KR100622667B1 - 나프틸옥시아세트산 유도체 - Google Patents

나프틸옥시아세트산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B), CD45, LAR(Leukocyte Antigen-Related), Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR(vaccina human-related), Prl-3과 같은 단백질 포스파타제(protein phosphatase, PPase)에 대하여 우수한 약리학적 억제활성을 가지고 있어 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 등 악성질병과 관련된 질병의 치료 및 예방에 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 신규 나프틸옥시아세트산 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제조성물에 관한 것이다.
Figure 112004039468750-pat00001
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7 및 R8은 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
나프틸옥시아세트산, 단백질 포스파타제, 당뇨병

Description

나프틸옥시아세트산 유도체{Naphthyloxyacetic acid derivatives}
본 발명의 화합물을 ob/ob 생쥐, 또는 고지방식으로 유발시킨 당뇨병 생쥐에 경구 투여한 후의 혈당이 감소율 변화를 확인하여 나타낸 그래프이다.
본 발명은 PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B), CD45, LAR(Leukocyte Antigen-Related), Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR(vaccina human-related), Prl-3과 같은 단백질 포스파타제(protein phosphatase, PPase)에 대하여 우수한 약리학적 억제활성을 가지고 있어 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 등 악성질병과 관련된 질병의 치료 및 예방에 유효한 신규 나프틸옥시아세트산 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제조성물에 관한 것이다.
단백질 인산화는 세포의 여러 가지 기능을 나타내기 위한 신호를 전달하는 데 있어 활용되는 중요한 메카니즘으로서 널리 인지되어 있다. 이 신호전달에 관여하는 효소는 크게 두 종류가 있는데, 그 중 하나가 단백질의 티로신, 또는 세린 등의 히드록시기를 인산화하는 키나제이고, 다른 하나는 신호전달의 항상성을 유지하기 위하여 탈인산화 작용하는 단백질 포스파타제(PPase)이다. 이들은 생체 내에서 대사, 성장, 증식 및 분화에 포함된 기본적인 세포 신호화 메카니즘의 세포 내 조정 및 조절에 있어 중요한 역할을 담당하는 것으로 확인되었다. 그러나 단백질 포스파타제(PPase)의 과다발현 또는 변형된 활성은 다양한 질병의 증상 및 진행에 간여하는 것으로 알려져 있다. 나아가, 이들 단백질 포스파타제(PPase)들을 억제하는 것이 특정 유형의 질병, 예컨대 당뇨병, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증 및 다양한 형태의 암의 치료에 도움을 줄 수 있음을 시사하는 증거들이 계속 증가하고 있다.
포스파타제 중 단백질의 티로신이 인산화된 것을 탈인산화하는 포스파타제를 PTPase(Protein Tyrosine Phosphatase)라 하고, 이중 첫 번째로 사람의 태반에서 정제되어 그 특성이 확인된 것이 PTP1B이고 [Tonks et al., J. Biol. Chem. 1988, 263, 6722], 그 후 바로 PTP1B는 클론되었으며 [Charbonneau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 5252; Chernoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2735], 지금도 이에 대한 연구는 활발하게 진행되고 있다. PTP1B는 약 50 Kda의 분자량을 가지며 여러 조직 세포 내에 광범위하게 존재하며, 특히 인슐린의 신호전달 과정에 있어서 인슐린에 의한 인슐린 수용체(IR) 및 인슐린 수용체 기질(IRS-1)의 인산화를 억제하는 것을 주작용으로 한다. Kennedy와 Ramachandran은 PTP1B 유전자를 제거시킨 생쥐의 생화학적 실험을 통하여 인슐린의 감도(sensitivity)가 증가하는 것을 발견하였다 [Science 1999, 283, 1544]. 이 생쥐에 인슐린을 처리할 경우, 간과 근육 세포에서의 인슐린 수용체의 단백질의 인산화가 증가됨을 알 수 있었다. 인슐린 수용체(IR)의 탈인산화(dephosphorylation)는 인슐린 내성(resistance)과 직접 관계가 있고, 이는 제2형 당뇨병과 밀접한 관계가 있다. 그래서 PTP1B 억제제의 연구는 잠재적으로 인슐린 내성을 극복하고 혈장의 당과 인슐린을 저혈당을 유발하지 않고 정상화시킬 수 있어 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하여 이 분야에 대한 연구는 매우 광범위하게 이루어지고 있다.
Wyeth-Ayerst와 American Home Products는 PTP1B 억제제에 대하여 광범위한 연구를 수행하여 10 여건의 특허들을 출원하였고 [미국특허 제6,121,271호, 제6,110,963호, 제6,110,962호, 제6,103,708호, 제6,063,815호, 제6,057,316호, 제6,001,867호; 국제특허공개 WO99/61,436호, WO99/61410호, WO99/58522호, WO99/58521호, WO99/58520호, WO99/58519호, WO99/58518호, WO99/58514호, WO99/58511호], 또한 여러 편의 연구논문을 발표하였다 [J. Med. Chem. 1999, 42, 3199; J. Med. Chem. 2000, 43, 995; J. Med. Chem. 2000, 43 , 1293; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1535). 이들은 PTP1B 억제제 연구를 통하여 벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 바이페닐 등 수십 nM의 IC50값을 갖는 새로운 구조물질들을 제안하였다. 쥐를 사용한 생체 내 실험에서도 시글리타존(Ciglitazone)보다 더 좋은 혈장 내 당 감소를 나타내는 물질을 발견하였다.
최근에는 다음 구조식으로 표시되는 Ertiprotafib의 임상시험이 추진된 바 있으나, 임상 2상에서 중단되었다.
Figure 112004039468750-pat00002
Abbott사에서도 PTP1B 억제제 개발에 대한 연구를 계속 진행하여 왔다 [국제특허공개 WO02/64,840, 미국특허공개 제2002-077347호, 제2002-072516호, Diabetes 2002, 51, 2405]. 예시바 대학의 Zhang 교수는 PTP1B 결정구조를 이용한 가상 스크리닝(Virtual Screening)을 통하여 새로운 구조를 가진 PTP1B 억제제를 제안하였고, 또한 분자 모델링을 이용하여서도 억제제를 제안하였다 [J. Biological Chem. 2002, 277, 31818; J. Med. Chem. 2000, 43, 146; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 457; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10 , 923; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2149; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1799; Biochemisty 1999, 38, 3793].
Novo Nordisk/Ontogen은 저분자이며 인산 유도체나 펩티드가 아닌 PTP1B 억제제로서 옥살릴아미노아릴산(oxalylaminoaryl acid) 유도체를 소개하였다 [국제특허공개 WO99/46,237호, WO99/46,267호, WO01/17,516호; J. Med. Chem. 2002, 45, 4443; J. Biol. Chem. 2000, 275, 10300; J. Biol. Chem. 2000, 275, 7101]. 이들은 연구를 통하여 합성된 PTP1B 억제제가 다른 PTPase에 대하여 높은 선택성을 가지고 있다고 주장하였다.
Figure 112004039468750-pat00003
Merck Frosst Canada에서도 최근까지 지속적으로 PTP1B 억제제 개발에 대한 연구를 진행하고 있다 [국제특허공개 WO01/46,206호, WO01/46,205호, WO01/46,204호, WO01/46,203호, WO00/69,889호, WO00/17,211호, WO00/06712호; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 345; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1457]. 이들은 α,α-디플루오로메틸렌포스포네이트의 구조를 제안하였다.
이외에도 PTP1B 억제제에 관한 연구논문 또한 지속적으로 숫자가 증가하고 있다 [Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 10, 1; Biochemistry 2002 , 41, 9043; J. Med. Chem. 2002, 45, 3946; Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002 , 12(15), 1941; Biochemisty 2001, 40, 5642; Tetrahedron 2000, 56, 741; J. Chem. Soc. Perkin Trans I 2000, 1271; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1999, 9, 529; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 1043; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 1039; European Journal of Pharmacology 2004, 485, 333; Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4, 1179; Bulletin of the Korean Chemical Society 2003, 24, 1455; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3947; 국제특허공개 WO03/08,2841호; Expert Opinion on Investigational Drugs 2003, 12, 1721; Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 4770; Journal of Cell Science 2003, 116, 3145; Biochemical Pharmacology 2003, 66, 849-858].
한편, 간단한 구조의 2-나프틸옥시아세트산의 유도체들은 오래 전부터 식물 생장조절제 [Ann. Appl. Biol. 1956, 44, 547-60; Journal of the Chemical Society 1951, 3418-21; Journal of the Chemical Society, 1958, 4723-8; Proceedings of the American Society for Horticultural Science 1953, 62, 159-66), 살균제 [Journal of the Chemical Society 1963, 816-19; Annals of Applied Biology 1953, 40, 152-65; European Journal of Medicinal Chemistry 1984 , 19, 143-7), 과민증 치료제 [미국특허 제4,550,190호; Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 173] 등의 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한 α-[(α-알킬리덴아실)나프틸옥시]알칸산 유도체들이 여러 가지 용도를 가지는 것으로 알려져 있다[벨기에특허 제651,724호, 제624,749호; 네덜란드특허 제6,510,882호, 제6,515,769호].
Brain 등은 6-아실나프탈렌-2-일옥시-아세트산 유도체들이 카나비노이드(cannabinoid) CB1 수용체의 리간드로 작용하여 혈전증 치료제로 사용할 수 있다고 보고하였으며 [국제특허공개 WO02/042,248호], Cain 등은 6-벤조일나프탈렌-2-일옥시-아세트산 유도체들이 피브리노겐 수용체의 길항제로 유용함을 보고하였고 [미국특허 제5,523,302호], Gao 등은 나프탈렌-2-일옥시-아세트산의 1,6-다이카르복시산 유도체들이 PTP1B의 약한 억제제로 작용함을 보고하였다 [Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 2869].
Elokdah 등은 다음 구조의 벤조퓨란이 치환된 유도체가 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1)의 억제제로 작용하여 혈전증의 치료제로 사용할 수 있다고 보고하였다 [국제특허공개 WO03/000671].
Figure 112004039468750-pat00004
Commons 등은 6-아릴아미도(메틸)나프탈렌-2-일옥시-아세트산 유도체들이 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1)의 억제제로 작용하여 혈전증, 또는 당뇨병 치료제로 사용할 수 있다고 보고하였다 [국제특허공개 WO03/000649호]. Murata 등은 1-위치에 티아졸리디논이 치환된 유도체가 알도스 환원효소(aldose reductase)의 억제 작용을 통하여 당뇨병의 합병증에 유용하게 사용될 수 있다고 보고하였다 [일본특허공개 소64-52,765호; European Journal of Medicinal Chemistry 1999, 34, 1061].
본 발명은 신규한 구조의 나프틸옥시아세트산 유도체를 합성하여, 이 화합물이 PTP1B 뿐만 아니라 LAR, CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR 및 Prl-3과 같은 단백질 포스파타제(PPase)에 대하여 약리적으로 유용한 억제활성을 나타냄을 확인함으로써 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 신규 구조의 나프틸옥시아세트산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물이 PTP1B를 비롯한 단백질 포스파타제(PPase)에 대한 약리적으로 유용한 억제활성을 나타내므로, 이를 유효성분으로 함유하여 비만, 제1형 및 제2형 당뇨병, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 다양한 형태의 암 및 악성 질병 같은 광범위한 질병의 예방 또는 치료에 사용하는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 신규한 나프틸옥시아세트산 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112004039468750-pat00005
상기의 화학식 1에서,
R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 치 환 또는 비치환된 벤질기를 나타내고; R2는 수소원자, C1-C6의 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타내고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내고; R3 및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C14 의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딘기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 벤조[1,3]다이옥솔기, 싸이오펜기, 또는 퓨란기를 나타내고; R7는 C1-C 14의 알킬기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 페닐기, 싸이오펜기, 벤조싸이오펜기, 퓨란기, 벤조퓨란기, -OSO2Ra, -ORb, -O(CH2)nORb, -O(CH 2)nRc, -CH=CHRd, -CH=CHCH2Re,
Figure 112004039468750-pat00006
, 또는 OCHRhRc를 나타내고; Ra는 C1-C6의 알킬기, C 1-C6의 할로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고; Rb는 수소원자, C1-C6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 또는 치환 또는 비치환된 피리딘기를 나타내고; Rc는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딘기, 몰포린기, 싸이오펜기, 또는 퓨란기를 나타내고; Rd는 C1-C12의 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고; Re는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딘기, 프탈이미드기, 또는
Figure 112004039468750-pat00007
를 나타내고; Rf 및 Rg는 각각 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고; Rh 는 C1-C6의 알 킬기를 나타내고; n은 1 내지 5의 정수를 나타내고; 상기 치환된 페닐기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및 다이(C 1-C6의 알킬)아미노기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 페닐기를 나타내고; 상기 치환된 피리딜기는 할로겐원자, 사이아노기, 및 C1-C6의 알킬기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 피리딜기를 나타내고; 상기 치 환된 벤질기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 벤질기를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 광학 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 광학 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체에 있어서 바람직하기로는 :
R1이 브롬원자; 벤질기; 또는 치환된 벤질기를 나타내고, R2는 수소원자; C1 -C6의 알킬기; 또는 벤질기를 나타내고, R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; C1-C14의 알킬기; 벤질기; 페닐기; 치환된 페닐기; 피리딘기; 치환된 피리딘기; 벤조[1,3]다이옥솔기; 싸이오펜기; 또는 퓨란기를 나타내고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내고, R7은 C1-C14의 알킬기; 벤질기; 치환된 벤질기; 페닐기; 싸이오펜기; 벤조싸이오펜기; 퓨란기; 벤조퓨란기; -OSO2Ra, -ORb , -O(CH2)nORb, -O(CH2)nRc, -CH=CHR d, -CH=CHCH2Re,
Figure 112004039468750-pat00008
, 또는 OCHRhRc를 나타내고, R8은 수소원자를 나타내고, Ra는 메틸기; 트리플루오르메틸기; 페닐기; 또는 치환된 페닐기를 나타내고, Rb는 수소원자; 메틸기; 페닐기; 치환된 페닐기; 피리딘기; 또는 치환된 피리딘기를 나타내고, Rc는 페닐기; 치환된 페닐기; 피리딘기; 치환된 피리딘기; 몰포린기; 싸이오펜기; 또는 퓨란기를 나타내고, Rd는 C1-C12 의 알킬기; 페닐기; 또는 치환된 페닐기를 나타내고, Re는 페닐기; 치환된 페닐기; 피리딘기; 치환된 피리딘기; 프탈이미드기, 또는
Figure 112004039468750-pat00009
를 나타내고, Rf 및 Rg는 각각 페닐기; 또는 치환된 페닐기를 나타내고, Rh는 C1-C6의 알킬기를 나타내고, 상기 치환된 페닐기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및 다이(C1-C6의 알킬)아미노기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 페닐기를 나타내고; 상기 치환된 피리딜기는 할로겐원자, 사이아노기, 및 C1-C6의 알킬기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 피리딜기를 나타내고; n은 1 내지 5의 정수를 나타내고; 상기 치환된 벤질기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 벤질기를 나타내는 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체에 있어서 보다 바람직하기로는 :
R1이 벤질기; 또는 할로겐원자, 메틸기, 및 메톡시기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 벤질기를 나타내고, R2는 수소원자; 또는 벤질기를 나타내는 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체에 있어서 보다 바람직하기로는 :
R1이 브롬원자를 나타내고, R2는 수소원자, 또는 벤질기를 나타내는 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체에 있어서, 특히 바람직한 화합물을 예시하면 다음과 같다 :
(1,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 1),
[7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 2),
[6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로필)-1-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 3),
[6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 4),
[6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 5),
[7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-다이메틸아미노페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 6),
[7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-메틸페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 7),
(3,6-다이벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 8),
3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]나프탈렌-2-일옥시아세트산 (화합물번호 9),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(톨루엔-4-설폰일옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 10),
3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(2-플루오르페녹시)에톡시]나프탈렌-2-일옥시아세트산 (화합물번호 11),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-사이아노페녹시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 12),
2-(6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐프로피온산 (화합물번호 13),
[6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로페닐)-1-벤질-7-벤질옥시벤질옥시]아세트산 (화합물번호 14),
1-벤질-7-벤질옥시-6-[3-(1,3-다이옥시-1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일)프로페닐]벤질옥시아세트산 (화합물번호 15),
(1-벤질-7-벤질옥시-6-다이벤조퓨란-4-일-나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 16),
[7-벤질옥시-6-브로모-1-(2-클로로벤질)-나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 17),
[6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일벤질)-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 18),
[7-벤질옥시-1-(3-클로로-벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 19),
[6-벤질-7-벤질옥시-1-(3-클로로-벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 20),
(3-벤질-1-브로모-7-테트라데실나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 21),
(6-벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 22)
[6-벤질-7-벤질옥시-1-(4-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 23),
[6-벤질-7-벤질옥시-1-(4-메톡시벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물 번호 24),
[1-벤질-7-벤질옥시-6-(4-다이메틸아미노페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 25),
(1-벤질-7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 26),
[6-벤질-7-벤질옥시-1-(4-메틸벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 27),
[6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-브로모벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 28),
(6-벤질-1-브로모-7-메톡시-3-메틸나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 29),
[6-벤질-1-(2-클로로벤질)-7-메톡시-3-메틸나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 30),
[6-벤질-1-브로모-3-(4-플루오르페닐)-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 31),
[6,7-다이벤질-1-(2-클로로벤질)-3-메틸나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 32),
(6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 33),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(3-아이오드피리딘-4-일옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 34),
(3,6-다이벤질-1-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 35),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-싸이오펜-3-일에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 36),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(싸이오펜-3-일메톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 37),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 38),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(퓨란-2-일메톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 39),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(싸이오펜-2-일메톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 40),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-플루오르벤질옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 41),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-브로모에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 42),
[6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로필)-1-벤질-7-하이드록시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 43),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-피리딘-2-일에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 44),
[1-벤질-7-벤질옥시-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 45),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-싸이오펜-2-일에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 46),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-몰포린-4-일에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 47),
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(1-퓨란-2-일프로폭시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 48),
(3,6-다이벤질-1-브로모-7-메탄설포닐옥시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 49),
[1-브로모-7-메톡시-3,6-비스-(4-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 50), 또는
상기 화합물들의 약학적으로 허용되는 염이 포함될 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체의 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 2로 표시되는 나프톨 화합물을 잘 알려져 있는 공지의 방법으로 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물과 미쯔노브 반응(Mitsunobu reaction)을 수행하여 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성한 후에, 잘 알려져 있는 공지의 방법으로 가수분해 반응을 수행하여 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성한다.
Figure 112004039468750-pat00010
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7 및 R8은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; R9는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; Z는 할로겐원자 또는 하이드록시기를 나타낸다.
또한, 다양한 R7 치환기가 도입된 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체를 합성하기 위해서는, 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이 R7=OH인 상기 화학식 4a로 표시되는 화합물을 공지의 방법으로 R7-Z(이때, Z는 할로겐원자 또는 하이드록시기)를 이용하여 C-7 위치에 다양한 아릴 또는 알킬기가 도입된 화합물을 합성하여 상기 반응식 1에 적용할 수 있다.
Figure 112004039468750-pat00011
상기 반응식 2에서, R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, 및 R8은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; R9는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; Z는 할로겐원자 또는 하이드록시기를 나타낸다.
상기 알킬화 반응은 바람직하기로는 무기 염기인 탄산칼륨을 사용하고 아세톤 또는 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide) 등의 용매하에 상온에서 100 ℃ 까지 반응 시킬 수 있으며, 또는 미쯔노브 반응(Mitsunobu reaction) 조건의 경우는 테트라하이드로퓨란 또는 벤젠을 용매로 이용한 일반적 조건하에서 수행한다.
또한, R1=할로겐원자가 도입된 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체를 합성하기 위해서는, 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같이 R1=H인 다음 화학식 2a로 표시되는 나프톨 화합물을 잘 알려져 있는 할로겐화 반응을 통하여 R1=할로겐원자인 다음 화학식 2b로 표시되는 나프톨 화합물을 쉽게 합성하여 상기 반응식 1에 적용할 수 있다. 상기 할로겐화 반응은 바람직하기로는 메탄올, 초산 등의 용매와 할로게화제를 사용하여 수행한다.
Figure 112004039468750-pat00012
상기 반응식 3에서, X는 할로겐원자를 나타내고, R10은 C1-C6의 알킬기, 또는 벤질기 를 나타내고, R3 및 R6은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, R1=벤질기인 나프틸옥시아세트산 유도체를 합성하고자 하는 경우는, 다음 반응식 4에 나타낸 바와 같이 R1=H인 다음 화학식 2a로 표시되는 나프톨 화합물을 잘 알려져 있는 방법을 수행하여 R1=벤질기인 다음 화학식 2c로 표시되는 나프톨 화합물을 합성하여 상기 반응식 1에 적용할 수 있다. 즉, 다음 화학식 2c로 표시되는 나프톨 화합물은 다음 화학식 2a로 표시되는 화합물과 상업적으로 구매 가능하거나 공지의 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있는 다음 화학식 7로 표시되는 벤질할라이드 화합물을 사용하여 합성할 수 있다. 바람직하기로는 물을 용매로 하여 무기염인 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 이용하여 합성할 수 있다.(J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 1148)
Figure 112004039468750-pat00013
상기 반응식 4에서, X는 할로겐원자를 나타내고, R10은 C1-C6의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, A는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 C1-C 6의 알콕시기를 나타내고, R3 및 R6은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 합성함에 있어, 상기 화학식 2c로 표시되는 나프톨 화합물은 치환기의 종류에 따라 그 수율의 편차가 매우 크며, 또한 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2a로 표시되는 화합물의 상태(물성을 포함하여)에 따라 같은 화합물이라도 재현성을 유지하기 어렵다.
따라서 본 발명에서는 R1=벤질기인 상기 화학식 2c로 표시되는 나프톨 화합물을 합성하는 방법으로서, 다음 반응식 5에 나타낸 바와 같이 R1=H인 다음 화학식 2a로 표시되는 화합물과 다음 화학식 7로 표시되는 벤질할라이드 화합물을 반응시켜 다음 화학식 8로 표시되는 다이벤질 화합물을 중간체로 합성 경유한 다음, 이 중간체를 선택적으로 하나의 벤질기만을 탈 벤질화(debenzylation)하여 상기 화학식 2c로 표시되는 나프톨 화합물을 높은 수율로 합성하는 방법을 제시한다.
Figure 112004039468750-pat00014
상기 반응식 5에서, X는 할로겐원자를 나타내고, R10은 C1-C6의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, A는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 C1-C 6의 알콕시기를 나타내고, R3 및 R6은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5에 따른 탈 벤질화 반응은 바람직하기로는 팔라듐 촉매(Pd/C)를 이용하고 수소(H2)하에서 반응시키며 메탄올, 에탄올, 1,4-다이옥산 등의 용매를 사용하여 수행하는 것이 적당하며, 반응온도는 상온에서, 반응시간은 1-12 시간이 적당하다.
또한, 상기 반응식 5에 따른 제조방법을 수행함에 있어, 상기 화학식 8로 표시되는 중간체로서 팔라듐 촉매에 선택성을 갖지 못하는 치환기(예를 들면 R10이 벤질기이거나 A가 할로겐원자인 경우)가 있는 경우는, 팔라듐 촉매 대신에 BBr3·Me2 S 또는 50 몰%의 BBr3를 사용하게 되면 목적하는 상기 화학식 2c로 표시되는 나프톨 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다.
또한, 상기 반응식 4 또는 반응식 5에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 2a로 표시되는 나프톨 화합물은, 다음 반응식 6에 나타낸 바와 같이 할로겐이 치환된 화학식 9로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 헤크 반응(Heck reaction), 스즈키 반응(Suzuki reaction), 스틸레 반응(Stille reaction) 또는 쿠마다 반응(Kumada reaction) 등과 같은 탄소-탄소 결합반응을 통하여 합성할 수 있다. 상기한 탄소-탄소 결합반응을 통하여 C-3 및 C-6 위치에 다양한 형태의 치환기 R3 및 R6가 선택적으로 도입된 화학식 2a로 표시되는 나프톨 화합물을 얻을 수 있다.
다음 반응식 6은 그리냐드(Grignard) 시약을 이용한 탄소-탄소 결합반응에 의하여 상기 화학식 2a로 표시되는 나프톨 화합물을 합성한 예이다.
Figure 112004039468750-pat00015
상기 반응식 6에서, X는 할로겐원자를 나타내고, R10은 C1-C6의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, R3 및 R6은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6에 따른 그리냐드(Grignard) 시약을 이용한 쿠마다 반응의 경우 반응온도는 0 ℃에서 실온까지, 반응시간은 0.5-3 시간까지가 적당하며, 그리냐드(Grignard) 시약은 목적물에 따라 3-8 당량이 적당하다. 이때 촉매로는 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (Pd2(dba)3), 또는 니켈(Ⅱ) 아세틸아세토네이트 (Ni(Ⅱ) acac) 등을 1-5 몰% 사용하며, 리간드로는 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드 (이하, 'IPrS'라 약함) (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9889; Angew. Chem. Int. Ed. , 2000, 39, 1602) 등을 3-6 몰% 사용하며, 용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산이 적합하다.
다음 반응식 7은 그리냐드(Grignard) 시약을 이용한 교차결합반응(cross-coupling reaction)을 포함하여 탈 벤질(debenzylation)까지의 2-3단계 반응을 일용기 반응(one-pot reaction)으로 한번에 진행하는 합성예를 나타낸 것이다. 필요하다면, 각 단계의 반응을 선택적으로 조절하여 서로 다른 치환기를 각각 도입 할 수도 있다.
Figure 112004039468750-pat00016
상기 반응식 7에서, R8은 수소원자 또는 벤질기를 나타낸다.
상기 반응식 7에 따른 교차결합반응의 조건은 촉매로 Pd(OAC)2, Pd2(dba)3 , Ni(Ⅱ) acac 등을 1-5 몰% 사용하며, 리간드로는 IPrS 등을 3-6 몰% 사용하며, 용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산이 적합하며, 반응온도는 0-100 ℃를 적용할 수 있다. 탈 벤질화(debenzylation) 반응까지 진행하는 경우는 Ni(Ⅱ) acac/IPrS/1,4-다이옥산/80 ℃에서 0.5 시간이내에 반응이 완결됨을 박층 크로마토그라피로 확인할 수 있다. 탈 벤질화(debenzylation) 반응까지 진행을 원하지 않을 경우는 촉매로 니켈 보다 팔라듐이 보다 바람직하며, 니켈 촉매를 사용하는 경우는 실온에서 2 시간 이내에 반응을 완료해야 탈 벤질화 반응을 막을 수 있다. 상기한 바와 같은 반응식 7에 따른 탈 벤질화를 비롯한 탈 메틸화를 포함한 그리냐드(Grignard) 시약을 이용한 교차결합반응에 의하면 보다 유용하게 본 발명이 목적하는 나프탈렌 유도체를 합성하는데 있어서 다양한 치환체에 대해 폭넓게 적용할 수 있다.
또한, 다음 반응식 8은 전이 금속을 이용한 교차결합반응 예를 들면 헥크 반응(Heck reaction), 스즈키 반응(Suzuki reaction), 또는 쿠마다 반응(Kumada reaction) 등과 같은 탄소-탄소 결합반응을 통하여 R6 치환기를 도입하는 합성예를 나타낸 것이다. 상기한 교차결합반응을 통하여 알킬, 아릴, 헤테로고리 등 다양한 형태의 R6 치환기를 도입할 수 있다.
Figure 112004039468750-pat00017
상기 반응식 8에서, R10은 C1-C6의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, R 3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
Figure 112004039468750-pat00018
상기 반응식 9에서, R10은 C1-C6의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, R 6 및 R9는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이때 반응 조건은 반응식 6에서와 같은 방법으로 합성하며, 헥크 반응(Heck reaction), 스즈키 반응(Suzuki reaction), 스틸레 반응(Stille reaction)의 경우는 일반적인 공지의 반응조건하에서 합성하였다
이상의 제조방법을 수행하는데 있어 얻어지는 반응 중간체 화합물 또는 목적 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체의 대표적인 예를 들어보면 다음 표 1과 같다.
Figure 112004039468750-pat00019
Figure 112004039468750-pat00020
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화할 수 있다. 통상적인 제형이라 함은 예를 들면 경구(정제, 캡슐제, 분말제), 구강 내, 혀 밑, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구 (정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 포함) 투여 제형을 일컫는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 통하여 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01-400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. (1,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시)아세트산의 제조
[1 단계] 1-벤질-7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-올
7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-올(5.35 g, 16.2 mmol)을 가성소다 용액(1.02 g, 24.4 mmol/50 mL)에 가하여 1 시간 교반하여 녹이고, 벤질 브로마이드(3.34 g, 19.5 mmol)를 실온에서 천천히 적가하였다. 약 30 분간 교반하고 묽은 염산으로 중화 후 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 미색 고체(3.4 g, 수율 50%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 7.53(d, J=9 Hz, 1H), 7.44-7.13(m, 11H), 6.96(d, J=9 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.97(s, 1H), 4.31(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 418(M+, 4), 339(8), 2476), 91(100).
[2 단계] 1,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-올
1-벤질-7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-올(0.21 g, 0.5 mmol), 니켈(Ⅱ) 아 세틸아세토네이트(6.4 mg, 5 몰%), 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드(13 mg, 6 몰%)를 1,4-다이옥산(20 mL)에 가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 벤질마그네시움 클로라이드(2.5 mmol, 1.25 mL/2M-solution in THF)를 천천히 적가하고 4 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출, 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 반고체의 목적물(0.2 g, 수율 93%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.53(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39-7.13(m, 16H), 6.92(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.71(d, 1H), 4.34(s, 2H), 4.10(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 430(M+, 28), 339(29), 247(18), 180(10), 91(100).
[3 단계] (1,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터
1,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-올(185 mg, 0.42 mmol)을 아세톤(10 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨(118 mg, 0.82 mmol), KI(6 mg)와 메틸 브로모아세테이트(128 mg, 0.84 mmol)를 가하고 3 시간 가열환류시켰다. 반응혼합물은 냉각 후 포화 소금물을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출, 컬럼 크로마토그라피(EA/n-Hx; 1/3)로 분리하여 백색고체의 목적물(150 mg, 수율 70%)을 얻었다.
mp 114-114.5 ℃; 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.60(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.35-7.12(m, 16H), 7.00(dd, J=8.9 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.78(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 502(M+, 92), 411(87), 319(30), 247(49), 91(100).
[4 단계] (1,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시)아세트산
(1,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터(130 mg, 0.258 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)와 메탄올(5 mL)의 혼합용매에 녹이고 LiOH(43 mg, 1 mmol/10 mL H2O) 용액을 가하여 30 분간 교반하였다. 반응의 완결되면 묽은 염산으로 중화하고 농축하여 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 원하는 목적물(113 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.59(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.30-7.10(m, 16H), 4.98(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.09(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 488(M+, 26), 397(28), 91(100).
실시예 2. [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아 세트산의 제조
[1 단계] 7-벤질옥시-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-올
7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-올(329 mg, 1 mmol), 니켈(Ⅱ) 아세틸아세토네이트(13 mg, 5 mol%), 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드(26 mg, 6 mol%)를 1,4-다이옥산(20 mL)에 가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드(4 mmol, 4 mL/1M-solution in THF)를 천천히 적가하고 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출, 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 반고체의 목적물(0.32 g, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 7.72(s, 1H), 7.68(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-6.87(m, 12H), 5.43(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.78(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 356(M+, 100), 265(30), 165(27), 91(100).
[2 단계] 7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-올
7-벤질옥시-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-올(0.35 g, 1 mmol)을 가성소다 용액(89 mg, 2.35 mmol/5 mL H2O)에 가하여 30 분간 교반하여 녹이고, 벤질브로마이드 (0.225 g, 1.1 mmol)를 실온에서 천천히 적가하였다. 실온에서 2 시간 교반하고 묽은 염산으로 중화 후 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 미색 고체(0.22 g, 수율 46%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 7.74(s, 1H), 7.67(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46-6.78(m, 15H), 5.05(s, 2H), 4.92(brd, 1H), 4.45(s, 2H), 3.78(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 482(M++ 2, 5), 480(M+, 14), 353(18), 91(100).
[3 단계] [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-올(192 mg, 0.4 mmol)을 아세톤(10 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨(138 mg, 1 mmol), KI(17 mg)와 메틸 브로모아세테이트(152 mg, 1 mmol)를 가하고 3 시간 가열환류시켰다. 반응혼합물은 냉각 후 포화 소금물을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출, 컬럼 크로마토그라피(EA/n-Hx; 1/3)로 분리하여 밝은 노란색 결정의 목적물(199 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.75(s, 1H), 7.74(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44-6.79(m, 15H), 5.04(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.58(s, 2H), 3.77(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 552(M+, 9), 427(8), 91(100).
[4 단계] [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산
[7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(110 mg, 0.2 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)과 메탄올(5 mL)의 혼합용매에 녹이고 LiOH(43 mg, 1 mmol/10 mL H2O) 용액을 가하여 30 분간 교반하였다. 반응의 완결되면 묽은 염산으로 중화하고 농축하여 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 원하는 목적물(97 mg, 수율 90%, 엷은 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.76(s, 1H), 7.75(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-6.80(m, 15H), 5.03(s, 2H), 4.80(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.77(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 538(M+, 7), 428(15), 91(100).
실시예 3. [6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로필)-1-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산의 제조
[1 단계] [6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로페닐)-1-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2- 일옥시]아세트산 메틸 에스터
(1-벤질-7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터(350 mg, 0.7 mmol), 사프롤(safrole; 227 mg, 1.4 mmol), n-Bu4NCl(194 mg. 0.7 mmol), NaHCO3(140 mg, 1.6 mmol), Pd(OAc)2(5 mol%) 및 다이메틸폼아마이드(5 mL)를 압력 튜브에 넣고 125 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응혼합물은 냉각하고 포화 암모늄 클로라이드 용액을 가하여 에틸 아세테이트로 추출, 분리된 유기층을 농축, 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적물(253 mg, 수율 64 %)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.78-6.71(m, 18H), 6.33(m 1H), 5.91(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.46(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.63(d, J=5.9 Hz, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 572(M+, 32), 481(57), 390(24), 361(33), 135(100), 91(79).
[2 단계] [6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로필)-1-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
[6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로페닐)-1-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(180 mg, 0.31 mmol)를 에틸 아세테이트(10 mL)에 녹이고 5%-Pt/C(120 mg) 가하고 수소(H2, 1 atm) 하에 1.5 시간 실온에서 교반하였다. 반응혼합물은 여과하고 농축 후 백색고체의 목적물(177 mg, 수율 98%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.62(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.39-7.11(m, 11H), 7.00(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.71-6.59(m, 3H), 5.90(s, 2H), 5.02(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.78(t, 2H), 2.59(t, 2H), 1.95(m, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 575(M+, 51), 335(100), 135(24), 91(78).
[3 단계] [6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로필)-1-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산
[6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로필)-1-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(150 mg, 0.26 mmol)를 메탄올/테트라하이드로퓨란(5 mL/5 mL) 용매에 녹이고, 수산화리튬(43 mg, 1 mmol)을 증류수에(5 mL) 녹여 반응혼합물에 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응의 완결되면 묽은 염산으로 중화하고 농축하여 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 백색고체의 목적물(143 mg, 수율 98%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.62(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.38-7.11(m, 11H), 7.00(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.71-6.57(m, 3H), 5.88(s, 2H), 5.02(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.43(s, 2H), 2.78(t, 2H), 2.59(t, 2H), 1.95(m, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 560(M+, 23), 321(16), 135(10), 91(100).
실시예 4. [6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산의 제조
[1 단계] 7-벤질옥시-6-브로모-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-올
가성소다(0.3 g, 7.1 mmol)을 증류수(30 mL)에 녹인 다음 7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-올(1.54 g, 4.68 mmol)을 가하여 실온에서 1 시간 교반하여 녹였다. 여기에 2-클로로벤질 브로마이드(1.06 g, 5.14 mmol)을 천천히 적가하고 계속해서 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응혼합물은 묽은 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 원하는 백색고체의 목적물(1.13 g, 수율 53%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 7.55(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.45-6.92(m, 10H), 6.70(dd, J=7.5, 1,2 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.92(s, 1H), 4.39(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 452(M+, 4), 373(8), 189(11), 91(100).
[2 단계] [7-벤질옥시-6-브로모-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
7-벤질옥시-6-브로모-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-올(453 mg, 1 mmol)을 아세톤(15 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨(276 mg, 2 mmol), KI(17 mg)와 메틸 브로모아세테이트(302 mg, 2 mmol)를 가하고 3 시간 가열환류시켰다. 반응혼합물은 냉 각 후 포화 소금물을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출, 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 백색 고체의 목적물(471 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.63(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43-6.71(m, 11H), 5.07(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.76(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 524(M+, 6), 445(11), 91(100).
[3 단계] [6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터와 [6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일벤질)-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
[7-벤질옥시-6-브로모-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(263 mg, 0.5 mmol), 3,4-(메틸렌다이옥시)페닐보론산(165 mg, 1 mmol), 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드(13 mg, 6 mol%), 팔라듐 아세테이트(5.6 mg, 5 mol%), 및 세슘 카보네이트(243 mg, 0.75 mmol)와 다이메틸폼아마이드(5 mL)를 압력튜브에 넣고 120 ℃에서 13 시간 반응시켰다. 반응혼합물에 포화 소금물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 각각의 목적물을 얻었다.
[6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터 :
백색 고체; 수율 49%; 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.71(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.42(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.27-6.77(m, 13H), 5.98(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.56(s, 2H), 3.76(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 566(M+, 39), 441(35), 350(21), 252(22), 91(100).
[6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일벤질)-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터 :
백색 고체; 수율 23%; 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.68(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.29-6.81(m, 19H), 6.00(s, 2H), 5.96(s, 2H), 4.86(s, 2H), 4.75(s, 2H), 4.46(s, 2H), 3.78(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 652(M+, 84), 561(6), 471(14), 442(11), 209(32), 181(25), 152(13), 91(100).
[4 단계] [6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산
[6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(125 mg, 0.22 mmol)를 메탄올/테트라하이드로퓨란(5 mL/5 mL)용매에 녹이고, 수산화리튬(43 mg, 1 mmol)을 증류수에(5 mL) 녹여 반응혼합물에 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 묽은 염산으로 중화하고 농축하여 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 백색고체의 목적물(109 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.74(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.27-6.74(m, 13H), 5.99(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.79(s, 2H), 4.54(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 552(M+, 34), 441(21), 336(13), 252(13), 91(100).
실시예 5. [6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산의 제조
[1 단계] 6-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-올
7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-올(1.82 g, 5.53 mmol), 니켈(Ⅱ) 아세틸아세토네이트(70 mg, 5 mol%), 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드(141 mg, 6 mol %) 및 1,4-다이옥산(100 mL)을 가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 벤질 마그네시움 클로라이드의 2M 테트라하이드로퓨란 용액(11 mL, 22 mmol)을 천천히 적가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 원하는 목적물(1.72 g, 92%)을 얻었다.
mp 152-156 ℃; 1H NMR(200 MHz, CDCl3) 7.50(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.32-7.05(m, 10H), 6.93(s, 2H), 6.82(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.04(br, 1H), 5.03(s, 2H), 4.04(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 340(M+, 82), 249(100), 202(16), 180(23), 91(64).
[2 단계] 6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-올
가성소다(0.1 g, 2.5 mmol)을 증류수(5 mL)에 녹인 다음 6-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-올(0.34 g, 1 mmol)을 가하여 실온에서 1 시간 교반하여 녹였다. 여기에 2-클로로벤질 브로마이드(0.307 g, 1.5 mmol)를 천천히 적가하고 계속해서 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응혼합물은 묽은 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 원하는 목적물(116 mg, 25%)을 얻었고, 출발물질(150 mg, 44%)은 회수하였다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.56(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.44-6.77(m, 16H), 5.00(s, 2H), 4.93(s, 1H), 4.42(s, 2H), 4.10(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 464(M+, 20), 427(13), 375(14), 373(42), 247(43), 215(11), 179(11), 127(10), 105(23), 83(100), 57(55).
[3 단계] [6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-올(110 mg, 0.23 mmol)을 아세톤(10 mL)에 녹이고, 무수 탄산칼륨(64 mg, 0.46 mmol), KI(5 mg) 및 메틸 브로모아세테이트(74 mg, 0.46 mmol)를 가하여 2 시간 가열환류시켰다. 반응혼합물은 냉각하고 포화 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 원하는 엷은 미색의 목적물(120 mg, 수율 94%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.64(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.43-6.78(m, 16H), 4.99(s, 2H), 4.75(s, 2H), 4.56(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.76(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 538(M++2, 9), 536(M+, 23), 447(10), 445(28), 319(12), 91(100).
[4 단계] [6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산
[6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(100 mg, 0.18 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란(3 mL/3 mL)용매에 녹이고, 수산화리튬(43 mg, 1 mmol)을 증류수에(3 mL) 녹여 반응혼합물에 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 묽은 염산으로 중화하고 농축한 후 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 미색고체의 목적물(90 mg, 수율 92%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.64(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.43-6.73(m, 16H), 4.97(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.52(s, 2H), 4.08(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 524(M++2, 3), 522(M+, 9), 433(5), 435(13), 305(6), 91(100).
실시예 6. [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-다이메틸아미노페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산의 제조
[1 단계] [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-다이메틸아미노페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
압력튜브에 [7-벤질옥시-6-브로모-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(125 mg, 0.237 mmol), 4-다이메틸아미노페닐보론산(59 mg, 0.356), 팔라듐 아세테이트(5 mol%), 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드(6 mg, 6 mol%), 세슘 카보네이트(115 mg, 0.356 mmol)를 1,4-다이옥산(5 mL)에 혼합하고 130 ℃로 3 시간 가열 교반하였다. 반응혼합물은 냉각하고 포화 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.72(d, J=8 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.41(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31-6.97(m, 9H), 6.8-6.78(m, 3H), 5.06(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.56(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.98(s, 6H).
[2 단계] [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-다이메틸아미노페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산
[7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-다이메틸아미노페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(57 mg, 0.1 mmol)를 메탄올/테트라하이드로퓨란(3 mL/3 mL)용매에 녹이고, 수산화리튬(43 mg, 1 mmol)을 증류수(3 mL)에 녹여 반응혼합물에 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 묽은 염산으로 중화하고 농축하여 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 백색 고체의 목적물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.67(d, J=8 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.52(dm, 2H), 7.39(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-6.80(m, 12H), 5.03(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.53(s, 2H), 2.98(s, 6H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 551(M+, 32), 335(34), 277(29), 249(19), 91(100).
실시예 7. [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-메틸페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산의 제조
[1 단계] 7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-메틸페닐)나프탈렌-2-올
7-벤질옥시-6-브로모-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-올(70 mg, 0.15 mmol), 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드(8 mg, 12 mol%), 니켈(Ⅱ) 아세틸아세토네이트(4 mg, 10 mol%)를 1,4-다이옥산(20 mL)에 혼합하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 여기에 4-메틸페닐마그네슘 브로마이드의 1M THF 용액(1.5 mL)을 천천히 적가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응혼합물은 포화 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 미색 고체의 목적물(60 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.71(s, 1H), 7.65(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.53(m, 2H), 7.44(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.30-6.97(m, 11H), 6.78(d, 1H, J=7.5 Hz), 5.04(s, 2H), 5.01(s, 1H), 4.43(s, 2H), 2.39(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 466(M++2, 5), 464(M+, 15), 337(15), 248(12), 189(10), 91(100).
[2 단계] [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-메틸페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-메틸페닐)나프탈렌-2-올(45 mg, 0.096 mmol)을 아세톤(10 mL)에 녹이고, 무수 탄산칼륨(42 mg, 0.3 mmol), KI(5 mg) 및 메틸 브로모아세테이트(31 mg, 0.2 mmol)를 가하여 3 시간 가열 환류시켰다. 반응혼합물은 냉각하고 포화 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 백색 고체의 목적물(41 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.73(d, J=8 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.44-6.98(m, 12H), 6.80(d, 1H, J=7.5 Hz), 5.04(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.57(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.40(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 538(M++2, 23), 536(M+, 57), 411(52), 357(9), 355(23), 91(100).
[3 단계] [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-메틸페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산
[7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-메틸페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(27 mg, 0.05 mmol)를 메탄올/테트라하이드로퓨란(3 mL/3 mL) 용매에 녹이고, 2N-가성소다를 반응혼합물에 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 묽은 염산으로 중화하고 농축하여 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 목적물(21 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.74(d, J=8 Hz, 1H,), 7.72(s, 1H), 7.51(dm, J=8.1 Hz, 2H), 7.43-6.80(m, 13H), 5.04(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.5(s, 2H), 2.40(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 522(M+, 14), 411(21), 125(17), 91(100).
실시예 8. (3,6-다이벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산의 제조
[방법 1]
[1 단계] 3,6-다이브로모-7-벤질옥시나프탈렌-2-올
3,6-다이브로모-2,7-다이하이드록시나프탈렌(21 g, 66 mmol)을 다이메틸폼아마이드(200 mL)에 녹이고 탄산칼륨(18.23 g, 132 mmol)을 가하고 강력한 기계교반과 함께 80 ℃를 유지하였다. 여기에 벤질클로라이드(7.52 g, 59.4 mmol)를 2 시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 1 시간 더 반응 후 냉각, 여과하여 무기물을 제거하고 여액에 포화 암모늄 클로라이드 용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출, 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적물(5.38 g, 수율 20%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, 아세톤-d 6) δ 9.54(brs, 1H), 8.07(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.59-7.37(m, 5H), 7.35(s, 1H), 7.32(s, 1H), 5.30(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 408(M++2, 5), 406(M+, 3), 91(100).
[2 단계] 6-벤질-7-벤질옥시-3-브로모나프탈렌-2-올과 3,6-다이벤질-7-벤질옥시나 프탈렌-2-올
3,6-다이브로모-7-벤질옥시나프탈렌-2-올(1.0 g, 2.45 mmol)을 1,4-다이옥산(30 mL)에 녹인 후, 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드(180 mg, 6 mol%)과 니켈(Ⅱ) 아세틸아세토네이트(90 mg, 5 mol%)를 넣고 실온에서 30분간 교반 후 벤질마그네슘 클로라이드(9.8 mL, 2M in THF)를 0 ℃에서 천천히 적가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완료되면 포화 소금물(5 mL)을 가하여 방치하면 층 분리가 일어난다. 이때 상등액을 분리하여 포화 소금물로 씻어준 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 얻었다.
6-벤질-7-벤질옥시-3-브로모나프탈렌-2-올 :
316 mg; 수율 30%; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.37-7.17(m, 12H), 7.00(s, 1H), 5.54(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.09(s, 2H)
3,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-올 :
462 mg, 수율 45%; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.41(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.33-7.17(m, 15H), 6.98(s, 1H), 6.96(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.80(s, 1H), 4.10(s, 2H), 4.08(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 430(M+, 75), 339(70), 247(10), 180(12), 90(100).
[3 단계] 3,6-다이벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-올
3,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-올(110 mg, 0.25 mmol)을 메탄올(10 mL)에 녹이고 브롬(5 mL, 2M in 메탄올)을 실온에서 천천히 가하고 10 분간 교반하였다. 반응이 완결되면 NaHSO3 용액으로 처리 후 농축하여 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출, 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색고체의 목적물(800 mg, 수율 80%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.17(m, 18H), 5.92(s, 1H), 5.18(s, 2H), 4.13(s, 2H), 4.11(s, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 510(M++2, 25), 509(M+, 22), 417(25), 339(10), 247(10), 180(10), 90(100)
[4 단계] (3,6-다이벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터
3,6-다이벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-올(51 mg, 0.1 mmol)을 아세톤(5 mL)에 녹인 후, 무수 탄산칼륨(28 mg, 0.2 mmol), KI(16 mg), 메틸 브로모아세테이트(31 mg, 0.2 mmol)를 가하여 3 시간 가열 교반하였다. 반응혼합물을 냉각 후 포화 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출, 얻어진 잔여물은 관 크로마토그래피로 분리하여 목적물(47 mg, 수율 80 %, mp 96 ℃)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.19(m, 18H), 5.20(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.18(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.80(s, 3H).
[5 단계] (3,6-다이벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산
(3,6-다이벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터(220 mg, 0.38 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란(5 mL/5 mL)용매에 녹이고, 수산화리튬(51 mg, 1.2 mmol)을 반응혼합물에 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응의 완결되면 묽은 염산으로 중화하고 농축하여 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출, 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 목적물(193 mg, 수율 90 %, mp 173 ℃)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.51(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.34-7.17(m, 15H), 5.20(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.16(s, 2H), 4.14(s, 2H).
[방법 2]
[1 단계] 3,6-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올
7-메톡시나프탈렌-2-올(17.4 g, 0.1mol)을 빙초산(200 mL)에 녹인 후 기계 교반기로 강력히 교반하면서 브롬(64 g, 0.4 mmol)를 실온에서 천천히 적가하였다. 반응혼합물은 상온에서 3 시간 교반 후 추가로 50 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 계속해서 증류수(200 mL)와 주석 가루(Tin, 48 g, 0.4 mmol)를 가하고 120 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응의 완결 여부는 박층 크로마토그라피로 확인하며, 반응혼합물은 얼음물(1500 mL)을 가하여 생성된 고체를 여과하고 물로 잘 씻어준다. 여과된 고체는 다시 에틸 아세테이트(1000 mL)에 녹여 녹지 않는 무기물은 제거하고 여액은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 목적물(27.3 g, 수율 83 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.88(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.63(s, 1H), 3.98(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 320(M++2, 100), 330(M+, 50), 291(18), 289(42), 287(19).
[2 단계] 6-벤질-3-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올
3,6-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올(1.0 g, 3 mmol)을 1,4-다이옥산 50 mL에 녹인 후, 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드(77 mg, 6 mol%)과 니켈(Ⅱ) 아세틸아세토네이트(38 mg, 5 mol%)를 넣고 실온에서 30분간 교반 후 벤질마그네?? 클로라이드(6 mL, 2M in THF)를 0 ℃에서 천천히 적가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완료되면 포화 소금물(10 mL)을 가하여 방치하면 층 분리가 일어난다. 이 때 상등액을 분리하여 포화 소금물로 씻어준 다음 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축 후 컬럼 크로마토그라피 로 분리하여 목적물(0.67 g, 수율 65 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.28-7.19(m, 7H), 6.93(s, 1H), 5.55(br, 1H), 4.05(s, 2H), 3.89(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 344(M++2, 100), 342(M+, 100), 263(10), 248(25), 231(35), 219(15), 189(15), 91(28).
[3 단계] 3,6-벤질-7-메톡시나프탈렌-2-올
3,6-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올(1.66 g, 5 mmol)을 1,4-다이옥산(100 mL)에 녹인 후, 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸리움 클로라이드(128 mg, 6 mol%)과 니켈(Ⅱ) 아세틸아세토네이트(65 mg, 5 mol%)를 넣고 실온에서 30분간 교반 후 벤질마그네?? 클로라이드(15 mL, 2M in THF)를 0 ℃에서 천천히 적가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응이 완료되면 포화 소금물(10 mL)을 가하여 방치하면 층 분리가 일어난다. 이 때 상등액을 분리하여 포화 소금물로 씻어준 다음 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 목적물(1.19 g, 수율 67 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.38(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.30-7.17(m, 10H), 6.99(s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.83(br, 1H), 4.08(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.86(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 354(M+, 100), 263(15), 91(23).
[4 단계] 3,6-다이벤질-1-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올
3,6-벤질-7-메톡시나프탈렌-2-올(820 mg, 2.31 mmol)을 메탄올(30 mL)에 녹이고 브롬(5 mL, 2M/메탄올)을 실온에서 천천히 가하고 10 분간 교반하였다. 반응이 완결되면 NaHSO3 용액으로 처리 후 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출, 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색고체(800 mg, 수율 80 %)로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.32(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.29-7.17(m, 11H), 5.92(s, 1H), 4.12(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.94(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 434(M++2, 43), 432(M+, 35), 262(17), 91(100).
[5 단계] (3,6-다이벤질-1-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터
3,6-다이벤질-7-메톡시-1-브로모나프탈렌-2-올(5.74 g, 13.2 mmol)을 아세톤(200 mL)에 녹인 후, 무수 탄산칼륨(3.7 g, 27 mmol), KI(221 mg), 메틸 브로모아세테이트(4.06 g, 27.2 mmol)를 가하여 5 시간 가열 교반하였다. 반응혼합물냉각 후 포화 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출, 얻어진 잔여물은 관 크로마토그래피로 분리하여 6.6 g(수율 99 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.43(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.30-7.16(m, 10H), 4.37(s, 2H), 4.17(s, 2H), 4.08(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.80(s, 3H).
[6 단계] (3,6-다이벤질-1-브로모-7-하이드록시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터
(3,6-다이벤질-1-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터(3.09 g, 6.11 mmol)을 CH2Cl2(150 mL)에 녹이고 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 BBr3(15 mL, 1M/CH2Cl2)를 천천히 적가하고 2 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 소금물을 가하여 반응을 중단시키고 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축 후 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 2.31 g(수율 77 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.46(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.30-7.16(m, 10H), 5.43(s, 1H), 4.37(s, 2H), 4.16(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.80(s, 3H).
[7 단계] (3,6-다이벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터
(3,6-다이벤질-1-브로모-7-하이드록시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터(290 mg, 0.59 mmol)을 아세톤(10 mL)에 녹이고 탄산칼륨(163 mg, 1.2 mmol), KI(100 mg)과 벤질브로마이드(153 mg, 0.9 mmol)을 가하고 12 시간 가열 교반하였다. 반응이 완결되면 냉각하고 포화 소금물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출, 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 얻었다.
실시예 9. {3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]나프탈렌-2-일옥시}아세트산의 제조
[1 단계] {3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]나프탈렌-2-일옥시}아세트산 메틸 에스터
(3,6-다이벤질-1-브로모-7-하이드록시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터(100 mg, 0.204 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)와 벤젠(5 mL)의 혼합 용매에 녹이고, 5-에틸-2-피리딘에탄올(46.2 mg, 0.305 mmol), 트리페닐포스핀(80.1 mg, 0.305 mmol)를 각각 넣어주고 온도를 0℃로 맞춘 후 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(61.7 mg, 0.305 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 포화 소금물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:2)로 분리하여 흰색 고체(120 mg, 95 %)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.40(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.28-7.11(m, 11H), 4.50(t, J=6.3 Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.17(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.27(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.62(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.24(t, J=7.6 Hz, 3H); EI-MS m/e(relative intensity) 625(M+2, 13), 623(M+ , 22), 134(100)
[2 단계] {3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]나프탈렌-2-일옥시}아세트산
{3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]나프탈렌-2-일옥시}아세트산 메틸 에스터(65 mg, 0.10 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 후 메탄올(2 mL)를 가하고 수산화리튬(22 mg, 0.52 mmol)를 물(1 mL)에 녹여 적가하고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 2N-염산 수용액을 가해 pH를 2로 맞춘 후 중탄산 나트륨 수용액으로 pH를 8로 맞추고 감압 농축 여 포화 소금물과 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 흰색 고체(63 mg, 99 %)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.38(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.30-7.08(m, 12H), 4.48(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.22(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.58(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.17(t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 10. [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(톨루엔-4-설폰일옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산의 제조
[1 단계] [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(톨루엔-4-설폰일옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
(3,6-다이벤질-1-브로모-7-하이드록시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터(100 mg, 0.2 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후 트리에틸아민(41.19 mg, 0.41 mmol)를 넣고 0 ℃로 맞춘 후 톨루엔설폰일 클로라이드(46.56 mg, 0.24 mmol)를 CH2Cl2에 희석시켜 천천히 적가하여 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 포화 소금물과 CH2Cl2로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:2)로 분리하여 미색 고체(128 mg, 97 %)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.79(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41-7.15(m, 14H), 4.37(s, 2H), 4.18(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.46(s, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 646(M+2, 13), 644(M+, 8), 91(100)
[2 단계] [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(톨루엔-4-설폰일옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(톨루엔-4-설폰일옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(82.2 mg, 0.13 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 후 메탄올(5 mL)를 가하고 물에 녹인 수산화리튬(26.7 mg, 0.64 mmol)를 적가하여. 상온에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 2N-염산 수용액을 가해 pH를 2로 맞춘 후 감압 농축하여 포화 소금물과 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층 은 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 흰색 고체(60 mg, 75 %)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.79(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.40-7.14(m, 14H), 4.35(s, 2H), 4.15(s, 2H), 4.07(s, 2H), 2.47(s, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 632(M+2, 10), 630(M+, 10), 91(100)
실시예 11. {3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(2-플루오르페녹시)에톡시]나프탈렌-2-일옥시}아세트산의 제조
[1 단계] [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-브로모에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
(3,6-다이벤질-1-브로모-7-하이드록시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터(100 mg, 0.2 mmol)를 다이메틸폼아마이드에 녹인 후 무수 탄산칼륨(36.57 mg, 0.27 mmol)를 넣고 1,2-다이브로모에탄(382.34 mg, 2.04 mmol)를 적가하여 24시간 동안 55 ℃에서 환류, 교반하였다. 반응이 완결된 후 암모늄 클로라이드와 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후 관 크로마토그래피(EtOAc:hexane=1:2)로 분리하여 밝은 노란색 고체(37 mg, 30 %)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.43(s, 2H), 7.39(s, 1H), 7.27-7.20(m, 10H), 4.43(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.19(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.66(t, J=6Hz, 2H)
[2 단계] {3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(2-플루오르페녹시)에톡시]나프탈렌-2-일옥시}아세트산 메틸 에스터
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-브로모에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(75.7 mg, 0.13 mmol)를 다이메틸폼아마이드에 녹이고 2-플루오르페놀(28 mg, 0.25 mmol), 무수 탄산칼륨(52.46 mg, 0.38 mmol), NaI(19 mg, 0.13 mmol)를 넣고 60 ℃에서 4시간 동안 환류, 교반하였다. 반응이 완결된 후 암모늄 클로라이드와 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후 관 크로마토그래피(EtOAc:hexane=1:5)로 분리하여 밝은 노란색 고체(37.2 mg, 48 %)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.46(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30-6.94(m, 14H), 4.48(t, J=2.6 Hz, 2H), 4.43(t, J=2.6 Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.19(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.81(s, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 630(M+2, 12), 628(M+, 16), 43(100)
[3 단계] {3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(2-플루오르페녹시)에톡시]나프탈렌-2-일옥시}아세트산
{3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(2-플루오르페녹시)에톡시]나프탈렌-2-일옥시}아세트산 메틸 에스터(30 mg, 0.05 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 후 메탄올(3 mL)를 가하고 물에 녹인 수산화리튬(10 mg, 0.24 mmol)를 적가하여. 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 2N-HCl 수용액을 가해 pH를 2로 맞춘 후 감압 농축하여 포화 소금물과 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 흰색 고체(17.5 mg, 60 %)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.47(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.29-6.94(m, 14H), 4.51-4.35(m, 4H), 4.36(s, 2H), 4.15(s, 2H), 4.08(s, 2H); EI-MS m/z(relative intensity) 616(M+2, 1.8), 614(M+, 2)
실시예 12. [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-사이아노페녹시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산의 제조
[1 단계] [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-사이아노페녹시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터
(3,6-다이벤질-1-브로모-7-하이드록시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스터(100 mg, 0.2 mmol)를 다이메틸폼아마이드에 녹인 후 무수 탄산칼륨(84.38 mg, 0.61 mmol)를 넣고 2-플루오르벤조나이트릴(49.3 mg, 0.41 mmol)를 적가하여 1시간 동안 140 ℃에서 환류, 교반하였다. 반응이 완결된 후 암모늄 클로라이드와 에 틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc:hexane=1:5)로 분리하여 엷은 노란색 고체(97.1 mg, 81 %)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.69-7.65(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.38(td, J=7.2 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.12(m, 11H), 6.68(d, J=8.5Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 4.22(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.80(s, 3H),; EI-MS m/z(relative intensity) 593(M+2, 27), 591(M+, 23), 91(100)
[2 단계] [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-사이아노페녹시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산
[3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-사이아노펜옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 메틸 에스터(74 mg, 0.13 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 후 메탄올(5 mL)를 가하고 물에 녹인 수산화리튬(26 mg, 0.62 mmol)를 적가하여. 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 2N-염산 수용액을 가해 pH 2로 맞춘 후 감압 농축하여 포화 소금물과 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 흰색 고체(55 mg, 76 %)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.67(dd, J=7.9, 1.1Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.40(td, J=7.2Hz, 1.3Hz, 1H), 7.32-7.12(m, 11H), 6.70(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 4.18(s, 2H), 4.14(s, 2H); EI-MS m/z(relative intensity) 579(M+2, 4), 577(M+, 5), 43(100)
실시예 13. 2-(6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐프로피온산의 제조
[1 단계] 6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올
6-벤질-3-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올(520 mg, 1.51 mmol)을 메탄올(10 mL)에 녹이고 브롬(1.2 mL, 2M/메탄올)을 실온에서 천천히 가하고 10 분간 교반하였다. 반응이 완결되면 NaHSO3 용액으로 처리 후 농축하여 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출, 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 백색 고체(380 mg, 수율 60 %)로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.28-7.20(m, 7H), 6.08(s, 1H), 4.06(s, 2H), 3.96(s, 3H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 422(M++2, 100), 420(M+, 55), 189(18), 124(12), 91(18).
[2 단계] 2-(6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐프로피온산 메틸 에스터
6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올(211 mg, 0.5 mmol), 메틸 2-페닐락테이트(135 mg, 0.75 mmol), 트리페닐포스핀(196.7 mg, 0.75 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)와 벤젠(5 mL)의 혼합용매에 녹이고 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(152 mg, 0.75 mmol)를 천천히 적가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 소금물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출, 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 반고체 형태(239 mg, 수율 81%)로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30-7.21(m, 11H), 5.00(dd, J=9.0, 5.7 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.51(m, 2H).
[3 단계] 2-(6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐프로피온산
2-(6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐프로피온산 메틸 에스터(204 mg, 0.35 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란(5 mL/5 mL)용매에 녹이고, 수산화리튬(51 mg, 1.2 mmol)을 반응혼합물에 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응의 완결되면 묽은 염산으로 중화하고 농축하여 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출, 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 백색 반고체(180 mg, 수율 90%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.84(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.31-7.15(m, 11H), 5.17(t, J=6.8 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.45(d, J=6.8 Hz, 2H); mass spectrum, m/e(relative intensity) 572(M++4, 16), 570(M++2, 35), 568(21), 422(70), 312(18), 131(100).
다음 유도체들을 위의 실시예의 적절한 방법으로 제조하였다. 그리고, 제조한 각각의 화합물에 대한 물성 데이터는 다음 표 2에 나타내었다.
Figure 112004039468750-pat00021
Figure 112004039468750-pat00022
Figure 112004039468750-pat00023
실험예 1: 생물학적 활성시험
본 발명에 따른 신규 화합물에 대한 생물학적 활성을 알아보기 위하여 다음과 같이 시험하였고, 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
시험은 유전공학적으로 재조합된 효소들을 사용하였으며 FDP(fluorescein diphosphate)를 기질로 사용하여 생성물인 FMP(fluorescein monophosphate)의 형광을 측정하는 통상적인 방법으로 수행하였다.
Figure 112004039468750-pat00024
다른 포스파타제들에 대하여 억제도를 확인한 결과를 다음 표 4에 나타내었으며, 기존의 물질인 Ertiprotafib와 비슷한 정도의 선택성을 보였다. 그러나 특이하게도 가장 유사한 효소로 알려진 TC-PTP에 대하여는 전혀 활성을 나타내지 않았다.
Figure 112004039468750-pat00025
또한, 본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 ob/ob 생쥐, 또는 고지방식으로 유발시킨 당뇨병 생쥐에 5-14일 간 경구 투여하였다. 그 결과 도 1에 나타낸 바와 같이 혈당이 감소하는 것을 확인하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, Crospovidone USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 시럽제의 제조
활성성분 2 g, 사카린 0.4 g, 당 25.4 g을 온수 80 g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린 8.0 g, 사카린 0.4 g, 향미료 0.04 g, 에탄올 4.0 g, 소르빈산 0.4 g 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되게 하였다.
실험예 2 : 독성 시험
본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행한 결과, 경구 투여량 100 ㎎/㎏ 까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없으며, 경구 투여량 100 ㎎/㎏ 까지는 사망이 전혀 없었다.
이상에서 살펴 본 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체는 PTP1B, CD45, LAR, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR, Prl-3과 같은 단백질 포스파타제(protein phosphatase, PPase)에 대하여 우수한 약리학적 억제활성을 가지고 있다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체는, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 약제는 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 등 악성질병과 관련된 질 병의 치료 및 예방에 유효하다.

Claims (13)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 것임을 특징으로 하는 나프틸옥시아세트산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 광학 이성질체 :
    [화학식 1]
    Figure 112004039468750-pat00026
    상기의 화학식 1에서,
    R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타내고;
    R2는 수소원자, C1-C6의 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내고;
    R3 및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C14 의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딘기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 벤조[1,3]다이옥솔기, 싸이오펜기, 또는 퓨란기를 나타내고;
    R7는 C1-C14의 알킬기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 페닐기, 싸이오펜시기, 벤 조싸이오펜기, 퓨란기, 벤조퓨란기, -OSO2Ra, -ORb, -O(CH2 )nORb, -O(CH2)nRc, -CH=CHRd, -CH=CHCH2Re,
    Figure 112004039468750-pat00027
    , 또는 OCHRhRc를 나타내고;
    Ra는 C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고;
    Rb는 수소원자, C1-C6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 또는 치환 또는 비치환된 피리딘기를 나타내고;
    Rc는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딘기, 몰포린기, 싸이오펜기, 또는 퓨란기를 나타내고;
    Rd는 C1-C12의 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고;
    Re는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딘기, 프탈이미드기, 또는
    Figure 112004039468750-pat00028
    를 나타내고;
    Rf 및 Rg는 각각 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고;
    Rh는 C1-C6의 알킬기를 나타내고;
    n은 1 내지 5의 정수를 나타내고;
    상기 치환된 페닐기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및 다이(C1-C6의 알킬)아미노기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 페닐기를 나타내고;
    상기 치환된 피리딜기는 할로겐원자, 사이아노기, 및 C1-C6의 알킬기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 피리딜기를 나타내고;
    상기 치환된 벤질기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 및 C1-C6 의 알콕시기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 벤질기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 브롬원자; 벤질기; 또는 치환된 벤질기를 나타내고,
    R2는 수소원자; C1-C6의 알킬기; 또는 벤질기를 나타내고,
    R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; C1-C 14의 알킬기; 벤질기; 페닐기; 치환된 페닐기; 피리딘기; 치환된 피리딘기; 벤조[1,3]다이옥솔기; 싸이오펜기; 또는 퓨란기를 나타내고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내고,
    R7은 C1-C14의 알킬기; 벤질기; 치환된 벤질기; 페닐기; 싸이오펜기; 벤조싸이 오펜기; 퓨란기; 벤조퓨란기; -OSO2Ra, -ORb, -O(CH2) nORb, -O(CH2)nRc, -CH=CHRd, -CH=CHCH2Re,
    Figure 112004039468750-pat00029
    , 또는 OCHRhRc를 나타내고,
    R8은 수소원자를 나타내고, Ra는 메틸기; 트리플루오르메틸기; 페닐기; 또는 치환된 페닐기를 나타내고,
    Rb는 수소원자; 메틸기; 페닐기; 치환된 페닐기; 피리딘기; 또는 치환된 피리딘기를 나타내고,
    Rc는 페닐기; 치환된 페닐기; 피리딘기; 치환된 피리딘기; 몰포린기; 싸이오펜기; 또는 퓨란기를 나타내고,
    Rd는 C1-C12의 알킬기; 페닐기; 또는 치환된 페닐기를 나타내고,
    Re는 페닐기; 치환된 페닐기; 피리딘기; 치환된 피리딘기; 프탈이미드기, 또는
    Figure 112004039468750-pat00030
    를 나타내고,
    Rf 및 Rg는 각각 페닐기; 또는 치환된 페닐기를 나타내고,
    Rh는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
    n은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
    상기 치환된 페닐기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및 다이(C1-C6의 알킬)아미노기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 페닐기를 나타내고;
    상기 치환된 피리딜기는 할로겐원자, 사이아노기, 및 C1-C6의 알킬기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 피리딜기를 나타내고;
    상기 치환된 벤질기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 및 C1-C6 의 알콕시기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 벤질기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 나프틸옥시아세트산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 벤질기, 또는 할로겐원자, 메틸기, 및 메톡시기 중에서 선택된 치환기가 1 내지 5개 치환된 벤질기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 벤질기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 나프틸옥시아세트산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1이 브롬원자를 나타내고,
    R2는 소원자, 또는 벤질기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 나프틸옥시아세트산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    (1,6-다이벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 1),
    [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 2),
    [6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로필)-1-벤질-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 3),
    [6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 4),
    [6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 5),
    [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-다이메틸아미노페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 6),
    [7-벤질옥시-1-(2-클로로벤질)-6-(4-메틸페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 7),
    (3,6-다이벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 8),
    3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]나프탈렌-2-일옥시아세트산 (화합물번호 9),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(톨루엔-4-설폰일옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 10),
    3,6-다이벤질-1-브로모-7-[2-(2-플루오르페녹시)에톡시]나프탈렌-2-일옥시아세트산 (화합물번호 11),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-사이아노페녹시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 12),
    2-(6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐프로피온산 (화합물번호 13),
    [6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로페닐)-1-벤질-7-벤질옥시벤질옥시]아세트산 (화합물번호 14),
    1-벤질-7-벤질옥시-6-[3-(1,3-다이옥시-1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일)프로페닐]벤질옥시아세트산 (화합물번호 15),
    (1-벤질-7-벤질옥시-6-다이벤조퓨란-4-일-나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 16),
    [7-벤질옥시-6-브로모-1-(2-클로로벤질)-나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 17),
    [6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일벤질)-7-벤질옥시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 18),
    [7-벤질옥시-1-(3-클로로-벤질)-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 19),
    [6-벤질-7-벤질옥시-1-(3-클로로-벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 20),
    (3-벤질-1-브로모-7-테트라데실나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 21),
    (6-벤질-7-벤질옥시-1-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 22)
    [6-벤질-7-벤질옥시-1-(4-클로로벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 23),
    [6-벤질-7-벤질옥시-1-(4-메톡시벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 24),
    [1-벤질-7-벤질옥시-6-(4-다이메틸아미노페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 25),
    (1-벤질-7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 26),
    [6-벤질-7-벤질옥시-1-(4-메틸벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 27),
    [6-벤질-7-벤질옥시-1-(2-브로모벤질)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 28),
    (6-벤질-1-브로모-7-메톡시-3-메틸나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 29),
    [6-벤질-1-(2-클로로벤질)-7-메톡시-3-메틸나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 30),
    [6-벤질-1-브로모-3-(4-플루오르페닐)-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 31),
    [6,7-다이벤질-1-(2-클로로벤질)-3-메틸나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 32),
    (6-벤질-1,3-다이브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 33),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(3-아이오드피리딘-4-일옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 34),
    (3,6-다이벤질-1-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 35),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-싸이오펜-3-일에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 36),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(싸이오펜-3-일메톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 37),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 38),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(퓨란-2-일메톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 39),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(싸이오펜-2-일메톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 40),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-플루오르벤질옥시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 41),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-브로모에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 42),
    [6-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일프로필)-1-벤질-7-하이드록시나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 43),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-피리딘-2-일에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 44),
    [1-벤질-7-벤질옥시-6-(3-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 45),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-싸이오펜-2-일에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 46),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(2-몰포린-4-일에톡시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 47),
    [3,6-다이벤질-1-브로모-7-(1-퓨란-2-일프로폭시)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 48),
    (3,6-다이벤질-1-브로모-7-메탄설포닐옥시나프탈렌-2-일옥시)아세트산 (화합물번호 49), 및
    [1-브로모-7-메톡시-3,6-비스-(4-메톡시페닐)나프탈렌-2-일옥시]아세트산 (화합물번호 50)
    중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 나프틸옥시아세트산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 다음 화학식 2로 표시되는 나프톨 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성한 후에,
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 나프틸옥시아세트산 유도체를 합성하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112004039468750-pat00031
    상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, 및 R8은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고; R9는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; Z는 할로겐원자 또는 하이드록시기를 나타낸다.
  7. 제 6 항에 있어서, R1=벤질기인 상기 화학식 2로 표시되는 나프톨 화합물은
    R1=H인 다음 화학식 2a로 표시되는 화합물과 다음 화학식 7로 표시되는 벤질할라이드 화합물을 반응시켜 다음 화학식 8로 표시되는 다이벤질 화합물을 중간체로 합성하고,
    상기 합성된 중간체를 팔라듐 촉매 또는 BBr3·Me2S 또는 BBr3를 사용하는 조건에서 선택적으로 하나의 벤질기만을 탈 벤질화(debenzylation)하여 R1=벤질기인 다음 화학식 2c로 표시되는 나프톨 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112004039468750-pat00032
    상기 반응식에서, X는 할로겐원자를 나타내고, R10은 C1-C6의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, A는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 C1-C 6의 알콕시기를 나타내고, R3 및 R6은 각각 상기 청구항 6에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 6 항에 있어서, R3 및 R6 치환된 상기 화학식 2로 표시되는 나프톨 화합물은
    R3 = R6 = Br인 다음 화학식 9로 표시되는 화합물을 그리냐드(Grignard) 시약을 이용한 탄소-탄소 결합반응하여 C-3 및 C-6 위치에 각각 치환기 R3과 R6을 도입하여 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112004039468750-pat00033
    상기 반응식에서, X는 할로겐원자를 나타내고, R10은 C1-C6의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, R3 및 R6은 각각 상기 청구항 6에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 나프톨 화합물은
    다음 화학식 11로 표시되는 화합물을 그리냐드(Grignard) 시약을 이용한 탄소-탄소 결합반응 및 탈 벤질화 반응을 일용기 반응(one-pot reaction)으로 수행하여 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112004039468750-pat00034
    상기에서, R8은 수소원자 또는 벤질기를 나타낸다.
  10. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체가 함유된 것임을 특징으로 하는 비만 억제 또는 치료제 :
    [화학식 1]
    Figure 112004039468750-pat00035
    상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, 및 R8은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  11. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체가 함유된 것임을 특징으로 하는 제1형 및 제2형 당뇨 예방 또는 치료제 :
    [화학식 1]
    Figure 112004039468750-pat00036
    상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, 및 R8은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  12. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체가 함유된 것임을 특징으로 하는 염증 예방 또는 치료제 :
    [화학식 1]
    Figure 112004039468750-pat00037
    상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, 및 R8은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  13. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체가 함유된 것임을 특징으로 하는 항암제 :
    [화학식 1]
    Figure 112004039468750-pat00038
    상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, 및 R8은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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