합성

화합물27, 160 mg(0.45 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 182 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 168 mg(2 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 15시간 환류했다. 실시예 32와 동일하게 후처리, 정제를 행하여 179 mg(수율 68%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

실시예 44

2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드(화합물 44)의 합성:

화합물29, 190 mg(0.5 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 135 mg(0.75 mmol), 탄산수소나트륨 84 mg(1 mmol) 및 요드화나트륨 150 mg(1 mmol)의 아세토니트릴(10 ㎖) 현탁액을 18시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리, 정제를 행하여 223 mg(수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 메탄올로 재결정할 수 있다.

실시예 45

5-클로로-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드(화합물 45)의 합성:

60% 수소화나트륨 22 mg(0.55 mmol)의 DMF(3 ㎖)현탁액 중에 빙냉교반하에 화합물20, 154 mg(0.5 mmol)의 DMF 용액(1.5 ㎖)을 가했다. 0℃에서 30분간, 실온에서 30분간 교반했다. 이어서, 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 여기에 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 193 mg(0.75 mmol)의 DMF(1.5 ㎖) 용액을 가하고, 실온에서 24시간 교반했다.

반응혼합물에 에틸아세테이트-벤젠(3 : 1 v/v)를 가하고, 유기층을 반포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2 → 1 : 1 → 2 : 1)로 정제하여 102 mg(수율 39%)의 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 충분히 순수하나, 필요에 따라 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정할 수 있다.

다음에 상기 각 실시예에서 얻어진 화합물의 구조식 및 그의 물성치를 표 1∼표 12에 나타낸다.

실시예 46

치환 벤조티아진 유도체로서 2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 22)의 외, 2-(2-클로로에틸)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈, 2-(4-클로로부틸)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈, 2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드, 2-(2-클로로에틸)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드, 2-(4-클로로부틸)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-4,4,5-트리메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(2-클로로에틸)-4,4,5-트리메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(4-클로로부틸)-4,4,5-트리메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-4,4-비스(에틸티오)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-4-히드록시이미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-4-히드록시-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(2-클로로에틸)-4-히드록시-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(4-클로로부틸)-4-히드록시-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-4,5-디메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-4,5-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(2-클로로에틸)-4,5-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(4-클로로부틸)-4,5-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-4-에톡시-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 4-벤질옥시-2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드, 또는 2-(3-클로로프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드와 피페라진 유도체 또는 피페리딘 유도체로서 1-페닐피페라진, 1-(2-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-히드록시페닐)피페라진, 1-(3-메톡시페닐)피페라진, 1-(2-피리딜)피페라진 또는 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘을 사용하여 실시예 31 또는 실시예 32에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 아래 화합물을 얻는다.

또한, 원료의 치환 벤조티아진 유도체 및 실시예에서의 처리를 변경함으로서 이들에 대응한 화합물을 얻을 수 있으나, 이 경우, PCT/JP94/02194호(WO, 95/18117)의 개시가 대단히 참고로 될 것이다.

(1) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)퍼페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌 아세탈

(2) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌 아세탈

(3) 5-메톡시-2-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌 아세탈

(4) 5-메톡시-2-[3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌 아세탈

(5) 5-메톡시-2-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌 아세탈

(6) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드

(7) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드

(8) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)퍼페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드

(9) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드

(10) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드

(11) 5-메톡시-2-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드

(12) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,4,5-트리메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(13) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4,4,5-트리메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(14) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,4,5-트리메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(15) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-4,4,5-트리메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(16) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,4,5-트리메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(17) 4,4,5-트리메톡시-2-[3-[4-(2-피리딜)퍼페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(18) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드

(19) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드

(20) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드

(21) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드

(22) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드

(23) 5-메톡시-2-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드

(24) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드

(25) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드

(26) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드

(27) 4,4-비스(에틸티오)-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(28) 4,4-비스(에틸티오)-2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(29) 4,4-비스(에틸티오)-2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(30) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드

(31) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드

(32) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드

(33) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-히드록시이미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(34) 4-히드록시이미노-2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(35) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-히드록시이미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(36) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-히드록시-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(37) 4-히드록시-2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(38) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-히드록시-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(39) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-히드록시-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(40) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-4-히드록시-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(41) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-4-히드록시-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(42) 4-히드록시-5-메톡시-2-[3-[4-(2-피리딜)퍼페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(43) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,5-디메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(44) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,5-디메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(45) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4,5-디메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(46) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,5-디메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(47) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,5-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(48) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,5-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(49) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4,5-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(50) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,5-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(51) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)퍼페라진-1-일]에틸]-4,5-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(52) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-4,5-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(53) 4,5-디메톡시-2-[2-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(54) 4-에톡시-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(55) 4-에톡시-2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(56) 4-에톡시-2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(57) 4-벤질옥시-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(58) 4-벤질옥시-2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(59) 4-벤질옥시-2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(60) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(61) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(62) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(63) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(64) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

(65) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드

시험예

본 발명의 화합물에 대하여 그의 항세로토닌(5-HT)작용과 항α₁작용을 아래에 나타낸 시험방법에 의해 조사했다. 대표적 화합물에 대해서의 결과를 표 5에 나타낸다.

(1) 항세로토닌 작용(항 5-HT작용)

하트레이계 수컷 모르모트(체중 300∼500 g)의 상부 장간막동맥을 적출하고, 나선상으로 절단한 표본을 95% O₂+5% CO₂의 혼합가스로 포화한 37℃ 타이로드액을넣은 마그네스 관내에 0.3 g의 부하를 걸고, 등척성 트랜스듀서(싱코제, UL-10) 및 압력용 프리앰프(싱코제 DSA-605A)를 사용하여 장력변화를 측정하고, 펜라이팅 레코더(내쇼날제, VP-6537A)상에 기록했다. 10^-5M의 세로토닌(5-HT)에 의한 수축을 100%로 하여 피검약 존재시(5-HT)에 의한 수축을 100%로 하여 피검약존재시(10^-7M, 10^-6M)의 10^-5M의 5-HT에 의한 수축률을 구하고, 이를 항 5-HT 작용으로 했다.

(2) 항 α₁작용

하트레이계 수컷 모르모트(체중 300∼500 g)의 흉부 대동맥을 적출하고, 나선상으로 절단한 표본을 95%O₂+5%CO₂의 혼합가스로 포화한 37℃ 타이로드 액을 넣은 마그네스 관내에 1 g의 부하를 걸고, 등척성 트랜스듀서(日本光電제, TB-612J) 및 압력용 프리앰프(日本光電제, AP-620G)를 사용하여 장력변화를 측정하고, 열 기록 레코더(日本光電제, WT-647G)상에 기록했다.

10^-5M의 노르에피네프린(NE)에 의한 지속적인 수축을 100%로 하고, 피검약 첨가시(10^-8M, 10^-7M)의 수축률을 구하고, 이를 항 α₁작용으로 했다.

(결과)

[표 13]

NT : 시험 미실시

Claims

다음 일반식(I)

[식중, 점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고,

Z는 점선이 결합을 나타내는 경우, 다음 어느 하나의 기

(여기서, R₁은 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, 또한 점선이 결합을 나타내지 않은 경우, 다음의 어느 하나의 기

(여기서, R₂는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, R₃는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, R₄는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, X₁, X₂및 X₃는 각각 독립하여 산소원자 또는 황원자를 나타내며, G는 1 또는 그 이상의 수소원자가 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및/또는 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은 에틸렌기 또는 1 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및/또는 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은 트리메틸렌기를 나타낸다)를 나타내고,

Q₁은 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬옥시기를 나타내며,

Q₂는 히드록시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬옥시기를 나타내며,

A는 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기, 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌기를 나타내며,

Y는 CH, C= 또는 질소원자를 나타내며, Y가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는1을 나타내며, n은 1 또는 2를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR₅- (여기서, R₅는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다) 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내며, Y가 C=를 나타내는 경우, m은 1을 나타내며, n은 1 또는 2를 나타내며, B는 기

(여기서, 이중결합은 Y에서 결합하고 있으며, R₆는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내며, Y가 질소원자를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내며, n은 2 또는 3을 나타내며, B는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 기 -CHR₇-(여기서, R₇은 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내며,

E₁, E₂는 각각 독립하여 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며,

D는 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소기 또는 치환되어 있어도 좋은 방향족 복소환기를 나타낸다]로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염
제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z가 다음 기

(식중, G, X₂및 X₃는 전술한 바와 같다)인 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염
제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z가 다음 기

인 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z가 다음 기

인 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z가 다음 기

(식중, R₄는 전술한 바와 같다)인 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z가 다음 기

(식중, R₁은 전술한 바와 같다)인 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6항의 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)중, Q₁이 수소원자이고, Q₂가 메톡시기인 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6항의 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)중, A가 에틸렌기 또는 트리메틸렌기인 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6항의 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)중, Y가 CH, n이 2, B가 카르보닐기, m이 0 또는 1 및 D가 치환되어 있어도 좋은 페닐기인 치환벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6항의 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)중, Y가 질소원자, n이 2, m이 0 및 D가 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 나타내는 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6항의 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)중, E₁및 E₂가 수소원자를 나타내는 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
일반식(II)

[식중, 점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고,

Z₁은 점선부분이 존재하는 경우, 기

(여기서, R₁은 전술한 바와 같다)를 나타내고, 또한 점선결합이 존재하지 않은 경우, 다음 어느 하나의 기

(여기서, R₁'는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며, R₃'는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, G, R₂, X₁, X₂및 X₃는 전술한 바와 같다)를 나타내고, Q₁및 Q₂는 전술한 바와 같다]로 표시되는 화합물에 일반식(III)

(식중, A는 전술한 바와 같으며, W 및 W'는 동일 또는 상이한 것으로 아미노기와 용이하게 교환할 수 있는 기를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시켜 일반식(IV)

(식중, A, Q₁, Q₂, W 및 Z₁은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서일반식(V)

(식중, B, D, E₁, E₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia)

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, Z₁, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(II)

(식중, Q₁, Q₂, 및 Z₁은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 식(VI)

(식중, A, B, D, E₁, E₂, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소 화합물을 작용시킴 특징으로 하는 일반식(Ia)

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, Z₁, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(Ib)

[식중, Z₂는

(여기서, G, R₂, X₁, X₂및 X₃는 전술한 바와 같다)를 나타내고, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다]로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 Z₂를 카르보닐기로 변환함을 특징으로 하는 일반식(Ic)

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
화합물(Id)

[식중, Y가 CH를 나타내는 경우, B'는 산소원자, 황원자, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR₅-(여기서, R₅는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다) 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내고, Y가 C=를 나타내는 경우, B'는 기

(여기서, 이중결합은 Y에 결합되어 있으며, R₆는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, Y가 질소원자를 나타내는 경우, B'는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 기-CHR₇-(여기서, R₇은 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, A, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다]로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체에 일반식(VII)

(식중, R₃는 전술한 바와 같다)로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ie)

(식중, A, B', D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, R₃, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(Id)

(식중, A, B', D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체를 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(If)

(식중, A, B', D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(VIII)

(식중, A, Q₁, Q₂및 W는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(VII)

(식중, R₃는 전술한 바와 같다)로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체를 반응시켜 일반식(IX)

(식중, A, Q₁, Q₂R₃및 W는 전술한 바와 같다)화합물로 하고, 이어서 일반식(V)

(식중, B, D, E₁, E₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ig)

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, R₃, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(VIII)

(식중, A, Q₁, Q₂및 W는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(X)

(식중, A, Q₁, Q₂및 W는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 한 후, 이어서 일반식(V)

(식중, B, D, E₁, E₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ih)

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(X)

(식중, A, Q₁, Q₂및 W는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(XI)

(식중, R₈은 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내고, W"는 탈리기를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(XII)

(식중, A, Q₁, Q₂, R₈및 W는 전술한 바와 같다)포 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)

(식중, B, D, E₁, E₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ii)

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(X)

(식중, A, Q₁, Q₂및 W는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 탈수처리하여 일반식(XIII)

(식중, A, Q₁, Q₂및 W는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)

(식중, B, D, E₁, E₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ij)

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(XIII)

(식중, A, Q₁, Q₂및 W는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XIV)

(식중, A, Q₁, Q₂및 W는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)

(식중, B, D, E₁, E₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ik)

(식중, A, B, D, E₁, E₂, Q₁, Q₂, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(XV)

(식중, Q₁, 및 Q₂는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 일반식(XVI)

(식중, R₁은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(XVII)

(식중, Q₁, Q₂, R₁은 전술한 바와 같다)로 표시되는 치환 벤조티아진 유도체의 제조법.
일반식(XVIII)

(식중, Q₁, Q₂및 R₁'는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 환원함을 특징으로하는 일반식(XIX)

(식중, Q₁, Q₂및 R₁'는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물의 제조법.
일반식(XX)

(식중, Q₁, 및 Q₂는 전술한 바와 같다)로 표시되는 의약품 제조를 위한 중간체.
일반식(XXI)

(식중, Q₁, 및 Q₂는 전술한 바와 같다)로 표시되는 의약품 제조를 위한 중간체.
일반식(XXII)

(식중, Q₁, Q₂및 Z₁은 전술한 바와 같다)로 표시되는 의약품 제조를 위한 중간체.
일반식(XXIII)

(식중, A, Q₁, Q₂, W 및 Z는 전술한 바와 같다)로 표시되는 의약품 제조를 위한 중간체.
제 1항 기재의 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 협심증, 부정맥, 심근경색, 심부전, 또는 PTCA후의 재협착의 치료 및 예방용 의약 조성물.
제 1항 기재의 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 뇌경색, 또는 지망막하 출혈후의 뇌후유증의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1항 기재의 치환 벤조티아진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 폐색성 동맥 경화증, 폐색성 혈전 혈관염, 레노병(Raynaud disease), 버저병(Buerger disease)의 치료 또는 예방용 의약 조성물.