PL207392B1 - Związek (-) -cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa [c] chromen-1-ylo) mocznik, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Związek (-) -cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa [c] chromen-1-ylo) mocznik, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL207392B1
PL207392B1 PL364414A PL36441402A PL207392B1 PL 207392 B1 PL207392 B1 PL 207392B1 PL 364414 A PL364414 A PL 364414A PL 36441402 A PL36441402 A PL 36441402A PL 207392 B1 PL207392 B1 PL 207392B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cis
tetrahydrocyclopropa
chromen
mmol
carboxylic acid
Prior art date
Application number
PL364414A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364414A1 (pl
Inventor
Stefan Lindström
Christer Sahlberg
Hans Wallberg
Genaidy Kalyanov
Lourdes Odén
Lotta Naeslund
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of PL364414A1 publication Critical patent/PL364414A1/pl
Publication of PL207392B1 publication Critical patent/PL207392B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
    • C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C245/18—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związku, którym jest (-)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik. Związek ten jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, który działa przeciwko HIV-1 i ma polepszoną oporność i profil farmakokinetyczny. Wynalazek ponadto dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku, a także zastosowania tego związku w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1 lub narażonych na HIV-1 oraz zastosowania do wytwarzania leku do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1 lub narażonych na HIV-1.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wiążą się z miejscem alosterycznym na odwrotnej transkryptazie i reprezentują ważny postęp w arsenale leków przeciwko HIV, zwłaszcza HIV-1. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 93/03022, ujawnia tiomocznikowe NNRTI, które później będą określone związkami „PETT (fenylo etylo tiazolilo mocznik) w J. Med. Chem 396 1329-1335 (1995) i J. Med. Chem 3921 4261-4274 (1996). Międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO99/47501, WO/0039095, WO/0056736, WO00/78315 i WO00/78721 opisują pochodne tiomocznikowe PETT, które przypuszczalnie zostały zoptymalizowane w odniesieniu do złożonej kieszeni wiążącej RT.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO95/06034 i J.Med.Chem 42 4150-4160 (1999) ujawnia izostery mocznikowe PETT NNRTI. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO99/36406 ujawnia związki mocznikowe NNRTI z wolnostojącym cyklopropylowym mostkiem, gdzie lewostronne skrzydło fenylowe niesie obowiązkowo grupę funkcyjną 5-hydroksy i międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO00/47561 ujawnia proleki takich związków.
Chociaż mocznikowe i tiomocznikowe NNRTI ujawnione w powyższych dokumentach są aktywne wobec odwrotnej transkryptazy, zwłaszcza tej HIV-1, natura wirusa HIV z jego ekstremalnym brakiem replikacyjnej wierności i wynikającej stąd tendencji do rozwoju szybkiej oporności podsuwa żądanie dalszych środków antyretrowirusowych ze zwiększonym działaniem przeciwwirusowym wobec problematycznych szczepów leko-opornych, w szczególności w pozycjach RT 100, 103 i/lub 181.
Ponadto współczesne reżimy terapii HIV, oznaczone jako HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy), podawanie antywirusów w postaci kombinacji trzech lub większej ilości substancji przeciwwirusowych różnych klas, których kombinację podaje się przez przedłużony okres czasu, jeśli nie przez całe życie. HAART wymaga od pacjenta by pozwolił na skomplikowane ustalenie dozowania czasami tuzinów tabletek na dzień, branych w różnym czasie, w niektórych przypadkach przed a w innych po jedzeniu. Istnieje zatem zapotrzebowanie na antyretrowirusowe preparaty pozwalające na większą elastyczność w dozowaniu celem ułatwienia przyjmowania przez pacjenta.
Przedmiotem wynalazku jest związek, którym jest (-)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która zawiera jako aktywny związek (-)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do stosowania w leczeniu pacjentów zakaż onych HIV-1 lub narażonych na HIV-1 oraz zastosowanie tego związku do wytwarzania leku do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1 lub narażonych na HIV-1.
Korzystnie, HIV-1 oznacza szczep lekooporny.
Korzystniej, szczep lekooporny obejmuje mutację K103N.
Proleki związku według wynalazku są tymi związkami, które po podaniu pacjentowi uwalniają związek według wynalazku in vivo. Typowe proleki oznaczają farmaceutycznie dopuszczalne etery i zwłaszcza estry (włączając estry fosforanowe).
Związek według wynalazku mogą tworzyć sole. Odpowiednie farmaceutycznie akceptowalne sole związku według wynalazku obejmują sole kwasów organicznych, zwłaszcza kwasów karboksylowych włączają bez ograniczania się do nich, octan, trifluorooctan, mleczan, glukonian, cytrynian, winian, maleinian, jabłczan, pantotenian, izotionian, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, maślan, diglukonian, cyklopentanian, glukoheptanian, glicerofosforan, szczawian, heptanian, heksanian, fumaran, nikotynian, palmitynian, pektynian, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, winian, laktobionian, sól kwasu piwalinowego (pivolate), sól kwasu kamforowego, undekanian i bursztynian, organicznych kwasów sulfonowych, takie jak metanosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyPL 207 392 B1 etanosulfonian, kamforosulfonian, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian, p-chlorobenzenosulfonian i p-toluenosulfonian; i nieorganicznych kwasów, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, bisiarczan, hemisiarczan, tiocyjanian, peroksodisiarczan, sole kwasów fosforowego i sulfonowego.
Grupa chroniąca hydroksyl jak stosowana tutaj odnosi się do podstawnika, który chroni grupy hydroksylowe przed niepożądanymi reakcjami podczas syntezy, np. te grupy chroniące ujawnione w Greene, „Protective Groups In Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York (1981)). Grupy chroniące grupę hydroksy obejmują podstawione etery metylowe, np. metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, t-butyl i inne etery niższego alkilu, np. izopropylu, etylu i zwłaszcza metylu, benzylu i trifenylometylu; etery tetrahydropiranylu, podstawione etery etylowe, np. 2,2,2-trichloroetyl; etery sililowe, np. trimetylosilil, t-butylodimetylosilil i t-butylodifenylosilil; i estry wytworzone na drodze reakcji grupy hydroksylowej z kwasem karboksylowym, np. octan, propionian, benzoesan i temu podobne.
HIV-1 noże zawierać szczep lekooporny taki jak szczep HIV obejmujący mutacje w 100, 103 i/lub 181, zwłaszcza K103N.
W leczeniu stanów wywoł anych przez HIV, zwią zek wedł ug wynalazku jest korzystnie podawany w ilości do osiągnięcia poziomu około 100 do 5000 nM w osoczu, np. 300 do 2000 nM. To odpowiada dawce w zależności od biodostępności preparatu wynoszącej od 0,01 do 10 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1 do 2 mg/kg/dzień. Typowa dawka dla dorosłego będzie wynosić około 0,05 do 5 g na dzień, korzystnie 0,1 do 2 g np. 500-750 mg w jednej do czterech jednostek dawkowania na dzień. Tak jak z wszystkimi lekami dawka będzie zmieniać się z wielkością i metabolicznym stanem pacjenta jak i ciężkością infekcji i może zajść potrzeba ustalenia współtowarzyszących leków.
Trzymając się zwykłego doświadczenia z inhibitorami HIV korzystne jest współpodawanie jednego do trzech środków przeciwwirusowych aby zapewnić synergistyczne odpowiedzi i zapewnić uzupełniające wzory oporności. Takie dodatkowe środki przeciwwirusowe obejmują AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC, DAPD, alovudine, abacavir, adefoir, adefoir dipivoxil, bis-POC-PMPA, GW420 867X, foscarnet, hydroksymocznik, Hoechst-Bayer HBY 097, efavirenz, trovirdine, capravirine, nevirapine, delaviridine, tipranavir, emtricitabine, PFA, H2G (omaciclovir), MIV-606 (valomaciclovir stearate), TMC-126, TMC-125, TMC-120, efavirenz, DMP-450, loviride, ritonavir (włączając kaletra), lopinavir, saquinavir, lasinavir, indinavir, amprenavir, fosforan amprenaviru, nelfinavir i temu podobne, typowo ze stosunkami molowymi odzwierciedlającymi ich indywidualne aktywności i biodostępność. Zazwyczaj ten stosunek będzie wynosił od 25:1 do 1:25 w odniesieniu do związku według wynalazku, lecz może być mniejszy, np. w przypadku antagonistów cytochromowych, takich jak ritonavir.
Związek według wynalazku zwykle wytwarza się następująco:
Schemat 1
PL 207 392 B1 (a) DPPA, Et3N, toluen; (b) podstawiona 2-aminopirydyna; (c) roztwór wodny HCl, dioksan; (d) podstawiony 2-pirydylo izotiocyjanian.
Kwas cyklopropanokarboksylowy 1-schemat-1 przekształca się do acyloazydu i ogrzewa do 120°C w celu wywołania przegrupowania Curtius i zapewnienia izocyjanianu 2-schemat-1. Mocznik 3-schemat-1 otrzymuje się przez sprzężenie izocyjanianu ze stosownie podstawioną 2-aminopirydyną. Po hydrolizie izocyjanianu jak w etapie (c), która daje cyklopropyloaminę 4-schemat-1 następuje reakcja z 2-pirydyloizocyjanianem zapewniając tiomocznik 5-schemat-1. Izotiocyjanian można wytworzyć z ewentualnie podstawionej w pierś cieniu 2-aminopirydyny znanymi metodami takimi jak dzia ł aniem tiofosgenem lub tiokarbonylodiimidazolem.
Warianty związku według wynalazku wytwarza się odpowiednio stosują c odpowiednio amino-podstawione amino- R2, to jest 2-(N-metyloamino)pirydynę w przypadku gdy R3 oznacza metyl. Wiele 2-aminopirydyn jest powszechnie dostępnych a inne są opisane w literaturze, np. te pokazane na schemacie 2. Zwią zki w których R1 = S moż na alternatywnie wytworzyć z izotiocyjanianów odpowiadających 2-schemat-2 lub z aminy 3-schemat 2 i amino-R2 w połączeniu z RC(=S)R' obydwa sposoby opisane w WO 9303022. Chociaż schemat 1 ilustruje reakcję za pomocą podstawionego pirydylu, jest oczywiste, że odpowiadające sprzęganie można stosować dla innych R2 takich jak ewentualnie podstawiony tiazolil, pirazynyl, benzotiazolil, pirymidynyl i temu podobne.
Schemat 2
(a) fenol, NaH, DMF; (b) 10% Pd/C, H2 1 atm, EtOH; (c) PdCl2 (PPh3)2, trimetylosililoacetylen, Cul, diizopropyloamina; (d) fluorek tert-butyloamonowy
Zastąpienie bromu w 5-bromo-2-nitropirydynie przez grupę fenoksy, następnie redukcja grupy nitro daje 2-amino-5-fenoksypirydynę. Sprzężenie Sonogashira 2-amino-5-jodopirydyny z ugrupowaniem alkinowym SiMe3C=CH w obecności katalitycznej ilości dichlorku bis(trifenylofosfino)palladu i jodku miedzi(I) jak w etapie (c) daje 2-amino-5-(2-trimetylosililoetynylo)pirydynę . Usunię cie grupy sililowej przez TBAF daje 2-amino-5-etynylopirydynę, którą można sprzęgnąć z izocjanianem jak opisano na schemacie 1. Alternatywnie potraktowanie przez TBAF można przeprowadzić na moczniku 3-schemat 1 lub tiomoczniku 5-schemat 1, gdzie R10 oznacza -CECSiMe3 w celu przekształcenia R10 w -CECH.
PL 207 392 B1
(a) diazooctan etylu, katalizator, CH2CI2; (b) chromatografia i następnie ogrzewanie w temperaturze wrzenia z LiOH, H2O, MeOH; (c) ogrzewanie w temperaturze wrzenia z LiOH, H2O, MeOH i następnie chromatografia; (d) temperatura pokojowa, NaOH, H2O, MeOH i następnie ogrzewanie w temperaturze wrzenia z LiOH, H2O, MeOH
Związki, w którym R1 oznacza O (mocznik) lub S (tiomocznik), R2 oznacza, np. 5-podstawiony piryd-2-yl, R3 oznacza H, X oznacza -D-CH2, i w którym ugrupowanie cyklopropylowe ma względną konfigurację
wytwarza się sposobami pokazanymi na schemacie 3. Utworzenie cyklopropanu z podwójnego wiązania w chromenie 1-schemat 3 stosując diazooctan etylu katalizując solami miedzi (I) lub rodu (II) np. Cul, (CuOTf)2-benzanem, i Rh(OAc)4 w rozpuszczalnikach takich jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan lub chloroform. Reakcja zapewnia mieszaninę diastereomeryczną estru etylowego kwasu cyklopropanokarboksylowego 2-schemat-3 z konfiguracją cis, i jego trans izomer 3-schemat-3. Rozdzielenie na kolumnie chromatograficznej diastereomerów cis i trans może być zrealizowane w tym etapie, po czyn następuje hydroliza wyizolowanego estru 2-schemat-3, np. przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w wodno-metanolowym roztworze LiOH co daje mieszaninę racemiczną całego cis kwasu cyklopropanokarboksylowego 4-schemat-3 jak opisano w etapie (b). Alternatywnie, mieszaninę diastereomeryczną estrów etylowych moż na poddać hydrolizie i rozdzielaniu prowadzonemu na mieszaninie kwasów cyklopropanokarboksylowych z wytworzeniem wyizolowanego cał ego cis izomeru jak w etapie (c). Etap (d) obejmuje wyizolowanie estru etylowego cis 2-schemat 3, które można zrealizować drogą selektywnej hydrolizy izomeru trans 3-schemat-3 w niższej temperaturze, np. przez traktowanie wodno-metanolowym roztworem NaOH w temperaturze otoczenia.
Wyizolowany ester etylowy cis można następnie hydrolizować w zwykły sposób do kwasu cyklopropanokarboksylowego 4-schemat 3. Kwas cyklopropanokarboksylowy poddaje się metodom naszkicowanym na schemacie 1 w celu otrzymania mocznika lub tiomocznika 5-schemat 3. Chromeny
1-schemat-3 wytwarza się sposobami pokazanymi na schematach 4, 5 i 6.
PL 207 392 B1
Chociaż na schemacie 3 zilustrowano wariant z D=O widać, że będą osiągalne manipulacje dla odpowiadających wariantów z D=S, S=O; S(=O)2 i D=NR8. Gdy R8 oznacza H, atom azotu jest typowo chroniony grupą zabezpieczającą drugorzędową aminę, taką jak te opisane w Greene & Wuts Protective Groups w Organic Synthesis 2nd, Wiley NY 1991).
(a) 3-bromopropyn, K2CO3, aceton; (b) N,N-dietyloanilina lub PEG-200, 225°C.
Schemat 4 opisuje wytwarzanie chromenów, włączając wiele z komercyjnie dostępnych dipodstawionych fenoli, takich jak te w których wzór podstawienia w pierścieniu benzenowym jest jak następuje: R4 i R7 oznaczają grupę fluorowco; R4 i R6 oznaczają grupę fluorowco; R5 i R7 oznaczają grupę fluorowco; R4 oznacza grupę fluorowco i R7 oznacza C1-3alkilokarbonyl; i R4 oznacza hydroksyl podczas gdy R5 oznacza C1-3alkilokarbonyl. Reakcja dostępnego dipodstawionego fenolu 1-schemat-4 z 3-bromopropynem w obecności zasady, takiej jak K2CO3 w acetonie lub NaH w DMF, powoduje nukleofilowe podstawienie halogenku zapewniając eter 2-schemat 4. Zamknięcia pierścienia można dokonać ogrzewając eter w N,N-dimetyloanilinie lub glikolu polietylenowym z wytworzeniem chromenu 3-schemat-4.
Schemat 5
NaBH4, EtOH; (b) kwas p-toluenosulfonowy, toluen, ogrzewanie w temperaturze wrzenia; Schemat 5 opisuje wytwarzanie chromenów, stosowanych jako materiał wyjściowy na schemacie 3, z odpowiednio podstawionych chromanonów, które są łatwo dostępne z komercyjnych chromanonów, np. te w których jedna z pozycji w R4 do R7 jest podstawiona grupą fluorowco lub C1-C3alkoksylem. Konwersja grupy karbonylowej w 4-chromanonie 1a-schemat-5 do odpowiadającego alkoholu za pomocą odpowiedniego środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu w etanolu daje związek 2-schemat 5. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia alkoholu z małą ilością kwasu, np. p-TsOH w toluenie, powoduje dehydratację 2-schemat 5 do pożądanego chromenu 1-schemat 3. Odpowiadające manipulacje będą dostępne dla innych wariantów D. Np. odpowiadający 2H-1-benzotiopiran łatwo wytwarza się z komercjalnie dostępnych (podstawionych) tiochroman-4-onów w reakcji ze środkiem redukującym takim jak wodorek metalu np. wodorek litowo-glinowy w rozpuszczalniku organicznym np. eterze, po czym następuje dehydratacja np. ogrzewanie w temperaturze wrzenia z kwaśnym siarczanem potasu lub temu podobne.
PL 207 392 B1
(a) bromek allilu, K2CO3, aceton; (b) Ph3PCH3Br, NaH, THF;
(c) Cl2[Pcy3]2Ru=CHPh, CH2CI2 (d) Ph3P+CH=CH2Br-, DBU
Chromeny jako materiały wyjściowe stosowane w schemacie 3 wytwarza się z podstawionych o-hydroksybenzaldehydów jak pokazują metody wskazane na schemacie 6. Reakcja 1-schemat 6 z bromkiem allilu w obecnoś ci zasady, np. K2CO3 w acetonie daje nukleofilowe podstawienie halogenku zapewniając eter 2-schemat-6. Reakcja Wittinga przekształca grupę aldehydową w olefinową i daje 3-schemat 6. Para końcowych wiązań podwójnych może być poddana wewnątrzmolekularnej metatezie przez potraktowanie katalizatorem takim jak kompleksowy rutenowy katalizator Grubbs'a w etapie (c) dają c produkt chromen. Alternatywnie 1-schemat 6 moż na cyklizować bezpoś rednio jak wskazano w etapie (d) w powyższym opisie.
Schemat 7
(a) Pd(O), DPPP, EtsN, (C^hSiC^CH; (b) Pd(O), eter butylo-winylowy, DMF; (c) Pd(O), Zn(CN)2, DMF; (d) NaOH, H2O, MeOH
Sprzęganie triflatu (trifluorometanosulfonianu) 1-schemat 7 katalizowane Pd(O) prowadzi do zastąpienia grupy trifluorometanosulfonyloksylowej i wprowadzenie innych podstawników w R6. A zatem schemat 7 zapewnia wytwarzanie związków pośrednich syntezy do stosowania w schemacie 3 aby dać mocznik lub tiomocznik 5-schemat 3, gdzie R6 oznacza grupę cyjano, etynyl lub C1-C3alkilokarbonyl.
PL 207 392 B1
(a) BuLi/ZnCl2, THF; Pd(OAc)2, BrCH=CHCOOEt; DIBAL (b) TsNHN=CHCOCl; PhNMe2, Net3, CH2CI2 (c) Rh2 (5-R-MEPY)4, abs degazowany dichlorometan (d) 30% HBr, AcOH (e) NaOH, H2O (f) NaOH; CO2; I-Prl/DMSO (g) IPrOH, HCl; DEAD, PPh3, THF (h) NaOH, MeOH:H2O (i) 1. BBr3, CH2CI2 2. CH3CN 3. NaOH, woda (j) 1. BuLi/ZnCl2, THF; Pd(OAc) 2.cpd 9-Schemat-8 3. Reagent Jones'a (kwas chromowy, kwas siarkowy w acetonie)
Odpowiednie drogi do związków, w których X oznacza -CH2-O- pokazano na schemacie 8, gdzie i Ra i Rb są ewentualnymi podstawnikami R4-R7, które są odpowiednio chronione konwencjonalnymi grupami chroniącymi gdy potrzeba i Rc oznacza niższy ester alkilowy. Ewentualnie podstawiony fenol 1-Schemat 8, który jest hydroksy-chroniony grupą chroniącą taką jak metyl, MOM i temu podobne reaguje z zasadą taką jak BuLi lub podobnymi w rozpuszczalniku np. THF lub podobnym i przekształca do soli cynkowej przez dodanie chlorku cynku lub temu podobne. Katalizator Pd(OAc)2 lub podobny dodaje się z aktywowanym akrylanem takim jak niższy alkilo-cis-3-fluorowcoakrylan, np. BrCH=CHCOOEt lub podobny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i środek redukujący taki jak DIBAL lub podobny dodaje się porcjami i gasi uzyskując 2-Schemat 8. Hydrazon taki jak p-toluenosulfoPL 207 392 B1 nylohydrazon chlorku kwasu glioksylowego lub podobny i zasadę taką jak N,N-dimetyloanilina lub podobną dodaje się w rozpuszczalniku np. CH2CI2 lub podobnym, następnie dodaje się inną zasadę np. Et3N lub podobną i uzyskuje 3-Schemat 8. Produkt reakcji rozpuszcza się w rozpuszczalniku np. dichlorometanie lub podobnym, który jest korzystnie odgazowany. Chiralny katalizator Doyle'a np. Rh2 (5-R-MEPy)4(US 5175311 z firmy Aldrich or Johnson Matthey) lub podobny dodaje się by otrzymać 4-Schemat 8 z dużym nadmiarem enancjomerycznym większym niż 80, korzystnie większym niż 90% ee. Korzystnie ten związek najpierw reaguje z BBr3, w dichlorometanie, następnie dodaje się do mieszaniny reakcyjnej acetonitryl i ostatecznie wodorotlenek sodu i uzyskuje 6-Schemat 8. Alternatywnie ten produkt (4-Schemat 8) otwiera się w pierścieniu za pomocą środka elektrofilowego korzystnie HBr lub podobny w połączeniu z kwasem takim jak AcOH lub podobnym. W warunkach kwasowych spontaniczne zamknięcie pierścienia ma miejsce i tworzy się chromenon 5-Schemat 8. Gdy poddany warunkom zasadowym np. NaOH lub podobnym, chromenon przegrupowuje się i tworzy kwas chromenocyklopropylokarboksylowy 6-Schemat 8. Alternatywnie, 4-Schemat 8, np. gdy grupa chroniąca fenol oznacza MOM, można poddać warunkom zasadowym np. NaOH, dwutlenek węgla i niższy halogenek alkilu np. iPrI w rozpuszczalniku takim jak DMSO aby otworzyć lakton i otrzymać ester alkilowy 7-Schemat 8.
Zastąpienie grupy chroniącej grupę hydroksylową i zamknięcie pierścienia z wolnym ugrupowaniem hydroksymetylowym ma miejsce w warunkach kwasowych np. takich jak iPrOH/HCl lub podobnych, następnie w warunkach dodania DEAD; PPH3 w organicznym rozpuszczalniku np. THF lub podobnym.
Alternatywnie, w zbieżnym wykonaniu związek 1-Schemat 8 reaguje z BuLi i przekształca się do soli cynkowej. Sól reaguje z jodkiem cyklopropylu, 9-Schemat 8 w reakcji katalizowanej palladem i po reakcji z reagentem Jones'a daje związek 4-Schemat-8. Ten kwas karboksylowy z kolei przekształca się w izocyjanian jak pokazano na Schemacie 1 i kolejno do heteroarylomocznika lub heteroarylotiomiocznika.
Jeśli jest możliwe podawanie składnika aktywnego samodzielnie, korzystnie jest by stanowił on część kompozycji farmaceutycznej. Taka kompozycja będzie zawierała powyżej zdefiniowany środek aktywny razem z jednym lub większą ilością akceptowalnych nośników lub zaróbek i ewentualnie inne składniki lecznicze. Nośnik(i) musi być dopuszczalny w tym sensie że musi być kompatybilny względem innych składników kompozycji i nieszkodliwy dla przyjmującego.
Kompozycje obejmują te odpowiednie do podawania doodbytniczo, donosowo, miejscowo (włączając dopoliczkowo lub podjęzykowo), dopochwowo lub pozajelitowo (włączając) podskórnie, domięśniowo, dożylnie i przezskórnie), lecz korzystnie kompozycję stanowi kompozycja podawana doustnie. Kompozycje mogą dogodnie występować w postaci dawki jednostkowej, np., tabletki i kapsułki o przedł u ż onym uwalnianiu i mogą być wytworzone metodami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji.
Takie metody obejmują etap doprowadzenia do połączenia powyżej zdefiniowanego środka aktywnego z nośnikiem. Zazwyczaj kompozycje wytwarza się przez jednolite i dokładne doprowadzenie do połączenia środka aktywnego z ciekłymi nośnikami lub subtelnie rozdrobnionymi nośnikami stałymi lub z obydwoma, i następnie jeśli potrzeba wstrząsa się produkt. Sposoby wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obejmują doprowadzenie związku według wynalazku do połączenia z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Jeśli wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych obejmuje dokładne wymieszanie zaróbek farmaceutycznych i aktywnego składnika w postaci soli, wówczas często korzystne jest użycie zaróbek, które nie są zasadowe, to znaczy albo są kwaśne albo obojętne. Kompozycje do podawania doustnie według niniejszego wynalazku można wytworzyć w postaci dyskretnych jednostek np. kapsułek, saszetek lub tabletek zawierających każdą określoną ilość składnika aktywnego: w postaci proszku lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny składnika aktywnego w wodnym płynie lub niewodnym płynie: lub w postaci ciekłej emulsji olej-woda lub woda-olej i w postaci dużej pigułki i temu podobne.
Jeśli chodzi o kompozycję do doustnego podawania (np. tabletki lub kapsułki), wyrażenie odpowiedni nośnik obejmuje nośniki, takie jak zwykłe zaróbki, np. środki wiążące, np. syrop, akacja, żelatyna, sorbitol, tragakan, poliwinylopirolidon (Povidone), metyloceluloza, etyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropylometyloceluloza, sacharoza i skrobia; wypełniacze i nośniki, np. skrobia kukurydziana, żelatyna, laktoza, sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna, kaolin, mannitol, fosforan wapnia, chlorek sodu i kwas alginowy; środki smarujące takie jak stearynian magnezu, stearynian sodu i inne stearyniany metaliczne, kwas stearynowy, stearynian glicerolu, ciekły silikon, talk, woski, oleje i krzemionka koloidalna. Środki zapachowe takie jak mięta pieprzowa, olejek pomocnika
PL 207 392 B1 baldaszkowatego, może być stosowany zapach wiśniowy. Może być pożądane dodanie środka koloryzującego by wytworzyć postać dawki łatwą do identyfikacji. Tabletki można pokrywać sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki. Tabletkę można wytworzyć przez prasowanie lub wytłaczanie, z jednym lub większą ilością dodatkowych składników. Sprasowane tabletki można wytwarzać przez ściskanie w odpowiedniej maszynie składnika aktywnego w wolnej postaci płynącej np. proszku lub granulek, ewentualnie zmieszanych ze środkiem wiążącym, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem powierzchniowo-aktywnym lub środkiem dyspergującym. Tłoczone tabletki można wytworzyć przez formowanie w odpowiedniej maszynie z mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki można ewentualnie pokryć lub znaczyć i mogą być formułowane aby zapewnić powolne i kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego.
Inne kompozycje odpowiednie do podawania doustnie obejmują tabletki zawierające składnik, aktywny w smakowej bazie, zwykle sacharozie i akacji lub tragakanie; pastylki obejmujące składnik aktywny w obojętnej bazie np. żelatynie i glicerynie, lub sacharozie i akacji; i postaci do mycia ust obejmującej środek aktywny w odpowiednim ciekłym nośniku.
Różne aspekty niniejszego wynalazku będą teraz zilustrowane za pomocą przykładu w odniesieniu do nieograniczających przykładów.
P r z y k ł a d 1 (±)cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
a) Ester etylowy kwasu(±)cis-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
Do mieszaniny 2H-chromenu (4,89 g, 37 mmoli) i (CuOTf)2-benzenu (186 mg, 0,37 mmoli) w 1,2-dichloroetanie (80 ml) w temperaturze 20°C dodawano kroplami (3 godziny) roztwór diazooctanu etylu (8,44 g, 74 mmole) w 1,2-dichloroetanie (20 ml). Po 15 minutach w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (100 ml). Fazę wodną przemyto CH2CI2 (50 ml) i rozpuszczalnik połączonych faz organicznych usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie (żel krzemionkowy, 20 »50% EtOAc w heksanie) i uzyskano 1,96 g (24%) estru etylowego kwasu ±cis-1,1a,2,7-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego i 3,87 g (48%) estru etylowego kwasu ±trans-1,1a,2,7-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego jako produkt uboczny.
1H-NMR (CDCI3): 7,26 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,97 (q, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,14 (dd, 1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,02 (t, 3H).
b) kwas (±)cis-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
Mieszaninę estru etylowego kwasu ±cis-1,1a,2,7-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (1,96 g, 9,0 mmoli), LiOH (539 mg, 22,5 mmoli), H2O (10 ml) i MeOH (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do około 10 ml, dodano kroplami 4N HCl i uzyskano biały osad. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano CH2CI2 (3 X 15 ml) i rozpuszczalnik połączonych faz organicznych usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt krystalizowano z EtOAc/heksan uzyskując 435 mg (25%) kwasu (±)cis-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego w postaci białego ciała stałego.
PL 207 392 B1 1H-NMR (CDCI3): 9,80 (br s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,14-1,98 (m, 2H).
c) (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(1,1a,2,7-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
Do roztworu kwasu (±) cis-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (285 mg,
1,5 mmoli) i trimetyloaminy (209 μ|, 1,5 mmoli) w toluenie (1,5 ml) w temperaturze 20°C dodano azydek difenylofosforylu (413 mg, 1,5 mmoli). Po 30 minutach w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 120°C przez 15 minut, po czym dodano roztwór 2-amino-5-cyjano-pirydyny (197 mg, 1,65 mmoli) w DMF (1 ml). Po 3 godzinach w temperaturze 120°C, mieszaninie reakcyjnej pozwolono na osiągnięcie temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, dodano benzen (20 ml) i mieszaninę reakcyjną przemyto 1N HCl (30 ml), H2O (30 ml) i solanką (30 ml). Rozpuszczalnik faz organicznych usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt krystalizowano z EtOH/CH2Cl2 i uzyskano 133 mg (29%) (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,78 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 1,92 (m, 1H).
P r z y k ł a d 2 (±)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-ylo)mocznik.
a) ester etylowy kwasu (+)-cis-1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-ylo)-karboksylowego
Ester etylowy kwasu (±)-cis-1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-karboksylowego zsyntetyzowano analogicznie jak w przykładzie 1a z 1H-izochromenu (3,57 g, 27 mmoli) uzyskując 910 mg (15%) estru etylowego kwasu (±)-cis-1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCI3): 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 2,43 (dd, 1H), 2,05 (dd, 1H), 1,04 (t, 3H).
b) kwas (±)-cis-1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-karboksylowy
Kwas (±)-cis-1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksacyklopropa[a]naftalen-1-karboksylowy zsyntetyzowano analogicznie do Przykładu 1b z estru etylowego kwasu (±)-cis-1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-karboksylowego (436 mg, 2 mmole) i uzyskano 86 mg (22%) kwasu (±)-cis12
PL 207 392 B1
-1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-karboksylowego w postaci białego ciała stałego.
Surowy produkt chromatografowano na kolumnie (żel krzemionkowy, 1 >5% MeOH w CH2CI2).
1H-NMR (CDCI3): 8,50 (br s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,15 (dd, 1H).
c) (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-ylo)mocznik.
(±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-ylo)mocznik zsyntetyzowano podobnie jak w przykładzie 1c z kwasu (±)-cis-(1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksacyklopropa[a]naftalen-1-karboksylowego (86 mg, 0,045 mmoli). Surowy produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, 1—>5% MeOH w CH2CI2) i uzyskano 21 mg (15%) (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]naftalen-1-ylo)mocznik.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,62 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,27-7,05 (m, 4H), 4,69 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,25-3,10 (m, 1H), 2,22 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 3 (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7btetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
a) 1-(2-hydroksy-4-prop-2-ynyloksy-fenylo)-propan-1-on
Mieszaninę 2',4'-dihydroksy-propiofenon (24,9 g, 0,15 moli), 3-bromo-propyn (24,2 g, 0,20 moli) i K2CO3 (20,7 g, 0,15 moli) w acetonie (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do uzyskania przez nią temperatury pokojowej i osad usunięto na drodze filtracji. Filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, 0>2% MeOH w H2O) i uzyskano 26,2 g (85%) 1-(2-hydroksy-4-prop-2-ynyloksy-fenylo)-propan-1-on.
1H-NMR (CDCI3): 12,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 2,96 (q, 2H), 2,56 (t, 1H), 1,23 (t, 3H).
3b) 1-(5-hydroksy-2H-chromen-6-ylo)-propan-1-on
Mieszaninę 1-(2-hydroksy-4-prop-2-ynyloksy-fenylo)-propan-1-on (19,8 g, 97 mmoli) i N,N-dietyloaniliny (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, 5>10% EtOAc w heksanie) i następnie rekrystalizowano z EtOAc/heksan i uzyskano 8,91 g (45%) 1-(5-hydroksy-2H-chromen-6-ylo)-propan-1-onu.
PL 207 392 B1 1H-NMR (CDCI3): 13,00 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,75 (dt, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,67 (dt, 1H), 4,86 (dd, 2H), 2,90 (q, 2H), 1,19 (t, 3H).
3c) ester etylowy kwasu 7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
Do mieszaniny 1-(5-hydroksy-2H-chromen-6-ylo)-propan-1-onu (511 mg, 2,5 mmoli) i (Rh(II)Ac2)2 (11 mg, 0,025 mmoli) w 1,2-dichloroetanie (8 ml) w temperaturze 20°C, dodawano kroplami (3 godziny) roztwór diazooctanu etylu (571 mg, 5 mmoli) w 1,2-dichloroetanie (2 ml). Po 15 minutach w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (10 ml). Fazę wodną przemyto CH2CI2 (10 ml) i rozpuszczalnik połączonych faz organicznych usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, 1 »5% MeOH w CH2CI2) i uzyskano 300 mg (41%) estru etylowego kwasu 7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (mieszanina 33/64 cis i trans izomerów).
1H-NMR (CDCI3): 13,13-13,07 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 6,41-6,38 (m, 1H), 4,65-3,92 (m, 4H), 3,01-1,95 (m, 5H), 1,29-1,08 (m, 6H).
3d) kwas (±)-cis-7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
Kwas (±)-cis-7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy zsyntetyzowano analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 2b z estru etylowego kwasu 7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (299 mg, 1,03 mmoli, 33/64 mieszanina cis i trans izomerów) i uzyskano 39,3 mg (15%) kwasu (±)-cis-7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego w postaci białego ciała stałego i produkt uboczny kwas (±)-trans-7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy. Surowy produkt oczyszczono chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, 1—>5% MeOH w CH2CI2).
1H-NMR (DMSO-d6): 7,67 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 2,98 (q, 2H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,10 (t, 3H).
3e) (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
PL 207 392 B1
(±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie jak w przykładzie 1c z kwasu ±cis-7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (39,3 mg, 0,15 mmoli).
Surowy produkt oczyszczono HPLC (C18, 5^95% acetonitryl w H2O) i uzyskano 2,9 mg (5,1%) (+)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-hydroksy-6-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznika.
1H-NMR (DMSO-d6): 13,15 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,45-3,32 (m, 1H), 3,01 (q, 2H), 2,49-2,42 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,12 (t, 3H).
P r z y k ł a d 4 ±cis-1-(6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik
4a) 1-(2-hydroksy-4-prop-2-ynyloksy-fenylo)etanon
1-(2-hydroksy-4-prop-2-ynyloksy-fenylo)etanon zsyntetyzowano analogicznie jak w Przykładzie 3a z 1-(2,4-dihydroksy-fenylo)etanonu (20 g, 131 mmoli) i uzyskano 22 g (88%) 1-(2-hydroksy-4-prop-2-ynyloksy-fenylo)etanonu.
1H-NMR (CDCI3): 12,70 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 2,58-2,55 (m, 4H).
4b) 1-(5-hydroksy-2H-chromen-6-ylo)-etanon
1-(5-hydroksy-2H-chromen-6-ylo)-etanon zsyntetyzowano analogicznie jak w przykładzie 3b z 1-(2-hydroksy-4-prop-2-ynyloksy-fenylo)etanonu (17 g, 89 mmoli) i otrzymano 6,0 g (35%) 1-(5-hydroksy-2H-chromen-6-ylo)-etanonu.
1H-NMR (CDCI3): 12,92 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,79 (dt, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,71 (dt, 1H), 4,89 (dd, 2H), 2,55 (s, 3H).
4c) ester etylowy kwasu 6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
PL 207 392 B1
Ester etylowy kwasu 6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (mieszanina izomerów cis i trans 40/60) zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 3c z 1-(5-hydroksy-2H-chromen-6-ylo)etanonu.
1H-NMR (CDCI3): 13,05-12,97 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 6,43-6,33 (m, 1H), 4,63-3,94 (m, 4H),
3,02-1,96 (m, 6H), 1,31-1,08 (m, 3H).
4d) kwas 6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
Kwas 6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1b z estru etylowego kwasu 6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (2 g, 8,1 mmoli, mieszanina 40/60 cis i trans izomeru) i uzyskano 300 mg (17%) kwasu 6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (40/60 mieszanina cis i trans izomerów). Surowy produkt oczyszczono chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, 1 »5% MeOH w CH2CI2).
1H-NMR (CDCI3): 7,55-7,45 (m, 1H), 6,45-6,30 (m, 1H), 4,65-4,00 (m, 2H), 3,05-1,95 (m, 6H).
4e) (±)-cis-1-(6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik.
(±)-cis-1-(6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1c z kwasu 6-acetylo-7-hydroksy1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (300 mg, 1,21 mmoli, mieszanina izomerów cis i trans 40/60). Surowy produkt oczyszczono HPLC (C18, 5»95% acetonitryl w H2O) i uzyskano 7,7 mg (17%) (±)-cis-1-(6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznika i 9,0 mg (20%) produktu ubocznego (±)-trans-1-(6-acetylo-7-hydroksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznika.
1H-NMR (CDCI3+CD3OD): 7,98 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,00-1,86 (m, 1H).
PL 207 392 B1
P r z y k ł a d 5 (±)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
5a) 1-(4-fluoro-2-prop-2-ynyloksy-fenylo)-propan-1-on.
Do mieszaniny NaH (95%, 279 mg, 11 mmoli) w DMF (20 ml) w temperaturze 0°C dodano 1-(4-fluoro-2-hydroksy-fenylo)-propan-1-on (1,68 g, 10 mmoli) w DMF (5 ml). Po 15 minutach w 0°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 3-bromo-propyn (3,02 g, 20 mmoli). Po 1 godzinie w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną zostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano H2O (100 ml). Fazę wodną przemyto Et2O (3 x 100 ml) i rozpuszczalnik połączonych faz organicznych usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, CH2CI2) i uzyskano 1,40 g (68%) 1-(4-fluoro-2-prop-2-ynyloksyfenylo)-propan-1-onu.
1H-NMR (CDCI3): 7,64 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 4,68 (d, 2H), 2,85 (q, 2H), 2,58 (t, 1H), 1,03 (t, 3H).
5b) 1-(5-fluoro-2H-chromen-8-ylo)-propan-1-on.
1-(5-fluoro-2H-chromen-8-ylo)-propan-1-on zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 3b z 1-(4-fluoro-2-prop-2-ynyloksy-fenylo)-propan-1-onu (1,34 g, 6,5 mmoli) i uzyskano 619 mg (46%) 1-(5-fluoro-2H-chromen-8-ylo)-propan-1-onu.
1H-NMR (CDCI3): 7,60 (dd, 1H), 6,67-6,58 (m, 2H), 5,86 (dt, 1H), 4,76 (dd, 2H), 2,93 (q, 2H), 1,23 (t, 3H).
5c) ester etylowy kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
Ester etylowy kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego zsyntetyzowano według metody 3c) z 1-(5-fluoro-2H-chromen-8-ylo)-propan-1-onu (619 mg, 3 mmole) i uzyskano 142 mg (16%) estru etylowego kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,27b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego i jako produkt uboczny ester etylowy kwasu (±)-trans-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
PL 207 392 B1 1H-NMR (CDCI3): 7,59 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 2H), 3,95 (q, 2H), 2,89 (q, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,20 (dd, 1H), 1,13-1,03 (m, 1H), 1,12-1,01 (m, 6H).
5d) Kwas (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy.
Kwas (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1b z estru etylowego kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (140,3 mg, 0,48 mmoli) i uzyskano 83 mg (65%) kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego w postaci białego ciała stałego. Surowy produkt oczyszczono chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, 1 >5% MeOH w CH2Cl2).
1H-NMR (DMSO-d6): 12,15 (br s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,02 (t, 3H).
5e) (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa-[c]chromen-1-ylo)mocznik.
(±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]-chromen-1-ylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1c z kwasu (±)-cis-1-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (81,9 mg, 0,31 mmoli). Surowy produkt oczyszczono HPLC (C18, 5>95% acetonitryl w H2O) i uzyskano 12 mg (10%) (±)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-mocznika.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,81 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 6,89 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,76 (q, 2H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 0,93 (t, 3H).
P r z y k ł a d 6 (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-metoksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
6a) 6-fluoro-2-hydroksy-3-metoksy-benzaldehyd
1M roztwór trichlorku boru w dichlorometanie (25 ml, 25 mmoli) dodano do roztworu 6-fluoro-2,3-dimetoksy-benzaldehydu [Cantrell, Amanda S.; Engelhardt, Per; Hoegberg, Marita; Jaskunas, S. Richard; Johansson, Nils Gunnar; et al.; J. Med. Chem.; 39;21;1996; 4261-4274] (4,26 g; 23 mmole) w dichlorometanie (30 ml) utrzymując temperaturę reakcji -70°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i hydrolizowano wodą. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, EA:Heks, 5:1) i uzyskano 3,72 g (94%) 6-fluoro-2-hydroksy-3-metoksy-benzaldehydu w postaci żółtych kryształów.
1H-NMR (CDCI3): 11,61 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,55 (app, t, 1H), 3,87 (s, 3H).
6b) 5-fluoro-8-metoksy-2H-chromen
6-fluoro-2-hydroksy-3-metoksy-benzaldehyd (3,32 g, 19 mmoli) rozpuszczono w acetonitrylu (20 ml) i DBU (2,97 ml, 19 mmoli) dodano i następnie bromek winylotrifenylofosfiny (7,2 g, 19 mmoli).
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin, rozcieńczono wodą, i eks18
PL 207 392 B1 trahowano eterem (3 x 50 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, 10% wodorotlenkiem sodu, wodą i solanką i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną (żel krzemionkowy, EA:Heks, 1:20) i otrzymano 1,2 g 5-fluoro-8-metoksy-2H-chromen (34%).
1H-NMR (CDCI3): 6,65 (m, 2H), 6,54 (t, 1H), 5,83 (dt, 1H), 4,88 (dd, 2H), 3,83 (s, 3H).
6c) Ester etylowy kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-metoksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 3c z 5-fluoro-8-metoksy-2H-chromenu.
1H-NMR (CDCI3): 6,7-6,5 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,57 (app.t, 1H), 2,20 (app.t, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
6d) kwas (±)-cis-7-fluoro-4-metoksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1b z estru etylowego kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-metoksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCI3): 6,7-6,5 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,61 (app.t, 1H), 2,17 (app.t, 1H), 2,06 (m, 1H).
6e) (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-metoksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1c z kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-metoksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (62 mg, 0,17 mmoli).
Wydajność 38 mg (40%).
1H-NMR (CDCI3): 10,06 (br.s, 1H), 9,40 (br. d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,90-3,72 (m, 4H), 2,64 (app.t, 1H), 1,96 (m, 1H).
P r z y k ł a d 7.
(±)-cis-1(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
7a) 1-chloro-4-fluoro-2-prop-2-ynyloksy-benzen.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 15a) z 2-chloro-5-fluorofenolu (2,5 g). Wydajność 2,8g (90%).
1H-NMR (CDCI3): 7,32 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,77 (d, 2H), 2,58 (t, 1H).
7b) 5-fluoro-8-chloro-2H-chromen.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 15b) z 1-chloro-4-fluoro-2-prop-2-ynyloksy-benzenu (2,8 g). Wydajność 0,97 g (35%).
1H-NMR (CDCI3): 7,09 (dd, 1H), 6,63 (dt, 1H), 6,56 (t, 1H), 5,84 (dt, 1H), 4,95 (dd, 2H).
7c) Ester etylowy kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1karboksylowego.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 15c) z 5-fluoro-8-chloro-2H-chromenu.
1H-NMR (CDCI3): 7,14 (dd, 1H), 6,60 (t, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 2,60 (app.t, 1H), 2,23 (t, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
7d) kwas (±)-cis-7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 15d) z estru etylowego kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (850 mg). Wydajność 43 mg (96%).
1H-NMR (CDCI3): 8,86 (br. s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,59 (t, 1H), 4,50 (m,2H), 2,63 (t, 1H), 2,23-2,05 (m, 2H).
7e) (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1c z kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (63 mg). Wydajność 52 mg (56%).
1H-NMR (CDCI3): 9,79 (br.s, 1H), 9,34 (br. s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H),
6,87 (d, 1H), 6,67 (t, 1H), 4,54) (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,84 (app.q, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,00 (m, 1H).
P r z y k ł a d 8 (±)-cis-1-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
PL 207 392 B1 (±)-cis-1-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik (15 mg, 24%) wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 1c z kwasu (±)-cis-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (40 mg, 0,16 mmoli) i 2-amino-5-chloropirydyny (76 mg, 0,57 mmoli).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm: 9,29 (brs, 1H), 9,26 (brs, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H),
1.96 (m, 1H).
P r z y k ł a d 9 (±)-cis-1-(5-bromo-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik (±)-cis-1-(5-bromo-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik (13 mg, 19%) wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 1c z kwasu (±)-cis-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (40 mg, 0,16 mmoli) i 2-amino-5-bromopirydyny (99 mg, 0,57 mmoli).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm: 9,27 (brs, 1H), 9,02 (brs 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 3,81 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H),
1.97 (m, 1H).
P r z y k ł a d 10 (±)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5-cyjano-1,1,a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
10a) 4-formylo-3-hydroksy-fenylo ester kwasu trifluorometanosulfonowego.
Bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (1,77 ml, 10,5 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) dodano do mieszaniny 2,4-dihydroksybenzaldehydu (1,38 g, 10 mmoli) i pirydyny (0,85 ml, 10,5 mmoli) w dichlorometanie (30 ml) w temperaturze -70°C. Łaźnię z suchym lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem, przemyto wodą, solanką i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, EA: Heks, 1:6) i uzyskano 1,55 g 4-formylo-3-hydroksy-fenylo estru kwasu trifluorometanosulfonowego (57%).
1H-NMR (CDCI3): 11,28 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,95 (m, 2H).
10b) 3-alliloksy-4-formylo-fenylo ester kwasu trifluorometanosulfonowego.
Węglan potasu (1,6 g, 11,5 mmoli) i bromek allilu (1 ml, 11,5 mmoli) dodano do roztworu 4-formylo-3-hydroksy-fenylo estru kwasu trifluoro-metanosulfonowego (1,55 g, 5,7 mmoli) w acetonie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 55°C przez 2 godziny, filtrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, EA:Heks, 1:20) i uzyskano 1,3 g (73%) 3-alliloksy-4-formylo-fenylo estru kwasu trifluorometanosulfonowego.
1H-NMR (CDCI3): 10,47 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 6,957 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,69 (d, 2H).
10c) 3-alkoksy-4-winylo-fenylo ester kwasu trifluorometanosulfonowego.
Bromek metylotrifenylofosfoniowy (1,95 g, 5,45 mmoli) dodano do zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju) (0,25 g, 6,3 mmoli) w THF (35 ml) w temperaturze 0°C i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do powyższego roztworu dodano roztwór 3-alliloksy-4-formylo-fenylo estru kwasu trifluorometanosulfonowego (1,3 g, 4,2 mmoli) w THF (15 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem i ekstrahowano wodą. Fazę organiczną przemyto solanką i odparowano. Chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym (EA:Heks, 1:20) dała 3-alliloksy-4-winylo-fenylo ester kwasu trifluorometanosulfonowego (0,68 g, 53%).
1H-NMR (CDCI3): 7,51 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,32 (m, 2H), 4,58 (dt, 2H).
10d) 2H-chromen-7-ylo ester kwasu trifluorometanosulfonowego.
Do roztworu 3-alliloksy-4-winylo-fenylo ester kwasu trifluoro-metanosulfonowego (0,68 g, 2,2 mmole) w dichlorometanie (5 ml) dodano katalizator-Ru (katalizator Grubb'a) (36 mg, 2% molowe) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie reakcja zaszła do końca (GC) i mieszaninę reakcyjną użyto w następnym etapie bez obróbki. Próbkę analityczną otrzymano po usunięciu rozpuszczalnika stosując chromatografię kolumnową z żelem krzemionkowym. (EA:Heks, 1:20).
1H-NMR (CDCI3): 6,97 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,39 (dt, 1H), 5,81 (dt, 1H), 4,98 (dd, 2H).
PL 207 392 B1
10e) Ester etylowy kwasu ±cis-5-trifluorometanosulfonyloksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
Rh(OAc)2 (19 mg, 2% molowe) dodano do powyższego roztworu (10 d) i roztwór EDA (0,44 ml, 4,4 mmole) w 1 ml dichlorometanu wpompowano strzykawką w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji (GC) dichlorometan odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu i solanką. Fazę organiczną odparowano i surową mieszaninę cis- i trans-izomerów (1:1,3) rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, EA:Heks, 1:6) uzyskując 0,4 g (50%) estru etylowego kwasu +cis-5-trifluorometanosulfonyloksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H) 2,45 (t, 1H), 2,19 (t, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,03 (t, 3H).
10f) Ester etylowy kwasu ±cis-5-cyjano-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
Ester etylowy kwasu ±cis-5-trifluorometanosulfonyloksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (154 mg, 0,42 mmole), Pd(OAc)2 (9 mg, 10% molowych) i PPh3 (44 mg, 40% molowych) zmieszano w DMF (4 ml) i delikatny strumień azotu przepuszczono przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 10 minut. Dodano Zn(CN)2 (74 mg, 0,63 mmole). Fiolkę zamknięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 120°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano nasyconym chlorkiem amonu. Fazę organiczną odparowano i pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, EA:Heks 1:5) i uzyskano 53 mg (52%) estru etylowego kwasu ±cis-5-cyjano-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego 1H-NMR (CDCI3): 7,33 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,99 (q, 2H) 2,46 (t, 1H), 2,25 (t, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
g) Kwas ±cis-5-cyjano-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
Ester etylowy kwasu ±cis-5-cyjano-1,1a,2,7-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (53 mg, 0,22 mmoli) i NaOH (35 mg, 0,88 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanol:woda (1:1) (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut. Metanol odparowano pod obniżonym ciśnieniem i dodano 20 ml wody. Powstały roztwór ekstrahowano eterem. Fazę wodną zatężono, zakwaszono 1M HCl do pH~2 i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną przemyto solanką i odparowano uzyskując 42 mg (90%) kwasu ±cis-5-cyjano-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCI3): 7,33 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H), 2,53 (app, t, 1H) 2,27 (appt, 1H), 2,16 (m, 1H).
10h) ±cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5-cyjano-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
Kwas ±cis-5-cyjano-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (42 mg, 0,19 mmoli) i TEA (0,032 ml, 0,21 mmoli) rozpuszczono w 3 ml toluenu. Dodano DPPA (0,046 ml, 0,21 mmoli) i 2-amino-5-cyjano-pirydynę (25 mg, 0,21 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem w ciągu 3 godzin. Powstały osad filtrowano i przemyto gorącym etanolem (3 ml) uzyskując 41 mg (63%) ±cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5-cyjano-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznika.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,86 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,97 (br.s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,57 (app, q, 1H) 2,54 5 (app, t, 1H), 2,09 (m, 1H).
P r z y k ł a d 11 ±cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5-etynylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
11a) Ester etylowy kwasu ±cis-5-trimetylosilanyloetynylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
Ester etylowy kwasu ±cis-5-trifluorometanosulfonyloksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (152 mg, 0,041 mmoli), DPPP (38 mg, 20% molowych), Pd(dba)2 (24 mg, 10% molowych), Cul (3 mg, 4% molowych) zmieszano w 3 ml trietyloaminy i delikatny strumień azotu przepuszczono przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 10 minut. Dodano trimetylosilo-acetylen (0,088 ml, 0,62 mmoli), butelkę zamknięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 120°C w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą, solanką i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatografią kolumnową na żelu i krzemionkowym (EA:Heks, 1:15) i uzyskano
PL 207 392 B1
0,1 g (77%) estru etylowego kwasu ±cis-5-trimetylosilanyloetynylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego 1H-NMR (CDCI3): 7,15 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,96 (q, 2H), 2,38 (t, 1H), 2,13 (t, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,04 (t, 3H), 0,22 (s, 9H).
llb) Kwas ±cis-5-etynylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy.
Ester etylowy kwasu ±cis-5-trimetylosilanyloetynylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen1-karboksylowy (0,1 g, 0,32 mmole) i wodorotlenek sodu (0,076 g, 1,9 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanol:woda (1:1) (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 5 godzin, następnie zakwaszono 1M HCl do pH ~2 i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną przemyto solanką i odparowano uzyskując 66 mg (97%) kwas ±cis-5-etynylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy.
1H-NMR (CDCI3): 7,17 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,46 (t, 1H), 2,13 (t, 1H), 2,07 (m, 1H).
llc) ±cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5-etynylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie jak w przykładzie 10h z kwasu +cis-5-etynylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (66 mg, 31 mmoli). Wydajność 53 mg (52%).
1H-NMR (DMSO-d6): 9,88 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,86 (br.s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,47 (q, 1H), 2,43 (app.t, 1H) 2,00 (m, 1H).
P r z y k ł a d 12 ±cis-1-(5-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik
12a) Ester etylowy kwasu ±cis-5-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
Ester etylowy kwasu ±cis-5-trifluorometanosulfonyloksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (117 mg, 0,32 mmole), DPPP (7,3 mg, 50% molowych, Pd(OAc)2 (2 mg, 25% molowych) i trietyloaminę (0,09 ml, 0,64 mmole) zmieszano w DMF (3 ml) i delikatny strumień azotu przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 10 minut. Eter butylowinylowy (0,21 ml, 1,6 mmoli) dodano, buteleczkę zamknięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Dodano 5% HCl (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym chlorkiem amonowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (EA:Heks, 1:5) i uzyskano 76 mg (91%) estru etylowego kwasu ±cis-5-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
1H-NMR (CDCI3): 7,52 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,21 (dd, 1H), 3,98 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,47 (t, 1H), 2,23 (t, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,05 (t, 3H).
12b) Kwas ±cis-5-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie jak w przykładzie 10g z estru etylowego kwasu ±cis-5-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (76 mg, 29 mmoli). Wydajność 66 mg (97%).
1H-NMR (CDCI3): 7,52 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (t, 1H), 2,25 (t, 1H), 2,13 (m, 1H).
12c) ±cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie jak w przykładzie 10h z kwasu ±cis-5-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (66 mg, 28 mmoli). Wydajność 58 mg (59%).
1H-NMR (DMSO-d6): 9,87 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,88 (br.s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,55 (q, 1H), 2,55-2,50 (m, 4H, nałożony na resztkowy pik DMSO-d6), 2,07 (m, 1H).
P r z y k ł a d 13 ±cis-1-(5-metoksy-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik.
PL 207 392 B1
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 10 z 2-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu, 1H-NMR (CDCI3): 8,44 (br. s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,82 (br.d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (q, 1H), 2,36 (dd, 1H), 1,86 (m, 1H).
P r z y k ł a d 14 ±cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(N-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]chinolin-1-ylo)mocznik.
a) N-acetylo-1,2-dihydrochinolina
Chinolinę (19,37 g, 150 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym (500 ml) i ochłodzono do 0°C w obojętnej atmosferze. DIBAL, 1,5 M w toluenie (100 ml, 150 mmoli) dodano kroplami w ciągu 2 godzin i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodano kroplami w ciągu 30 minut bezwodnik octowy (500 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Uważnie dodano wodę. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym i zatężono uzyskując N-acetylo-1,2-dihydrochinolinę (11,5 g, 44%).
b) Ester etylowy kwasu ±cis-(N-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chinolino)-1-karboksylowego.
Ester etylowy kwasu ±cis-(N-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chinolino)-1-karboksylowego wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 1a z N-acetylo-1,2-dihydrochinoliny (10 g, 58 mmoli). Produkt oczyszczono chromatografią kolumnową na krzemionce (EtOAc/heksan 5% >50%) i uzyskano ester etylowy kwasu ±cis(N-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chinolino)-1-karboksylowego (2,0 g, 13%).
c) Kwas ±cis-(N-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chinolino)-1-karboksylowy
Kwas ±cis-(N-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chinolino)-1-karboksylowy (425 mg, 24%) wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 1b z estru etylowego kwasu ±cis-(N-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chinolino)-1-karboksylowego (2,0 mg, 7,7 mmoli).
d) ±cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(N-acetylo-1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]chinolino-1-ylo)mocznik ±cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(N-acetylo-1,1a,3,7b-tetrahydro-2-oksa-cyklopropa[a]chinolino-1-ylo)mocznik (250 mg, 40%) wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie 1c z kwasu ±cis-(N-acetylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chinolino)-1-karboksylowego (416 mg, 1,8 mmoli).
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,51 (br s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 4,10 (d, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,37 (tr, 1H), 2,0-1,92 (m, 4H).
P r z y k ł a d 15 +/-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-mocznik
15a) 2,4-difluoro-2-propynyloksybenzen.
PL 207 392 B1
Komercyjnie dostępny 2,5-difluorofenol (20 g, 0,15 moli), K2CO3 (53 g, 0,38 moli) i komercyjnie dostępny 3-bromopropyn (45 g, 0,38 moli) rozpuszczono w acetonie (300 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, ochłodzono i filtrowano. Rozpuszczalnik usunięto i surowy produkt rozpuszczono w eterze i przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną odparowano i surowy produkt rozpuszczono ponownie w małej ilości eteru i filtrowano przez kolumnę zasadowego AI2O3. Odparowanie i suszenie dało 20 g (80%) 2,4-dichloro-2-propynyloksy-benzen.
15b) 5,8-difluoro-2H-chromen.
2,4-difluoro-2-propynyloksybenzen (20 g, 0,12 moli) rozpuszczono w N,N-dietyloanilinie (100 ml) i ogrzewano w atmosferze argonu w temperaturze 225 stopni Celsjusza ł aźnią olejową przez 6-8 godzin. Eter (150 ml) dodano i anilinę usunięto na drodze ekstrakcji stosując 2M HCl(aq).
Oczyszczanie chromatograficzne (żel krzemionkowy, n-heksan) dało 5,8 g (29%) 5,8-dihydro-2H-chromenu.
15c) Ester etylowy kwasu +/-cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
5,8-difluoro-2H-chromen (5 g, 0,03 mole), (Rh(Il)Ac2)2 (0,39 g, 0,00089 moli) rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie (60 ml) lub chloroformie wolnym od etanolu. Diazooctan etylu (9,4 ml, 0,0089 moli) w tym samym rozpuszczalniku dodano kroplami w cią gu około 5 godzin w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik został następnie usunięty pod obniżonym ciśnieniem i mieszaninę roztworzono w octanie etylu, przemyto NaHCO3(aq), wodą i solanką i rozpuszczalnik usunięto. Produkt (33% cis, 66% trans) oczyszczono chromatograficznie (0 >10% octan etylu w n-heksanie) i uzyskano 2,2 g tytułowego związku (30%).
15d) Kwas cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy.
Ester etylowy kwasu cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (2 g, 0,008 moli) ogrzewano w 1M LiOH w metanolu-wodzie (25%) w temperaturze 80 stopni przez 2 godziny. Objętość zmniejszono do połowy i zakwaszono. Ekstrakcja eterem następnie oczyszczanie chromatograficzne (żel krzemionkowy, eter) dało tytułowy związek (35%).
e) (+/-)cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
PL 207 392 B1
(+/-)cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c stosując kwas cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (0,2 g, 0,00088 moli) i uzyskano 0,130 g (42%) czystego tytułowego związku. Surowy produkt oczyszczono na drodze ekstrakcji pomiędzy 0,01 M HClaq i octan etylu i chromatograficznie (żel krzemionkowy, 0>1% MeOH w eterze). Rozpuszczalnik odparowano i ciało stałe przemyto zimnym 50% roztworem acetonu w n-heksanie.
1H-NMR (CDCI3-MeOD): 8,16 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 6,97-6,86 (m, 2H), 6,69-6,61 (m, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,65 (t, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H).
P r z y k ł a d 16 (+/-)-cis-1-(5-cyjano-3-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
(+/-)-cis-1-(5-cyjano-3-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c lecz stosując kwas cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (168 mg, 0,74 mmole) i 6-amino-5-metylo-nikotynonitryl (109 mg, 0,82 mmoli) i uzyskano 52 g (20%) (+/-)-cis-1-(5-cyjano-3-metylopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznika. Surowy produkt oczyszczono na drodze ekstrakcji pomiędzy 0,01 M HCl(aq) i octan etylu oraz chromatograficznie (żel krzemionkowy, 0>25% MeOH w eterze). Rozpuszczalnik odparowano i ciało stałe przemyto 25% roztworem acetonu w n-heksanie.
1H-NMR (CDCI3-MeOD): 8,02 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 6,97-6,87 (m, 1H), 6,70-6,62 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 3,78 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,66 (t, 1H), 2,03 (m, 1H).
P r z y k ł a d 17 (+/-)-cis-1-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
(+/-)-cis-1-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c lecz stosując kwas cis-(4,7-difluoro1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-karboksylowy (90 mg, 0,4 mmole) i 6-amino-5-chloropirydyny (51 mg, 0,44 mmole) i uzyskano (+/-)-cis-1-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik (50 mg, 35%). Surowy produkt oczyszczono na drodze ekstrakcji pomiędzy 0,01 M HCl(aq) i octan etylu-eter (1:1) i chromatograficznie (żel krzemionkowy, eter).
PL 207 392 B1 1H-NMR (CDCI3): 9,02 (szeroki s, NH), 8,6 (szeroki s, NH), 7,81 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
P r z y k ł a d 18 (+/-)-cis-1-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-etynylo-pirydyn-2-ylo)mocznik
(+/-)-cis-1-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-etynylo-pirydyn-2-ylo)mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c) lecz stosując kwas cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (100 mg, 0,44 mmole) i 5-trimetylosilanyloetynylo-pirydyno-2-yloaminę (93 mg, 0,49 mmoli) i uzyskano (25 mg, 17%). Surowy produkt oczyszczono przez ekstrakcję pomiędzy 0,01 M HCl(aq) i octan etylu-eter (1:1) i chromatografowano (żel krzemionkowy, eter).
Otrzymaną mieszaninę (zawierającą tytułowy związek razem ze związkiem sililowanym) mieszano z Bu4N+F- w 25% wodzie w THF przez 30 minut i chromatografię powtórzono aby uzyskać czysty (+/-)-cis-1-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-etynylo-pirydyn-2-ylo)mocznik.
1H-NMR (CDCI3): 9,2 (szeroki s, NH), 7,95 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,48 (szeroki s, 1H), 6,89 (td, 1H), 6,64 (td, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,78 (q, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,99-1,97 (m, 1H).
P r z y k ł a d 19 (+/-)-cis-1-(5-bromo-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
(+/-)-cis-1-(5-bromo-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c lecz stosując kwas cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (50 mg, 0,22 mmoli) i 6-amino-5-bromopirydynę (42 mg, 0,24 mmole) i uzyskano (+/-)-cis-1-(5-bromo-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik (50 mg, 35%). Surowy produkt oczyszczono ekstrahując pomiędzy 0,01 M HCl(aq) i octan etylu i poddając chromatografowaniu (żel krzemionkowy, eter).
1H-NMR (CDCI3): 9,2 (szeroki s, NH), 7,88 (d, 1H), 7,75 (szeroki s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,63 (td, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,78 (q, 1H), 2,62 (t, 1H), 1, 98 (m, 1H).
P r z y k ł a d 20 +/-cis-1-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-fenoksy-pirydyn-2-ylo)mocznik
PL 207 392 B1
+/-cis-1-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-fenoksy-pirydyn-2-ylo)mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c) lecz stosując kwas cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (60 mg, 0,26 mmoli) i 6-amino-5-fenoksypirydynę (56 mg, 0,29 mmoli) i uzyskano 32 mg (30%) tytułowego związku. Surowy produkt oczyszczono przez ekstrakcję pomiędzy 0,01 M HCl(aq) i octan etylu i chromatograficznie (żel krzemionkowy, 20% eter w n-heksanie).
1H-NMR (CDCI3): 7,60 (d, 1H), 7,45 (szeroki s, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,94-9,92 (m, 2H), 6,79-7,74 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,59-6,55 (m, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,75 (q, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H).
P r z y k ł a d 21 (+/-)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-tiomocznik
Kwas cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (113 mg, 0,5 mmoli), DPPA (118,6 μ!, 0,55 mmoli) i TEA (70,7 μ!, 0,55 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w toluenie (2 ml) przez 1 godzinę. Dodano następnie dioksan (3 ml) i HCl(aq) (1,5 ml, 6M) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 1 godzinę w temperaturze 50°C. Następnie dodano eter i wodę i warstwy rozdzielono. Fazę wodną przemyto eterem i następnie zalkalizowano amoniakiem(aq). Ekstrakcja dichlorometanem i suszenie dało związek pośredni 4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo-aminę, którą bezpośrednio potraktowano 6-izotiocyjaniano-nikotynonitrylem (34 mg, 0,55 mmoli) w acetonitrylu (4 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącone kryształy odfiltrowano i przemyto zimnym acetonitrylem uzyskując 30 mg (17%) czystego (+/-)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-tiomocznik: LC-MS: m/z 358,9
P r z y k ł a d 22
1-(6-chloro-5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5,7-difluoro-1,1,a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
1-(6-chloro-5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5,7-difluoro-1,1,a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c) lecz stosując kwas cis-5,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (280 mg, 1,21 mmoli) i 6-amino-2-chloro-3-cyjanopirydynę (203 mg, 1,33 mmole) i uzyskano tytułowy związek w małej ilości. Surowy produkt
PL 207 392 B1 oczyszczono przez ekstrakcję pomiędzy 0,01 M HCl (aq) i eter i chromatografowano (żel krzemionkowy, eter) oraz przemyto układem aceton-eter.
1H-NMR (DMSO-d6): 10 (br s, NH), 8,20 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 6,9 (br s, NH), 6,8 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 4,4 (dd, 1H), 4,2 (dd, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,4 (t, 1H), 1,9 (m, 1H).
P r z y k ł a d 23
1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(5,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-mocznik wytworzono podobnie jak w przykładzie 1c) lecz stosując kwas cis-5,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (390 mg, 1,72 mmole) i 2-amino-5-cyjanopirydynę (226 mg, 1,89 mmoli). Surowy produkt oczyszczono przez ekstrakcję 0,01M HCl(aq), rekrystalizowano, kilka razy przemywano acetonem i acetonitrylem i poddano chromatografowaniu (żel krzemionkowy, 1% EtOAc w eterze) i uzyskano 28 mg tytułowego związku.
1H-NMR (CDCI3-MeOD): 8,16 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,56-6,34 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,54 (t, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H).
P r z y k ł a d 24 cis-1-(4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik
cis-1-(4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik wytworzono podobnie jak w przykładzie 1c) lecz stosując kwas cis-4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (178 mg, 0,62 mmole) i 2-amino-5-cyjanopirydynę (0,81 mg, 0,68 mmoli). Surowy produkt chromatografowano (krzemionka, eter) i przemyto acetonem uzyskując 40 mg (16%) cis-1-(4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznika.
1H-NMR (CDCI3): 9,85 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,35 (t, H), 2,65 (t, 1H), 2, 05-1,95 (m, 1H).
P r z y k ł a d 25 cis-1-(4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(6-chloro-5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik
cis-1-(4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(6-chloro-5-cyjanopirydyn-2-ylo)mocznik wytworzono podobnie jak w przykładzie 1c) lecz stosując kwas cis-4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (178 mg, 0,062 mmole) i 2-amino28
PL 207 392 B1
-6-chloro-5-cyjanopirydynę (105 mg, 0,68 mmoli). Surowy produkt chromatografowano (krzemionka, 0 >1% MeOH w eterze) i przemyto układem aceton-heksan i uzyskano 40 mg (13%) cis-1-(4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(6-chloro-5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznika 1H-NMR (CDCI3): 9,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,1-1,95 (m, 1H).
P r z y k ł a d 26 cis-1-(4-bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2ylo)mocznik
cis-1-(4-bromo-6-fluoro-1,1a,27b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c lecz stosując kwas cis-4-bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (177 mg, 0,62 mmole) i 2-amino-5-cyjanopirydynę (81 mg, 0,68 mmoli). Surowy produkt ekstrahowano pomiędzy eter i 0,02 M HCl(aq), chromatografowano (krzem, 0>1% MeOH w eterze) i przemyto układem aceton-heksan i uzyskano 42 mg (17%) cis-1-(4-bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik.
1H-NMR (CDCI3-MeOD): 8,37 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,21 (dd, 1H), 3,77 (t, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,00 (m, 1H).
P r z y k ł a d 27 cis-1-(4-bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(6-chloro-5-cyjanopirydyn-2-ylo)mocznik.
cis-1-(4-bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(6-chloro-5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c) lecz stosując kwas cis-4-bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (177 mg, 0,62 mmole) i 2-amino-6-chloro-5-cyjanopirydynę (105 mg, 0,68 mmoli). Surowy produkt ekstrahowano pomiędzy eter i), 01 M HCl(aq)/ chromatografowano (krzemionka, 0,1% MeOH w eterze) i przemyto układem aceton-heksan uzyskując 46 mg (17%) cis-1-(4-bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-3-(6-chloro-5-cyjano-pirydyn-2-ylo)mocznika.
1H-NMR (CDCI3): 9,41 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,41 (dd,1H), 2,06-1,98 (m, 1H).
P r z y k ł a d 28 cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
PL 207 392 B1
cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-mocznik wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c) lecz stosując kwas cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-karboksylowy (168 mg, 0,8 mmoli) i 2-amino-5-cyjanopirydynę (105 mg, 0,88 mmoli). Surowy produkt ekstrahowano pomiędzy eter i 0,01 M HCl(aq)/ chromatografowano (krzemionka, 0»0,1% MeOH w eterze) i przemyto układem aceton-heksan uzyskując 10 mg (4%) cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
1H-NMR (CDCI3-MeOD): 8,16 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,84 (td, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,67 (t, 1H), 2,39 (dd, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H).
P r z y k ł a d 29
Związki pośrednie
29a) 6-fluorochroman-4-ol
6-fluorochroman-4-on (10 g, 61 mmoli) rozpuszczono w etanolu (100 ml). Dodano NaBH4 (nadmiar) i ochłodzono w łaźni lodowej. Mieszaninę następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 godziny, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Oczyszczanie chromatograficzne (żel krzemionkowy, eter-heksan, 1:5) dało 8,0 g (80%) czystego 6-fluorochroman-4-olu.
29b) 6-fluoro-2H-chromen
6-fluoro-chroman-4-ol (8 g, 48 mmoli) i kwas tolueno-4-sulfonowy (1 g) rozpuszczono w toluenie i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc z następującym usuwaniem wody. Następnie mieszaninę ochłodzono i przemyto NaHCO3(aq) i oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, n-heksan) i uzyskano 4,2 g (52%) czystego 6-fluoro-2H-chromenu.
PL 207 392 B1
29c) Ester etylowy kwasu +/-cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
Ten związek wytworzono podobnie jak ester etylowy kwasu cis-4,7-difluoro-1,1a,27b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego lecz stosując 6-fluoro-2H-chromen i uzyskano 1,9 mg (29%) tytułowego związku.
29d) kwas cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
Związek ten wytworzono podobnie jak kwas cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy lecz stosując ester etylowy kwasu cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (1,9 g, 8 mmoli) i uzyskano 350 mg (21%) czystego kwasu cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
29e) 1-bromo-4-fluoro-2-prop-2-ynyloksy-benzen
Ten związek wytworzono analogicznie jak 2,4-difluoro-2-propynyloksy-benzen lecz stosując 2-bromo-5-fluorofenol (15 g, 78 mmoli) i uzyskano 1-bromo-4-fluoro-2-prop-2-ynyloksy-benzen 15,6 g (87%)
29f) 2-bromo-4-fluoro-1-prop-2-ynyloksy-benzen
Ten związek wytworzono analogicznie jak 2,4-difluoro-2-propynyloksy-benzen lecz stosując
2-bromo-4-fluoro-fenol (15 g, 78 mmoli) i uzyskano 2-bromo-4-fluoro-1-prop-2-ynyloksy-benzen 15 g (84%).
PL 207 392 B1
29g) 1,3-difluoro-5-prop-2-ynyloksy-benzen
Ten związek wytworzono analogicznie jak 2,4-difluoro-2-propynyloksybenzen lecz stosując
3,5-difluoro-fenol (14 g, 107 mmoli) i uzyskano 1,3-difluoro-5-prop-2-ynyloksy-benzen 12 g (67%).
Ten związek wytworzono analogicznie jak 5,8-difluoro-2H-chromen lecz stosując (15 g, 65 mmoli) 2-bromo-4-fluoro-1-prop-2-ynyloksybenzen i uzyskano tytułowy związek (7 g, 46%)
29i) 8-bromo-5-fluoro-2H-chromen
Ten związek wytworzono analogicznie jak 5,8-difluoro-2H-chromen lecz stosując (15 g, 65 mmoli) 1-bromo-4-fluoro-2-prop-2-ynyloksybenzen i uzyskano tytułowy związek (3,7 g, 25%).
29j) 5,7-difluoro-2H-chromen
Ten związek wytworzono analogicznie jak 5,8-difluoro-2H-chromen lecz stosując (18 g, 107 mmoli) 1,3-difluoro-5-prop-2-ynyloksybenzen i PEG-200 jako rozpuszczalnik i uzyskano tytułowy związek (4 g, 23%).
PL 207 392 B1
29k) Ester etylowy kwasu +/-cis-4-bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
Ten związek wytworzono analogicznie jak ester etylowy kwasu +/-cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego lecz stosując 5 g (22 mmole) 8-bromo-6-fluoro-2H-chromen i uzyskano 1,9 g (30%) estru etylowego kwasu cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
29l) Ester etylowy kwasu +/-cis-4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
Ten związek wytworzono analogicznie jak ester etylowy kwasu +/-cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego lecz stosując 3,5 g (15,3 mmole) 8-bromo-5-fluoro-2H-chromenu i uzyskano 1,6 g (33%) estru etylowego kwasu +/-cis-4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
29m). Ester etylowy kwasu +/-cis-5,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
Ten związek wytworzono analogicznie jak ester etylowy kwasu +/-cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego lecz stosując 2 g (12 mmoli) 5,7-difluoro-2H-chromenu i uzyskano 0,9 g (29%) estru etylowego kwasu +/-cis-5,7-difluoro-1,1a,2,7-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
P r z y k ł a d 30
Izomery optyczne cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
Racemiczny (+/-)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik (patrz przykład 15) rozdzielono na optycznie czynne związki stosując chiralny AGP 150x10 mm, 5 μ^ι; Kolumna Grom Tech LTD. Szybkość przepływu ustawiona na 4 ml/-minutę. Ruchomą fazę stanowił 89% (obj.) roztwór 10 mM HOAc/NH4OAc w acetonitrylu. Zauważono dwa piki eluacji. Izomer eluujący jako drugi typowo wykazujący ujemną rotację jest szczególnie aktywny.
Nie wiążąc się z tą obserwacją uważa się, że wolniej eluuujący izomer ma konfigurację absolutną pokazaną niżej, którą ustalono w odniesieniu do współrzędnych krystalograficznych promieni X niepodstawionego analogu przykładu 1 będącego ligandem w enzymie odwrotnej transkryptazy. Konfigurację pokazaną niżej łatwo widać w rozpuszczonej strukturze, podczas gdy drugi enancjomer jest nieobecny.
PL 207 392 B1
P r z y k ł a d 31 (-)-cis-1-(5-chloro-pirydyn-2-yl)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-mocznik
Racemiczny (+/-)-cis-1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik (patrz przykład 17) rozdzielono na optycznie czynne związki stosując chiralny AGP 150x10 mm, 5 μm; Kolumna Crom Tech LTD. Szybkość przepływu ustawiona na 4 ml/minutę. Ruchomą fazę stanowił 89% (obj) roztwór 10 mM HOAc/NH4OAc w acetonitrylu. Zauważono dwa piki eluacji przy 27,7 minutach i 33,2 minutach. Tytułowy izomer przy 33,2 minutach zwykle wykazujący ujemną rotację jest szczególnie aktywny.
P r z y k ł a d 32 (-)cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
a) Rozdzielenie racemicznego kwasu cis-7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
0,32 g (1,32 mmole) racemicznego kwasu cis-7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego rozpuszczono w gorącym acetonitrylu (50 ml) i dodano (1R,2R)-2-benzyloksycyklopentyloaminę (0,25 g, 1,32 mmole). Powstały roztwór pozostawiono do wykrystalizowania. Po kilku godzinach ciecz macierzystą dekantowano i kryształy przemyto acetonitrylem. Druga krystalizacja z acetonitrylu dała 92 mg czystej soli diastereometrycznej. Sól potraktowano 1M HCl i powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, solanką i odparowano uzyskując 0,05 g enancjomerycznego kwasu cis-7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego.
b) (-)cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie jak w przykładzie 1c) z enancjomerycznego kwasu cis-7-fluoro-4-chloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (50 mg). Wydajność 60,2 mg (84%). [α]ο= -0,388 (c=0,5, CHCI3).
P r z y k ł a d 33 +/-cis-N-(5-cyjano-2-pirydynylo)-N-(4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
a) 1,4-dichloro-2-(2-propynyloksy)benzen
2,5-dichlorofenol (8 g, 49 mmoli) zmieszano z węglanem potasu (13,6 g, 98 mmoli) i 80% roztworem bromku propargilu w toluenie (11 ml, 98 mmoli) w acetonie (100 ml) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Osad usunięto na drodze filtracji i przemyto acetonem. Otrzymany roztwór acetonowy zatężono na wyparce rotacyjnej i utrzymywano pod obniżonym ciśnieniem przez 5 godzin. Produkt otrzymano w postaci żółtego oleju z ilościową wydajnością. Został użyty do dalszych przekształceń bez dodatkowego oczyszczania,
PL 207 392 B1
b) 5,8-dichloro-2H-chromen
1,4-dichloro-2-(2-propynyloksy)benzen odgazowano i ogrzewano mieszając w atmosferze argonu przez 4 godziny w temperaturze 224°C. Mieszaninę reakcyjną następnie destylowano w aparaturze Kugelrohr (150-175°C C/4,1 x 10-2 mbar) i uzyskano 3,58 g pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego. Wydajność 36% z wyjściowego dichlorofenolu.
c) +/-cis-4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylan etylu
5,8-dichloro-2H-chromen (3,15 g, 16 mmoli), (Rh(II)Ac2)2 (30 mg, 0,1% molowy) rozpuszczono w odgazowanym suchym chlorku metylenu (3 ml). Diazooctan etylu (3 ml, 2 równoważ nik) w tym samym rozpuszczalniku dodano strzykawką z szybkością 0,4 ml/godzinę w ciągu około 5 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną następnie przemyto NH4CI (aq), wodą i solanką i usunięto rozpuszczalnik. Produkt (45% cis, 55% trans) oczyszczono chromatograficznie na krzemionce (200 g, octan etylu-heksan 1:15) i uzyskano 0, 9 g czystego produktu cis (racemat). Wydajność 20%. M+=287.
1H-NMR (CDCI3): 7,15 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,91 (d, 1H, J=8,8Hz), 4,59 (dd, 1H, J1=12,02, J2=7,03), 4,48 (dd, 1H, J1=12,02, J2=4,10), 4,07-3,94 (m, 3H), 2,62 (t, 1H, J=8,8Hz), 2,27 (t, 1H, J=8,36 Hz), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,1 (t, 3H).
d) Kwas +/-cis-4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
+/-cis-4,7-dichloro-1,2a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylan etylu zmieszano z metanolem (3 ml) i wodnym roztworem NaOH (1,5 równoważ nika, 3 ml) i ogrzewano mieszają c przez 1,5 godziny w temperaturze 60°C. Ekstrakcja podstawowej mieszaniny reakcyjnej do heksanu wykazała, że nie występuje materiał wyjściowy. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono nadmiarem 3M roztworu HCl (pH=1). Utworzony osad zebrano ssawką i przemyto wodą. Otrzymane białe ciało stałe wysuszono pod obniżonym ciśnieniem (wydajność 80%).
PL 207 392 B1
e) +/-cis-N-(5-cyjano-2-pirydynyl)-N'-(4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
Kwas +/-cis-4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (100 mg, 0,39 mmoli) zmieszano z toluenem (3 ml), trietyloaminą (1,1 równoważnik), 5-cyjano-2-aminopirydyną (1,1 równoważnik), DPPA (1,1 równoważnik) i barbotowano argonem przez 5 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze 115°C przez 3 godziny w atmosferze argonu.
Mieszaninę reakcyjną zatężono na wyparce obrotowej i zmieszano z małą ilością suchego etanolu. Utworzony osad zebrano ssawką i przemyto etanolem (2x2 ml). Pożądany produkt (+/-cis izomer) otrzymano jako beżowo-biały proszek (65 mg, wydajność 45%).
1H-NMR (DMSO-d6): 9,83 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,75 (br s,1H), 7,44 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,18 (dd,1H), 3,55-3,45 (m, ~1H zachodzi na sygnał H2O), 2,54 (dd, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H).
P r z y k ł a d 34 +/-cis-N-(5-chloro-2-pirydynylo)-N'-(4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
+/-cis-N-(5-chloro-2-pirydynylo)-N-(4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 33 z kwasu +/-cis-4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (100 mg, 0,39 mmoli) i 2-amino-5-chloropirydyny (1,1 równoważnik) i uzyskano 66 mg produktu w postaci białego proszku. Wydajność 44%.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,47 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,86 (br s,~1H), 7,83 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H).
P r z y k ł a d 35 +/-cis-N-(5-bromo-2-pirydynylo)-N'-(4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
+/-cis-N-(5-bromo-2-pirydynylo)-N-(4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 33 z kwasu +/-cis-4,7-dichloro-1,1a,2,7b36
PL 207 392 B1
-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (100 mg, 0,39 mmoli) i 2-amino-5-bromopirydyny (1,1 równoważnik) i uzyskano 35 mg produktu w postaci szarego proszku. Wydajność 21%.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,47 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (br s,~1H), 7,83 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 2,54 (dd, ~ 1H zachodzący na sygnał DMSO), 2,08-2,01 (m, 1H).
P r z y k ł a d 36 +/-cis-N-(5-fenoksy-2-pirydynylo)-N'-(4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
+/-cis-N-(5-fenoksy-2-pirydynylo)-N-(4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 33 z kwasu +/-cis-4,7-dichloro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (58 mg, 0,22 mmoli) i 2-amino-5-fenoksypirydyny (1,1 równoważnik) i uzyskano 49 mg produktu w postaci jasnobrązowego proszku. Wydajność 49%.
1H-NMR (CDCI3): 9,30 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H),
7,16-7,10 (dd,~1H na który zachodzi sygnał CHCI3), 7,05 (d, 1H), 6,97-6,90 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H).
P r z y k ł a d 37 +/-cis-N-(7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-N'-(5-cyjano-2-pirydynylo)mocznik
a) 5-chloro-2-fluorofenol
5-chloro-2-fluoroanilina (10 g, 68 mmoli) rozpuszczono w 6M kwasie siarkowym i ochłodzono w kąpieli lód/solanka do -5°C. Roztwór NaNO2 (5,2 g, 76 mmoli) w minimalnej ilości wody dodano kroplami do mieszanej zawiesiny w temperaturze nie wyższej niż -2°C. Po dodaniu klarowny żółty roztwór pozostawiono w stanie mieszania przez dodatkowe 30 minut w chłodzie. CUSO4 rozpuszczono w wodzie (80 ml) i zmieszano z kwasem siarkowym (32 ml). Roztwór soli diazoniowej dodano kroplami do przegrzanego (160°C) roztworu siarczanu miedzi i produkt usunięto z kolby reakcyjnej przez destylacje z parową wodną. Reakcja zachodzi całkowicie w ciągu 2 godzin. Roztwór woda/fenol ekstrahowano do eteru, przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Zatężenie dało 4 g surowego fenolu (40%).
b) 4-chloro-1-fluoro-2-(2-propynyloksy)benzen
PL 207 392 B1
4-chloro-1-fluoro-2-(2-propynyloksy)benzen zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 33a z (4 g, 27 mmoli) 4-chloro-1-fluorofenolu i uzyskano 4,6 g produktu (oczyszczono chromatografią kolumnową na krzemionce, octan etylu/n-heksan 1:15) w postaci żółtego oleju. Wydajność 90%.
c) 5-chloro-8-fluoro-2H-chromen
5-chloro-8-fluoro-2H-chromen zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 33b) z 4-chloro-1-fluoro-2-(2-propynyloksy)benzenu (4,6 g, 25 mmoli) i uzyskano 1 g produktu (oczyszczony chromatografią kolumnową na krzemionce, octan etylu/n-heksan 1:15) w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność 22%.
d) +/-cis-7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylan etylu
+/-cis-7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylan etylu zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 33c z 5-chloro-8-fluoro-2H-chromenu (1 g, 5,4 mmole) i uzyskano 360 mg +/-cis produktu (oczyszczony chromatografią kolumnową na krzemionce, octan etylu/n-heksan 1:15) w postaci białego ciała stałego. Wydajność 25%.
e) Kwas +/-cis-7-chloro-4-fluoro-1,1a,27b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
Kwas +/-cis-7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 33d z +/-cis-7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromeno-1-karboksylanu etylu (360 mg, 1,3 mmole) i uzyskano 259 mg +/-cis kwasu (80%).
f) +/-cis-N-(7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-N-(5-cyjano-2-pirydynylo)mocznik
PL 207 392 B1 +/-cis-N-(7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-N-(5-cyjano-2-pirydynylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 33e z kwasu +/-cis-7-chloro-4-fluoro1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (60 mg, 0,25 mmoli) i 2-amino-5-chloropirydyny (1,1 równoważnik) i uzyskano 59 mg produktu w postaci białego proszku. Wydajność 66%.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,47 (br s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H),
7,16-7,05 (m, 2H), 4,39 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 2,51 (dd, ~ 1H zachodzący na sygnał DMSO), 2,08-2,01 (m, 1H).
P r z y k ł a d 38 +/-cis-N-(7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-N'-(5-chloro-2-pirydynylo)mocznik
+/-cis-N-(7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-N-(5-chloro-2-pirydynylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 5 z kwasu +/-cis-7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (60 mg, 0,25 mmoli) i 2-amino-5-chloropirydyny (1,1 równoważnik) i uzyskano 59 mg produktu w postaci białego proszku. Wydajność 65%, 1H-NMR (DMSO-d6): 9,47 (br s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H),
7,16-7,04 (m, 2H), 4,39 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 2,51 (dd, ~ 1H zachodzący na sygnał DMSO), 2,06-2,01 (m, 1H).
P r z y k ł a d 39 +/-cis-N-(5-bromo-2-pirydynylo)-N'-(7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
+/-cis-N-(5-bromo-2-pirydynylo)-N-(7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 32e z kwasu +/-cis-7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (60 mg, 0,25 mmoli) i 2-amino-5-bromopirydyny (1,1 równoważnik) i uzyskano 56 mg produktu w postaci białego proszku. Wydajność 55%.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,46 (br s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,27 (d, 1H),
7,16-7,04 (m, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 2,51 (dd, ~ 1H zachodzący na sygnał DMSO), 2,07-2,00 (m, 1H).
P r z y k ł a d 40 +/-cis-N-(7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-N-(5-fenoksy-2-pirydynylo)mocznik
PL 207 392 B1
+/-cis-N-(7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)-N-(5-fenoksy-2-pirydynylo)mocznik zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 32e z kwasu +/-cis-7-chloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (60 mg, 0,25 mmoli) i 2-amino-5-fenoksypirydyny (1,1 równoważnik) i uzyskano 76 mg produktu w postaci jasno-brązowego proszku. Wydajność 73%.
1H-NMR (CDCI3): 9,33 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,25 (dd, ~ 1H zachodzący na sygnał CDCI3), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,79 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H) 4,25 (dd, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H).
P r z y k ł a d 41
N-[(1S,1aR,7bR) lub (1R,1aS,7bS)-1,1a,27b-tetrahydrocyklopropa[c]-[1]benzenotiopiran-1-ylo]-N'-(5-cyjano-2-pirydynylo)mocznik
a) 3,4-dihydro-2H-1-benzenotiopiran-4-ol
Roztwór tiochroman-4-onu (9 g) w eterze (27 ml) dodano powoli do mieszaniny wodorku litowo-glinowego (0,53 g) w eterze (54 ml). Na końcu dodawania mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano lód, następnie wodę i 20% roztwór H2SO4. Fazę wodną przemyto dwa razy eterem. Fazę eterową przemyto dwa razy 2N NaOH i raz wodą, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Klarowny olej (8,9 g) wykrystalizowało po kilku godzinach. Rdt=97%.
4-tiochromanol (8,9 g) i kwaśny siarczan potasowy (0,89 g) umieszczono w kolbie i opróżniono do 1 mm. Kolbę umieszczono w łaźni ogrzanej w temperaturze 90°C aż do stopienia alkoholu. Uruchomiono mieszadło magnetyczne i temperaturę łaźni powoli doprowadzono do 120°C. Nastąpiła szybka dehydratacja i mieszaninę produktu i wody destylowano i zbierano do zbiornika ochłodzonego lodem. Produkt roztworzono w eterze i wysuszono. Surowy produkt (7 g, Rdt=88%) oczyszczono. NMR wykazało obecność 10% 4H-1-benzotiopiranu.
PL 207 392 B1
c) Ester etylowy 1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c][1]benzotiopirano-1-karboksylowego, (1S,-1aR,7bR) lub (1R,1aS,7bS)
Diazooctan etylu dodano powoli do 500 mg tiochromenu w temperaturze 140°C. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii gazowej i zatrzymano gdy wszystkie materiały wyjściowe zostały zużyte (około 7 godzin). Pozostałość oczyszczono chromatografią błyskową (5% eter w heksanie). Izomer cis (46,5 mg, Rdt=6%) zidentyfikowano spektroskopią NMR.
d) Kwas 1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c][1]benzotiopirano-1-karboksylowy (1S,1aR,7bR) lub (1R,1aS,7bS)
Mieszaninę cis izomeru (46,5 mg), LiOH (4 równ., 19 mg) w 5 ml metanolu/25% H2O ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono w wodzie i przemyto eterem. Fazę wodną zakwaszono stężonym HCl, ekstrahowano dwa razy dichlorometanem. Po wysuszeniu, fazę organiczną odparowano i uzyskano pożądany kwas (30 mg). Rdt=73%.
e) N-(1S,1aR,7bR) lub (1R,1aS,7bS)-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c][1]benzotiopiran-1-ylo)-N'-(5-cyjano-2-pirydynylo)mocznik
Kwas cis (30 mg) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny w toluenie (2 ml) w obecności Et3N (0,02 ml), azydku difenylofosfoniowego (0,03 ml) i 2-amino 6-cyjanopirydyny (19,5 mg). Po ochłodzeniu fazę toluenową przemyto wodą, następnie roztworem HCl (0,01 M). Fazę organiczną wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatografią błyskową (EtOAc2/heksan 1) i otrzymano 10 mg pożądanego produktu Rdt=22%.
1H (DMSO-d6): 1,96 (1H, m); 2,30 (1H, t, 8,6); 2,71 (1H, ddt, 13,65, 6,24); 3,24 (2H, m); 7,19 (3H, m); 7,37 (1H, dd, 7,4, 1,56); 7,42 (1H, dd, 9,0, 3,1); 7,60 (1H, NH); 8,02 (1H, dd, 9,0, 2,3); 8,15 (1H, s); 9,89 (1H, NH)
Masa: 322 (M+), 321 (M-H)
P r z y k ł a d 42
Kwas (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
a) (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)-2-propen-1-ol
PL 207 392 B1
Roztwór BuLi (2,5 M) w heksanie (9,6 ml; 0,024 mole) dodano do mieszanego roztworu
2,5-difluoroanizol (2,88 g, 0,02 moli) w suchym THF (30 ml) w temperaturze -70°C, następnie po 2 godzinach roztwór chlorku cynku (3,6 g; 0,026 moli) w suchym THF (50 ml). Pozwolono na to by temperatura podniosła się do temperatury pokojowej i następnie mieszanie utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano Pd(OAc)2 (8 mg; 0,2% molowe) i następnie cis-3-bromoakrylan etylu (3,58 g; 0,02 mole). Mieszaninę reakcyjną umieszczono we wcześniej ogrzanej łaźni olejowej i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę . Powstałą mieszaninę reakcyjną ochł odzono do temperatury -78°C i dodano kroplami 60 ml (0,06 moli) DIBAL (1M roztwór w heksanach). Kontynuowano mieszanie w temperaturze -78°C przez 2 godziny i 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję zgaszono wodą i całe ciało stałe rozpuszczono przez dodanie HCl. Fazę organiczną rozcieńczono eterem, rozdzielono, przemyto 5N HCl, solanką i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość destylowano (Kugelrohr) (1,5x10-2 mbar, 150°C) i uzyskano 3,7 g (92%) surowego (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)-2-propen-1-ol, który zawiera około 6% innych regioizomerów. Surowy produkt użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (CDCI3): 7,00 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,31 (app.d, 1H); 6,12 (app.dt, 1H); 4,08 (br.t, 2H); 3,89 (d, 3H); 1,80 (br.t, 1H).
b) diazooctan (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)prop-2-enylu
p-toluenosulfonylohydrozon chlorku kwasu glioksylowego (5,16 g; 0,02 moli) dodano do roztworu (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)-2-propen-1-olu (3,6 g; 0,018 moli) w suchym CH2CI2 (50 ml) w temperaturze -5°C i dodano powoli N,N-dimetyloanilinę (2,5 ml; 0,02 mole). Po mieszaniu w cią gu 30 minut w temperaturze -5°C dodano powoli Et3N (12 ml; 0,09 moli). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 5°C i następnie przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano (około 50 ml) wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia błyskowa dała (krzemionka, EA: Hex; 1:15) dała 3,86 g (80%) produktu w postaci żółtego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3): 7,00 (m, 1H); 6,76 (m, 1H); 6,41 (app.d, J=12,2 Hz; 1H); 6,00 (app.dt, J=12,2; 6,10 Hz; 1H); 4,71 (br.s, 1H); 4,67 (dt, 2H); 3,89 (d, 3H).
PL 207 392 B1
c) (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)-3-oksabicyklo[3.1.0]heksan-2-on.
Diazooctan (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)prop-2-enylu (3,45 g, 0,013 moli) rozpuszczono w 100 ml suchego odgazowanego dichlorometanu i dodawano kroplami do roztworu chiralny katalizator Doyle (Aldrich, także dostępnego z Johnsson Matthey, 10 mg, 0,1% mol) w 50 ml dichlorometanu w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia przez około 6 godzin. Niebieskie zabarwienie pod koniec dodawania zmieniło się na oliwkowe. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono chromatografią rzutową (krzemionka, EA: Heks, 1:5>1:1) i uzyskano 2,72 g (88%) (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)-3-oksabicyklo[3.1.0]heksan-2-onu w postaci bezbarwnego ciała stałego. Czystość enancjomeryczną można było sprawdzić na tym etapie stosując kolumnę Chiracel OD, 10% IPA w heksanie-94% ee.
1H-NMR (CDCI3): 7,00 (m, 1H); 6,72 (m, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,02 (d, 3H); 2,66 (m, 2H); 2,37(t, 1H).
d) (1S,1aR,7bS)-1-(bromometylo)-4,7-difluoro-1a,7b-dihydrocyklopropa[c]chromen-2(1H)-on
(1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)-3-oksabicyklo[3.1.0]heksan-2-on (130 mg, 0,55 mmoli) zmieszano z 1,2 ml 30% HBr/AcOH (6 mmoli) i ogrzewano w zamkniętym naczyniu mieszając przez około 4 godziny w temperaturze 90°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zmieszano z wodą i ekstrahowano do eteru dietylowego (3x20 ml). Ekstrakt etylowy przemyto nasyconym roztworem biwęglanu i solanką. Wysuszono nad siarczanem magnezu. Zatężenie dało 160 mg białego ciała stałego. Wydajność 98%.
1H-NMR (CDCI3): 7,08 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,06 (t, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,64 (dd, 1H); 2,46 (m, 1H).
e) Kwas (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy.
PL 207 392 B1 (1S,1aR,7bS)-1-(bromometylo)-4,7-difluoro-1a,7b-dihydrocyklopropa[c]chromen-2(1H)-on (360 mg, 1,2 mmoli) zmieszano z roztworem NaOH (0,1 g, 2,5 mmoli) w 5 ml wody i ogrzewano mieszając przez 1 godzinę w temperaturze 90°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ochłodzono i ekstrahowano do eteru dietylowego (2 x 20 ml). Fazę wodną zakwaszono stężonym HCl. Utworzony osad zebrano na drodze filtracji i uzyskano 180 mg czystego produktu.
Macierzystą ciecz ekstrahowano do eteru i przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu. Zatężenie dało dodatkowe 70 mg produktu (zawierającego do 15% zanieczyszczeń). Całkowita wydajność wyniosła około 92%.
1H-NMR (CDCI3): 6,86 (m, 1H); 6,54 (m, 1H); 4,48 (m, 2H); 2,62 (t, 1H); 2,20 (t, 1H); 2,11 (m, 1H).
P r z y k ł a d 43 (+/-)cis-N-[1a,6b-dihydro-1H-benzo[b]cyklopropa[d]tien-1-ylo]-N'-(5-cyjano-2-pirydynylo)mocznik
a) Cis ester etylowy kwasu 1a,6b-dihydro-1H-benzo[b]cyklopropa[d]tiofen-1-karboksylowego, (1S,1aS,6bR) lub (1R,1aR,6bS)
Diazooctan etylu dodano powoli do 10 g tiofenu w temperaturze 140°C. Reakcję sprawdzano chromatografią gazową i zatrzymano po 7 godzinach. Pozostałość oczyszczono chromatografią błyskową (szybką) (5% eter w heksanie). Izomer cis (917 mg, Rdt=6%) zidentyfikowano spektroskopią NMR.
Odniesienie: Badger G.M. et al., J. Chem. Soc, 1958, 1179-1184.
Badger G.M. et al., J. Chem.Soc, 1958, 4777-4779.
b) Kwas cis 1a,6b-dihydro-1-benzo[b]cyklopropa[d]tiofen-1-karboksylowy, (1S,1aS,6bR) lub (1R,1aR,6bS)
Mieszaninę izomeru cis (443 mg), LiOH (193 mg) w 15 ml metanol/25% H2O ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w wodzie i przemyto eterem. Fazę wodną zakwaszono stężonym HCl i ekstrahowano dwa razy dichlorometanem. Po wysuszeniu fazę organiczną odparowano i otrzymano pożądany kwas (313,6 mg). Rdt=81%.
c) (+/-)cis N-[1a,6b-dihydro-1H-benzo[b]cyklopropa[d]tien-1-ylo]-N'-(5-cyjano-2-pirydynylo)mocznik
PL 207 392 B1
Kwas cis (313 mg) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny w toluenie (20 ml) w obecności Et3N (0,25 ml), azydku difenylofosforylu (0,3 ml) i 2-amino 6-cyjanopirydyny (220 mg). Po ochłodzeniu fazę toluenową przemyto wodą, następnie roztworem HCl (0,01M). Fazę organiczną osuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatografią szybką (EtOAc2/heksan 1) i uzyskano 10 mg pożądanego produktu. Rdt=2%.
1H (DMSO-d6)): 3,32 (1H,m); 3,39 (1H, td, 8,05, 7,69); 3,52 (1H, dd, 7,69, 6,22); 7,08 (1H, td, 7,32, 1,1); 7,15 (1H, td, 7,32, 1,1); 7,22 (1H, dd, 8,4, 0,8); 7,39 (2H, m); 7,50 (1H, NH); 8,00 (1H, dd, 8,79, 2,2); 8,23 (1H, d, 2,2); 9,76 (1H, NH).
13C (DMSO-d6): 25,6 (CH), 29,5 (CH), 33,7 (CH), 101,5 (C), 112,1 (CH), 118,0 (C), 122,1 (CH), 124,9 (CH), 127,3 (CH), 128,0 (CH), 136,3 (C), 141,7 (CH), 143,7 (C), 151,6 (CH), 155,1 (C), 156,1 (C)
Masa: 310 (M+2), 309 (M+H)
P r z y k ł a d 44 (-)-cis-1-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
Związek ten wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1c lecz stosując chiralny kwas (+)-cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (patrz przykład 42e) (1,3 g, 5,75 mmoli). Produkt oczyszczony na żelu krzemionkowym rekrystalizowano z acetonitrylu uzyskując 0,95 g (47%) tytułowego związku. Absolutna stereochemiczna konfiguracja oznaczona jak dla przykładu 30.
1H-NMR (CDCI3): 9,25 (szeroki s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 6,92-6,86 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 3,80 (q, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,00-1,98 (m, 1H).
P r z y k ł a d 45 (-)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
Kwas (+)-cis-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (patrz przykład 42 e) (1,18 g, 5,2 mmole), difenylofosforyloazyd [1340 μ^ 6,3 mmoli (d=1,277)], trietyloaminę (870 μ^ 6,3 mmoli) i 2-amino-5-cyjanopirydynę (740 mg, 6,3 mmole) rozpuszczono w toluenie (15 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt rozpuszczono w eterze i przemyto (3 x 100 ml 0,01 M HCl) i oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy 0>1% MeOH w eterze) uzyskując czysty (-)-cis-1(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik (1,1 g, 64%). ee 92% jak określono HPLC na kolumnie Chiral AGP, eluent 11% acetonitryl w buforze siarczanie sodu, przepływ 0,8 ml/minutę. Konfigurację stereochemiczną określoną jak w przykładzie 30.
PL 207 392 B1 1H-NMR (CDCI3): δ (s, NH), 8,42 (s, NH), 8,16 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 6,97-6,76 (m, 2H), 6,69-6,61 (m, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,65 (t, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H).
P r z y k ł a d 46 (-)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1ylo)-tiomocznik
Kwas (+)-cis-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (2,2 g, 9,7 mmoli), DPPA [2380 μ!, 10,7 mmoli 97% (d=1,277)] i TEA (1510 μ|, 11,7 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w toluenie (20 ml) przez 2 godziny. Dioksan (26 ml) i HCl(aq) (26 ml, 6M) dodano do mieszaniny reakcyjnej i pozostawiono na 1-2 godzin w temperaturze 50°C. Dodano wodę (50 ml) i fazę wodną przemyto eterem (2x25 ml) i następnie zalkalizowano amoniakiem(aq). Ekstrakcja dichlorometanem i suszenie dało związek pośredni 4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-yloaminę (1,37 g, 71%), którą bezpośrednio potraktowano 6-izotiocyjanniano-nikotynonitrylem (1,25 g, 7,7 mmoli) w acetonitrylu (2 ml) w temperaturze pokojowej przez weekend. Wytrącone kryształy odfiltrowano i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i chromatografowano (krzemionka, 20% eter w pentanie). Otrzymany produkt połączono z kryształami i surowy produkt (900 mg) rekrystalizowano (etanol-aceton) i uzyskano czysty(-)-cis-1-(5-cyjano-pirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]-chromen-1-ylo)-tiomocznik (590 mg 18%). Konfiguracja stereochemiczna określona jak dla przykładu 30.
1H-NMR (CDCI3-MOD): 8,01 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 2,78 (t, 1H), 2,16-2,1 (m, 1H).
P r z y k ł a d 47 (±)-cis-1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
a) 1-(4-fluoro-2-prop-2-ynyloksy-fenylo)-propan-1-on
Do mieszaniny NaH (95%, 278 mg, 11 mmoli) w DMF (20 ml) w temperaturze 0°C dodano 1-(4-fluoro-2-hydroksy-fenylo)-propan-1-on (1,68 g, 10 mmoli) w DMF (5 ml). Po 15 minutach w temperaturze 0°C dodano do mieszaniny reakcyjnej 3-bromo-propyn (3,02, 20 mmoli). Po jednej godzinie w temperaturze 0°C mieszaninie pozwolono osiągnąć temperaturę pokojową. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano H2O (100 ml). Fazę wodną przemyto Et2O (3 x 100 ml) i rozpuszczalnik połączonych faz organicznych usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, CH2Cl2) i uzyskano 1,40 g (68%) 1-(4-fluoro-2-prop-2-ynyloksyfenylo)-propan-1-on.
1H-NMR (CDCI3): 7,64 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 4,68 (d, 2H), 2,85 (q, 2H), 2,58 (t, 1H), 1,03 (t, 3H).
PL 207 392 B1
b) 1-(5-fluoro-2H-chromen-8-ylo)-propan-1-on
1-(5-fluoro-2H-chromen-8-ylo)-propan-1-on zsyntetyzowano analogicznie jak w przykładzie 3b z 1-(4-fluoro-2-prop-2-ynyloksy-fenylo)-propan-1-on (1,34 g, 6,5 mmoli) i uzyskano 619 mg (46%) 1-(5-fluoro-2H-chromen-8-ylo)-propan-1-on.
1H-NMR(COCI3): 7,60 (dd, 1H), 6,67-6,58 (m, 2H), 5,86 (dt, 1H), 4,76 (dd, 2H), 2,93 (q, 2H), 1,23 (t, 3H).
c) ester etylowy kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego
Ester etylowy kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego zsyntetyzowano według sposobu 3c) z 1-(5-fluoro-2H-chromen-8-ylo)-propan-1-onu (619 mg, 3 mmole) i uzyskano 142 mg (16%) estru etylowego kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego i ester etylowy kwasu (±)-trans-7-fluoro4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego jako produkt uboczny.
1H-NMR (COCI3): 7,59 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 2H), 3,95 (q, 2H); 2,89 (q, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,20 (dd, 1H), 1,13-1,03 (m, 1H), 1,12-1,01 (m, 6H).
d) Kwas (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
Kwas (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy zsyntetyzowano analogicznie jak w przykładzie 1b z estru etylowego kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego (140,3 mg, 0,48 mmoli) i uzyskano 83 mg (65%) kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego w postaci białego ciała stałego. Surowy produkt oczyszczono chromatografią kolumnową (żel krzemionkowy, 1 »5% MeOH w CH2CI2).
1H-NMR (OMSO-d6): 12,15 (br s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,57(dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,02 (t, 3H).
e) (±)-cis-1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-3-(7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik
Tytułowy związek zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1c) w drodze reakcji 1 równoważnika kwasu (±)-cis-7-fluoro-4-propionylo-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowego i 1 równoważnika trietyloaminy w toluenie z 1 równoważnikiem difenylofosforyloazydku w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 120°C i dodano około równomolowy roztwór 2-amino-5-bromopirydyny. Po 3 godzinach roztwór osiągnął temperaturę pokojową i tytułowy związek ekstrahowano jak pokazano wyżej.
P r z y k ł a d 48 (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)-2-metoksy-3-oksabicyklo[3.1.0]heksan
PL 207 392 B1
Tytułowy związek zsyntetyzowano według stereochemii jak opisano w Doyle J. Amer. Chem. Soc. 117(21) 5763-5775 (1993)
b) Jodo-2-metoksy-3-oksabicyklo[3,1,0]heksan
Tytułowy związek zsyntetyzowano według stereochemii jak opisano w Martin i inni Tet. Lett 39 1521-1524 (1998).
c) (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)-2-metoksy-3-oksabicyklo[3.1.0]heksan
2,4 difluoroanizol (90 mg, 0,62 mmole) rozpuszczono w bezwodnym, odgazowanym THF (7 ml) i ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze N2. nBuLi, 2,5 M w heksanie (0,30 ml, 0,77 mmoli) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny. ZnCl2 (150 mg, 1,1 mmoli) jako roztwór w bezwodnym THF (7 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ocieplenia do temperatury otoczenia na 2 godziny. Jodo-2-metoksy-3-oksabicykloheksan (150 mg, 0,63 mmole), Pd(OAc)2 (150 mg, 6,2 μmole) i ligand Tris (2,4-di-tert-butylofenylo)fosforan (40 mg, 62 μmole) wymieszano w bezwodnym THF (7 ml) i dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 dni i zgaszono wodą. Dodano eter dietylowy i warstwy rozdzielono, warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4, filtrowano i zatężono uzyskując tytułowy związek, inaczej oznaczony 2,4-difluoro-5-cyklopropyloacetalo)anizol. Chromatografia kolumnowa na krzemionce (EtOAc/Heksan 1:3) dała (4) 50 mg, 31%.
1H NMR (CDCI3) δ (ppm): 6,88-6,94 (m, 1H, ArH), 6,68-6,73 (m, 1H, ArH), 4,82 (s, 1H, CHOCH3), 3,97-3,98 (m, 1H, CHOCH) 3,94 (s, 3H, OCH3), 3,79-3,81 (m, 1H, CHOCH), 3,30 (s, 3H, OCH3), 2,13-2,19 (m, 2H, 2xCH-cyklopropyl), 1,89 (tr, J=7,81 Hz, 1H, CH cyklopropyl).
P r z y k ł a d 49
Kwas cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy
1M roztwór BBr3 w CH2Cl2 (5,8 ml; 5,8 mmoli 2,1 równoważnika) dodano do wyjściowego laktonu, (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoksyfenylo)-3-oksabicyklo[3.1.0]heksan-2-on z przykładu 42c) (0,66 g; 2,75 mmoli) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę. Dodano acetonitryl (5,8 ml) i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w temperaturze 0°C.
PL 207 392 B1
Mieszaninę reakcyjną zgaszono dodatkiem wody i fazę organiczną rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano CH2Cl2 i połączone fazy organiczne odparowano. NaOH (0,33 g; 8,25 mmoli; 3 równoważniki) w wodzie (~5 ml) dodano do powstałej pozostałości i mieszano w temperaturze 80°C przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem aby usunąć niekwaśne zanieczyszczenia. Pozostały w fazie wodnej eter odparowano pod obniżonym ciśnieniem i dodano stężony HCl do pH ~3. Po ~1 godzinie ciało stałe odfiltrowano uzyskując 0,497 g (80%) surowego kwasu końcowego w postaci brązawego ciała stałego. Surowy kwas rozpuszczono w 6 ml EtOH/H2O (40/60 obj./obj.) i potraktowano węglem aktywowanym. Gorący roztwór filtrowano i pozostawiono do krystalizacji. Wydajność 0,4 g (64%).
P r z y k ł a d 50
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo]-N'-(5-fluoro-2-pirydynylo)mocznik
Kwas (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (50 mg, 0,22 mmole, ee~90%) zmieszano z toluenem (1 ml), trietyloaminą (0,034 ml, 1,1 równoważnik), 2-amino-5-fluoropirydyną (28 mg, 1,1 równoważnik), DPPA (0,054 ml, 1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano mieszając w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej i oczyszczono chromatografią kolumnową na krzemionce (50 g, octan etylu/heksan 1:1) i uzyskano 30 mg produktu w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,34 (br s, ~1H), 7,85 (br d, 2H), 7,6 (d t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,77 (dt, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,48(m, 1H), 2,48 (m, 1H/zachodzi na sygnał DMSO), 2,00 (m, 1H). LC-MS:M+336
P r z y k ł a d 51
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo]-N'-(5-jodo-2-pirydynylo)mocznik
Kwas (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (50 mg, 0,22 mmole, ee~90%) zmieszano z toluenem (1 ml), trietyloaminą (0,034 ml, 1,1 równoważnik), 2-amino-5-jodopirydyną (54 mg, 1,1 równoważnik), DPPA (0,054 ml, 1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną następnie mieszając ogrzewano w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej i oczyszczono chromatografią kolumnową na krzemionce (50 g, octan etylu/heksan 1:1) i uzyskano 35 mg produktu w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,4 (br s, ~1H), 8,07 (d, 1H), 8,02 (br s, ~1H), 7,91 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H),
7,06 (m, 1H), 6,77 (dt, 1H), 4,29 (br d, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,46 (m, 1H/zachodzi na sygnał DMSO), 2,00 (m, 1H). LC-MS:M+444.
PL 207 392 B1
P r z y k ł a d 52
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo]-N'-(3-izoksazolilo)mocznik
Kwas [(1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (50 mg, 0,22 mmole, ee~90%) zmieszano z toluenem (1 ml), trietyloaminą (0,034 ml, 1,1 równoważnik), 3-aminoizoksazolem (0,018 ml, 1,1 równoważnik), DPPA (0,054 ml, 1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w odparowalniku obrotowym i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na krzemionce (50 g, etylooctan/heksan 1:1) i uzyskano 10 mg produktu w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,45 (br s, ~1H), 8,6 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,75 (dt, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,33 (br s, ~1H), 4,29 (m, 2H), 3,37 (zachodzi na sygnał wody), 2,43 (m, 1H), 1,98 (m, 1H). LC-MS: M+308.
P r z y k ł a d 53
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo]-N-[4-(4-chlorofenylo)-1,3-tiazol-2-ylo]mocznik
Kwas [(1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (50 mg, 0,22 mmole, ee~90%) zmieszano z toluenem (1 ml), trietyloaminą (0,034 ml, 1,1 równoważnik), 2-amino-4-(4-chlorofenylo)-1,3-tiazolem (52 mg, 1,1 równoważnik), DPPA (0,054 ml, 1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w odparowalniku obrotowym i produkt krystalizowano z etanolu i zebrano w drodze filtracji i uzyskano 50 mg produktu w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3): 10,32 (br s, ~1H), 7,68 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,62 (dt, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,56 (m, ~1H), 1,96 (m, 1H). LC-MS: M+343.
P r z y k ł a d 54
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo]-N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-ylo)mocznik
PL 207 392 B1
Kwas [(1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (50 mg, 0,22 mmole, ee~90%) zmieszano z toluenem (1 ml), trietyloaminą (0,034 ml, 1,1 równoważnik), 2-amino-6-fluoro-1,3-benzotiazolem (41 mg, 1,1 równoważnik), DPPA (0,054 ml, 1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w odparowalniku obrotowym i produkt krystalizowano z etanolu i zebrano w drodze filtracji i uzyskano 20 mg produktu w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3): 10,58 (br s, ~1H), 7,78 (br d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,05 (dt, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,65 (dt, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,58 (m, ~1H), 2,03 (m, 1H).
LC-MS: M+343.
P r z y k ł a d 55
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo]-N-(4-pirymidynylo)mocznik
Kwas [(1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (50 mg, 0,22 mmole, ee~90%) zmieszano z toluenem (1 ml), trietyloaminą (0,034 ml, 1,1 równoważnik), 4-aminopirymidyną (25 mg, 1,1 równoważnik), DPPA (0,054 ml, 1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w odparowalniku obrotowym i produkt krystalizowano z etanolu i zebrano w drodze filtracji i uzyskano 20 mg produktu w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,71 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,77 (dt, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,48 (m, ~1H, nakłada się z sygnałem DMSO), 2,02 (m, 1H).
P r z y k ł a d 56
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo]-N-(2-pirazynylo)mocznik
Kwas [(1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (50 mg, 0,22 mmole, ee~90%) zmieszano z toluenem (1 ml), trietyloaminą (0,034 ml, 1,1 równoważnik), 4-aminopirazyną (25 mg, 1,1 równoważnik), DPPA (0,054 ml, 1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w odparowalniku obrotowym i produkt krystalizowano z etanolu i zebrano w drodze filtracji uzyskując 5 mg produktu w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,57 (br s, 1H), 8,67 (br s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (br s,1H), 7,64 (br s, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,77 (dt, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,48 (m, ~1H, nakłada się z sygnałem DMSO), 2,02 (m, 1H).
P r z y k ł a d 57
N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo]-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ylo)mocznik
PL 207 392 B1
Kwas [(1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-karboksylowy (50 mg, 0,22 mmole, ee~90%) zmieszano z toluenem (1 ml), trietyloaminą (0,034 ml, 1,1 równoważnik), 3-amino-5-cyklopropylo-1H-pirazolem (30 mg, 1,1 równoważnik), DPPA (0,054 ml, 1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w odparowalniku obrotowym i dwa związki rozdzielono na kolumnie chromatograficznej z krzemionką (50 g, octan etylu/heksan 1:3) i uzyskano 3 mg tytułowego związku. Strukturę potwierdzono za pomocą 13C, gHMBC, gHMQC i NOESY NMR.
1H-NMR (CDCI3): 7,05 (br d, ~1H), 6,88 (m, 1H), 6,64 (dt, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,61 (m, ~2H), 1,99 (m, 1H), 0,99 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).
Biologiczne rezultaty
Obszerne informacje na temat analizy związków testowych na poziomie enzymu i w hodowli komórkowej włączając wyizolowanie i/lub wybór szczepów mutanta HIV i mutanta RT podano w DAIDS Virology Manual for HIV Laboratories stosowane przez Oddział AIDS, NIAID USA 1997. Badania oporności włączając w sposób uzasadniony różne szczepy leko-oporne opisano w HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies, revised 31 August 1999.
Związek według wynalazku był badany na aktywność HIV, np stosując wielokrotne oznaczenie z XTT w komórkach MT-4 (Weislow et al., J Nat Cancer Inst 1989, vol 81 no 8,577 et seq), korzystnie włączając oznaczenia w obecności 40-50% ludzkiej surowicy aby wskazać wkład wiązania proteinowego. Próba XTT stosuje ludzką linię komórkową T komórek MT4 wyhodowanych w medium RPMI 1640 wyposażone w 10% płodową surowicę cielęcą (lub 40-50% ludzka surowica jako korzystna), penicylinę i streptomycynę posiane w 96 dołkowych mikropłytkach (2 x 104 komórek/dołek) zainfekowane 10-20 TCID50 na dołek HIV-1IIIB (dziki typ) lub wirusem mutantem, takimi jak te mutanty niosące RT Ile 100, Cys 181 lub Asn 103. Kolejno rozcieńczone związki testowane dodawano do odpowiednich dołków i hodowlę inkubowano w temperaturze 37°C w atmosferze wzbogaconej w CO2 i żywotność komórek określano piątego lub szóstego dnia barwnikiem XTT. Wyniki przedstawiono typowo jako ED50 liM.
Związek według wynalazku badano w powyższej próbie XTT stosując dziki typ HIV-1IIIB jak pokazano w Tablicy 1:
T a b l i c a 1
Przykład ED50 (nM)
1 2
P r z y k ł a d 7 7
P r z y k ł a d 16 6
P r z y k ł a d 18 6
P r z y k ł a d 19 10
P r z y k ł a d 20 7
P r z y k ł a d 23 7
P r z y k ł a d 24 20
PL 207 392 B1 cd. tablicy 1
1 2
P r z y k ł a d 30 3
P r z y k ł a d 31 2,5
P r z y k ł a d 33 9
P r z y k ł a d 43 2
Związki są korzystnie silne w odniesieniu do dzikich wirusów HIV i wirusów HIV mutantów, zwłaszcza wirusa obejmującego mutanty leko-oporne. Mutacje leko-oporne są tymi, które powstają u pacjentów dzięki wybiórczemu ciśnieniu przeciwwirusowemu znanemu ze stanu techniki i które nadają zwiększoną odporność w stosunku do tego środka przeciwwirusowego.
Powyżej cytowane dane analiz przedstawiają stosowne szczepy leko-oporne dla każdej klasy środków przeciwwirusowych obecnych na rynku. Klony leko-oporne są łatwo izolowane od pacjentów z HIV, którzy są poddani szczególnej terapii antywirusowej. Alternatywnie, wytwarzanie mutacji RT na znanej genetycznie zasadzie pokazano w W097/27319, WO 99/61658 i WO 00/73511 co także pokazuje zastosowanie takich mutantów w profilowaniu wrażliwości.
K103N jest szczególnie odpowiednim mutantem leko-opornym w kontekście terapii NNRTI, a związek według wynalazku korzystnie mam niskie ED50 w stosunku do tego mutanta, zwłaszcza w próbach naśladujących obecność ludzkiej surowicy.
Związek według wynalazku wykazuje submikromolarną aktywność w takich próbach.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek którym jest (-)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako aktywny związek zawiera (-)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznik i farma-ceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
  3. 3. Związek (-)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]-chromen-1-ylo)mocznik do stosowania w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1 lub narażonych na HIV-1.
  4. 4. Zastosowanie (-)-cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa[c]chromen-1-ylo)mocznika do wytwarzania leku do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1 lub narażonych na HIV-1.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym HIV-1 oznacza szczep leko-oporny.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym szczep leko-oporny obejmuje mutację K103N.
PL364414A 2001-03-05 2002-03-04 Związek (-) -cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa [c] chromen-1-ylo) mocznik, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna PL207392B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100733A SE0100733D0 (sv) 2001-03-05 2001-03-05 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
PCT/EP2002/002328 WO2002070516A2 (en) 2001-03-05 2002-03-04 Cyclopropaheterocycles as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364414A1 PL364414A1 (pl) 2004-12-13
PL207392B1 true PL207392B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=20283208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364414A PL207392B1 (pl) 2001-03-05 2002-03-04 Związek (-) -cis-1-(5-cyjanopirydyn-2-ylo)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahydrocyklopropa [c] chromen-1-ylo) mocznik, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6716850B2 (pl)
EP (1) EP1373261B1 (pl)
JP (2) JP4463478B2 (pl)
KR (1) KR100884494B1 (pl)
CN (2) CN1264839C (pl)
AR (1) AR035941A1 (pl)
AT (1) ATE508128T1 (pl)
AU (1) AU2002308231B2 (pl)
BR (1) BR0207886A (pl)
CA (1) CA2438524C (pl)
DE (1) DE60239924D1 (pl)
DK (1) DK1373261T3 (pl)
ES (1) ES2364926T3 (pl)
HK (2) HK1063784A1 (pl)
IL (2) IL157543A0 (pl)
MX (1) MXPA03008040A (pl)
MY (1) MY137083A (pl)
PL (1) PL207392B1 (pl)
RU (1) RU2281284C2 (pl)
SE (1) SE0100733D0 (pl)
TW (1) TWI228990B (pl)
WO (1) WO2002070516A2 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1534276B1 (en) 2002-09-05 2008-11-05 Medivir AB Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20050130974A1 (en) * 2003-10-17 2005-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
AU2004312284B2 (en) * 2004-01-08 2010-08-05 Medivir Ab Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
SE0400021D0 (sv) * 2004-01-08 2004-01-08 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0608876D0 (en) * 2006-05-05 2006-06-14 Medivir Ab Combination therapy
EP2021327B1 (en) 2006-05-15 2012-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014206344A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
AU2014301816B2 (en) 2013-06-28 2017-06-01 Beigene, Ltd. Fused tricyclic urea compounds as Raf kinase and/or Raf kinase dimer inhibitors
WO2015089842A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic calcium sensing receptor antagonists for the treatment of osteoporosis

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803175A (en) 1969-08-22 1974-04-09 Universal Oil Prod Co Preparation of coumarin compounds
GB1311171A (en) * 1969-08-22 1973-03-21 Universal Oil Prod Co Vinylation of aromatic compounds
US4931221A (en) * 1988-12-30 1990-06-05 Ppg Industries, Inc. Photochromic spiropyran compounds
IL102548A (en) 1991-08-02 1998-08-16 Medivir Ab Use of painting derivatives in the preparation of drugs for VIH inhibition and treatment of SDIA and new compounds
AU687440B2 (en) 1993-08-24 1998-02-26 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
TR200002058T2 (tr) * 1998-01-16 2001-05-21 Medivir Ab Antiviraller
US5998411A (en) 1998-03-17 1999-12-07 Hughes Institute Heterocyclic nonnucleoside inhibitors of reverse transcriptase
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
US6136335A (en) 1998-12-31 2000-10-24 Hughes Institute Phenethyl-5-bromopyridylthiourea (PBT) and dihydroalkoxybenzyloxopyrimidine (DABO) derivatives exhibiting spermicidal activity
US7186736B1 (en) 1999-03-20 2007-03-06 Parker Hughes Institute NNI for treatment of multi-drug resistant HIV
US6207688B1 (en) 1999-06-23 2001-03-27 Parker Hughes Institute Phenethyl-thiourea compounds and use
US6124324A (en) 1999-06-23 2000-09-26 Hughes Institute Thiophene-ethyl thiourea compounds and use
US6469034B1 (en) 1999-06-23 2002-10-22 Parker Hughes Institute Cyclohexenyl-ethyl-thiourea compounds for inhibiting HIV reverse transcriptase

Also Published As

Publication number Publication date
KR100884494B1 (ko) 2009-02-18
CA2438524A1 (en) 2002-09-12
PL364414A1 (pl) 2004-12-13
US20030069224A1 (en) 2003-04-10
DE60239924D1 (de) 2011-06-16
CN1494545A (zh) 2004-05-05
IL157543A (en) 2010-11-30
BR0207886A (pt) 2004-08-17
US6894177B2 (en) 2005-05-17
WO2002070516A3 (en) 2003-02-06
EP1373261B1 (en) 2011-05-04
KR20030086601A (ko) 2003-11-10
MXPA03008040A (es) 2004-05-24
JP2004529112A (ja) 2004-09-24
US6716850B2 (en) 2004-04-06
US7405310B2 (en) 2008-07-29
AU2002308231B2 (en) 2007-05-10
EP1373261A2 (en) 2004-01-02
HK1111155A1 (en) 2008-08-01
AR035941A1 (es) 2004-07-28
RU2003129513A (ru) 2005-03-20
US20030187266A1 (en) 2003-10-02
DK1373261T3 (da) 2011-08-29
CN101081843A (zh) 2007-12-05
RU2281284C2 (ru) 2006-08-10
WO2002070516A2 (en) 2002-09-12
TWI228990B (en) 2005-03-11
SE0100733D0 (sv) 2001-03-05
IL157543A0 (en) 2004-03-28
JP2009102436A (ja) 2009-05-14
CN101081843B (zh) 2010-10-13
US20050240035A1 (en) 2005-10-27
HK1063784A1 (en) 2005-01-14
JP4463478B2 (ja) 2010-05-19
CA2438524C (en) 2011-11-29
CN1264839C (zh) 2006-07-19
MY137083A (en) 2008-12-31
ES2364926T3 (es) 2011-09-16
ATE508128T1 (de) 2011-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7405310B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
IL176740A (en) Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
ZA200501805B (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
AU2002308231A1 (en) Cyclopropaheterocycles as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US6610714B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MXPA06007726A (en) Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130304