KR100884494B1 - 비-누클레오시드 역전사효소 억제제로서의 사이클로프로파헤테로사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프로드럭은 HIV-1 역전사효소, 특히 약물 이탈 돌연변이주의 억제제로서의 용도를 갖는다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 O 또는 S이고,
R2는 치환되거나 치환되지 않은 질소 함유 헤테로사이클이며, 당해 질소는 (티오)우레아 결합에 대한 2위치에 존재하고,
R3은 H 또는 C1-C3 알킬이고,
R4 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 할로C1-C6 알카노일, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬옥시-C1-C6 알킬, 할로C1-C6 알킬옥시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 카복시-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 아미노, 카복시, 카바모일, 시아노, 할로, 하이드록시 및 케토로부터 선택되고,
X는 -(CHR8)n-D-(CHR8)m-이고,
D는 -NR9-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
R8은 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 할로 치환된 C1-C3 알킬이고,
R9는 H 또는 C1-C3 알킬이고,
n과 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
비-누클레오시드, 역전사효소, 사이클로프로파헤테로사이클, HIV-1, 약물 이탈 돌연변이주
Description
본 발명은 HIV-1에 활성이고 내성 및 약물 동력학 프로파일이 증대된 비누클레오시드(non-nucleoside) 역전사효소 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 화합물의 합성에 있어서의 신규한 중간체 및 항바이러스성 방법 및 조성물에 있어서의 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
비-누클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)는 역전사효소의 알로스테릭 부위(allosteric site)에 결합하며, HIV, 특히 HIV-1에 대한 약물의 축적에 있어 중요한 발달을 나타낸다. 국제 공개특허공보 제WO 93/03022호에는, 이후 "PETT" (페닐 에틸 티아졸릴 티오우레아) 화합물이라고 언급된 티오우레아 NNRTI[참조: J. Med. Chem. 39 6 1329-1335 (1995); J. Med. Chem. 39 21 4261-4274 (1996)]가 기재되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO 99/47501호, 제WO 00/39095호, 제WO 00/56736호, 제WO 00/78315호 및 제WO 00/78721호에는, 복합 RT 결합 포켓에 대해 이른바 최적화되어 있는 티오우레아 PETT 유도체가 기재되어 있다.
국제 공개특허공보 제WO 95/06034호 및 문헌[참조: J. Med. Chem. 42 4150-4160 (1999)]에는, PETT NNRTI의 우레아 이소스테르가 기재되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO 99/36406호에는 페닐 좌측 날개에 절대 6-하이드록시 작용기가 함유되어 있는 사이클로프로필 브릿지가 독립되어 서 있는 우레아 NNRTI 화합물이 기재되어 있으며, 국제 공개특허공보 제WO 00/47561호에는 이러한 화합물의 프로드럭(prodrug)이 기재되어 있다.
상기 문헌들에 기재되어 있는 우레아 및 티오우레아 NNRTI가 역전사효소, 특히 HIV-1의 역전사효소에 활성이더라도, 복제 적합도가 심각하게 결여되어 있고 이로 인해 내성 발달이 신속해지는 경향이 있는 HIV 바이러스의 특성은 특히 RT 100, 103 및/또는 181위치에서의 문제성 약물 이탈 돌연변이에 대한 항바이러스 성능이 증진된 추가의 항레트로바이러스제를 필요로 한다.
또한, HAART(Highly Active Anti Retroviral Therapy)라고 언급되는 현대식 HIV 치료법은 항바이러스제를 각종 부류의 세 가지 이상의 항바이러스제의 배합물로서 투여하는데, 생명을 위한 경우가 아닌 경우, 당해 배합물은 장시간 동안 투여된다. HAART는 일부 경우에는 음식물 섭취 이전, 다른 경우에는 그 이후에 하루 수 회에 걸쳐 수십 알의 정제를 1일 수 회 섭취하도록 하는 복잡한 투여 일정을 환자가 따르도록 요구한다. 따라서, 환자의 협조를 쉽게 하기 위해 유동성을 보다 크게 하는 항레트로바이러스제가 요구된다.
발명의 간단한 설명
본 발명의 제1 양상에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 프로드럭이 제공된다.
위의 화학식 I에서,
R1은 O 또는 S이고,
R2는 치환되거나 치환되지 않은 질소 함유 헤테로사이클이며, 당해 질소는 (티오)우레아 결합에 대한 2위치에 존재하고,
R3은 H 또는 C1-C3 알킬이고,
R4 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6
알케닐, C2-C6 알키닐, 할로C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 할로C1-C6
알카노일, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬옥시-C1-C6 알킬, 할로C1-C6
알킬옥시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 카복시-C1-C6 알킬, 시아노-C1
-C6 알킬, 아미노, 카복시, 카바모일, 시아노, 할로, 하이드록시 및 케토 등으로부터 선택되고,
X는 -(CH2)n-D-(CH2)m-이고,
D는 -NR8-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고,
n과 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
통상적으로 바람직한 R1은 O인 경우, 즉 우레아 유도체이지만, S(즉, 티오우레아 유도체)로서의 R1도 매우 효능이 있다.
대표적인 R2로는, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페리딜, 피페라지닐 및 융합 환, 예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 벤조디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 푸리닐 등이 있으며, 이들은 모두 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
바람직한 R2로는 피리드-2-일 및 티아졸-2-일이 있다.
R2에 대한 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 알케녹시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 할로C1-C6 알킬, C1-C4 알카노일옥시, C1-C4 알킬티오, 아미노(C1-C3 알킬 치환된 아미노 포함), 카복시, 카바모일, 시아노, 할로, 하이드록시, 아미노메틸, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 니트로, 아릴(예: 페닐, 피롤-1-일, 테트라졸-5-일, 티아졸-4-일, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 피페리딜, 피페라지닐 등), 치환된(본원에서 정의된 바와 같은) 아릴, -SO2Q 또는 -C(=O)Q[여기서, Q는 C1-C6 알킬, 할로치환된 C1-C6 알킬, 아릴(본원에서 정의된 바와 같음), 치환된(본원에서 정의된 바와 같음) 아릴 또는 아미노 등의 3개 이하의 치환기를 포함할 수 있다. R2에서의 헤테로원소는, 예를 들어, C1-C6 알킬, 옥소 등으로 유도될 수 있다. 임의의 R2 치환기는 (티오)우레아 작용기로의 결합에 대해 오르토 또는 메타일 수 있으나, 바람직하게는 파라이다.
R2에 바람직한 임의의 치환기로는, 에티닐, 페녹시, 피리드-1-일, 사이클로프로필, 페닐, 할로 치환된 페닐(특히, 파라 및 메타 클로로 및 플루오로페닐) 및 디메틸아미노가 있다. 특히 바람직한 R2 치환기로는, 할로(F, Br, Cl 및 I) 및 시아노가 있다. 바람직한 할로 그룹으로는, Cl이 있다.
통상적으로 바람직한 R3은 H이다.
바람직하게는, R4는 수소, 할로 또는 하이드록시, 특히 플루오로이다.
바람직하게는, R5는 할로, C1-3 알킬카보닐, C1-3 알킬옥시 또는 H이고, 특히 플루오로, 가장 바람직하게는 H이다.
바람직하게는, R6은 수소, 할로, C1-C3 알킬옥시, C1-3 알킬카보닐, 시아노 또는 에티닐이고, 특히 메톡시 또는 플루오로, 가장 바람직하게는 H이다.
바람직하게는, R7은 수소, 할로, C1-3 알킬옥시 또는 C1-3 알킬카보닐이고, 가장 바람직하게는 플루오로이다.
바람직하게는, R5와 R6은 H이며, R4와 R7은 할로이고, 가장 바람직하게는 둘 다 플루오로이다.
바람직하게는, D는 -O-이고, n은 0이고, m은 1이고, R1은 O이고, R2는 치환된 피리드-2-일이고, R3은 H이다. 바람직한 대체 양태로는, D가 -O-이고 n이 0이며 m이 1이고 R1이 S이며 R2가 치환된 피리드-2-일이고 R3이 H인 화합물이 있다.
화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 투여될 수 있으나, 바람직하게는 (티오)우레아 작용기, X 및 페닐 환(이하, Y로 언급됨)을 매개하는 사이클프로필 잔기는 
또는 
배열(configuration)과 관련하여 75% 이상, 예를 들어, 약 90%로 엔안티오머적으로 순수(enantiomerically pure)하다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 광학 이성체는 네가티브 광학 회전값을 나타낸다. 예를 들어, X가 -O-CH2-인 이러한 이성체는 키랄성 크로마토그램, 예를 들어, 키랄성 AGP 150×10mm, 5m; 크롬 테크 엘티디 칼럼(Crom Tech LTD Colomn), 유량 4mL/분, 이동상 89용적% 10mM HOAc/NH4OAc(아세토니트릴 중)로부터 덜 신속하게 용출하는 경향이 있다. 예비 x선 결정한 분석을 바탕으로 하여, 통상적으로 유리한 절대 배열은 다음과 같다:
통상적으로 바람직한 D는 -O-이다. 용이하게는 n 및 m은 1:0 및 1:1이다. 바람직한 n:m은 0:2이고, 특히 0:1, 즉 크로만 유도체이다. 특히 바람직한 화합물은 (1S,1aR,7bR)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일에 상응하는 입체화학을 갖는다. 명확하게 하기 위해, 다음 배열에 유의한다:
C1-Cn 알킬(여기서, n은 3, 6, 7 등이거나 저급 알킬이다)은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 3-메틸 펜틸 등의 그룹을 포함한다. 용어 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도, 특히 플루오로를 나타낸다. C1-Cn 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시 등의 그룹을 나타낸다. C2-Cn 알케닐은 비닐, 1-프로펜-2-일, 1-부텐-4-일, I-펜텐-5-일, 1-부텐-1-일 등의 그룹을 나타낸다. C1-Cn 알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, t-부틸티오 등을 포함한다. C1-Cn 알카노일옥시는 아세톡시, 프로피온옥시, 포밀옥시, 부티 릴옥시 등을 포함한다. C2-Cn 알케녹시는 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 이소-부톡시에테닐 등을 포함한다. 할로C1-Cn 알킬(할로C1-Cn 알킬옥시 등의 잔기를 포함하는 복합 치환기 포함)은 본원에서 정의된 바와 같이 트리플루오로메틸, 2-디클로로에틸, 3,3-디플루오로프로필 등을 포함하는 할로겐에 의해 1 내지 3회 치환된 알킬을 포함한다. 용어 "아민"은 비치환되거나 할로겐, C1-C7 아실옥시, C1
-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 니트로, 카복시, 카바모일, 카바모일옥시 시아노, 메틸설포닐아미노 등으로 치환될 수 있는, NH2, NHMe, N(Me)2 등의 그룹을 포함한다. 카복시, 카복시메틸 및 카바모일은 상응하는 약제학적으로 허용되는 C1-C6 알킬 및 아릴 에스테르를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 프로드럭은 환자에게 투여한 후에 화학식 I의 화합물을 생체내에서 방출시키는 화합물이다. 전형적인 프로드럭은 약제학적으로 허용되는 에테르이고, 특히 R4 내지 R7 중의 어느 것 또는 R2에 대한 임의의 치환기가 하이드록시 작용기인 경우에는 에스테르(인산 에스테르 포함)이고, R2 치환기 또는 R4 내지 R7 중의 어느 것이 아민 작용기를 나타내는 경우에는 약제학적으로 허용되는 아미드 또는 카바메이트이거나, R2 치환기 또는 R4 내지 R7이 카복시 작용기를 나타내는 경우에는 약제학적으로 허용되는 에스테르이다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가의 양상을 형성하는 염을 형성할 수 있 다. 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 유기 산, 특히 이에 한정되는 것은 아니나 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 글루코네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트, 판토테네이트, 이세티오네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 디글루코네이트, 사이클로펜타네이트, 글루코헵타네이트, 글리세로포스페이트, 옥살레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 니코티네이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로프리네이트, 타르트레이트, 락토비오네이트, 피볼레이트, 캄포레이트, 운데카노에이트 및 숙시네이트를 포함하는 카복실산, 유기 설폰산, 예를 들어, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시에탄 설포네이트, 캄포설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 벤젠설포네이트, 프클로로벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트; 및 무기 산, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 헤미설페이트, 티오시아네이트, 퍼설페이트, 포스포르산 및 설폰산의 염을 포함한다.
본원에서 사용된 하이드록시 보호 그룹은 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981))]에 기재되어 있는 O-보호 그룹 등의 합성 공정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록실 그룹을 포함하는 치환기를 나타낸다. 하이드록시 보호 그룹은 치환된 메틸 에테르, 예를 들어, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, t-부틸 및 기타 저급 알킬 에테르, 예를 들어, 이소프로필, 에틸 및 특히 메틸, 벤질 및 트리페닐메틸; 테트라하이드로피라닐 에테르; 치환된 에틸 에테르, 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸; 실릴 에테르, 예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴; 및 하이드록실 그룹을 카복실산, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트 등과 반응시킴으로써 제조되는 에스테르를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 추가의 양상은 HIV-1로 감염되거나 HIV-1에 노출된 대상에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, HIV의 억제방법을 제공한다. HIV-1은 약물 이탈 돌연변이체, 예를 들어, 100, 103 및/또는 181 돌연변이, 특히 K103N에서의 돌연변이를 포함하는 HIV 균주를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료시, 예를 들어, HIV 감염 치료용 약물의 제조시 화학식 I의 화합물의 용도로 확장된다.
HIV에 의해 유발된 상태의 치료시, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 약 100 내지 5000nM, 예를 들어, 300 내지 2000nM의 혈장 수준을 수득하는 양으로 투여된다. 이는 제제의 생체효율성에 따라 0.01 내지 10mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 2mg/kg/일의 투여량에 상응한다. 정상 성인에게 전형적인 투여량은 1일 1 내지 4회의 투여량으로 1일 약 0.05 내지 5g, 바람직하게는 0.1 내지 2g, 예를 들어, 500 내지 750mg이다. 모든 약제를 사용하여, 투여량은 환자의 체격 및 대사 상태 뿐만 아니라 감염 중증도에 따라 다양할 수 있으며, 부수적인 약제에 적용시킬 필요가 있다.
HIV 억제제를 사용하여 통상적으로 계속 수행시, 1개 내지 3개의 추가의 항바이러스제를 함께 투여하여 상승 반응을 제공하고 상보적인 내성 유형을 확실히 한다. 이러한 추가의 항바이러스제는 AZT, ddI, ddC, D4T, 3TC, DAPD, 알로부딘, 아바카비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 비스-POC-PMPA, GW420 867X, 포스카르넷, 하이드록시우레아, 훽스트 바이엘(Hoechst-Bayer) HBY 097, 에파비렌츠, 트로비리딘, 카프라비린, 네비라핀, 델라비리딘, 티프라나비르, 엠트리시타빈, PFA, H2G(오마시클로비르), MIV-606(발로마시클로비르 스테아레이트), TMC-126, TMC-125, TMC-120, 에파비렌츠, DMP-450, 로비리드, 리토나비르(칼레트라 포함), 로피나비르, 사퀴나비르, 라시나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 암프레나비르 포스페이트, 넬피나비르 등을 전형적으로 이들의 개별 활성 및 생체효율성을 반영하는 비율로 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 비율은 화학식 I의 화합물이 대해 25:1 내지 1:25일 수 있으나, 예를 들어, 리토나비르 등의 사이토크롬 길항제의 경우에 보다 낮을 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 다음과 같이 제조된다.
(a) DPPA, Et3N, 톨루엔; (b) 치환된 2-아미노피리딘; (c) 수성 HCl, 디옥산; (d) 치환된 2-피리딜 이소티오시아네이트.
R1이 O(우레아) 또는 S(티오우레아)이고 R2가, 예를 들어, 5-치환된 피리드-2-일이고 R3이 H인 화학식 I의 화합물을 반응식 1에 제시된 방법으로 제조한다. 사이클로프로판카복실산(1)(반응식 1)을 아실 아지드로 전환시키고 120℃로 가열시켜 커티어스(Curtius) 재배열을 유도하고 이소시아네이트(2)(반응식 1)를 제공한다. 이소시아네이트를 상응하게 치환된 2-아미노피리딘과 커플링시켜 우레아(3)(반응식 1)를 수득한다. 사이클로프로필아민(4)(반응식 1)을 제공하는 단계(c)에서와 같이 이소시아네이트를 가수분해시킨 다음, 2-피리딜 이소티오시아네이트와 반응시켜 티오우레아(5)(반응식 1)를 제공한다. 임의로 환 치환된 2-아미노피리딘으로부터 이소티오시아네이트를 공지된 방법, 예를 들어, 티오포스겐 또는 티오카보닐디이미다졸로 처리하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 R3은 적합하게 아민 치환된 아미노-R2, 즉 메틸로서의 R3에 대한 2-(N-메틸아미노)피리딘을 사용하여 상응하게 제조한다. 다수의 2-아미노피리딘은 시판 중이며, 다른 것, 예를 들어, 반응식 2에 제시된 것들은 문헌에 기재되어 있다. 또한, R1이 S인 화합물은 국제 공개특허공보 제WO 93/03022호에 기재되어 있는 바와 같이 이소티오시아네이트(2)(반응식 2)로부터 또는 아민(3)(반응식 2) 및 RC(=S)R'와 관련한 아미노-R2로부터 제조될 수 있다. 치환된 피리딜을 사용하여 반응식 1을 예시하였으나, 상응하는 커플링이 기타 R2 변 형물, 예를 들어, 임의로 치환된 티아졸릴, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 피리미디닐 등에 사용될 수 있음이 용이하게 명백하다.
(a) 페놀, NaH, DMF; (b) 10% Pd/C, H2 1atm, EtOH; (c) PdCl2(PPh3)2
, 트리메틸실릴아세틸렌, CuI, 디이소프로필아민; (d) 3급-부틸암모늄 플루오라이드.
5-브로모-2-니트로피리딘 중의 브롬을 페녹시 그룹으로 대체시킨 다음, 니트로 그룹을 환원시켜 2-아미노-5-페녹시피리딘을 제공한다. 단계(c)에서와 같이 촉매량의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 및 요오드화구리의 존재하에 말단 알킨 SiMe3C≡CH와 2-아미노-5-요오도피리딘을 소노가시라(Sonogashira) 커플링시켜 2-아미노-5-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘을 제공한다. 실릴 그룹을 TBAF로 제거하여 2-아미노-5-에티닐피리딘을 수득하여, 이를 반응식 1에 제시되어 있는 바와 같이 이소시아네이트에 커플링시킬 수 있다. 또한, TBAF를 우레아(3)(반응식 1) 또는 티오우레아(5)(반응식 1)(여기서, R10은 -C=CSiMe3이다)에 처리하여 R10을 -C≡CH로 전환시킨다.
(a) 에틸 디아조아세테이트, 촉매, CH2Cl2; (b) 크로마토그래피한 다음, LiOH, H2
O 또는 MeOH로 환류시킴; (c) LiOH, H2O 또는 MeOH로 환류시킨 다음, 크로마토그래피함; (d) 실온, NaOH, H2O, MeOH에 이어 LiOH, H2O, MeOH로 환류시킴.
R1이 O(우레아) 또는 S(티오우레아)이고 R2가, 예를 들어, 5-치환된 피리드-2-일이고, R3이 H이고 X가 -D-CH2이며, 사이클로프로필 잔기가 상대적인 배열 
를 갖는 화학식 I의 화합물을 반응식 3에서 제시된 방법으로 제조한다. 크롬엔(1)(반응식 3)에서의 이중 결합을 에틸 디아조아세테이트로 사이클로프로판화시켜 구리 또는 로듐(II) 염, 예를 들어, CuI, (CuOTf)2-벤젠, 및 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 용매 중의 Rh2(OAc)4로 촉매화한다. 당해 반응으로 모든 시스 상대적 배열을 갖는 사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(2)(반응식 3)의 부분입체이성체 혼합물 및 이의 트랜스 이성체(3)(반응식 3)를 제공한다. 시스 및 트랜스 부분입체이성체를 당해 단계에서 칼럼 크로마토그래피로 분리한 다음, 예를 들어, 수성 메탄올계 LiOH 중에서 환류시킴으로써, 단리된 화합물(2)(반응식 3)을 가수분해시켜, 단계(b)에 기재되어 있는 바와 같이, 모든 시스 사이클로프로판카복실산(4)(반응식 3)을 수득한다. 또는, 에틸 에스테르의 부분입체이성체 혼합물을 가수분해시키고, 사이클로프로판카복실산의 혼합물에서 분리시켜, 단계(c)에서와 같이, 단리된 모든 시스 이성체를 제공한다. 단계(d)는 보다 낮은 온도에서의 트랜스(3)(반응식 3)의 선택적 가수분해, 예를 들어, 주위 온도에서의 수성 메탄올계 NaOH를 사용한 처리에 의해 수행될 수도 있는 시스 에틸 에스테르(2)(반응식 3)의 단리를 포함한다. 이어서, 단리된 시스 에틸 에스테르를 통상의 방식으로 사이클로프로판카복실산(4)(반응식 3)으로 가수분해시킨다. 사이클로프로판카복실산을 반응식 1에 개요된 방법에 적용시켜 우레아 또는 티오우레아(5)(반응식 3)를 수득한다. 크롬엔(1)(반응식 3)을 반응식 4, 5 및 6에 제시된 방법으로 제조한다. 반응식 3에서 D=O 변형물로서 예시되어 있더라도, 상응하는 조작은 D=S, S=O; S(=O)2 및 D=NR8 변형물에 유용할 수 있음이 명백할 것이다. R8이 H인 경우, 질소를 전형적으로 통상의 2급 아민 보호 그룹, 예를 들어, 문헌[참조: Greene & Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed, Wiley NY 1991]에 기재되어 있는 것들로 보호한다.
(a) 3-브로모프로핀, K2CO3, 아세톤; (b) N,N-디에틸아닐린 또는 PEG-200, 225℃.
반응식 4에는, 시판 중인 이치환된 페놀, 예를 들어, 벤젠 환에서의 치환 유형이 다음과 같은 것들로부터의 다수를 포함하는 크롬엔의 제조가 기재되어 있다: R4 및 R7은 할로이고; R4 및 R6은 할로이고; R5 및 R7은 할로이고; R4는 할로이고 R7은 C1-3 알킬카보닐이고; R4는 하이드록시이면서 R5는 C1-3 알킬카보닐이다. 아세톤 중의 K2CO3 또는 DMF 중의 NaH 등의 염기의 존재하에 유용한 이치환된 페놀(1)(반응식 4)을 3-브로모프로핀과 반응시켜 할라이드를 친핵성 치환시켜 에테르(2)(반응식 4)를 제공한다. N,N-디메틸아닐린 또는 폴리에틸렌 글리콜 중에서 에테르를 가열시킴으로써 폐환시켜 크롬엔(3)(반응식 4)을 수득할 수 있다.
NaBH4, EtOH; (b) p-톨루엔설폰산, 톨루엔, 환류.
반응식 5에는, 시판 중인 크로만온으로부터 용이하게 이용되는 적합하게 치 환된 크로만온, 예를 들어, R4 내지 R7에서의 위치중 하나가 할로 또는 C1-3 알콕시로 치환된 것들로부터의, 반응식 3에서 출발 물질로서 사용되는 크롬엔의 제조가 기재되어 있다. 4-크로만온(1a)(반응식 5)에서의 카보닐 그룹을 에탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드 등의 적합한 환원제에 의해 상응하는 알콜로 전환시킴으로써 화합물(2)(반응식 5)을 수득한다. 소량의 산, 예를 들어, 톨루엔 중의 p-TsOH로 알콜을 환류시켜 화합물(2)(반응식 5)을 목적한 크롬엔(1)(반응식 3)으로 탈수시킨다. 상응하는 조작법은 다른 D 변형물에 유용할 것이다. 예를 들어, 상응하는 2H-1-벤조티오피란을 금속 수소화물, 예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물 등의 환원제와 유기 용매, 예를 들어, 에테르 중에서 반응시킨 다음, 칼륨 산 설페이트 등의 산으로 환류시키는 등 탈수시켜 시판 중인 (치환된) 티오크로만-4-온으로부터 용이하게 제조한다.
(a) 알릴 브로마이드, K2CO3, 아세톤; (b) Ph3PCH3Br, NaH, THF; (c) Cl2[Pcy3]2Ru=CHPh, CH2Cl2; (d) Ph3P+CH=CH2 Br-, DBU
반응식 3에서 출발 물질로서 사용하기 위한 크롬엔을 반응식 6에 개요된 방법으로 제시된 바와 같이 치환된 o-하이드록시벤즈알데히드로부터 제조한다. 아세톤 중의 K2CO3 등의 염기의 존재하에 화합물(1)(반응식 6)을 알릴 브로마이드와 반응시켜 할라이드를 친핵성 치환시켜 에테르(2)(반응식 6)를 수득한다. 위티그(Witting) 반응으로 알데히드성 그룹을 올레핀으로 변형시키고, 화합물(3)(반응식 6)을 수득한다. 말단 이중결합쌍은 단계(c)에서의 루테늄 복합 그럽(Grubb) 촉매 등의 촉매로 처리함으로써 복분해시켜 크롬엔을 생성한다. 또한, 화합물(1)(반응식 6)을 상기 설명 중의 단계(d)에서 제시된 바와 같이 직접 폐환시킬 수 있다.
(a) Pd(0), DPPP, Et3N, (CH3)3SiC=CH; (b) Pd(0), 부틸 비닐 에테르, DMF; (c) Pd(0), Zn(CN)2, DMF; (d) NaOH, H2O, MeOH.
트리플레이트(1)(반응식 7)를 Pd(0) 촉매화된 커플링시켜 트리플루오로메탄 설포닐옥시 그룹을 대체시키고 R6에서 기타 치환기를 유입시킨다. 따라서, 반응식 7은 반응식 3에 사용하기 위한 합성 중간체를 합성시켜 우레아 또는 티오우레아(5)(반응식 3)(여기서, R6은 시아노, 에티닐 또는 C1-3 알킬카보닐이다)를 제공한다.
(a) BuLi/ZnCl2, THF; Pd(OAc)2, BrCH=CHCOOEt; DIBAL
(b) TsNHN=CHCOCl; PhNMe2, NEt3, CH2Cl2
(c) Rh2(5-R-MEPY)4, 탈기된 무수 디클로로메탄
(d) 30% HBr, AcOH
(e) NaOH, H2O
(f) NaOH; CO2; I-PrI/DMSO
(g) IPrOH, HCl; DEAD, PPh3, THF
(h) NaOH, MeOH:H2O
(i) 1. BBr3, CH2Cl2 2. CH3CN 3. NaOH, 물
(j) 1. BuLi/ZnCl2, THF; Pd(OAc) 2. 화합물(9)(반응식 8) 3. 존스(Jones) 시약(아세톤 중의 황산, 크롬산).
X가 -CH2-O-인 화합물로의 통상의 경로를 반응식 8(여기서, Ra 및 Rb는 임의의 치환기 R4 내지 R7이며, 이는 필요하다면 통상의 보호 그룹으로 적합하게 보호되고, Rc는 저급 알킬 에스테르이다)에 언급되어 있다. 메틸, MOM 등의 보호 그룹으로 하이드록시 보호된, 임의로 치환된 페놀(1)(반응식 8)을 THF 등의 용매 중에서 BuLi 등의 염기와 반응시키고, 염화아연 등을 가하여 아연 염으로 변형시킨다. Pd(OAc)2 등의 촉매를 저급 알킬-시스-3-할로아크릴레이트 등의 활성화 아크릴레이트, 예를 들어, BrCH=CHCOOEt 등에 따라 가한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DIBAL 등의 환원제를 나누어서 가하고 급냉시켜 화합물(2)(반응식 8)을 수득한다. 글리옥실산 클로라이드 등의 p-톨루엔설포닐하이드라존 등의 하이드라존 및 N,N-디메틸아닐린 등의 염기를 CH2Cl2 등의 용매에 가한 다음, Et3N 등의 기타 염기를 가하여 화합물(3)(반응식 8)을 수득한다. 반응 생성물을 바람직하게는 탈기된 디클로로메탄 등의 용매 속에 용해시킨다. 키랄성 도일(Doyle) 촉매, 예를 들어, Rh2(5-R-MEPy)4[(US 5175311, 알드리히(Aldrich) 또는 존슨 매티(Johnson Matthey)] 등을 가하여 화합물(4)(반응식 8)을 높은 엔안티오머적 과량(enantiomeric excess) 으로, 예를 들어, 80% ee 이상, 바람직하게는 90% ee 이상으로 수득한다. 바람직하게는, 당해 화합물을 먼저 디클로로메탄 중의 BBr3와 반응시킨 다음, 반응 혼합물인 아세토니트릴을 가하고, 최종적으로 수산화나트륨을 가하여 화합물(6)(반응식 8)을 수득한다. 또한, 전해질, AcOH 등의 산과의 배합하에 바람직하게는 HBr 등을 사용하여 당해 생성물(4)(반응식 8)을 개환한다. 산 조건하에, 계속 폐환반응시켜 크롬엔온(5)(반응식 8)을 형성한다. NaOH 등의 염기성 조건하에 적용시키는 경우, 크롬엔온을 재배열시켜 크롬엔사이클로프로필카복실산(6)(반응식 8)을 형성한다. 또한, 예를 들어, 페놀성 보호 그룹이 MOM인 경우, 화합물(4)(반응식 8)을 DMSO 등의 용매 중의 NaOH, 이산화탄소 및 저급 알킬 할라이드, 예를 들어, iPrl 등의 염기성 조건에 적용시켜 락톤을 개방시키고 알킬 에스테르(7)(반응식 8)를 생성한다. 하이드록시 보호 그룹의 대체 및 유리 하이드록시메틸 잔기를 사용한 폐환이 iPrOH/HCl 등에 이어 DEAD; THF 등의 유기 용매 중의 PPH3 등의 산성 조건에서 발생한다. 또한, 수렴 접근시, 화합물(1)(반응식 8)을 BuLi와 반응시키고 아연 염으로 변형시킨다. 당해 염을 팔라듐 촉매화 반응에서 사이클로프로필요오다이드(9)(반응식 8)와 반응시켜 존 시약과 반응시킨 후에 화합물(4)(반응식 8)을 수득한다. 당해 카복실산을 또한 반응식 1에 제시되어 있는 이소시아네이트로 전환시킨 다음, 화학식 I의 헤테로아릴우레아 또는 헤테로아릴티오우레아로 전환시킨다.
본 발명의 추가의 양상은 화학식 I의 화합물의 상기 합성에서 유용한 신규한 중간체를 제공한다. 바람직한 중간체 그룹은 화학식 II의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 II에서,
X 및 R4 내지 R7은 위에서 정의된 바와 같고,
R11은 -C(O)OR12(여기서, R12는 H 또는 카복시 보호 그룹, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르이다); -NCO, -NCS 또는 아민, 예를 들어, NH2이다.
화학식 II의 유리한 아부류는 화학식 III이다.
위의 화학식 III에서,
R4 및 R7은 독립적으로 할로이고, 가장 바람직하게는 플루오로이고,
R11은 -COOH, 이의 저급 알킬 에스테르, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 아미노이다.
바람직한 중간체의 추가의 그룹은 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 IV에서,
R4 내지 R7은 위에서 정의된 바와 같고,
PG는 하이드록시 보호 그룹이고,
PG*은 하이드록시 보호 그룹이거나 인접한 O와 함께 케토 그룹을 형성한다.
화학식 IV의 화합물의 바람직한 아부류는 화학식 V의 화합물이다.
위의 화학식 V에서,
R4와 R7은 독립적으로 할로이고, 가장 바람직하게는 플루오로이고,
PG는 저급 알킬, 예를 들어, 이소프로필, 에틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이고,
PG*는 저급 알킬, 예를 들어, 이소프로필, 에틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이거나 인접한 O와 함께 케토 그룹을 형성한다.
바람직한 중간체의 또 다른 그룹은 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 VI에서,
R4 내지 R7은 위에서 정의된 바와 같고,
PG는 하이드록시 보호 그룹이고,
R13은 H, 이의 에스테르 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
화학식 VI내의 바람직한 아부류는 화학식 VII의 화합물이다.
위의 화학식 VII에서,
R4와 R7은 독립적으로 할로이고, 바람직하게는 플루오로이고,
PG는 저급 알킬, 예를 들어, 이소프로필, 에틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이고,
R13은 H 또는 -C(=O)CH=N=N이다.
화학식 I의 유리한 화합물은
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시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
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시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하 이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
시스-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
시스-1-(5-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,
시스-1-(5-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,
시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(N-아세틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]퀴놀린-1-일))-우레아,
시스-1-(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
시스-1-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-에티닐-피리딘-2-일)-우레아,
시스-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
시스-1-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c] 크롬엔-1-일)-3-(5-페녹시-피리딘-2-일)-우레아,
시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-티오우레아,
1-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,
1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,
시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,
시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,
시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,
시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,
시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,
시스 N-[1a,6b-디하이드로-1H-벤조[b]사이클로프로파[d]티엔-1-일]-N'-(5-시아노-2-피리디닐)-우레아,
N-[(1S,1aR,7bR) 또는 (1R,1aS,7bS)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]-[1]벤조티오피란-1-일]-N'-(5-시아노-2-피리디닐)우레아,
시스-N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,
시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-클로로-2-피리디닐)우레아,
시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-시아노-2-피리디닐)우레아,
시스-N-(5-페녹시-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,
시스-N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,
시스-N-(5-클로로-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,
시스-N-(5-시아노-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(5-플루오로-2-피리디닐)우레아,
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(5-요오도-2-피리디닐)우레아,
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b- 테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(3-이속사졸릴)우레아,
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]우레아,
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아,
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(4-피리미디닐)우레아,
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(2-피라지닐)우레아,
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(5-사이클로프로필-1H-pyrazol-3-일)우레아 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 엔안티오머적으로 풍부한, 예를 들어, 80중량% 이상, 바람직하게는 90%를 초과하는, 예를 들어, 97% ee를 초과하거나 (-)엔안티오머를 포함하는 순수 제제를 포함한다.
따라서, 특히 바람직한 화합물은
(-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
(-)-시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
(-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-티오우레아,
(-)-시스-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,
(-)-시스-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-티오우레아 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
활성화제를 단독으로 투여할 수도 있으나, 이를 약제학적 제제의 일부로서 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 상기 활성화제를 하나 이상의 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 기타 치료 성분과 함께 포함할 수 있다. 담체(들)은 당해 제제의 기타 성분과 혼화성이라는 의미에서 허용 가능해야 하며, 수용체에게 무해해야 한다.
당해 제제는 직장내, 비강내, 국소적(비강 및 설하 포함), 질내 또는 비경구(피하내, 근육내, 정맥내 및 피부내 포함) 투여에 적합한 제제를 포함하나, 바람직하게는 당해 제제는 경구 투여되는 제제이다. 당해 제제는 편의상 단위 투여형, 예를 들어, 정제 및 서방성 캡슐제로 제공될 수 있고, 당해 약학 분야에 익히 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 방법은 상기 활성화제를 담체와 함께 배합시키는 단계를 포함한다. 통상적으로, 당해 제제는 활성화제를 액상 담체나 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 초기에 균일하게 배합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 배합하여 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법으로 확대된다. 약제학적 제제의 제조법은 약제학적 부형제와 활성 성분을 염 형태로 초기에 혼합시킴을 포함하며, 종종 특성상 비염기성인, 즉 산성 또는 중성인 부형제를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 경구 투여용 제제는 개별 단위, 예를 들어, 미리 측정된 양의 활성화제를 함유하는 캡슐제, 샤쉐제 또는 정제로서; 분제 또는 과립제로서; 수성액 또는 비수성액 중의 활성화제의 용액제 또는 현탁액제로서; 또는 수중유 액상 유제 또는 오일 액상 유제로서 및 거환제(bolus) 등으로서 제공될 수 있다.
경구 투여용 조성물(예: 정제 및 캡슐제)과 관련하여, 용어 "적합한 담체"는 통상의 부형제 등의 비히클, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 수크로즈 및 전분 등의 결합제; 옥수수 전분, 젤라틴, 락토즈, 수크로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화나트륨 및 알긴산 등의 충전제 및 담체; 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트 및 기타 금속성 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 스테아레이트, 실리콘 유체, 활석 왁스, 오일 및 콜로이드성 실리카 등의 윤활제를 포함한다. 풍미제, 예를 들어, 박하, 노루발풀 유, 체리 풍미제 등이 사용될 수도 있 다. 착색제를 가하여 투여형을 용이하게 식별할 수 있도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 당해 정제를 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 방법으로 피복시킬 수 있다. 당해 정제는 임의로 하나 이상의 부가 성분과 함께 압축 또는 몰딩으로 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계로 유리 유동형, 예를 들어, 분말 또는 과립의 활성화제를 압축시킴으로써 제조될 수 있으며, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합시킬 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 당해 정제는 임의로 피복되거나 스코어될 수 있고, 활성화제를 서서히 방출시키거나 조절하여 방출시키도록 제제화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 기타 제제는 풍미화된 염기, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성화제를 포함하는 로젠지; 불활성 염기, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린 중에 활성화제, 또는 수크로즈 및 아카시아를 포함하는 파스틸; 및 적합한 액상 담체 중에 활성화제를 포함하는 구강세정제를 포함한다.
이제, 본 발명의 각종 양상은 다음 비제한적인 실시예를 참조하여 예로서만 예시될 것이다.
실시예 1
(±) 시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(1,1a,2,7b-테트라하이드로- 사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
1a) ±시스-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
20℃에서 1,2-디클로로에탄(80mL) 중의 2H-크롬엔(4.89g, 37mmol)과 (CuOTf)2-벤젠(186mg, 0.37mmol)과의 혼합물에 1,2-디클로로에탄(20mL) 중 에틸 디아조아세테이트(8.44g, 74mmol)의 용액을 적가한다(3시간). 20℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 H2O(100mL)로 세척한다. H2O 상을 CH2Cl2(50mL)로 세척하고, 배합된 유기 상의 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20→50% EtOAc)하여, 시스-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르 1.96g(24%)과 ±-트랜스-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르 3.87g (48%)을 부산물로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.26 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.14 (dd, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.02 (t, 3H).
1b) (±)-시스-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
(±)-시스-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(1.96g, 9.0mmol), LiOH(539mg, 22.5mmol), H2O(10mL) 및 MeOH(20mL)와의 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 약 10mL로 농축시키고, 4N HCl을 적가하여 백색 침전물을 수득한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3×15mL)로 추출하고, 배합된 유기 상의 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여, (±)-시스-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 435mg(25%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 9.80 (br s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H).
1c) (±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
20℃에서 톨루엔(1.5mL) 중의 (±)-시스-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(285mg, 1.5mmol) 및 트리에틸아민(209L, 1.5mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드(413mg, 1.5mmol)를 가한다. 20℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 15분 동안 120℃로 가열시킨 후, DMF(1mL) 중의 2-아미노-5-시아노-피리딘(197mg, 1.65mmol) 용액을 가한다. 120℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 되게 한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 벤젠(20mL)을 가하고, 반응 혼합물을 1N HCl(30mL), H2O(30mL) 및 염수(30mL)로 세척한다. 유기 상의 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 EtOH/CH2Cl2로부터 결정화하여, (±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아 133mg(29%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.92 (m, 1H).
실시예 2
(±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)-우레아
2a) (±)-시스-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르
(±)-시스-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르를 1H-이소크롬엔(3.57g, 27mmol)으로부터 실시예 1a와 유사하게 합성시켜, (±)-시스-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르 910mg(15%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.34 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.04 (t, 3H).
2b) (±)-시스-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-카복실산
(±)-시스-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-카복실산을 (±)-시스-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르(436mg, 2mmol)로부터 실시예 1b에 유사하게 합성시켜, (±)-시스-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]-나프탈렌-1-카복실산 86mg(22%)을 백색 고체로서 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중 1→5% MeOH)한다.
1H-NMR (CDCl3): 8.50 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.15 (dd, 1H).
2c) (±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)-우레아
(±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)-우레아를 (±)-시스-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-카복실산(86mg, 0.45mmol)으로부터 실시예 1c에 유사하게 합성시킨다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중 1→5% MeOH)하여 (±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)-우레아 21mg(15%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.62 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.27-7.05 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.22 (dd, 1H).
실시예 3
(±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
3a) 1-(2-하이드록시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-프로판-1-온
아세톤(500mL) 중의 2',4'-디하이드록시-프로피오펜온(24.9g, 0.15mol), 3-브로모-프로핀(24.2g, 0.20mol) 및 K2CO3(20.7g, 0.15mol)와의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 침전물을 여과 제거한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, H2O 중 0→2% MeOH)하여, 1-(2-하이드록시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-프로판-1-온 26.2g(85%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 12.80 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.23 (t, 3H).
3b) 1-(5-하이드록시-2H-크롬엔-6-일)-프로판-1-온
1-(2-하이드록시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-프로판-1-온(19.8g, 97mmol)과 N,N-디에틸아닐린(100mL)과의 혼합물을 가열시켜 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼 합물을 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 5→10% EtOAc)한 후, EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여, 1-(5-하이드록시-2H-크롬엔-6-일)-프로판-1-온 8.91g(45%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 13.00 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.67 (dt, 1H), 4.86 (dd, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
3c) 7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
20℃에서 1,2-디클로로에탄(8mL) 중의 1-(5-하이드록시-2H-크롬엔-6-일)-프로판-1-온(511mg, 2.5mmol)과 (Rh(II)Ac2)2(11mg, 0.025mmol)와의 혼합물에 1,2-디클로로에탄(2mL) 중 에틸 디아조아세테이트(571mg, 5mmol) 용액을 적가한다(3시간). 20℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 H2O(10mL)로 세척한다. H2O 상을 CH2Cl2(10mL)로 세척하고, 배합된 유기 상의 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중 1→5% MeOH)하여, 7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(시스 이성체와 트랜스 이성체와의 33/64 혼합물) 300mg(41%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 13.13-13.07 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.65-3.92 (m, 4H), 3.01-1.95 (m, 5H), 1.29-1.08 (m, 6H).
3d) (±)-시스-7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
±시스-7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산을 7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(299mg, 1.03mmol, 시스 이성체와 트랜스 이성체와의 33/64 혼합물)로부터 실시예 2b에 유사하게 합성시켜, (±)-시스-7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 39.3mg(15%)을 백색 고체로서 수득하고 (±)-트랜스-7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산을 부산물로서 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중 1→5% MeOH)하여 정제한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 7.67 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 2.98 (q, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.10 (t, 3H).
3e) (±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
(±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아를 시스-7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(39.3mg, 0.15mmol)으로부터 실시예 1c에 유사하게 합성시킨다. 조 생성물을 HPLC(C18, H2O 중 5→95% 아세토니트릴)로 정제하여, (±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아 2.9mg(5.1%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 13.15 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).
실시예 4
±시스-1-(6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크 롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아
4a) 1-(2-하이드록시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에탄온
1-(2-하이드록시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에탄온을 1-(2,4-디하이드록시-페닐)-에탄온(20g, 131mmol)으로부터 실시예 3a에 유사하게 합성시켜, 1-(2-하이드록시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에탄온 22g(88%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 12.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.58-2.55 (m, 4H).
4b) 1-(5-하이드록시-2H-크롬엔-6-일)-에탄온
1-(5-하이드록시-2H-크롬엔-6-일)-에탄온을 1-(2-하이드록시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에탄온(17g, 89mmol)으로부터 실시예 3b에 유사하게 합성시켜, 1-(5-하이드록시-2H-크롬엔-6-일)-에탄온 6.0g(35%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 12.92 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.71 (dt, 1H), 4.89 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H).
4c) 6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(시스 이성체와 트랜스 이성체와의 40/60 혼합물)를 1-(5-하이드록시-2H-크롬엔-6-일)-에탄온으로부터 실시예 3c에 유사하게 합성시킨다.
1H-NMR (CDCl3): 13.05-12.97 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 4.63-3.94 (m, 4H), 3.02-1.96 (m, 6H), 1.31-1.08 (m, 3H).
4d) 6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산을 6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(2g, 8.1mmol, 시스 이성체와 트랜스 이성체와의 40/60 혼합물)로부터 실시예 1b에 유사하게 합성시켜, 6-아세틸-7-하이드록 시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(시스 이성체와 트랜스 이성체와의 40/60 혼합물) 300mg(17%)을 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중 1→5% MeOH)로 정제한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.55-7.45 (m, 1H), 6.45-6.30 (m, 1H), 4.65-4.00 (m, 2H), 3.05-1.95 (m, 6H).
4e) (±)-시스-1-(6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아
(±)-시스-1-(6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아를 6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(300mg, 1.21mmol, 시스 이성체와 트랜스 이성체와의 40/60 혼합물)으로부터 실시예 1c에 유사하게 합성시킨다. 조 생성물을 HPLC(C18, H2O 중 5→95% 아세토니트릴)로 정제하여, (±)-시스-1-(6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아 7.7mg(17%)과 부산물로서의 (±)-트랜스-1-(6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로- 사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아 9.0mg(20%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3+CD3OD): 7.98 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 1H).
실시예 5
(±)-시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
5a) 1-(4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-페닐)-프로판-1-온
0℃에서 DMF(20mL) 중의 NaH(95%, 278mg, 11mmol)의 혼합물에 DMF(5mL) 중의 1-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로판-1-온(1.68g, 10mmol)을 가한다. 0℃에서 15분 후, 3-브로모-프로핀(3.02g, 20mmol)을 반응 혼합물에 가한다. 0℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 되게 한다. 반응 혼합물을 H2O(100mL)로 추출한다. H2O 상을 Et2O(3×100mL)로 세척하고, 배합된 유기 상의 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2)로 정제하여 1-(4-플루 오로-2-프로프-2-이닐옥시-페닐)-프로판-1-온 1.40g(68%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.64 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (ddd, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.58 (t, 1H), 1.03 (t, 3H).
5b) 1-(5-플루오로-2H-크롬엔-8-일)-프로판-1-온
1-(5-플루오로-2H-크롬엔-8-일)-프로판-1-온을 1-(4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-페닐)-프로판-1-온(1.34g, 6.5mmol)으로부터 실시예 3b에 유사하게 합성시켜, 1-(5-플루오로-2H-크롬엔-8-일)-프로판-1-온 619mg(46%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.86 (dt, 1H), 4.76 (dd, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
5c) (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
(±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르를 1-(5-플루오로-2H-크롬엔-8-일)- 프로판-1-온(619mg, 3mmol)으로부터 방법 3c)에 따라 합성시켜, (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르 142mg(16%) 및 부산물로서 (±)-트랜스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.95 (q, 2H); 2.89 (q, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 6H).
5d) (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
(±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산을 (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(140.3mg, 0.48mmol)로부터 실시예 1b에 유사하게 합성시켜, (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 83mg(65%)을 백색 고체로서 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중 1→5% MeOH)로 정제한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.15 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.02 (t, 3H).
5e) (±)-시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
(±)-시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아를 (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(81.9mg, 0.31mmol)으로부터 실시예 1c에 유사하게 합성시킨다. 조 생성물을 HPLC(C18, H2O 중 5→95% 아세토니트릴)로 정제하여 (±)-시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아 12mg(10%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.81 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.76 (q, 2H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 0.93 (t, 3H).
실시예 6
(±)시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
6a) 6-플루오로-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드
디클로로메탄(25mL; 25mmol) 중 1M 삼염화붕소를 디클로로메탄(30mL) 중 6-플루오로-2,3-디메톡시-벤즈알데히드 용액[참조: Cantrell, Amanda S.; Engelhardt, Per; Hoegberg, Marita; Jaskunas, S. Richard; Johansson, Nilsgunnar; et al.; J.Med.Chem.; 39; 21; 1996; 4261-4274](4.26g; 23mmol)에 가하면서, 온도를 -70℃에서 유지시킨다. 유기 상을 분리시키고, 물로 세척하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EA:헥산, 5:1)하여, 6-플루오로-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드 3.72g(94%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 11.61 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.55 (app. t, 1H), 3.87 (s, 3H).
6b) 5-플루오로-8-메톡시-2H-크롬엔
6-플루오로-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드(3.32g, 19mmol)를 아세토니 트릴(20mL) 속에 용해시키고, DBU(2.97mL, 19mmol)를 가한 다음, 비닐트리페닐포스핀 브로마이드(7.2g, 19mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하고, 물로 희석시키고, 에테르(3×50mL)로 추출한다. 유기 상을 물, 10% 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EA:헥산, 1:20)하여 5-플루오로-8-메톡시-2H-크롬엔 1.2g(34%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 6.65 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 5.83 (dt, 1H), 4.88 (dd, 2H), 3.83(s, 3H).
6c) (±)-시스-7-플루오로-4-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 5-플루오로-8-메톡시-2H-크롬엔으로부터 실시예 3c에 유사하게 합성시킨다.
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57 (app.t, 1H), 2.20 (app.t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
6d) (±)-시스-7-플루오로-4-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
표제 화합물을 (±)-시스-7-플루오로-4-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1b에 유사하게 합성시킨다.
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (app. t, 1H), 2.17 (app. t, 1H), 2.06 (m, 1H).
6e) (±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
표제 화합물을 (±)-시스-7-플루오로-4-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(62mg, 0.17mmol)으로부터 실시예 1c)에 유사하게 합성시킨다. 수율 38mg(40%).
1H-NMR (CDCl3): 10.06 (br. s, 1H), 9.40 (br. d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 2.64 (app. t, 1H), 1.96 (m, 1H).
실시예 7
(±)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
7a) 1-클로로-4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-벤젠
표제 화합물을 2-클로로-5-플루오로페놀(2.5g)로부터 실시예 15a)에 유사하게 합성시킨다. 수율 2.8g(90%).
1H-NMR (CDCl3): 7.32 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.58 (t, 1H).
7b) 5-플루오로-8-클로로-2H-크롬엔
표제 화합물을 1-클로로-4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-벤젠(2.8g)으로부터 실시예 15b)에 유사하게 합성시킨다. 수율 0.97g(35%).
1H-NMR (CDCl3): 7.09 (dd, 1H), 6.63 (dt, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.84 (dt, 1H), 4.95 (dd, 2H).
7c) ±시스-7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 5-플루오로-8-클로로-2H-크롬엔으로부터 실시예 15c)에 유사하게 합성시킨다.
1H-NMR (CDCl3): 7.14 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.60( app. t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
7d) (±)-시스-7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
표제 화합물을 (±)-시스-7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(850mg)로부터 실시예 15d)에 유사하게 합성시킨다. 수율 43mg(96%).
1H-NMR (CDCl3): 8.86 (br. s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.63 (t, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H).
7e) ±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
표제 화합물을 (±)-시스-7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(63mg)으로부터 실시예 1c에 유사하게 합성시킨다. 수율 52mg(56%).
1H-NMR (CDCl3): 9.79 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.54(dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.84 (app. q, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H).
실시예 8
시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
±시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아(15mg, 24%)를 시스-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔)-1-카복실산(40mg, 0.16mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(76mg, 0.57mmol)으로부터 실시예 1c에 기재된 공정에 따라 제조한다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm: 9.29 (brs, 1H), 9.26 (brs 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 1.96 (m, 1H)
실시예 9
±시스-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
±시스-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아(13mg, 19%)를 시스-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔)-1-카복실산(40mg, 0.16mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(99mg, 0.57mmol)으로부터 실시예 1c에 기재된 공정에 따라 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.27 (brs, 1H), 9.02 (brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 1.97 (m, 1H)
실시예 10
±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
10a) 트리플루오로-메탄설폰산 4-포밀-3-하이드록시-페닐 에스테르
디클로로메탄(10mL) 중 트리플릭산 무수물(1.77mL, 10.5mmol) 용액을 -70℃에서 디클로로메탄(30mL) 중 2,4-디하이드록시벤즈알데히드(1.38g, 10mmol)와 피리딘(0.85mL, 10.5mmol)과의 혼합물에 가한다. 건식 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 진공하에 증발시킨다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EA:헥산, 1:6)로 정제하여, 트리플루오로-메탄설폰산 4-포밀-3-하이드록시-페닐 에스테르(57%) 1.55g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 11.28 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.95 (m, 2H).
10b) 트리플루오로-메탄설폰산 3-알릴옥시-4-포밀-페닐 에스테르
탄산칼륨(1.6g, 11.5mmol)과 알릴 브로마이드(1mL, 11.5mmol)를 아세톤(50mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 4-포밀-3-하이드록시-페닐 에스테르(1.55g, 5.7mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EA:헥산, 1:20)하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-알릴옥시-4-포밀-페닐 에스테르 1.3g(73%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 10.47 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.69 (d, 2H).
10c) 트리플루오로-메탄설폰산 3-알릴옥시-4-비닐-페닐 에스테르
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.95g, 5.45mmol)를 0℃에서 THF(35mL) 중 수소화나트륨(오일 중 60%)(0.25g, 6.3mmol)의 현탁액에 가하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 용액에 THF(15mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 3-알릴옥시-4-포밀-페닐 에스테르(1.3g, 4.2mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 물로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 증발시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EA:헥산, 1:20)하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-알릴옥시-4-비닐-페닐 에스테르(0.68g, 53 %)를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.43(m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.58 (dt, 2H).
10d) 트리플루오로-메탄설폰산 2H-크롬엔-7-일 에스테르
디클로로메탄(5mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 3-알릴옥시-4-비닐-페닐 에스테르(0.68g, 2.2mmol) 용액에 Ru 촉매(그럽 촉매)(36mg, 2mol%)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응을 종결시키고(GC) 반응 혼합물을 후처리 없이 후속 단계에 사용한다. 용매를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EA:헥산, 1:20)로 제거한 후, 분석용 샘플을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 6.97 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dt, 1H), 5.81 (dt, 1H), 4.98(dd, 2H).
10e) ±시스-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
Rh(OAc)2(19mg, 2mol%)를 상기 용액(10d)에 가하고, 디클로로메탄 1mL 중의 EDA(0.44mL, 4.4mmol) 용액을 실온에서 주사기 펌프를 사용하여 5시간 동안 가한다. 반응을 종결(GC)시키고, 디클로로메탄을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시키고, 포화 염화암모늄 용액 및 염수로 세척한다. 유기 상을 증 발시키고, 시스 이성체와 트랜스 이성체(1:1.3)와의 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EA:헥산, 1:6)로 분리시켜 ±시스-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르 0.4g(50%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.29 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.45 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.03 (t, 3H).
10f) ±시스-5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
시스-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(154mg, 0.42mmol), Pd(OAc)2(9mg, 10mol%) 및 PPh3(44mg, 40mol%)를 DMF(4mL) 중에서 혼합시키고, 온화한 질소 스트림을 반응 혼합물을 통해 10분 동안 통과시킨다. Zn(CN)2(74mg, 0.63mmol)을 가하고, 용기를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화암모늄으로 추출한다. 유기 상을 증발시키고, 잔사 크로마토그래피(실리카 겔, EA:헥산 1:5)하여 ±시스-5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르 53mg(52%)을 수득 한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.46 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
10g) ±시스-5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
±시스-5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(53mg, 0.22mmol) 및 NaOH(35mg, 0.88mmol)를 메탄올과 물과의 혼합물(1:1)(5mL) 속에 용해시킨다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 물 20mL를 가한다. 수득한 용액을 에테르로 추출한다. 수성상을 농축시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, 에테르로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 증발시켜 ±시스-5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 42mg(90%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 2.53 (app. t, 1H), 2.27 (app. t, 1H), 2.16 (m, 1H).
10h) ±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
±시스-5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(42mg, 0.19mmol) 및 TEA(0.032mL, 0.21mmol)를 톨루엔 3mL 속에 용해시킨다. DPPA(0.046mL, 0.21mmol) 및 2-아미노-5-시아노-피리딘(25mg, 0.21mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류하에 가열한다. 수득한 침전물을 여과시키고, 고온 에탄올(3mL)로 세척하여 ±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아 41mg(63%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.86 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.57 (app. q, 1H), 2.54 (app. t, 1H), 2.09 (m, 1H).
실시예 11
±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
11a) ±시스-5-트리메틸실라닐에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
±시스-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(152mg, 0.41mmol), DPPP(38mg, 20mol%), Pd(dba)2(24mg, 10mol%) 및 CuI(3mg, 4mol%)를 트리에틸아민 3mL 중에서 혼합시키고, 온화한 질소 스트림을 10분 동안 반응 혼합물로 통과시킨다. 트리메틸실릴-아세틸렌(0.088mL, 0.62mmol)을 가하고, 용기를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EA:헥산, 1:15)로 정제하여 시스-5-트리메틸실라닐에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르 0.1g(77%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 2.38 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 0.22 (s, 9H).
11b) ±시스-5-에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
±시스-5-트리메틸실라닐에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(0.1g, 0.32mmol) 및 수산화나트륨(0.076g, 1.9mmol)을 메탄올:물 혼합물(1:1)(5mL) 중에서 용해시킨다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 1M HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, 에테르로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 증발시켜 ±시스-5-에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 66mg(97%)을 수 득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.17 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.46 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.07 (m, 1H).
11c) ±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
표제 화합물을 ±시스-5-에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(66mg, 31mmol)으로부터 실시예 10h에 유사하게 합성시킨다. 수율 53mg(52%).
1H-NMR (DMSO-d6): 9.88 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.86 (br. s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.47 (q, 1H), 2.43 (app. t, 1H), 2.00 (m, 1H).
실시예 12
±시스-1-(5-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아
12a) ±시스-5-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
±시스-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(117mg, 0.32mmol), DPPP(7.3mg, 50mol%), Pd(OAc)2(2mg, 25mol%) 및 트리에틸 아민(0.09mL, 0.64mmol)을 DMF(3mL) 중에서 혼합시키고, 온화한 질소 스트림을 10분 동안 반응 혼합물로 통과시킨다. 부틸 비닐 에테르(0.21mL, 1.6mmol)를 가하고, 용기를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 5% HCl(5mL)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 포화 염화암모늄으로 세척하고, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EA:헥산, 1:5)로 정제하여, ±시스-5-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르 76mg(91%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3):7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
12b) ±시스-5-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
표제 화합물을 ±시스-5-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(76mg, 29mmol)로부터 실시예 10g에 유사하게 합성시킨다. 수율 66mg(97%).
1H-NMR (CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.13 (m, 1H).
12c) ±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
표제 화합물을 ±시스-5-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(66mg, 28mmol)으로부터 실시예 10h에 유사하게 합성시킨다. 수율 58mg(59%).
1H-NMR (DMSO-d6): 9.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55 (q, 1H), 2.55-2.50 (m, 4H, 잔여 DMSO-d6 피크 위에 부가됨), 2.07 (m, 1H).
실시예 13
±시스-1-(5-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아
표제 화합물을 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드로부터 실시예 10에 유사하게 합성시킨다.
1H-NMR (CDCl3): 8.44 (br. s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (br. d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (q, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.86 (m, 1H).
실시예 14
±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(N-아세틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]퀴놀린-1-일))-우레아
14a) N-아세틸-1,2-디하이드로퀴놀린
퀴놀린(19.37g, 150mmol)을 무수 디에틸 에테르(500mL) 중에서 용해시키고, 불활성 대기하에 0℃로 냉각시킨다. DIBAL, 톨루엔 중 1.5M(100mL, 150mmol)을 2시간 동안 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 아세트산 무수물(500mL)을 30분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. H20를 조심하여 가한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 농축시켜 N-아세틸-1,2-디하이드로퀴놀린(11.5g, 44%)을 수득한다.
14b) ±시스-(N-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]퀴놀린)-1-카복실산 에틸 에스테르
±시스-(N-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]퀴놀린)-1-카복실산 에틸 에스테르를 N-아세틸-1,2-디하이드로퀴놀린(10g, 58mmol)으로부터 실 시예 1a에 기재된 공정에 따라 제조한다. 생성물을 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5%→50%)로 정제하여 ±시스-(N-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]퀴놀린)-1-카복실산 에틸 에스테르(2.0g, 13%)를 수득한다.
14c) ±시스-(N-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]퀴놀린)-1-카복실산
±시스-(N-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]퀴놀린)-1-카복실산(425mg, 24 %)을 ±시스-(N-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]퀴놀린)-1-카복실산 에틸 에스테르(2.0mg, 7.7mmol)로부터 실시예 1b에 기재된 공정에 따라 제조한다.
14d) ±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(N-아세틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]퀴놀린-1-일))-우레아
±시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(N-아세틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]퀴놀린-1-일))-우레아(250mg, 40%)를 ±시스-(N-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]퀴놀린)-1-카복실산(416mg, 1.8mmol)으로부터 실시예 1c에 기재된 공정에 따라 제조한다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.51 (brs, 1H), 8.30 (d 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.44, (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.10 (d, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.37 (tr, 1H), 2.0-1.92 (m, 4H)
실시예 15
+/--시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
15a) 2,4-디플루오로-2-프로피닐옥시벤젠
시판 중인 2,5-디플루오로페놀(20g , 0.15mol), K2CO3(53g, 0.38mol) 및 시판 중인 3-브로모프로핀(45g, 0.38mol)을 아세톤(300mL) 중에 용해시키고, 밤새 환류시키고, 냉각시키고, 여과시킨다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 에테르 중에 용해시키고, 물과 염수로 세척한다. 유기 상을 증발시키고, 조 생성물을 소량의 에테르 중에 다시 용해시키고, 염기성 Al2O3 칼럼을 통해 여과시킨다. 증발시키고 건조시켜 2,4-디플루오로-2-프로프-이닐옥시-벤젠 20g(80%)을 수득한다.
15b) 5,8-디플루오로-2H-크롬엔
2,4-디플루오로-2-프로피닐옥시벤젠(20g, 0.12mol)을 N,N-디에틸 아닐린(100mL) 중에 용해시키고, 오일 욕을 사용하여 6 내지 8시간 동안 225℃에서 아르곤 대기하에 가열시킨다. 에테르(150mL)를 가하고, 2M HCl(수성)을 사용하여 추출하여 아닐린을 제거한다. 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산)로 정제하여 5,8-디플루오로-2H-크롬엔 5.8g(29%)를 수득한다.
15c) +/-시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
5,8-디플루오로-2H-크롬엔(5g, 0.03mol), (Rh(II)Ac2)2(0.39g, 0.00089mol)를 1,2-디클로로에탄(60mL) 또는 에탄올 비함유 클로로포름 중에 용해시킨다. 동일 용매 중의 에틸 디아조아세테이트(9.4mL, 0089mol)를 N2 대기하에 약 5시간 동안 적가한다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NaHCO3(수성), 물 및 염수로 세척하고, 용매를 제거한다. 생성물(33% 시스, 66% 트랜스)을 크로마토그래피(n-헥산 중 0→10% 에틸 아세테이트)로 정제하 여 표제 화합물(30%) 2.2g을 수득한다.
15d) 시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(2g, 0.008mol)을 80℃에서 2시간 동안 메탄올-물(25%) 중 1M LiOH 중에서 가열한다. 진공을 반으로 감소시키고, 산성화시킨다. 에테르로 추출한 다음, 크로마토그래피하여 순수한 표제 화합물(35%)을 수득한다.
e) (/-)시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
(+/-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아를 실시예 1c에 유사하게 제조하나, 시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(0.2g, 0.00088mol)을 사용하여 순수한 표제 화합물 0.130g(42%)을 수득한다. 0.01M HCl(수성)과 에틸 아세테이트 사이에서 추출하여 조 생성물을 정 제하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르 중 0→1% MeOH)한다. 용매를 증발시키고, 고체를 n-헥산 중 50% 아세톤의 냉 용액으로 세척한다.
1H-NMR (CDCl3-MeOD): 8.16 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H).
실시예 16
(+/-)-시스-1-(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
(+/-)-시스-1-(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아를 실시예 1c에 유사하게 제조하나, 시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(168mg, 0.74mmol) 및 6-아미노-5-메틸-니코티노니트릴(109mg, 0.82mmol)을 사용하여 (+/-)-시스-1-(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아 52mg(20%)을 수득한다. 0.01M HCl(수성)과 에틸 아세테이트 사이에서 추출하여 조 생성물을 정제하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르 중 0→25% MeOH)한다. 용매를 증발 시키고, 고체를 n-헥산 중 25% 아세톤으로 세척한다.
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.02 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H, 6.70-6.62 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.66 (t, 1H), 2.03 (m, 1H).
실시예 17
+/--시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
+/--시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아를 실시예 1c에 유사하게 제조하나, 시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(90mg, 0.4mmol) 및 6-아미노-5-클로로피리딘(51mg, 0.44mmol)을 사용하여 +/--시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아(50mg, 35%)를 수득한다. 0.01M HCl(수성)과 에틸 아세테이트-에테르(1:1) 사이에 분배하여 조 생성물을 정제하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르)한다.
1H NMR (CDCl3): 9.2 (넓은 s, NH), 8.6 (넓은 s, NH), 7.81 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.97 (m, 1H).
실시예 18
(+/-)-시스-1-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-에티닐-피리딘-2-일)-우레아
(+/-)-시스-1-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-에티닐-피리딘-2-일)-우레아를 시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(100㎎, 0.4 0.44mmol) 및 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민(93㎎, 0.49mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 25㎎(17%)을 수득한다. 조생성물을 0.01M HCl(수성) 및 에틸 아세타트-에테르(1:1) 사이에서 추출하여 정제하고, 크로마토그래피한다(실리카 겔, 에테르). 수득한 혼합물(표제 화합물과 실릴화 화합물 함유)을 THF 중 물 25% 속에서 Bu4N+F-와 함께 30분 동안 교반하고, 크로마토그래피를 반복하여 순수한 (+/-)-시스-1-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-에티닐-피리딘-2-일)-우레아를 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 9.2(넓은 s, NH), 7.95 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (넓은 s, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.64 (td, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.78 (q, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.99 내지 1.97 (m, 1H)
실시예 19
(+/-)-시스-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
(+/-)-시스-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아를 시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎, 0.22mmol) 및 6-아미노-5-브로모피리딘(42㎎, 0.24mmol)을 사용하여 실시예 1c)과 유사하게 제조하여 (+/-)-시스-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아(50㎎, 35%)를 수득한다. 조생성물을 0.01M HCl(수성) 및 에틸 아세테이트 사이에서 추출하여 정제하고, 크로마토그래피한다(실리카 겔, 에테르).
1H NMR (CDCl3): 9.2 (넓은 s, NH), 7.88 (d, 1H), 7.75 (넓은 s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.63 (td, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.78 (q, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.98 (m, 1H).
실시예 20
(+/-)-시스-1-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-페녹시-피리딘-2-일)-우레아
(+/-)-시스-1-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-페녹시-피리딘-2-일)-우레아를 시스-4,7-디플루오로-1, 1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(60㎎, 0.26mmol) 및 6-아미노-5-페녹시피리딘(56㎎, 0.29mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 32㎎(30%) 수득한다. 조생성물을 0.01M HCl(수성) 및 에틸 아세테이트 사이에서 추출하여 정제하고, 크로마토그래피한다(실리카 겔, n-헥산 중 20% 에테르).
1H NMR (CDCl3): 7.60 (d, 1H), 7.45 (넓은 s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.94-9.92 (m, 2H), 6.79-7.74 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.75 (q, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H).
실시예 21
(+/-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-티오우레아
시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(113㎎, 0.5mmol), DPPA(118.6㎕, 0.55mmol) 및 TEA(70.7㎕, 0.55mmol)를 1시간 동안 톨루엔(2㎖) 속에서 환류시킨다. 이어서, 디옥산(3㎖)과 HCl(수성)(1.5㎖, 6M)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 정치시킨다. 이어서, 에테르와 물을 가하고, 층을 분리시킨다. 수성상을 에테르로 세척하고, 암모니아(수성)로 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄으로 추출하고, 중간체 4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1일아민을 건조시킨 다음, 이를 실온에서 밤새 아세토니트릴(4㎖) 중 6-이소티오시아네이토-니코티노니트릴(34㎎, 0.55mmol)로 직접 처리한다. 침전된 결정을 여과하여 제거하고, 차가운 아세토니트릴로 세척하여 순수한 (+/-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-티오우레아를 30㎎(17%) 수득한다.
LC-MS: m/z 358.9
실시예 22
1-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아
1-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아를 시스-5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(280㎎, 1.21mmol) 및 6-아미노-2-클로로-3-시아노피리딘(203㎎, 1.33mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조하여 소량의 표제 화합물을 수득한다. 조생성물을 0.01M HCl(수성) 및 에테르 사이에서 추출하여 정제하고, 크로마토그래피한 다음(실리카 겔, 에테르), 아세톤-에테르로 세척한다.
1H NMR (DMSO-d6): 10 (br s, NH), 8.20 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.9 (br s, NH), 6.8 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.2 (dd, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.4 (t, 1H), 1.9 (m, 1H).
실시예 23
1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로 프로파[c]크롬엔-1-일)우레아
1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아를 시스-5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(390㎎, 1.72mmol) 및 2-아미노-5-시아노피리딘(226㎎, 1.89mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조한다. 조생성물을 0.01M HCl(수성) 사이에서 추출하여 정제하고, 재결정화한 다음, 아세톤 및 아세토니트릴로 수 회 세척하고, 크로마토그래피하여(실리카 겔, 에테르 중 1% EtOAc) 표제 화합물을 28㎎ 수득한다.
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.16 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.56-6.34 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.54 (t, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H).
실시예 24
시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아
시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c] 크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아를 시스-4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(178㎎, 0.62mmol) 및 2-아미노-5-시아노피리딘(0.81㎎, 0.68mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조한다. 조생성물을 크로마토그래피하고(실리카, 에테르), 아세톤으로 세척하여 시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아를 40㎎(16%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 9.85 (s, 1H), 9.3 (s,1H), 7.75 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (t,1H), 4.05 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.35 (t, H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H).
실시예 25
시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아
시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아를 시스-4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(178㎎, 0.62mmol) 및 2-아미노-6-클로로-5-시아노피리딘(105㎎, 0.68mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조한다. 조생성물을 크로마토그래피하고(실리카, 에테르 중 0 →1% MeOH), 아세톤-헥산으로 세척하여 시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아를 40㎎(13%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 9.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.1-1.95 (m, 1H).
실시예 26
시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아
시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아 우레아를 시스-4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(177㎎, 0.62mmol) 및 2-아미노-5-시아노피리딘(81㎎, 0.68mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조한다. 조생성물을 에테르 및 0.02M HCl(수성) 사이에 서 추출하고, 크로마토그래피한 다음(실리카, 에테르 중 0 →1% MeOH), 아세톤-헥산으로 추출하여 시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아를 42㎎(17%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.37 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.77 (t, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H).
실시예 27
시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아
시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아를 시스-4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(177㎎, 0.62mmol) 및 2-아미노-6-클로로-5-시아노피리딘(105㎎, 0.68mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조한다. 조생성물을 에테르 및 0.01M HCl(수성) 사이에서 추출하고, 크로마토그래피한 다음(실리카, 에테르 중 0 →1% MeOH), 아세톤-헥산으로 세척하여 시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라 하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아를 46㎎(17%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 9.41 (s1H, ), 8.28 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H).
실시예 28
시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아
시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아를 시스-6-플루오로-1, 1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(168㎎, 0.8mmol) 및 2-아미노-5-시아노피리딘(105㎎, 0.88mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조한다. 조생성물을 에테르 및 0.01M HCl(수성) 사이에서 추출하고, 크로마토그래피한 다음(실리카, 에테르 중 0 →1% MeOH), 아세톤-헥산으로 세척하여 시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아를 10㎎(4%) 수득한다.
1H NMR(CDCl3-MeOD): 8.16(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 6.84(td ,1H), 6.76(dd, 1H), 4.39(dd, 1H), 4.17(dd, 1H), 3.67(t, 1H), 2.39(dd, 1H), 1.96-1.92(m, 1H).
실시예 29
중간체
29a) 6-플루오로크로만-4-올
6-플루오로크로만-4-온(10g, 61mmol)을 에탄올(100㎖)에 용해시킨다. NaBH4(과량)를 가하고, 빙욕하에 냉각시킨다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 정치시키고, 4시간 동안 환류시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르-헥산, 1:5)로 정제하여 순수한 6-플루오로-크로만-4-올을 8.g(80%) 수득한다.
29b) 6-플루오로-2H-크롬엔
6-플루오로크로만-4-올(8g, 48mmol) 및 톨루엔-4-설폰산(1g)을 톨루엔에 용 해시키고, 후속적으로 물을 제거하여 밤새 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3(수성)로 세척한 다음, 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산)로 정제하여 순수한 6-플루오로-2H-크롬엔을 4.2g(52%) 수득한다.
29c) (+/-)-시스-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
당해 화합물을 6-플루오로-2H-크롬엔을 사용하는 것을 제외하고는, 시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 1.9(29%) 수득한다.
29d) 시스-6-플루오로-1, 1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
당해 화합물을 시스-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(1.9g, 8mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 시스-4,7-디플루오로-1, 1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산과 유사하게 제조하여 순수한 시스-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산을 350㎎(21%) 수득한다.
29e) 1-브로모-4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-벤젠
당해 화합물을 2-브로모-5-플루오르페놀(15g, 78mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 2,4-디플루오로-2-프로프-이닐옥시-벤젠과 유사하게 제조하여 1-브로모-4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-벤젠을 15.6g(87%) 수득한다.
29f) 2-브로모-4-플루오로-1-프로프-2-이닐옥시-벤젠
당해 화합물을 2-브로모-4-플루오로-페놀(15g, 78mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 2,4-디플루오로-2-프로프-이닐옥시-벤젠과 유사하게 제조하여 2-브로모-4-플루오로-1-프로프-2-이닐옥시-벤젠을 15.0g(84%) 수득한다.
29g) 1,3-디플루오로-5-프로프-2-이닐옥시-벤젠
당해 화합물을 3,5-디플루오로-페놀(14g, 107mmol)을 사용하는 것을 제외하 고는, 2,4-디플루오로-2-프로피닐옥시벤젠과 유사하게 제조하여 1,3-디플루오로-5-프로프-2-이닐옥시-벤젠을 12g(67%) 수득한다.
29h) 8-브로모-6-플루오로-2H-크롬엔
당해 화합물을 2-브로모-4-플루오로-1-프로프-2-이닐옥시벤젠(15g, 65mmol )을 사용하는 것을 제외하고는, 5,8-디플루오로-2H-크롬엔과 유사하게 제조하여 표제 화합물(7g, 46%)을 수득한다.
29i) 8-브로모-5-플루오로-2H-크롬엔
당해 화합물을 1-브로모-4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시벤젠(15g, 65mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 5,8-디플루오로-2H-크롬엔과 유사하게 제조하여 표제 화합물(3.7g, 25mmol)을 수득한다.
29j) 5,7-디플루오로-2H-크롬엔
당해 화합물을 1,3-디플루오로-5-프로프-2-이닐옥시벤젠(18g, 107mmol) 및 PEG-200을 용매로서 사용하는 것을 제외하고는, 5,8-디플루오로-2H-크롬엔과 유사하게 제조하여 표제 화합물(4g, 23%)을 수득한다.
29k) (+/-)-시스-4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
당해 화합물을 8-브로모-6-플루오로-2H-크롬엔 5g(22mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, (+/-)-시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르와 유사하게 제조하여 시스-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르를 1.9g(30%) 수득한다.
29l) (+/-)-시스-4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르
당해 화합물을 8-브로모-5-플루오로-2H-크롬엔 3.5g(15.3mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, (+/-)-시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르와 유사하게 제조하여 (+/-)-시스-4-브 로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르를 1.6g(33%) 수득한다.
29m) (+/-)-시스-5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르.
당해 화합물을 5,7-디플루오로-2H-크롬엔 2g(12mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, (+/-)-시스-4,7-디플루오로-1, 1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르와 유사하게 제조하여 (+/-)-시스-5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르를 0.9g(29%) 수득한다.
실시예 30
시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아의 광학 이성체
삭제
라세미 (+/-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아(실시예 15 참조)를 키랄 AGP 150×10mm, 5㎛; 크롬 테크 엘티디 컬럼을 사용하여 광학 활성 화합물로 분리시킨다. 유량을 4㎖/분으로 설정한다. 이동상은 아세토니트릴 중 89용적% 10mM HOAc/NH4OAc이다. 2개의 용출 피크가 나타난다. 통상 네가티브 회전을 나타내는, 두번째로 용출되는 이성체가 특히 활성이 있다.
이러한 관찰에 의해 한정되기를 원하는 임의의 방식의 부재하에, 보다 느리게 용출되는 이성체는 아래에 표현된 절대 배열을 포함하며, 이는 역전사 효소내에 리간딩되는 실시예 1의 치환되지 않은 동족체의 x선 결정 배위를 참고하여 설정되는 것으로 생각된다. 아래에 표현된 배위는 용해된 구조로 명백하게 나타나지만, 다른 엔안티오머가 존재하지 않는다.
실시예 31
(-)시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
라세미 (+/-)-시스-1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아(실시예 17 참조)를 키랄 AGP 150×10mm, 5m; 크롬 테크 엘티디 컬럼을 사용하여 광학 활성 화합물로 분리시킨다. 유량을 4㎖/분으로 설정한다. 이동상은 아세토니트릴 중 89용적% 10mM HOAc/NH4OAc이다. 27.7분 및 33.2분에서 2개의 용출 피크가 나타난다. 통상 네가티브 회전을 나타내는, 33.2분에서 용출되는 표제 이성체가 특히 활성이 있다.
실시예 32
(-)시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
32a) 라세미 시스-7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산의 분해
라세미 시스-7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 0.32g(1.32mmol)을 뜨거운 아세토니트릴(50㎖)에 용해시키고, (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜틸아민(0.25g, 1.32mmol)을 가한다. 생성된 용액을 결정화하기 위해 정치시킨다. 수 분 후, 모액을 경사여과하고, 결정을 아세토니트릴로 세척한다. 아세토니트릴로부터 두번째로 결정화하여 순수한 부분입체이성체 염을 92㎎ 수득한다. 당해 염을 1M HCl로 처리하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 증발시켜 엔안티오머성 시스-7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산을 0.05g 수득한다.
32b) (-)시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
표제 화합물을 엔안티오머성 시스-7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎)으로부터 실시예 1c)와 유사하게 합성한다. 수율 60.2㎎(84%). [α]D= -0.388(c=0.5, CHCl3).
실시예 33
(+/-)-시스-N-(5-시아노-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아
33a) 1,4-디클로로-2-(2-프로피닐옥시)벤젠
2,5-디클로로페놀(8g, 49mmol)을 아세톤(100㎖) 속에서 톨루엔(11㎖, 98mmol) 중 프로파길 브로마이드 80% 용액 및 탄산칼륨(13.6g, 98mmol)과 혼합한다. 침전물을 여과하여 제거하고, 아세톤으로 세척한다. 수득한 아세톤 용액을 회전 증발시켜 농축시키고, 5시간 동안 감압하에 유지시킨다. 생성물을 정량 수율로 황색 오일로서 수득한다. 이를 추가의 정제 없이 다음 변형에 사용한다.
33b) 5,8-디클로로-2H-크롬엔
1,4-디클로로-2-(2-프로피닐옥시)벤젠을 탈기시키고, 224℃에서 4시간 동안 아르곤하에 교반하면서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 쿠겔로르 장치(Kugelrohr apparatus)(150 내지 175℃/4.1x10-2mbar) 속에서 증류시켜 목적한 생성물을 백색 고체로서 3.58g 수득한다. 출발 디클로로페놀로부터 36%를 수득한다.
33c) (+/-)-시스-에틸 4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실레이트
5,8-디클로로-2H-크롬엔(3.15g, 16mmol), 즉 (Rh(II)Ac2)2(30㎎, 0.1mol%)를 탈기시킨 무수 메틸렌 클로라이드(3㎖)에 용해시킨다. 동일한 용매 속에서 에틸 디아조아세테이트(3㎖, 2당량)를 N2 대기하에 약 5시간에 걸쳐서 유량 0.4㎖/h에서 주사기로 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl(수성), 물 및 염수로 세척하고, 용매를 제거한다. 생성물(시스 45%, 트랜스 55%)을 실리카(200g, 에틸 아세테이트/n-헥산 1:15)에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 시스 생성물(라세미체)을 0.9g 수득한다. 수율 20%. M+=287.
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.59 (dd, 1H, J1=12.02, J2=7.03), 4.48 (dd, 1H, J1=12.02, J2=4.10), 4.07-3.94 (m, 3H), 2.62 (t, 1H, J=8.8Hz), 2.27 (t, 1H, J=8.36Hz), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.1 (t, 3H).
33d) (+/-)-시스-4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
(+/-)-시스-에틸 4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실레이트를 메탄올(3㎖) 및 NaOH 수용액(1.5당량, 3㎖)과 혼합하고, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 가열한다. 염기성 반응 혼합물을 헥산으로 추출하면 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타난다. 반응 혼합물을 과량의 3M HCl 용액(pH=1)으로 산성화한다. 형성된 침전물을 흡인하여 수집하고, 물로 세척한다. 수득한 백색 고체를 고진공하에 건조시킨다(수율 80%).
33e) (+/-)-시스-N-(5-시아노-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이 드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아
(+/-)-시스-4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(100㎎, 0.39mmol)을 톨루엔(3㎖), 트리에틸아민(1.1당량), 5-시아노-2-아미노피리딘(1.1당량) 및 DPPA(1.1당량)와 혼합하고, 약 5분 동안 아르곤으로 버블링한다. 이어서, 반응 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 아르곤하에 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발기에 의해 농축시키고, 소량의 무수 에탄올과 혼합한다. 형성된 침전물을 흡인하여 수집하고, 에탄올(2×2mL)로 세척한다. 목적한 생성물[(+/-)-시스 이성체]을 베이지색 계열의 백색 분말로서 수득한다(65㎎, 수율 45%).
1H-NMR (DMSO-d6): 9.83 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.45 (m, ~1H, H2O 시그날과 중첩됨), 2.54 (dd, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H).
실시예 34
(+/-)-시스-N-(5-클로로-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로 사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아
(+/-)-시스-N-(5-클로로-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아를 (+/-)-시스-4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(100㎎, 0.39mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(1.1당량)으로부터 실시예 33과 유사하게 합성하여 생성물을 백색 분말로서 66㎎ 수득한다. 수율 44%.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (br s, ~1H), 7.83 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H).
실시예 35
(+/-)-시스-N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아
(+/-)-시스-N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하 이드로사이클로프로파 [c]크롬엔-1-일)우레아를 (+/-)-시스-4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(100㎎, 0.39mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(1.1당량)으로부터 실시예 33과 유사하게 합성하여 생성물을 회색 분말로서 35㎎ 수득한다. 수율 21%.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (br s, ~1H), 7.83 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.54 (dd, ~1H, DMSO 시그날과 중첩됨), 2.08-2.01 (m, 1H).
실시예 36
(+/-)-시스-N-(5-페녹시-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아
(+/-)-시스-N-(5-페녹시-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파 [c]크롬엔-1-일)우레아를 (+/-)-시스-4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(58㎎, 0.22mmol) 및 2-아미노-5-페녹시피리딘(1.1당량)으로부터 실시예 33과 유사하게 합성하여 생성물을 연갈색 분말로서 49㎎ 수득한다. 수율 49%.
1H-NMR (CDCl3): 9.30 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.16-7.10 (dd, ~1H, CHCl3 시그날과 중첩됨), 7.05 (d, 1H), 6.97-6.90 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H).
실시예 37
(+/-)-시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-시아노-2-피리디닐)우레아
37a) 5-클로로-2-플루오로페놀
5-클로로-2-플루오로아닐린(10g, 68mmol)을 6M 황산에 용해시키고, 얼음/염수 욕에서 -5℃로 냉각시킨다. 소량의 물 중 NaNO2의 용액(5.2g, 76mmol)을 -2℃ 미만의 온도에서 교반된 현탁액에 적가한다. 첨가한 후, 형성된 투명 황색 용액을 냉각시키면서 추가로 30분 동안 교반한다. CuSO4를 물(80㎖)에 용해시키고, 황산(32㎖)과 혼합한다. 디아조늄 염 용액을 적가하여 황산제일구리 용액을 예열하고(160℃), 생성물을 증기 증류에 의해 반응 플라스크로부터 제거한다. 반응물은 완결하는 데 약 2시간 걸린다. 물/페놀 용액을 에테르로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 농축시켜 조 페놀을 4g 수득한다(40%).
37b) 4-클로로-1-플루오로-2-(2-프로피닐옥시)벤젠
4-클로로-1-플루오로-2-(2-프로피닐옥시)벤젠(4g, 27mmol)을 4-클로로-1-플루오로페놀로부터 실시예 33a)와 유사하게 합성하여 생성물(실리카에서 크로마토그래피로 정제함, 에틸 아세테이트/n-헥산 1:15)을 황색 오일로서 4.6g 수득한다. 수율 90%.
37c) 5-클로로-8-플루오로-2H-크롬엔
5-클로로-8-플루오로-2H-크롬엔을 4-클로로-1-플루오로-2-(2-프로피닐옥시)벤젠(4.6g, 25mmol)으로부터 실시예 33b)와 유사하게 합성하여 생성물(알루미나에서 크로마토그래피로 정제함, 에틸 아세테이트/n-헥산 1:15)을 무색 오일로서 1g 수득한다. 수율 22%.
37d) 에틸 (+/-)-시스-7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프 로파[c]크롬엔-1-카복실레이트
에틸 (+/-)-시스-7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실레이트를 5-클로로-8-플루오로-2H-크롬엔(1g, 5.4mmol)으로부터 실시예 33c와 유사하게 합성하여 (+/-)-시스 생성물(실리카에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함, 에틸 아세테이트/n-헥산 1:20)을 백색 고체로서 360㎎ 수득한다. 수율 25%.
37e) (+/-)-시스-7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
(+/-)-시스-7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산을 에틸 (+/-)-시스-7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실레이트(360㎎, 1.3mmol)로부터 실시예 33d와 유사하게 합성하여 (+/-)-시스 산을 259㎎ 수득한다(80%).
37f) (+/-)-시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프 로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-시아노-2-피리디닐)우레아
(+/-)-시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-시아노-2-피리디닐)우레아를 (+/-)-시스-7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(60㎎, 0.25mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(1.1당량)으로부터 실시예 33e)와 유사하게 합성하여 생성물을 백색 분말로서 59㎎ 수득한다. 수율 66%.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.51 (dd, ~1H, DMSO 시그날과 중첩됨), 2.08-2.01 (m, 1H).
실시예 38
(+/-)-시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-클로로-2-피리디닐)우레아
(+/-)-시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로 파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-클로로-2-피리디닐)우레아를 (+/-)-시스-7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(60㎎, 0.25mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(1.1당량)으로부터 실시예 5와 유사하게 합성하여 생성물을 백색 분말로서 59㎎ 수득한다. 수율 65%.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.51 (dd, ~1H, DMSO 시그날과 중첩됨), 2.06-2.01 (m, 1H).
실시예 39
(+/-)-시스-N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아
(+/-)-시스-N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파 [c]크롬엔-1-일)우레아를 (+/-)-시스-7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(60㎎, 0.25mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(1.1당량)으로부터 실시예 32e와 유사하게 합성하여 생성물을 백색 분말로서 56㎎ 수득한다. 수율 55%.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.46 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.51 (dd, ~1H, DMSO 시그날과 중첩됨), 2.07-2.00 (m, 1H).
실시예 40
(+/-)-시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-페녹시-2-피리디닐)우레아
(+/-)-시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-페녹시-2-피리디닐)우레아를 (+/-)-시스-7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(60㎎, 0.25mmol) 및 2-아미노-5-페녹시피리딘(1.1당량)으로부터 실시예 32e와 유사하게 합성하여 생성물을 연갈색 분말로서 76㎎ 수득한다. 수율 73%.
1H-NMR (CDCl3): 9.33 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, ~1H, CHCl3 시그날과 중첩됨), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H).
실시예 41
N-[(1S,1aR,7bR) 또는 (1R,1aS,7bS)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]-[1]벤조티오피란-1-일]-N'-(5-시아노-2-피리디닐) 우레아
41a) 3,4-디하이드로-2H-1-벤조티오피란-4-올
에테르(27㎖) 중 티오크로만-4-온(9g) 용액을 에테르(54㎖) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.53g)의 혼합물에 서서히 가한다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음을 가한 후, 물을 가하고, 20% H2SO4 용액을 가한다. 수성상을 에테르로 2회 세척한다. 에테르 상을 2N NaOH로 2회 세척하고, 물로 1회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 증발시킨다. 수시간 후 투명 오일(8.9g)을 결정화한다. Rdt = 97%
41b) 2H-1-벤조티오피란 및 4H-1-벤조티오피란
4-티오크로만올(8.9g) 및 황산칼륨(0.89g)을 플라스크에 놓고, 1mm로 배기시킨다. 플라스크를 알콜이 용해될 때까지 90℃에서 가열된 욕에 둔다. 자기 교반기를 가동시키고, 욕을 서서히 120℃로 되게 한다. 신속하게 탈수하고, 생성물과 물의 혼합물을 증류시키고, 얼음으로 냉각된 수용기에서 수집한다. 생성물을 에테르에 용해시키고, 건조시킨다. 조생성물(7g, Rdt= 88%)을 정제하지 않는다. NMR은 4H-1-벤조티오피란이 10% 존재함을 나타낸다.
41c) 에틸 에스테르 1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c][1]벤조티오피란-1-카복실산, (1S,1aR,7bR) 또는 (1R,1aS,7bS)
에틸 디아조아세테이트를 140℃에서 티오크롬엔 500㎎에 서서히 가한다. 반응물을 가스 크로마토그래피하고, 출발 물질이 모두 소모될 때 중단한다(약 7시간). 잔사를 섬광 크로마토그래피(헥산 중 5% 에테르)로 정제한다. 시스 이성체(46.5㎎, Rdt = 6%)를 NMR 분광법으로 확인한다.
41d) 1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c][1]벤조티오피란-1-카복실산, (1S,1aR,7bR) 또는 (1R,1aS,7bS)
시스 이성체(46.5㎎), 메탄올 5㎖ 중 LiOH(4당량, 19㎎)/25% H2O의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고, 에테르로 세척한다. 수성상을 진한 HCl로 산성화하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 건조시킨 후, 유기상을 증발시키고, 목적한 산을 수득한다(30㎎). Rdt = 73%.
41e) N-[(1S,1aR,7bR) 또는 (1R,1aS,7bS)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c][1]벤조티오피란-1-일]-N'-(5-시아노-2-피리디닐) 우레아
시스 산(30㎎)을 Et3N(0.02㎖), 디페닐 포스폰산 아지드(0.03㎖) 및 2-아미노 6-시아노피리딘(19.5㎎)의 존재하에 톨루엔(2㎖) 속에서 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 톨루엔 상을 물로 세척하고, HCl(0.01M) 용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(EtOAc 2/헥산 1)로 정제하고, 목적한 화합물 10㎎을 수득한다. Rdt = 22%.
1H (DMSO-d6): 1.96 (1H, m); 2.30 (1H, t, 8.6); 2.71 (1H, ddt, 13.65, 6.24); 3.24 (2H, m); 7.19 (3H, m); 7.37 (1H, dd, 7.4, 1.56); 7.42 (1H, dd, 9.0, 3.1); 7.60 (1H, NH); 8.02 (1H, dd, 9.0, 2.3); 8.15 (1H, s); 9.89 (1H, NH)
질량: 322 (M+.), 321 (M-H)
실시예 42
(1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
42a) (2Z)-3-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로펜-1-올
헥산(9.6㎖; 0.024mol) 중 BuLi(2.5M)의 용액을 -70℃에서 무수 THF(30㎖) 속에서 2,5-디플루오로아니솔(2.88g, 0.02mol)의 교반된 용액에 가하고, 2시간 후 무수 THF(50㎖) 속에서 염화아연(3.6g ; 0.026mol) 용액에 가한다. 반응 온도를 실온으로 상승시키고, 실온에서 30분 동안 계속 교반한다. Pd(OAc)2(8㎎; 0.2mol%)를 가하고, 에틸 시스-3-브로모아크릴레이트(3.58g ; 0.02mol)를 가한다. 반응 혼합물을 예열된 오일 욕에 놓고, 1시간 동안 환류하에 가열한다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃로 급냉시키고, DIBAL(헥산 중 1M 용액) 60㎖(0.06mol)를 적가한다. -78℃에서 2시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 계속 교반한다. 반응물을 물로 냉각시키고, 모든 고체를 HCl을 가하여 용해시킨다. 유기상을 에테르로 희석시키고, 분리시킨 다음, 5N HCl로 세척하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류시켜(1.5x10-2 mbar, 150 C) 기타 위치이성체를 약 6% 함유하는 조 (2Z)-3-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로펜-1-올을 3.7g(92%) 수득한다. 조생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.31 (app. d, 1H); 6.12 (app. dt, 1H); 4.08 (br. t, 2H); 3.89 (d, 3H); 1.80 (br. t, 1H).
42b) (2Z)-3-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)프로프-2-에닐 디아조아세테이트
글리옥실산 클로라이드(5.16g; 0.02mol)의 p-톨루엔설포닐하이드로존을 -5℃에서 무수 CH2Cl2(50㎖) 속에서 (2Z)-3-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로펜-1-올(3.6g; 0.018mol)의 용액에 가하고, N,N-디메틸아닐린(2.5㎖; 0.02mol)을 서서히 가한다. -5℃에서 30분 동안 교반한 후, Et3N(12㎖; 0.09mol)을 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물(50㎖ 이하)을 가한다. 유기상을 분리시켜 물, 염수로 세척하고, 진공하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(실리카, EA:헥산; 1:15)하여 생성물을 황색 고체로서 3.86g(80%) 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.41 (app. d, J=12.2 Hz; 1H); 6.00 (app. dt, J=12.2; 6.10 Hz; 1H); 4.71 (br. s, 1H); 4.67 (dt, 2H); 3.89 (d, 3H).
42c) (1S,5R,6S)-6-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온
(2Z)-3-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)프로프-2에닐 디아조아세테이트(3.45g, 0.013mol)를 건조되어 탈기된 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 주위 온도에서 6시간 이하의 시간에 걸쳐서 아르곤하에 디클로로메탄 50㎖ 속에서 키랄 도일 촉매[판매원: 알드리히 및 존슨 마티, 10㎎, 0.1mol%) 용액에 적가한다. 첨가를 종료하면 초기의 청색이 올리브색으로 변한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, EA:헥산, 1:5→1:1)로 정제하여 (1S,5R,6S)-6-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온을 2.72g(88%) 수득한다. 엔안티오머 순도를 키라셀(Chiracel) OD 컬럼을 사용하여 당해 단계에서 점검한다. 헥산 중 10% IPA - 94% ee.
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.10 (d, 1H); 4.02 (d, 3H); 2.66 (m, 2H); 2.37 (t, 1H).
42d) (1S,1aR,7bS)-1-(브로모메틸)-4,7-디플루오로-1a,7b-디하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-2(1H)-온
(1S,5R,6S)- 6-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(130㎎, 0.55mmol)을 30% HBr/AcOH(6mmol) 1.2㎖와 혼합하고, 90℃에서 약 4시간 동안 교반하면서 밀봉된 용기 속에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 혼합한 다음, 디에틸 에테르(3×20㎖)로 추출한다. 에테르 추출물을 포화 중탄산나트륨과 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축시켜 백색 고체 물질을 160㎎ 수득한다. 수율 98%.
1H-NMR (CDCl3): 7.08 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.06 (t, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.64 (dd, 1H); 2.46 (m, 1H).
42e) (1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크 롬엔-1-카복실산
(1S,1aR,7bS)-1-(브로모메틸)-4,7-디플루오로-1a,7b-디하이드로사이클로프로파 [c]크롬엔-2(1H)-온(360㎎, 1.2mmol)을 물 5㎖ 중 NaOH 용액(0.1g, 2.5mmol)과 혼합하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열한다. 완결한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르(2×20㎖)로 추출한다. 수성상을 진한 HCl로 산성화한다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 순수한 생성물을 180㎎ 수득한다. 모액을 에테르로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축시켜 생성물(불순물 15% 이하 함유)을 추가로 70㎎ 수득한다. 전체 수율 약 92%.
1H-NMR (CDCl3): 6.86 (m, 1H); 6.54 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 2.62 (t, 1H); 2.20 (t, 1H); 2.11(m, 1H).
실시예 43
(+/-)-시스 N-[1a,6b-디하이드로-1H-벤조[b]사이클로프로파[d]티엔-1-일]-N'-(5-시아노-2-피리디닐)-우레아
43a) 시스 에틸 에스테르 1a,6b-디하이드로-1H-벤조[b]사이클로프로파[d]티오펜-1-카복실산, (1S,1aS,6bR) 또는 (1R,1aR,6bS)
에틸 디아조아세테이트를 140℃에서 티오펜 10g에 서서히 가한다. 반응을 가스 크로마토그래피에 의해 점검하고, 7시간 후 중단한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(헥산 중 5% 에테르)로 정제한다. 시스 이성체(917㎎, Rdt = 6%)를 NMR 분광법으로 확인한다[참조: Badger G.M. et al., J. Chem. Soc., 1958, 1179-1184; Badger G.M. et al, J. Chem. Soc., 1958, 4777-4779].
43b) 시스 1a,6b-디하이드로-1H-벤조[b]사이클로프로파[d]티오펜-1-카복실산, (1S,1aS,6bR) 또는 (1R,1aR,6bS)
시스 이성체(443㎎), 메탄올 15㎖ 중 LiOH(193㎎)/25% H2O의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고, 에테르로 세척한다. 수성상을 진한 HCl로 산성화하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 건조시킨 후, 유기상을 증발시키고, 목적한 산을 수득한다(313.6㎎). Rdt = 81%.
43c) (+/-)-시스 N-[1a,6b-디하이드로-1H-벤조[b]사이클로프로파[d]티엔-1-일]-N'- (5-시아노-2-피리디닐)-우레아
시스 산(313㎎)을 Et3N(0.25㎖), 디페닐 포스포릴 아지드(0.3㎖) 및 2-아미노 6-시아노피리딘(220㎎)의 존재하에 톨루엔(20㎖) 속에서 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 톨루엔 상을 물로 세척하고, HCl(0.01M) 용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(EtOAc 2/헥산 1)로 정제하여 목적한 화합물 10㎎을 수득한다. Rdt = 2%.
1H (DMSO-d6): 3.32 (1H, m); 3.39 (1H, td, 8.05, 7.69); 3.52 (1H, dd, 7.69, 6.22); 7.08 (1H, td, 7.32, 1.1); 7.15 (1H, td, 7.32, 1.1); 7.22 (1H, dd, 8.4, 0.8); 7.39 (2H, m); 7.50 (1H, NH); 8.00 (1H, dd, 8.79, 2.2); 8.23 (1H, d, 2.2); 9.76 (1H, NH)
13C (DMSO-d6): 25.6 (CH), 29.5 (CH), 33.7 (CH), 101.5 (C), 112.1 (CH), 118.0 (C), 122.1 (CH), 124.9 (CH), 127.3 (CH), 128.0 (CH), 136.3 (C), 141.7 (CH), 143.7 (C), 151.6 (CH), 155.1 (C), 156.1 (C)
질량: 310 (M+2), 309 (M+H)
실시예 44
(-)-시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로 사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
당해 화합물을 키랄 (+)-시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(실시예 42e) 참조)(1.3g, 5.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1c)와 유사하게 제조한다. 실리카 겔로 정제된 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 0.95g(47%) 수득한다. 절대 입체화학 배위는 실시예 30에 대해서와 마찬가지로 지정된다.
1H-NMR (CDCl3): 9.25 (넓은 s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H).
실시예 45
(-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
(+)-시스-4,7-디플루오로-1, 1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(실시예 42(e) 참조)(1,18g, 5.2mmol), 디페닐포스포릴악스지드[1340 ㎕, 6.3mmol(d=1.277)], 트리에틸아민(870L, 6.3mmol) 및 2-아미노-5-시아노피리딘(740㎎, 6.3mmol)을 톨루엔(15㎖)에 용해시키고, 4시간 동안 환류시킨다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 조생성물을 에테르에 용해시키고, 세척한 다음(3×100㎖ 0.01M HCl), 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르 중 0 →1% MeOH)로 정제하여 순수한 (-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아(1.1g, 64%)를 수득한다. ee 92% - 키랄 AGP 컬럼에서 HPLC로 측정한 바와 같음, 용출액 - 인산나트륨 완충액 중 11% 아세토니트릴, 유동 - 0.9㎖/min. 절대 입체화학 배위는 실시예 30에서와 마찬가지로 지정된다.
1H-NMR (CDCl3): 9 (s, NH), 8.42 (s, NH), 8.16 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.97-6.76 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H).
실시예 46
(-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로- 사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-티오우레아
(+)-시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(2.2g, 9.7mmol), DPPA[2380㎕, 10.7mmol 97%(d=1.277)] 및 TEA(1510㎕, 11.7mmol)를 톨루엔(20㎖) 속에서 2시간 동안 환류시킨다. 이어서, 디옥산(26㎖) 및 HCl(수성)(26㎖, 6M)을 가하고, 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 정치시킨다. 50℃에서, 물(50㎖)을 가하고, 수성상을 에테르(2×25㎖)로 세척한 다음, 암모니아수성)로 알칼리성으로 되게 한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시켜 중간체 4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1yl아민(1.37g, 71%)을 수득한 다음, 이를 주말에 걸쳐서 실온에서 아세토니트릴(2㎖) 중 6-이소티오시아네이토-니코티노니트릴(1.25g, 7.7mmol)로 직접 처리한다. 침전된 결정을 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에 제거한 다음, 크로마토그래피한다(실리카, 펜탄 중 20% 에테르). 수득한 생성물을 결정과 혼합하고, 조생성물(900㎎)을 재결정화하여(에탄올-아세톤) 순수한 (-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]-크롬엔-1-일)-티오우레아(590㎎, 18%)를 수득한다. 절대 입체화학 배열은 실시예 30에서와 마찬가지로 지정된다.
1H-NMR (CDCl3-MeOD): 8.1 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 6.99-6.91(m, 1H), 6.74 (dd, 1H) 6.73-6.66 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.20( dd, 1H), 2.78(t, 1H), 2.16-2.1(m, 1H).
실시예 47
(±)-시스-1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
47a) 1-(4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-페닐)-프로판-1-온
0℃에서 DMF(20㎖) 중 NaH(95%, 278㎎, 11mmol)의 혼합물을 DMF(5㎖) 중 1-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로판-1-온(1.68g, 10mmol)에 가한다. 0℃에서 15분 후, 3-브로모-프로핀(3.02g, 20mmol)을 반응 혼합물에 가한다. 0℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 취한다. 반응 혼합물을 H2O(100㎖)로 추출한다. H2O 상을 Et2O(3×100㎖)로 세척하고, 합한 유기상의 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2)로 정제하여 1-(4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-페닐)-프로판-1-온을 1.40g(68%) 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.64 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (ddd, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.58 (t, 1H), 1.03 (t, 3H).
47b) 1-(5-플루오로-2H-크롬엔-8-일)-프로판-1-온
1-(5-플루오로-2H-크롬엔-8-일)-프로판-1-온을 1-(4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-페닐)-프로판-1-온(1.34g, 6.5mmol)으로부터 실시예 3b)와 유사하게 합성하여 1-(5-플루오로-2H-크롬엔-8-일)-프로판-1-온을 619㎎(46%) 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.86 (dt, 1H), 4.76 (dd, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
47c) (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르.
(±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르를 1-(5-플루오로-2H-크롬엔-8-일)-프로판-1-온(619㎎, 3mmol)으로부터 방법 3c)에 따라 합성하여 (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르 및 (±)-트랜스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르를 부생성물로서 142㎎(16%) 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.95 (q, 2H); 2.89 (q, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 6H).
47d) (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
(±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산을 (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 에틸 에스테르(140.3㎎, 0.48mmol)으로부터 실시예 1b)와 유사하게 합성하여 (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산을 백색 고체로서 83㎎(65%) 수득한다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중 1→5% MeOH)로 정제한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.15 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.02 (t, 3H).
47e) (±)-시스-1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아
표제 화합물을 (±)-시스-7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산 1당량 및 톨루엔 중 트리에틸아민 1당량을 디페닐포스포릴 아지드 1당량과 실온에서 30분 동안 반응시켜 실시예 1c)와 유사하게 합성한다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 대략 등몰 용액의 2-아미노-5-브로모피리딘을 가한다. 3시간 후, 용액을 실온으로 취하고, 표제 화합물을 위에서 언급한 바와 같이 추출한다.
실시예 48
(1S,5R,6S)-6-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-메톡시-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산
48a) 요오도-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온
표제 화합물을 문헌[참조: Doyle, J. Amer. Chem. Soc. 117 (21) 5763-5775 (1993)]에 기재한 바와 같은 입체화학으로 합성한다.
48b) 요오도-2-메톡시-3-옥사비사이클로[3,1,0]헥산
표제 화합물을 문헌[참조: Martin et al., Tett. Lett, 39, 1521-1524 (1998)]에 기재한 바와 같은 입체화학으로 합성한다.
48c) (1S,5R,6S)-6-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-메톡시-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산
2,4-디플루오로아니솔(90㎎, 0.62mmol)을 탈기시킨 무수 THF(7㎖)에 용해시키고, N2하에 -78℃로 냉각시킨다. 헥산(0.30㎖, 0.77mmol) 중 nBuLi(2.5M)를 가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 무수 THF(7㎖) 중 용액으로서, ZnCl2(150㎎, 1.1mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도로 가온시킨다. 요오도-2-메톡시-3-옥사비사이클로헥산(150㎎, 0.63mmol), Pd(OAc)2(1.5㎎, 6.2mol) 및 리간드 트리스(2,4-디-3급-부틸페닐)포스파이트(40㎎, 62mol)를 무수 THF(7㎖) 속에서 혼합하고, 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, H2O로 급냉시킨다. 디에틸 에테르를 가하고, 층을 분리시킨 다음, 유기층을 H2O로 세척하고, 수성 포화 NaCl로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하거나, 2,4-디-플루오로-5-(사이클로프로필아세탈)아니솔을 수득한다. 실리카에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:3)하여 화합물(4)을 50㎎ 수득한다(수율 31%).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.88-6.94 (m, 1H, ArH), 6.68-6.73 (m, 1H, ArH), 4.82 (s, 1H, CHOCH3), 3.97-3.98 (m, 1H, CHOCH) 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.79-3.81 (m, 1H, CHOCH) 3.30 (s, 3H, OCH3), 2.13-2.19 (m, 2H, 2x CH-사이클로프로필), 1.89 (tr, J=7.81Hz, 1H, CH 사이클로프로필).
실시예 49
시스-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산
CH2Cl2(5.8㎖; 5.8mmol 2.1당량) 중 BBr3 1M 용액을 0℃에서 실시예 42c)(0.66g; 2.75mmol)로부터 출발 락톤인 (1S,5R,6S)-6-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 아세토니트릴(5.8㎖)을 가하고, 0℃에서 3시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 유기상을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합산 유기상을 증발시킨다. 물(약 5㎖) 중 NaOH(0.33g; 8.25mmol; 3당량)를 생성된 잔사에 가하고, 80℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하여 산성 불순물을 전혀 제거하지 않는다. 수성상 중 잔사 에테르를 진공하에 증발시키고, 진한 HCl을 pH가 약 3으로 되도록 가한다. 약 1시간 후, 고체를 여과하여 제거하고, 조 최종 산을 갈색 고체로서 0.497g(80%) 수득한다. 조 산을 EtOH/H2O(40/60 v/v) 6㎖에 용해시키고, 활성탄으로 처리한다. 고온 용액을 여과하고, 결정화를 위해 정치시킨다. 수율 0.4g(64%).
실시예 50
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(5-플루오로-2-피리디닐)우레아
(1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎, 0.22mmol, ee ~90%)을 톨루엔(1㎖), 트리에틸아민(0.034㎖, 1.1당량), 2-아미노-5-플루오로피리딘(28㎎, 1.1당량) 및 DPPA(0.054㎖, 1.1당량)과 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 실리카에서 칼럼 크로마토그래피(50g, 에틸아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 30㎎ 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.34 (br s, ~1H), 7.85 (br d, 2H), 7.6 (d t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.48 (m, ~1H, DMSO 시그날과 중첩됨), 2.00 (m, 1H). LC-MS: M+ 336
실시예 51
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(5-요오도-2-피리디닐)우레아
(1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎, 0.22mmol, ee ~90%)을 톨루엔(1㎖), 트리에틸아민(0.034㎖, 1.1당량), 2-아미노-5-요오도피리딘(54㎎, 1.1당량) 및 DPPA (0.054㎖, 1.1당량)와 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 실리카에서 칼럼 크로마토그래피(50g, 에틸아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 35㎎ 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.4 (br s, ~1H), 8.07 (d, 1H), 8.02 (br s, ~1H), 7.91 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.29 (br d, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.46 (m, ~1H, DMSO 시그날과 중첩됨), 2.00 (m, 1H). LC-MS: M+ 444.
실시예 52
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(3-이소옥사졸)우레아
(1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎, 0.22mmol, ee ~90%)을 톨루엔(1㎖), 트리에틸아민(0.034㎖, 1.1당량), 3-아미노이속사졸(0.018㎖, 1.1당량) 및 DPPA(0.054㎖, 1.1당량)와 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 실리카에서 칼럼 크로마토그래피(50g, 에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 10㎎ 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.45 (br s, ~1H), 8.6 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.33 (br s, ~1H), 4.29 (m, 2H), 3.37 (물 시그날과 중첩됨), 2.43 (m, 1H), 1.98 (m, 1H). LC-MS: M+ 308.
실시예 53
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]우레아
(1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎, 0.22mmol, ee ~90%)을 톨루엔(1㎖), 트리에틸아민(0.034㎖, 1.1당량), 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸(52㎎, 1.1당량) 및 DPPA(0.054㎖, 1.1당량)와 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 생성물을 에탄올로부터 결정화한 다음, 여과에 의해 수집하여 생성물을 백색 고체로서 50㎎ 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 10.32 (br s, ~1H), 7.68 (d, 2H), 7.37 ( s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.62 (dt, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.56 (m, ~1H), 1.96 (m, 1H). LC-MS: M+ 434.
실시예 54
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬 엔-1-일]-N'-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아
(1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎, 0.22mmol, ee ~90%)을 톨루엔(1㎖), 트리에틸아민(0.034㎖, 1.1당량), 2-아미노-6-플루오로-1,3-벤조티아졸(41㎎, 1.1당량) 및 DPPA(0.054㎖, 1.1당량)와 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 에탄올로부터 결정화한 다음, 여과에 의해 수집하여 생성물을 백색 고체로서 20㎎ 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 10.58 (br s, ~1H), 7.78 (br d, 1H), 7.52 ( dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.05 (dt, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.65 (dt, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.58 (m, ~1H), 2.03 (m, 1H). LC-MS: M+ 434.
실시예 55
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬 엔-1-일]-N'-(4-피리미디닐)우레아
(1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎, 0.22mmol, ee ~90%)을 톨루엔(1㎖), 트리에틸아민(0.034㎖, 1.1당량), 4-아미노피리미딘(25㎎, 1.1당량) 및 DPPA(0.054㎖, 1.1당량)와 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 생성물을 에탄올로부터 결정화한 다음, 여과에 의해 수집하여 생성물을 백색 고체로서 20㎎ 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.71 (br s, 1H), 8.4 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.48 (m, ~1H, DMSO 시그날과 중첩됨), 2.02 (m, 1H).
실시예 56
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬 엔-1-일]-N'-(2-피라지닐)우레아
(1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎, 0.22mmol, ee ~90%)을 톨루엔(1㎖), 트리에틸아민(0.034㎖, 1.1당량), 4-아미노피라진(25㎎, 1.1당량) 및 DPPA(0.054㎖, 1.1당량)와 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 생성물을 에탄올로부터 결정화한 다음, 여과에 의해 수집하여 생성물을 백색 고체로서 5㎎ 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.48 (m, ~1H, DMSO 시그날과 중첩됨), 2.02 (m, 1H).
실시예 57
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬 엔-1-일]-N'-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)우레아
(1S,1aR,7bS)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-카복실산(50㎎, 0.22mmol, ee ~90%)을 톨루엔(1㎖), 트리에틸아민(0.034㎖, 1.1당량), 3-아미노-5-사이클로프로필-1H-피라졸(30㎎, 1.1당량) 및 DPPA(0.054㎖, 1.1당량)와 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 2개의 혼합물을 실리카에서 컬럼 크로마토그래피(50g, 에틸아세테이트/헥산 1:3)로 분리시켜 표제 생성물을 3㎎ 수득한다. 구조 지정은 13C, gHMBC, gHMQC 및 NOESY NMR 시험에 의해 입증된다.
1H-NMR (CDCl3): 7.05 (br d, ~1H), 6.88 (m, 1H), 6.64 (dt, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.61 (m, ~2H), 1.99 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.58 (m, 2H).
생물학적 결과
효소 수준, 및 HIV 돌연변이주 및 돌연변이 RT의 분리 및/또는 선택을 포함하는 세포 배양에서 시험 화합물의 검정에 대한 광범위한 길잡이는 문헌[참조: DAIDS Virology Manual for HIV Laboratories, Division of AIDS, NIAID USA, 1997]에서 밝혀졌다. 각종 약제 이탈 돌연변이주에 대한 인간을 포함하는 내성 연구는 1999년 8월 31일에 개정된 내성 연구를 위한 HIV 내성 공동연구 그룹 데이타 분석안(HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies)에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, MT-4 세포에서 XTT를 사용하여 다중 측정하여[참조: Weislow et al., J. Nat. Cancer Inst. 1989, Vol. 81, No. 8, 577], 바람직하게는 단백질 결합의 기여를 나타내도록 40 내지 50% 사람 혈청의 존재하에서의 측정을 포함하여 HIV 활성을 검정한다. 간단히, XTT 검정은 HIV-1IIIB(야생형) 또는 돌연변이 바이러스, 예를 들면, RT lle 100, Cys 181 또는 Asn 103 돌연변이를 포함하는 돌연변이 바이러스의 웰당 10 내지 20 TCID50으로 감염된 96웰 마이크로플레이트(2×104 세포/웰) 속으로 시딩된 10% 소 태아 혈청(또는, 경우에 따라, 40 내지 50% 사람 혈청), 페니실린 및 스트렙토마이신을 보충한 RPMI 1640 배지에서 성장한 사람 T 세포주 MT4 세포를 사용한다. 순차적으로 희석된 시험 화합물을 각각의 웰에 가하고, 배양물을 CO2 풍부 대기 속에서 37℃에서 항온처리하고, XTT 생염료를 사용하여 세포 생존능력을 5 또는 6일에 측정한다. 결과는 통상 ED50 μM으로서 기재한다.
본 발명의 화합물은 표 1에 기재한 바와 같은 야생형 HIV-1IIIB를 사용하여 상기의 XTT 검정에서 검정한다.
| 실시예 | ED50(nM) |
| 실시예 7 | 7 |
| 실시예 16 | 6 |
| 실시예 18 | 6 |
| 실시예 19 | 10 |
| 실시예 20 | 7 |
| 실시예 23 | 7 |
| 실시예 24 | 20 |
| 실시예 30 | 3 |
| 실시예 31 | 2.5 |
| 실시예 33 | 9 |
| 실시예 43 | 2 |
화합물은 바람직하게는 야생형 바이러스 및 돌연변이 HIV 바이러스, 특히 약제 이탈 돌연변이를 포함하는 바이러스에 대해 효능이 있다. 약제 이탈 돌연변이는 선행 문헌의 항바이러스의 선택적 압력으로 인해 환자에게서 발생하고 이러한 항바이러스에 대한 향상된 내성을 제공하는 돌연변이이다. 상기 언급한 데이타 분석안은 현재 시판되는 각각의 항바이러스 종류에 대한 적합한 약제 이탈 돌연변이체를 개략하는 것이다. 약물 이탈 클론은 특정 항바이러스 요법에서 실패하는 HIV 환자로부터 용이하게 분리된다. 대안으로, 공지된 유전 배경에 대한 RT 돌연변이의 제조는 민감도 프로필에서 이러한 돌연변이체가 사용됨을 나타내는 국제 공개특허공보 제WO 97/27319호, 제WO 99/61658호 및 제WO 00/73511호에 기재되어 있다.
K103 N은 NNRTI 치료에 있어서 특히 적합한 약제 이탈 돌연변이체이며 본 발명의 화합물은 바람직하게는, 특히 사람 혈청의 존재를 모방하는 검정에서 이러한 돌연변이체에 대한 ED50이 낮다. 본 발명의 화합물, 예를 들면, 상기에 예시된 화합물은 이러한 검정에서 서브마이크로몰 활성을 나타낸다.
Claims (48)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
위의 화학식 I에서,R1은 O 또는 S이고,R2는 치환되지 않거나, 에티닐, 페녹시, 피리드-1-일, 사이클로프로필, 할로치환된 페닐, 디메틸아미노, 할로 또는 시아노에 의해 치환된 질소 함유 헤테로사이클이며, 당해 질소는 (티오)우레아 결합에 대한 2위치에 존재하고,R3은 H 또는 C1-C3 알킬이고,R4 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 할로C1-C6 알카노일, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬옥시-C1-C6 알킬, 할로C1-C6 알킬옥시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 카복시-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 아미노, 카복시, 카바모일, 시아노, 할로, 하이드록시 및 케토로부터 선택되고,X는 -(CHR8)n-D-(CHR8)m-이고,D는 -NR9-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,R8은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 또는 할로 치환된 C1-C3 알킬이고,R9는 H 또는 C1-C3 알킬이고,n과 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, R1이 O인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 치환되지 않거나, 에티닐, 페녹시, 피리드-1-일, 사이클로프로필, 할로치환된 페닐, 디메틸아미노, 할로 또는 시아노에 의해 치환된, 피리딜, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티아졸릴인 화합물.
- 제3항에 있어서, R2가 에티닐, 페녹시, 피리드-1-일, 사이클로프로필, 할로치환된 페닐, 디메틸아미노, 할로 또는 시아노에 의해 5-치환된 피리드-2일인 화합물.
- 제4항에 있어서, 5-치환기가 할로, 시아노, 페녹시 또는 에티닐인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-치환기가 시아노 또는 클로로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 사이클로프로필 잔기가 부분 화학식또는
로 도시된 배열을 75% 이상 갖고, 여기서, X가 제1항에서 정의된 바와 같고, Y가 화학식 I에서 도시된 라디칼 R4 내지 R7에 의해 치환된 페닐 환에 대한 브릿지(bridge)이고, Z가 화학식 I에서 도시된 (티오우레아)-R2로의 결합인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 네가티브 광학 활성을 나타내는 이성체를 75% 이상 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, D가 -O-인 화합물.
- 제1항에 있어서, n이 0이고, m인 1인 화합물.
- 제11항에 있어서, D가 -O-인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 수소, 할로 또는 하이드록시인 화합물.
- 제13항에 있어서, R4가 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가 수소, 할로, C1-3 알킬카보닐 또는 C1-3 알킬옥시인 화합물.
- 제15항에 있어서, R5가 수소 또는 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R6이 수소, 할로, C1-3 알킬옥시, C1-3 알킬카보닐, 시아노 또는 에티닐인 화합물.
- 제17항에 있어서, R6이 수소, 메톡시 또는 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R7이 수소, 할로, C1-3 알킬옥시 또는 C1-3 알킬카보닐인 화합물.
- 제19항에 있어서, R7이 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5와 R6이 H이고, R4와 R7이 할로인 화합물.
- 제21항에 있어서, R4와 R7이 플루오로인 화합물.
- 제22항에 있어서, D가 -O-이고, n이 0이고, m이 1이고, R1이 O이고, R2가 에티닐, 페녹시, 피리드-1-일, 사이클로프로필, 할로치환된 페닐, 디메틸아미노, 할로 또는 시아노에 의해 치환된 피리드-2-일이고, R3이 H인 화합물.
- 제22항에 있어서, D가 -O-이고, n이 0이고, m이 1이고, R1이 S이고, R2가 에티닐, 페녹시, 피리드-1-일, 사이클로프로필, 할로치환된 페닐, 디메틸아미노, 할로 또는 시아노에 의해 치환된 피리드-2-일이고, R3이 H인 화합물.
- 제23항에 있어서, R2가 5-클로로피리딜 또는 5-시아노피리딜인 화합물.
- 제24항에 있어서, R2가 5-클로로피리딜 또는 5-시아노피리딜인 화합물.
- 제1항에 있어서,시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)-우레아,시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-하이드록시-6-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(6-아세틸-7-하이드록시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-프로피오닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-4-클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(4-클로로-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-시아노-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5-에티닐-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(5-아세틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,시스-1-(5-메톡시-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(N-아세틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2-옥사-사이클로프로파[a]퀴놀린-1-일)-우레아,시스-1-(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-에티닐-피리딘-2-일)-우레아,시스-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,시스-1-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-페녹시-피리딘-2-일)-우레아,시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-티오우레아,1-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(5,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,시스-1-(4-브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,시스-1-(4-브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-3-(6-클로로-5-시아노-피리딘-2-일)-우레아,시스-1-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,시스 N-[1a,6b-디하이드로-1H-벤조[b]사이클로프로파[d]티엔-1-일]-N'-(5-시아노-2-피리디닐)-우레아,N-[(1S,1aR,7bR) 또는 (1R,1aS,7bS)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]-[1]벤조티오피란-1-일]-N'-(5-시아노-2-피리디닐)우레아,시스-N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-클로로-2-피리디닐)우레아,시스-N-(7-클로로-4-플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-N'-(5-시아노-2-피리디닐)우레아,시스-N-(5-페녹시-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,시스-N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,시스-N-(5-클로로-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,시스-N-(5-시아노-2-피리디닐)-N'-(4,7-디클로로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)우레아,N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(5-플루오로-2-피리디닐)우레아,N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(5-요오도-2-피리디닐)우레아,N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(3-이속사졸릴)우레아,N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]우레아,N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아,N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(4-피리미디닐)우레아,N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(2-피라지닐)우레아 및N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크롬엔-1-일]-N'-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)우레아로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제27항에 있어서,(-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아,(-)-시스-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아 및(-)-시스-1-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-티오우레아로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서,(-)-시스-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-우레아 및(-)-시스-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(4,7-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크롬엔-1-일)-티오우레아로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물 및 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, HIV-1에 감염되거나 노출된 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제30항에 있어서, HIV-1이 약물 이탈 돌연변이체인 약제학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 약물 이탈 돌연변이체가 K103N 돌연변이를 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 II의 화합물.화학식 II
위의 화학식 II에서,X 및 R4 내지 R7은 제1항에서 정의된 바와 같고,R11은 -C(O)OR12, -NCO, -NCS, 또는 NH2이고, 여기서, R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고,단, 1H-사이클로프로파[b]벤조푸란-1-카복실산,1a,6b-디하이드로-,에틸 에스테르; 1H-벤조[b]사이클로프로파[d]티오펜-1-카복실산,1a,6b-디하이드로-,에틸 에스테르; 1H-사이클로프로파[b]벤조푸란-1-카복실산,1a,6b-디하이드로-; 1H-벤조[b]사이클로프로파[d]티오펜-1-카복실산,1a,6b-디하이드로-,2,2-디옥사이드; 또는 1H-벤조[b]사이클로프로파[d]티오펜-1-카복실산,1a,6b-디하이드로-는 아니다. - 제35항에 있어서, 화학식 III의 화합물.화학식 III
위의 화학식 III에서,R4와 R7은 독립적으로 할로이고,R11은 -COOH, 이의 C1-C6 알킬 에스테르, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 아미노이다. - 제36항에 있어서, R4와 R7이 플루오로인 화합물.
- 화학식 IV의 화합물.화학식 IV
위의 화학식 IV에서,R4 내지 R7은 제1항에서 정의된 바와 같고,PG는 C1-C6 알킬이고,PG*은 C1-C6 알킬이거나, 인접한 O와 함께 케토 그룹을 형성한다. - 제38항에 있어서, 화학식 V의 화합물.화학식 V
위의 화학식 V에서,R4와 R7은 독립적으로 할로이고,PG는 C1-C6 알킬이고,PG*는 C1-C6 알킬이거나, 인접한 O와 함께 케토 그룹을 형성한다. - 제39항에 있어서, R4와 R7이 플루오로인 화합물.
- 제39항에 있어서, PG 및 PG*가 메틸, 이소프로필 또는 에틸인 화합물.
- 제39항에 있어서, PG*가 인접한 O와 함께 케토 그룹을 형성하는 화합물.
- 화학식 VI의 화합물.화학식 VI
위의 화학식 VI에서,R4 및 R7은 독립적으로 할로이고,R5 및 R6은 H이고,PG는 C1-C6 알킬이고,R13은 H, -C(=O)CH=N=N 또는 C1-C6 알킬이다. - 제43항에 있어서, 화학식 VII의 화합물.화학식 VII
위의 화학식 VII에서,R4와 R7은 독립적으로 할로이고,PG는 C1-C6 알킬이고,R13은 H 또는 -C(=O)CH=N=N이다. - 제44항에 있어서, R4와 R7이 플루오로인 화합물.
- 제44항에 있어서, PG가 메틸, 이소프로필 또는 에틸인 화합물.
- 제41항에 있어서, PG 및 PG*가 메틸인 화합물.
- 제46항에 있어서, PG가 메틸인 화합물.
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- 2004-08-31 HK HK04106555A patent/HK1063784A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-02 US US11/071,675 patent/US7405310B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-05-26 HK HK08105844.9A patent/HK1111155A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-10 JP JP2009028717A patent/JP2009102436A/ja active Pending
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| J. Med. Chem., 36, 3103-3112(1993)* |
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