JP3362494B2 - ベンゾオキサジン化合物 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、ホスホリパーゼＡ
₂ （以下、ＰＬＡ₂ という）阻害作用、インターロイキ
ン−１（以下、ＩＬ−１という）産生抑制作用およびカ
ラゲニン足浮腫抑制作用を有する医薬品として有用な新
規なベンゾオキサジン化合物またはその製薬上許容し得
る塩に関する。 【０００２】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】特開平２
−２８１８２号公報により、５−ＨＴ₃ 受容体遮断作用
を有し、制吐剤として用いられるベンゾオキサジン化合
物が知られている。ところで、プロスタグランジン、ロ
イコトリエンあるいはトロンボキサンなどの生理活性脂
質は生体の恒常性維持のための調節的な働きを果たして
いるだけでなく、その異常産生が様々な疾患、たとえば
アレルギー、喘息および炎症などに直接関わっていると
考えられている。ＰＬＡ₂ はグリセロリン脂質のグリセ
ロール骨格の２位に存在する脂肪酸エステル結合を加水
分解する酵素であり、これら生理活性脂質の前駆体であ
るアラキドン酸を膜リン脂質から遊離させる反応を触媒
する。この反応のステップは一連の生理活性脂質産生過
程の律速段階であることが知られている。 【０００３】最近、ＩＬ−１がＰＬＡ₂ の遺伝子発現を
促進してＰＬＡ₂ を誘導したり、実験動物を用いた炎症
モデルや慢性関節リウマチなどのヒト炎症性疾患局所に
細胞外ＰＬＡ₂ 活性が見出されたことから、炎症の場に
おけるＰＬＡ₂ の役割が注目されている。一方、抗炎症
剤はグルココルチコイドなどのステロイド剤とインドメ
タシン、ジクロフェナックなどの非ステロイド性抗炎症
剤とに大別される。ステロイド剤は、臨床的に最も強力
な抗炎症剤である。その作用発現のメカニズムは、ＰＬ
Ａ ₂ を阻害する蛋白の生合成を誘発することによってア
ラキドン酸の遊離を抑制し、抗炎症作用を発揮するとさ
れている。しかし、重篤な副作用のため、その臨床適応
は制限されている。非ステロイド性抗炎症剤は、現在広
く用いられているが、ステロイド剤に比べて作用が弱
く、胃腸障害などの副作用が問題とされている。 【０００４】最近のＰＬＡ₂ 阻害剤の研究によれば、Ｐ
ＬＡ₂ には低分子量Ｉ型とＩＩ型および高分子量のサブ
タイプがあり、胃粘膜にあるＰＬＡ₂ は膵臓のそれと同
一であって、低分子量Ｉ型のＰＬＡ₂ であることが証明
されており、かつ炎症に関わっている酵素は他の組織で
見出される低分子量ＩＩ型のものであるといわれてい
る。したがって、低分子量ＩＩ型ＰＬＡ₂ を選択的に阻
害する化合物には、胃腸肝臓障害などのステロイド剤特
有の副作用を持たず、安全で強い抗炎症作用が期待でき
ると考えられる。また、ＰＬＡ₂ を阻害する化合物は、
特開平３−２５８７４９号公報、特開平４−４９２３６
号公報、特開平４−４９２３７号公報などにより虚血性
血管障害、敗血症にも有効であることが知られている。 【０００５】今日までに知られているＰＬＡ₂ 阻害剤と
しては、合成品ではメパクリン、ｐ−ブロモフェナシル
ブロミドなどが、また天然物では、海綿由来のマノアラ
イド、青カビ由来のプラスタチン、細菌由来のプリパス
タチンなどがある。しかしこれらの抗炎症作用は、非ス
テロイド系抗炎症剤と比べて弱く、作用の特異性にも問
題があり、抗炎症剤としての実用性に乏しい。 【０００６】したがって、強力な低分子量ＩＩ型ＰＬＡ
₂ 阻害剤の開発が切望されており、本発明の目的は炎症
性疾患、アレルギー性疾患、アナフィラキシーショック
などに極めて有効かつ安全な薬剤になり得ると考えられ
ている低分子量ＩＩ型ＰＬＡ ₂ の活性を選択的に抑制す
る化合物を提供することにある。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、低分子量
ＩＩ型ＰＬＡ₂ 阻害作用、ＩＬ−１産生抑制作用および
カラゲニン足浮腫抑制作用を示し、かつ医薬として有用
な物質を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種のベ
ンゾオキサジン化合物がその目的を達することを見出
し、本発明を完成させるに至った。 【０００８】すなわち、本発明は一般式 【０００９】 【化４】 【００１０】〔式中、Ｒ¹ は水素、アルキル、置換基を
有していてもよいアルカノイル、ベンゾイル、置換ベン
ゾイル、シンナモイル、置換シンナモイルまたはフェノ
キシアルキルを示す。Ｒ² は水素、ハロゲン、水酸基、
アルキル、アルコキシ、フェノキシアルコキシまたは式 −Ｎ（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶ ） （式中、Ｒ⁵ はアルキルまたはフェノキシアルキルを示
し、Ｒ⁶ はアルカノイルを示す。）により表される基を
示す。Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一または異なって水素またはアル
キルを示す。Ｈｅｔは式 【００１１】 【化５】 【００１２】（式中、Ｒ⁷ は無置換、アルキル、フェニ
ルまたは置換フェニルを示し、Ｒ⁷ がアルキル、フェニ
ルまたは置換フェニルのとき、Ｒ⁷ が結合した窒素−炭
素間の点線を伴う結合部位は一重結合を、Ｒ⁸ は式 ＝Ｎ−Ｒ⁹ （式中、Ｒ⁹ はアルキル、フェニルまたは置換フェニル
を示す。）を示し、Ｒ⁷が無置換のとき、Ｒ⁷ が結合し
た窒素−炭素間の点線を伴う結合部位は二重結合を、Ｒ
⁸ はアルキル、アミノ、グアニジノまたは式 −ＮＨ−Ｒ¹⁰ （式中、Ｒ¹⁰はアルキル、ピペリジル、置換ピペリジ
ル、アルケニル、フェニル、置換フェニル、アラルキ
ル、置換アラルキル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ア
ミノまたは式 −（ＣＨ₂ ）_m Ｎ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²） （式中、ｍは１〜３の整数を示し、Ｒ¹¹、Ｒ¹²は同一ま
たは異なってアルキルを示すか、Ｒ¹¹とＲ¹²が隣接する
窒素原子とともに結合して複素環を形成する基を示し、
当該複素環は置換基を有していてもよい。）により表さ
れる基を示す。）により表される基を示すか、またはＲ
⁷ が結合した窒素−炭素間の点線を伴う結合部位が一重
結合を示し、Ｒ⁷ とＲ⁸ が一緒になって式 −（ＣＨ₂ ）_p −Ｎ＝ （式中、ｐは２または３の整数を示す。）により表され
る窒素含有アルキレン鎖で環を形成する基を示す。Ｒ¹³
は水素、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。）により表される基を示すか、または式 【００１３】 【化６】 【００１４】（式中、Ａ¹ は酸素原子、硫黄原子または
ＮＨを示し、Ａ² は窒素原子あるいは式 Ｃ−Ｒ¹⁴ （式中、Ｒ¹⁴は水素、アルキル、フェニルまたは置換フ
ェニルを示す。）を示し、Ｒ¹⁵は水素、アルキル、ヒド
ロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ア
ルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキ
ルを示す。）により表される基を示す。〕により表され
るベンゾオキサジン化合物またはその製薬上許容し得る
塩に関する。 【００１５】本明細書において、Ｒ¹ におけるアルキル
とは、炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直
鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチルを示し、特にメチル、ヘキシルが好ましい。Ｒ
¹ における置換基を有していてもよいアルカノイルと
は、置換基としてフェニルあるいはフェニル核上にハロ
ゲン（フッ素、塩素、臭素など）、アミノ、ニトロ、シ
アノ、水酸基、メチルスルホニル、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）、炭素数
１〜４個のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級
ブトキシなど）などから任意に選ばれる１〜３個の置換
基を有するフェニルにより置換されていてもよい炭素数
２〜７個の直鎖または分枝鎖状のアルカノイルであり、
好ましい置換基としてはフェニルあるいは水酸基、炭素
数１〜４個のアルコキシから選ばれる１〜３個の置換基
を有するフェニルであって、たとえばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、２−フェニルアセチル、３−フェニルプロピ
オニル、４−フェニルブチリル、２−（３，４−ジメト
キシフェニル）アセチル、２−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アセチル、３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）プロピオニル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）プロピオニルを示し、特にアセチル、ヘプタノイ
ル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオニ
ル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオニ
ルが好ましい。 【００１６】Ｒ¹ における置換ベンゾイルとは、フェニ
ル核上にハロゲン（前記と同義）、アミノ、ニトロ、シ
アノ、水酸基、メチルスルホニル、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）、炭素数
１〜４個のアルコキシ（前記と同義）などから任意に選
ばれる１〜３個の置換基を有するベンゾイルを示し、好
ましい置換基としては水酸基、炭素数１〜４個のアルコ
キシであり、特に水酸基、メトキシが好ましく、その具
体例としては、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシ
ベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、３−ヒド
ロキシベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、３，４
−ジヒドロキシベンゾイルなどがあげられ、特に４−メ
トキシベンゾイルが好ましい。 【００１７】Ｒ¹ における置換シンナモイルとは、フェ
ニル核上にハロゲン（前記と同義）、アミノ、ニトロ、
シアノ、水酸基、メチルスルホニル、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）、炭素数
１〜４個のアルコキシ（前記と同義）などから任意に選
ばれる１〜３個の置換基を有するシンナモイルを示し、
好ましい置換基としては水酸基、メチルスルホニル、炭
素数１〜４個のアルコキシであり、その具体例として
は、３−ヒドロキシシンナモイル、４−ヒドロキシシン
ナモイル、３−メトキシシンナモイル、４−メトキシシ
ンナモイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイ
ル、３−ヒドロキシ−４−メトキシシンナモイル、３，
４−ジメトキシシンナモイル、３，４−ジヒドロキシシ
ンナモイル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシシン
ナモイル、４−メチルスルホニルシンナモイルなどがあ
げられる。 【００１８】Ｒ¹ におけるフェノキシアルキルとは、炭
素数１〜４個のアルキル（前記と同義）にフェノキシが
置換したものであって、たとえばフェノキシメチル、２
−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、４−フ
ェノキシブチルを示し、特に２−フェノキシエチル、３
−フェノキシプロピルが好ましい。Ｒ² におけるハロゲ
ンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、特に塩素
が好ましい。 【００１９】Ｒ² におけるアルキルとは、炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同義）であ
って、特にヘキシルが好ましい。Ｒ² におけるアルコキ
シとは、炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルコ
キシであって、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを示し、特
にメトキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシが好まし
い。 【００２０】Ｒ² におけるフェノキシアルコキシとは、
炭素数１〜４個のアルコキシ（前記と同義）にフェノキ
シが置換したのもであって、たとえばフェノキシメトキ
シ、２−フェノキシエトキシ、３−フェノキシプロポキ
シ、４−フェノキシブトキシを示し、特にフェノキシメ
トキシ、３−フェノキシプロポキシが好ましい。Ｒ⁵ に
おけるアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖状のアルキル（前記と同義）であって、特にヘキシル
が好ましい。 【００２１】Ｒ⁵ におけるフェノキシアルキルとは、Ｒ
¹ におけるフェノキシアルキルと同義であり、特にフェ
ノキシメチルが好ましい。Ｒ⁶ におけるアルカノイルと
は、炭素数２〜５個の直鎖または分枝鎖状のアルカノイ
ルであって、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ルを示し、特にアセチルが好ましい。 【００２２】Ｒ³ 、Ｒ⁴ におけるアルキルとは、炭素数
１〜６個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖または分枝
鎖状のアルキル（前記と同義）であって、特にメチル、
エチル、プロピル、ブチルが好ましい。Ｒ⁷ におけるア
ルキルとは、炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４
個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同義）であ
って、特にメチル、エチルが好ましい。 【００２３】Ｒ⁷ における置換フェニルとは、フェニル
核上にハロゲン（前記と同義）、アミノ、ニトロ、シア
ノ、水酸基、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）、炭素数１〜
４個のアルコキシ（前記と同義）などから任意に選ばれ
る１〜３個の置換基を有するフェニルを示し、好ましい
置換基としてはハロゲン、水酸基、炭素数１〜４個のア
ルコキシであり、その具体例としては４−クロロフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニルな
どがあげられ、特に４−メトキシフェニルが好ましい。 【００２４】Ｒ⁸ におけるアルキルとは、炭素数１〜４
個のアルキル（前記と同義）であって、特にメチルが好
ましい。Ｒ⁹ におけるアルキルとは、Ｒ⁷ におけるアル
キルと同義である。Ｒ⁹ における置換フェニルとは、Ｒ
⁷ における置換フェニルと同義である。Ｒ¹⁰におけるア
ルキルとは、炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４
個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同義）であ
り、特にエチルが好ましい。 【００２５】Ｒ¹⁰における置換ピペリジルとは、ピペリ
ジン環の窒素原子に炭素数１〜４個のアルキル（前記と
同義）、フェニル、アラルキル（ベンジル、２−フェネ
チル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルな
ど）などの置換基を有するピペリジルを示し、好ましく
は炭素数１〜４個のアルキル、アラルキルであり、特に
メチル、２−フェネチルが好ましい。その具体例として
は、１−メチル−４−ピペリジル、１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジルなどがあげられる。 【００２６】Ｒ¹⁰におけるアルケニルとは、炭素数２〜
５個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルであって、たと
えばビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブ
テニル、ペンテニルなどがあげられ、特にアリルが好ま
しい。Ｒ¹⁰における置換フェニルとは、Ｒ⁷ 、Ｒ⁹ にお
ける置換フェニルと同義である。 【００２７】Ｒ¹⁰におけるアラルキルとは、炭素数１〜
４個のアルキル（前記と同義）にフェニルが置換したも
のであって、たとえばベンジル、１−フェネチル、２−
フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ルを示し、特に２−フェネチルが好ましい。Ｒ¹⁰におけ
る置換アラルキルとは、フェニル核上にハロゲン（前記
と同義）、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸基、メチルス
ルホニル、トリフルオロメチル、炭素数１〜４個のアル
キル（前記と同義）、炭素数１〜４個のアルコキシ（前
記と同義）などから任意に選ばれる１〜３個の置換基を
有するアラルキルを示し、好ましい置換基としては水酸
基、炭素数１〜４個のアルコキシであり、特に水酸基が
好ましく、その具体例としては２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルなどがあげられる。 【００２８】Ｒ¹⁰における置換ベンゾイルとは、Ｒ¹ に
おける置換ベンゾイルと同義である。Ｒ¹¹、Ｒ¹²におけ
るアルキルとは、炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１
〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同義）
であって、特にメチル、エチルが好ましい。 【００２９】Ｒ¹¹、Ｒ¹²が隣接する窒素原子とともに結
合して複素環を形成する基とは、たとえば１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−ホモピペラ
ジニル、モルホリノを示し、これらのうち好ましくはピ
ペリジノ、モルホリノである。さらに、当該複素環には
炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）、炭素数１〜
４個のアルコキシ（前記と同義）、水酸基などの置換基
を有していてもよく、好ましい置換基としては炭素数１
〜４個のアルキルであり、特にメチルが好ましく、その
具体例としては４−メチルピペリジノなどがあげられ
る。 【００３０】Ｒ¹⁰における式 −（ＣＨ₂ ）_m Ｎ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²） により表される基の具体例としては、３−モルホリノプ
ロピル、３−（４−メチルピペリジノ）プロピル、２−
ジエチルアミノエチルなどがあげられる。Ｒ¹³における
カルボキシアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキル
（前記と同義）にカルボキシが置換したものであって、
たとえばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１
−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カ
ルボキシブチルを示し、特にカルボキシメチルが好まし
い。 【００３１】Ｒ¹³におけるアルコキシカルボニルにおけ
るアルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシ（前記
と同義）であって、たとえばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、第３級ブトキシカルボニルを示し、特にエトキ
シカルボニルが好ましい。 【００３２】Ｒ¹³におけるアルコキシカルボニルアルキ
ルとは、炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）にア
ルコキシカルボニル（前記と同義）が置換したものであ
って、たとえばメトキシカルボニルメチル、２−（メト
キシカルボニル）エチル、３−（メトキシカルボニル）
プロピル、４−（メトキシカルボニル）ブチル、エトキ
シカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、ブ
トキシカルボニルメチルを示し、特にエトキシカルボニ
ルメチルが好ましい。 【００３３】Ｈｅｔが式（ＩＩ）の具体例としては、２
−アミノチアゾール−４−イル、２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４
−イル、２−ヒドラジノチアゾール−４−イル、３−メ
チル−２−メチルイミノ−４−チアゾリン−４−イル、
３−フェニル−２−フェニルイミノ−４−チアゾリン−
４−イル、２−ベンゾイルアミノチアゾール−４−イ
ル、２−（２−ジエチルアミノエチル）アミノチアゾー
ル−４−イル、２−（１−メチル−４−ピペリジル）ア
ミノチアゾール−４−イル、２−エトキシカルボニルメ
チル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ
ール−３−イル、２−エチルアミノチアゾール−４−イ
ル、２−（４−ピペリジル）アミノチアゾール−４−イ
ル、２−（１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル）
アミノチアゾール−４−イル、２−アリルアミノチアゾ
ール−４−イル、２−フェニルアミノチアゾール−４−
イル、２−（４−メトキシフェニル）アミノチアゾール
−４−イル、２−（２−フェネチル）アミノチアゾール
−４−イル、２−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル）アミノチアゾール−４−イル、２−（４−
メトキシベンゾイル）アミノチアゾール−４−イル、２
−（３−モルホリノプロピル）アミノチアゾール−４−
イル、２−（３−（４−メチルピペリジノ）プロピル）
アミノチアゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（４−メトキシフェニル）イミノ−４−チ
アゾリン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−３−イル、２−カルボキ
シ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾー
ル−３−イル、２−カルボキシメチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル、２−
エトキシカルボニル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ｂ〕チアゾール−３−イルなどがあげられる。 【００３４】Ｒ¹⁴におけるアルキルとは、炭素数１〜６
個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状の
アルキル（前記と同義）であり、特にメチルが好まし
い。Ｒ¹⁴における置換フェニルとは、Ｒ⁷ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰
における置換フェニルと同義である。Ｒ¹⁵におけるアル
キルとは、炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４個
の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同義）であ
り、特にメチルが好ましい。 【００３５】Ｒ¹⁵におけるヒドロキシアルキルとは、炭
素数１〜４個のアルキル（前記と同義）にヒドロキシが
置換したものであって、たとえばヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルを示し、特にヒ
ドロキシメチルが好ましい。Ｒ¹⁵におけるカルボキシア
ルキルとは、Ｒ¹³におけるカルボキシアルキルと同義で
ある。 【００３６】Ｒ¹⁵におけるアルコキシカルボニルとは、
Ｒ¹³におけるアルコキシカルボニルと同義である。Ｒ¹⁵
におけるアルコキシカルボニルアルキルとは、Ｒ¹³にお
けるアルコキシカルボニルアルキルと同義である。Ｈｅ
ｔが式（ＩＩＩ）の具体例としては、５−エトキシカル
ボニル−４−フェニルチアゾール−２−イル、５−エト
キシカルボニルメチル−４−フェニルチアゾール−２−
イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、５−エトキ
シカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル、５−
エトキシカルボニルメチルチアゾール−２−イル、５−
カルボキシメチル−４−フェニルチアゾール−２−イ
ル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル、５−エトキシカルボニル−４−メチルオキサゾー
ル−２−イル、５−エトキシカルボニル−４−メチルイ
ミダゾール−２−イル、５−カルボキシ−４−フェニル
チアゾール−２−イル、５−カルボキシ−４−メチルオ
キサゾール−２−イル、５−カルボキシ−４−メチルイ
ミダゾール−２−イル、５−ヒドロキシメチル−４−メ
チルオキサゾール−２−イル、５−カルボキシメチル−
４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルな
どがあげられる。 【００３７】本発明化合物の製薬上許容し得る塩として
は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ
酸塩、マンデル酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、
乳酸塩、サリチル酸塩、没食子酸塩、ピクリン酸塩、炭
酸塩、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩
などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アン
モニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ベンジルアミン塩、エタノールアミン塩などのア
ミン塩（４級アンモニウム塩も含む）、グルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩、アルギニン塩、リジン塩、オル
ニチン塩などのアミノ酸塩などがあげられる。また、本
発明化合物は水和物（１水和物、１／２水和物、３／２
水和物など）、溶媒和物であってもよい。 【００３８】本発明化合物に不斉炭素が存在する場合、
ラセミ体、光学異性体またはジアステレオ異性体として
存在する。また、幾何異性体が存在する場合、シス体、
トランス体またはそれらの混合物として存在するが、本
発明はこれらをすべて包含する。本発明のベンゾオキサ
ジン化合物は、以下の方法により製造することができ
る。 方法１：一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔが式（ＩＩ）に
より表される基である化合物は、下記の方法により合成
することができる。 【００３９】 【化７】 【００４０】（式中、各記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＩＶ）に適当な溶媒中、ハロゲン化
を行い、次いで化合物（Ｖ）を適当な溶媒中で反応させ
ることにより製造される。化合物（ＩＶ）のハロゲン化
に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ベンゼン、ピリジン、酢酸、水などが
あげられ、特にクロロホルムが好ましい。反応温度は用
いる溶媒の種類により異なるが、通常０〜１００℃、好
ましくは３０〜５０℃であり、反応時間は反応温度など
により異なるが、通常１〜２４時間、好ましくは１〜３
時間である。ハロゲン化に用いられるハロゲン化剤とし
ては、塩素、臭素などのハロゲン、塩化チオニル、臭化
チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭
化リンなどがあげられ、好ましくは塩素、臭素などのハ
ロゲンであり、特に臭素が好ましい。得られたハロゲン
化物は、単離精製せずに次の反応に用いることができ
る。化合物（Ｖ）との反応に用いられる溶媒としては、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピル
アルコール、ブタノールなどがあげられ、特にエタノー
ルが好ましい。反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸
点であり、反応時間は反応温度などにより異なるが、通
常１〜２４時間、好ましくは４〜８時間である。 【００４１】また、Ｒ¹ が特に水素である場合、必要に
応じて化合物（ＩＶ）を適当な溶媒中、塩基の存在下で
塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどを作用させてアミノ
基を保護した後ハロゲン化を行い、酸または塩基で脱保
護した後、化合物（Ｖ）と反応させることにより製造す
ることができる。アミノ基の保護に用いられる溶媒とし
ては、水、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミドまたはその混合物などがあげられ、特に水−ク
ロロホルムの混液が好ましい。用いられる塩基として
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジンなどがあげられ、特に炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウムが好ましい。反応温度は用いる溶媒の
種類により異なるが、通常−２０〜５０℃、好ましくは
−１０〜１０℃であり、反応時間は反応温度などにより
異なるが、通常１０分〜１２時間、好ましくは３０分〜
３時間である。 【００４２】脱保護に用いられる溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコ
ール、ブタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドまたはその混合物などがあげら
れ、特にエタノールが好ましい。用いられる酸としては
塩酸が好ましく、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなど、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸点であり、反応
時間は反応温度などにより異なるが、通常１〜２４時
間、好ましくは２〜５時間である。 方法２：一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔが式（ＩＩＩ）
により表される基中、Ａ ¹ が酸素原子、Ａ² が窒素原子
である化合物は、下記の方法により合成することができ
る。 【００４３】 【化８】 【００４４】（式中、Ｒ^15a は水素、アルキルを示し、
他の記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＶＩ）を適当な溶媒中、オルトエス
テルと反応させた後、次いで塩基と処理することにより
製造される。オルトエステルとの反応に用いられる溶媒
としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロピルアルコール、ブタノールなどがあげられ、特
にメタノールが好ましい。使用されるオルトエステルと
しては、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチ
ル、オルトギ酸トリプロピルなどがあげられ、特にオル
トギ酸トリエチルが好ましい。使用される塩基として
は、カリウム第３級ブトキシド、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなどがあげられ、特にカリウム第３級ブト
キシドが好ましい。塩基処理は溶媒中で行うのがよく、
そのような溶媒としてはメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどが
あげられ、特にブタノールが好ましい。反応温度は通常
０℃から用いる溶媒の沸点であり、反応時間は反応温度
などにより異なるが、通常１〜２４時間、好ましくは２
〜４時間である。 方法３：一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔが式（ＩＩＩ）
により表される基中、Ａ ¹ が酸素原子またはＮＨ、Ａ²
がＣ−Ｒ¹⁴（Ｒ¹⁴は前記と同義である。）である化合物
は、下記の方法により合成することができる。 【００４５】 【化９】【００４６】（式中、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲンを、Ａ^1aは酸素原子またはＮＨを示し、他の
記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を適
当な溶媒中、塩基の存在下でエステル化させた後、生成
するエステル化合物を酸触媒の存在下でホルムアミドに
て閉環することにより製造される。 【００４７】エステル化に用いられる溶媒としては、ア
セトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルな
どがあげられ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。
用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンなどがあげられ、特に
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましい。反応温度は
用いる溶媒の種類により異なるが、通常０〜１００℃、
好ましくは５０〜８０℃であり、反応時間は反応温度な
どにより異なるが、通常１〜１２時間、好ましくは１〜
３時間である。閉環反応に用いられる酸触媒としては、
塩酸、硫酸、リン酸などがあげられ、特に硫酸が好まし
い。反応温度は用いる溶媒の種類により異なるが、通常
５０〜１５０℃、好ましくは１００〜１４０℃であり、
反応時間は反応温度などにより異なるが、通常１０分〜
５時間、好ましくは２０分〜１時間である。 【００４８】本反応では、Ａ^1aが酸素原子とＮＨとの混
合物で得られるが、酸触媒の存在下ではＡ^1aが酸素原子
である化合物が優先的に生成する。得られた混合物は再
結晶、クロマトグラフィーを適宜組合せることによって
分離することができる。 方法４：一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔが式（ＩＩＩ）
により表される基中、Ａ ¹ が硫黄原子、Ａ³ がＣ−Ｒ¹⁴
（Ｒ¹⁴は前記と同義である。）である化合物は、下記の
方法により合成することができる。 【００４９】 【化１０】 【００５０】（式中、各記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＩＸ）を適当な溶媒中、化合物（Ｖ
ＩＩＩ）と反応させることにより製造される。本反応に
用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなど
があげられ、特にエタノールが好ましい。反応温度は通
常０℃から用いる溶媒の沸点であり、反応時間は反応温
度などにより異なるが、通常１〜２４時間、好ましくは
１〜５時間である。 方法５：化合物（Ｉ）において、Ｒ¹ が水素以外の基を
有する化合物は、下記の方法で製造することができる。 【００５１】 【化１１】【００５２】（式中、Ｒ^1aは水素を除くＲ¹ を示し、Ｙ
はハロゲン（前記と同義）などの脱離基を示し、他の記
号は前記と同義である。） すなわち、化合物（Ｘ）を適当な溶媒中、塩基の存在下
で化合物（ＸＩ）と反応させることにより製造される。 【００５３】本反応に用いられる溶媒としては、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどがあげられ、特にジメチルホルムア
ミドが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、カ
リウム第３級ブトキシド、水素化ナトリウムなどがあげ
られ、特に水素化ナトリウムが好ましい。反応温度は用
いる溶媒の種類により異なるが、通常−２０〜１００
℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は反応温度
などにより異なるが、通常１０分〜２４時間、好ましく
は５〜１０時間である。 【００５４】以下、方法６〜方法１４に中間体化合物の
合成法を示す。 方法６：化合物（ＩＶ）において、Ｒ¹ が水素である化
合物は下記の経路により製造される。 【００５５】 【化１２】 【００５６】（式中、基 【００５７】 【化１３】 【００５８】はジメチルアセタール、１，３−ジオキソ
ラン、１，３−ジオキサン、５，５−ジメチル−１，３
−ジオキサンなどのアセタールを示し、Ｘは塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン、水酸基、メチル、エチルな
どのアルキルなどを示し、他の記号は前記と同義であ
る。） すなわち、化合物（ＩＶ−ａ）は化合物（ＸＩＩ）を適
当な溶媒中、塩基の存在下で化合物（ＸＩＩＩ）と反応
させた後、必要に応じて縮合剤または塩基を用いて閉環
させ、ケトンを保護した後、還元剤で還元し、脱保護す
ることにより製造することができる。 【００５９】化合物（ＸＩＩＩ）との反応に用いられる
溶媒としては、水、アセトン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはその混合物などがあ
げられ、特に水−クロロホルムの混合物が好ましい。用
いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンなどがあげられ、特に
炭酸水素ナトリウムが好ましい。反応温度は用いる溶媒
の種類により異なるが、通常−２０〜５０℃、好ましく
は−１０〜１０℃であり、反応時間は反応温度などによ
り異なるが、通常１０分〜１２時間、好ましくは３０分
〜３時間である。 【００６０】閉環反応には溶媒を用いてもよく、そのよ
うな溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどがあげら
れ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。必要に応じ
て使用される縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾ
ール、Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイ
ドなどがあげられる。必要に応じて用いられる塩基とし
ては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジンなどがあげられ、特に炭酸カリウムが好ま
しい。反応温度は用いる溶媒の種類により異なるが、通
常０〜１２０℃、好ましくは５０〜８０℃であり、反応
時間は反応温度などにより異なるが、通常１〜２４時
間、好ましくは５〜１２時間である。 【００６１】ケトンの保護には溶媒を用いてもよく、そ
のような溶媒としては、メタノール、エタノールなどの
アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあげ
られ、特にトルエンが好ましい。ケトンの保護にはエチ
レングリコール、１，３−プロパンジオール、２，２−
ジメチル−１，３−プロパンジオールなどのジオール、
メタノール、エタノールなどのアルコールなどが使用さ
れ、特に２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール
が好ましい。また、反応を促進させるために酸触媒を用
いてもよく、そのような酸触媒としては、硫酸、パラト
ルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、オキシ塩化
リン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、シュウ酸
などがあげられ、特にパラトルエンスルホン酸が好まし
い。さらに、必要に応じて水分離器（Dean-Stark装置な
ど）あるいは脱水剤（オルトエステル、モレキュラーシ
ーブなど）などを用いてもよい。反応温度は通常０℃か
ら用いる溶媒の沸点であり、反応時間は反応温度などに
より異なるが、通常１〜２４時間、好ましくは８〜１２
時間である。 【００６２】還元反応に用いられる還元剤としては、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
ジボランなどがあげられ、特にジボランが好ましい。溶
媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロピルアルコール、ブタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどがあげられ、特
にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は通常０℃
から用いる溶媒の沸点であり、反応時間は反応温度など
により異なるが、通常１〜２４時間、好ましくは２〜５
時間である。 【００６３】脱保護は必要に応じて水溶液中、酸性条件
下で行われ、用いられる酸としては酢酸、塩酸、硫酸、
シュウ酸など、好ましくは酢酸であり、特に酢酸を用い
て水溶液中で行うのが好ましい。反応温度は通常０〜１
００℃、好ましくは２０〜６０℃であり、反応時間は反
応温度などにより異なるが、通常３０分〜８時間、好ま
しくは１〜３時間である。 方法７：化合物（ＩＶ）において、Ｒ¹ が水素である化
合物は、下記の方法により製造することができる。 【００６４】 【化１４】【００６５】（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲンを、Ｑはアセチル、ベンゾイルなどのアミノ保護
基を示し、他の記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＩＶ−ｂ）は化合物（ＸＶＩＩ）を
適当な溶媒中、塩基の存在下で化合物（ＸＶＩＩＩ）と
反応させて閉環した後、脱保護することにより製造され
る。 【００６６】化合物（ＸＶＩＩＩ）との反応に用いられ
る溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセト
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
があげられ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。用
いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンなどがあげられ、特に
炭酸カリウムが好ましい。反応温度は用いる溶媒の種類
により異なるが、通常０〜１２０℃、好ましくは５０〜
８０℃であり、反応時間は反応温度などにより異なる
が、通常１〜２４時間、好ましくは５〜１２時間であ
る。 【００６７】脱保護は酸（塩酸など）またはアルカリ
（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、好ましくは
水酸化ナトリウム）を用いて行われる。また、溶媒を用
いてもよく、そのような溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、アセ
トン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドま
たはその混合物などがあげられ、特にエタノールが好ま
しい。反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸点であ
り、反応時間は反応温度などにより異なるが、通常１〜
２４時間、好ましくは２〜５時間である。 方法８：化合物（ＩＶ）において、Ｒ¹ が水素以外の基
を有する化合物は、下記の方法で製造することができ
る。 【００６８】 【化１５】 【００６９】（式中、各記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＸＸ）を適当な溶媒中、塩基の存在
下で化合物（ＸＩ）と反応させることにより製造され
る。本反応に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどがあげられ、特にジメチルホルムアミドが
好ましい。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、カリウ
ム第３級ブトキシドなどがあげられ、特に水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウムが好ましい。反応温度は用いる溶媒
の種類により異なるが、通常−２０〜１００℃、好まし
くは０〜３０℃であり、反応時間は反応温度などにより
異なるが、通常１０分〜２４時間、好ましくは５〜１０
時間である。 方法９：化合物（ＩＶ）において、Ｒ¹ が水素、アルキ
ルである化合物は下記の方法により製造することができ
る。 【００７０】 【化１６】 【００７１】（式中、Ｒ^1bは水素、アルキルなどを示
し、他の記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＸＸＩ）を適当な溶媒中、触媒の存
在下で化合物（ＸＸＩＩ）とフリーデル・クラフツ反応
に付すことにより製造される。本反応に用いられる溶媒
としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
ジクロロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンなどがあ
げられ、特に塩化メチレンが好ましい。用いられる触媒
としては、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二
鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二錫、塩化
亜鉛などのルイス酸があげられ、特に塩化アルミニウム
が好ましい。反応温度は用いる溶媒の種類により異なる
が、通常０〜１００℃、好ましくは３０〜６０℃であ
り、反応時間は反応温度などにより異なるが、通常１〜
２４時間、好ましくは２〜５時間である。 方法１０：化合物（ＸＸＩ）において、Ｒ² がアルキル
である化合物は、下記の経路により製造することができ
る。 【００７２】 【化１７】 【００７３】（式中、Ｔ¹ 、Ｔ² はそれぞれ水素あるい
は一緒になって酸素原子を、Ｒ^2aは炭素数１〜５個のア
ルキル（前記と同義）を、Ｒ^2bは炭素数１〜６個のアル
キル（前記と同義）を示し、他の記号は前記と同義であ
る。） すなわち、化合物（ＸＸＩ−ａ）は、化合物（ＸＸＩＩ
Ｉ）を適当な溶媒中、触媒の存在下、化合物（ＸＸＩ
Ｖ）とフリーデル・クラフツ反応に付すことにより化合
物（ＸＸＶ）とし、さらにこれを還元することにより製
造される。 【００７４】化合物（ＸＸＩＶ）との反応に用いられる
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンなど
があげられ、特に塩化メチレンが好ましい。用いられる
触媒としては、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第
二鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二錫、塩
化亜鉛などのルイス酸があげられ、特に塩化アルミニウ
ムが好ましい。反応温度は用いる溶媒の種類により異な
るが、通常０〜１００℃、好ましくは３０〜６０℃であ
り、反応時間は反応温度などにより異なるが、通常１〜
２４時間、好ましくは２〜５時間である。 【００７５】還元反応に用いられる還元剤としては、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
ジボランなどがあげられ、特に水素化アルミニウムリチ
ウムが好ましい。還元反応は溶媒中で行われ、そのよう
な溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロピルアルコール、ブタノール、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどがあげら
れ、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は通
常０℃から用いる溶媒の沸点であり、反応時間は反応温
度などにより異なるが、通常１〜２４時間、好ましくは
１〜５時間である。 方法１１：化合物（ＩＶ）において、Ｒ² が水素である
化合物は、Ｒ² がハロゲンである化合物を適当な溶媒
中、水素雰囲気下、アルカリの存在下で触媒を用いて還
元することにより製造される。 【００７６】用いる溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、水、酢酸エチルなどが
あげられ、特にエタノールが好ましい。用いるアルカリ
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどがあ
げられ、特に水酸化ナトリウムが好ましい。用いる触媒
としては、パラジウム炭素、パラジウム、白金、ロジウ
ム、ラネーニッケルなどがあげられ、特にパラジウム炭
素が好ましい。反応温度としては室温が好ましく、反応
時間は１〜２４時間、好ましくは２〜５時間である。 方法１２：化合物（ＩＶ）において、Ｒ¹⁴が特にカルボ
キシメチル、アルコキシカルボニルメチルである化合物
は、以下の方法により製造することができる。 【００７７】 【化１８】 【００７８】（式中、Ｒ^b 、Ｒ^c はそれぞれメチル、エ
チルなどのアルキルを示し、他の記号は前記と同義であ
る。） すなわち、化合物（ＩＶ−ｇ）は、化合物（ＩＶ−ｅ）
を適当な溶媒中、ホルムアルデヒド、第２級アミンと反
応させ（マンニッヒ反応）、化合物（ＸＸＶＩ）とし、
これを適当な溶媒中、アルキル化剤と反応させて化合物
（ＸＸＶＩＩ）とする。次いで、適当な溶媒中、シアン
化剤と反応させ、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）とした後加水
分解を行い、さらに、適当な溶媒中、エステル化するこ
とにより製造される。 【００７９】マンニッヒ反応に用いられる溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸、
無水酢酸などがあげられ、特に無水酢酸が好ましい。用
いられる第２級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエ
チルアミンなどがあげられ、特にジメチルアミンが好ま
しい。反応温度は用いる溶媒の種類により異なるが、通
常０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃であり、反応
時間は反応温度などにより異なるが、通常１〜２４時
間、好ましくは２〜５時間である。 【００８０】化合物（ＸＸＶＩ）とアルキル化剤との反
応に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどがあげられ、特にアセトンが好ましい。用
いられるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル、臭化メチル、臭化エチルなどのハロゲン化アル
キルであり、特にヨウ化メチルが好ましい。反応温度は
用いる溶媒の種類により異なるが、通常−２０〜５０
℃、好ましくは−１０〜１０℃であり、反応時間は反応
温度などにより異なるが、通常１〜２４時間、好ましく
は３０分〜３時間である。 【００８１】シアン化剤との反応に用いられる溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロピルアルコール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド、ニトロメタン、Ｎ−メチルピロリドンなど
があげられ、特にメタノールが好ましい。用いられるシ
アノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリ
ウムなどがあげられ、特にシアン化カリウムが好まし
い。反応温度は用いる溶媒の種類により異なるが、通常
０〜１００℃、好ましくは３０〜５０℃であり、反応時
間は反応温度などにより異なるが、通常１〜４８時間、
好ましくは２〜５時間である。 【００８２】加水分解には溶媒を使用してもよく、その
ような溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコー
ル、酢酸、ギ酸などがあげられ、特に酢酸が好ましい。
加水分解には塩酸、硫酸などの鉱酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどが使用され、特に塩酸が好まし
い。反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸点であり、
反応時間は反応温度などにより異なるが、通常１〜１２
時間、好ましくは１〜３時間である。 【００８３】化合物（ＩＶ−ｆ）のエステル化には、塩
化チオニル法、酸触媒存在下でアルコールと反応させる
方法、塩基存在下でアルキル化剤と反応させる方法、ジ
アゾメタンによるメチル化法などがあり、好ましくは塩
基存在下でアルキル化剤と反応させる方法である。本反
応で用いられるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、
ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、臭化メチル、臭化エチ
ル、臭化プロピルなどのハロゲン化アルキルであり、特
にヨウ化メチル、ヨウ化エチルが好ましい。用いられる
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどがあげら
れ、特に炭酸カリウムが好ましい。アルキル化剤との反
応には溶媒を用いてもよく、そのような溶媒としては塩
化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどがあげられ、特にジ
メチルホルムアミドが好ましい。反応温度は用いる溶媒
の種類により異なるが、通常０〜１００℃、好ましくは
４０〜６０℃であり、反応時間は反応温度などにより異
なるが、通常１〜２４時間、好ましくは１〜３時間であ
る。 方法１３：化合物（ＶＩ）は以下の方法により製造する
ことができる。 【００８４】 【化１９】 【００８５】（式中、Ｒ^d はメチル、エチルなどのアル
キルを示し、他の記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＶＩ）は、化合物（ＸＸＩＸ）を適
当な溶媒中、ヒドラジンと反応させることにより製造さ
れる。 【００８６】本反応に用いられる溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコ
ール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どがあげられ、特にエタノールが好ましい。反応温度は
用いる溶媒の種類により異なるが、通常０〜１００℃、
好ましくは用いる溶媒の沸点であり、反応時間は反応温
度などにより異なるが、通常１〜４８時間、好ましくは
２０〜２４時間である。なお、用いられる化合物（ＸＸ
ＩＸ）は、特開平２−２８１８２号公報に記載の方法に
準じて製造される。 方法１４：化合物（ＩＸ）は以下の方法により製造する
ことができる。 【００８７】 【化２０】【００８８】（式中、各記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＩＸ）は化合物（ＶＩＩ）を適当な
溶媒中、必要によりカルボキシの反応性誘導体とした後
アミンと反応させ、化合物（ＸＸＸ）とした後、硫黄化
剤と処理することにより製造される。 【００８９】アミド化反応に用いられる溶媒としては、
塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニ
トリルなどがあげられ、特にテトラヒドロフランが好ま
しい。カルボキシの反応性誘導体の合成は、塩基の存在
下でハロゲン化剤あるいはクロロギ酸エステル類を反応
させるか、または縮合剤を用いることにより行われる。
用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン
などがあげられ、特にトリエチルアミンが好ましい。用
いられるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、三塩化
リン、五塩化リンなどがあげられる。用いられるクロロ
ギ酸エステル類としては、クロロギ酸メチル、クロロギ
酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピ
ル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチルなどがあ
げられ、特にクロロギ酸イソブチルが好ましい。用いら
れる縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−メチ
ル−２−クロロピリジニウムアイオダイドなどがあげら
れる。用いられるアミンとしては、アンモニア水、炭酸
アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、尿素などがあげ
られ、特にアンモニア水が好ましい。反応温度は用いる
溶媒の種類により異なるが、通常０〜１００℃、好まし
くは室温であり、反応時間は反応温度などにより異なる
が、通常１〜２４時間、好ましくは５〜１０時間であ
る。 【００９０】硫黄化反応に用いられる硫黄化剤として
は、七硫化四リン、五硫化二リン、２，４−ビス（４−
メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフ
ェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン（Lawesson）
試薬）などがあげられ、特に五硫化二リンが好ましい。
本反応では溶媒を用いてもよく、そのような溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなど
があげられ、特にクロロホルムが好ましい。反応温度は
通常０℃から用いる溶媒の沸点であり、反応時間は反応
温度などにより異なるが、通常１〜２４時間、好ましく
は２〜６時間である。 【００９１】本発明化合物中、置換基としてカルボキシ
を有する化合物は、対応するアルコキシカルボニルを常
法により加水分解することにより製造される。置換基と
して水酸基を有する化合物は、対応するアルコキシを三
臭化ホウ素と常法により処理することにより、あるいは
対応するアシルオキシを常法により加水分解することに
より製造される。置換基としてアルコキシを有する化合
物は、対応する水酸基をアルキルハライド（ヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピ
ル、ヨウ化ブチルなど）と常法により処理することによ
り、あるいは金属アルコキシド（ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドなど）とエステル交換するこ
とにより製造される。置換基としてヒドロキシメチルを
有する化合物は、対応するカルボキシを必要に応じてそ
の反応性誘導体とした後、水素化ホウ素ナトリウム、ジ
ボランなどの還元剤を用いることにより製造される。置
換基としてケトンを有する化合物は、対応するケタール
を酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの酸性条件下で加
水分解することにより製造される。 【００９２】このようにして得られた一般式（Ｉ）の化
合物は、再結晶、クロマトグラフィーなどそれ自体公知
の方法により、反応混合物から分離、精製することがで
きる。本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその製薬上
許容し得る塩に不斉炭素が存在する場合、通常ラセミ体
として製造されるが、これらは分別再結晶またはクロマ
トグラフィーなどの常法により光学異性体に光学分割す
ることができる。また、光学活性な原料化合物を用いて
光学異性体を製造することもできる。さらに、不斉炭素
を２個有する化合物は、個々のジアステレオ異性体また
はその混合物として得られるが、個々のジアステレオ異
性体は分別再結晶またはクロマトグラフィーなどの常法
によって分離することができる。本発明化合物に幾何異
性体が存在する場合、シス−トランス異性体が存在する
が、これらはシス体またはトランス体の原料化合物を用
いて製造することができる。それらの混合物として得た
場合には、分別再結晶またはクロマトグラフィーなどの
常法により処理することによってシス体、トランス体に
分離できる。 【００９３】 【作用および発明の効果】本発明の化合物およびそれら
の塩は下記試験で示されるように、ＰＬＡ₂ 阻害作用、
ＩＬ−１産生抑制作用およびカラゲニン足浮腫抑制作用
を有し、アトピー性疾患などのアレルギー性疾患、気管
支喘息、関節炎、膵炎などを含む各種炎症性疾患、虚血
性血管障害、敗血症の治療および予防のための医薬とし
て有用である。 【００９４】以下に試験例を示す。 試験例１：ＰＬＡ₂ 阻害活性（ラット炎症性ＰＬＡ₂ を
用いた試験方法） ＰＬＡ₂ 源として、ラット炎症性ＰＬＡ₂ （ＩＩ型）の
部分精製品を用いた。塩化カルシウム、トリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ７．５）がそれぞれ４ｍＭ、１００ｍＭの最
終濃度になるように調製した液に上記酵素溶液（０．０
２ｍｌ）と、予め調製した被験溶液（最終濃度が０．５
ｍＭおよび０．１ｍＭからなる）を０．０２ｍｌ加え、
全量を２４０μｌとし、３７℃で１時間プレインキュベ
ーションした。 【００９５】次に、１試験当り０．８５ｎｍｏｌ（０．
０４５μＣｉ）の１−アシル−２−〔１−¹⁴Ｃ〕アラキ
ドニル−Ｌ−３−ホスファチジルエタノールアミン（ア
マシャム社製）を含むホスファチジルエタノールアミン
（最終濃度０．１ｍＭ）を０．０１ｍｌ加え、３７℃で
２０分間インキュベートした。２ｍｌのドール（Ｄｏｌ
ｅｓ）試薬を加えて反応を停止させ、遊離したアラキド
ン酸を抽出するためｎ−ヘプタン（１ｍｌ）と水（１．
５ｍｌ）を加え、３０秒間ボルテクスミキサーで攪拌し
た。２０００ｒｐｍ、１０分間遠心後、上層（１ｍｌ）
を２ｍｌのｎ−ヘプタンと１５０ｍｇのケイ酸の入った
試験管に移し、ボルテクスミキサーで４０秒間攪拌し、
室温下、２０００回転／分、１０分間遠心した。上清
（１ｍｌ）をバイアル瓶に取り、ＡＣＳ−２（アマシャ
ム社製）を３ｍｌ加え、液体シンチレーションカウンタ
ーで測定した。試験は１群２バイアルで行った。 【００９６】ＰＬＡ₂ 阻害率は、次式により計算した。 【００９７】 【数１】 【００９８】上記試験例により測定した本発明化合物１
０μＭでのＰＬＡ₂ 阻害率を表１に示す。 表 １ ──────────────────────────────────── 実施例Ｎｏ． ＰＬＡ₂ 阻害率（％） 実施例 ６ ３７ 実施例１１ ３７ 実施例１３ ６８ ──────────────────────────────────── 本発明の化合物またはその製薬上許容し得る塩を医薬と
して用いる場合、通常、それ自体または製薬上許容され
得る担体、賦形剤、増量剤、希釈剤、その他の添加剤を
用いて、錠剤、バッカル、丸剤、カプセル剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、液剤、経口用液剤（シロップ剤を含
む）、注射剤、吸入剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏、経皮
用貼付剤、経粘膜用貼付剤（例えば口腔内貼付剤）、経
粘膜用液剤（例えば経鼻用液剤）などの医薬組成物の経
口または非経口的に患者に安全に投与されうる。製薬上
許容され得る担体、賦形剤、増量剤、希釈剤、その他の
添加剤としては、固体または液体状の非毒性医薬用物質
があげられる。これらの例としては、例えば乳糖、ステ
アリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、
寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、
カカオバター、エチレングリコールまたはその他常用の
ものが例示される。本発明化合物の投与量は、選択する
化合物、患者の疾患、症状、体重、年齢、性別、投与方
法などにより変わりうるが、通常経口で成人一日当たり
１〜２０００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇであ
り、これを１日１回または２〜４回にわけて投与され
る。 【００９９】 【実施例】以下、参考例および実施例をあげて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定さ
れるものではない。 参考例１ ６−アセチル−２−アミノ−４−クロロフェノール３４
ｇをクロロホルム５００ｍｌ、炭酸カリウム４７ｇ、水
１００ｍｌに加え、０℃で撹拌下、塩化アセチル２２ｍ
ｌを滴下した。クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥することにより、６−アセチル−２−アセチル
アミノ−４−クロロフェノール２４ｇを得た。融点１０
２〜１０５℃ 参考例２ ６−アセチル−２−アセチルアミノ−４−クロロフェノ
ール２４ｇをジメチルホルムアミド５００ｍｌに加え、
炭酸カリウム２９ｇを加え、ジブロモエタン１８ｍｌを
同温で滴下し、７０℃で８時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。炭酸カ
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮することにより、６−クロロ−４，８−ジアセチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン２４ｇを得た。融点６８〜７１℃ 参考例３ ４，８−ジアセチル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン６０ｇにエタノール２
００ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム６００ｍｌを加え、２
時間加熱還流した。氷を加えて析出した結晶を濾取する
ことにより、８−アセチル−６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４０ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:2.54(3H,s),3.42(2H,t),4.28(2
H,t),7.6.62(1H,d),6.99(1H,d) 参考例４ ８−アセチル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン２．１ｇをクロロホルム４０
ｍｌに加え、炭酸カリウム２．８ｇを加えた。塩化ベン
ゾイル２．０ｇを滴下し、室温で８時間撹拌した。反応
液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することによ
り、８−アセチル−４−ベンゾイル−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２．３
ｇを得た。融点１４５℃ 参考例５ ジメチルホルムアミド５０ｍｌを０℃で撹拌下、水素化
ナトリウム０．６９ｇ、６−クロロ−８−（５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２．１ｇを加え、６０℃で３０分撹拌した。０℃で撹拌
下、塩化３−アセトキシ−４−メトキシシンナモイル
５．５ｇを加えた。室温で２時間撹拌後、反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、４−
（３−アセトキシ−４−メトキシシンナモイル）−６−
クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジンを油状物として得た。この
油状物は精製することなく次の反応に用いた。 参考例６ ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２．０ｇを出発原料とし
て、塩化４−アセトキシ−３−メトキシシンナモイル
５．１ｇと参考例５と同様に行い、４−（４−アセトキ
シ−３−メトキシシンナモイル）−６−クロロ−８−
（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジンを油状物として得た。この油状物は精製す
ることなく次の反応に用いた。 参考例７ ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２．０ｇを出発原料とし
て、塩化４−アセトキシ−３，５−ジメトキシシンナモ
イル５．１ｇと参考例５と同様に行い、４−（４−アセ
トキシ−３，５−ジメトキシシンナモイル）−６−クロ
ロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チ
アゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジンを油状物として得た。この油状物
は精製することなく次の反応に用いた。 参考例８ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボン酸６８ｇにテ
トラヒドロフラン６００ｍｌ、トリエチルアミン４０ｇ
を加えて−１５℃に冷却下、クロロギ酸イソブチル４１
ｇを滴下し、２３％アンモニア水２００ｍｌを加え、室
温で８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、炭酸カ
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、６−クロ
ロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−８−カルボキシアミド２３ｇを得た。
融点２１８〜２２２℃ 参考例９ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキシアミド２３
ｇにクロロホルム５００ｍｌ、五硫化二リン１１ｇを加
え、４時間還流攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮することにより、６−クロロ−４−メチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カ
ルボチオアミド１２ｇを得た。融点１７９℃（分解） 実施例１ ６−クロロ−４，８−ジアセチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン１．５ｇをクロロホル
ム５０ｍｌに加え、４０℃で撹拌下臭素０．９４ｇを滴
下した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にエタ
ノール５０ｍｌ、チオウレア０．４５ｇを加え８時間還
流撹拌した。放冷後、結晶を濾取することにより、４−
アセチル−８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン臭化水素酸塩１．０ｇを得た。融点２３３〜
２３５℃ 実施例２ ６−クロロ−４，８−ジアセチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン１．５ｇを出発原料と
して、１−アミジノチオウレア０．７０ｇを用いて実施
例１と同様に行い、４−アセチル−６−クロロ−８−
（２−グアニジノチアゾール−４−イル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン臭化水素酸塩
１．０ｇを得た。融点２００〜２０５℃ 実施例３ ６−クロロ−４，８−ジアセチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン１．５ｇを出発原料と
して、エチレンチオウレア０．６ｇを用いて実施例１と
同様に行い、４−アセチル−６−クロロ−８−（５，６
−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン臭化水素酸塩１．２ｇを得た。融点２２３℃（分
解） 実施例４ ６−クロロ−４，８−ジアセチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３０ｇにクロロホルム
３００ｍｌを加え、４０℃で撹拌下臭素１９ｇを滴下し
た。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にエタノー
ル６０ｍｌ、１Ｎ塩酸３００ｍｌを加え、２時間加熱還
流した。氷水で冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカ
リ性（ｐＨ９〜１０）にした。析出した結晶を濾取して
乾燥した後、エタノール４５０ｍｌ、エチレンチオウレ
ア１６ｇを加え８時間還流撹拌した。放冷後、結晶を濾
取し、炭酸カリウム水溶液で中和した後、クロロホルム
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する
ことにより、６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン臭化水素酸
塩５３ｇを得た。融点２５０℃（分解） 実施例５ ８−アセチル−４−ベンゾイル−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン１．６ｇを
出発原料として、エチレンチオウレア０．５１ｇを用い
て実施例１と同様に行い、４−ベンゾイル−６−クロロ
−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チア
ゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン臭化水素酸塩１．３ｇを得た。融点
２３５〜２３７℃ 実施例６ ジメチルホルムアミド５０ｍｌを０℃で撹拌下、水素化
ナトリウム０．３３ｇ、６−クロロ−８−（５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
１ｇを加え、６０℃で３０分撹拌した。０℃で撹拌下、
塩化シンナモイル０．６２ｇを加えた。室温で２時間撹
拌した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロ
ホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、２０％塩
酸−エタノールで処理することにより、６−クロロ−４
−シンナモイル−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩０．５４
ｇを得た。融点１７５〜１７７℃ 実施例７ ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン１．０ｇを出発原料とし
て、塩化４−メチルスルホニルシンナモイル２．３ｇを
用いて実施例６と同様に行い、６−クロロ−８−（５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−
イル）−４−（４−メチルスルホニルシンナモイル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩
酸塩０．１１ｇを得た。融点２１０〜２１３℃ 実施例８ ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン０．７ｇを出発原料とし
て、塩化３，４−ジメトキシシンナモイル１．２ｇを用
いて実施例６と同様に行い、６−クロロ−８−（５，６
−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イ
ル）−４−（３，４−ジメトキシシンナモイル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
１．０ｇを得た。融点１６３〜１６５℃（分解） 実施例９ ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２ｇを出発原料として、
塩化３−メトキシシンナモイル４．０ｇを用いて実施例
６と同様に行い、６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−
（３−メトキシシンナモイル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩１．３ｇを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm) δ:3.78(3H,s),3.96-4.48(8H,m),
6.82-7.96(9H,m) 実施例１０ ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン１．５ｇを出発原料とし
て、塩化４−メトキシシンナモイル３．９ｇを用いて実
施例６と同様に行い、６−クロロ−８−（５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−
４−（４−メトキシシンナモイル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩０．６２ｇを
得た。融点２４９〜２５３℃（分解） 実施例１１ ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２ｇを出発原料として、
塩化３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオニル
４．７ｇを用いて実施例６と同様に行い、６−クロロ−
８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ
ール−３−イル）−４−（３−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）プロピオニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩２．０ｇを得た。融点
１９５〜１９８℃ 実施例１２ ４−（３−アセトキシ−４−メトキシシンナモイル）−
６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３．４ｇをメタノール５
０ｍｌに加え、０℃で撹拌下、２８％ナトリウムメトキ
シド１．３ｇを滴下し、室温で３０分撹拌した。反応液
を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）
にて精製することにより、６−クロロ−８−（５，６−
ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イ
ル）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシシンナモイ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン０．２７ｇを得た。融点２２７〜２２９℃ 以下、実施例１２と同様にして下記の化合物が製造され
る。 （１３） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、融点２３２
〜２３５℃ （１４） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシシンナモイル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、融点
１４５〜１４８℃ 実施例１５ ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメト
キシシンナモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン塩酸塩１ｇをジクロロエタン２０ｍ
ｌに加え、０℃で撹拌下、三臭化ホウ素２．９ｇを滴下
し、室温で２時間撹拌した。反応液に氷を加え、１Ｎ水
酸化ナトリウムで弱アルカリ性（ｐＨ７〜８）にし、析
出した結晶を濾取することにより、６−クロロ−８−
（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−３−イル）−４−（３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン臭化水素酸塩０．７１ｇを得た。融点２６５℃（分
解） 以下、実施例１５と同様にして下記の化合物が製造され
る。 （１６） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−（３−
ヒドロキシシシンナモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン臭化水素酸塩、融点２５７
℃（分解） （１７） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−（４−
ヒドロキシシンナモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩、¹H-NMR(DMSO-d₆,pp
m) δ:3.96-4.50(8H,m),6.72-7.96(9H,m),10.08(1H,br) （１８） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−（３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン臭
化水素酸塩、¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm) δ:2.58-2.90(4H,
m),3.98(2H,t),4,28(6H,m),6.35-7.22(6H,m),8.60(2H,b
r) 実施例１９ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボチオアミド２．
４ｇにエタノール５０ｍｌ、２−ブロモ−３−フェニル
−３−オキソプロピオン酸エチル２．７ｇを加え４時間
還流撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
０．５Ｍ炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出
し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製する
ことにより、２−（６−クロロ−４−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イ
ル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチル
０．６１ｇを得た。融点２１０〜２１１℃ 実施例２０ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボチオアミド２．
４ｇを出発原料として、３−ブロモ−４−フェニル−４
−オキソ酪酸エチル２．９ｇを用いて実施例１９と同様
に行い、２−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−
４−フェニルチアゾール−５−酢酸エチル１．７ｇを得
た。融点１１８〜１２０℃ 実施例２１ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボチオアミド２．
５ｇを出発原料として、２−ブロモアセトフェノン２．
０ｇを用いて実施例１９と同様に行い、６−クロロ−４
−メチル−８−（４−フェニルチアゾール−２−イル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
０．２５ｇを得た。融点２００℃ 実施例２２ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボチオアミド２．
４ｇを出発原料として、２−クロロ−３−オキソ酪酸エ
チル１．６ｇを用いて実施例１９と同様に行い、２−
（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−４−メチルチ
アゾール−５−カルボン酸エチル１．４ｇを得た。融点
１６５〜１６６℃ 実施例２３ ６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボチオアミド２．
４ｇを出発原料として、４−クロロ−３−オキソ酪酸エ
チル１．６ｇを用いて実施例１９と同様に行い、２−
（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）チアゾール−５
−酢酸エチル０．８ｇを得た。融点７１〜７２℃ 実施例２４ ２−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−４−フェ
ニルチアゾール−５−酢酸エチル１．１ｇにエタノール
５０ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム２ｍｌを加え、１時間
還流攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を４
Ｎ塩酸で酸性にした。クロロホルムで抽出した後、減圧
濃縮することにより、２−（６−クロロ−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
８−イル）−４−フェニルチアゾール−５−酢酸０．５
６ｇを得た。融点２３８℃（分解） 以下、同様にして下記の化合物が製造される。 （２５） ８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン （２６） ８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
６−クロロ−２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （２７） ８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
６−クロロ−２−エチル−４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （２８） ８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
６−クロロ−４−メチル−２−プロピル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （２９） ８−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン （３０） ８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−４−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン （３１） ８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−メチル−６−フェノ
キシメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン （３２） ８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−６−ヘキシルオキシ−４
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン （３３） ８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−６−イソプロポキシ−４
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン （３４） ８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−６−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−ヘキシル）アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （３５） ８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−６−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−フェノキシメチル）アミノ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （３６） ８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−６−ヘキシル−４−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン （３７） ４−アセチル−８−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （３８） ４−アセチル−６−クロロ−２，２−ジメチ
ル−８−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （３９） ４−アセチル−６−クロロ−８−（５，６−
ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イ
ル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン （４０） ６−クロロ−４−メチル−８−（２−メチル
チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン （４１） ６−クロロ−８−（２−ヒドラジノチアゾー
ル−４−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン （４２） ６−クロロ−４−メチル−８−（３−メチル
−２−メチルイミノ−４−チアゾリン−４−イル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （４３） ６−クロロ−４−メチル−８−（３−フェニ
ル−２−フェニルイミノ−４−チアゾリン−４−イル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （４４） ６−クロロ−４−メチル−８−（２−ベンゾ
イルアミノチアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （４５） ６−クロロ−８−（２−（２−ジエチルアミ
ノエチル）アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （４６） ６−クロロ−４−メチル−８−（２−（１−
メチル−４−ピペリジル）アミノチアゾール−４−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン （４７） ４−アセチル−６−クロロ−８−（２−メチ
ルチアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン （４８） ４−アセチル−６−クロロ−８−（２−ヒド
ラジノチアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （４９） ４−アセチル−６−クロロ−８−（３−メチ
ル−２−メチルイミノ−４−チアゾリン−４−イル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （５０） ４−アセチル−６−クロロ−８−（３−フェ
ニル−２−フェニルイミノ−４−チアゾリン−４−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン （５１） ４−アセチル−６−クロロ−８−（２−ベン
ゾイルアミノチアゾール−４−イル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （５２） ４−アセチル−６−クロロ−８−（２−（２
−ジエチルアミノエチル）アミノチアゾール−４−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン （５３） ４−アセチル−６−クロロ−８−（２−（１
−メチル−４−ピペリジル）アミノチアゾール−４−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン （５４） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−ヘキシ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン （５５） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−ヘプタ
ノイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン （５６） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−（２−
フェノキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン （５７） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−（３−
フェノキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン （５８） ３−（６−クロロ−４−（３−フェノキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−８−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−酢酸エチル （５９） ６−クロロ−８−（５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−（４−
メトキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン （６０） ８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （６１） ６−クロロ−８−（２−エチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （６２） ６−クロロ−４−メチル−８−（２−（４−
ピペリジル）アミノチアゾール−４−イル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （６３） ６−クロロ−４−メチル−８−（２−（１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル）アミノチアゾー
ル−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン （６４） ８−（２−アリルアミノチアゾール−４−イ
ル）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （６５） ６−クロロ−４−メチル−８−（２−フェニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （６６） ６−クロロ−８−（２−（４−メトキシフェ
ニル）アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （６７） ６−クロロ−４−メチル−８−（２−（２−
フェネチル）アミノチアゾール−４−イル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （６８） ６−クロロ−８−（２−（２−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）エチル）アミノチアゾール−４−
イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン （６９） ８−（２−（４−メトキシベンゾイル）アミ
ノチアゾール−４−イル）−４−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （７０） ６−クロロ−４−メチル−８−（２−（３−
モルホリノプロピル）アミノチアゾール−４−イル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （７１） ６−クロロ−４−メチル−８−（２−（３−
（４−メチルピペリジノ）プロピル）アミノチアゾール
−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン （７２） ６−クロロ−８−（３−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（４−メトキシフェニル）イミノ−４−チ
アゾリン−４−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （７３） ６−クロロ−８−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−３−イル）−４
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン （７４） ３−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）
−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボン酸 （７５） ３−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）
−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−酢酸 （７６） ３−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）
−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボン酸エチル （７７） ６−クロロ−４−メチル−８−（５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （７８） ２−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）
−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸エチル （７９） ２−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）
−４−メチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル （８０） ２−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）
−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸 （８１） ２−（４−アセチル−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イ
ル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸 （８２） ２−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）
−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸 （８３） ２−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）
−４−メチルイミダゾール−５−カルボン酸 （８４） ６−クロロ−４−メチル−８−（５−ヒドロ
キシメチル−４−メチルオキサゾール−２−イル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン （８５） ２−（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）
−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−酢酸 （８６） ８−（５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−３−イル）−４−メチル−６−（３−
フェノキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン 上記実施例の構造式を一覧表にして示す。なお、カッコ
内の数字は実施例番号を示す。 【０１００】 【化２１】【０１０１】 【化２２】【０１０２】 【化２３】【０１０３】 【化２４】【０１０４】 【化２５】【０１０５】 【化２６】【０１０６】 【化２７】【０１０７】 【化２８】【０１０８】 【化２９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 417/14 417/14 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ ３５５ ３５５ (72)発明者 寺澤 道夫 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社創薬研究センター内 (72)発明者 岡本 均 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ 産業株式会社医薬総合研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 413/04 C07D 417/04 C07D 417/14 C07D 513/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素、アルキル、置換基を有していても
   よいアルカノイル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、シン
   ナモイル、置換シンナモイルまたはフェノキシアルキル
   を示す。Ｒ² は水素、ハロゲン、水酸基、アルキル、ア
   ルコキシ、フェノキシアルコキシまたは式 −Ｎ（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶ ） （式中、Ｒ⁵ はアルキルまたはフェノキシアルキルを示
   し、Ｒ⁶ はアルカノイルを示す。）により表される基を
   示す。Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一または異なって水素またはアル
   キルを示す。Ｈｅｔは式 【化２】 （式中、Ｒ⁷ は無置換、アルキル、フェニルまたは置換
   フェニルを示し、Ｒ⁷ がアルキル、フェニルまたは置換
   フェニルのとき、Ｒ⁷ が結合した窒素−炭素間の点線を
   伴う結合部位は一重結合を、Ｒ⁸ は式 ＝Ｎ−Ｒ⁹ （式中、Ｒ⁹ はアルキル、フェニルまたは置換フェニル
   を示す。）を示し、Ｒ⁷が無置換のとき、Ｒ⁷ が結合し
   た窒素−炭素間の点線を伴う結合部位は二重結合を、Ｒ
   ⁸ はアルキル、アミノ、グアニジノまたは式 −ＮＨ−Ｒ¹⁰ （式中、Ｒ¹⁰はアルキル、ピペリジル、置換ピペリジ
   ル、アルケニル、フェニル、置換フェニル、アラルキ
   ル、置換アラルキル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ア
   ミノまたは式 −（ＣＨ₂ ）_m Ｎ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²） （式中、ｍは１〜３の整数を示し、Ｒ¹¹、Ｒ¹²は同一ま
   たは異なってアルキルを示すか、Ｒ¹¹とＲ¹²が隣接する
   窒素原子とともに結合して複素環を形成する基を示し、
   当該複素環は置換基を有していてもよい。）により表さ
   れる基を示す。）により表される基を示すか、またはＲ
   ⁷ が結合した窒素−炭素間の点線を伴う結合部位が一重
   結合を示し、Ｒ⁷ とＲ⁸ が一緒になって式 −（ＣＨ₂ ）_p −Ｎ＝ （式中、ｐは２または３の整数を示す。）により表され
   る窒素含有アルキレン鎖で環を形成する基を示す。Ｒ¹³
   は水素、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ
   カルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
   す。）により表される基を示すか、または式 【化３】 （式中、Ａ¹ は酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し、
   Ａ² は窒素原子あるいは式 Ｃ−Ｒ¹⁴ （式中、Ｒ¹⁴は水素、アルキル、フェニルまたは置換フ
   ェニルを示す。）を示し、Ｒ¹⁵は水素、アルキル、ヒド
   ロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ア
   ルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキ
   ルを示す。）により表される基を示す。〕により表され
   るベンゾオキサジン化合物またはその製薬上許容し得る
   塩。