JP5061134B2

JP5061134B2 - ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニスト

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Publication number: JP5061134B2
Application number: JP2009021413A
Authority: JP
Inventors: 真樹東海; 崇宏本田; 昌史丹羽; 八重子塚原; 健一藤村; 慎一河野
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-03-29
Filing date: 2009-02-02
Publication date: 2012-10-31
Anticipated expiration: 2023-03-28
Also published as: US7410987B2; CN1642929A; WO2003082840A1; US20050113430A1; CN100522954C; EP1496053A1; EP2042173A2; ES2390052T3; CN1911918A; CN1642929B; KR20040095329A; NZ535987A; US7112598B2; EP1496053B1; AU2009201233B2; CA2480560C; JP2009143940A; AU2003220894B2; EP2042173A3; AU2003220894B8

Description

本発明は２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストに関する。本発明のκオピオイド受容体アゴニストは、疼痛、掻痒などの治療剤として特に有用である。

痛みは、ヒトに危険を知らせる生体警告反応として生理的に大切な役割を担っている。その一方で、患者のクオリティーオブライフ（ＱＯＬ）を低下させる大きな要因でもある。また、リウマチをはじめとするほとんどすべての種類の疾患に付随する痛みは、機能障害を引き起こす原因の一つでもある。したがって、痛みをコントロールすることは医療上極めて重要なことといえる（非特許文献１）。

現在、痛みをコントロールする薬物として、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬やインドメタシン、ジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）等の非麻薬性鎮痛薬が汎用されている。

しかし、麻薬性鎮痛薬は、強力な鎮痛作用を有する反面、薬物依存といった副作用も有し、その使用は厳しく制限されている。一方、ＮＳＡＩＤｓは、プロスタグランジン等の炎症性メディエーターの合成に起因する疼痛治療薬として非常に有用であるが、麻薬性鎮痛薬のような強力な鎮痛作用は有していない。

近年になって、オピオイド受容体のサブタイプとしてμ（ミュー）、κ（カッパ）およびδ（デルタ）の３受容体が提唱され、モルヒネの薬物依存といった副作用が、μオピオイド受容体を介して発現することが明らかにされている。さらに鎮痛作用は、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体およびδオピオイド受容体のいづれを介しても発現することが見出された。

これらの発見は、選択的にκオピオイド受容体やδオピオイド受容体に作用する薬物が、μオピオイド受容体に作用する薬物の問題点を解決した鎮痛薬となる可能性を示唆している。

現在、選択的にκオピオイド受容体に作用する薬物として、Ｕ５０４８８Ｈに代表されるフェニル酢酸アミド骨格を有する化合物、チフアドム（Ｔｈｉｆｕａｄｏｍ）に代表されるベンゾジアゼピン骨格を有する化合物、アパドリン（Ａｐａｄｏｌｉｎｅ）に代表されるフェノチアジン骨格を有する化合物、ＴＲＫ−８２０に代表される４，５−エポキシモルヒナン骨格を有する化合物などが報告されている（非特許文献２）。

また、κオピオイド受容体を活性化することにより痛みが和らぐことが知られており、κオピオイド受容体アゴニストが鎮痛薬として有用であることが報告されている（非特許文献３）。さらに、最近になってκオピオイド受容体アゴニストが鎮掻痒作用を有することも報告されている（特許文献１）。

一方、特許文献２、特許文献３、特許文献４または特許文献５には、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体が、カルシウム拮抗作用や血小板凝集作用を有し、高血圧、血栓症、狭心症、不整脈などの循環器系疾患の治療剤として有用であることが報告されている。

しかしながら、かかる２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体のκオピオイド受容体に対する作用は知られておらず、ましてや、アゴニストとして作用するのか、アンタゴニストとして作用するのかは全く推測できない。また、その鎮痛作用や鎮掻痒作用についても全く報告されていない。

ＷＯ９８／２３２９０号明細書特開昭５８−４６０７９号公報特開昭５９−６７２７６号公報特開昭６０−１３９６７９号公報特開昭６２−２２１６７９号公報

実験医学，１８（１７），２３３２−２３３７（２０００）、薬学会雑誌，１２０（１２），１２９１−１３０７（２０００））株式会社ミクス発行、オピオイドのすべて，２２２−２２９（１９９９）株式会社ミクス発行、オピオイドのすべて，２５−３６（１９９９）

医薬として有用な公知の２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体の新たな薬理作用を見出すこと、さらにはそれらの類縁体である新規な２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体を合成し、その有用な薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。

本発明者等は、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体の新たな薬理作用を見出す為に鋭意研究した結果、かかる２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体がヒトκオピオイド受容体に対して優れたアゴニスト作用を有し、痛みや痒みの治療剤として有用であることを見出した。さらに、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体のアミノアルキレン基の窒素原子に水酸基、アルコキシ基または−Ａ_２−Ｒ^６などの新たな種々の置換基を導入した新規２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体を多数創製した後、それらもκオピオイド受容体アゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させた。

本発明は、下記一般式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤に関する。

［式中、Ｒ^１はアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ^３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ^４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を示し、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４とＲ^５は結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^５はアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基を示し、該アルキル基がシクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ_１はアルキレン基を示す。］。

本発明における好ましい例は、一般式［ＩＩ］において、
Ｒ^１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ^２が水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ^３がハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ^４がアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４とＲ^５が結合してピロリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^５がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基を示し、該アルキル基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基がアルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ_１がアルキレン基を示す化合物またはその塩からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤である。

また、一般式［ＩＩ］で表される化合物の内、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩類は文献未知の新規化合物である。

［式中、Ｒ^１はアシル基を示し；
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ^３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ^４はアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基はシクロアルキル、アリール、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４とＲ^５は結合して水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ^５は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ_２−Ｒ^６を示し；
Ｒ^６は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基を示し；
Ａ_１およびＡ_２は同一または異なってアルキレン基を示す。

但し、Ｒ^４とＲ^５が結合して水酸基またはそのエステルで置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ^２はハロゲン原子を示し、Ｒ^４とＲ^５が結合してアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ^２は水素原子を示し、Ｒ^６が水酸基またはそのエステルの場合、Ｒ^４はイソプロピル基を示す。］

上記で規定した各基について以下に詳しく説明する。

アミノグループを置換基として有するアルキルとは、置換または無置換のアミノ基を置換基とするアルキルを示し、より具体的には下記一般式示される

を示す。

アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルを示す。

アシルとは、置換または無置換のカルボン酸の、ヒドロカルボニル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルの構造部分を示し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、モノクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等の炭素数１〜１２個のアシルを示す。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。

シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３〜８個の環状のシクロアルキルを示す。

アリールとは、フェニル、トリル、キシリル、メシチル等の単環式芳香族炭化水素基、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、ピレニル等の縮合環式芳香族炭化水素基を示す。

アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシを示す。

複素環とは、１〜４個の同一または異なる窒素原子、酸素原子または硫黄原子を環内に有する飽和若しくは不飽和の単環式複素環または縮合多環式複素環を示す。

飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン等；酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等；硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピオン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリン等が挙げられる。

飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等の縮合多環式複素環を形成してもよい。

不飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール等；酸素原子を環内に有するフラン等；硫黄原子を環内に有するチオフェン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾール等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール等の単環式複素環が挙げられる。

不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、キノリン、フェナントリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等の縮合多環式複素環を形成してもよい。

アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン、イソブチルメチレン、ｓ−ブチルメチレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルトリメチレン等の１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキレンを示す。

以下、特記なき限り一般式［Ｉ］で表わされる化合物群を、より具体的には一般式［ＩＩ］で表される化合物群を本化合物という。

水酸基のエステルとは、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸等とのエステルを示す。アルキルカルボン酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、２，２−ジメチルプロパン酸等が挙げられ、アリールカルボン酸の例としては安息香酸、トルイル酸等が挙げられる。

カルボキシ基のエステルとは、アルキルアルコール、アリールアルコール等とのエステルを示す。アルキルアルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、アリールアルコールの例としては、フェノール、クレゾール、ナフトール等が挙げられる。

本化合物がカルボキシ基を置換基として有する場合、そのカルボキシ基は、アルキルアミン、アリールアミン等とアミドを形成してもよい。アルキルアミンの例としては、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる
アリールアミンの例としては、アニリン、ジフェニルアミン、エチルフェニルアミン等が挙げられる。

本化合物において、水酸基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子は保護基で保護されていてもよい。

水酸基の保護基とは、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換または無置換のアルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換または無置換のエステル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換または無置換のシリル基などの水酸基の保護基として汎用されるものを示す。

メルカプト基の保護基とは、メトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ベンジルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基等の置換または無置換のアルキル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル等、テノイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の置換または無置換のエステル基；エチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基などのメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。

アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基とは、アリル基、ベンジル基、トリチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の置換または無置換のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエステル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基等の置換または無置換のスルホニル基などのアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基として汎用されるものを示す。

本発明における『塩類』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩などが挙げられる。

本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それら異性体も本発明の範囲に含まれる。

さらに、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。

本発明における好ましい例としては、下記のものが挙げられる。

（１）一般式［ＩＩ］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤。

１）Ｒ^２およびＲ^３：同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であって、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよい。

２）Ｒ^４およびＲ^５：同一または異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基であって、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト基、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基またはアルコキシ基が、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよい。

３）Ｒ^４とＲ^５：Ｒ^４とＲ^５が結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよい。

さらに、一般式［ＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤がさらに好ましい
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であって、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよい、
Ｒ^３：ハロゲン原子またはアルコキシ基、
Ｒ^４：水素原子、アルキル基、シクロアルキル基であって、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ^４とＲ^５：Ｒ^４とＲ^５が結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ^５：アルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基であって、該アルキル基がシクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト基、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基が、水酸基、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ａ_１：アルキレン基。

特に一般式［ＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤が特に好ましい
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であって、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３がハロゲン原子またはアルコキシ基、
Ｒ^４：アルキル基またはシクロアルキル基であって、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ^４とＲ^５が結合してピロリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ^５：アルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基であって、該アルキル基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基がアルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ａ_１がアルキレン基。

本発明における特に好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤。が挙げられる。

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（３Ｓ）−ヒドロキシアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン

３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン

式［ＩＩＩ］で表される化合物の好ましい例としては、下記のものが挙げられる
（１）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：水素原子、
Ｒ^３：アルコキシ基、
Ｒ^４：アルキル基、
Ｒ^４とＲ^５：Ｒ^４とＲ^５が結合してアルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ^５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ_２−Ｒ^６、
Ｒ^６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ_１およびＡ_２：同一または異なってアルキレン基。

（２）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：ハロゲン原子、
Ｒ^３：アルコキシ基、
Ｒ^４がアルキル基、
Ｒ^４とＲ^５：Ｒ^４とＲ^５が結合して水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ^５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、または−Ａ_２−Ｒ^６、
Ｒ^６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ_１およびＡ_２：同一または異なってアルキレン基。

（３）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：水素原子またはハロゲン原子、
Ｒ^３：アルコキシ基、
Ｒ^４：イソプロピル基、
Ｒ^５：−Ａ_２−Ｒ^６、
Ｒ^６：水酸基若しくはそのエステル、
Ａ_１およびＡ_２：同一または異なってアルキレン基。

式［ＩＩＩ］で表される化合物の特に好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。

本化合物は、特開昭５８−４６０７９、特開昭５９−６７２７６、特開昭６０−１３９６７９または特開昭６２−２２１６７９公報、の記載に基づいて製造することができるが、新規化合物の製造方法を下記に説明する。それらの化合物は下記の製造方法に限定されることなく、汎用されている種々の製造方法を用いて製造することもできる。尚、本化合物の詳細な製造方法については、後述の実施例（本化合物の製造例の項）で説明する。

本化合物［ＩＩ］は、合成経路１に従い合成できる。すなわち、化合物［ＩＶ］とハロゲン化アルキル［Ｖ］をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させて化合物［ＶＩ］を合成した後、ついで、化合物［ＶＩ］とアミン誘導体［ＶＩＩ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下、室温から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させることで、本化合物［ＩＩ］を得ることができる。

合成経路１

上記の化合物［ＩＶ］は、合成経路２に従い合成できる。すなわち、アミノチオフェノール誘導体［ＶＩＩＩ］とアルデヒド誘導体［ＩＸ］をトルエン等の有機溶媒中、室温から８０℃で、３０分から２４時間反応させた後、ベンゾチアゾリン環の窒素原子をＮ−アセチルイミダゾール等のＲ^１導入活性体［Ｘ］によりアシル化することで、化合物［ＩＶ］を得ることができる。

合成経路２

また、化合物［ＩＶ］は、合成経路３に従い光学分割でき、それぞれの光学活性体を合成することができる。すなわち、化合物［ＩＶ］とカルボン酸誘導体［ＸＩ］を、ＤＭＦ等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジン等の触媒存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて脱水縮合させることで化合物［ＸＩＩ］を得た後、得られた化合物［ＸＩＩ］をエタノール等の溶媒を用いて分別結晶化することで、ジアステレオマーの関係にある光学活性体［ＸＩＩ−Ａ］および光学活性体［ＸＩＩ−Ｂ］を得ることができる。さらに光学活性体［ＸＩＩ−Ａ］および光学活性体［ＸＩＩ−Ｂ］をそれぞれアルカリ加水分解することで、旋光性がプラスを示す光学活性体［ＩＶ−Ａ］および旋光性がマイナスを示す光学活性体［ＩＶ−Ｂ］を得ることができる。これら化合物［ＩＶ−Ａ］および化合物［ＩＶ−Ｂ］を、合成経路１で示した方法の出発物質として用いることで、光学異性体の関係にある化合物［ＶＩ−Ａ］と化合物［ＶＩ−Ｂ］を得ることができ、また、式で示されるアミン誘導体と反応させることにより、光学活性体である式［ＩＩ−Ａ］と式［ＩＩ−Ｂ］で示される化合物をそれぞれ得ることができる。

合成経路３

上記の合成経路３で用いたカルボン酸誘導体［ＸＩ］は、合成経路４により合成できる。すなわち、光学活性なアミノチオール誘導体［ＸＩＩＩ］を水等の溶媒中、ベンズアルデヒドと０℃から室温で、１時間から２４時間反応させた後、得られる結晶を水等の溶媒中、無水酢酸等の存在下、室温から８０℃で、３０分から１２時間反応させることで、カルボン酸誘導体［ＸＩ］を得ることができる。

合成経路４

上記の合成経路１で用いたアミン誘導体［ＶＩＩ］は、文献（特開２０００−３４４８２１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９６，５２，（１０），３４７３−８６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，７３６−９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６，６８，１５８２）に記載の方法、合成経路５、合成経路６、合成経路７、合成経路８または合成経路９に従い合成できる。

すなわち、合成経路５においては、化合物［ＸＩＶ］とハロゲン化アルキルをＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から８０℃で、３０分から２４時間反応させることで、アミン誘導体［ＶＩＩ］を得ることができる。

合成経路５

合成経路６においては、化合物［ＸＶＩ］と二炭酸ジブチルをテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、０℃から室温で、３０分から２４時間反応させ、得られる化合物［ＸＶＩＩ］とハロゲン化アルキルをＤＭＦ等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から室温で、３０分から２４時間反応させた後、得られた化合物［ＸＶＩＩＩ］を塩化水素酢酸エチル溶液等で脱保護することでアミン誘導体［ＶＩＩ］を得ることができる。

合成経路６

合成経路７においては、化合物［ＸＩＸ］と化合物［ＸＸ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から８０℃で３０分から２４時間反応させることでアミン誘導体［ＶＩＩ］を得ることができる。

合成経路７

合成経路８においては、アミン誘導体［ＸＩＸ］とアルデヒド誘導体［ＸＸＩ］をベンゼン等の有機溶媒中、無水硫酸ナトリウム等の存在下、室温から６０℃で、１時間から２４時間反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により還元することでアミン誘導体［ＶＩＩ］を得ることができる。

合成経路８

合成経路９においては、アミン誘導体［ＸＩＸ］とカルボニル化合物［ＸＸＩＩ］を塩化メチレン等の有機溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分から２４時間反応させた後、得られたアミド化合物［ＸＸＩＩＩ］をジエチルエーテル等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤により、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることでアミン誘導体［ＶＩＩ］を得ることができる。

合成経路９

本発明の化合物［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１０に従い合成することもできる。すなわち、化合物［ＩＶ］とアルコール誘導体［ＸＸＩＶ］をテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の縮合剤存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物［ＩＩ］を得ることができる。

合成経路１０

本発明の化合物［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１１に従い合成することもできる。すなわち、化合物［ＸＸＶ］（合成経路１で合成される化合物［ＩＩＩ］に含まれる化合物）と酸ハロゲン化物［ＸＸＶＩ］又はアルキルハロゲン化物［ＸＸＶＩＩ］を塩化メチレン等の有機溶媒中、ピリジン等の塩基存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物［ＩＩ］を得ることができる。

合成経路１１

本発明の化合物［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１２に従い合成することもできる。すなわち、化合物［ＸＸＶＩＩＩ］（合成経路１で合成される化合物［ＩＩＩ］に含まれる化合物）とアルキルハロゲン化物［ＸＸＩＸ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム存在下、室温から８０℃で３０分から２４時間反応させることで、化合物［ＩＩ］を得ることができる。

合成経路１２

上記の合成経路により製造された本化合物は、汎用されている技術を用いて、前述のような塩にすることもできる。

本化合物の新たな薬理作用を見出す為に、本化合物のＧＴＰ結合活性測定系におけるκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性試験を実施し、それらの試験における本化合物の効果について評価検討した。その詳細については、後述の実施例（薬理試験の項）で説明するが、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を有することを見出した。さらに、このκオピオイド受容体アゴニスト作用を有する本化合物が鎮痛効果を有することを確認するため、マウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験を実施した。その結果、本化合物は優れた鎮痛効果を有することを見出した。

前述したようにκオピオイド受容体に対するアゴニスト作用は、鎮痛や鎮掻痒作用と深く関係していることが報告されており、リウマチ性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、痛風、リウマチ熱等の各種の疾病に基づく痛みや痒みをコントロールできる薬物として非常に期待される。

本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。

例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤などを必要に応じて使用して調製することができる。

また、注射剤、点眼剤等の非経口剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて使用して調製することができる。

本化合物の投与量は、症状、年齢、剤形等により適宜選択することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。

以下に、本化合物の製造例、製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

参考例１
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物１−１）

窒素気流下、２−アミノ−５−クロロチオフェノール（６７．７ｇ，４２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１１７ｍｌ）、メタノール（１３ｍｌ）溶液に、室温で２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（６５．０ｇ，４２７ｍｍｏｌ）のトルエン（５９ｍｌ）メタノール（７ｍｌ）溶液を加え、５０〜７０℃で４０分間撹拌した。室温に戻した後、Ｎ−アセチルイミダゾール（１００ｇ，９０８ｍｍｏｌ）を加えてトルエン（６５ｍｌ）を追加した。室温で一晩撹拌した後、反応液にクロロホルム（２０００ｍｌ）、１Ｎ−塩酸（６５０ｍｌｘ２）を加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６５０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（６５０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過しろ液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（６５０ｍｌ）に懸濁させて室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取すると、標的化合物が７６．１ｇ（５３％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３２９６，３０７２，１６３６，１５０２，１４５６，１４４４，１３７４，１３２０，１２７２，１１９５，１０３７，７９９ｃｍ^−１
参考例２
３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物２−１）

参考例１と同様にして、２−アミノ−４−トリフルオロメチルチオフェノール（３．３ｇ）から標的化合物が２．２ｇ（４７％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３３６２，１６６０，１５０６，１４２９，１３３２ｃｍ^−１
参考例３
３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物３−１）

参考例１と同様にして、２−アミノチオフェノール（５０．０ｇ）から標的化合物が９２．９ｇ（７７％）得られた。

参考例４
３−アセチル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物４−１）

窒素気流下、２−アミノ−４−クロロチオフェノール（１０．５ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温で２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加えて室温で５０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶に無水酢酸（２０ｍｌ，２１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物にメタノール（６０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（５．０ｇ）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル（３００ｍｌ）、１Ｎ−塩酸（２００ｍｌ）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製すると標的化合物が７．７ｇ（６０％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０７，２９５３，１６５０，１５０５，１４６４，１４３４，１４０９，１３８３，１２８４，１０４２，８０９，７５６ｃｍ^−１
参考例５
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）

（ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ａ）

Ｌ−システイン（４００ｇ，２．２８ｍｏｌ）の水（１５００ｍｌ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（９１．２ｇ，２．２８ｍｏｌ）の水（１５００ｍｌ）溶液、ベンズアルデヒド（２３２ｍｌ）のメタノール（１５００ｍｌ）溶液を順次加え１５分間撹拌した。室温で一晩放置した後、析出する結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（１２００ｍｌ）溶液に、６０℃で無水酢酸（１０００ｍｌ，１１．４ｍｏｌ）を２５分間で滴下した。同温で１５分間撹拌後、氷冷下で一晩放置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると、標的化合物が２６１．２ｇ（４６％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１１７１７，１６０３，１４１９，１２８１，１２３６，１２１４
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ｂ）

Ｄ−ペニシラミン（１５０ｇ，１．０１ｍｏｌ）の水（９００ｍｌ）溶液に、室温でベンズアルデヒド（１０２ｍｌ，１．０１ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液を加えた。室温で１５分間、氷冷下で１．５時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（７００ｍｌ）溶液に６０℃で無水酢酸（４８０ｍｌ，５．０５ｍｏｌ）を１５分間で滴下した。同温で１５分間撹拌後、室温で１５分間、氷冷下で１．５時間撹拌し、析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が２５２．３ｇ（８９％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３３９２，２９２０，１７３０，１６１８，１４１１，１１９６，１１７８，７３２ｃｍ^−１
（ｃ）（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｃ）

３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（５．２４ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、室温で（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（５．８７ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ，２．３４ｍｏｌ）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．５４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え氷冷下で１時間、室温で２時間撹拌した。氷冷後、水（１ｍｌ）を加え室温で撹拌した後、反応液を減圧留去し、残留物にクロロホルム（３０ｍｌ）を加えた。不溶物をろ別し、母液に水（１２０ｍｌ）を加えクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去し残留物にクロロホルム（１５ｍｌ）を加え、不溶物をろ別し母液を減圧留去した。残留物にエタノール（６００ｍｌ）を加え熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が３．８７ｇ（４３％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，１７６５，１６７３，１６５４，１５７６，１４９２，１４６３１１４２ｃｍ^−１
（ｄ−１）（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ−１）

３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（１２７ｇ，０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、室温で、（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（１０２ｇ，０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．５８ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（８７ｇ，０．５０ｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で１５分間、室温で１時間さらに内温約４０℃で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に１０％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１０００ｍｌ）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物に混合溶媒（エタノール／ジイソプロピルエーテル＝２００ｍｌ／１０００ｍｌ）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると、標的化合物が７８．０ｇ（４３％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３００９，１６７９，１６５０，１４９５，１４６４，１３８０，１３２２，１１７６，１１４０，７５７ｃｍ^−１
（ｄ−２）（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ）

３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（５ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温で（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（６．２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え氷冷下で１５分間、室温で３日間撹拌した後、反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）を加え室温で撹拌した。析出した不溶物をろ別後、母液を１０％クエン酸（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にエタノール（５０ｍｌ）を加えて熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると標的化合物が４．２ｇ（４７％）得られた。

（ｅ）（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）

（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（１９３ｇ，０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０００ｍｌ）溶液に、氷冷下で１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（９７０ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。同温で反応液に１Ｎ−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチル（４０００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にクロロホルム（４００ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、乾燥すると標的化合物が５５．９ｇ得られた。母液を減圧濃縮し同様の操作を繰り返すことにより最終的に標的化合物が７９．５ｇ（７４％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３０６８，１６４４，１４６６，１３８４，１２７７，１２５７，１１９６，１０９１，８０８ｃｍ^−１
参考例６
（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）

（ａ）（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１ａ）

参考例５の（ｃ）と同様にして、３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（２７．４ｇ）から標的化合物が２０．０ｇ（８３％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３０３９，２９３３，１７６５，１６７４，１６５７，１５８７，１４９１，１４６５ｃｍ^−１
（ｂ）（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）

参考例５の（ｅ）と同様にして、（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１９．９ｇ）から標的化合物が１０．６ｇ（９５％）得られた。

参考例７
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）

（ａ）（−）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物７−１ａ）

３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（１２７ｇ，０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、室温で、（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸［参考例４（ｂ）に記載の化合物］（１０２ｇ，０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．５８ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（８７ｇ，０．５０ｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１５分間、室温で１時間さらに内温約４０℃で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に１０％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１０００ｍｌ）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物に混合溶媒（エタノール／ジイソプロピルエーテル＝２００ｍｌ／１０００ｍｌ）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が３４．７ｇ得られた。

母液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると、さらに標的化合物が４３．８ｇ得られた。（計４３％）ＩＲ（ｎｅａｔ）３００８，１６８０，１６５４，１４９４，１４６４，１３８３，１１３９，７５５ｃｍ^−１
（ｂ）（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）

参考例４（ｅ）と同様にして、（−）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（７８．３ｇ）から標的化合物が３３．７ｇ（７７％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３０６８，１６４３，１５０９，１４６７，１３８５，１３５０，１２７７，１１９６，１０９２，８０８ｃｍ^−１
参考例８
３−アセチル−２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物８−１）

３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３０．０ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（２００ｍｌ）に、炭酸カリウム（２７．５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１０５ｍｌ，１．０３ｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流し、室温に冷却した後、水（３００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で２回洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した。得られる油状物にジイソプロピルエーテルを加え加熱還流し溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると標的化合物が３２．１ｇ（７６％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２９５２，１６７２，１５９１，１５７６，１４９９，１４６８，１３７９，１２７８，１２１０ｃｍ^−１
参考例９
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物９−１）

窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（６８０ｍｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下で３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（４．６８ｇ，１４．４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４．２ｍｌ，１６７ｍｍｏｌ）を順次加えた。５０℃で１時間撹拌後、室温まで放冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し減圧濃縮した。得られる油状物にメタノールを加え加熱溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると、標的化合物が５．３９ｇ（９４％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２９１２，１６７６，１４５８，１３７３，１２８１，１２０６，１０２６ｃｍ^−１
参考例１０
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１０−１）

参考例７と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（２．５ｇ）から標的化合物が２．２ｇ（６７％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）１６６６，１５７４，１４９８，１４６４，１３７７，１２１６ｃｍ^−１
参考例１１
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１１−１）

参考例７と同様にして、３−アセチル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３．５ｇ）から標的化合物が３．３ｇ（７８％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２９３０，１６７７，１４６３，１３８０，１２８１，１２１１，１０３１，８０６ｃｍ^−１
参考例１２
３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物１２−１）

参考例７と同様にして、３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（１．８ｇ）から標的化合物が１．９ｇ（８９％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２９６２，１６８０，１６００，１５００，１４３１，１３８８，１３２３ｃｍ^−１
参考例１３
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（１−メチル−３−パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）

（ａ）３−パラトルエンスルホニルオキシ−１−メチル−１−プロパノール（参考化合物１３−１ａ）

１，３−ブタンジオール（５．０７ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、室温でピリジン（９．０ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、塩化パラトルエンスルホニル（１５．９ｇ，８３．４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した後、水（６０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ−塩酸（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製すると標的化合物が７．７２ｇ（５７％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３５４３，３４１３，２９７０，２９２９，１５９８，１３５６，１１７６，９４８ｃｍ^−１
（ｂ）３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（１−メチル−３−パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）

３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（２．５６ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．００ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）、３−パラトルエンスルホニルオキシ−１−メチルプロパノール（１．８６ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５４ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え４時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製すると標的化合物が１．５８ｇ（３７％）得られた。

参考例１４
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１４−１）

６０％水素化ナトリウム（４．５０ｇ，０．１１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０６ｍｌ，１．０７ｍｏｌ）を加えた。続いて（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３６．０ｇ，０．１１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後さらに１時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にメタノール（３００ｍｌ）を加え氷冷下で撹拌した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が２９．０ｇ（６６％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２９４０，２８３５，１８７１，１７５５，１６７１，１５７６，１４９７，１４６４，１３４７ｃｍ^−１
参考例１５
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１５−１）

参考例１２と同様にして、（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３３．７ｇ）から標的化合物が４４．０ｇ（定量的）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６１，２９３８，１６７９，１４９８，１４６５，１２１０，１０４８，８１０ｃｍ^−１
参考例１６
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１６−１）

参考例１２と同様にして、（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３．０ｇ）から標的化合物が３．１ｇ（８２％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５９，２８３４，１６７５，１５７８，１４９７，１４６６，１３７９，１２７７，１２１０，１０４８，７５０ｃｍ^−１
参考例１７
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エタノール塩酸塩（参考化合物１７−１）

ブロモメチルシクロヘキサン（４．５０ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（７．７６ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（１１．４ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）を加え１８時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）を加えた。水層を４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去した後、得られた油状物に室温で４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄すると標的化合物が３．８５ｇ（７８％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３３１７，３０６０，２９２６，２８５１，１５６４，１４４８，１４３０，１０７９，１０４０ｃｍ^−１
同様に
２−（シクロプロピルメチルアミノ）エタノール塩酸塩（参考化合物１７−２）収率：４５％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３５８，２９５７，２７９４，１５９２，１４５２，１０７７，１０２９ｃｍ^−１
２−（１−エチルプロピルアミノ）エタノール塩酸塩（参考化合物１７−３）
収率：６０％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３４６，２９７１，１５９１，１４５９，１０７５ｃｍ^−１
参考例１８
Ｎ−ベンジル−２−（メチルチオ）エチルアミン塩酸塩（参考化合物１８−１）

参考例１５と同様にして、２−（メチルチオ）エチルアミン（４．０ｇ）と臭化ベンジル（５．０ｇ）から標的化合物が１．３ｇ（２１％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２９４０，２７９２，２４２４，１４４０，１４３９，７４６，７０２ｃｍ^−１
参考例１９
Ｎ−（２−メトキシエチル）シクロプロピルメチルアミン塩酸塩（参考化合物１９−１）

参考例１５と同様にして、２−メトキシエチルアミン（３．３ｇ）と（ブロモメチル）シクロプロパン（３．０ｇ）から標的化合物が１．５ｇ（４１％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９４９，２７９４，１５８７，１４５３，１１２２，１０３３ｃｍ^−１
参考例２０
Ｎ−（２−エトキシエチル）イソプロピルアミン（参考化合物２０−１）

参考例１５と同様にして、２−エトキシエチルアミン（９３．８ｇ）と臭化イソプロピル（１４２ｇ）から標的化合物が７０．７ｇ（５１％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７０，２９３３，２８６９，２６１６，１４６９，１４４４，１３８０ｃｍ^−１
参考例２１
Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）イソプロピルアミン塩酸塩（参考化合物２１−１）

（ａ）２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エタノール（参考化合物２１−１ａ）

２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１０．０ｇ，９６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下二炭酸ジブチル（２５．０ｇ，１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、反応液に１０％−クエン酸水溶液（５００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると、標的化合物が２４．０ｇ（定量的）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３４３８，１６９４，１０５２ｃｍ^−１
（ｂ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソプロピルアミン（参考化合物２１−１ｂ）

６０％水素化ナトリウム（８８５ｍｇ，２２．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エタノール（３．００ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（２．６ｍｌ，２２．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に氷冷下で水（１００ｍｌ）を加え、室温に戻し酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製すると、標的化合物が１．３０ｇ（３０％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）１６９３，１１６６，１１２６，７３６，６９７ｃｍ^−１
（ｃ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）イソプロピルアミン塩酸塩（参考化合物２１−１）

Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソプロピルアミン（１．２０ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンでろ取すると、標的化合物が７２８ｍｇ（７７％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２７５０ − ２６００，１１２７，７３１，６９６ｃｍ^−１
参考例２２
Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソプロピルアミン塩酸塩（参考化合物２２−１）

２−メトキシベンズアルデヒド（３．１４ｇ，２３ｍｍｏｌ）のベンゼン（６ｍｌ）溶液に、室温でイソプロピルアミン（２．０ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）と無水硫酸ナトリウム（６．００ｇ，４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液をろ取しろ液を減圧濃縮した。得られた油状物にメタノール（３０ｍｌ）を加えた後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液に飽和食塩水（１５ｍｌ）、水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物にエタノール（２５ｍｌ）を加えて続いて室温で６Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮した後、得られた油状物にジエチルエーテルを加え、得られた結晶をろ取し酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が３．００ｇ（６０％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３３００ − ２０００，１６０６，１５８７，１５００，１４６５，１４４４，１２５６ｃｍ^−１
同様に
Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）イソプロピルアミン塩酸塩（参考化合物２２−２）

収率：８９％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３５２，２９７３，２６８３，２５５４，２４１３，１９４６，１６９３，１５７２，１４７６，１３８８，１２９６，１１５０，８８６，７８１ｃｍ^−１
同様に
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミン塩酸塩（参考化合物２２−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）２９５２，２７７４，２５７３，２４２６，１５８７，１４４７，１１５６，９３７，７６０ｃｍ^−１
同様に
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミン塩酸塩（参考化合物２２−４）
ＩＲ（ＫＢｒ）２９４３，２７２７，２６８０，２４５８，１５９４，１２３２，９８６，７３５ｃｍ^−１
参考例２３
Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシル−１−プロピルアミン塩酸塩（参考化合物２３−１）

（ａ）Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシルプロパンアミド（参考化合物２３−１ａ）

３−シクロヘキサンプロパン酸（５．００ｇ，３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（６．０ｍｌ，８２ｍｍｏｌ）を加えてジメチルホルムアミドを少量滴下した。室温で４時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた油状物の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下でイソプロピルアミン（１．７０ｇ，２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液とＮ−メチルモルホリン（４．５ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１２０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）、０．１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去すると標的化合物が６．００ｇ（９５％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３３０４，２９２３，２８５１，１６３７，１５４７，１４４９ｃｍ^−１
（ｂ）Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシル−１−プロピルアミン塩酸塩（参考化合物２３−１）

水素化リチウムアルミニウム（１．４０ｇ，３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７５ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシルプロパンアミド（５．６０ｇ，２９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２．５時間撹拌した後、氷冷下で水（１．３ｍｌ）、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）、水（３．９ｍｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、室温で２Ｎ−塩酸（２８ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた油状物に、エタノール、ジエチルエーテルを加えた後、不溶物をろ取した。ろ液を減圧濃縮後、得られた油状物に同様の操作を行い、不溶物をろ取した。得られた不溶物を合わせ、酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が１．２０ｇ（１９％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３１００ − ２５３０，１４４９ｃｍ^−１
実施例１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１）

３−アセチル−２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（４９７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（６ｍｌ）に、室温で炭酸カリウム（５９０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５３０ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０〜７０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した。得られた油状物に酢酸エチル（２ｍｌ）加え、氷冷下で撹拌しながら４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で５分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物にヘキサン、酢酸エチルを加えて撹拌し、析出する固体をろ取し、減圧乾燥すると標的化合物が３３１ｍｇ（６６％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６，１６７２，１４９９，１４６６，１３８１，１２０９，１０４１，７５０ｃｍ^−１
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−２）
収率：定量的
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２５，２９５７，２６０４，１６６９，１４９７，１４６６，１３８２，１２８０，１２１１，１０６１，７５２ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−３）
収率：９１％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３１，２９５８，２５８６，１６６４，１４９８，１４６７，１３６９，１３１８，１２７９，１２４４，１２１３，１０４９，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−４）
収率：９４％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０８，２９５５，２５９６，１６７１，１４９７，１４６６，１３８２，１２８０，１２４２，１２１１，１０４６，７５１ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−５）
収率：７６％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０５，２９３０，２６０１，１６７２，１４９７，１４６６，１３８２，１２７９，１２１１，１０５２，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−６）
収率：５６％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０６，２９５２，２５８８，１６７２，１４９７，１４６６，１２８０，１２４３，１２１１，１０４８，７５１ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−フェニルオキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−７）
収率：５３％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０６，２９５５，２５８２，１６６８，１５９８，１４９７，１４６６，１４３０，１３８２，１２８０，１２１１，１０４９，７５２ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−８）
収率：７３％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０６，２９５７，２５８９，１６６７，１４９８，１４６７，１３８３，１２８０，１２１１，１０４５，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−９）
収率：７８％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０７，２９５５，２８３５，１６６８，１４９７，１４６６，１３８３，１２８０，１２１１，１０５５，７５２ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１０）
収率：４３％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１６，２９５８，２７２３，１６７２，１５７７，１４９９，１４６５，１４２９，１３８１，１３２３，１２８０，１２４２，１２１０，１０４０，ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１１）
収率：８０％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４００，２９４１，２４６０，１７４８，１６７３，１４９７，１４６７，１３８１，１２７９，１２１１，１０４８，７５２ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（アミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１２）
収率：８５％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２４，３１５２，３０１０，２９５８，１６８５ − １６８０，１４９８，１４６６，１３８２，１３２４，１２７９，１２４３，１２１１，１０４７，７５１ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１３）
収率：９７％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３８，１６６４，１４９８，１４６５，１３８２，１２７９，１２１１，１０４６，７５１ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１４）
収率：５９％
ＩＲ（ＫＢｒ）２９４８，２３００，１６８４，１５００，１４６４，１３８４，１２８４，１２１２，１０３８，１０１３，７５０ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１５）収率：５９％
ＩＲ（ＫＢｒ）２９６１，２６２３，１６６８，１４６６，１３８１，１２７９，１２４２，１２１０，１０４０，７５０ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１６）
収率：９１％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５７，２５９４，１６７２，１４９７，１４６６，１３８２，１３２４，１２８０，１２４３，１２１０，１０４６，７５２ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メチルチオエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１７）
収率：４３％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５２，２４５５，１６７２，１４９７，１４６６，１３８１，１２８０，１２１１，１０４４，７５０ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１−１８）
収率：５０％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２５８１，１７４９，１６７３，１２７９，１２１１，８０７，７５１，６９９ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物１−１９）
収率：６７％
ＩＲ（ＫＢｒ）３１８７，２８６４，１６８１，１５７４，１５００，１４６５，１３７９，１２１７ｃｍ^−１
実施例２
３−アセチル−２−［２−（２−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物２−１）

実施例１と同様にして、３−アセチル−２−［２−（３−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５００ｍｇ）から標的化合物が２６１ｍｇ（４４％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２５７７，１７４８，１６７３，１２８２，１２１１，１１０６，８０９，７５２ｃｍ^−１
実施例３
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１）

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（４５１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−ｎ−プロピルアミン（２５９ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（２２９ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４９３ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０〜７０℃で３．５時間撹拌した後、室温に冷却した。水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル）で精製した。得られる油状物にクロロホルム（２ｍｌ）を加え、氷冷下で撹拌しながら４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で５分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られる油状物にエチルエーテル、酢酸エチルを加えた後、析出する固体をろ取し減圧乾燥すとる標的化合物が３４９ｍｇ（６０％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２９３７，２４６０，１６８４，１５０１，１４６４，１３７８，１２１５，１０４１，８１１ｃｍ^−１
同様に
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２）
収率：６６％
ＩＲ（ＫＢｒ）３２８８，２６０５，１６８４，１４２０，１３８０，１２１７，１０５６，８１１，７４５ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３）
収率：６０％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０７，２９５５，２５９３，１６７４，１４９８，１４６４，１３７８，１２１０，１０５９，８１０，７５４
ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−４）
収率：４８％
ＩＲ（ＫＢｒ）３２９７，２５９６，１６８５，１２１４，１０６０，１０４３，８１１ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−５）
収率：４８％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３０６，２６４８，１６８４，１２１７，１０９４，１０４０，８１１ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（１−エチルプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−６）
収率：３０％
ＩＲ（ＫＢｒ）３２８８，２９７１，１６８３，１４９７，１４６４，１３７８，１２８２，１２１２，１０６１，８１０ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−７）
収率：４８％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３８８，１６８４，１２１６，１０５６，８１１ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−８）
収率：６３％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０５，２９７３，２８３４，１６７４，１４９７，１４６４，１３７８，１２８１，１２１０，１０５７，８１０，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−９）
収率：４６％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３６８，２９５２，２８３１，１６８４，１５００，１４６４，１３７８，１２１７，１０４２，８１４ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１０）
収率：７８％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１２，２９６３，２６１９，１６７２，１４９７，１４６３，１３７７，１２１０，１０４５，８１０，７５１ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１１）
収率：６１％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３０８，２６００，１６８４，１２１３，１０９４，１０５７，８１１ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１２）
収率：６０％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６，２６００ − ２５００，１６８４，１２１５，１０４１，８１１ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−メトキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１３）
収率：６４％
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２４，２６００−２４００，１６７６，１２１０，１０９４，１０４４，８１０ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（３Ｓ）−ヒロドキシアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１４）
収率：９２％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０６，２９５６，２５９４，１６７３，１４９８，１４６３，１３７８，１２１１，１０４４，８１０，７５５
ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−メトキシカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１５）
収率：８２％
ＩＲ（ＫＢｒ）２５４５，１７４７，１６７８，１２３６，１２１０，１０４４，８１０ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１６）
収率：９５％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０６，２９６０，２６０４，１６７３，１４９８，１４６４，１３７８，１２１０，１０５８，８１０，７５５
ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１７）
収率：４９％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０６，２９５７，２５９４，１６７５，１４９７，１４６４，１３７７，１２８２，１２１０，１０４６，８１０，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１８）
収率：７２％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３１５，２９５０，１６８０，１５００，１４６４，１３７７，１２１１，１０４３，８０９ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−１９）
収率：８７％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２６，２９５６，２５７９，２４８５，１６７４，１４９８，１４６４，１３７８，１２１１，１０４２，８１０，７５５ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２０）
収率：８２％
ＩＲ（ＫＢｒ）３２１０，２９５８，２８６５，１６７９，１５０１，１４６３，１３７８，１２９８，１２１１，１０４９，８０８
ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２１）
収率：８０％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０４，２９５８，２５９６，１６７６，１４９８，１４６４，１３７８，１２８１，１２１０，１０９４，８１０，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２２）
収率：７２％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３３４，２４５８，１６７３，１２１１，１０５８，１０４５，８１０ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２３）
収率：８８％
ＩＲ（ＫＢｒ）２９４３，２６４３，１６７３，１５７３，１４９８，１４６４，１３７８ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物３−２４）
収率：７９％
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８，２９４３，２６４３，１６７３，１５７３，１４９８，１４６４，１３７８ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２５）
収率：８１％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２４６６，１６７３，１２１０，１１１６，１０４５，８１０ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２６）
収率：８９％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９４２，２４９８，１６７４，１４９７，１４６４，１３７７，１２１０，１０４５，８１０，７５２ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２７）
収率：５７％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３９，２４８７，１６７４，１４９７，１４６４，１３７７，１２１０，１０５２，８１０，７５２ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２８）
収率：７１％
ＩＲ（ＫＢｒ）２９６４，２７７６，２４５０，１６８０，１４９９，１４６２，１３７７，１２１１，１０５４，８１１ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−２９）
収率：７９％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２５９２，１６７４，１２１０，１１１７，１０４３，８１０ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３０）
収率：８１％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２６００ − ２４００，１６７４，１２１０，１１１４，１０４６，８１０ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３１）
収率：７３％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２５００ − ２４００，１６７４，１２１０，１１０６，１０４６，８１０，７５１，７００ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３２）
収率：６１％
ＩＲ（ＫＢｒ）２９２２，２６０８，１６７６，１４９８，１４６４，１３７８，１２１０ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２６００−２４００（ｂ），１６７５，１２１０，１１０８，１０４６，８１０ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３４）
収率：７３％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３６，２５８８，１６７６，１４９９，１４６４，１３７７，１２１０，１０４０，８１０ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３５）
収率：９９％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７３，２８７８，２４５９，１６７４，１４９８，１４６４，１３７８，１２１０，１１１８，１０４７，８１０，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３６）
収率：４５％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９４１，２５０６，１６７５，１６０５，１５９０，１４９８，１４６４，１３７８，１２８２，１０５０，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジル−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３７）
収率：６４％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６１，２４５７，２０６２，１６７４，１６１８，１４９７，１４６４，１３７９，１２８２，１２１２，１０５６，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３８）
収率：６７％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９４３，２４９５，１６７５，１５７４，１４９８，１４６４，１３７８，１２１１，８１０，７５１ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３−３９）
収率：３８％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９４１，２４９６，１６６８，１５７４，１４９８，１４６５，１３７８，１２８２，１２１０，１０５４，８０９ｃｍ^−１
実施例４
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（化合物４−１）

実施例３と同様にして、３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（４００ｍｇ）から標的化合物が２３１ｍｇ（５３％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３２００，２９７２，１６７５，１５９６，１５０１ｃｍ^−１
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物４−２）
収率：５０％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８，２９７０，２６３２，１６８０，１５９５，１４９９，１４３０，１３２３ｃｍ^−１
実施例５
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物５−１）

実施例３と同様にして、３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５５１ｍｇ）から標的化合物が３７６ｍｇ（５８％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９４４，２８３４，１６８０，１４９７，１４６３，１４０８，１３７９，１２８２，１２１１，７５４ｃｍ^−１
同様に
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物５−２）
収率：８７％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３７，２６１９，２４９４，１６８２，１４９７，１４６３，１４０８，１３８０，１３２３，１２８２，１２４０，１１０６，１０４３，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物５−３）
収率：９２％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０４，２９５３，２６２４，１６７８，１４９８，１４６３，１３８０，１２８２，１２１１，１０５５，７５４ｃｍ^−１
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物５−４）
収率：６５％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３４７，２９６５，２６２４，１６８０，１４９９，１４６４，１３７９，１２８３，１２１１，１０５３，８０７
ｃｍ^−１
実施例６
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物６−１）

実施例３と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（４００ｍｇ）から標的化合物が２３４ｍｇ（５９％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３２３３，２９７１，１６７９，１５９２，１５７４，１４９５，１４６３，１３７８，１２１０，１０５２，８１０，７５６ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物６−２）
収率：７６％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０６，２９５１，２６１４，１６７６ｃｍ^−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−（Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル）アミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物６−３）
収率：７５％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２２，２８００−２６００，１６７４，１２１０，１０９５，８１０ｃｍ^−１
実施例７
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物７−１）

実施例３と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（１−メチル−３−パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１．７０ｇ）から標的化合物が３９７ｍｇ（２８％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０，２９７５，２９３５，２８３５，１６７９，１５７３，１４９４，１４６５，１３７７，１２１０，８１０，７５６ｃｍ^−１
同様に
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物７−２）
収率：４０％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１７，２９７５，２６３０，１６７７，１５７４，１４９５，１４６５，１３７７，１２０９，１０４０，８１０ｃｍ^−１
実施例８
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物８−１）

実施例３と同様にして、３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５００ｍｇ）から標的化合物が４７４ｍｇ（８１％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３４，２８３４，２４５４，１６７４，１５７７，１４９８，１４６６，１３８０，１２７９，１２１０，１１１６，１０４４，７５１ｃｍ^−１
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物８−２）
収率：７６％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６８，２８７１，２４７９，１６７４，１５９２，１５７７，１４９７，１４６６１３２２ｃｍ^−１
実施例９
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−１）

実施例３と同様にして、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１．５０ｇ）から標的化合物が１．５３ｇ（８０％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２９３８，２８３５，２６０７，２４９５，１６７７，１４９９，１４６５ｃｍ^−１
同様に
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−２）
収率：７８％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０７，２９３９，２６０９，１６８７，１４９７，１４６５，１３７６，１２１１，１０６１，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−３）
収率：４９％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７３，２９４０，２８８１，２６０２，２４７９，１６７５，１５９２，１５７４，１４９８，１４６４ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−４）
収率：１４％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３７，２４７８，１６７５，１４９９，１４６４，１３７７，１２３８，１０４３，８０９，７１１ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−５）
収率：６２％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７０，２４７１，１６７７，１４９９，１４６５，１３４７，１２１０，１０４３，８０９，７４７ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−６）
収率：３６％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３３１，２９５１，２６１９，１６７４，１４６５，１３４８，１２３９，１０４３，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−アミノカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−７）
収率：６０％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３７６，２９５８，１６８１，１５７７，１４６５，１３７８，１２１１，１０４４，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−８）
収率：７１％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５５，２８５５，２５５４，１７４７，１６７９，１５７４，１４６５，１３４８，１２１０，１０４５，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−メトキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−９）
収率：７０％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９４０，２８３６，２６１０，１６７６，１５７４，１４６５，１３４８，１２３８，１０４１，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−１０）
収率：１９％
ＩＲ（ＫＢｒ）２９６２，２６４０，２４９２，１６７７，１５００，１４６５，１３７７，１２１０，１０４５，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−１１）
収率：１０％
ＩＲ（ＫＢｒ）２９６４，２６５３，１６７９，１４９９，１４６５，１３７７，１２１０，１０４７，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−１２）
収率：７４％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６５，１６８１，１４９８，１４６５，１３７６，１２１１，１０４７，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−１３）
収率：６７％
ＩＲ（ＫＢｒ）２９５４，１６５６，１５７４，１４６４，１３７９，１１５９，１０４２，８０９ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−１４）
収率：３５％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３１，２９５７，２６３９，１６７６，１４９９，１４６５，１３７９，１２１０，１０５６，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−１５）
収率：１６％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３４７，２９４２，１６７８，１４９９，１４６５，１３７８，１２１０，１０４４，８１０ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物９−１６）
収率：５１％
ＩＲ（ＫＢｒ）３３１９，２９５７，２６３３，１６７６，１５００，１４６５，１３７７，１２１０，１０５０，８１０ｃｍ^−１
実施例１０
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１０−１）

実施例３と同様にして、（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１．０９ｇ）から標的化合物が７９０ｍｇ（５６％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３９，２４８７，１６７５，１４９８，１４６４，１２１０，１１１６，１０４２，８１０ｃｍ^−１
同様に
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１０−２）
収率：６０％
ＩＲ（ＫＢｒ）３２９４，２９３６，２５９１，１６８８，１４９７，１４６５，１３７４，１２８３，１２１１，１０６１，８１０
ｃｍ^−１
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１０−３）
収率：６１％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７３，２９３６，２８８１，２６１７，２４８６，１７１７，１６７６，１５９２，１５７３，１４９８，１４６４ｃｍ^−１
実施例１１
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１１−１）

実施例３と同様にして、（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（９６６ｍｇ）から標的化合物が６７７ｍｇ（５２％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６８，２６１１，１９６７，１６７５，１５９２，１５７７，１４９７，１４６６，１３８０，１２７８，１２１０，１１６０，１１０７，１０４６，７５０ｃｍ^−１
同様に
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１１−２）
収率：９５％
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６８，２６１１，１９６７，１６７５，１５９２，１５７７，１４９７，１４６６，１３８０，１２１１，１１１７，１０４６，７５１ｃｍ^−１
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１１−３）
収率：３７％
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２１，２９６３，２６２１，１６７２，１５９２，１４９７，１３８２，１２１１，１０４７，７５２ｃｍ^−１
実施例１２
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１２−１）

３−アセチル−２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（７００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィン（６０９ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４７０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．３５ｍｌ，２．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を順次加えて２日間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製した。得られる油状物に酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、氷冷下で撹拌しながら４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で１０分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると標的化合物が７７５ｍｇ（７４％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９４４，２５８１，２４６８，１６７２，１４９８，１４６６，１３８２，１２７９，１２４４，１２１０，１０４４，７５２ｃｍ^−１
３−アセチル−２−［２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１２−２）
収率：６２％
ＩＲ（ＫＢｒ）２９６７，２３７０，１６７６，１４９６，１４６４，１３８２，１３５１，１２８３，１２１０，１０３０，７５４
ｃｍ^−１
実施例１３
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１３−１）

実施例７と同様にして、３−アセチル−５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（６００ｍｇ）から標的化合物が４０７ｍｇ（５０％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２９６１，２５７２，２５１０，２４４９，１６８３，１４９６，１４６４，１３７６，１３１５，１２１１，１０４２，８４２ｃｍ^−１
実施例１４
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１４−１）

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（実施例３で記載の化合物）（４７４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（２９９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１３ｍｌ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）を加えジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ジエチルエーテルを減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した。得られる油状物にメタノール（２ｍｌ）を加え、氷冷下で撹拌しながら１０％−塩化水素メタノール溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で５分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると、標的化合物が５４２ｍｇ（９０％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３４０６，２９４２，２４５８，１７４７，１６７４，１４９８，１４６４，１３７８，１２１０，１０４２，８１０，７５３ｃｍ^−１
実施例１５
２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１５−１）

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のピリジン（０．４７ｍｌ，５．８０ｍｍｏｌ）溶液に、氷冷下で無水酢酸（０．２６ｍｌ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた油状物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が２７７ｍｇ（９２％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２６０４，１７４５，１６７６，１２１１，１０５０，８１０ｃｍ^−１
実施例１６
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−アセトキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１６−１）

実施例１５と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５００ｍｇ）から標的化合物が５５６ｍｇ（９５％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）２５９４，１７４５，１６７６，１２１０，１０４５，８１０ｃｍ^−１
実施例１７
２−［２−（３−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリンパラトルエンスルホン酸塩（化合物１７−１）

実施例１５と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（３００ｍｇ）から標的化合物が２６６ｍｇ（６０％）得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３７００ − ２０００，１８０５，１７２２，１６７９，１５７３，１４９９，１４６４ｃｍ^−１
実施例１８
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（実施例１８−１）

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３９ｍｌ，４．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化ベンゾイル（０．２０ｍｌ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。同温で２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が２１１ｍｇ（６２％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２４５６，１７２１，１６７４，１２７２，１２１０，１１１０，１０４４，８１０，７５４，７１２ｃｍ^−１
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１８−２）
収率：定量的
ＩＲ（ｎｅａｔ）２４９４，１７３０，１６７８，１４６５，１２８２，１１５８，１０４５，８１１ｃｍ^−１
実施例１９
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシアセトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物１９−１）

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．４１ｍｌ，２．９０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化メトキシアセチル（０．０８ｍｌ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．２ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が３４０ｍｇ（定量的）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２４７７，１７５７，１６７６，１２８１，１１２７，１０４３，８１０ｃｍ^−１
実施例２０
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物２０−１）

３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン塩酸塩（２３５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍｌ）溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．０１ｍｍｏｌ）、クロロジメチルエーテル（０．０５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製すると、標的化合物が１２４ｍｇ（５２％）得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）１６８２，１２３４，１１５１，１１０８，１０４３，８１０ｃｍ^−１
同様に
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物２０−２）
収率：７１％
ＩＲ（ｎｅａｔ）１６８１，１２１０，１１６１，１０４４，８１０ｃｍ^−１
［製剤例］
本化合物の一般的な製剤例を以下に示す。

１）錠剤
処方１１００ｍｇ中
本発明化合物１ｍｇ
乳糖６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。

２）カプセル剤
処方１１５０ｍｇ中
本発明化合物５ｍｇ
乳糖１４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。

［薬理試験］
１．ＧＴＰ結合活性測定系におけるκオピオイド受容体アゴニスト活性試験
薬物のκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性を評価する方法として、ヒトκオピオイド受容体を用いて放射標識したグアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ）を用いる方法がＪｉｎｍｉｎＺｈｕｅｔａｌ．によりＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．，２８２，６７６−６８４（１９９７）に報告されている。そこで上記文献に記載された方法に準じて、被験化合物のκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を評価検討した。

（インキュベーション用緩衝液の調製）
Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ，４．７７ｇ）、塩化マグネシウム・六水和物（２．０３ｇ）、塩化ナトリウム（５．８４ｇ）、エチレンジアミン二酢酸・二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ・２Ｎａ，０．３７ｇ）、ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ，０．１５ｇ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，１．０ｇ）を超純水に溶解し、水酸化ナトリウムにてｐＨを７．４とした後、さらに超純水を加えて全量１Ｌとし、インキュベーション用緩衝液を調製した。

（１０％ジメチルスルホキシド−インキュベーション用緩衝液の調製）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１容量に対してインキュベーション用緩衝液９容量を加え、１０％ＤＭＳＯ−インキュベーション用緩衝液を調製した。

（５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液の調製）
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（ＴＲＩＺＡ−ＨＣｌ，６６．１ｇ）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＺＡ−Ｂａｓｅ，９．７ｇ）を超純水にて溶解した後、全量１０Ｌとし、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を調製した。

（κ受容体膜標品の調製）
氷冷下、ヒトκオピオイド受容体膜標品（１００ｕｎｉｔ／ｍｌ）をインキュベーション用緩衝液にて６０倍に希釈した。尚、この膜標品は氷冷下にて保存した。

（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、１０^−３Ｍ被験化合物溶液とした後、この１０^−３Ｍ被験化合物溶液にインキュベーション用緩衝液を加えて、１０^−４Ｍ被験化合物溶液とした。次いで、この１０^−４Ｍ被験化合物溶液に１０％ジメチルスルホキシド−インキュベーション用緩衝液を加え、１０^−５Ｍ、１０^−６Ｍ、１０^−７Ｍ、１０^−８Ｍまたは１０^−９Ｍの被験化合物溶液を調製した。

（陽性対照薬（（−）−Ｕ−５０４８８）溶液の調製）
本試験において、κオピオイド受容体アゴニストとして知られている薬物（−）−Ｕ５０４８８（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２２４，７−１２（１９８３））を陽性対照薬として用いた。

（−）−Ｕ−５０４８８を１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、１０^−３Ｍ陽性対照薬溶液とした後、この１０^−３Ｍ陽性対照薬溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、１０^−４Ｍ被験化合物溶液とした。次いで、この１０^−４Ｍ陽性対照薬溶液に１０％ＤＭＳＯ−インキュベーション用緩衝液を加え、１０^−６Ｍ陽性対照薬溶液を調製した。

（グアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）溶液の調製）
ＧＤＰを超純水に溶解し、１０^−３ＭＧＤＰ溶液とし、この１０^−３ＭＧＤＰ溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、１０^−５ＭＧＤＰ溶液を調製した。

（放射性標識試薬の調整）
１０^−３Ｍの［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳにインキュベーション用緩衝液を加え希釈し、１０^−９Ｍ放射性標識試薬を調製した。

（試験方法）
１．ガラス管にインキュベーション用緩衝液（５０μｌ）、１０ｍＭＧＤＰ溶液（５０μｌ）、κオピオイド受容体膜標品（３００μｌ）、被験化合物溶液および［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（５０μｌ）を加えた後、３０℃で６０分間インキュベーションした。

２．これに５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて反応を停止し、ＧＦ／Ｂフィルターを用いて吸引濾過した後、ＧＦ／Ｂフィルター上を５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（３ｍｌ）で３回洗浄した。

３．ＧＦ／Ｂフィルターを風乾した後、オートマチックディスペンサーを用いて、ＧＦ／Ｂフィルター上の残渣部分をくり抜き、バイアルに入れた。

４．そのバイアルにシンチゾールＥＸ−Ｈ（５ｍｌ）を加え、サンプル溶液とした後、サンプル溶液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて、１分間測定した。なお、放射活性はＣＰＭ（ｃｏｕｎｔｓｐｅｒｍｉｎｕｔｅ）で表した。

（κオピオイド受容体アゴニスト活性の計算式）
κオピオイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性は、１０^−６Ｍの（−）−Ｕ５０４８８の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を１００％とした時の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合％として表した。すなわち、次式により［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を算出した。

［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合％＝［被験化合物の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）−溶媒の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）］／［陽性対照薬（１０^−６Ｍ（−）−Ｕ５０４８８）の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）−溶媒の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）］×１００
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−１１、化合物３−１２、化合物３−１４、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物３−３８、化合物４−２、化合物５−３、化合物７−２、化合物８−１、化合物９−１、化合物９−２、化合物９−３、化合物９−４、化合物９−５、化合物９−１０、化合物９−１１、化合物９−１２、化合物９−１６、化合物１０−１、化合物１０−２、化合物１０−３、化合物１１−１、化合物１１−３、化合物２０−１および化合物２０−２）を１０^−９Ｍとした時の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（κオピオイド受容体アゴニスト）活性（％）を表１に示す。

（上記試験結果は、デュプリケイト１回試験の平均値）
上記表１に示したとおり、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を示した。

２．マウス酢酸ライシング法による抗侵害刺激作用試験
薬物の鎮痛効果を評価する方法として、Ａｎｄｅｒｓｏｎｅｔａｌ．によるマウス酢酸ライシング法が汎用されている（Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，１８，４１２（１９８５））。そこで、このマウス酢酸ライシング法を用いて、被験化合物の抗侵害刺激作用試験を行い、被験化合物の鎮痛効果を評価検討した。

（０．７％酢酸溶液の調製）
９９．７％酢酸に生理食塩水を加え、０．７％酢酸溶液とした。

（実験方法）
被験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与２０分後に０．７％酢酸溶液をマウス体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの割合で腹腔内投与した。ついで、酢酸投与後、１０分から２０分の間に発現するライシング回数をカウントすることで抗侵害刺激作用を測定した。

阻害率は、次式により算出した。

被験化合物の抗侵害刺激作用は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のライシング回数に対する阻害率で表し、次式により算出した。

阻害率（％）＝［１−（薬物投与群のライシング回数／Ｖｅｈｉｃｌｅ群のライシング回数）］×１００
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物５−３、化合物７−２、化合物９−１、化合物９−２、化合物、化合物９−３、化合物１１−１、化合物２０−１および化合物２０−２）の抗侵害刺激作用を（Ｖｅｈｉｃｌｅ群のライシング回数に対する阻害率（％））を表２に示す。

（上記試験結果は、７例の平均値）
上記表２に示したとおり、本化合物はマウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験において、優れた抗侵害刺激作用を発揮した。

Claims

下記一般式［ＩＩ］で表される化合物またはその医薬として許容される塩からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤。

［式中、Ｒ^１はアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ^３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ^４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を示し、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４とＲ^５は結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^５はアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基を示し、該アルキル基がシクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ_１はアルキレン基を示す。］
一般式［ＩＩ］において、
Ｒ^１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ^２が水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ^３がハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ^４がアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４とＲ^５が結合してピロリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^５がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基を示し、該アルキル基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基がアルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ_１がアルキレン基を示す請求項１記載の鎮痛または鎮掻痒剤。
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（３Ｓ）−ヒドロキシアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン
・３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリンよりなる群から選ばれる化合物またはその医薬として許容される塩からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤。
痛みが慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、痛風又はリウマチ熱であるリウマチ性疾患に起因するものである請求項１〜３記載の鎮痛剤。