KR100384261B1 - 나프틸옥시아세트산유도체 - Google Patents

나프틸옥시아세트산유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100384261B1
KR100384261B1 KR1019950056504A KR19950056504A KR100384261B1 KR 100384261 B1 KR100384261 B1 KR 100384261B1 KR 1019950056504 A KR1019950056504 A KR 1019950056504A KR 19950056504 A KR19950056504 A KR 19950056504A KR 100384261 B1 KR100384261 B1 KR 100384261B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
naphthyl
alkylene
oxy
acetic acid
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019950056504A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960022438A (ko
Inventor
유키 나가오
가즈히코 도리스
다카유키 마루야마
Original Assignee
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Publication of KR960022438A publication Critical patent/KR960022438A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100384261B1 publication Critical patent/KR100384261B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 나프틸옥시아세트산 유도체, 이의 무독성 염, 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물에 관한 것인데, 상기 화합물들은 PGE2수용체에 결합하여 PGE2에 대한 길항 또는 작용 활성을 나타내므로, 이들은 PGE2길항물질 또는 PGE2작용물질로서 유용하다:
[상기 식에서, R1은 수소, 알킬, 알킬렌-(-COOR10, -OH, -CONR4R5, -CONR6-알킬렌-OH, -NR4R5, -시아노 또는 -테트라졸릴)이고; A 는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, -S- 알킬렌, -O-알킬렌이고; B 는 NR3CO, CONR3이고; R2는 (1) 알킬, (2) 알케닐, (3) 페닐, 시클로알킬, 나프틸 및 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리(이때, 상기 고리는 1-3개의 알킬, 알콕시 및 할로겐 등에 의해 치환될 수 있음)중 1-3개의 치환체로 치환된 알킬 또는 알케닐이고, (4) NR7R8또는 (5) 알킬렌-NR7R8이다]

Description

나프틸옥시아세트산 유도체
발명의 개요
본 발명은 나프틸옥시아세트산 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은
(1) 하기 화학식(I)의 나프틸옥시아세트산 유도체, 이것의 비독성 염, 이것의 비독성 산 부가염 및 이것의 수화물,
(2) 이것의 제조 방법, 및
(3) 이것들을 활성 성분으로서 포함하는 프로스타글란딘 E2(PGE2) 길항 물질 또는 작용 물질에 관한 것이다.
상기 식 중, 모든 기호는 하기 정의한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
발명의 배경
프로스타글란딘 E2(PGE2) 작용 물질로서, PGE2자체를 비롯한 많은 화합물이 공지되어 있다. 그러나, PGE2에 대해 길항 작용하거나 또는 PGE2활성을 억제하는 화합물(PGE2길항 물질)은 현재까지 전혀 공지된 바 없다.
PGE2는 아라키도네이트 다단계에 있어서 대사 산물로 공지되어 있다. PGE2는 자궁 수축 활성, 통증 유도 효과, 소화 연동 촉진 효과, 각성 효과, 위산 분비 억제 효과, 혈압 강하 활성, 혈소판 억제 활성 등을 갖고 있는 것으로 공지되어 있다. 하기 활성들은 상기 PGE2의 활성들에 대해 길항 작용 또는 작용하여 갖게 되는 것으로 기대된다.
PGE2에 대해 길항 작용한다는 것은 상기 언급한 효과들을 억제한다는 의미하므로, PGE2길항 물질은 자궁 수축을 억제하고, 진통 작용을 가지며, 소화 연동을 억제하고, 수면을 유도하는 것으로 고려된다. 그러므로, PGE2길항 물질은 유산 방지 또는 진통제, 지사제 또는 수면제로서 유용할 것으로 고려된다.
PGE2에 대해 작용한다는 것은 상기 언급한 효과들을 촉진한다는 것을 의미하므로, PGE2작용 물질은 자궁 수축을 자극하고, 소화 연동을 촉진하며, 위산 분비를 억제하고, 혈압을 강하하거나, 또는 혈소판 응집을 억제하는 것으로 간주된다. 그러므로, PGE2작용 물질은 유산제, 설사약, 항궤양제, 항위염제, 혈압강하제 또는 항혈전제로서 유용한 것으로 고려된다.
관련 기술
일본 특허 공개 평6-72978호 또는 유럽 특허 공개 제0542203A3호에서는 하기 화학식(A)의 융합된 벤젠옥시아세트산 유도체가 PGI2수용체와 결합할 수 있고, 또한 의약품으로서 유용하다는 것을 개시하고 있다.
상기 식 중,
(ii) -NR4A-YA, 또는
(iii) -ZA-NR4A-CONR2AR3A이며,
WA는 (i) -NR2AR3A,
(ii) -NS4A-OR5A,
(iii) -NR4A-NR2AR3A, 또는
(iv) -NR4A-N=CR2AR3A이고,
YA는 (i) -CO-R5A,
(ii) -CO-UA-NR2AR3A, 또는
(iii) -CS-UA-NR2AR3A이며,
ZA는 (i) -CH=N-또는
(ii) -CH2-NR6A-이고,
R1A는 수소 원자 또는 (C1∼C4)알킬이며,
R2A및 R3A는 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 페닐,
(iii) 벤조일페닐,
(iv) 헤테로 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 불포화 모노시클릭 헤테로 고리, 또는
(v) 헤테로 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 불포화 모노시클릭 고리 및 페닐 중에서 임의로 선택된 1개 내지 3개의 고리에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬이고,
R4A는 수소 원자, (C1∼C6)알킬 또는 페닐이며,
R5A는 (i) 페닐,
(ii) 헤테로 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 불포화 모노시클릭 헤테로 고리, 또는
(iii) 헤테로 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 불포화 모노시클릭 헤테로 고리 및 페닐 중에서 임의로 선택된 1개 내지 3개의 고리에 의해 치환된 (C1∼C4) 알킬이고,
R6A는 수소 원자, (C1∼C6)알킬 또는 페닐이며,
UA는 단일 결합 또는 (C1∼C4)알킬렌이고,
상기 페닐 또는 헤테로 고리는 R2A, R3A, R4A, R5A가 R6A가 페닐 또는 페닐을 함유하는 기이고, R2A, R3A또는 R5A가 상기 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리를 함유하는 기인 경우 (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐 원자, 니트로 또는 트리할로메틸에 의해 치환될 수도 있으며,
e는 정수 3∼5이고,
f는 정수 1∼3이며,
p는 0 또는 정수 1∼4이고,
q는 0 또는 정수 1∼2이며,
r은 0 또는 정수 1∼4이고,
s는 0 또는 정수 1∼3이며,
단, AA가 (ii) -N-R4A-YA(여기서, R4A및 YA는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 나타냄)인 경우, q, r 또는 s는 0이 아니고,
-(CH2)r 또는 =CH-(CH2)s는 고리 내의 위치 a 또는 b에서 탄소 원자에 결합되어야 한다.
관련 기술과의 비교
상기 일본 특허 공개 평6-72978호 또는 유럽 특허 공개 제0542203A호에 개시된 화합물은 그 기본 골격으로서 나프탈렌 고리가 항상 부분적으로 포화되어 있다는 점에서 본 발명의 화합물의 구조와는 상이하다. 이들 화합물의 활성은 PGI2길항 물질 또는 작용 물질로서 유용한 것으로 개시하고 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, PGE2및 PGI2는 공통으로 PG 족에 속하지만, 이들의 활성은 서로 전적으로 상이하다. 그러므로, PGE2에 대한 길항 작용 또는 작용하는 화합물의 활성 또는 효능은 PGI2에 대한 길항 작용 또는 작용하는 화합물의 활성 또는 효능과는 상이하다. 따라서, 본 발명의 화합물의 일본 특허 공개 평6-72978호 또는 유럽 특허 공개 제0542203A3호의 명세서 개시에 기재된 화합물과는 상이한 PGE2길항 물질 또는 작용 물질 활성을 보유한다는 것은 예상할 수 없는 일이다.
발명의 개요
본 발명은
(1) 하기 화학식(I)의 나프틸옥시아세트산 유도체, 이것의 비독성 염, 이것의 비독성 산 부가염 및 이것의 수화물,
(2) 이것의 제조 방법, 및
(3) 이것들을 활성 성분으로서 포함하는 PGE2길항 물질 또는 작용 물질에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은
(i) 수소,
(ii) (C1∼C4)알킬,
(iii) (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10(여기서, R10은 수소 또는 (C1∼C4)알킬임),
(iv) (C1∼C4의 알킬렌)-OH,
(v) (C1∼C4의 알킬렌)-CONR4R5(여기서, R4및 R5는 각각 수소 또는 (C1∼ C4)알킬임),
(vi) (C1∼C4의 알킬렌)-CONR6-(C1∼C4의 알킬렌)-OH(여기서, R6은 수소 또는 (C1∼C4)알킬임),
(vii) (C1∼C4의 알킬렌)-NR4R5(여기서, R4및 R5는 상기 정의한 바와 동일한 의미임).
(viii) (C1∼C4)의 알킬렌)-시아노, 또는
(ix) (C1∼C4의 알킬렌)-테트라졸릴이고,
A는 단일 결합, (C1∼C6)알킬렌, (C2∼C6)알케닐렌, -S-(C1∼C6)의 알킬렌) 또는 -O-(C1∼C4의 알킬렌)이며,
B는 NR3CO 또는 CONR3(여기서, R3은 수소 또는 (C1∼C4)알킬임)이고,
R2는
(i) (C1∼C6)알킬,
(ii) (C2∼C6)알케닐,
(iii) 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 및 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체(들)에 의해 치환된 (C1∼C6)알킬,
(iv) 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 및 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체(들)에 의해 치환된 (C2∼C6)알케닐,
(v) NR7R8(여기서, R7및 R8은 각각 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 또는 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로 시클릭 고리임) 또는
(vi) (C1∼C4의 알킬렌)-NR7R8(여기서, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일한 의미임)이며,
단, R2내의 고리는 (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있어야 한다.
화학식(I)에서, R1, R3, R4, R5, R6또는 R10으로 표시되는 (C1∼C4)알킬 및 R2내의 (C1∼C4)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이것의 이성질체기를 의미한다.
화학식(I)에서, R2내의 (C1∼C4)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이것의 이성질체기를 의미한다.
화학식(I)에서, R1내의 (C1∼C4)알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리 메틸렌, 테트라 메틸렌 및 이것의 이성질체기를 의미한다.
화학식(I)에서, A로 표시되는 (C1∼C6)알킬렌 및 A 내의 (C1∼C6)알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리 메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 이들의 이성질체기를 의미한다.
화학식(I)에서, A로 표시되는 (C2∼C6)알케닐렌은 1개 내지 3개의 이중 결합을 보유하는 상기 언급한 알킬렌, 예를 들면 비닐렌, 프로필렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌 등을 의미한다.
화학식(I)에서, R2로 표시되는 (C1∼C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성질체기를 의미한다.
화학식(I)에서, R2로 표시되는 (C2∼C6)알케닐 및 R2내의 (C2∼C6)알케닐은 1개 내지 3개의 이중 결합을 보유하는 상기 언급한 알킬, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 의미한다.
화학식(I)에서, R2내의 (C1∼C7)시클로알킬은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 의미한다.
화학식(I)에서, R2내의 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리는 포화 또는 불포화될 수 있다. 이러한 고리의 예로는 아제트, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피리딘, 피리돌린, 피리돌리딘, 퍼페리딘, 아제핀, 아졸린 및 아졸리딘 등을 들 수 있다.
화학식(I)에서, R2내의 할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
또한, R2에 관하여 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 전혀 포함하지 않는 기, 예를 들면
(i) (C1∼C6)알킬,
(ii) (C2∼C6)알케닐,
(iii-a) 페닐, (C4∼C7)클로알킬 및 나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체(들)에 의해 치환된 (C1∼C6)알킬,
(iv-a)페닐, (C4∼C7)시클로알킬 및 나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체(들)에 의해 치환된 (C2∼C6)알케닐,
(v-a) NR7aR8a(여기서, R7a및 R8a는 각각 페닐, (C4∼C7)시클로알킬 또는 나프틸임), 또는
(vi-a) (C1∼C6의 알킬렌)-NR7aR8a(여기서, R7a및 R8a는 상기 정의한 바와 동일한 의미임)도 바람직하다.
또한, R2에 관하여 하나의 질소 원자를 함유하는 1개의 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 필수적으로 포함하는 기, 예를 들면
(iii-b) 필수적인 치환체로서 하나의 질소 원자를 함유하는 1개의 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리 및 또다른 치환체로서 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 및 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리 중에서 선택된 0개, 1개 또는 2개의 추가 기(들)에 의해 치환되는 (C1∼C6)알킬,
(iv-b)필수적인 치환체로서 하나의 질소 원자를 함유하는 1개의 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리 및 또다른 치환체로서 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 및 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리 중에서 선택된 0개, 1개 또는 2개의 추가 기(들)에 의해 치환된 (C2∼C6)알케닐,
(v-b) NR7bR8b(여기서, R7b및 R8b중 하나는 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 또는 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리이며, 나머지하나는 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리), 또는
(vi-b) (C1∼C6의 알킬렌)-NR7bR8b(여기서, R7b및 R8b는 상기 정의한 바와 동일한 의미임)도 바람직하다.
다른 언급이 없으면, 구체적으로 명시된 모든 이성질체는 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 직쇄형 또는 분지쇄형 포함한다. 알케닐렌 내의 이중 결합은 E, Z 및 EZ 혼합물의 배치 구조를 포함한다. 또한, 비대칭 탄소(들)에 의해 생성된 이성질체, 예를 들어 분지쇄형 알킬도 본 발명 내에 포함된다.
염. 산 부가염 및 수화물
화학식(I)의 화합물은 공지된 방법에 의해 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 비독성 염 및 수용성 염이 바람직하다. 적당한 염의 예로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄 염, 약학적으로 허용 가능한 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로 펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리(히드록시메틸)아미노메탄, 라이신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 상응하는 산 부가염으로 전환할 수 있다. 비독성 및 수용성 산 부가염이 바람직하다. 적당한 산 부가염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등과 같은 무기산 염, 또는아세트산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸말산염, 말레인산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티오산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산 염이다.
화학식(I)의 화합물, 이것의 염 또는 이것의 산 부가염은 공지된 방법으로 이것들의 수화물로 전환될 수 있다.
바람직한 화합물
본 발명의 화학식(I)의 화합물에 있어서, 실시예 및 하기 표 1∼49에 기재된 화합물이 특히 바람직하다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[표 25]
[표 26]
[표 27]
[표 28]
[표 29]
[표 30]
[표 31]
[표 32]
[표 33]
[표 34]
[표 35]
[표 36]
[표 37]
[표 38]
[표 39]
[표 40]
[표 41]
[표 42]
[표 43]
[표 44]
[표 45]
[표 46]
[표 47]
[표 48]
[표 49]
본 발명의 화합물의 제조 방법
R1이 (C1∼C4)알킬 또는 (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 동일함)이고, B가 NR3CO(여기서, R3은 상기 정의한 바와 동일함)인 화학식(I)의 화합물, 즉 하기 화학식(Ia)의 화합물은 하기 화학식(II)의 화합물과 하기 화학식(III)의 화합물을 반응시켜 아미드 결합을 형성시키고, 필요한 경우 알칼리성 조건 하에서 가수 분해시킴으로써 제조할 수 있다.
[상기 식 중, R1a는 (C1∼C4)알킬 또는 (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 동일한 의미임)이고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
[상기 식 중, R1aa는 (C1∼C4)알킬 또는 (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10a(여기서, R10a은 (C1∼C4)알킬임)이고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
[상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
아미드 결합을 형성시키는 방법은 공지되어 있으며, 예를 들어
(1) 산 할라이드를 사용하는 방법,
(2) 혼합된 산 무수물을 사용하는 방법, 및
(3) 축합제 (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드(EDC), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 등)를 사용하는 방법에 의해 수행할 수 있다.
상기 설명한 방법들을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(1) 산 할라이드를 사용하는 방법은, 예를 들어 카르복실산과 산 할라이드(염화옥살릴 또는 염화티오닐 등)를 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란(THF) 등) 중에서 또는 용매 없이 -20℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 반응시켜 산 할라이드를 생성시킴으로써 수행할 수 있다. 얻어진 산 할라이드와 아민을 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르 등) 중에서 3차 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 디메틸아미노피리딘 등) 존재 하에 0∼40℃에서 반응 시킨다.
(2) 혼합된 산 무수물을 사용하는 방법은, 예를 들어 카르복실산과 산 할라이드(피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 등) 또는 산 유도체(에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)를 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르 또는 THF 등) 중에서 또는 용매 없이 3차 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 디메틸아미노피리딘 등) 존재하에 0∼40℃에서 반응 시킴으로써 수행할 수 있다.
(3) EDC 또는 DCC 등과 같은 축합제를 사용하는 방법은, 예를 들어 카르복실산과 아민을 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르 또는 THF등) 중에서 또는 용매 없이 3차 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 디메틸아미노 피리딘 등) 존재 또는 부재 하에 0∼40℃에서 EDC 또는 DCC를 사용하여 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
상기 설명한 반응 (1), (2) 및 (3)은 무수 조건에서 불활성 기체(아르곤, 질소 등) 하에 수행하는 것이 바람직하다.
알칼리성 용액에서의 가수 분해는 공지되어 있다. 예를 들어, 가수 분해는 0∼50℃ 하에 수혼화성 유기 용매(메탄올, 에탄올 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합물 등) 중에서 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)를 사용하여 수행할 수 있다.
R1이 (C1∼C4)알킬 또는 (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 동일한 의미임)이고, B가 CONR3(여기서, R3은 상기 정의한 바와 동일한 의미임)인 화학식(I)의 화합물, 즉 하기 화학식(Ib)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 아미드 결합을 형성하고, 필요한 경우 알칼리성 조건 하에서 가수 분해시킴으로써 제조할 수 있다.
[상기 식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
[상기 식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
[상기 식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
아미드 결합의 형성 및 알칼리성 조건 하에서 가수 분해는 상기 설명한 방법에 의해 수행할 수 있다.
화학식(II) 및 화학식(IV)의 화합물은 각각 하기 반응식(A) 및 반응식(B)의 반응에 따라 제조할 수 있다.
반응식(A) 및 반응식(B)에서, R3a는 (C1∼C4)알킬이고, R20은 t-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)이며, R30은 벤질 또는 t-부틸이고, X1및 X2는 각각 할로겐이며, 다른 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미이다.
반응식 (A)
반응 도식 (B)
R1이 (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10, (C1∼C4의 알킬렌)-OH, (C1∼C4의 알킬렌)-CONR4R5, (C1∼C4의 알킬렌)-CONR6-(C1∼C4의 알킬렌)-OH, (C1∼C4의 알킬렌)-NR4R5, (C1∼C4의 알킬렌)-시아노 또는 (C1∼C4의 알킬렌)-테트라졸릴이고, 다른 모든 기호가 상기 정의한 바와 동일한 의미인 화학식(I)의 화합물, 즉 하기 화학식(Ic)의 화합물은 하기 화학식(Id)의 화합물을 X3이 할로겐이고, R1ca가 (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10a, (C1∼C4의 알킬렌)-OR30a, (C1∼C4의 알킬렌)-CONR4R5a, (C1∼C4의 알킬렌)-CONR6a-(C1∼C4의 알킬렌)-OR30a, (C1∼C4의 알킬렌)-NR4R5a, (C1∼C4의 알킬렌)- 시아노 또는 (C1∼C4의 알킬렌)-테트라졸릴-R30a(여기서, R5a는 C1∼C4의 알킬, cbz 또는 boc이고, R30a는 테트라히드로피라닐, cbz 또는 boc임)인 화학식 X3-R1ca의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 알칼리성 조건하에서 가수 분해시키거나 또는 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
[상기 식 중, R1c는 (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10, (C1∼C4의 알킬렌)-OH, (C1∼C4의 알킬렌)-CONR4R5, (C1∼C4의 알킬렌)-CONR6-(C1∼C4의 알킬렌)-OH, (C1∼C4의 알킬렌)-NR4R5, (C1∼C4의 알킬렌)-시아노 또는 (C1∼C4의 알킬렌)-테트라졸릴이고, 다른기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
[상기 식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
O-알킬화는 공지되어 있으며, 예를 들어 이 반응은 0∼50℃에서 염기(탄산 칼륨 등)존재 하에 수혼화성 유기 용매(아세톤, THF 또는 염화메틸렌 등) 중에서 수행할 수 있다,
알칼리성 조건 하에서 가수 분해는 상기 설명한 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
보호기의 제거는 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, Cbz의 제거는 불활성 용매(메탄올, 에탄올 또는 THF 등) 중에서 수소 대기 하에 0∼50℃에서 촉매(Pd-C, Pd 또는 Ni 등)를 사용하여 수행할 수 있다. 테트라히드로피라닐 및 Boc의 제거는 0∼90℃로 수혼화성 유기 용매(메탄올, 에탄올, THF 또는 디옥산 등) 중에서 유기산(아세트산, p-톨루엔 설폰산, 트리플루오로 아세트산 또는 트리클로로 아세트산 등) 또는 무기산(염산 또는 브롬산 등)을 사용하여 수행할 수 있다.
R1c이 (C1∼C4의 알킬렌)-테트라졸릴인 화학식(Ic)의 화합물은 R1c이(C1∼C4의 알킬렌)-시아노인 화학식(Ic)의 화합물과 나트륨 아지드를 염화암모늄의 존재 하에 유기 용매(디히드로푸란(DHF) 등) 중에서 반응시키므로써 제조할 수 있다.
R1이 수소인 화학식(I)의 화합물, 즉 하기 화학식(Id)의 화합물은 하기 화학식(XIII)의 화합물로부터 알킬의 환원 또는 제거에 의해 제조할 수 있다.
[상기 식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
[상기 식 중, R40은 (C1∼C4)알킬 또는 벤질이며, 다른 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
환원 반응은 공지되어 있으며, 예를 들어 이 반응은 수소 기체의 대기 조건하에 0∼50℃에서 환원 촉매(Pd-C, Pd 또는 Ni 등)의 존재 하에 유기 용매(메탄올, 에탄올 또는 THF 등) 중에서 수행할 수 있다.
알킬의 제거 반응은 공지되어 있으며, 예를 들어 이 반응은 0∼50℃에서 불활성 용매(염화메틸렌 또는 클로로포름 등) 중에서 BBr3를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식(XIII)의 화합물은 하기 반응식(C)의 반응에 따라 제조할 수 있다.
반응식 (C)
또한, 상응하는 R1이 각각 (C1∼C3의 알킬렌)-CH2OH, (C1∼C3의 알킬렌)-CH2NH2, (C1∼C4의 알킬렌)-CONR4R5및 (C1∼C4의 알킬렌)-CONR6-(C1∼C4의 알킬렌)-OH인 화학식(Ie) 내지 화학식(Ih)의 화합물은 하기 반응식(D)의 반응에 따라 제조할 수 있다.
반응식 (D)
본 명세서 내의 각 반응에서, 얻어진 생성물은 종래의 기법에 의해 정제할 수 있다. 예를 들어, 대기압 또는 감압 하에서의 증류, 고성능 액체 크로마토그래피, 실리카 겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용하는 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피, 세척 또는 재결정화에 의해 수행할 수 있다. 정제는 각 반응 후, 또는 일련의 반응 후에 수행할 수 있다.
출발 물질 및 시약
본 발명에 있어서 출발 물질 및 시약은 그 자체 공지되어 있고, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
약리학적 활성
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 프로스타글란딘 E2수용체 상에 결합하고 그 작용에 대한 길항 물질 또는 작용 물질의 활성을 갖기 때문에, PGE2길항 물질로서 또는 작용 물질로서 유용하다.
예를 들어, 표준 실험실 시험에서 본 발명의 화합물의 효과는 마우스 수용체의 발현 세포를 사용하는 PGE2결합에 대한 억제 효과에 의해 확인하였다.
프로스타노이드 수용체 아류형의 발현 세포를 사용하는 결합 측정 평가
막 분획의 제조는 프로스타노이드 수용체 아류형(마우스 EP3a)의 발현 CHO 세포를 사용하여, 스기모토 등의 문헌[J. Biol. Chem. 267, 6463-6466(1992)]에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
최종 부피 200 ml 내의 막 분획(0.5 mg/ml), [3H]-PGE2를 함유한 표준 측정 평가 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 항온 배양하였다. 반응은 빙냉 완충 용액 3 ml을 첨가하여 정지시켰다. 이 혼합물은 유리 여과기(GF/B)를 통해 신속하게 여과하였다. 여과기와 관련된 방사능은 액체 섬광 계수법으로 측정하였다.
Kd 값 및 Bmax 값은 스캐챠드(Scatchard) 플롯[참조 : Ann. N.Y. Acad Sci.,51, 660(1949)]으로부터 측정하였다. 비특이성 결합은 과량(2.5 nM)의 비표지화된 PGE2의 존재 하에서 결합으로서 계산하였다. 본 발명의 화합물에 의한 특이적 [3H]-PGE2결합의 경쟁에 관한 실험에서, [3H]-PGE2는 2.5 nM의 농도로 첨가하고, 본 발명의 화합물은 1 mM의 농도로 첨가하였다.
모든 반응에서는 다음과 같은 버퍼를 사용하였다.
완충 용액 : 10 mM 인산칼륨(pH 6.0), 1 mM EDTA, 10 mM HgCl2, 0.1 M NaCl
각 화합물의 해리 상수(Ki)는 하기 수학식으로 계산하였다.
Ki = IC50/(1+([C]/kd))
결과는 하기 표 50에 나타냈다.
[표 50]
독성
본 발명의 화합물의 독성은 매우 낮기 때문에 의약품으로서 사용하기에 확실히 안전하다.
약제에 대한 적용
본 발명의 화학식(I)의 화합물, 이것의 무독성 염, 이것의 무독성 산 부가염 및 이것의 수화물은 프로스타글란딘 E2수용체 상에 결합하고 그 작용에 대한 길항물질 또는 작용 물질의 활성을 갖기 때문에, PGE2길항 물질 또는 작용 물질로서 유용하다.
PGE2길항 물질은 자궁 수축을 억제하고, 진통 작용을 가지며, 소화 연동을억제하거나, 또는 수면을 유도함으로써 유산, 통증, 설사 또는 불면증의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 고려된다.
PGE2작용 물질은 상기 언급한 바와같이 자궁을 수축하고, 소화 연동을 촉진하며, 위산 분비를 억제하고, 혈압을 강하시키며, 혈소판 응집을 억제하는 것으로 고려된다. 그러므로, PGE2작용 물질은 유산제, 변비약, 항궤양제, 항위염제, 혈압강하제 또는 항혈전제로서 유용하다.
상기 설명한 목적을 위해, 본 발명의 화학식(I)의 화합물, 이것의 무독성 염, 이것의 산 부가염 및 이들의 수화물은 통상의 경구 또는 비경구 투여에 의해 전신적으로 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
투여하고자 하는 투여량은 연령, 체중, 증상, 소정의 치료 효과, 투여 경로 및 치료의 기간 등에 따라 결정된다. 성인의 경우, 1인 1회 투여 당 투여량은 일반적으로 1 일 당 수회 이하의 경구 투여로 1 μg 내지 100 mg이고, 1 일 당 수회 이하의 비경구 투여(바람직하게는 정막내 투여)로 0.1μg 내지 10 mg이거나, 또는 정맥 내로 1 일 당 1 시간 내지 24 시간 연속 투여한다.
상기 언급한 바와 같이, 사용되는 투여량은 다양한 조건에 의존한다. 그러므로, 경우에 따라 상기 구체화한 범위보다 더 낮거나 또는 더 높은 투여량을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 경구 투여용 고체 조성물, 액체 조성물 또는 기타 조성물로서, 비경구 투여용 주사제, 도포제 또는 좌제 등으로서 사용한다.
경구 투여용 고체 조성물은 압축 정제, 환제, 캅셀제, 분산성 산제 및 과립제를 포함한다.
캅셀제는 경질 캅셀 및 연질 캅셀을 포함한다.
이러한 조성물에서는, 1개 이상의 활성 화합물(들)을 락토오스, 만니톨, 만니트, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합한다. 또한, 이 조성물은 통상의 기법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 셀룰로오스 칼슘 글리콜레이트 같은 붕해제 및 글루탐산, 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유할 수 있다. 필요한 경우, 정제 또는 환제는 당, 겔라틴, 히드록시 프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등과 같은 위용성 또는 장용성 물질의 필름에 의해 피복되거나 또는 2 이상의 필름에 의해 피복될 수 있다. 또한, 피막은 젤라틴과 같은 흡수성 재료로 제조한 캅셀에 내용물을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약학적으로 허용 가능한 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에서는, 하나 이상의 활성 화합물 (들)이 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(들)(예를 들어, 정제수, 에탄올 등) 내에 포함된다. 또한, 불활성 희석제 이외에도 그러한 조성물은 습윤제, 현탁제 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제 및 방부제를 포함할 수도 있다.
경구 투여용 기타 조성물은 공지의 방법으로 제조할 수 있고 하나 이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 분무 조성물을 포함한다. 분무 조성물은 불활성 희석제이외에도 첨가 물질, 예를 들어 황산수소나트륨 같은 안정화제, 등장성을 부여하는 안정화제, 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 시트르산과 같은 등장성 버퍼를 포함할 수 있다. 이러한 분무 조성물을 제조하기 위해서는 미국 특허 제2868691호 또는 제3095355호에 기술된 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 주사제는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 포함한다. 수성 용액제 또는 현탁제는 주사용 증류수 및 생리적 염 용액을 포함한다. 비수성 용액제 또는 현탁제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알콜, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등을 포함한다. 또한, 이러한 조성물은 첨가 희석제, 예를 들어 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 및 용해 보조제, 글루탐산 또는 아스파라긴산)와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은, 예를 들어 박테리아 보유 여과기를 통한 여과, 조성물 내로 살균제의 혼입 또는 조사에 의해 살균할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 살균 고체 조성물 형태로 제조하고 사용하기 직전에 주사용 살균수 또는 일부 다른 살균 희석제 내에 용해시킬 수 있다.
비경구 투여용 기타 조성물은 1개 이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 외용 액제, 유행성 도포제, 연고, 좌제, 페사리를 포함하며, 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
참고예 및 실시예
하기 참고예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이나, 이에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다. 괄호 내의 용매는 전개 용매 또는 용출 용매를 나타내며, 사용된 용매의 비율은 크로마토 그래피 분리에 있어서 부피비이다. 달리 특별한 언급이 없으면, "NMR"은 디메틸설폭사이드-d6(DMSO-d6) 용액 중에서 측정하였다.
참고예 1
[5-(2-t-부톡시카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산 메틸 에스테르
5-(2-t-부톡시카르보닐에틸)나프트-1-올(700 mg), 메틸 브로모아세테이트 (0.29 ml), 탄산칼륨(442 mg) 및 아세톤(8 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(819 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.34(EtOAc:n-헥산=1:3).
융점 : 78∼79℃.
참고예 2
[5-(2-카르복시에틸)나프틸-1-옥시]아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄(5 ml) 중의 참고예 1에서 제조한 화합물(605 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 증발 건조시켜 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(506 mg)을 얻었다.
융점 : 183∼185℃.
실시예 1
[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산메틸 에스테르
디클로로메탄(20 ml) 중의 참고예 2에서 제조한 화합물(327 mg), 벤즈히드릴아민(250 mg) 및 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드히드로 클로라이드염(EDC · HCl)(261 mg)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(14 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.34(EtOAc:벤젠=1:4),
실시예 1 (a)
1-메톡시-5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프탈렌
실시예 1과 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.35(n-헥산:EtOAc=2:1).
실시예 2
[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산
디메톡시에탄-메탄올(2:1, 10 ml) 중의 실시예 1에서 제조한 화합물의 용액에 1 N의 수산화나트륨 수용액(2 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 염산 및 물을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(468 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.08(MeOH:CH2Cl2=1:9).
실시예 2(a)∼실시예 2(o)
하기 물리적 데이타를 갖는 화합물들은 참고예 1 및 참고에 2와 실시예 1 및 실시예 2의 일련의 반응과 동일한 절차에 의해 얻었다.
실시예 2(a)
[5-[2-(3,3-디페닐카르바조일)예틸]나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.08(MeOH:CH2Cl2=1:9).
실시예 2(b)
[5-(디페닐메틸아미노카르보닐메톡시)애탈]나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.51(MeOH:CH2Cl2=1:4).
실시예 2(c)
[5-[(3,3-디페닐카르바조일)메톡시]나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.46(MeOH:CH2Cl2=1:4).
실시예 2(d)
[5-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.35(MeOH:CHCl3=3:7).
실시예 2(e)
[5-(디페닐메틸아미노카르보닐)나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.19(MeOH:CH2Cl2=1:5).
실시예 2(f)
[6-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.30(MeOH:CH2Cl2=1:4).
실시예 2(g)
[6-(페닐메틸아미노카르보닐메틸)나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.23(MeOH,CH2Cl2=1:4).
실시예 2(h)
[5-(2-페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸--1-복시]
아세트산
TLC : Rf 0.28(MeOH:CHCl3=3:7).
실시예 2(i)
[5-(디페닐메틸아미노카르보닐)나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.15(MeOH:CH2Cl2=1:5).
실시예 2(j)
[6-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.30(MeOH:CHCl3=3:7).
실시예 2(k)
[5-[2-((1R)-1-페닐에틸)아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.21(CHCl3:MeOH=20:1).
실시예 2(1)
[5-[2-((1S)-1-페닐에틸)아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.21(CHCl3:HeOH=20:1).
실시예 2(m)
[5-[2-[1-페닐-1-(3-피리딜)메틸]아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.22(CHCl3:MeOH=20:1).
실시예 2(n)
[5-[2-(N-디페닐메틸-N-에틸아미노카르보닐)에틸]나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.28(CHCl3:MeOH=20:1).
실시예 2(o)
[5-[2-(디페닐메틸아미노카르보닐)비닐]나프틸-1-옥시]아세트산
TLC : Rf 0.50(CHCl3:MeOH:AcOH=93:5:2).
실시예 3
2-[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]에탄올
메탄올-THF(10 ml + 6 ml) 중의 실시예 1에서 제조한 화합물(750 mg)의 용액에 나트륨 보로 하이드라이드(125 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시킨 후, 1 N의 염산을 반응 혼합물에 첨가하였다.이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(600 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.40 (EtOH:CH2Cl2=3:7).
실시예 4
[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산 아미드
THF(1 ml) 중의 실시예 1에서 제조한 화합물(75 mg)의 용액에 진한 암모니아 수용액(17 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 염화메틸렌으로 희석하고, 1 N의 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 다음, 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.46(CHCl3:MeOH=9:1).
실시예 4(a)
N, N-디메틸-[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산 아미드
실시예 4와 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.58(CHCl3:MeOH=9:1).
실시예 4(b)
N-(2-히드록시에틸)-[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산 아미드
실시예 4와 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.44(CHCl3:MeOH=9:1).
실시예 5
2-[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]에틸아민
피리딘(1 ml) 중의 실시예 3에서 제조한 화합물(51 mg)의 용액에 토실 클로라이드(30 mg)을 첨가하였다, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 염화메틸렌으로 희석하고, 1 N의 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 다음, 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 디메틸포름아미드(DMF) 중의 잔류물(65 mg)의 용액에 나트륨 아지드(16 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후,반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 메탄올(2 ml) 중의 잔류물(48 mg)의 용액에 Pd-C(10 mg, 10%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 수소 기체의 대기 하에 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물 (31 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.28(MeOH:CHCl3=9:1).
참고예 3
1-벤질옥시-5-[2-(디페닐메틸카르보닐아미노)에틸]나프탈렌
염화메틸렌(10 ml) 중의 디페닐아세트산(0.171 g)의 디메틸아미노피리딘(0.01 g) 및 1-벤질옥시-5-(2-아미노에틸)나프탈렌(0.196 g)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물 용액에 10 분 후, EDC · HCl(0.154 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 정지시킨 후, 물 및 염화메틸렌을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후, 건조하고, 강압 하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(0.172 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.42 (EtOAc:n-헥산=1:2).
실시예 6
5-[2-(디페닐메틸카르보닐아미노)에틸]나프트-1-올
수소 기체의 대기 하에 참고예 3에서 제조한 화합물(0.168 g), Pd-C(0.1 g, 10%) 및 메탄올(20 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 강력하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 강압 하에 농축하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물 (0.13 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.26 (EtOAc:n-헥산=1:2).
실시예 7
[5-[2-(디페닐메틸카르보닐아미노)에틸]나프틸-1-옥시]아세트산 메틸 에스테르
아세톤(15 ml) 중의 실시예 6에서 제조한 화합물(0.128 g)의 용액에 탄산칼륨(0.056 g) 및 메틸 브로모아세테이트(0.062 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 용매로 재결정화하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제의 화합물(0.073 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.48 (EtOAc:벤젠=1:5).
실시예 8
[5-[2-(디페닐메틸카르보닐아미노)에틸]나프틸-1-옥시]아세트산
실시예 7에서 제조한 화합물(0.067 g)을 사용하고, 실시예 2와 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(0.05 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.22(MeOH:CH2Cl2=1:5).
실시예 9
5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프트-1-올
염화메틸렌(50 ml) 중의 실시예 1(a)에서 제조한 화합물의 용액에 BBr3(0.96 ml)를 0℃에서 적가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수 내로 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 재결정화(에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.62 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.20(n-헥산:EtOAc=2:1).
실시예 10
1-시아노메톡시-5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프탈렌
실시예 9에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 7과 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.30(n-헥산:EtOAc=7:3).
실시예 11
1-테트라졸릴메톡시-5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프탈렌
DHF(2 ml) 중의 실시예 10에서 제조한 화합물(420 mg)의 용액에 나트륨 아지드(72 mg) 및 염화암모늄(59 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(2 ml)을 첨가하였다. 이 반응 용액에 진한 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과기로 수집하고, 빙수 및 에테르로 세정한 다음, 감압 하에 건조하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(391 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.31(CHCl3:MeOH=20:1).
실시에 12
1-메톡시-5-[2-[1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아미노카르보닐에틸]나프탈렌
실시예 1의 벤즈히드릴아민 대신에 (1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아민을 사용하고 실시예 1과 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.50(n-헥산:EtOAc=1:1).
실시예 13
5-[2-[1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아미노카르보닐에틸]나프트-1-올
실시예 12에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 9와 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.41(n-헥산:EtOAc=1:1).
실시예 14
1-시아노메톡시-5-[2-[1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아미노카르보닐에틸]나프탈렌
실시예 13에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 7과 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.30(EtOAc:벤젠=3:17).
실시예 15
[5-[2-[1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시] 아세트산 메틸 에스테르
실시예 13에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 7과 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16
[5-[2-[1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산
실시예 15에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 2와 동일한 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.18(MeOH:CHCl3=1:4).
제제예
제제예 1
하기 화합물을 종래의 방법으로 혼합하고 타정하여 각각 활성 성분을 5 mg 포함하는 100 개의 정제를 얻었다.
· [5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산 메틸 에스테르 ‥‥500 mg
(실시예 1의 화합물)
· 카르복시메틸셀룰로스 칼슘
‥ 200 mg
· 마그네슘 스테아레이트
‥‥ 100 mg
· 미소 결정질 셀룰로오스
‥‥ 9.2g

Claims (9)

  1. 하기 화학식(I)의 나프틸옥시아세트산 유도체, 또는 이것의 무독성 염, 이것의 무독성 산 부가염 및 이것의 수화물:
    상기 식 중,
    R1은
    (i) 수소,
    (ii) (C1∼C4)알킬,
    (iii) (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10(여기서, R10은 수소 또는 (C1∼C4)의 알킬임),
    (iv) (C1∼C4의 알킬렌)-OH,
    (v) (C1∼C4의 알킬렌)-CONR4R5(여기서, R4및 R5는 각각 수소 또는 (C1∼ C4)알킬임),
    (vi) (C1∼C4의 알킬렌)-CONR6-(C1∼C4의 알킬렌)-OH(여기서, R6는 수소 또는(C1∼C4)알킬임),
    (vii) (C1∼C4의 알킬렌)-NR4R5(여기서, R4및 R5는 전술한 바와 동일함),
    (viii) (C1∼C4의 알킬렌)-시아노, 또는
    (ix) (C1∼C4의 알킬렌)-테트라졸릴이고,
    A는 단일 결합, (C1∼C6)알킬렌, (C2∼C6)알케닐렌, -S-(C1∼C6의 알킬렌) 또는 -O-(C1∼C6의 알킬렌)이며,
    B는 NR3CO 또는 CONR3(여기서, R3은 수소 또는 (C1∼C4)알킬임)이고,
    R2는
    (i) (C1∼C6)알킬,
    (ii) (C2∼C6)알케닐,
    (iii) 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 및 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체(들)에 의해 치환된 (C1∼C6)알킬,
    (iv) 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 및 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체(들)에 의해 치환된 (C2∼C6)알케닐,
    (v) NR7R8(여기서, R7및 R8은 각각 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 또는 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리임), 또는
    (vi) (C1∼C6의 알킬렌)-NR7R8(여기서, R7및 R8은 전술한 바와 동일함)이며,
    단, R2내의 고리는 (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1∼C4의 알킬렌)-COOR10인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, (C1∼C4)알킬, (C1∼C4의 알킬렌)-OH, (C1∼C4의 알킬렌)-CONR4R5, (C1∼C4의 알킬렌)-CONR6-(C1∼C4의 알킬렌)-OH, (C1∼C4의 알킬렌)-NR4R5, (C1∼C4의 알킬렌)-시아노 또는 (C1∼C4의 알킬렌)-테트라졸릴인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    R2가
    (i) (C1∼C6)알킬,
    (ii) (C2∼C6)알케닐,
    (iii-a) 페닐, (C4∼C7)시클로알킬 및 나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체(들)에 의해 치환된 (C1∼C6)알킬,
    (iv-a) 페닐, (C4∼C7)시클로알킬 및 나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체(들)에 의해 치환된 (C2∼C6)알케닐,
    (v-a) NR7aR8a(여기서, R7a및 R8a는 각각 페닐, (C4∼C7)시클로알킬 또는 나프틸임) , 또는
    (vi-a) (C1∼C6의 알킬렌)-NR7aR8a(여기서, R7a및 R8a는 전술한 바와 동일함)인 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    R2가
    (iii-b) 필수 치환체로서 하나의 질소 원자를 함유하는 1개의 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리와, 또다른 치환체로서 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 및 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리 중에서 선택된 0∼2개의 추가 기(들)에 의해 치환된 (C1∼C6)알킬,
    (iv-b) 필수 치환체로서 하나의 질소 원자를 함유하는 1개의 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리와, 또다른 치환체로서 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 및 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리 중에서 선택된 0∼2개의 추가 기(들)의해 치환된 (C2∼C6)알케닐,
    (v-b) NR7bR8b(여기서, R7b및 R8b중 하나는 페닐, (C4∼C7)시클로알킬, 나프틸 또는 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리이고, 나머지 하나는 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리, 또는
    (vi-b) (C1∼C6의 알킬렌)-NR7bR8b(여기서, R7b및 R8b는 전술한 바와 동일함)인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    [5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-2-(3,3-디페닐카르바조일)에틸]나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐메톡시)나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-[(3,3-디페닐카르바조일)메톡시]나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-(디페닐메틸아미노카르보닐)나프틸-1-옥시]아세트산,
    [6-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)나프틸-1-옥시]아세트산,
    [6-(페닐메틸아미노카르보닐메틸)나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-(2-페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-(디페닐메틸아미노카르보닐)나프틸-1-옥시]아세트산,
    [6-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-[2-((1R)-1-페닐에틸)아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-[2-((1S)-1-페닐에틸)아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-[2-(N-디페닐메틸-N-에틸아미노카르보닐)에틸]나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-[2-(디페닐메틸아미노카르보닐)비닐]나프틸-1-옥시]아세트산,
    [5-(2-(디페닐메틸카르보닐아미노)에틸]나프틸-1-옥시]아세트산 또는
    [5-[2-[1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산 또는 이것의 메틸 에스테르인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    (5-(2-(1-페닐-1-(3-피리딜)메틸]아미노카르보닐에틸]나프틸-1-옥시]아세트산 또는 이것의 메틸 에스테르인 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    1-메톡시-5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프탈렌.
    2-[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]에탄올,
    [5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산 아미드,
    N,N-디메틸-[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산 아미드,
    N-(2-히드록시에틸)-[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]아세트산 아미드,
    2-[5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프틸-1-옥시]에틸아민,
    5-[2-(디페닐메틸카르보닐아미노)에틸]나프트-1-올,
    5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프트-1-올,
    1-시아노메톡시-5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프탈렌,
    1-테트라졸릴메톡시-5-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)나프탈렌,
    1-메톡시-5-[2-[1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아미노카르보닐에틸]나프탈렌,
    5-[2-[1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아미노카르보닐에틸]나프트-1-올 또는 1-시아노메톡시-5-[2-[1-페닐-1-(3-클로로페닐)메틸]아미노카르보닐에틸]나프탈렌인 화합물.
  9. 유효량의 제1항에 기재된 화학식(I)의 나프틸옥시아세트산 유도체, 이것의무독성 염, 이것의 무독성 산 부가염 또는 이것의 수화물과 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 피막을 함유하는, 유산, 통증, 설사(diarrhea, cathartices), 궤양, 위염, 고혈압 또는 혈전증을 치료 및/또는 예방하거나, 또는 유산 또는 수면을 유도하는 약학 조성물.
KR1019950056504A 1994-12-28 1995-12-26 나프틸옥시아세트산유도체 KR100384261B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP94-337651 1994-12-28
JP33765194 1994-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960022438A KR960022438A (ko) 1996-07-18
KR100384261B1 true KR100384261B1 (ko) 2003-08-21

Family

ID=18310666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950056504A KR100384261B1 (ko) 1994-12-28 1995-12-26 나프틸옥시아세트산유도체

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5753700A (ko)
EP (1) EP0719760B1 (ko)
KR (1) KR100384261B1 (ko)
AT (1) ATE184871T1 (ko)
DE (1) DE69512364T2 (ko)
DK (1) DK0719760T3 (ko)
ES (1) ES2140629T3 (ko)
GR (1) GR3031808T3 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
AU8750298A (en) * 1997-08-28 1999-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
FR2791344B1 (fr) * 1999-03-25 2002-02-15 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB2389580A (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Bayer Ag 2-Naphthamide PGI2 antagonists
WO2004032964A1 (ja) * 2002-10-10 2004-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アレルギー性疾患治療剤
KR100622667B1 (ko) * 2004-08-31 2006-09-19 한국화학연구원 나프틸옥시아세트산 유도체
US7964732B2 (en) 2006-11-17 2011-06-21 Pfizer Inc. Substituted bicyclocarboxyamide compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB899714A (en) * 1959-06-12 1962-06-27 Ici Ltd New metal-complexes of monoazo dyestuffs containing unsaturated acylamino groups
FR2059962A1 (en) * 1969-08-05 1971-06-11 Ici Ltd Amine derivatives
JPS49119718A (ko) * 1973-03-23 1974-11-15
US4327022A (en) * 1973-08-16 1982-04-27 Sterling Drug Inc. Heterocyclic alkyl naphthols
JPS5089352A (ko) * 1973-12-17 1975-07-17
JPS5430023A (en) * 1977-08-11 1979-03-06 Ricoh Co Ltd Diazo copying method
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
US5182272A (en) * 1991-05-03 1993-01-26 G. D. Searle & Co. 8-substituted-dibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11)-carboxylic acid, substituted hydrazides, pharmaceutical compositions, and methods for treating pain
US5344836A (en) * 1991-11-11 1994-09-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
US5372931A (en) * 1992-12-22 1994-12-13 Eastman Kodak Company Use of 4'-hydroxy- and 4'-alkoxy-substituted electron transfer agents in compositions, elements, test kits and analytical methods

Also Published As

Publication number Publication date
ES2140629T3 (es) 2000-03-01
KR960022438A (ko) 1996-07-18
DK0719760T3 (da) 1999-12-20
EP0719760B1 (en) 1999-09-22
GR3031808T3 (en) 2000-02-29
US5753700A (en) 1998-05-19
ATE184871T1 (de) 1999-10-15
DE69512364T2 (de) 2000-02-03
EP0719760A1 (en) 1996-07-03
US6013673A (en) 2000-01-11
DE69512364D1 (de) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100347849B1 (ko) 유착수용체길항물질(iii)
JP5061134B2 (ja) ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニスト
KR100384261B1 (ko) 나프틸옥시아세트산유도체
JPH08325263A (ja) 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
JPH07145057A (ja) 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JPS6210519B2 (ko)
KR100191137B1 (ko) 옥심 유도체
KR20050085697A (ko) Ｎ-(인돌에틸-)사이클로아민 화합물
JP2017530104A (ja) ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン誘導体
RU2158261C2 (ru) Производные амида фенилциклогексилкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, фармацевтическая композиция с антиартериосклеротической и антирестенозной активностью
JP4505324B2 (ja) レニンの酵素活性の阻害剤としてのアミド誘導体
PL152507B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of straight amides
WO1995009160A1 (fr) Derive de benzolactame
CA2244136A1 (en) 1-pyrazol-3-yl-ethyl-4-indol-3-yl-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
KR20060021900A (ko) 심혈관질환의 치료를 위한 ａｃｅ 저해제로서의에날라프릴-니트로옥시유도체 유도체들 및 관련화합물
JPH08239356A (ja) ナフチルオキシ酢酸誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬
JPH0285270A (ja) モルホリン誘導体
JP2004002352A6 (ja) ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体からなるκオピオイド受容体アゴニスト
JPH06179649A (ja) アミノ酸誘導体および該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤
JP2004002352A (ja) ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体からなるκオピオイド受容体アゴニスト
EP0292923A2 (en) Piperidine compounds and pharmaceutical uses thereof
CA1302405C (en) Ergoline derivatives
JPH0672985A (ja) （チオ）ウレア誘導体
AU723180B2 (en) Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee