KR20050019732A

KR20050019732A - 대식세포 유주 저지 인자의 생물학적 활성 또는사이토카인을 억제하는 나프탈렌 유도체

Info

Publication number: KR20050019732A
Application number: KR10-2004-7019935A
Authority: KR
Inventors: 모란드에릭프란시스; 이스칸더맥디나귀브; 다닐렉바실
Original assignee: 코티컬 피티와이 리미티드
Priority date: 2002-06-07
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2005-03-03

Abstract

(I)

상기 식에서, Y, R₁-R₈ 및 R₁₀₁-R₁₀₈은 명세서에 정의한 바와 같다. 식 (II)의 화합물, 및 식(I)의 화합물과 MIF를 접촉시키는 단계를 포함하는 대식세포 유주 저지 인자(MIF)의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제하는 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 식(I)의 화합물을 단독으로 또는 조합 치료의 일부로서 투여하는 단계를 포함하는 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반되는 질환 또는 증상의 치료방법에 관한 것이다.

Description

대식세포 유주 저지 인자의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제하는 나프탈렌 유도체{NAPTHTHALENE DERIVATIVES WITH INHIBIT THE CYTOKINE OR BIOLOGICAL ACTIVITY OF MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR(MIF)}

본 발명은 일반적으로 염증성 또는 암성 질환 또는 증상과 같이 세포 활성에 기인하는 질환 또는 증상의 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대식세포 유주 저지 인자(MIF: macrophage migration inhibitory factor)의 생물학적 활성 또는 사이토카인의 억제 및 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상에 있어서의 나프탈렌 유도체의 용도에 관한 것이다.

MIF는 처음 동정된 T-세포 유도 가용성 림포카인이다. MIF는 대식세포의 유주를 변경할 수 있는 가용성 인자로서 처음 기술되었다(1). MIF에 기인하는 생물학적 활성에 대하여 책임있는 분자가 1989년에 동정되고 클로닝되었다(2). 이는 초기에는 염증성 부위에서 대식세포를 활성화하는 것으로 밝혀졌으나, 면역 시스템 내에서 복수의 잠재적 활성을 가지는 것으로 보여졌다. MIF는 염증, 외상, 허혈 또는 악성종양을 포함하는 인간 질환에서 발현되는 것으로 보여져왔다. MIF는 또한 글루코코티코이드의 항-염증 효과를 제거하여 글루코코티코이드와 독특한 관계를 가진다.

최근의 연구에 의하면, MIF의 모노클로날 항체 안타고니즘이 패혈증(sepsis), 특정 유형의 암 및 지연형 과민증(delayed type hypersensitivity)의 치료에 유용할 수 있는 것으로 나타났다. MIF의 항체 안타고니즘은 또한 부형제- 또는 콜라겐-유도 관절염 동물 모델 및 기타 염증성 및 면역 질환 모델 내에서 활성을 가지는 것으로 보여져왔다.

MIF의 항체 안타고니즘은 치료를 제공하는 잠재적인 방법이지만, 그러한 생물학적 분자는 상업적으로 제조하기에 고비용이고 투여(일반적으로 주사) 방식에 있어 제한될 수 있으며 예컨대 경구 투여와 같은 기타 수단에 의한 투여를 위하여 제형화하기 용이하지 않다.

소분자 억제제가 생물학적 치료 용도와 관련된 하나 이상의 어려움을 극복할 수 있다. 따라서, MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인의 소분자 억제제가 요구된다. MIF의 소분자 억제제는 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 광범위한 질환에서 치료적 효과를 가질 것이다.

식 (I)의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 제제의 예는 글루코코티코이드, 항류마티스제, 면역억제제, 항-사이토카인 치료, 질소-활성화 단백질(MAP) 카이나아제의 안타고니스트 또는 억제제, 핵 인자 카파-B(NF-κB) 시그날 유도 경로의 안타고니스트 또는 억제제, 항체, 점착 분자 및 공-자극 분자와 상호작용하는 단백질 치료제 또는 소분자, 기관지확장제(broncodilator), 에이코사노이드(eicosanoid) 합성 경로의 안타고니스트, 염증성 장 질환 치료에 사용되는 제제, 항암제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 간섭 RNA 및 리보자임을 포함한다.

예를 들면, 글루코코티코이드는 50년 이상 동안 인간 질환 치료를 위하여 사용되어 왔으며, 염증, 외상, 허혈 또는 악성종양을 포함하는 광범위한 질환에서 효과적이다. 질병의 예후에 대한 영향에 대한 논의가 지속되고 있으나, 글루코코티코이드의 특히 단기의 염증의 징후 및 사인에 대한 영향은 극적일 수 있다.

그 이점 및 효율성에도 불구하고, 글루코코티코이드의 사용은 일반적이고 예측가능한 투여량 의존적 독성에 의하여 제한된다. 부신(adrenal gland)이 과도한 내생 글루코코티코이드를 생산하는 쿠싱병(Cushing's disease)과 유사하게, 글루코코티코이드 치료는 면역억제(증가된 감염 위험성을 초래), 체증 증가, 혈액 체질 변화, 고혈압, 부종(oedema), 진성 당뇨병, 백내장, 골다공증, 저조한 창상 치유, 피부 얇아짐, 혈관 손상 용이, 조모증(hirsutism), 및 기타 여성에서 남성화 특징을 포함하는 부작용과 관련된다. 아동에서는, 성장 지연 또한 주목된다. 이러한 부작용은 Cushingoid 부작용으로 알려져 있다.

글루코코티코이드의 부작용은 투여량 의존적이므로, 글루코코티코이드를 다른 치료제와 함께 투여하는 조합 치료를 포함하는 투여 필요량을 감소시키려는 시도가 행하여져 왔다. 이러한 조합 치료는 때때로 "스테로이드-절약(steroid-sparing)" 치료로서 불리운다. 그러나, 기타 치료제는 글루코코티코이드의 효율성을 억제하는 생물학적 결과에 도달하지 않으므로 현재 유용한 조합 치료는 비-특이적이다. 이러한 조합 치료는 또한 전형적으로 심각한 부작용과 연관된다.

또한, 글루코코티코이드는 많은 질환에 있어 불완전하게 효율적이어서, "스테로이드-내성" 질환의 개념을 초래한다. 글루코코티코이드의 효과를 증폭 또는 증진시키는 제제는 이들 제제의 투여량 감소를 허용할 뿐 아니라 "스테로이드-내성" 질환을 스테로이드-민감성으로 할 수 있다.

글루코코티코이드 투여량 레벨 감소를 가능케하는 효율적인 치료제에 대한 요구가 있다. 또한, "스테로이드-내성" 질환의 효율적인 치료에 대한 요구가 있다. 바람직하게, 그러한 치료제 또는 치료는 글루코코티코이드의 효율성을 직접적으로 제한하는 인자에 접근할 것이다.

MIF의 치료학적 안타고니즘은 "스테로이드-절약" 효과를 제공하거나 "스테로이드-내성" 질환에서 치료적일 것이다. 사이토카인과 같은 기타 전-염증성 분자와 달리, MIF의 발현 및/또는 방출은 글루코코티코이드(3), (4)에 의하여 유도될 수 있다. 또한, MIF는 글루코코티코이드의 효과를 직접적으로 안타고나이즈할 수 있다. 이는 대식세포 TNF, IL-1β, IL-6 및 IL-8 섹션 (5), (6) 및 T 세포 증식 및 IL-2 방출(7)에 대한 경우인 것으로 보여져 왔다. 생체내에서, MIF는 내독소성 쇽 및 실험적 관절염(5), (8)을 포함하는 모델 내에서 강력한 글루코코티코이드 안타고니스트 효과를 보인다. 염증 또는 글루코코티코이드로 치료되는 기타 질환에서 MIF가 발현되나, 이는 염증의 글루코코티코이드 억제를 예방하는 효과를 보인다. 따라서, MIF의 치료학적 안타고니즘은 글루코코티코이드의 항-염증 효과를 억제하는 MIF의 역할을 제거함으로써 글루코코티코이드가 우세하도록 할 것이라고 제안될 수 있다. 이는 사실상의 "스테로이드-절약" 치료의 첫번째 예일 것이다. 항-MIF 항체 치료요법이 래트 부형제 관절염(9)에서 부신절제술(adrenalectomy)의 영향을 반전시킨다는 관측은 이러한 가설을 지지한다. MIF의 천연 글루코코티코이드 '카운터-조절제' 효과를 중화함으로써, MIF 안타고니즘을 이용하여 스테로이드 투여량이 감소되거나 심지어 염증성 질환, 특히 글루코코티코이드 내성과 관련된 질환(10), (11)에서 제거될 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인의 치료학적 안타고니스트에 대한 요구가 있다.

도 1: MIF-유도 인간 피부 섬유아세포(fibroblast) 증식에 대한 1M 비율 당량의 6,7-디메톡시-2-나프타노익 액시드의 영향을 도시.

도 2: MIF-유도 인간 피부 섬유아세포 증식에 대한 1M 비율 당량의 6-히드록시-2-나프탈렌-설폰산(화합물 24)의 영향을 도시.

도 3: IL-1 유도 COX-2 발현에 대한 6,7-디히드록시나프탈렌-3-설폰산(화합물 6)의 영향을 도시.

도 4: IL-1 유도 COX-2 발현에 대한 6,7-디히드록시나프탈렌-3-설폰산(화합물 6)과 덱사메타손(dexamethasone)의 조합의 영향을 도시.

도 5: 6,7-디메톡시-2-나프타노익 액시드(화합물 4)의 래트 부형제-유도 관절염 모델 내에서 관절염 인덱스를 도시.

도 6: 6,7-디메톡시-2-나프타노익 액시드(화합물 4)의 래트 부형제-유도 관절염 모델 내에서 활액낭(synovial) 유체 세포수를 도시.

도 7: 생쥐(murine) 내독소성 쇼크 모델 내에서 생체내 혈청 IL-1 생산에 대한 6,7-디히드록시나프탈렌-3-설폰산(화합물 6)의 영향을 도시.

도 8: 생쥐 내독소성 쇼크 모델 내에서 생체내 혈청 IL-6 생산에 대한 6,7-디히드록시나프탈렌-3-설폰산(화합물 6)의 영향을 도시

도 9: 시험관내 다수의 식(I) 화합물의 세포독성 효과를 도시

도 10: mBSA에 대하여 사전 면역화된 마이스로부터 비장 T 림프구의 항원 특이성 활성에 대한 화합물 6의 영향을 도시

도 11: 생쥐 항원 유도 관절염, 류마티스성 관절염 동물 모델 상에서 화합물 23의 생체내 영향을 도시

도 12: 재조합 인간 MIF 처리된 S112 인간 피부 섬유아세포 증식에 대한 화합물 6의 억제 효과를 도시

도 13: 생쥐 복막 대식세포로부터 내독소-유도 인터루킨-1- 방출에 대한 화합물 6을 이용한 투여량-반응 실험 결과를 도시

본 명세서 및 첨부하는 청구항들 통하여, 달리 기재하지 않는한, 용어 "포함하는"은 기재된 단계 또는 단계의 그룹을 수반하며 기타 단계 또는 그룹을 배제하는 것이 아닌 것으로 이해될 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인의 억제 방법으로서,

MIF를 사이토카인 또는 생물학적 활성 억제 유효량의 하기 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

상기 식에서,

Y는 O, NR₉ 또는 S(O)_q이고,

R₁은 수소, C_1-6알킬, -(CR₁₀R_10')_n할로, -(CR ₁₀R₁₀')_nOR₁₁, -(CR₁₀R_10')_n-SR ₁₁, -(CR₁₀R_10')_n-N(R₁₂)₂, -(CR₁₀R_10')_nS(O)R₁₁, -(CR₁₀R_10')_nS(O)₂R ₁₁, -(CR₁₀R_10')_n-S(O)₃R₁₁, -(CR₁₀R_10')_nC(O)R₁₃, -(CR₁₀R_10') _n-C(=NR₁₄)R₁₅ 또는 -(CR₁₀R_10')_nR ₁₆로부터 선택되고;

R₂는 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, -(CR₁₀R_10')_mOR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mSR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mNR₁₈R₁₉, -(CR₁₀R_10')_mS(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mS(O)₂R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10') _mC(S)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(=NR₁₁)R₁₅ 또는 -(CR₁₀R_10')_mR₁₆로부터 선택되고;

R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, C_1-3알킬, -(CR₁₀R _10')_nN(R₁₄)₂, -(CR₁₀R_10')_nOR₁₄, -(C₁₀R_10')_nSR₁₄ 또는 -(CR₁₀R_10')_n할로로부터 선택되고;

R₆는 수소, C_1-6알킬, -C(O)C_1-6알킬, -C(O)N(R₉)₂-, -C(S)N(R₉)₂-, -(CR₁₀R_10')_nR₂₁ 로부터 선택되거나, 또는 R₆Y와 R₅가 함께 -X-(CH₂)_t-Z- 를 형성하고, 여기서 X 및 Z는 독립적으로 O, S 또는 NR₁₄로부터 선택되고;

R₇ 및 R₈은 독립적으로 수소, C_1-3알킬, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐 또는 -(CR₁₀R_10')_nR₂₂ 로부터 선택되고;

각각의 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬로부터 선택되고;

각각의 R₁₀ 및 R_10'는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 할로겐, OR₁₁, SR₁₁, C_1-3알콕시, CO₂R₁₄, N(R₁₄)₂, -CN, NO₂, 아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;

R₁₁은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

각각의 R₁₂는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, NH-C(=NR₁₄)R₁₅, C(O)R₁₄ 또는 C(S)R₁₄로부터 선택되고;

R₁₃은 수소, C_1-6알킬, OR₁₄, SR₁₄ 또는 N(R₁₄) ₂이고;

각각의 R₁₄는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₅는 C_1-6알킬, NH₂, NH(C_1-3)알킬 또는 N(C_1-3알킬) ₂, OR₂₃ 또는 SR₂₃이고;

R₁₆은 히드록시, C_1-3알콕시, SH, SC_1-3알킬, 할로, C(O)R₃₁, C(R₂₄)₃, CN, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;

R₁₇은 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, (CR₂₆R_26')_sR₂₇, C(O)R₂₅, CO₂R₂₅, C(S)R₂₅, C(S)OR₂₅, S(O)R₂₅, S(O)₂R₂₅, [C(O)CH(R ₂₉)NH]_r-R₂₃ 또는 [당]_r이고;

R₁₈ 및 R₁₉는 독립적으로 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C _2-20알키닐, (CR₂₆R_26')_sR₂₇, C(O)R₂₅, C(S)R₂₅, S(O)R₂₅, S(O)₂R₂₅, [C(O)CH(R₂₉)NH]_r-R₂₃, [당]_r, C(=NR₂₃)NH₂ 또는 NH-C(=NR₂₃)NH₂ 로부터 선택되고;

R₂₀은 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, OR₂₈, SR₂₈, N(R₂₈)₂, [NH-CHR₂₉C(0)]_r-OR₂₃, [당]_r 또는 (CR₂₆R_26')_sR₂₇ 로부터 선택되고;

R₂₁은 OR₂₈, SR₂₈, 할로 또는 N(R₂₅)₂이고;

R₂₂는 할로, CO₂H, SO₃H, NO₂, NH₂, CO₂C _1-3알킬, SO₃C_1-3알킬 또는 C(R₂₄)₃이고;

R₂₃은 수소 또는 C_1-3알킬이고;

각각의 R₂₄는 독립적으로 수소, Cl 또는 F로부터 선택되고;

각각의 R₂₅는 독립적으로 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, 아릴 또는 (CR₂₆R_26')R₂₇ 로부터 선택되고;

각각의 R₂₆ 및 R_26'는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 할로겐, 히드록시, C_1-3알콕시, CO₂H, CO₂C_1-3알킬, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C_1-3알킬)₂, CN, NO₂, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₂₇은 히드록시, C_1-3알콕시, SH, SC_1-3알킬, 할로, NH₂, NH(C _1-3알킬), N(C_1-3알킬)₂, C(O)R₃₁, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;

각각의 R₂₈은 독립적으로 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐 또는 (CR₂₆R_26')_sR₃₀ 로부터 선택되고;

R₂₉는 아미노산의 특징기(characterising group)이고;

R₃₀은 할로겐, 히드록시, C_1-3알콕시, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C _1-3알킬)₂, C(O)R₃₁, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;

R₃₁은 C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0 또는 1 내지 20이고;

r은 1 내지 5이고;

s는 1 내지 10이고;

t는 1 또는 2이고;

상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴 또는 헤테로시클릴기는 1회 이상 임의로 치환될 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상의 치료, 예방 또는 진단 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 예방 또는 진단 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법으로 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상의 치료, 예방 또는 진단용 약제 제조에 사용하는 용도를 제공한다.

특히, 본 발명은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로그러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 진단 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

류마티스 질환((rheumatic disease): 이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 류마티스성 근육통 (polymyalgia rheumatica)를 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies):이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome)를 포함), 결정성 관절증((crystal arthropathies):이에 제한되지는 않으나, 통풍(gout), 가성통풍(pseudogout), 칼슘 피로인산염 침착 질환을 포함), 라임병(Lyme disease), 결합조직 질환((connective tissue disease):이에 제한되지는 않으나, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 경피증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)을 포함), 혈관염((vasculitides):이에 제한되지는 않으나, 결절다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 베그너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 처그-스트라우스 증후군(Chug-Strauss syndrome)을 포함), 사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 염증성 장질환((inflammatory bowel disease):이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 소화성 궤양(peptic ulceration), 위염(gastritis), 식도염(oesophagitis), 간질환((liver disease):이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함), 자가면역 질환((autoimmune disease):이에 제한되지는 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis), 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis)을 포함), 폐질환((pulmonary disease):이에 제한되지는 않으나, 미만성 간질성 폐질환(diffuse interstitial lung disease), 진폐증(pneumoconioses), 섬유성 폐렴(fibrosing alveolitis), 천식(asthma), 기관지염(bronchitis), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함), 원발암(primary cancer) 또는 전이암(metastatic cancer) (이에 제한되지는 않으나, 결장암(colon cancer), 림포마(lymphoma), 폐암(lung cancer), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 백혈병(leukemia), 경부암(cervical cancer) 및 전이암(metastatic cancer)을 포함), 동맥경화증((atherosclerosis):이에 제한되지는 않으나, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction), 발작(stroke), 말초혈관 질환(peripheral vascular disease)을 포함), 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 장애, 뇌 장애((brain disorder):예컨대, 치매(dementia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다발경화증(multiple sclerosis), 탈수초성 질환 (demyelinating disease)), 각막 질환(corneal disease), 홍채염(iritis), 홍채 모양체염(iridocyclitis), 백내장(cataracts), 포도막염(uveitis), 우육종증(sarcoidosis), 변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환(예컨대, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염, 암), 자궁내막 기능((endometrial function): 월경(menstruation), 착상(implantation) 분만진통(partuirtion), 자궁내막증(endometriosis), 건선(psoriasis), 내독소성(폐혈성)쇽(endotoxic(septic) shock), 외독소성(폐혈성)쇽(exotoxic(septic) shock), 감염성(진 폐혈성) 쇽(infective(true septic) shock), 기타 감염 합병증, 골반염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 이식조직 거부반응(transplant rejection), 알러지, 알러지성 비염(allergic rhinitis), 골 질환((bone disease):예컨대, 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease)), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), UV(B)-유도 피부 세포 활성화(예컨대, 일광화상(sunburn), 피부암(skin cancer)), 말라리아 합병증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 동통(pain), 외상(trauma) 또는 허혈(ischaemia)로 인한 감염, 고환 기능이상(testicular dysfunction), 및 창상 치유(wound healing)

다른 측면에서, 본 발며은 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 상기 질환 또는 증상 치료용 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 및 제2 치료제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드를 이용한 치료를 필요로 하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 스테로이드-내성 질환의 치료 방법으로서, 글루코코티코이드 및 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 포유류 내에서 글로코코티코이드의 효과를 증진시키는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 상기 글루코코티코이드와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드 및 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드 치료가 필요한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그와 함께 투여되기 위한 약제 제조에 있어서 글루코코티코이드의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드 치료가 필요한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 글루코코티코이드와 함께 투여되기 위한 약제의 제조에 있어서 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드 치료가 필요한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 글루코코티코이드와 함께 투여되기 위한 약제의 제조에 있어서 글루코코티코이드 및 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

바람직한 양태에서, 상기 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는 특히 인간 대상에서의 질환 또는 증상 치료 또는 예방에 사용된다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다:

상기 식에서,

Y는 -O-, -NH-, -NC_1-3알킬- 또는 -S(O)_q- 로부터 선택되고;

R₁₀₁은 수소, C_1-6알킬, CO₂H 또는 CO₂C_1-6알킬로부터 선택되고;

R₁₀₂는 C_1-20알킬, C_2-20알케닐, CO₂H, CO₂C_1-20알킬, CO₂C_2-20알케닐, CO₂(CH₂)_mR₁₀₉, SO₃H, SO₃C_1-20알킬, SO₃C_2-20알케닐, SO₃(CH₂)_mR₁₀₉, C(O)C_1-20알킬 또는 (CH₂)_mR₁₁₀으로부터 선택되고;

R₁₀₃은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 C_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₀₄는 수소, C_1-3알킬, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C_1-3알킬) ₂ 또는 (CH₂)_nOH로부터 선택되고;

R₁₀₅는 수소, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₀₆은 수소, C_1-3알킬, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되고;

R₁₀₇은 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, SO₃H 또는 CO₂H로부터 선택되고;

R₁₀₈은 수소 또는 메틸로부터 선택되고;

R₁₀₉는 할로겐, 히드록시, C_1-3알콕시, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C_1-3알킬)₂, CO₂H 또는 CO₂C_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₁₀은 히드록시, C_1-3알킬, 할로, CO₂H, CO₂C_1-3알킬, CN, NH₂, NH(C_1-3알킬) 또는 N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되고;

n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;

m은 0 또는 1 내지 20의 정수이고;

상기 알킬, 알케닐 또는 알킬옥시기는 임의로 1회 이상 치환될 수 있다.

본원에서, 단독으로 또는 NHC알킬, N(C알킬)₂ 등과 같은 화합물 내에서 사용되는 용어 "알킬"은 1-3, 1-6, 1-10 또는 1-20 탄소 원자를 가지는 1가의 직쇄, 분지쇄 또는 적절하다면 시클릭 지방족 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 시클로부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 시클로펜틸, n-헥실, 1- 2- 3- 또는 4-메틸펜틸, 1- 2- 또는 3-에틸부틸, 1 또는 2-프로필프로필 또는 시클로헥실이다.

알킬기는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO₂, CO₂H, CO₂C_1-6알킬, CONH₂, CONH(C_1-6알킬), CONH(C_1-6알킬) ₂, OH, 히드록시알킬, 알콕시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아실 카르복시알킬, 아세틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH₂, NH(C_1-6알킬) 또는 NH(C_1-6알킬)₂에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다. 바람직한 임의 치환체는 극성 치환체이다. 바람직한 임의 치환체는 히드록시, NH₂, 및 CO₂H 이다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 시클로프로폭시 및 부톡시(n-, sec-, t- 및 시클로)펜톡시 및 헥실옥시이다. 알콕시기의 "알킬" 부분은 상기한 바와 같이 치환될 수 있다.

본원에서 용어 "알케닐"은 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직쇄, 분지쇄 또는 적절하다면 시클릭 탄소 함유 라디칼을 의미한다. 예로서 비닐, 알릴, 부테닐 또는 팔미톨레익, 올레익, 리놀레익, 리놀레닉 또는 아라키도닉 액시드와 같은 보다 긴 탄소쇄를 포함한다. 알케닐기는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO₂, CO₂H, CO₂C_1-6알킬, CONH ₂, CONH(C_1-6알킬), CON(C_1-6알킬)₂, OH, 히드록시알킬, 알콕시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아실 카르복시알킬, 아세틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH₂, NH(C_1-6알킬) 또는 NH(C_1-6알킬)₂에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다. 바람직한 임의 치환체는 OH, NH₂ 또는 CO₂H와 같은 극성 치환체이다.

본원에서 용어 "알키닐"은 탄소 원자 사이에 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 함유 라디칼을 의미한다. 그 예는 프로파르길, 부티닐 및 헥시닐을 포함한다. 알키닐기는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO₂, CO₂H, CO₂C_1-6알킬, CONH₂, CONH(C_1-6알킬), CON(C_1-6알킬)₂, OH, 히드록시알킬, 알콕시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아실 카르복시알킬, 아세틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH₂, NH(C_1-6알킬) 또는 NH(C_1-6알킬)₂에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다. 바람직한 임의 치환체는 NH₂, OH 및 CO₂H와 같은 극성 치환체이다.

적합한 NH(알킬) 및 N(알킬)₂의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디-이소프로필아미노를 포함한다.

용어 "할로겐" (또는 "할로")은 불소(플루오로), 염소(클로로), 브롬(브로모) 또는 요오드(요오도)를 의미한다.

본원에서 "아미노산의 특징기(characterising group)"는 천연 또는 비-천연 발생 아미노산의 C2에서의 치환체로서 아미노산을 정의하는 기를 의미한다. 아미노산은 L 또는 D 구조일 수 있다. 예를 들면, 메틸은 알라닌의 특징기이고, 페닐메틸은 페닐알라닌의 특징기이고, 히드록시메틸은 세린의 특징기이고, 히드록시에틸은 호모세린의 특징기이고, n-프로필은 노르발린의 특징기이다.

용어 "당"은 글루코스(glucose), 갈락토스(galactose), 만노스(mannose), 알로즈(allose), 알트로스(altrose), 굴로스(gulose), 이도스(idose), 탈로스(talose), 리보스(ribose), 아라비노오스(arabinose), 또는 크실로스(xylose)와 같은 피라노실 또는 푸라노실 모이어티를 의미한다. 그러한 당의 유도체는 디옥시 또는 아미노피라노실 또는 푸라노실 당 유도체를 포함한다. 각각의 당 모이어티는 식 (I)의 화합물 내로 당의 히드록시기를 통하여 혼입된다.

아릴기는 C₆-C₁₂ 방향족 카르보사이클, 예컨대, 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 아릴기는 단독 또는 페녹시, 벤질 또는 벤질옥시기의 일부로서 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO₂, CO₂H, CO₂C_1-6알킬, CONH₂, CONH(C_1-6알킬), CONH(C_1-6알킬)₂, OH, 히드록시알킬, 알콕시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아실 카르복시알킬, 아세틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH₂, NH(C_1-6알킬) 또는 NH(C_1-6알킬)₂, 특히 히드록시 또는 히드록시알킬 또는 할로에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다.

본원에서 용어 "헤테로시클릴"은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 시클릭, 지방족 또는 방향족 라디칼을 의미한다. 적합한 헤테로시클릴기의 예는 푸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤릴, 티오페닐, 악사졸릴 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 푸러닐을 포함한다. 헤테로시클릴기는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로 또는 브로모), CN, NO₂, CO₂H, CO₂C_1-6알킬, CONH₂, CONH(C_1-6알킬), CONH(C_1-6알킬)₂, OH, 히드록시알킬, 알콕시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아실 카르복시알킬, 아세틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 페녹시, NH₂, NH(C_1-6알킬) 또는 NH(C_1-6알킬)₂에 의하여 임의로 1회 이상 치환될 있다.

제1 측면에서, 본 발명은 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토킨을 억제하는 방법으로서, MIF를 사이토킨 또는 생물학적 활성 억제 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

상기 식에서,

Y는 O, NR₉ 또는 S(O)_q이고,

각각의 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬로부터 선택되고;

R₁₁은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R₁₃은 수소, C_1-6알킬, OR₁₄, SR₁₄ 또는 N(R₁₄) ₂이고;

R₂₁은 OR₂₈, SR₂₈, 할로 또는 N(R₂₅)₂이고;

R₂₃은 수소 또는 C_1-3알킬이고;

각각의 R₂₄는 독립적으로 수소, Cl 또는 F로부터 선택되고;

R₂₉는 아미노산의 특징기(characterising group)이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0 또는 1 내지 20이고;

r은 1 내지 5이고;

s는 1 내지 10이고;

t는 1 또는 2이고;

바람직한 양태에서, 다음 정의 중 하나 이상의 적용된다:

Y가 O, NH, NC_1-6알킬, 또는 S(O)_q이고, q가 0, 1, 2 또는 3이고;

R₁이 수소, C_1-6알킬, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nNH ₂, (CH₂)_nSH, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nCO₂C_1-3알킬, (CH₂)_nC(O)NH₂, (CH₂)_nC(O)NHC_1-3알킬, (CH₂)_nC(O)N(C _1-3알킬)₂, (CH₂)_nSO₃H 또는 (CH₂)_nSO₃C_1-3알킬이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이고; 바람직하게 H, CO₂H 또는 CO₂C_1-3알킬이고;

R₂가 C_2-20알킬, C_1-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mOH, (CR₁₀R_10')_mOC_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mOC_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mOC(O)C_1-20알킬, (CR₁₀R _10')_mOC(O)C_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mOC(0)아릴, (CR₁₀R_10')_mO[C(O)CH(R₂₉)NH]_r-H, (CR₁₀R _10')_mO[당]_r, (CR₁₀R_10')_mNHC_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mN(C_1-20알킬)₂, (CR₁₀R _10')_mNHC_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mN(C _2-20알케닐)₂, (CR₁₀R_10')_mN(C_1-20알킬)(C_2-20알케닐), (CR₁₀R_10')_mNHC(O)C_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mNHC(O)C_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mNHC(O)아릴, (CR₁₀R_10')_mNH[C(O)CH(R₂₉)NH]_r-H, (CR₁₀R_10')_mNH-[당] _r, (CR₁₀R_10')_mSO₃H, (CR₁₀R_10')_mSO₃C_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mSO₃C _2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mC(O)C_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mC(O)C_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mCO₂H, (CR₁₀R₁₀')_mCO₂C_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mCO₂C_2-20알케닐, (CR₁₀R _10')_mC(O)NHC_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mC(O)N(C _1-20알킬)₂, (CR₁₀R_10')_mC(O)NHC_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mC(O)N(C_2-20알케닐)₂, (CR₁₀R_10')_mC(O)N(C_1-20알킬)(C_2-20알케닐), (CR₁₀R_10')_mC(O)[NHCH(R₂₉)C(O)]_r-OH, (CR₁₀R_10')_mC(O)[당]_r, (CR₁₀R_10')_m할로, (CR₁₀R_10')_mCN, (CR ₁₀R_10')_m헤테로시클릴, (CR₁₀R_10')_m아릴, (CR₁₀R_10')_mNHC(=NH)NH₂, (CR₁₀R_10') _mSO₂NHC_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mC(O)O(CH ₂)_1-10CO₂H, 또는 (CR₁₀R_10')_mC(O)O(CH₂)_1-10CO₂C_1-3알킬이고; 여기서, 각각의 R₁₀ 및 R_10'는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 할로겐, OH, OC_1-6알킬, CO₂H, CO₂C_1-3알킬, NH₂, NHC_1-3알킬, -N(C_1-3알킬)₂, CN, NO₂, 아릴 또는 헤테로시클릴이고; R₂₉는 아미노산의 특징기이고, m은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, r은 1 내지 5의 정수이고;

R₃가 수소, 할로, NH₂, OH, OC_1-3알킬, SH 또는 SC_1-3알킬로부터 선택되고, 바람직하게 수소, OH 또는 OC_1-3알킬이고;

R₄가 수소, 할로겐, C_1-3알킬, (CH₂)_nNH₂, (CH ₂)_nNHC_1-3알킬, (CH₂)_nNH(C_1-3알킬)₂, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬로부터 선택되고; 바람직하게 수소, C_1-3알킬, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬이고;

R₅가 수소, 할로겐, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOC_1-3알킬, (CH₂)_nSH 또는 (CH₂)_nSC_1-3알킬로부터 선택되고; 바람직하게 수소, (CH₂) _nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬이고;

R₆가 수소, C_1-3알킬, C(O)C_1-3알킬, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되거나; 또는 R₅ 및 R₆Y가 함께 -X-(CH₂)_t-Z- 를 형성하고, X 및 Z는 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고, t는 1 또는 2이고;

R₇이 수소, C_1-3알킬, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂) _nNO₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_n할로, (CH₂)_nCH₂할로, (CH₂) _nCH(할로)₂ 또는 (CH₂)_nC(할로)₃로부터 선택되고; 바람직하게 수소, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂)_nNO₂, (CH₂)_nNH₂ 또는 (CH₂)_n할로이고;

R₈이 수소, C_1-3알킬, 또는 (CH₂)_nR₂₂로부터 선택되고; R₂₂가 할로, CH₂할로, CH(할로)₂ 또는 C(할로)₃이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이고; 바람직하게 수소이고;

각각의 (CR₁₀R_10')에서 R₁₀ 및 R_10' 중 적어도 하나가 수소이고 n으로 표시되는 (CR₁₀R_10')의 수는 2 보다 크고, 바람직하게 2 미만의 R₁₀ 및 R_10'이 수소 이외의 것이고, m으로 표시되는 (CR₁₀R_10')의 수는 5 보다 크고, 바람직하게 5 미만의 R₁₀ 및 R_10'이 수소 이외의 것이고; 바람직하게 (CR₁₀R_10')_n 및 (CR₁₀R_10')_m이 비치환 알킬렌 사슬을 나타내고 n 또는 m은 사슬 내 메틸렌기를 나타내고;

각각의 (CR₂₆R_26')에서 R₂₆ 및 R_26' 중 적어도 하나가 수소이고 s로 표시되는 (CR₂₆R_26')의 수는 5 보다 크고, 바람직하게 5 미만의 R₂₆ 및 R_26'가 수소 이외의 것이고, 바람직하게 (CR₂₆R_26')_s가 비치환 알킬렌 사슬을 나타내고 s는 사슬 내 메틸렌기의 수를 나타내고;

특정 바람직한 양태에서, 상기 식 (I)의 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:

Y가 O, NR₉ 또는 S(O)_q이고;

R₁이 수소, C_1-6알킬, -(CH₂)_nC(O)R₁₃, -(CH₂)_nS(O)₃R₁₁, -(CH₂)_nNH₂, -(CH ₂)_nOH, -(CH₂)_nSH 또는 -(CH₂)_nCF₃이고, R₁₁ 및 R₁₃은 상기 정의한 바와 같고;

R₂가 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, -(CR₁₀R_10')_mOR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mSR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mNR₁₈R₁₉, -(CR₁₀R_10')_mS(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mS(O)₂R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10') _mC(S)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(=NR₁₁)R₁₅ 또는 -(CR₁₀R_10')_mR₁₆ 로부터 선택되고; m, R₁₀, R_10', R₁₁, R₁₅, R₁₆, R ₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀은 상기 정의한 바와 같고;

R₃은 수소, 할로, 아미노, OH, OC_1-3알킬 또는 SH로부터 선택되고;

R₄는 수소, 할로겐, C_1-3알킬, (CH₂)_nNH₂, (CH ₂)_nNHC_1-3알킬, (CH₂)_nNH(C_1-3알킬)₂, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₅는 수소, 할로겐, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOC_1-3알킬, (CH₂)_nSH 또는 (CH₂)_nSC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₆는 수소, C_1-3알킬, CH₂할로, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂, CH₂OH 또는 CH₂SH이거나; 또는

R₅및 YR₆가 함께 X-(CH₂)_t-Z를 형성하고, X 및 Z는 독립적으로 0 및 S로부터 선택되고;

R₇는 수소, C_1-3알킬, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂) _nNO₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_n할로, (CH₂)_nCH₂할로, (CH₂) _nCH(할로)₂ 또는 (CH₂)_nC(할로)₃ 로부터 선택되고;

R₈는 수소, C_1-3알킬 또는 (CH₂)_n할로이고;

q 및 n는 0, 1, 2 또는 3이다.

보다 바람직하게, 식 (I)의 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

Y는 O, NR₉ 또는 S(O)_q이고;

R₁는 수소, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nCO₂C_1-3알킬, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂)_nNH ₂, C_1-3알킬, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nCF₃이고;

R₂는 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, -(CR₁₀R_10')_mOR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mSR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mNR₁₈R₁₉, -(CR₁₀R_10')_mS(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mS(O)₂R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10') _mC(S)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(=NR₁₁)R₁₅ 또는 -(CR₁₀R_10')_mR₁₆ 로부터 선택되고; m, R₁₀, R_10', R₁₁, R₁₅, R₁₆, R ₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀은 상기 정의한 바와 같고;

R₃는 수소, OH 또는 OC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₄는 수소, C_1-3알킬, (CH₂)_nNH₂, (CH₂) _nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₅는 수소, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬이고;

R₆는 수소, C_1-3알킬, CH₂할로, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂, CH₂OH 또는 CH₂SH 로부터 선택되거나; 또는

R₅ 및 R₆Y와 함께 -O-(CH₂)_t-O 를 형성하고, t는 1 또는 2이고;

R₇은 수소, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂)_nNO₂, (CH₂)_nNH₂또는 (CH₂)_n할로로부터 선택되고;

R₈은 수소, CH₃, CF₃ 또는 CCl₃이고;

q 및 n은 0, 1, 2 또는 3이다.

상기 식에서,

Y는 O, NR₉ 또는 S(O)_q이고;

R₁은 수소, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nCO₂C_1-3알킬, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂)_nNH ₂, C_1-3알킬, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nCF₃이고;

R₂는 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, -(CR₁₀R_10') _mOH, -(CR₁₀R_10')_mNHC_1-20알킬, -(CR₁₀R_10')_mNH[C(O)CH(R₂₉)NH]-H, -(CR₁₀R_10')_mSO₃H, -(CR₁₀R_10')_mSO₃C_1-20알킬, -(CR₁₀R_10')_mC(O)C_1-20알킬, -(CR₁₀R_10') _mCO₂H, -(CR₁₀R_10')_mCO₂C_1-20알킬, -(CR₁₀R_10')_mCN, -(CR₁₀R_10')_m할로, -(CR₁₀R_10')_m아릴, -(CR₁₀R_10')_m헤테로시클릴, -(CR₁₀R_10')_mNHC(=NH)NH₂, -(CR₁₀R_10')_mSO₂NHC_1-20알킬, CO₂(CH ₂)_1-10CO₂H 또는 CO₂(CH₂)_1-10CO₂C_1-3알킬로부터 선택되고; m, R₁₀ 및 R_10'은 상기 정의한 바와 같고;

R₃은 수소, OH 또는 OC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₅는 수소, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬이고;

R₅ 및 R₆는 함께 -O-(CH₂)_t-O를 형성하고, t는 1 또는 2이고;

R₇은 수소, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂)_nNO₂, (CH₂)_nNH₂, 또는 (CH₂)_n할로로부터 선택되고;

R₈는 수소, CH₃, CF₃ 또는 CCl₃이고;

q 및 n은 0, 1, 2 또는 3이다.

더욱 바람직한 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다:

상기 식에서,

Y는 -O-, -NH-, -NC_1-3알킬- 또는 -S(O)_q- 로부터 선택되고;

R₁₀₈은 수소 또는 메틸로부터 선택되고;

n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;

m은 0 또는 1 내지 20의 정수이고;

본 발명에 사용하기에 적합한 화합물의 예는 다음을 포함한다:

상기 식에서,

R'는 H 또는 C_1-3알킬이고;

R"는 H 또는 C_1-3알킬이고;

R"'는 OH 또는 SO₃H이고;

R""는 H, SO₃H 또는 NO₂이다.

식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 (12)를 이용하여 제조될 수 있다. 특정 식(I)의 화합물의 합성에 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 약간의 변형이 필요한 것으로 이해될 것이다. 화합물 합성에 적용가능한 일반적인 합성 절차는 Comprehensive Organic Transformations, R.C.Larock, 1989, VCH Publishers and Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th Edition(1992), Wiley InterScience, 및 그 안의 참조문헌들과 같은 표준 문헌에서 찾을 수 있으며, Friedel Crafts 아실화 및/또는 나프탈렌 핵의 친전자성 방향족 치환 후 적절하다면 원하는 기로의 합성 전환 (표준 절차 이용)을 포함한다. 또한, 특정 반응기는 합성 동안 보호 및 탈보호를 요할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 반응성 작용기에 대한 적합한 보호 및 탈보호 방법은 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green & P. Wutz, John Wiley & Son, 3rd Edition, 1999에서와 같이 당업계에 공지되어 있다.

따라서, 본 발명의 특정 양태에서, R₁ 또는 R₂가 CO₂H인 식 (I)의 화합물이 도식 1-3의 방법 또는 단계에 따라 제조될 수 있다. 적합한 출발물질은 상업적으로 얻을 수 있거나 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 도식 1 및 2에 관한 방법학은 (13) 및 (14) 각각에서 찾을 수 있다. NH₂, SH 및 OH를 식 (I)의 추가 화합물을 제공하기 위하여 유도체화하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.

CO₂H 기의 아미드(CONH₂)로의 전환은 당업계에 표준 절차를 이용하여 수행될 수 있다. 아미드의 C=NH(NH₂)로의 전환은 아미노리시스(aminolysis) 예컨대 NH₃/건조 메탄올에 의하여 달성될 수 있다.

메틸기는 Arndt-Eistert 합성, 에컨대 카르복시산의 아실 할라이드로의 전환 및 디아조케톤으로의 전환에 의하여 나프탈렌 핵과 카르복시산기 사이에 삽입되 수 있다. 디아조케톤(예컨대 산화은 및 물)의 재배치는 CH₂-CO₂H 기에의 접근을 제공한다. 이들 단계의 반복은 메틸렌기의 추가 혼입을 허용한다. CO₂H기는 상기한 바와 같이 전환될 수 있다.

다른 양태에서, R₁ 또는 R₂가 치환된 메틸기인 식 (I)의 화합물은 메틸 치환체인 R₁ 또는 R₂의 할로메틸 치환체(예컨대, NBS와 같은 N-할로숙신이미드)로의 전환 후 적절합 친핵체에 의한 친핵성 치환 및/또는 부가적인 메틸렌기의 삽입, 예컨대 Wittig 반응에 의하여 제조될 수 있다 (도식 4 참조. 여기서 R^*는 (CH₂)_mOH, (CH₂)_mSH, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mC(O)C_1-6알킬, (CH₂)_mOC(O)C_1-6알킬, (CH₂) _mOC_1-6알킬, (CH₂)_mO페닐, (CH₂)_mO벤질, (CH₂)_mNHC_1-6알킬, (CH₂)_mN(C_1-6알킬)₂, (CH₂)_mNH페닐, (CH₂)_mNH벤질, (CH₂)_mSC_1-6알킬, (CH₂)_mSC(O)C_1-6알킬, (CH₂)_mS페닐, (CH₂)_mS벤질, (CH₂)_mNH당, (CH₂)_mS당, (CH₂)_mO당, (CH₂)_mNHC(O)C_1-6알킬, (CH₂)_mNHC(O)페닐, (CH₂)_mNHC(O)벤질, (CH₂)_mNHCO₂C_1-6알킬, (CH₂)_mNHCO₂페닐, 또는 (CH₂)_mNHCO₂벤질일 수 있으며, 여기서 m은 0 또는 1 내지 20이다).

다른 양태에서, O, S, 또는 N 원자가 나프탈렌 핵에 직접 결합되어 있는 화합물은 나프탈렌 핵 상에 상응하는 OH, SH 또는 NH₂기의 적합한 치환(유도체화)에 의하여, 예컨대 표준 알킬화 또는 아실화 방법에 의하여 제조될 수 있다.

다른 양태에서, R₁ 또는 R₂가 CH₂할로인 화합물은 적합한 나프탈렌 카르복시산 유도체와 LiAlH₄와 같은 환원제와의 반응 후 할로겐화, 예컨대 티오닐 클로라이드 처리에 의하여 제조될 수 있다.

CuLi 존재하에 R₁ 또는 R₂이 CH₂할로인 화합물의 C_1-6알킬할라이드, 할로(CH₂)_n/m헤테로사이클과의 커플링에 의하여 R₁ 및/또는 R₂ 치환체가 C_1-6알킬, (CH₂)_n/m헤테로시클릴인 상응하는 화합물이 제공된다.

염기의 존재하에 CH₂할로와 NH₂-NH-C(=NH)-NH₂의 반응에 의하여 R₁/R₂가 CH₂-NH-NH-C(=NH)-NH₂인 화합물에 접근한다. 대안적으로, CH₂할로기와 할로(CH₂)_nNH-NH-C(=NH)-NH₂ (여기서 n은 1 또는 2)의 반응에 의하여 기 (CH₂)_nNH-NH-C(=NH)-NH ₂ (여기서 n은 2 또는 3)이 제공된다.

용어 "염 또는 프로드러그"는 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 투여시 본원에 기재된 식 (I)의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 용어 "프로드러그"는 광의로 사용되며, 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 포함한다. 이러한 유도체들은 당업자들에게 용이하게 인식되며, 예컨대 자유 히드록시기가 아세테이트와 같은 에스테르로 전환되는 화합물 또는 자유 아미노기가 아미드로 전환되는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 히드록시 또는 아미노기를 아실화하는 절차는 당업계에 주지되어 있으며, 적합한 촉매 또는 염기의 존재하에 적합한 카르복시산, 무수물 또는 아실클로라이드 처리를 포함할 수 있다.

적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 이에 제한되지는 않으나, 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 술팜산 및 브롬화수소산과 같은 제약학적으로 허용가능한 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 락트산, 점액산(mucic acid), 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 살리실 술파닐산(salicylic sulphanilic acid), 아스파르트산, 글루탐산, 에틸렌디아민테트라아세트산(edetic acid), 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산과 같은 제약학적으로 허용가능한 유기산의 염을 포함한다.

염기 염은 이에 제한되지는 않으나, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 같은 제약학적을 허용가능한 양이온과 형성된 것들을 포함한다.

염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.

또한, 일부 식 (I)의 화합물은 비대칭 중심을 가지며 따라서 하나 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 따라서 하나 이상의 비대칭 중심에서 실질적으로 순수한, 예컨대 95% 또는 97% ee 또는 99% ee 이상과 같은 약 90% ee 이상의 이성질체 형태의 화합물 및 이들의 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 그러한 이성질체는 예컨대 카이럴 중간체를 이용하여 또는 카이럴 분해(resolution)에 의하여 비대칭 합성에 의하여 제조될 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상을 치료, 예방 또는 진단하는 방법으로서, 치료, 예방 또는 진단 유효량의 식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상의 치료, 예방 또는 진단을 위한 약제 제조에 있어서 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상의 치료, 예방 또는 진단용 제제로서, 식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 제제를 제공한다.

본원에서, MIF는 인간 또는 기타 동물 MIF를 포함하며, 적어도 부분적으로 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성을 보유하는 그 유도체 및 천연 발생 변이체를 포함한다. 따라서, 치료될 대상은 인간 또는 기타 동물, 예컨대 포유류일 수 있다. 비-인간 대상은 이에 제한되지 않으나, 영장류, 가축류(예컨대, 양, 소, 말, 돼지, 염소), 사육 동물(예컨대 개, 고양이), 새 및 실험실용 동물(예컨대, 마이스, 래트, 기니아 피그, 토끼)일 수 있다. MIF는 또한 식물에서 발현(따라서 "MIF"는 또한 식물 MIF를 의미할 수 있다)되며, 적절하다면, 식(I)의 화합물은 농작물 조절과 같은 식물학적/농업적 용도로 사용될 수 있다.

본원에서 MIF의 "사이토카인 또는 생물학적 활성"은 자가분비, 내분비, 측분비, 사이토카인, 호르몬 또는 성장 인자 활성을 경유한, 또는 세포내 효과를 경유한 세포 기능에 대한 사이토카인 또는 생물학적 영향을 포함한다.

특히, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로그러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 진단 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

바람직한 양태에서, 본 발명은, 류마티스 질환((rheumatic disease): 이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 류마티스성 근육통 (polymyalgia rheumatica)를 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies):이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome)를 포함), 결정성 관절증((crystal arthropathies):이에 제한되지는 않으나, 통풍(gout), 가성통풍(pseudogout), 칼슘 피로인산염 침착 질환을 포함), 결합조직 질환((connective tissue disease):이에 제한되지는 않으나, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 경피증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)을 포함), 사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 염증성 장질환((inflammatory bowel disease):이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 소화성 궤양(peptic ulceration), 위염(gastritis), 식도염(oesophagitis), 간질환((liver disease):이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함), 자가면역 질환((autoimmune disease):이에 제한되지는 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis)을 포함), 폐질환((pulmonary disease):이에 제한되지는 않으나, 미만성 간질성 폐질환(diffuse interstitial lung disease), 천식(asthma), 기관지염(bronchitis), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함), 원발암(primary cancer) 또는 전이암(metastatic cancer) (이에 제한되지는 않으나, 결장암(colon cancer), 림포마(lymphoma), 폐암(lung cancer), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 백혈병(leukemia), 경부암(cervical cancer), 다발성 골수증(multiple myeloma) 및 전이암(metastatic cancer)을 포함), 동맥경화증((atherosclerosis):이에 제한되지는 않으나, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction)을 포함), 뇌 장애((brain disorder):예컨대, 다발경화증(multiple sclerosis), 탈수초성 질환 (demyelinating disease)), 홍채염(iritis), 홍채 모양체염(iridocyclitis), 포도막염(uveitis), 우육종증(sarcoidosis), 변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환(예컨대, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염, 암), 건선(psoriasis), 내독소성(폐혈성)쇽(endotoxic(septic) shock), 외독소성(폐혈성)쇽(exotoxic(septic) shock), 감염성(진 폐혈성) 쇽(infective(true septic) shock), 골반염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 이식조직 거부반응(transplant rejection), 알러지, 알러지성 비염(allergic rhinitis), 골 질환((bone disease):예컨대, 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease)), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 말라리아 합병증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 동통(pain), 외상(trauma) 또는 허혈(ischaemia)로 인한 감염, 및 창상 치유(wound healing)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로그러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 진단 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 류마티스 질환((rheumatic disease): 이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 류마티스성 근육통 (polymyalgia rheumatica)를 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies):이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome)를 포함), 결정성 관절증((crystal arthropathies):이에 제한되지는 않으나, 통풍(gout), 가성통풍(pseudogout), 칼슘 피로인산염 침착 질환을 포함), 결합조직 질환((connective tissue disease):이에 제한되지는 않으나, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 경피증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis)을 포함), 사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 염증성 장질환((inflammatory bowel disease):이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 간질환((liver disease):이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함), 자가면역 질환((autoimmune disease):이에 제한되지는 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis)을 포함), 폐질환((pulmonary disease):이에 제한되지는 않으나, 천식(asthma), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함), 원발암(primary cancer) 또는 전이암(metastatic cancer) (이에 제한되지는 않으나, 결장암(colon cancer), 림포마(lymphoma), 폐암(lung cancer), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 백혈병(leukemia), 경부암(cervical cancer), 다발성 골수증(multiple myeloma) 및 전이암(metastatic cancer)을 포함), 동맥경화증((atherosclerosis):이에 제한되지는 않으나, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction)을 포함), 뇌 장애((brain disorder):예컨대, 다발경화증(multiple sclerosis), 탈수초성 질환 (demyelinating disease)), 포도막염(uveitis), 우육종증(sarcoidosis), 변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환(예컨대, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염, 암), 건선(psoriasis), 내독소성(폐혈성)쇽(endotoxic(septic) shock), 외독소성(폐혈성)쇽(exotoxic(septic) shock), 감염성(진 폐혈성) 쇽(infective(true septic) shock), 이식조직 거부반응(transplant rejection), 알러지, 알러지성 비염(allergic rhinitis), 골 질환((bone disease):예컨대, 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease)), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 말라리아 합병증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 동통(pain), 외상(trauma) 또는 허혈(ischaemia)로 인한 감염, 및 창상 치유(wound healing)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로그러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 진단 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 본 발명은 류마티스 질환((rheumatic disease): 이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 류마티스성 근육통 (polymyalgia rheumatica)를 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies):이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis)를 포함), 결합조직 질환((connective tissue disease):이에 제한되지는 않으나, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 경피증(systemic sclerosis)을 포함), 사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 염증성 장질환((inflammatory bowel disease):이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 간질환((liver disease):이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함), 자가면역 질환((autoimmune disease):이에 제한되지는 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis)을 포함), 폐질환((pulmonary disease):이에 제한되지는 않으나, 천식(asthma), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함), 원발암(primary cancer) 또는 전이암(metastatic cancer) (이에 제한되지는 않으나, 결장암(colon cancer), 림포마(lymphoma), 폐암(lung cancer), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 백혈병(leukemia), 경부암(cervical cancer), 다발성 골수증(multiple myeloma) 및 전이암(metastatic cancer)을 포함), 동맥경화증((atherosclerosis):이에 제한되지는 않으나, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction)을 포함), 뇌 장애((brain disorder):예컨대, 다발경화증(multiple sclerosis), 탈수초성 질환 (demyelinating disease)), 건선(psoriasis), 이식조직 거부반응(transplant rejection), 알러지, 알러지성 비염(allergic rhinitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 및 창상 치유(wound healing)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로그러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 진단 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 본 발명은 류마티스 질환((rheumatic disease): 이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 류마티스성 근육통 (polymyalgia rheumatica)를 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies):이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis)를 포함), 결합조직 질환((connective tissue disease):이에 제한되지는 않으나, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 경피증(systemic sclerosis)을 포함), 사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 염증성 장질환((inflammatory bowel disease):이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 간질환((liver disease):이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함), 자가면역 질환((autoimmune disease):이에 제한되지는 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis)을 포함), 폐질환((pulmonary disease):이에 제한되지는 않으나, 천식(asthma), 기관지염(bronchitis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함), 원발암(primary cancer) 또는 전이암(metastatic cancer) (이에 제한되지는 않으나, 결장암(colon cancer), 림포마(lymphoma), 폐암(lung cancer), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 백혈병(leukemia), 경부암(cervical cancer), 다발성 골수증(multiple myeloma) 및 전이암(metastatic cancer)을 포함), 동맥경화증((atherosclerosis):이에 제한되지는 않으나, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction)을 포함), 뇌 장애((brain disorder):예컨대, 다발경화증(multiple sclerosis), 탈수초성 질환 (demyelinating disease)), 건선(psoriasis), 이식조직 거부반응(transplant rejection), 알러지, 알러지성 비염(allergic rhinitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 및 창상 치유(wound healing)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로그러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 진단 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명은 류마티스 질환((rheumatic disease): 이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 류마티스성 근육통 (polymyalgia rheumatica)를 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies):이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 결합조직 질환((connective tissue disease):이에 제한되지는 않으나, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 경피증(systemic sclerosis)을 포함), 사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 염증성 장질환((inflammatory bowel disease):이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 간질환((liver disease):이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함), 자가면역 질환((autoimmune disease):이에 제한되지는 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis)을 포함), 폐질환((pulmonary disease):이에 제한되지는 않으나, 천식(asthma), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함), 동맥경화증((atherosclerosis):이에 제한되지는 않으나, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction)을 포함), 뇌 장애((brain disorder):예컨대, 다발경화증(multiple sclerosis), 탈수초성 질환 (demyelinating disease)), 건선(psoriasis), 이식조직 거부반응(transplant rejection), 알러지, 알러지성 비염(allergic rhinitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 및 창상 치유(wound healing)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로그러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 진단 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 류마티스 질환((rheumatic disease): 이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 류마티스성 근육통 (polymyalgia rheumatica)를 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies):이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)를 포함), 결합조직 질환((connective tissue disease):이에 제한되지는 않으나, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus)을 포함), 사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 염증성 장질환((inflammatory bowel disease):이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 간질환((liver disease):이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함), 자가면역 질환((autoimmune disease):이에 제한되지는 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis)을 포함), 폐질환((pulmonary disease):이에 제한되지는 않으나, 천식(asthma), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함), 뇌 장애((brain disorder):예컨대, 다발경화증(multiple sclerosis), 탈수초성 질환 (demyelinating disease)), 건선(psoriasis), 이식조직 거부반응(transplant rejection), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 및 아토피성 피부염(atopic dermatitis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로그러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 진단 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 류마티스 질환((rheumatic disease): 이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 류마티스성 근육통 (polymyalgia rheumatica)를 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies):이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)를 포함), 결합조직 질환((connective tissue disease):이에 제한되지는 않으나, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus)을 포함), 사구체신염(glomerulonephritis), 염증성 장질환((inflammatory bowel disease):이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 폐질환((pulmonary disease):이에 제한되지는 않으나, 천식(asthma), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함), 동맥경화증((atherosclerosis):이에 제한되지는 않으나, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction)을 포함), 뇌 장애((brain disorder):예컨대, 다발경화증(multiple sclerosis), 탈수초성 질환 (demyelinating disease)), 건선(psoriasis), 및 이식조직 거부반응(transplant rejection)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 치료, 진단 또는 예방하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로그러그를 이를 필요로 하는 대상에게 치료, 진단 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 상기 질환 또는 증상 치료용 약제 제조에 있어서의 식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

본원에서, 용어 "유효량"은 원하는 투여 표본에 따라 투여되었을 때 MIF 사이토카인 억제 또는 처치 또는 치료 활성, 또는 질환/증상 예방을 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 투여는 분, 시간, 일, 주, 달 또는 년 간격으로 행하여지거나 이들 기간 중 어느 하나에 걸쳐 연속적으로 행하여질 수 있다. 사이토카인 또는 생물학적 활성 억제 양은 적어도 부분적으로 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제할 양이다. 치료, 또는 처치 유효량은 원하는 투여 표준에 따라 투여되었을 때 원하는 치료 효과를 적어도 부분적으로 달성하거나 처리될 특정 질환 증상의 개시를 지연시키거나, 그 진행을 억제하거나, 그 개시 또는 진행을 중단 또는 부분적으로 또는 완전히 반전시키기에 충분한 화합물의 양이다. 예방 유효량은 원하는 투여 표준에 따라 특정 질환 또는 증상의 개시를 적어도 부분적으로 예방하거나 지연시키기에 충분한 화합물 양이다. 진단 유효량은 MIF에 결합하여 MIF-화합물 착체의 탐지를 가능케 하여 질환 또는 증상의 진단을 가능케 하기에 충분한 화합물 양이다.

적합한 투여량은 투여 당 체중 1 kg 당 약 0.1 ng 내지 1 g 사이에 있다. 투여량은 바람직하게 투여 당 체중 1 kg 당 1μg 내지 1g, 예컨대 투여 당 체중 1kg 당 1mg 내지 1g이다. 한 양태에서, 투여량은 투여당 체중 1kg 당 1mg 내지 500mg이다. 다른 양태에서, 투여량은 투여 당 체중 1kg 당 1mg 내지 250mg이다. 또 다른 양태에서, 투여량은 투여 당 체중 1kg 당 1mg 내지 100mg, 예컨대 투여 당 체중 1kg당 50mg 이하이다. 또 다른 양태에서, 투여량은 투여 당 체중 1kㅎ 당 1μg 내지 1mg이다.

적합한 투여량 및 투여 계획은 참여 의사 또는 수의사에 따라 결정될 수 있으며 원하는 활성 억제 수준, 처리될 특정 증상, 증상의 심각성 및 대상의 연령, 건강 및 체중에 의존할 것이다.

활성 성분은 단일 투여 또는 일련의 투여로 투여될 수 있다. 활성 성분이 단독으로 투여될 수 있으나, 활성 성분을 조성물로서, 바람직하게는 제약학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다.

본 발명의 추가적인 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.

그러한 조성물의 배합은 당업자에게 주지되어 있다. 상기 조성물은 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 제약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 것이다. 이는 적절하다면 전형적인 용매, 분산제, 충전제, 고형 담체, 코팅제, 항균제 및 항곰팡이제, 피부 침투제, 계면활성제, 등장제 및 흡수제 등을 포함할 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 기타 부가적인 생리학적 활성제제를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

담체는 조성물의 기타 성분들과 혼화가능하고 대상에게 무해하다는 의미에서 제약학적으로 허용가능한다. 조성물은 경구, 직장, 흡입, 비, 경피, 국소(구강 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 척수내, 정맥내 및 피부내) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 상기 조성물은 편리하게 단위 투여량으로 제시될 수 있으며, 제약업계에 주지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성할 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 균일하고 밀접하게 활성성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이들 모두와 연합시키고, 필요에 따라 생성물을 성형함에 의하여 제조된다.

처리될 질환 또는 증상에 따라, 식 (I)의 화합물이 혈액/뇌 장벽을 가로지르는 것이 바람직하거나 바람직하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 물 또는 액체 가용성으로 제형화될 것이다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셰이(sachet), 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서; 또는, 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성성분은 또한 알약(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의하여 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계내에서 활성성분을 임의로 바인더(예컨대, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제)와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축함에 의하여 제조될 수 있다.

구강 내 국소 투여에 적합한 조성물은 향료 첨가된 베이스, 대개 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 검 내에 활성성분을 포함하는 약용 드롭스(lozenge); 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 검과 같은 불활성 베이스 내에 활성성분을 함유하는 향정(pastille); 적합한 액상 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.

식 (I)의 화합물은 또한 비내 또는 흡입을 경유하여, 예컨대 분무기, 에어로졸 또는 흡입 장치에 의하여 투여될 수 있다.

피부에 국소 적용에 적합한 조성물은 임의의 적합한 담체 또는 베이스 내에 용해 또는 헌탁된 화합물을 포함하며, 로션, 겔, 크림, 페이스트, 연고 등의 형태일 수 있다. 적합한 담체는 미네랄유, 프로필렌 글리콘, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 에멀션화 왁스, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 패치(patches)와 같은 경피 기구 또한 본 발명의 화합물의 투여에 사용될 수 있다.

직장 투여용 조성물은 예컨대 코코아 버터, 젤라틴, 글리세린 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 적합한 담체 베이스와 함께 좌약으로서 제시될 수 있다.

질 투여용으로 적합한 조성물은 활성성분 외에 당업계에 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리(pessaries), 탬푼(tampons), 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 배합물로서 제시될 수 있다.

비경구 투여용으로 적합한 조성물은 조성물을 의도하는 수용체의 혈액으로 등장으로 만드는 항산화제, 버퍼, 살균제 및 용질을 함유하는 수성 및 비-수성 등장 살균 주사 용액; 및, 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 상기 조성물은 단위 투여 또는 복수 투여 밀봉 용기, 예컨대 앰퓰 및 바이얼 내에 제시될 수 있으며, 사용 직전 살균 액상 담체, 예컨대 주사용 물이 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(lyophilised) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 유형의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

바람직한 단위 투여 조성물은 활성성분 일일 투여량 또는 단위, 일일 서브투여량, 또는 그 적절한 분획을 함유하는 것들이다.

상기한 활성성분에 부가하여 본 발명의 조성물은 당업계에 전형적인 기타 제제를 포함할 수 있으며, 예컨대, 경구 투여에 적합한 것들은 바인더, 감지제, 증점제, 향미제, 붕해제, 코팅제, 방부제, 윤활제 및/또는 시간 지연제를 포함할 수 있다. 적절한 감미제는 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 아스파탐 또는 사카린을 포함한다. 적합한 붕해제는 콘 스타치, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 아가를 포함한다. 적합한 향미제는 페퍼민트 오일, 윈터그린 오일, 체리, 오렌지 또는 라스베리 향료를 포함한다. 적합한 코팅제는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 그 에스테르, 왁스, 지방 알코올, 제인(zein), 셀락(shellac) 또는 글루텐의 폴리머 또는 코폴리머를 포함한다. 적합한 방부제는 소듐 벤조에이트, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 소듐 바이설파이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 올레에이트, 소듐 클로라이드 또는 탈크를 포함한다. 적합한 시간 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.

기타 치료학적으로 활성인 제제, 예컨대 항-염증제(예컨대, 글루코코티코이드와 같은 스테로이드) 또느 항암제가 식 (I)의 화합물과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 식 (I)의 화합물은 기타 치료학적으로 활성 성분과 함께 투여되 때 부가적인 또는 상승 효과를 보인다. 이들은 동시에, 또는 조합된 형태로(즉, 활성성분을 함유하는 단일 조성물로서) 또는 분리된 투여로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 다른 치료학적 활성 제제는 순차적으로 또는 본 발명의 화합물과 별개로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 질환 또는 증상 치료용 식(I)의 화합물 및 하나 이상의 치료학적 활성 성분을 포함하는 키트 및 조합에 관한 것이다.

제한없이, 식 (I)의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 제제는 다음을 포함한다: 글루코코티코이드, 항류머티스제(이에 제한되지 않으나, 메토트렉세이트(methotrexate), 레플루노마이드(leflunomide), 설파살라진(sulphasalazine), 히드록시콜로르퀸(hydroxycholorquine), 금 염(gold salt)를 포함); 면역억제제(이에 제한되지 않으나, 시클로스포린(cyclosporin), 미코페닐레이트 모페틸(mycophenyllate mofetil), 아자티오프라인(azathioprine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide)를 포함); 항-사이토카인 치료제(이에 제한되지 않으나, 종양 괴사 인자, 인터루킨 1, 인터루킨 3, 인터루킨 5, 인터루킨 6, 인터루킨 8, 인터루킨 12, 인터루킨 18, 인터루킨 17, 및 기타 병리학적 상태에 적절한 것으로 밝혀진 프로-염증 사이토카인의 안타고니스트, 이에 대한 항체, 이에 대한 결합 단백질 또는 가용성 수용체를 포함); 미토겐-활성화 단백질(MAP) 카이나아제의 안타고니스트 또는 억제제(이에 제한되지는 않으나 세포외 시그날-조절 카이나아제(EPK), c-Jun N-말단 카이나아제/스트레스-활성화 단백질 카이나아제(HNK/SAPK), 및 p38 MAP 카이나아제, 및 기타 MAP 카이나아제 의존성 세포 활성화에 수반되는 카이나아제 또는 효소 또는 단백질을 포함); 핵 인자 카파-B(NH-κB) 시그날 형질도입 경로의 안타고니스트 또는 억제제(이에 제한되지 않으나 I-κB 카이나아제, 인터루킨 수용체 활성화 카이나아제, 및 기타 NH-κB-의존성 세포 활성화에 수반되는 카이나아제 또느 효소 또는 단백질의 안타고니스트 또는 억제제를 포함); 항체, 단백질 치료제, 또는 점착 분자 및 공-자극 분자와 상호작용하는 소분자 치료제제(이에 제한되지 않으나 세포내 점착 분자-1, CD40, CD40-리간드, CD28, CD4, CD-3, P-셀렉틴 또는 E-셀렉틴과 같은 셀렉틴을 포함); β-아드레노셉터 아고니스트와 같은 기관지 확장제 또는 항-콜린성 약물; 에이코사노이드 합성 경로의 안타고니스트, 예컨대, 비-스테로이드성 항염증제, 시클로옥시게나아제-2- 억제제, 트롬복산 억제제, 또는 리폭시게나아제 억제제; 백혈구 표면 항원에 대한 항체 또는 기타 제제 (이에 제한되지 않으나 CD3, CD4, CD5, CD19, CD20, LHA 분자에 대한 항체 또는 기타 제제); 염증성 장 질환 치료용 제제(이에 제한되지 않으나, 설파살라진(sulphasalazine), 메살라진(mesalazine), 살리실산 유도체를 포함); 항암제(이에 제한되지 않으나 세포독성제, 세포용균제, 모노클로날 항체를 포함).

다른 측면에서, 본 발명은 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 및 제2 치료제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

바람직한 양태에서, 상기 제2 치료제는 글루코코티코이드 화합물이다. MIF가 글루코코티코이드의 효과를 안타고나이즈하는 기작은 완전히 밝혀지지 않았다. 염증에 대한 글루코코티코이드 효과는 세포 활성화에 대한 억제 효과를 보이는 유전자의 트랜스활성화, 또는 세포 활성화에 대한 자극 효과를 보이는 유전자의 트랜스발현에 의존한다. 트랜스발현 효과는 부분적으로 핵 인자 κB(NH-κB) 및 미토겐 활성화 단백질 카이나아제(MAPK) 경로와 같은 세포내 시그널 형질도입 경로를 경유하여 중재된다.

이론에 구애되기를 바라지 않으나, MIF 억제제에 의한 시그널 형질도입 경로의 활성화 억제는 글루코코티코이드를 보다 효율적으로 할 수 있다. 글루코코티코이드의 MAPK 경로의 활성화를 억제하는 능력은 불확실하다. 글루코코티코이드는 다양한 조건(15-17)하에 MAPK를 억제 또는 억제할 수 없는 것으로 다양하게 보고되어 왔다. EPK(세포외 시그널 조절 카이나아제, 또한 p44/42 MAP 카이나아제로도 알려짐)로 알려진 MAPK의 활성화 경로는 포스포-특이 항체로 탐지된 EPK 단백질의 인산화에 의해 측정시, 인터루킨-1(IL-1)과 같은 자극에 의하여 증가된다 (도 3). EPK 경로는 또한 MIF에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있다(18). 인간 피부 섬유아세포를 사용하는 실험에서, 글루코코티코이드 덱사메타손은 IL-1에 의하여 EPK 경로 활성화를 억제하지 않는다. MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 억제하는 화합물과 덱사메타손과의 조합은 그러나 EPK 활성을 억제할 수 있었다(도 3).

수반되는 상호작용 경로의 불완전한 이해에도 불구하고, MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제하는 화합물과 글루코코티코이드와의 조합 투여는 글루코코티코이드 단독의 효과보다 큰 시그널 형질도입 경로에 대한 억제 효과를 발휘할 수 있다. 이러한 시그널 형질도입 경로가 염증성 질환과 같은 증상에서 세포 활성화 조절에 중요한 것으로 알려진 경우, 보다 큰 효과는 환자에서 보다 낮은 투여량의 글루코코티코이드의 사용을 허용할 것이며; 즉, MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제하는 화합물은 "스테로이드-절약" 효과를 가질 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드 치료가 필요한 질환 또는 증상 치료 또는 예방 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 스테로이드 내성 질환의 치료방법으로서, 글루코코티코이드와 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 포유류 내에서 글루코코티코이드 효과를 증진하는 방법으로서, 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 상기 글루코코티코이드와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드 및 식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드 치료가 필요한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 투여를 위한 약제 제조에 있어서의 글루코코티코이드의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드 치료가 필요한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 투여를 위한 약제 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 글루코코티코이드 치료가 필요한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 투여를 위한 약제 제조에 있어서의 글루코코티코이드와 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

바람직하게, 본 발명의 방법, 용도 및 조성물에 사용되는 글루코코티코이드의 양은 식(I)의 화합물 부재시 효율적일 양보다 적다. 글루코코티코이드에 반응성이 아닌 스테로이드 내성 질환 또는 증상 치료시, 식(I)의 화합물과 조합되어 효율적인 임의의 양의 글루코코티코이드는 식 (I)의 화합물 부재시에 효율적일 양 보다 적을 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 스테로이드 절약 치료법을 제공한다.

바람직한 양태에서, 식(I)의 화합물 및 글루코코티코이드는 포유류, 바람직하게 인간에서 질환 또는 증상 치료 또는 예방에 사용된다.

용어 "글루코코티코이드 치료가 필요한 질환 또는 증상"은 이에 제한되지 않으나 자가면역 질환, 충실성 종양 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환을 포함하는 글루코코티코이드 투여에 의하여 치료 가능한 질환 또는 증상을 의미한다. 그러한 질환 또는 증상의 예는 다음을 포함한다:

상기 질환 또는 증상은 또한 글루코코티코이드 치료가 필요하나 글루코코티코이드가 비효율적이거나 예상한 바와 같이 효율적이지 않은 스테로이드 내성 질환 또는 증상을 포함할 수 있다.

식 (I)의 화합물은 글루코코티코이드와 조합되어, 류마티스 질환((rheumatic disease): 이에 제한되지는 않으나, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 류마티스성 근육통 (polymyalgia rheumatica)를 포함), 척추관절증((spondyloarthropathies):이에 제한되지는 않으나, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome)를 포함), 결정성 관절증((crystal arthropathies):이에 제한되지는 않으나, 통풍(gout), 가성통풍(pseudogout), 칼슘 피로인산염 침착 질환을 포함), 결합조직 질환((connective tissue disease):이에 제한되지는 않으나, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 경피증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)을 포함), 사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 염증성 장질환((inflammatory bowel disease):이에 제한되지는 않으나, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)을 포함), 소화성 궤양(peptic ulceration), 위염(gastritis), 식도염(oesophagitis), 간질환((liver disease):이에 제한되지는 않으나, 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis)을 포함), 자가면역 질환((autoimmune disease):이에 제한되지는 않으나, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis)을 포함), 폐질환((pulmonary disease):이에 제한되지는 않으나, 미만성 간질성 폐질환(diffuse interstitial lung disease), 천식(asthma), 기관지염(bronchitis), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom)을 포함), 원발암(primary cancer) 또는 전이암(metastatic cancer) (이에 제한되지는 않으나, 결장암(colon cancer), 림포마(lymphoma), 폐암(lung cancer), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 백혈병(leukemia), 경부암(cervical cancer), 다발성 골수증(multiple myeloma) 및 전이암(metastatic cancer)을 포함), 동맥경화증((atherosclerosis):이에 제한되지는 않으나, 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction)을 포함), 뇌 장애((brain disorder):예컨대, 다발경화증(multiple sclerosis), 탈수초성 질환 (demyelinating disease)), 홍채염(iritis), 홍채 모양체염(iridocyclitis), 포도막염(uveitis), 우육종증(sarcoidosis), 변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환(예컨대, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염, 암), 건선(psoriasis), 내독소성(폐혈성)쇽(endotoxic(septic) shock), 외독소성(폐혈성)쇽(exotoxic(septic) shock), 감염성(진 폐혈성) 쇽(infective(true septic) shock), 골반염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 이식조직 거부반응(transplant rejection), 알러지, 알러지성 비염(allergic rhinitis), 골 질환((bone disease):예컨대, 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease)), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 말라리아 합병증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 동통(pain), 외상(trauma) 또는 허혈(ischaemia)로 인한 감염, 및 창상 치유(wound healing)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 포함하는, 자가면역 질환, 충실성 종양(solid tumor) 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환의 치료에 특히 유용하다.

글루코코티코이드와 식(I)의 화합물의 조합은 특히 스테로이드 절약 방식으로 사용될 때 유용하다. 용어 "스테로이드 절약(steroid-sparing)"은 치료 또는 예방될 질환 또는 증상에 대한 유효한 치료를 여전히 제공하면서 글루코코티코이드 투여량 감소를 허용하는 치료 방법을 의미한다.

스테로이드 내성 질환 또는 증상은 글루코코티코이드 치료가 필요하나 글루코코티코이드가 비효율적이거나 예상한 것처럼 효과적이지 않은 질환 또는 증상이다. 이는 유효량의 글루코코티코이드가 허용불가한 부작용 및/또는 독성을 초래하는 증상 또는 질환을 포함한다. 일부 스테로이드 내성 질환 또는 증상은 비-반응성이며 따라서 성공적으로 글루코코티코이드로 치료될 수 없는 많은 양의 글루코코티코이드 투여량을 필요로 한다. 일부 스테로이드 내성 질환 또는 증상은 그 질환 또는 증상의 징후에 대한 단지 작은 효과만을 달성하기 위하여 많은 글루코코티코이드 투여량을 필요로 한다. 또한, 일부 환자, 질환 또는 증상을 글루코코티코이드 치료에 반응하지 않거나 시간 경과에 따라 글루코코티코이드 치료에 덜 민감하여 지는 징후를 보인다. 통상 스테로이드 내성 특징을 보이는 질환의 예는 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스성 관절염, 사구체신염, 루퍼스 홍반증, 염증성 장질환 및 조직이식 거부반응을 포함한다.

글루코코티코이드는 일군의 스테로이드 호르몬으로, 광범위한 질환 또는 증상 치료 또는 예방에 사용된다. 적합한 글루코코티코이드는 합성 또는 천연 발생이며, 이에 제한되지 않으나, 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 코티손 아세테이트(cortisone acetate), 베클라메타손(beclamethansone), 플루티카손(fluticasone), 히드로코티손(hydrocortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 메틸 프레드니솔론(methyl prednisolone),트리암시놀론(triamcinolone), 부데소니드(budesonie) 및 베타메타손(betamethasone)을 포함한다. 당업자는 MIF 안타고니스트 치료와 조합 사용이 이로울 기타 적절한 글루코코티코이드를 인식할 것이다.

바람직한 양태에서, 상기 글루코코티코이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 히드로코시톤, 플루티카손, 베클라메타손, 베타메타손, 메틸 프레드니솔론, 부데소니드, 트리암시놀론, 덱사메타손 및 코티손으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 상기 글루코코티코이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 플루티카손 및 베클라메타손으로부터 선택된다. 베클라메타손 및 플루티카손은 특히 천식 치료에 바람직하다. 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸 프레드니솔론은 특히 합성 전신성 또는 국소 염증 질환에 바람직하다.

글루코코티코이드 및 식(I)의 화합물의 양은 조합하여 글루코코티코이드가 필요한 질환 또는 증상의 완전 또는 부분적 치료 또는 예방을 제공하는 양으로 선택된다. 식 (I)의 화합물의 양은 바람직하게 적어도 부분적으로 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제할 양이다. 글루코코티코이드의 양은 바람직하게 식(I)의 화합물 부재시 필요할 양보다 적다. 치료에 사용되는 글루코코티코이드 및 식(I)의 화합물의 양은 조합하여 적어도 부분적으로 원하는 치료학적 효과를 달성하거나 처리될 질환 또는 증상의 개시를 지연시키거나, 그 진행을 억제하거나, 그 개시 또는 진행을 중단 또는 부분적으로 또는 완전히 반전시키는 양으로 선택된다. 질환 또는 증상 예방에 사용되는 글루코코티코이드 및 식(I)의 화합물의 양은 조합하여 적어도 부분저긍로 질환 또는 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 양으로 선택된다. 투여는 분, 시간, 일, 주, 개월 또는 년 간격으로 투여되거나, 또는 이들 주기 중 하나에 걸쳐 연속적으로 행하여질 수 있다.

적절한 식(I)의 화합물의 투여량은 투여 당 체중 1kg 당 약 0.1ng 내지 1g이다. 투여량은 바람직하게 투여 당 체중 1kg 당 1μg 내지 1g, 예컨대 투여당 체중 1kg당 1mg 내지 1g이다. 한 양태에서, 투여량은 투여당 체중 1kg 당 1mg 내지 500mg이다. 다른 양태에서, 투여량은 투여당 체중 1kg 당 1mg 내지 250mg이다. 다른 양태에서, 투여량은 투여당 체중 1kㅎ 당 1mg 내지 100mg, 예컨대 투여당 체중 1kg당 50mg 이하이다. 다른 양태에서, 투여량은 투여당 체중 1kg당 1μg 내지 1mg이다.

적합한 글루코코티코이드 투여량은 부분적으로 투여방식 및 투여가 단일, 매일 또는 분할 투여인지, 또는 연속 주입인지에 의존한다. 경구, 정맥내, 근육내, 병변내(intraleisonally), 또는 공동내(예컨대, 관절내(intra-articular), 외피내(intrathecal), 흉부내(intrathoracic)) 투여시, 투여량은 전형적으로 투여당 1mg 내지 1000mg, 바람직하게 1mg 내지 100mg, 보다 바람직하게 1mg 내지 50mg 또는 1mg 내지 10mg이다. 단일, 매일 또는 분할투여로서 국소 적용 또는 흡입 투여시, 투여량은 전형적으로 1ng 내지 1μg, 1ng 내지 1mg 또는 1pg 내지 1μg이다.

적절한 투여량 및 투여 계획은 수반하는 의사 또는 수의사에 의해 결정되며, 원하는 활성 억제 수준, 치료될 특정 증상, 증상의 심각성 및 대상의 연령, 건강 및 체중에 의존한다.

식(I)의 화합물 및 글루코코티코이드는 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으나, 바람직하게 제약학적으로 허용가능한 조성물 또는 별개 제약학적으로 허용가능한 조성물로서 투여된다.

그러한 조성물의 배합은 당업자에게 주지되어 있으며, 식(I) 화합물과 관련하여 상기한 바와 같다. 조성물 또는 조성물들은 담체, 희석제, 또는 부형제와 같은 제약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 이는 적절하다면 모든 통상적인 용매, 분산제, 충전제, 고형 담체, 코팅제, 항곰팡이제 및 항균제, 피부 침투제, 계면활성제, 등장제 및 흡수제 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 기타 보조적인 생리학적 활성 제제를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

바람직한 단위 투여 조성물은 글루코코티코이드 및/또는 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제하는 식(I)의 화합물 일일 투여량 또는 단위, 일일 서브투여량, 또는 적절한 그 분획을 함유하는 것이다.

본 발명의 바람직한 측면에서, 식 (I)의 화합물은 글루코코티코이드와 함께, 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 그러한 치료법에서, 필요한 글루코코티코이드 양은 상당히 감소될 수 있다.

식(I)의 화합물은, 단독 활성제제로서 또는 다른 활성제제, 예컨대 글루코코티코이드와 함께 수의학적 조성물내 사용을 위해 제시될 수 있다. 이는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조성물의 예는 다음을 위한 것을 포함한다:

(a) 경구 투여, 외용 (예컨대, 수성 및 비수성 용액 또는 현탁액을 포함하는 물약(drenches), 정제, 알약(boluse), 분말, 과립, 피드스터프와 혼합을 위한 펠릿, 혀에 적용을 위한 페이스트;

(b) 비경구 투여, 예컨대, 살균 용액 또는 현탁액으로서 피하, 근육내, 또는 정맥내 주사 용액;

(c) 국소 적용, 예컨대, 크림, 연고, 겔, 로션 등

MIF에 결합하거나 이를 안타고나이즈하는 능력에 의하여, 식(I)의 화합물 또는 그 염 또는 유도체가 실험실 또는 진단학상 또는 생체내 영상화 시약으로서 사용도리 수 있다. 전형적으로, 그러한 용도를 위하여, 화합물은 어떠한 방식으로, 예컨대, 방사성 동위 원소,형광 발광 또는 비색 라벨링과 같이 라벨링되거나 킬레이터 접합될 수 있다. 특히, 식(I)의 화합물은 MIF에 대한 분석 시스템의 일부로서 또는 기타 억제제 동정을 위한 스크린에서 대조로서 사용될 수 있다. 당업자는 그러한 스크린에 친숙할 것이며, 식(I)을 사용하는 스크린을 용이하게 인식할 것이다. 당업자는 또한 생체내 진단 영상화를 위한 킬레이트 접합 분자의 사용에 친숙할 것이다.

본 발명의 다른 측면에서, 식(II)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 제공된다:

상기 식에서,

Y는 -O-, -NH-, -NC_1-3알킬- 또는 -S(O)_q- 로부터 선택되고;

R₁₀₈은 수소 또는 메틸로부터 선택되고;

n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;

m은 0 또는 1 내지 20의 정수이고;

바람직하게는, 상기 식(II)의 화합물은 다음 중 적어도 하나 이상을 만족하는 화합물이다:

Y가 -O-, -S-, -NH- 또는 SO₃로부터 선택되고;

R₁₀₁이 수소, CO₂H 또는 CO₂C_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₀₂가 C_1-20알킬, C_2-20알케닐, CO₂H, CO₂C_1-20알킬, CO₂C_2-20알케닐, CO₂(CH₂)_mCO₂H, SO₃H, SO₃C_1-20알킬, SO₃C_2-30알케닐, SO₃(CH₂)_mCO₂H, (CH₂)_m히드록시, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mCN 또는 (CH₂)_m할로로부터 선택되고;

R₁₀₃이 수소, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되고;

R₁₀₄가 수소, 히드록시, 메틸, NH₂ 또는 CH₂OH로부터 선택되고;

R₁₀₅가 수소, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되고;

R₁₀₆이 수소, C_1-3알킬, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되고;

R₁₀₇이 수소, 히드록시, 할로, 시아노, NH₂, 니트로 또는 SO₃H로부터 선택되고;

R₁₀₈이 수소임.

바람직한 식(I)의 화합물은 다음을 포함한다:

6,7-디메톡시-2-아세토노아프톤

2-카르복시-6-히드록시나프탈렌-5-설폰산

펜틸 6,7-디히드록시-2-나프탈렌설포네이트

2,3-디히드로나프토[2,3-b][1,4]디옥산-7-카르복시산

메틸 6-히드록시-2-나프토에이트

도데카닐-6-히드록시-2-나프토에이트

[(6-히드록시-2-나프틸)카르보닐]옥시헥사노익 액시드

(6-메톡시-6-옥소헥실)-6-히드록시-2-나프토에이트

6-히드록시-5-니트로-2-나프토익 액시드

에틸 1,6-디히드록시-2-나프토에이트

에틸 6-[(디메틸아미노)카르보닐]설파닐-1-메톡시-2-나프토에이트

에틸 6-히드록시-1-메톡시-2-나프토에이트

에틸 6-[(디메틸아미노)티오카르보닐]옥시-1-메톡시-2-나프토에이트

7-메톡시-3-히드록시-2-나프토익 액시드

메틸 7-메톡시-3-히드록시-2-나프토에이트

메틸 7-메톡시-3-메틸-2-나프토에이트

7-메톡시-3-메틸-2-나프토익 액시드

5-브로모-6-메톡시-2-메틸-3-나프토익 액시드

6-히드록시-[2-(1-펜틸아미노)메틸]-3-나프토익 액시드

메틸 3-브로모메틸-7-히드록시-2-나프토에이트

메틸 7-메톡시-2-나프토에이트

메틸 7-히드록시-2-나프토에이트

메틸 7-히드록시-8-니트로-2-나프토에이트

메틸 6-히드록시-5-니트로-2-나프토에이트

메틸 6-메톡시-5-니트로-2-나프토에이트

메틸 5-아미노-6-메톡시-2-나프토에이트

메틸 6-메톡시-2-나프토에이트

2-히드록시메틸-6-메톡시나프탈렌

2-브로모메틸-6-메톡시-나프탈렌

2-시아노메틸-6-메톡시나프탈렌

2-(1-시아노-1-헥스-5-에닐)-6-메톡시나프탈렌

2-(6-메톡시-2-나프틸)헵트-6-에노익 액시드

메틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)헵트-6-에노에이트

7-히드록시-2-(6-메톡시-2-나프틸)헵타노익 액시드

메틸 6-메톡시-8-메틸-2-나프토에이트 에스테르.

달리 지시하지 않는한, 본 명세서에서 종래기술에 대한 참조는 종래기술이 오스트레일리아 내에서 통상적이고 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 암시로서 이해되지 않을 것이다.

당업자는 본 명세서에 기재된 본 발명이 특히 기재된 것 이외에 변화 및 수정될 수 있을 것으로 이해할 것이다. 본 발명은 본 발명의 사상 및 범위 내 속하는 그러한 변형 및 수정을 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 언급된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물을 개별적으로 또는 집약적으로, 및 이들 단계 및 특징 중 두 개 이상의 임의의 조합을 포함한다.

본 발명은 하기 실시예를 참조로 기재되며, 이는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.

식 (I)의 화합물의 합성

실시예 1: 6,7-디메톡시-2-나프탈렌

2,3-디메톡시나프탈렌

얼음 욕 내에서 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에서 물(25mL) 내 2,3-디히드록시나프탈렌(5.00g, 0.0312몰)의 현탁액을 냉각하였다. 2개의 압력 평형화 퍼넬을 설치하고 디메틸 설페이트(7.20mL, 9.57ㅎ, 0.0759몰) 및 수성 수산화칼슘(5.57g, 0.0993몰, 17.0mL 물 내)으로 각각 충전시켰다. 이들을 10분에 걸쳐 적가하여 먼저 용해한 다음 침전을 형성하는 현탁액을 생성하였다. 반응을 실온에서 밤새 방치하였다. 다음, 고체를 여과하고, 세척액이 중성이 될 때까지(5 x 200mL) 물로 세적하고, 건조하여 2,3-디메톡시나프탈렌(4.09g, 70% 수율)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 2: 6,7-디메톡시-2-아세토나프톤

얼음 욕 내에서 체-건조된 니트로벤젠(10mL) 내 알루미늄 클로라이드(6.02g, 0.0451몰)의 현탁액을 냉각하고, 아세틸 클로라이드(3.57mL, 3.93g, 0.0501몰)을 5분에 걸쳐 가하였다. 니트로벤젠(25mL) 내 2,3-디메톡시나프탈렌(7.52g, 0.0400몰)을 10분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 0℃에서 추가 60 분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 얼음(60g)과 10% HCl(100mL)의 혼합물 위로 부었다. 클로로포름(300mL)을 가하고, 2-상을 분리하였다. 수성을 추가로 클로로포름(2 x 150 mL)으로 추출하고, 결합된 유기상을 5% 수성 수산화나트륨(3 x 100 mL) 및 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄)하고, 여과하고, 진공하게 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름)에 의하여 6,7-디메톡시-2-아세토나프톤(8.51g, 93% 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다. 샘플을 추가로 에탄올로부터 재결정화하여 미세한 오렌지색 침상을 얻었다.

실시예 3: 6,7-디메톡시-2-나프토익 액시드

먼저 소듐 하이포클로라이트(55 mL, 12.5% w/v)를 물(5.5mL)에 용해된 수산화나트륨(1.80g, 0.0450몰)에 가하였다. 다음, 이 용액을 실온으로 냉각하고 여과하여 소량의 오렌지색 검을 제거하였다. 소량의 소듐 바이설파이트(스파튤라 엔드)를 요오딘/전분 지시 페이퍼를 어둡게 하지 않을 때까지 여과액에 가하였다. 상기 용액을 얼음 욕 내에서 냉각하고 농축 HCl을 pH 1이 될 때까지 적가하였다. 결과 생성되는 백색 침전물을 여과하고, 냉수(3 x 20mL)로 세척하고, 진공하에 선조기에서 건조하여 6,7-디메톡시-2-나프타노익 액시드(2.2601g, 90% 수율)를 백색 분말로서 얻었다.

실시예 4: 2-카르복시-6-히드록시나프탈렌-5-설폰산(5)

농축 황산(95-98%, 12ml)을 얼음 욕 내에서 냉각하고, 6-히드록시-2-나프타노익 액시드(2.83g, 15.05 mmol)를 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 물로 재결정화하였다. 수율 62%를 얻었다.

실시예 5: 펜틸 6,7-디히드록시-2-나프탈렌설포네이트 (10)

무수 1-펜탄올(50mL) 내 설포네이트(500mg, 1.91mmol) 용액에 Dowex H⁺ 수지(500mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과 전에 42시간 동안 환류하였다. 용매를 농축하여 흑색 검을 얻었다. 상기 검을 실리카 상에서 크로마토그래피(헥산/EtAc, 2:1)에 의하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다(183mg, 31%).

실시예 6: 6-메틸아미노-2-나프탈렌 설폰산, 소듐 염 (11)

Cory et al. 에 의한 절차에 의하여 제조됨 (19)

소듐 6-히드록시-2-나프탈렌 설포네이트 (24) (1.00g, 4.06mmol), 소듐 바이설파이트(3.6g, 35mmol), N-메틸아미노(THF 내 2M; 19.9mL; 40mmol) 및 물(14mL)의 혼합물을 3일 동안 환류에서 가열한 후, 수상을 글래스 울의 플러그를 통하여 여과하였다. 실온으로 냉각하고, 유기 용액을 클로로포름으로 처리하고, 새롭게 형성된 침전을 여과에 의하여 수집하였다. 백색 무결정성 고체를 고온 1% 수성 NaOH 용액으로부터 결정화한 다음, 물로부터 재결정화하여 무색의 결정성 고체(179mg)를 얻었다.

실시예 7: 2,3-디히드로나프토[2,3-b][1,4]디옥신-7-카르복시산 (14)

(a) 건조 K₂CO₃ (12.17g)과 1,2-디브로모에탄(4.0mL)을 아세톤(120mL) 내 2,3-디히드록시나프탈렌(5.0g) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 층을 식염으로 세척하였다. 상기 유기층을 건조(Na₂SO₄)하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산;20:80)에 의하여 정제하였다. 디히드로나프토디옥신(12)를 백색 빛나는 고체로서 얻었다(3.5g).

(b) 디히드로나프토디옥신(12) (0.75g; 4.0mmol)을 니트로벤젠(10mL) 내에 용애하고 0℃로 냉각시켰다. 알루미늄 클로라이드(2.14g; 16.1mmol)를 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 아세틸 클로라이드(0.32mL; 4.0mmol)를 적가하고 30분 동안 0℃에서 교반을 지속한 다음, 얼음물(30mL)을 서서히 첨가하였다. 생성물을 에테르로 추출하고 결합된 추출물을 건조(Na₂SO₄)하고 증발시켰다. 니트로벤젠을 Kugelrohr 증류(100-110℃/2.5mm)에 의하여 제거하였다. 결과 생성되는 조 고체를 에테르롤 적정하여 아세틸 유도체(13)를 오프 화이트 고체로서 얻었다(0.32g).

(c) 산(14)을 Backstrom et al(2)에 따른 절차에 의하여 제조하였다. 브롬(0.32mL; 6.3mmol)을 0℃에서 NaOH(2.5M; 8.5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 결과 생성되는 용액을 35℃로 가온하고, 디옥산(4mL) 내 아세틸화 디옥신(13)(0.32g; 1.4mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 35℃에서 20분 동안 교반을 계속한 다음, 실온으로 냉각하고 물(3 mL) 내 소듐 바이설파이트(0.4g)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 물(20mL)을 가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 추출하였다. 수성층을 산성화하여 백색 침전을 얻었으며, 이를 여과에 의하여 수집하였다. 따뜻한 메탄올로 적정하여 산(14)을 백색 고체(150mg)로서 얻었다, m.p. 280-281℃

실시예 8: 메틸-6-히드록시-2-나프토에이트 (15)

6-히드록시-2-나프토익 액시드(2.0, 0.01mol)를 탄산칼륨(3.45g, 0.0265mmol) 함유 아세톤(100mL)내에 용해한 다음, 디메틸 설페이트(1.10mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 40분 동안 환류로 가열한 다음 냉각하였다. 암모늄 클로라이드(4%, 50mL)를 가하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 40mL)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 암모니마 용액(25%, 40mL)로 세척하고, 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 증발하여 조 에스테르(15)를 얻고, 이를 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 적정하고 디클로로메탄을 적가하여 (15)를 백색 고체로서 얻었다(1.75g).

실시예 9: 도데카닐-6-히드록시-2-나프토에이트 (19)

(a) 히드록시 에스테르(15) (0.5g, 2.5mmol)를 CH₂Cl₂ (15mL) 내에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. PPTS(20mg)를 가한 다음, DHP(0.25mL, 2.7mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 다음, DHP(0.25 mL) 및 PPTS(10mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각후, 물(40mL)을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 40:60)로 정제하여 THP 에테르(16)를 백색 결정성 화합물로서 얻었다(0.8g).

(b) 에스테르 THP 에테르 (16)(800mg, 2.8mmol0을 DME(40mL) 내에 용해하고 얼음욕 내에서 냉각하였다. KOH(1M, 15mL)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 18시간 동안 교반을 지속한 다음, 물(50mL)을 첨가하고, 에테르(50mL)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 층을 얼음 내에서 냉각하고 조심스럽게 1M NaHSO₂(ca. 10mL)로 중화하였다. 산이 침전되었으며 에틸 아세테이트(4 x 40mL)로 추출하였다. 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켜 산 THP 에테르(17)를 다음 단계에서 사용되기에 충분한 순도의 백색 분말로서 얻었다.

(c) 디클로로메탄(5mL) 내 산 THP 에테르(17) (0.20g, 0.73 mmol), 1-에이코사놀(0.20g, 0.73mmol) 및 DMAP(9mg, 0.073mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. CH₂Cl₂(0.5mL) 내 DCC(0.17g, 0.8mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 17시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 여과하고 디시클로헥실우레아 부산물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 종축시키고, 조 생성물을 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 60:40)에 의하여 정제하여 에스테르(18)를 백색 고체(250mg)로서 얻었다.

(d) 메탄올(7mL) 내 에스테르 THP 에테르(18) (0.23g) 용액에 PPTS(10mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5 시간 가열하였다. MeOH를 증발에 의하여 제거하고, 물(15mL)과 디클로로메탄(20mL)을 첨가하고 전체를 흔들었다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(3 x 10mL)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 증발하였다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 70:30)에 의하여 정제하고, 에테르/헥산(30:70)로 적정하여 (19)를 백색 초게(130mg)로서 얻었다, m.p. 103-104℃.

실시예 10: [(6-히드록시-2-나프틸)카르보닐]옥시헥사노익 액시드 (22)

(a) 디클로로메탄(5mL) 내 산 THP 에테르 (17)(0.20g, 0.73mmol), 메틸 6-히드록시헥사노에이트(0.11g, 0.73mmol) 및 DMAP(9mg, 0.073mmol) 용액을 0℃로 냉각한 다음, CH₂Cl₂(0.5mL) 내 DCC(0.17g, 0.8mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 17시간 후, 디시클로헥실우레아를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 농축하고 조 생성물을 속성 크로마토그래피(에테르/헥산 60:40)에 의해 정제하여 에스테르(20)를 백색 고체(160mg)로서 얻었다.

(b) 메탄올(7mL) 내 에스테르 THP 에테르(20)(0.14g) 용액을 PPTS(10mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. MeOH를 증발에 의하여 제거하고, 물(15mL)과 디클로로메탄(20mL)을 가하고, 전체를 흔들었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3 x 10mL)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄) 증발시켰다. 조 생성물을 에테르/헥산(30:70)으로 적정하여 (6-메톡시-6-옥소헥실)-6-히드록시-2-나프토에이트(21)를 백색 고체(100mg)로서 얻었다.

(c) 히드록시 에스테르(80mg)를 DME(8mL) 내 용해하고, 수산화리튬(2mL 1M)을 실온에서 적가하였다. 4 시간 동안 교반을 지속한 다음, 물(5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 HCl(1M)을 이용하여 pH 4/5로 산성화하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켰다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피(에테르/헥산/CH3COOH, 85:15:1)에 의하여 정제하여 (22)를 백색 고체(50mg), m.p. 133-134℃ 로서 얻었다.

실시예 11: 6-히드록시-5-니트로-2-나프토익 액시드 (23)

농축 황산(0.27ml)과 물(0.80ml)의 용액을 얼음 욕 내에서 냉각하고 질산 나트륨(300mg, 0.004mole)을 가하였다. 상기 용액을 고체가 관측되지 않을 때까지 교반한 다음, 6-히드록시-2-나프토익 액시드(400mg, 0.002mmole)을 가하였다. 상기 용액을 처음 10분간 얼음 내에서 교반한 다음, 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 물(20ml)을 가하고 고체를 여과하였다. 상기 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 4:1 CHCl₃ 및 MeOH로 용리하여 (23) 349mg을 얻었다.

실시예 12: 에틸 1,6-디히드록시-2-나프토에이트 (28)

(a) 6-히드록시테트랄론(25)(2.0g, 12.3mmol)을 디클로로메탄(100mL) 내 현탁하고, 3,4-디히드로피란(3.11g, 37mmol, 3.38mL)과 PPTS(100mg) 존재하에 3.5일 동안 교반하였다. 유기층을 물과 식염으로 세척하고 건조하였다(Na₂SO₄). 용매 제거후 남아있는 고체를 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 20:80)에 의해 정제하여 테트라히드로피란(26)을 오프 화이트 고체(2.67g, 88%)로서 얻었다.

(b) 테트라히드로피란(26)(0.90g, 3.7mmol)을 THF(10mL) 내에 디에틸 카보네이트(0.86g, 7.3mmol, 0.88mL)와 함께 용해하였다. 수산화나트륨(0.39g, 16mmol, 오일내 60% 분산액)을 조금씩 실온에서 교반하면서 가한 다음, 반응 혼합물을 환류하에 추가 17시간 동안 가열하였다. 결과 생성되는 갈색 혼합물을 냉각하고, 아세트산(17M, 0.6mL)으로 처리하고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 식염으로 세척하고 건조하였다(Na₂SO₄). 용매 증발에 의하여 오렌지색 점성 오일이 형성되었다. 이를 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 40:60)로 정제하여 케토에스테르(27)를 황색 왁스성 고체(1.0g)로서 얻었다.

(c) 문헌에 기재된 절차(21)에 따라 방향화를 수행하였다. 케토에스테르(27)(0.53g, 1.66mmol)를 클로로포름(5mL)내 용해한 다음, N-브로모숙신이미드(0.32g, 1.83mmol)와 AIBN 결정을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 40분 동안 환류하에 가열한 다음, 냉각하고 헥산(5mL)으로 희석하였다. 숙신이미드가 침전되었으며, 이를 여과에 의하여 제거하였다. 여과액을 건조되도록 증발시킨 후, 잔사를 무수 THF(2.5mL) 내 재용해하였다. 질소의 느린 스트림하에 교반하면서, DBN(0.40mL, 3.32mmol)을 적가한 다음, 결과 생성되는 용액을 밤새 교반하였다. 이 시간 동안, 침전이 형성되었다. 반응 혼합물을 얼음 내에서 냉각하고, 에테르로 희석하고, 아세트산(17M, 0.3mL)으로 처리하고 에테르로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조(Na₂SO₄)하고, 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 디히드록시나프토에이트(28)를 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 20:80)에 의해 백색 고체(76mg)로서 얻었다.

실시예 13: 에틸-6-[(디메틸아미노)카보닐]설파닐-1-메톡시-2-나프토에이트 (33)

(a) 디히드록시나프토에이트(28)(76mg, 0.33mmol)을 디클로로메탄(3mL) 내 용해하고, 디히드로피란(45μL, 0.49mmol)과 PPTS 결정으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 3일간 교반하고, 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 추가로 에테르로 추출하고 결합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 10:90)에 의하여 THP 에테르(29)(55mg)를 얻었다. 이를 즉시 다음 단계에 사용하였다.

(b) THP 에테르(29)(55mg, 0.17mmol)를 아세톤(5mL) 내에 용해하고, 환류하에 디메틸 설페이트(25μL, 0.26mmol) 및 탄산 칼륨(48mg, 0.35mmol)과 함께 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 25% 암모늄 용액위로 붓고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조(Na₂SO₄)하고, 증발시켰다. 조 메틸 에테르(30)를 즉시 메탄올(5mL)내 용해하고 촉매 PPTS 존재하에 환류하에 3시간 가열함으로써 가수분해하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 용매를 건조하고 증발시켜 히드록시메톡시나프토에이트(31)를 백색 고체(38mg)로서 얻었으며, 이는 정제하지 않았다.

(c) 6-포지션에 잠복 티올 작용기의 도입을 문헌에 기재된 절차(22)에 따라 수행하였다. 히드록시메톡시나프토에이트(31)(38mg, 0.15mmol)를 무수 DMF 내에 용해하고, 얼음 내에서 냉각하고 나트륨 수화물(42mg, 0.17mmol, 오일내 60% 분산액) 처리하였다. H₂ 증발이 정지된 후, 황색 혼합물을 추가 15분 동안 교반한 다음, 냉각하면서 디메틸카르바모일 클로라이드(0.214g, 0.17mmol)를 갑자기 가하였다. 반응 혼합물을 ca. 30℃에서 1시간 도안 교반하였더니 녹색 후 청색으로 되었다. 반응 혼합물을 얼음 내에서 냉각하면서 물로 급냉(quenching)하고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조(Na₂SO₄)하고, 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 50:50)에 의하여 O-아릴 티오카바메이트(32)를 백색 결정성 고체(25mg)로서 얻었다.

(d) 25mL 둥근 바닥 플라스크내에서 O-아릴 티오카바메이트(32)(25mg)를 모래욕 내에 침지하고, 느린 스트림의 질소를 통과시키면서 260℃에서 2시간 동안 가열하였다. 50% 전환 보다 큰 재배치가 진행되어 (33)을 (32)보다 큰 극성의 화합물로서 얻었다. 크로마토그래피(에테르/헥산, 1:1)에 의하여 S-아릴 티오카바메이트(33)를 방치하면 결정화하는 오일(11mg)로서 얻었다.

실시예 14: 7-메톡시-3-메틸-2-나프토익 액시드; 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 염 (39)

(a) 다음은 이전에 보고된 절차(23)에 대한 개선을 나타낸다. 디메틸 설페이트(11.1g, 88mmol, 8.4mL)를 아세톤(150mL)내 2,6-디히드록시-3-나프토익 액시드(34)(9.0g, 44mmol)와 탄산칼륨(12.0g, 92.4mmo)의 교반된 현탁액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 환류하에 가열하고, 2시간(2.1mL, 11mmol)후 및 4 시간 후(2.1mL, 11mmol)에 디메틸 설페이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물위로 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 이를 메탄올(300mL)로 재결정하여 메틸 2-히드록시-6-메톡시-3-나프토에이트 (35)(24)를 황색 침상(6.19g)으로서 얻었다. 모액으로부터 제2 생성물을 얻었다.

(b) 메틸 2-히드록시-6-메톡시-3-나프토에이트(35)(3.5g, 15mmol)를 피리딘(10mL) 내에 용해하고 트리플루오로메탄설폰 무수물(4.7g, 16.5mmol, 2.8mL)로 0℃에서 서서히 처리하였다. 이 온도에서 추가 30분간 교반을 지속한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4.5시간 후, 물(50mL)을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 용매를 증발에 의하여 제거하였다. 피리딘을 고 진공하에 제거하고, 결과 생성되는 점성 오일을 빙결기 내에서 밤새 결정화하였다. 얻어진 갈색 결정을 헥산/에틸 아세테이트로 적정하여 트리플레이트(36)를 연한 황색 고체(4.2g)로서 얻었다.

(c) 2-메틸 치환 나프탈렌을 관련 절차(25)의 변경에 의하여 제조하였다. 트리플레이트(36)(0.5g, 1.4mmol), 무수 리튬 클로라이드(0.49g, 11.5 mmol), 트리페닐포스핀(0.216g, 0.82mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (60mg, 0.86mmol) 및 BHT 결정을 무수 탈기된 DMF(7mL) 내에서 아르곤하에 85℃에서 교반하였다. 테트라메틸틴(0.736g, 4.12mmol, 0.57mL)을 적가하였다. 2.5시간 후, 추가 테트라메틸틴(0.736g, 4.12mmol, 0.57mL)을 가하였다. 반응 온도를 80-90℃로 유지하면서 21시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 불화칼륨 및 식염으로 세척하고, 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 조 고체를 얻었으며, 이를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 10:90)로 정제하였다. 메틸 6-메톡시-2-메틸-3-나프토에이트(37)를 백색 결정(180mg)으로서 얻었다.

(d) 1M NaOH (2mL)를 아세토니트릴(7mL) 내 에스테르(37)(210mg, 0.912mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 가열하고, 실온에서 추가 15시간 동안 교반하였다. 물(20mL을 가하고, 전체를 디클로로메탄(20mL)으로 추출하였다. 수성층을 3M HCl로 산성화한 후, 생성물을 디클로로메탄(3 x 30mL)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조(Na₂SO₄)하고, 증발시켜 산(38)을 백색 고체(185mg)로서 얻었으며, 이는 추가 정제를 필요로 하지 않았다.

(e) 산(38)(350mg, 1.62mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(231μL, 2.43mmol)을 톨루엔(10mL)내에서 환류하에 16시간 가열한 후, 톨루엔을 감압하에 제거하였다. 결과 생성되는 고체를 헥산/에테르로 적정하여 암모늄염 (39)(465mg)을 오프 화이트 고체로서 얻었다.

실시예 15: 5-브로모-6-메톡시-2-메틸-3-나프토익 액시드 (40)

암모늄 염(39)(200mg, 0.66mmol), N-브로모숙신이미드(150mg, 0.85mmo) 및 디벤조일 퍼옥사이드(2mg)을 카본 테트라클로라이드(10mL)내에서 환류하에 4시간 가열하였다. 냉각에 따라 생성되는 고체를 여과하였으며, 이는 생성물과 숙신이미드를 함유하며 여과액 내 보다 많은 생성물을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 고체를 에테르/헥산으로 적정하고 메탄올을 적가하여 브로마이드를 오프 화이트 고체(40)(80mg)로서 얻었다. 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 45:55)에 의하여 추가 정제하였다.

실시예 16: 6-히드록시-[2-(1-펜틸아미노)메틸]-3-나프토익 액시드 (43)

(a) 디클로로메탄(7mL) 내 메톡시 에스테르(37)(280mg, 1.22mmol)를 얼음 내에서 냉각하고 BBr₃ (2.43mL, 2.43mmol, 헥산내 1M)을 적가하였다. 30분후, 물(20mL)을 가하고 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄) 증발시켰다. 결과 생성되는 고체를 헥산으로 적정하고, 에테르를 적가하여 메틸 6-히드록시-2-메틸나프토에이트를 백색 고체(170mg, 0.79mmol)로서 얻었다. 이를 환류하에 디클로로메탄(7mL)내 DHP(0.16ml, 1.75mmol) 및 PPTS(10mg)과 함께 15시간 가열하였다. 그 후, 물(20mL)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켜 조 THP 에테르를 얻었다. 에스테르 THP 에테르(41)를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 15:85)에 의하여 방치하면 고체화하는 무색 오일(100mg)로서 얻었다.

(b) 에스테르 THP 에테르(41)(100mg, 0.33mmol), N-브로모숙신이미드(71mg, 0.40mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드(1mg)를 카본 테트라클로라이드(5mL) 내 환류하에 4시간 하열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(30mL)으로 희석하고, 물(30mL)로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켰다. 부수 벤질 브롬화 및 6-히드록실의 탈보호에 따라 생성되는 2-브로모메틸 유도체(42)를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 30:700에 의하여 백색 고체(40mg)로서 분리하였다.

(c) 브로마이드(42)(26mg, 0.088mmol) 및 펜틸아민(400μL)을 무수 아세토니트릴(2.5mL)내 용해하고, 60℃에서 3일 가열하였다. 그 후, 용매를 감압 제거하고, 조 고체를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 40:60)에 의해 정제하여 아민(43)을 백색 고체(23mg)로서 얻었다.

실시예 17: 메틸 7-메톡시-2-나프토에이트 에스테르 (44)

에스테르(44)를 관련 문헌 절차(26)에 따라 제조하였다. 무수 DMF(7mL)내 아릴 트리플레이트(36)(0.5g, 1.37mmol)의 교반된 용액에, 아르곤하에 트리에틸아민(0.765 mL, 5.49mmol), 포름산(0.207mL, 5.49mmol), PPh₃ (72mg, 0.27mmol) 및 Pd(OAc)2 (15.4mg, 0.069mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 (욕) 3.5 시간 가열한 후, 디클로로메탄(40mL)을 가하고, 전체를 5% HCl(2 x 20 mL)로 pH가 7이 될 때까지 및 물(30mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켰다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피(에테르/헥산 40:60)로 분리하여 메틸 7-메톡시-2-나프토에이트(44)를 황색 고체(190mg)로서 얻었다.

실시예 18: 메틸 7-히드록시-2-나프토에이트 에스테르 (45)

디클로로메탄(10mL)내 에스테르(44)(0.39g, 1.80mmo)를 0℃로 냉각하고 BBr₃(7.21mL, 7.21mmol, 디클로로메탄내 1M)을 적가하였다. 이 온도에서 1시간 교반을 지속한 후, 물(30mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켰다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 60:40)에 의해 정제하여 히드록시 에스테르(45)를 백색 고체(140mg)로서 얻었다.

실시예 19: 메틸 7-히드록시-8-니트로-2-나프토에이트 에스테르(46)

관련 절차(27)에 따라 니트로기를 도입하였다. 히드록시 에스테르(45)(140mg, 0.69mmol)와 세릭 암모늄 니트레이트(0.42g, 0.77mmol)를 아세토니트릴(0.56mL 각각) 내 별도로 용해하고, 이들 용액을 개별적으로 혼합하여 실리카(0.28g, 0.70g 각각)과 슬러리를 형성하였다. 이들 슬러리들을 2시간 이상 강하게 교반하면서 감압하 건조하였다. 일단 건조되면, 이들을 월뿔형 플라스크내 결합하고 40분간 강하게 교반하였다. 혼합물을 미리충전된 실리카 컬럼(벤젠/헥산, 10:90)에 유리 막대를 이용하여 적용하여 공기 버블을 컬럼 상부로부터 제거하였다. 컬럼을 다음 용매로 용리하였다: 벤젠/헥산(10:90, 200mL), 벤젠/헥산(30:70, 200mL), 벤젠/헥산(40:60, 200mL), 벤젠/헥산(60:40, 100mL), 벤젠(100mL), 에테르/헥산(10:90, 100mL). 8-니트로 유도체(46)를 황색 고체(50mg)로서 얻었다

실시예 20: 메틸 6-히드록시-5-니트로-2-나프토에이트 에스테르 (47)

아세토니트릴(6mL)내 히드록시 에스테르(15)(1.5g, 7.42mmol) 및 아세토니트릴(6mL)내 세릭 암모뉴 니트레이트(4.47g, 8.16mmol)을 각각 실리카(3g 및 7.5g 각각)로 슬러리화하였다. 슬러리들을 ca. 2 시간에 걸쳐 감압하 건조한 후, 원뿔형 플라스크 내에서 결합하였다. 혼합물을 60분간 강하게 교반하고 상기한 바와 같이 실리카 컬럼에 가하였다. 컬럼을 벤젠/헥산(10:90), 벤젠/헥산(50:50), 에테르/헥산(10:90), 에테르/헥산(50:50 및 에탄올로 구배 용리하여 5-니트로 유도체(47)를 황색 고체(0.94g)로서 얻었다.

실시예 21: 메틸-6-메톡시-5-니트로-2-나프토에이트 에스테르 (48)

아세톤(40mL) 내 니트로 화합물(47)(1.0g, 4.05mmol)을 K₂CO₃(2.10g, 16.2 mmol) 및 디메틸 설페이트(0.92mL, 9.7mmol) 존재하에 3시간 동안 환류하 가열하였다. 포화 암모늄 클로라이드(40mL)를 가한 후, 수성층을 디클로로메탄(3 x 40mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 암모늄 용액(25%, 30mL)으로 세척하고 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 헥산/에테르로 적정하여 메틸 에테르(48)를 오프 화이트 고체(1.25g)로서 얻었다.

실시예 22: 메틸 5-아미노-6-메톡시-2-나프토에이트 에스테르(49)

아민(49)을 문헌 절차(28)에 따라 제조하였다. 아르곤 하 건조 탈기 메탄올(10mL) 내 니트로 화합물(48)(500mg, 1.91mmol)과 10% Pd-C(125mg)의 혼합물을 무수 암모늄 포르메이트(555mg, 8.81mmol)를 한꺼번에 가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (6 x 3mL)로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 건조한 다음, 잔사를 물(10mL)로 처리하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 고체를 얻었으며, 이를 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 80:20)로 정제하여 아민(49)을 황색 고체(210mg)로서 얻었다.

실시예 23: 메틸 6-메톡시-2-나프토에이트 에스테르 (51)

6-히드록시-2-나프토익 액시드(50)(2.0g, 0.01mol)를 탄산칼륨(6.90g, 0.0532mol) 함유 아세톤(100mL)내 용해한 후, 디메틸 설페이트(4.0g, 5.40mL, 0.032mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 질소하에 환류로 가열하였으며, 이 시간 동안 출발 물질이 소비되었다. 반응 혼합물을 냉각후, 암모늄 클로라이드(4%, 50mL)를 가하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 40mL)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 암모니아 용액(25%, 40mL)으로 세척하고, 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 메톡시 메틸 에스테르(51)를 얻었다. 조 생성물을 5% 에틸 아세테이트/n-펜탄 및 디클로로메탄을 적가하여 적정하여 백색 고체(2.1g)를 얻었다

실시예 24: 2-히드록시메틸-6-메톡시나프탈렌 (52)

메톡시 메틸 에스테르(51)(3.14g, 14.5mmol)을 건조 에테르(100mL)내 용해하고, 얼음 내에서 냉각하면서 LiAlH₄(14.5mL), 14.5mmol, THF 내 1M)를 적가하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 50분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음내에서 냉각하고 에틸아세테이트(5mL), 물(5mL) 및 과량의 소듐 설페이트로 건조 고체가 형성될 때까지 순차적으로 처리하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 고 진공 하 건조 후 여과액을 증발시켜 알코올(52)을 연한 핑크색 결정성 고체(1.95g)를 얻었다.

실시예 25: 2-브로모메틸-6-메톡시-나프탈렌 (53)

브로마이드(53)를 문헌 절차(29)에 따라 제조하였다. 알코올(52)(1.95g, 10.4mmol)을 건조 에테르(150mL) 내 부분적으로 용해하고, 얼음/염/물 욕 내에서 냉각하였다. 에테르(20mL) 내 PBr₃(1.13mL, 11.9mmol) 용액을 교반된 용액(52)에 서서히 가하여 백색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하면서 교반하였으며, 이 때 모든 고체는 용액내로 되었다. 결과 생성되는 용액을 얼음 내에서 냉각하고 5% NaHCO₃ 처리하였다. 에테르층을 분리하고 5% 이상의 NaHCO₃로 세척하고 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 제거하여 브로마이드(53)를 백색 결정성 고체(2.05g)로서 얻었다.

실시예 26: 2-시아노메틸-6-메톡시-나프탈렌 (54)

브로마이드(53)(2.05g, 8.2mmol)를 디클로로메탄(30mL) 내 용해하고, 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.53g, 1.63mmol) 및 물(12mL) 내 시안화나트륨(1.20g, 24.5mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 29시간 교반한 후, 에테르(150mL)로 희석하였다. 유기층을 식염으로 세척하고 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 에탄올로부터 재결정화되는 고체(1.61g)를 얻었다. 니트릴(54)을 플레이트(1.19g)로서 얻었다. 수성층을 1 부피의 1M NaOH 및 2 부피의 칼슘 하이포클로라이트로 밤새 처리 후 중화하여 과량의 NaCN을 분해하였다

실시예 27: 2-(1-시아노-1-헥스-5-에닐)-6-메톡시-나프탈렌 (55)

수산화나트륨(0.207g, 8.62mmol, 오일 내 60% 분산액)을 한꺼번에 건조 DMF(10mL) 내에서 니트릴(54)(0.85g, 4.31mmol)의 얼음 냉각 교반된 용액에 가하였다. 강한 적색 침전이 형성되었다. 30분후, 4-펜테닐 브로마이드(0.77g, 5.17mmol, 0.61mL)를 적가하여 적색 강도를 감소시켰다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하면서 밤새 교반하고, 15시간 후, 선명한 적색-오렌지색 용액을 에틸아세테이트(100mL) 및 물(50mL)로 붓고, 별도 깔때기 내에서 흔들었다. 황색 유기층을 식염으로 세척하고 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었으며, 이를 속성 크로마토그래피(에테르/헥산, 10:90)로 분별하여 모노알케닐화 니트릴(55)을 제3 분획 및 선명한 오일(270mg)로서 얻었다

실시예 28: 2-(6-메톡시-2-나프틸)헵트-6-에노익 액시드(56)

니트릴(55)(258mg, 0.97mmol)을 에탄올(2mL)내 포화 KOH 내 용해하고, 16 시간 방치시켜 농후한 고체를 얻었다. 물(0.43mL)을 가한 후, 전체를 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(10mL)로 희석하고, 에테르(5mL)로 추출하여 부산물 및 소량의 미반응 출발 물질을 제거하였다. 수성층을 산성화하여 필요한 산을 침전하였다. 산을 에테르로 추출하고, 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 용매를 제거하였다. 산(56)을 결정성 고체(67mg)로서 얻었다

실시예 29: 메틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)헵트-6-에토에이트 에스테르 (57)

산(56)(67mg, 0.24mmol)을 아세톤(5mL)내 용해하고, 탄산칼륨(49mg, 0.35mmol) 및 디메틸 설페이트(32.8mg, 0.26mmol, 24.6μL) 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 25% 암모니아 용액으로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켜 메틸 에스테르(57)(66mg)를 얻었다.

실시예 30: 7-히드록시-2-(6-메톡시-2-나프틸)헵타노익 액시드(58)

메틸에스테르(57)(66mg, 0.22mmol)을 건조 THF(1.5mL)내 용해하고, 9-BBN(0.48mL, 0.24mmol, THF 내 0.5M)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 에탄올(1mL), 6M NaOH(0.3mL) 및 30% H₂O₂(0.6mL)로 순차적으로 처리하였다. 전체를 50℃에서 1.5시간 가열한 후, 냉장고에서 밤새 보관하였다. 반응혼합물을 산성화하고 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조(Na₂SO₄)하고, 증발시켰다. 혼합물을 속성 크로마토그래피(에테르, 다음 MeOH/CH₂Cl₂; 5:95-10:90)로 분별하여 히드록시액시드(58)를 가장 극성 분획 및 백색 고체(16.2mg)로서 얻었다.

실시예 31: 메틸 6-메톡시-8-메틸-2-나프토에이트 에스테르(65)

(a) 알데히드를 절차(30)에 따라 제조하였다. 플레임 건조된 둥근 바닥 플라스크내에서 질소하에 건조 THF(130mL) 내 4-브로모-3-메틸아니솔(59)(10.0g, 49.7mmol, 7.02mmol)의 교반된 용액에 마그네슘 터닝(4.84g, 199mmol) 및 요오딘(4.04g, 15.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 환류하에 가열한 다음 0℃로 냉각하였다. 혼탁한 백색의 용액을 DMF(15.4mL, 199mmol)로 처리하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 급냉하고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조(MgSO₄)하고 증발하여 4-메톡시-2-메틸벤즈알데히드(60)를 황색 오일(7.23g)로서 얻었다.

(b) 추가 단계(단계 b-d)를 관련 철차(31)를 일부 수정하여 수행하였다. 메탄올(26mL) 내 알데하이드(60)(1.50g, 10.0mmol) 및 디메틸 숙시네이트(1.49mL, 11.4mmol)의 교반된 용액에 소듐 메톡사이드(3.3mL, 10.5mmol, 메탄올 내 3.2M) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 가열 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 부피를 감압하에 절반으로 감소시키고, 남아있는 용액을 얼음 내에서 냉각하고 6M HCl로 산성화한 후, 물(100mL)로 희석하였다. 생성물을 클로로포름(200mL)으로 추출하고, 추출물을 건조하고(MgSO₄), 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 속성 크로마토그래피9에틸 아세테이트/헥산 25:75)에 의하여 모노에스테르를 점성 오일(419mg)로서 얻었다. 이를 아세톤(15mL)내 용해하고 무수 K₂CO₃(543mg, 3.93mmol) 및 디메틸 설페이트(373μL, 3.93mmol) 처리하였다. 전체를 환류하에 2.5시간 가열 후, 실온으로 냉각하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉하였다. 생성물을 디클로로메탄(3 x 50mL)으로 추출하고, 결합된 추출물을 25% 암모니아 용액으로 세척하고 건조하였다(MgSO₄). 용매를 증발시켜 디에스테르(61)를 황색 오일(485mg)로서 얻었다. 이를 정제없이 다음 단계에 이용하였다.

(c) 디에스테르(61)(321mg, 1.15mmol)를 에틸 아세테이트내 용해하고, 10% Pd-C(75mg) 존재하에 파르 매질 압력 수소화기 상에서 60psi에서 20시간 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 증발시켜 포화 디에스테르(62)를 연한 황색 오일(177mg)로서 얻었다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다

(d) 메탄설폰산(10mL) 내 포화 디에스테르(62)(155mg, 0.55mmol)를 환류하에 2시간 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(50mL)위로 부어 급냉하고, 생성물을 클로로포름(100mL)으로 추출하였다. 추출물을 건조하고(MgSO₄), 증발시켜 케토에스테르(63)와 케토 액시드의 혼합물(146mg)을 얻었다. 상기 혼합물을 비등 아세톤(6mL) 내에서 상기한바와 같이 (단계 b) 디메틸 설페이트(150μL, 1.55mmol) 및 K₂CO₃(124mg, 1.55mmol) 처리하였다. 갈색 오일이 얻어졌으며, 이를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 50:50)로 정제하여 케토 에스테르(63)를 무색 점성 오일(144mg)로서 얻었다.

(e) 다음 단계(단계 e 및 f)는 카르보닐 제거 및 A-고리 방향화를 수반한다. 관련 절차가 보고되었다(32). 케토 에스테르(63)(144mg, 0.58mmol)을 메탄올(10mL)내 소듐 보로하이드라이드(20mg)로 0℃에서 3시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 추출물을 식염으로 세척하고 건조하였다(MgSO₄). 용매를 증발시켜 히드록시 액시드를 무색 오일(85mg)로서 얻었다. 이를 환류하에 톨루엔(3mL)내 p-톨루엔설폰산 결정 존재하에 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 식염으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 증발시켜 1,2-디히드로나프토에이트(64)를 연한 황색 오일(40mg)로서 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 이용하였다.

(f) 디히드로나프토에이트(64)(40mg, 0.17mmol)을 환류하에 벤젠(4.8mL)내에서 DDQ(30mg, 0.17mmol) 존재하에 14시간 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 파티션닝하고, 유기층을 식염으로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 증발시켜 어두운 갈색 오일을 얻었으며, 이를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 33:67)로 정제하여 나프토에이트(65)를 고체(18.3mg)로서 얻었다.

생물학적 활성

6-히드록시-2-나프탈렌-설폰산(화합물 24)를 Merck로부터 상업적으로 얻었다. 소듐-6,7-디히드록시나프탈렌-설포네이트(화합물 6) 또한 상업적으로 구입가능하였다. 6,7-디히드록시나프탈렌-2-설폰산(화합물 6)(cat. No. 21, 896-0), S-(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌 아세트산(화합물 8)(cat. No. 25, 478-5), 2,6-나프탈렌 디설폰산(화합물 24)(cat. No. N60-5) 및 6-히드록시-2-나프타노익 액시드(화합물 9)(cat. No. 446, 915-7)를 Aldrich로부터 얻었다.

MIF 안타고니즘의 실험관내 분석

각각의 화합물의 활성을 인간 피부 섬유아세포의 MIF-유도 증식을 이용하여 바이오분석으로 연구하였다. S112 인간 피부 섬유아세포를 RPMI/10% 태아 소 혈청(FCS)에서 증식히켰다. 실험 전에, 세포를 RPMI/0.1% BSA 내에서 10⁵ 세포/ml로 18시간 동안 시딩하였다. 시간 포인트 0에서, 배지를 RPMI/10% FCS로 교체하고 처리물을 투여하였다. 세포를 재조합 인간 대식세포 유조 저지 인자(MIF) 50ng/ml(1.353 x 10^-9M) 및/또는 상기 화합물로 MIF 농도에 대하여 1 또는 1000 몰비로 처리하였다. 일부 실험에서, 시간 포인트 0에서 첨가하기 이전에, 화합물은 시간 포인트 -30분에서 MIF과 결합되었다. 시간 포인트 30시간에서, 세포를 1μCi³H-티민으로 펄스하였다. 시간 포인트 48시간에서, 세포를 반자동 세포 수확기를 이용하여 수확하였다. DNA 내로 혼입된 방사능을 액체 신틸레이션 카운팅에 의하여 측정하였으며, 결과를 [³H] 티미딘 혼입으로서 표현하였다. 미처리 세포의 증식을 100%로 나타내고, MIF 및 각각의 화합물의 효과를 상대%로 나타냈다.

6,7-디메톡시-2-나프타노익 액시드(4) 및 6-히드록시-2-나프탈렌-설폰산(5)에 대한 결과를 도 1 및 2에 각각 나타낸다. 이들 화합물에 의한 MIF-유도 증식의 억제는 그들의 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인 억제제로서의 작용과 일치한다.

대안적인 MIF 안타고니즘의 실험관내 분석

각각의 화합물의 활성을 인간 피부 섬유아세포의 MIF-의존적 활성을 이용하여 바이오분석으로 연구하였다. Sampey et al.은 사이토카인 인터루킨 1(IL-1)에 의한 시클로옥시게나아제-2(COX-2)의 발현 유도가 MIF 존재에 의존적임, 즉 특정 항-MIF 모노클로날 항체(33)를 사용하여 예방될 수 있음을 보였다. IL-1-유도 COX-2 발현을 따라서 MIF-의존적이다.

S112 인간 피부 섬유아세포를 RPMI/10% 태아 소 혈청(FCS) 내에서 증식시켰다. 실험에 앞서, 세포를 RPMI/0.1% BSA 내에서 18시간 동안 10⁵ 세포/ml로 시딩하였다. 세포를 재조합 인간 IL-1(0.1ng/ml) 및 각각의 화합물 1-100μM로 처리하였다. 6시간 후, 세포를 수집하고, 세포내 COX-2 단백질을 투과 유동 혈구 계산(permeablisation flow cytometry)에 의하여 측정하였다. 0.1% 사포닌으로 투과성으로 된 세포를 마우스 항-인간 COX-2 모노클로낭 항체 및 플루오로세인 이소티오시아네이트로 라벨링된 양(sheep)-항-마우스 F(ab)2 단편으로 순차적으로 라벨링하였다. 세포 형광발광을 유동 혈구 계산을 이용하여 측정하였다. 적어도 5000 이 각각의 판독에서 카운팅되었으며, 이들 각각은 이중으로 수행되었고, 결과는 음성 대조군-라벨링된 세포 형광발광을 감한 후에 평균 형광발광 강도(MFI: mean fluoresence intensity)로 나타내었다.

IL-1-처리된 세포 MFI로부터 IL-1+화합물-처리된 세포 MFI를 감하여 각각의 화합물의 효과를 측정하였고 % 억제로서 나타내었다.

결과를 표 1에 보인다. 각각의 경우, IL-1-유도된 COX2 발현의 % 억제는 평균 또는 평균 ± SEM으로 나타내어지며, 결과는 복수 실험으로부터 구한 것이다.

결과는 상기 화합물들이 일반적으로 강력한 IL-1-유도 COX2 발현 억제 효과를 발휘함을 보이며, 이는 상당한 MIF-억제 효과와 일치한다.

[표 1]

도 3은 6,7-디히드록시나프탈렌-2-설폰산(화합물 6)에 대한 투여량 반응 곡선을 보인다. 상기 화합물은 상기한 바와 같이 0.01, 0.1, 1.0, 10 및 50μM에서 IL-1 유도 COX-2 발현 억제에 대하여 테스트되었다. IL1-유도 COX-2 발현의 투여량 의존적 억제를 관찰하였으며, 이는 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인에 대한 억제 효과를 발휘하는 화합물 6과 일치하였다.

MIF 안타고니즘에 대한 글루코코티코이드의 영향

글루코코티코이드 존재하에 MIF 안타고니즘의 실험관내 분석

IL-1 유도 COX-2 발현에 대한 상기 대안적인 실험관내 분석을 6,7-디히드록신프탈렌-2-설폰산(화합물 6)(6)(50μM)(컬럼 1), 덱사메타손(10^-9M)(컬럼 2) 또는 덱사메타손(10^-9M)과 6,7-디히드록시나프탈렌-2-설폰산(50μM)의 조합(컬럼 3)을 이용하여 반복하였다. 결과를 표 2 및 도 4에 보인다. 화합물 6과 덱사메타손의 농도는 IL1-유도COX-2 억제 효율을 증가시켰으며, 이는 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성에 대한 화합물 6의 영향과 일치한다.

[표 2]

실험	화합물	%억제
1	6,7-디히드록시나프탈렌-2-설폰산	38.0
2	덱사메타손	63.8
3	6,7-디히드록시나프탈렌-2-설폰산 및 덱사메타손과	83.3

MIF 안타고니즘의 생체내 분석

각각의 화합물의 활성을 류마티스성 관절염의 래트 보조제-유도 관절염(AIA) 모델 내에서 연구하였다. 상기 모델은 MIF에 의존적인 것으로 입증되었다(34). 웅컷 Sprague-Dawley 래트(150±20g)을 사용하였다. 스쿠알렌내 열-불활성화된 Mycobacterium tuberculosis(Difco, Detroit, MI)의 10mg/ml 현탁액 150μ를 꼬리 베이스에서 경피 주입함으로써 보조제 관절염을 유도하였다. 상기 화합물을 매일 복막내 주입에 의하여 1.0mg/체중 1kg의 투여량으로 투여하였다(처리군). 대조군 동물들에 동일 부피의 베히클을 주입하였다(대조군). 보조제 관절염에서 관절 염증을 다음과 같이 임상학적으로 평가하였다:

i) 관절 인덱스/스코어: 스코어 0 (홍반 또는 팽창이 관찰되지 않음) 내지 4(심각한 팽창 및 홍반)이 각각의 발에 대하여 주어졌다. 네 개의 발을 스코어링하였으며, 각각의 동물에 대하여 최대 가능한 스코어가 16으로 나타났다(34).

ii) 활액 세포수: 피부를 제거함으로써 관절을 노출시켰으며, 관절 천자(needle arthrocentesis)를 수행하고, 26 게이지 바늘 및 주사기를 이용하여 2ml 식염으로 폐쇄 바늘 세척에 의하여 관절강 세포를 얻었다. 양 발목 관절로부터의 세척된 세포를 풀링하고, 식염으로 세척하고(300g, 5분간), 혈구계산기(hemocytometer) 내에서 측정하였다(Improved Nebauer, Weber, UK)(34).

6,7-디메톡시-2-나프타노익 액시드(화합물 2)에 대한 i) 및 ii) 결과를 도 5 및 6에 각각 나타낸다. 화합물 2 투여는 상당한 관절염 심각성 억제를 초래하였으며, 이는 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성에 대한 억제 효과와 일치한다.

대안적인 MIF 안타고니즘의 생체내 분석

6,7-디히드록시나프탈렌-3-설폰산(화합물 6)의 활성을 쥐(murine) 내독소성 쇼크 모델 내에서 연구하였다. 상기 모델은 MIF에 의존적인 것으로 보여졌다(35). 내독소의 독성 효과 감소가 항-MIF 항체 처리된 동물 내에서 관찰되었다(35). MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인에 대한 억제 효과를 상당히 발휘할 수 있음은 인터루킨 1 또는 인터루킨 6과 같은 사이토카인의 혈청 농도 감소를 초래할 것으로 예상될 것이다. 400㎕ 식염내 리포폴리사카라이드(LPS)(15mg/kg)을 복막내 주입함으로써 내독소중독(nendotoxaemia)를 유도하였다. 마우스를 LPS 복막내 주입 24시간, 12시간 및 1 시간 전에 식염 용액(대조군), 식염 용액과 LPS, 또는 LPS와 6,7-디히드록시나프탈렌-2-설폰산(화합물 6)으로 15mg/체중 kg의 투여량으로 복막내 주입에 의하여 처리하였다. 1.5 또는 6시간 후, 마우스를 CO₂ 흡입 후 목 탈구에 의하여 희생시켰다. 사망 이전에 심장 천자에 의하여 얻어진 혈액으로부터 혈청을 얻었으며, ELISA에 의하여 인터루킨 1(IL-1) 및 인터루킨 6(IL-6)을 포함하는 사이토카인에 대하여 측정하였다. 도 7은 LPS를 단독으로 또는 6,7-디히드록시나프탈렌-2-설폰산과 조합하여 투여하였을 때 혈청 IL-1(ng/ml)의 분석을 보인다. 도 8은 LPS를 단독으로 또는 6,7-디히드록시나프탈렌-2-설폰산(화합물 6)과 조합 투여하였을 때 혈청 IL-6(ng/ml)의 분석을 보인다.

화합물의 효과를 15mg/kg LPS 복막내 주입에 의하여 상기와 같이 유도된 내독소성 쇼크에 노출된 동물 내에서 다양한 조건하에 추가로 테스트하였다. 각각의 경우, 화합물을 15mg/kg의 투여량으로 복막내 투여하였다. 화합물 투여는 다양한 투여 계획하에 혈청 사이토카인 농도 감소와 관련되었다. 표 3에 보이는 데이터는 식(I)의 화합물이 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인의 효과적인 억제제임을 나타낸다.

[표 3]

* 시간은 화합물이 투여된 LPS 투여 이전의 시간 포인트를 의미한다. 모든 츠리를 복막내 주입에 의하여 투여하였다.

실험관내 독성 분석

식 (I)의 화합물(9)은 세포에 대한 낮은 독성을 가질 것이다. 식 (I)의 화합물의 독성을 세포독성에 접근하는지 실험관내에서 검사하였다. 인간 피부 섬유아세포 세포주(S112) 세포를 베히클(대조군) 또는 베히클내 식(I)의 화합물(50μM)에 노출시켰다. 세포 표면 Annexin V 결합 및 프로피듐 요오다이드(propidium iodide) 방치의 유동 혈구계산을 이용하여 세포사(apoptosis) 분석에 의하여 독성을 평가하였다. Annexin V 및 프로피듐 요오다이드 모두에 대하여 양성인 세포를 세포사로서 지정하고, 이들 모두에 대하여 음성인 세포를 생존가능한 것으로 지정하였다. 결과를 상기 라벨 각각으로 세포의 백분율(%)로 표시한다. 식(I)의 화합물은 대조군 이상의 레벨에서 세포사를 유도하지 않아다. 다수의 식(I)의 화합물에 대한 결과를 도 9에 보인다.

[표 4] 도 9에 테스트된 화합물

화합물	명칭
6	6,7-디히드록시나프탈렌-2-설폰산
2	6,7-디메톡시나프탈렌
4	6,7-디메톡시-2-나프타노익 액시드
1	6,7-디히드록시나프탈렌
8	(S)-(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌 아세트산
9	6-히드록시-2-나프타노익 액시드

MIF 안타고니즘의 실험관내 분석: T 세포 활성화

T 림프구 반응 활성화는 자가면역 및 만성 염증성 질환에 있어 중요한 사건이다. 생체내 및 실험관내 T 림프구 활성화는 생활성 MIF의 존재에 의존적인 것으로 알려져 있다. 예컨대, MIF에 대한 특정 모노클로날 항체의 투여는 실험관내 T 세포 활성화 전개 및 생체내 피부 지연형 민감성 반응을 억제하는 것으로 보여져 왔다(37)(7). MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인 억제 화합물은 실험관내 T 세포 활성화를 억제한다는 입증은 당업자에게 이들 화합물에 의해 제공되는 MIF의 생물학적 및 기능적 안타고니즘을 뒷받침하는 것으로 받아들여질 것이다.

C57BL6/J 웅컷 마이스, 연령 7-10주, 를 20μL의 식염내 용해되고 200μL Freund 완전 보조제(FCA) 피하 주사에 의하여 에멀젼화된 메틸화된 소 혈청 알부민(mBSA) 200㎍으로 면역화하였다. 7일 후 마우스에 10μL 식염내 100㎍ mBSA 및 100μL FCA를 피하주사하여 부스터 면역화하였다. 추가 7일 후, 마우스를 희생시키고 비장을 Hanks 버퍼 식염 용액(HBSS)내로 무균 수집하였다. 26G 바늘 및 2mL 주사기를 이용하여 기관을 통하여 DMEM을 플러싱함으로써 페트리 디쉬내에서 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 결과 생성되는 세포 현탁액을 5-7분간 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 적혈구를 0.579% NH₄Cl, .000037% EDTA 및 0.1% NaHCO₃ 함유 용액을 이용하여 37℃ 수욕 내에서 분해하였다. 다음, 튜브를 DMEM 으로 충전하고, 5-7분간 원심분리하였다. 세포 함유 펠릿을 5% 소 태아 혈청(FCS) 및 0.05% 2-머캅토-에탄올 함유 DMEM 내에 1x10⁶ 세포/mL 농도로 재현탁시키고, 96-웰 플라스틱 조직 배양 플레이트 내에서 1x10⁵ 세포/웰 농도로 플레이팅하였다. 테스트 물질(화합물 또는 베히클)을 첨가하고, 37℃, 5% CO₂인큐베이터 내에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 다음, 특이 자극 항원인 mBSA를 10-50㎍/mL로 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO₂인큐베이터 내에서 30시간 동안 인큐베이션하였다. 다음, 3^H-티미딘을 0.5μCi/웰의 농도로 추가 18시간 동안 첨가하였다. 세포를 Packard 세포 수확기상에서 수확하고, 수확된 물질을 750μL/튜브 신틸레이션 유체에 가하였다. 신틸레이션 카운트를 Wallac 베타-방출 카운터 상에서 판독하였다. ³H-티미딘의 DNA 내 혼입은 세포 증식의 측정이며, 따라서 항원-특이성 T 세포 활성화의 측정이다.

도 10에 도시된 바와 같이, T 세포 증식이 특정 항원 mBSA 50㎍/mL 존재하에 상당히 증가되었다. 화합물 23의 농도 증가 첨가는 항원 특이성 T 세포 활성화에 대한 투여량 의존적 및 통계학적으로 유의한 억제 효과를 발휘하였다. 도 10에서, 별표는 통계학적으로 유의한 결과를 나타낸다(*p<0.05, **p<0.01).

베히클 단독 처리 세포와 비교하여 T 세포 활성화가 50% 억제되는 농도(EC50)을 Prism(R) 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.

추가 화합물 또한 MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인 억제 마커로서 항원 특이성 T 세포 활성화 억제능력에 대하여 테스트하였다. 표 5는 50 또는 10㎍/ml의 mBSA 농도로 수행된 분석에서 각각의 화합물에 대한 EC50을 열거한다.

[표 5]

MIF 안타고니즘의 생체내 분석: 항원-유도 관절염

류마티스성 관절염은 활액 관절에 영향을 미치는 보편적이고 심각한 만성 염증성 질환이며, 그 병인은 알려져 있지 않다. 류마티스성 관절염은 가장 통상적인 자가면역 또는 만성 염증성 질환의 하나로, 기타 덜 보편적인 자가면역 및 만성 염증성 질환 모델로서 보여질 수 있다. 모노클로날 항-MIF 항체를 이용한 MIF 안타고니즘이 질환에 대한 상당한 억제 효과를 발휘하는 연구를 통하여, MIF는 몇몇 류마티스성 관절염 동물 모델 내에서 중요한 중재자로서 확인되었다(38)(34)(8). MIF가 필수 요인인 것으로 보여진 류마티스성 관절염 동물 모델 중에는 쥐 항원-유도 관절염이 포함된다(8). MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제하는 화합물은 생체내 쥐 항원-유도 관절염의 전개를 억제할 것으로 예상된다.

항원-유도 관절염을 마우스 내에 유도하였다. C57BL6/J 웅컷 마웃, 7-10 주, 를 플랭크 피부내로 피하 주사된 200㎕의 프로인트 완전 보조제(FCA)내 에멀젼화된 200㎍ 메틸화된 BSA(mBSA)로 0일 째 면역화하였다. 24시간에 한번 15mg/kg 체중의 투여량으로 마우스를 화합물 5를 복막내 주입하여 처리하였다. 7일 후, 마우스에게 꼬리 베이스에 100㎍ mBSA 및 100㎕ FCA를 복막내 주입하였다. 추가 14일 후, 10㎕의 살균 식염 내 30㎍의 mBSA를 좌측 무릎에 관절내 주입하여 관절염을 유도하고, 우측 무릎에는 살균 식염만을 주입하였다.

첫번째 면역화 28일 후에 관절염을 조직학적으로 분석하였다. 무릎 관절을 절개하고 10% 버퍼된 포르말린 내에 7일간 고정하였다. 고정된 조직을 3주 동안 15% 에틸렌-디아민-테트라-아세트산(EDTA) 내에서 탈회하고, 탈수하고 파라핀 내에 침지하였다. 무릎 관절의 시상 부위(5㎛)를 사프라닌-O-로 스테이닝하고, 바래지 않는 그린/아연 헤마톡실린으로 카운터 스테이닝하였다. 조직학적 부위를 4 가지 파라미터로 0 내지 3으로 스코어링하였다: 활막염(synovitis)을 판누스(pannus) 형성을 포함하는 활막의 과도 세포성으로서 정의된다. 관절강 내 분리되었거나 응집되었거나 관절강 삼출물을 백혈구로서 동정하였다. 연골 조직 분해를 관절 연골의 사프라닌-O 스테이닝 손실로서 정의하였다(0=완전 착색된 연골, 3=완전히 착색되지 않은 연골). 골 손상을 판누스에 의한 연골하골 침투 정도 및 깊이로서 정의하였다. 이들 네가지 패러미터(최대 12)의 합으로부터 전체 스코어를 만들었다.

마우스를 화합물 23으로 처리한 결과를 도 11에 도시한다. 도 11a에서, 베히클 및 화합물-처리된 동물에 대한 전체 관절염 스코어를 보인다. 전체 관절염 스코어에 있어서 임상학적으로 유의한 감소가 보인다. 도 11b에서, 관절염의 개별적인 패러미터를 도시한다. 화합물 23으로 처리된 동물에서 관절염의 모든 개별적 패러미터 심각성에 있어서의 임상학적으로 유의한 감소를 볼 수 있다.

MIF 안타고니즘의 생체내 분석: 생체외 T 세포 활성화

MIF는 T 세포 활성화에 있어 중요하므로, MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제할 수 있는 화합물은 T 세포 반응성에 대한 억제 효과를 발휘할 것으로 예상된다. 그러한 화합물의 생체내 투여는, T 세포가 화합물에 노출로부터 제거된 후에, 즉 MIF 안타고니스트 화합물로 생체내 처리후 T 세포를 생체외 연구하면, T 세포 반응성에 대한 효과를 발휘할 것으로 예상된다. 생체외 항원-특이성 T 세포 활성화를 측정하기 위하여, 처음 면역화 이후 28일 후에 상기한 바와 같이 mBSA로 유도된 쥐 항원 유도 관절염을 가진 마우스로부터 비장을 제거하고, 5% FCS 및 0.05% 2-머캅토에탄올을 함유하는 DMEM 내에서 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 96-웰 플레이트 내에서 mBSA(0.1, 1.0, 10㎍/ml)의 존재 또는 부재하에 48시간 동안(37℃, 5%, CO₂) 삼중으로 1 x 10⁵ 세포/200㎕를 배양하였다. 마지막 18 시간 동안 ³H-티미딘 혼입에 의하여 T 세포 증식 반응을 측정하였다. 세포를 수확하고, DNA 내로의 방사활성 혼입을 Wallac 1409 액체 신틸레이션 카운터를 이용하여 측정하였다. 각각의 삼중 배양의 평균을 계산하였다. 각각의 실험은 적어도 세 개의 개별적 동물을 포함하였으며, 결과는 각각의 실험에서 동물 군의 평균±SEM을 나타낸다. 화합물 처리된 동물의 ³H-티미딘 혼입을 베히클 처리된 동물의 ³H-티미딘 혼입에 의하여 나눈 값의 결과를 이용하여 T 세포 증식의 퍼센트 억제를 계산하였다.

표 6은 화합물 4를 생체내 투여받은 마우스로부터 얻어진 비장 T 세포를 이용하여 얻어진 결과를 보인다. 상기 화합물은 생체외 비장 T 세포 증식에 대하여 억제 효과를 발휘한다.

[표 6]

화합물	% 억제	[mBSA](ug/ml)	실험 횟수
4	18%	10	1

MIF 안타고니즘의 실험관내 분석: 재조합 MIF에 의해 유도된 피부 섬유아세포 증식

MIF는 류마티스성 관절염을 가진 환자로부터 유도된 세포를 포함하는 다수의 세포 유형에서 증식을 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다(39). 또한, 모노클로날 항-MIF 항체로의 MIF 안타고니즘은 실험관내 세포 증식을 억제할 수 있는 것으로 입증되었다. MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제할 수 있는 화합물은 MIF의 증식 효과를 억제할 것으로 기대된다.

화합물 5의 활성을 인간 피부 섬유아세포의 MIF-유도 증식을 이용하여 바이오분석에서 연구하였다. S112 인간 피부 섬유아세포를 RPMI/10% 소 태아 혈청(FCS)내에서 증식시켰다. 실험에 앞서, 세포를 RPMI/0.1% BSA 내에서 18 시간 동안 10⁵ 세포/ml로 시딩하였다. 시간 포인트 0에서, 배지를 RPMI/10% FCS로 교체하고, 처리물을 투여하였다. 세포를 재조합 인간 대식세포 유주 저지 억제(MIF) 50ng/ml 및/또는 화합물 5로 MIF 농도에 대하여 1-1000 몰비로 처리하였다. 시간 포인트 30시간 후에, 세포를 1μCi/웰의 ³H-티미딘으로 펄스하였다. 실험 개시 후 시간 포인트 48시간에, 세포를 반자동화 세포 수확기를 이용하여 수확하였다. DNA내로 혼입된 방사능을 액체 신틸레이션 카운팅에 의하여 측정하였으며, 결과를 [³H] 티미딘 혼입으로 나타내었다.

도 12는 재조합 인간 MIF 처리된 S112 세포의 증식에 대한 화합물 6(0.013-1.3μM)의 영향을 도시한다. 억제 효과를 관측하였다. 제시된 데이터는 여섯개의 개별 실험의 평균±SEM이다.

표 7에서, 다수의 화합물의 억제 효과를 베히클 플러스 rhMIF-처리 세포의 증식에 대하여 증식 억제^로서 나타낸다.

[표 7]

MIF 안타고니즘의 실험관내 분석: 복막 대식세포 사이토카인 생산 억제

MIF는 박테리아 내독소 리포폴리사카라이드(LPS)와 같은 독소에 고유 면역 반응에 수반되는 것으로 알려져 있다. 상기한 바와 같이, MIF의 안타고니스트는 생체내 내독소-유도 대식세포 사이토카인 생산을 억제할 수 있다. MIF의 생물학적 활성 또는 사이토카인을 억제할 수 있는 화합물은 LPS에 대한 반응에서 대식세포에 의한 사이토카인 생산 활성을 억제할 것으로 기대된다.

C57BL6/J 웅컷 마우스에 2ml의 티오글리콜레이트를 복막내 투여하였다. 5일 후, 마취된 마우스의 복막을 3ml의 차가운 Hanks 버퍼 식염 용액으로 세척함으로써 복막 대식세포를 수집하였다. 몇몇 마우스로부터의 세포를 풀링하고, 세척하고, 5% FCS로 보충된 DMEM 내 재현탁시켰따. 세포를 96 웰 플라스틱 조직 배양 플레이트 내에서 1 x 10⁵ 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 37℃에서 1 시간 동안 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 화합물 또는 베히클로 처리하였다. 다음, 세포를 LPS(10ng/ml)로 처리하고 24시간 동안 인큐베이션하였다. 24시간 후, 각각의 웰로부터의 50㎕의 상청액을 조심스럽게 제거하고 ELISA 플레이트로 이송하였다. 인터루킨 1(IL-1)의 농도를 ELISA에 의하여 측정하였다. LPS-유도 사이토카인 방출이 베히클 단독 처리 세포에 비하여 50% 억제되는 화합물 농도(EC50)를 Prism(R) 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. 도 13 및 표 8은 이러한 분석에서 테스트된 화합물 6의 데이터를 보인다.

도 13에서, 화합물 6의 투여량-반응 실험 결과를 도시한다. 이는 두 개의 독립적인 실험을 나타낸 것이다. 두드러지고 통계학적으로 유의한 대식세포 IL-1 방출의 억제가 화합물 6 처리된 세포내에서 관찰되었다(*p<0.02).

표 8에, 화합물 6을 이용한 유사 실험의 EC50 데이터를 보인다. 이 결과는 화합물 6에 의한 MIF 의 생물학적 활성 및 사이토카인의 억제와 일치한다.

[표 8]

화합물	EC50(μM)	[LPS]ng/mL	실험 횟수	P 값
6	27.04	10	2	<0.02

MIF 안타고니즘의 실험관내 분석: 복막 대식세포 니트릭 옥사이드 방출 억제

MIF는 다양한 전-염증성 및/또는 분해성 분자의 발현 및 방출을 유도 또는 촉진할 수 있다. 대식세포의 경우, 사이토카인 방출 촉진 외에, MIF는 니트릭 옥사이드(NO)의 방출을 촉진할 수 있다(40). MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성을 억제할 수 있는 화합물은 대식세포에 의한 NO 생산 활성화를 억제할 것으로 기대된다.

C57BL6/J 웅컷 마우스에 2ml 티오글리콜레이트를 복막내 주입하였다. 5일 후, 3ml의 차가운 Hanks 버퍼 식염 용액으로 마취된 마우스의 복막을 세척함으로써 복막 대식세포를 수집하였다. 몇몇 마우스로부터의 세포를 풀링하고, 세척하고, 5% FCS로 보충된 DMEM 내에 재현탁시켰다. 세포를 96 웰 플라스틱 조직 배약 플레이트 내에 1 x 10⁵ 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 37℃에서 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 1시간 동안 화합물 또는 베히클로 처리하였다. 다음, 세포를 LPS(10ng/ml) 및 재조합 인간 인터페론-γ(10 유닛/ml)로 처리하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 24시간 후, 각각의 웰로부터의 50㎕의 상청액을 조심스럽게 제거하고 ELISA 플레이트로 이송하였다. 배양 상청액내 아질산염(nitrite) 농도를 Greiss 분석에 의하여 측정하였다(41). 베히클 처리 세포의 아질산염 농도 억제에 대한 화합물 처리 세포 배양 상청액 내 아질산염 농도의 억제 퍼센트로서 결과를 정의하였다.

표 9는 분석에서 테스트된 화합물 2의 결과를 보인다. 현저하고 통계학적으로 유의한 아질산염 농도 감소가 화합물 2로 처리된 세포의 상청액에서 관찰되었다. 이러한 데이터는 MIF의 사이토카인 및 생물학적 활성에 대한 억제 효과를 보이는 화합물 2와 일치한다.

[표 9] 쥐 복막 대식세포 니트릭 옥사이드 생산 억제

본 발명은 대식세포 유주 저지 인자(MIF: macrophage migration inhibitory factor)의 생물학적 활성 또는 사이토카인의 억제 및 MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상에 있어서의 나프탈렌 유도체의 용도에 관한 것이다.

참고 문헌

Claims

MIF의 사이토카인 또는 생물학적 활성의 억제 방법으로서,

MIF를 사이토카인 또는 생물학적 활성 억제 유효량의 하기 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:

상기 식에서,

Y는 O, NR₉ 또는 S(O)_q이고,

R₁은 수소, C_1-6알킬, -(CR₁₀R_10')_n할로, -(CR ₁₀R₁₀')_nOR₁₁, -(CR₁₀R_10')_n-SR ₁₁, -(CR₁₀R_10')_n-N(R₁₂)₂, -(CR₁₀R_10')_nS(O)R₁₁, -(CR₁₀R_10')_nS(O)₂R ₁₁, -(CR₁₀R_10')_n-S(O)₃R₁₁, -(CR₁₀R_10')_nC(O)R₁₃, -(CR₁₀R_10') _n-C(=NR₁₄)R₁₅ 또는 -(CR₁₀R_10')_nR ₁₆로부터 선택되고;

R₂는 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, -(CR₁₀R_10')_mOR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mSR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mNR₁₈R₁₉, -(CR₁₀R_10')_mS(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mS(O)₂R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10') _mC(S)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(=NR₁₁)R₁₅ 또는 -(CR₁₀R_10')_mR₁₆로부터 선택되고;

R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, C_1-3알킬, -(CR₁₀R _10')_nN(R₁₄)₂, -(CR₁₀R_10')_nOR₁₄, -(C₁₀R_10')_nSR₁₄ 또는 -(CR₁₀R_10')_n할로로부터 선택되고;

R₆는 수소, C_1-6알킬, -C(O)C_1-6알킬, -C(O)N(R₉)₂-, -C(S)N(R₉)₂-, -(CR₁₀R_10')_nR₂₁ 로부터 선택되거나, 또는 R₆Y와 R₅가 함께 -X-(CH₂)_t-Z- 를 형성하고, 여기서 X 및 Z는 독립적으로 O, S 또는 NR₁₄로부터 선택되고;

R₇ 및 R₈은 독립적으로 수소, C_1-3알킬, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐 또는 -(CR₁₀R_10')_nR₂₂ 로부터 선택되고;

각각의 R₉는 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬로부터 선택되고;

각각의 R₁₀ 및 R_10'는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 할로겐, OR₁₁, SR₁₁, C_1-3알콕시, CO₂R₁₄, N(R₁₄)₂, -CN, NO₂, 아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고;

R₁₁은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

각각의 R₁₂는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, NH-C(=NR₁₄)R₁₅, C(O)R₁₄ 또는 C(S)R₁₄로부터 선택되고;

R₁₃은 수소, C_1-6알킬, OR₁₄, SR₁₄ 또는 N(R₁₄) ₂이고;

각각의 R₁₄는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₅는 C_1-6알킬, NH₂, NH(C_1-3)알킬 또는 N(C_1-3알킬) ₂, OR₂₃ 또는 SR₂₃이고;

R₁₆은 히드록시, C_1-3알콕시, SH, SC_1-3알킬, 할로, C(O)R₃₁, C(R₂₄)₃, CN, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;

R₁₇은 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, (CR₂₆R_26')_sR₂₇, C(O)R₂₅, CO₂R₂₅, C(S)R₂₅, C(S)OR₂₅, S(O)R₂₅, S(O)₂R₂₅, [C(O)CH(R ₂₉)NH]_r-R₂₃ 또는 [당]_r이고;

R₁₈ 및 R₁₉는 독립적으로 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C _2-20알키닐, (CR₂₆R_26')_sR₂₇, C(O)R₂₅, C(S)R₂₅, S(O)R₂₅, S(O)₂R₂₅, [C(O)CH(R₂₉)NH]_r-R₂₃, [당]_r, C(=NR₂₃)NH₂ 또는 NH-C(=NR₂₃)NH₂ 로부터 선택되고;

R₂₀은 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, OR₂₈, SR₂₈, N(R₂₈)₂, [NH-CHR₂₉C(0)]_r-OR₂₃, [당]_r 또는 (CR₂₆R_26')_sR₂₇ 로부터 선택되고;

R₂₁은 OR₂₈, SR₂₈, 할로 또는 N(R₂₅)₂이고;

R₂₂는 할로, CO₂H, SO₃H, NO₂, NH₂, CO₂C _1-3알킬, SO₃C_1-3알킬 또는 C(R₂₄)₃이고;

R₂₃은 수소 또는 C_1-3알킬이고;

각각의 R₂₄는 독립적으로 수소, Cl 또는 F로부터 선택되고;

각각의 R₂₅는 독립적으로 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, 아릴 또는 (CR₂₆R_26')R₂₇ 로부터 선택되고;

각각의 R₂₆ 및 R_26'는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 할로겐, 히드록시, C_1-3알콕시, CO₂H, CO₂C_1-3알킬, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C_1-3알킬)₂, CN, NO₂, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₂₇은 히드록시, C_1-3알콕시, SH, SC_1-3알킬, 할로, NH₂, NH(C _1-3알킬), N(C_1-3알킬)₂, C(O)R₃₁, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;

각각의 R₂₈은 독립적으로 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐 또는 (CR₂₆R_26')_sR₃₀ 로부터 선택되고;

R₂₉는 아미노산의 특징기(characterising group)이고;

R₃₀은 할로겐, 히드록시, C_1-3알콕시, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C _1-3알킬)₂, C(O)R₃₁, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;

R₃₁은 C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0 또는 1 내지 20이고;

r은 1 내지 5이고;

s는 1 내지 10이고;

t는 1 또는 2이고;

상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴 또는 헤테로시클릴기는 1회 이상 임의로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서,

Y가 O, NH, NC_1-6알킬, 또는 S(O)_q이고, q가 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

R₁이 수소, C_1-6알킬, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nNH ₂, (CH₂)_nSH, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nCO₂C_1-3알킬, (CH₂)_nC(O)NH₂, (CH₂)_nC(O)NHC_1-3알킬, (CH₂)_nC(O)N(C _1-3알킬)₂, (CH₂)_nSO₃H 또는 (CH₂)_nSO₃C_1-3알킬이고; n은 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

R₂가 C_2-20알킬, C_1-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mOH, (CR₁₀R_10')_mOC_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mOC_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mOC(O)C_1-20알킬, (CR₁₀R _10')_mOC(O)C_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mOC(0)아릴, (CR₁₀R_10')_mO[C(O)CH(R₂₉)NH]_r-H, (CR₁₀R _10')_mO[당]_r, (CR₁₀R_10')_mNHC_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mN(C_1-20알킬)₂, (CR₁₀R _10')_mNHC_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mN(C _2-20알케닐)₂, (CR₁₀R_10')_mN(C_1-20알킬)(C_2-20알케닐), (CR₁₀R_10')_mNHC(O)C_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mNHC(O)C_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mNHC(O)아릴, (CR₁₀R_10')_mNH[C(O)CH(R₂₉)NH]_r-H, (CR₁₀R_10')_mNH-[당] _r, (CR₁₀R_10')_mSO₃H, (CR₁₀R_10')_mSO₃C_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mSO₃C _2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mC(O)C_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mC(O)C_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mCO₂H, (CR₁₀R₁₀')_mCO₂C_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mCO₂C_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mC(O)NHC_1-20알킬, (CR₁₀R_10')_mC(O)N(C_1-20알킬)₂, (CR₁₀R_10')_mC(O)NHC_2-20알케닐, (CR₁₀R_10')_mC(O)N(C_2-20알케닐)₂, (CR₁₀R_10')_mC(O)N(C_1-20알킬)(C_2-20알케닐), (CR₁₀R_10')_mC(O)[NHCH(R₂₉)C(O)]_r-OH, (CR₁₀R_10')_mC(O)[당]_r, (CR₁₀R_10')_m할로, (CR₁₀R_10')_mCN, (CR₁₀R_10')_m헤테로시클릴, (CR₁₀R_10')_m아릴, (CR₁₀R_10')_mNHC(=NH)NH ₂, (CR₁₀R_10')_mSO₂NHC_1-20알킬, (CR₁₀R _10')_mC(O)O(CH₂)_1-10CO₂H, 또는 (CR₁₀R _10')_mC(O)O(CH₂)_1-10CO₂C_1-3알킬이고; 각각의 R₁₀ 및 R_10'는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 할로겐, OH, OC_1-6알킬, CO₂H, CO₂C_1-3알킬, NH₂, NHC_1-3알킬, -N(C_1-3알킬)₂, CN, NO₂, 아릴 또는 헤테로시클릴이고; R₂₉는 아미노산의 특징기이고, m은 0 또는 1 내지 20의 정수이고, r은 1 내지 5의 정수인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

R₃가 수소, 할로, NH₂, OH, OC_1-3알킬, SH 또는 SC_1-3알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

R₄가 수소, 할로겐, C_1-3알킬, (CH₂)_nNH₂, (CH ₂)_nNHC_1-3알킬, (CH₂)_nNH(C_1-3알킬)₂, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬 로부터 선택되고; n이 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

R₅가 수소, 할로겐, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOC_1-3알킬, (CH₂)_nSH 또는 (CH₂)_nSC_1-3알킬로부터 선택되고; n이 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

R₆가 수소, C_1-3알킬, C(O)C_1-3알킬, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

R₅ 및 R₆Y가 함께 -X-(CH₂)_t-Z- 를 형성하고, X 및 Z는 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고, t는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

R₇이 수소, C_1-3알킬, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂) _nNO₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_n할로, (CH₂)_nCH₂할로, (CH₂) _nCH(할로)₂ 또는 (CH₂)_nC(할로)₃로부터 선택되고; n이 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

R₈이 수소, C_1-3알킬, 또는 (CH₂)_nR₂₂로부터 선택되고; R₂₂가 할로, CH₂할로, CH(할로)₂ 또는 C(할로)₃이고; n이 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

각각의 (CR₁₀R_10')에서 R₁₀ 및 R_10' 중 적어도 하나가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

각각의 (CR₂₆R_26')에서 R₂₆ 및 R_26' 중 적어도 하나가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

Y가 O, NR₉ 또는 S(O)_q이고;

R₁이 수소, C_1-6알킬, -(CH₂)_nC(O)R₁₃, -(CH₂)_nS(O)₃R₁₁, -(CH₂)_nNH₂, -(CH ₂)_nOH, -(CH₂)_nSH 또는 -(CH₂)_nCF₃이고, R₁₁ 및 R₁₃은 제1항에 정의한 바와 같고;

R₂가 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, -(CR₁₀R_10')_mOR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mSR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mNR₁₈R₁₉, -(CR₁₀R_10')_mS(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mS(O)₂R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10') _mC(S)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(=NR₁₁)R₁₅ 또는 -(CR₁₀R_10')_mR₁₆ 로부터 선택되고; m, R₁₀, R_10', R₁₁, R₁₅, R₁₆, R ₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀은 제1항에 정의한 바와 같고;

R₃은 수소, 할로, 아미노, OH, OC_1-3알킬 또는 SH로부터 선택되고;

R₄는 수소, 할로겐, C_1-3알킬, (CH₂)_nNH₂, (CH ₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHC_1-3알킬, (CH₂)_nNH(C_1-3알킬)₂, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₅는 수소, 할로겐, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOC_1-3알킬, (CH₂)_nSH 또는 (CH₂)_nSC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₆는 수소, C_1-3알킬, CH₂할로, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂, CH₂OH 또는 CH₂SH이거나; 또는

R₅및 YR₆가 함께 X-(CH₂)_t-Z를 형성하고, X 및 Z는 독립적으로 0 및 S로부터 선택되고;

R₇는 수소, C_1-3알킬, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂) _nNO₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_n할로, (CH₂)_nCH₂할로, (CH₂) _nCH(할로)₂ 또는 (CH₂)_nC(할로)₃ 로부터 선택되고;

R₈는 수소, C_1-3알킬 또는 (CH₂)_n할로이고;

q 및 n는 0, 1, 2 또는 3인

것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

Y는 O, NR₉ 또는 S(O)_q이고;

R₁는 수소, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nCO₂C_1-3알킬, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂)_nNH ₂, C_1-3알킬, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nCF₃이고;

R₂는 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알키닐, -(CR₁₀R_10')_mOR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mSR₁₇, -(CR₁₀R_10')_mNR₁₈R₁₉, -(CR₁₀R_10')_mS(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mS(O)₂R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(O)R₂₀, -(CR₁₀R_10') _mC(S)R₂₀, -(CR₁₀R_10')_mC(=NR₁₁)R₁₅ 또는 -(CR₁₀R_10')_mR₁₆ 로부터 선택되고; m, R₁₀, R_10', R₁₁, R₁₅, R₁₆, R ₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀은 제1항에 정의한 바와 같고;

R₃는 수소, OH 또는 OC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₄는 수소, C_1-3알킬, (CH₂)_nNH₂, (CH₂) _nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₅는 수소, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬이고;

R₆는 수소, C_1-3알킬, CH₂할로, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂, CH₂OH 또는 CH₂SH 로부터 선택되거나; 또는

R₅ 및 R₆는 함께 -O-(CH₂)_t-O 를 형성하고, t는 1 또는 2이고;

R₇은 수소, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂)_nNO₂, (CH₂)_nNH₂또는 (CH₂)_n할로로부터 선택되고;

R₈은 수소, CH₃, CF₃ 또는 CCl₃이고;

q 및 n은 0, 1, 2 또는 3인

것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

Y가 O, NR₉ 또는 S(O)_q이고;

R₁은 수소, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nCO₂C_1-3알킬, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂)_nNH ₂, C_1-3알킬, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nCF₃이고;

R₂는 수소, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, -(CR₁₀R_10') _mOH, -(CR₁₀R_10')_mNHC_1-20알킬, -(CR₁₀R_10')_mNH[C(O)CH(R₂₉)NH]-H, -(CR₁₀R_10')_mSO₃H, -(CR₁₀R_10')_mSO₃C_1-20알킬, -(CR₁₀R_10')_mC(O)C_1-20알킬, -(CR₁₀R_10') _mCO₂H, -(CR₁₀R_10')_mCO₂C_1-20알킬, -(CR₁₀R_10')_mCN, -(CR₁₀R_10')_m할로, -(CR₁₀R_10')_m아릴, -(CR₁₀R_10')_m헤테로시클릴, -(CR₁₀R_10')_mNHC(=NH)NH₂, -(CR₁₀R_10')_mSO₂NHC_1-20알킬, CO₂(CH ₂)_1-10CO₂H 또는 CO₂(CH₂)_1-10CO₂C_1-3알킬로부터 선택되고; m, R₁₀ 및 R_10'은 제1항에 정의한 바와 같고;

R₃은 수소, OH 또는 OC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₄는 수소, C_1-3알킬, (CH₂)_nNH₂, (CH₂) _nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₅는 수소, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬이고;

R₆는 수소, C_1-3알킬, CH₂할로, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂, CH₂OH 또는 CH₂SH 로부터 선택되거나; 또는

R₅ 및 R₆는 함께 -O-(CH₂)_t-O를 형성하고, t는 1 또는 2이고;

R₇은 수소, (CH₂)_nSO₃H, (CH₂)_nNO₂, (CH₂)_nNH₂, 또는 (CH₂)_n할로로부터 선택되고;

R₈는 수소, CH₃, CF₃ 또는 CCl₃이고;

q 및 n은 0, 1, 2 또는 3인

것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 식 (I)의 화합물이 식 (II)의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:

상기 식에서,

Y는 -O-, -NH-, -NC_1-3알킬- 또는 -S(O)_q- 로부터 선택되고;

R₁₀₁은 수소, C_1-6알킬, CO₂H 또는 CO₂C_1-6알킬로부터 선택되고;

R₁₀₂는 C_1-20알킬, C_2-20알케닐, CO₂H, CO₂C_1-20알킬, CO₂C_2-20알케닐, CO₂(CH₂)_mR₁₀₉, SO₃H, SO₃C_1-20알킬, SO₃C_2-20알케닐, SO₃(CH₂)_mR₁₀₉, C(O)C_1-20알킬 또는 (CH₂)_mR₁₁₀으로부터 선택되고;

R₁₀₃은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 C_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₀₄는 수소, C_1-3알킬, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C_1-3알킬) ₂ 또는 (CH₂)_nOH로부터 선택되고;

R₁₀₅는 수소, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₀₆은 수소, C_1-3알킬, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되고;

R₁₀₇은 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, SO₃H 또는 CO₂H로부터 선택되고;

R₁₀₈은 수소 또는 메틸로부터 선택되고;

R₁₀₉는 할로겐, 히드록시, C_1-3알콕시, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C_1-3알킬)₂, CO₂H 또는 CO₂C_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₁₀은 히드록시, C_1-3알킬, 할로, CO₂H, CO₂C_1-3알킬, CN, NH₂, NH(C_1-3알킬) 또는 N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되고;

n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;

m은 0 또는 1 내지 20의 정수이고;

상기 알킬, 알케닐 또는 알킬옥시기는 임의로 1회 이상 치환될 수 있다.
제1항에 있어서,

상기 식 (I)의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:

6,7-디히드록시-2-나프탈렌

6,7-디메톡시-2-나프탈렌

6,7-디메톡시-2-아세토노아프톤

6,7-디메톡시-2-나프토익 액시드

2-카르복시-6-히드록시나프탈렌-5-설폰산

6,7-디히드록시-2-나프탈렌설폰산

펜틸 6,7-디히드록시-2-나프탈렌설포네이트

6-히드록시-2-나프탈렌설폰산

6-메틸아미노-2-나프탈렌설폰산

2,3-디히드로나프토[2,3-b][1,4]디옥신-7-카르복시산

메틸 6-히드록시-2-나프토에이트

도데카닐-6-히드록시-2-나프토에이트

[(6-히드록시-2-나프틸)카르보닐]옥시헥사노익 액시드

(6-메톡시-6-옥소헥실)-6-히드록시-2-나프토에이트

6-히드록시-5-니트로=2-나프토익 액시드

에틸 1,6-디히드록시-2-나프토에이트

에틸 6-[(디메틸아미노)카르보닐]설파닐-1-메톡시-2-나프토에이트

에틸 6-히드록시-1-메톡시-2-나프토에이트

에틸 6-[(디메틸아미노)티오카르보닐]옥시-1-메톡시-2-나프토에이트

7-메톡시-3-히드록시-2-나프토익 액시드

메틸 7-메톡시-3-히드록시-2-나프토에이트

메틸 7-메톡시-3-메틸-2-나프토에이트

7-메톡시-3-메틸-2-나프토익 액시드

5-브로모-6-메톡시-2-메틸-3-나프토익 액시드

6-히드록시-[2-(1-펜틸아미노)메틸]-3-나프토익 액시드

메틸 3-브로모메틸-7-히드록시-2-나프토에이트

메틸 7-메톡시-2-나프토에이트

메틸 7-히드록시-2-나프토에이트

메틸 7-히드록시-8-니트로-2-나프토에이트

메틸 6-히드록시-5-니트로-2-나프토에이트

메틸 6-메톡시-5-니트로-2-나프토에이트

메틸 5-아미노-6-메톡시-2-나프토에이트

메틸 6-메톡시-2-나프토에이트

2-히드록시메틸-6-메톡시나프탈렌

2-브로모메틸-6-메톡시나프탈렌

2-시아노메틸-6-메톡시나프탈렌

2-(1-시아노-1-헥스-5-에닐)-6-메톡시나프탈렌

2-(6-메톡시-2-나프틸)헵트-6-에노익 액시드

메틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)헵트-6-에노에이트

7-히드록시-2-(6-메톡시-2-나프틸)헵타노익 액시드

메틸 6-메톡시-8-메틸-2-나프토에이트 에스테르

6-히드록시-2-나프타노익 액시드

6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌 아세트산

2,6-나프탈렌 디설폰산
MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상의 치료, 예방 또는 진단 방법으로서, 제1항에 정의된 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 치료, 예방 또는 진단 유효량으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제19항에 있어서,

상기 질환 또는 증상이 자가면역 질환, 충실성 종양 또는 헤모포에이틱(haemopoeitic) 종양, 또는 만성 또는 급성 염증성 질환임을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서,

상기 질환 또는 증상이 류마티스 질환(rheumatic disease), 척추관절증(spondyloarthropathies), 결정성 관절증(crystal arthropathies), 라임병(Lyme disease), 결합조직 질환(connective tissue disease), 혈관염(vasculitides), 사구체신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 소화성 궤양(peptic ulceration), 위염(gastritis), 식도염(oesophagitis), 간질환(liver disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 폐질환(pulmonary disease), 원발암(primary cancer) 또는 전이암(metastatic cancer), 동맥경화증(atherosclerosis), 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 장애, 뇌 장애(brain disorder), 각막 질환(corneal disease), 홍채염(iritis), 홍채 모양체염(iridocyclitis), 백내장(cataracts), 포도막염(uveitis), 우육종증(sarcoidosis), 변형된 맥관형성(angiogenesis)를 특징으로 하는 질환, 자궁내막 기능(endometrial function), 건선(psoriasis), 내독소성(폐혈성)쇽(endotoxic(septic) shock), 외독소성(폐혈성)쇽(exotoxic(septic) shock), 감염성(진 폐혈성) 쇽(infective(true septic) shock), 기타 감염 합병증, 골반염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 이식조직 거부반응(transplant rejection), 알러지, 알러지성 비염(allergic rhinitis), 골 질환(bone disease), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), UV(B)-유도 피부 세포 활성화, 말라리아 합병증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 동통(pain), 외상(trauma) 또는 허혈(ischaemia)로 인한 감염, 고환 기능이상(testicular dysfunction), 및 창상 치유(wound healing)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서,

상기 질환 또는 증상이 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(ostearthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 통풍(gout), 가성통풍(pseudogout), 칼슘 피로인산염 침착 질환, 루퍼스 홍반증(systemic lupus erythematosus), 경피증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 결절다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 베그너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 처그-스트라우스 증후군(Chug-Strauss syndrome), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 간경병증(cirrhosis), 간염(hepatitis), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 갑상선염(thyroiditis), 근무력증(myasthenia gravis), 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 미만성 간질성 폐질환(diffuse interstitial lung disease), 진폐증(pneumoconioses), 섬유성 폐렴(fibrosing alveolitis), 천식(asthma), 기관지염(bronchitis), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndreom), 결장암(colon cancer), 림포마(lymphoma), 폐암(lung cancer), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 백혈병(leukemia), 경부암(cervical cancer) 및 전이암(metastatic cancer), 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction), 발작(stroke), 말초혈관 질환(peripheral vascular disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다발경화증(multiple sclerosis), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 분만진통(partuirtion), 자궁내막증(endometriosis), 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease), 일광화상(sunburn) 및 피부암(skin cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서,

상기 대상이 인간임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 정의한 식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
제24항에 있어서,

글루코코티코이드를 추가로 포함하는 제약학적 조성물.
MIF 사이토카인 또는 생물학적 활성이 수반된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항에 정의된 식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프러드러그 및 제2 치료제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제26항에 있어서,

상기 제2 치료제가 글루코코티코이드인 것을 특징으로 하는 방법.
글루코코티코이드를 이용한 치료가 필요한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항에 정의한 식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
스테로이드 내성 질환의 치료방법으로서, 제1항에 정의한 식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
포유류 내에서 글루코코티코이드의 효과를 증진하는 방법으로서, 제1항에 정의한 식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 상기 글루코코티코이드와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
식 (II)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:

상기 식에서,

Y는 -O-, -NH-, -NC_1-3알킬- 또는 -S(O)_q- 로부터 선택되고;

R₁₀₁은 수소, C_1-6알킬, CO₂H 또는 CO₂C_1-6알킬로부터 선택되고;

R₁₀₂는 C_1-20알킬, C_2-20알케닐, CO₂H, CO₂C_1-20알킬, CO₂C_2-20알케닐, CO₂(CH₂)_mR₁₀₉, SO₃H, SO₃C_1-20알킬, SO₃C_2-20알케닐, SO₃(CH₂)_mR₁₀₉, C(O)C_1-20알킬 또는 (CH₂)_mR₁₁₀으로부터 선택되고;

R₁₀₃은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 C_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₀₄는 수소, C_1-3알킬, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C_1-3알킬) ₂ 또는 (CH₂)_nOH로부터 선택되고;

R₁₀₅는 수소, (CH₂)_nOH 또는 (CH₂)_nOC_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₀₆은 수소, C_1-3알킬, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되고;

R₁₀₇은 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, SO₃H 또는 CO₂H로부터 선택되고;

R₁₀₈은 수소 또는 메틸로부터 선택되고;

R₁₀₉는 할로겐, 히드록시, C_1-3알콕시, NH₂, NH(C_1-3알킬), N(C_1-3알킬)₂, CO₂H 또는 CO₂C_1-3알킬로부터 선택되고;

R₁₁₀은 히드록시, C_1-3알킬, 할로, CO₂H, CO₂C_1-3알킬, CN, NH₂, NH(C_1-3알킬) 또는 N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되고;

n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;

m은 0 또는 1 내지 20의 정수이고;

상기 알킬, 알케닐 또는 알킬옥시기는 임의로 1회 이상 치환될 수 있다.
제31항에 있어서,

Y가 -O-, -S-, -NH- 또는 SO₃로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제31항에 있어서,

R₁₀₁이 수소, CO₂H 또는 CO₂C_1-3알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제31항에 있어서,

R₁₀₂가 C_1-20알킬, C_2-20알케닐, CO₂H, CO₂C_1-20알킬, CO₂C_2-20알케닐, CO₂(CH₂)_mCO₂H, SO₃H, SO₃C_1-20알킬, SO₃C_2-30알케닐, SO₃(CH₂)_mCO₂H, (CH₂)_m히드록시, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mCN 또는 (CH₂)_m할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
제31항에 있어서,

R₁₀₃이 수소, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제31항에 있어서,

R₁₀₄가 수소, 히드록시, 메틸, NH₂ 또는 CH₂OH로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제31항에 있어서,

R₁₀₅가 수소, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제31항에 있어서,

R₁₀₆이 수소, C_1-3알킬, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-3알킬), C(O)N(C _1-3알킬)₂, C(S)NH₂, C(S)NH(C_1-3알킬) 또는 C(S)N(C_1-3알킬)₂로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제31항에 있어서,

R₁₀₇이 수소, 히드록시, 할로, 시아노, NH₂, 니트로 또는 SO₃H로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제31항에 있어서,

R₁₀₈이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 식(I)의 화합물:

6,7-디메톡시-2-아세토노아프톤

2-카르복시-6-히드록시나프탈렌-5-설폰산

펜틸 6,7-디히드록시-2-나프탈렌설포네이트

2,3-디히드로나프토[2,3-b][1,4]디옥산-7-카르복시산

메틸 6-히드록시-2-나프토에이트

도데카닐-6-히드록시-2-나프토에이트

[(6-히드록시-2-나프틸)카르보닐]옥시헥사노익 액시드

(6-메톡시-6-옥소헥실)-6-히드록시-2-나프토에이트

6-히드록시-5-니트로-2-나프토익 액시드

에틸 1,6-디히드록시-2-나프토에이트

에틸 6-[(디메틸아미노)카르보닐]설파닐-1-메톡시-2-나프토에이트

에틸 6-히드록시-1-메톡시-2-나프토에이트

에틸 6-[(디메틸아미노)티오카르보닐]옥시-1-메톡시-2-나프토에이트

7-메톡시-3-히드록시-2-나프토익 액시드

메틸 7-메톡시-3-히드록시-2-나프토에이트

메틸 7-메톡시-3-메틸-2-나프토에이트

7-메톡시-3-메틸-2-나프토익 액시드

5-브로모-6-메톡시-2-메틸-3-나프토익 액시드

6-히드록시-[2-(1-펜틸아미노)메틸]-3-나프토익 액시드

메틸 3-브로모메틸-7-히드록시-2-나프토에이트

메틸 7-메톡시-2-나프토에이트

메틸 7-히드록시-2-나프토에이트

메틸 7-히드록시-8-니트로-2-나프토에이트

메틸 6-히드록시-5-니트로-2-나프토에이트

메틸 6-메톡시-5-니트로-2-나프토에이트

메틸 5-아미노-6-메톡시-2-나프토에이트

메틸 6-메톡시-2-나프토에이트

2-히드록시메틸-6-메톡시나프탈렌

2-브로모메틸-6-메톡시-나프탈렌

2-시아노메틸-6-메톡시나프탈렌

2-(1-시아노-1-헥스-5-에닐)-6-메톡시나프탈렌

2-(6-메톡시-2-나프틸)헵트-6-에노익 액시드

메틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)헵트-6-에노에이트

7-히드록시-2-(6-메톡시-2-나프틸)헵타노익 액시드

메틸 6-메톡시-8-메틸-2-나프토에이트 에스테르.