TWI228990B - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

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TWI228990B
TWI228990B TW091103297A TW91103297A TWI228990B TW I228990 B TWI228990 B TW I228990B TW 091103297 A TW091103297 A TW 091103297A TW 91103297 A TW91103297 A TW 91103297A TW I228990 B TWI228990 B TW I228990B
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Hans Wallberg
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Description

1228990 A7 B7 五、發明説明（ 技術範圍 本發明係關於能有效對抗HI V - 1之非核茹之反轉錄酶抑 制劑，且該抑制劑具有改良抵抗性及藥物動力學性質。本 發明進一步係關於用以合成此種化合物之新顆中間物，及 該化合物在抗病毒方法及組合物中之用途。 發明背景 非核甞之反轉錄酶抑制劑（NNRTI)可以與反轉錄酶上之 異位結合，其表示在對抗HIV(特別為HIV-1)之藥物群方面 的一項重要進展。國際專利申請案WO 93/03022揭示硫脲 NNRTI，其稍後在 J Med Chem 39 6 1329-1335( 1995)及厂 Med Chem 39 21 4261-4274( 1996)中被稱為 ΠΡΕΤΤ"(苯基乙 基噹唑基硫脲）。國際專利申請案序號WO 99/47501， WO/0039095，WO/0056736，WO 00/78315 及 WO 00/78721 描述已宣稱能有效對抗複合RT結合袋之硫脲PETT衍生 物。 國際專利申請案 WO 95/06034 及J Med Chem 42 4150-4160 (1999)揭示PETT NNRTIs之脲同位質。國際專利申請案WO 99/36406揭示具有自立的環丙基橋基之NNRTI化合物，其 中該苯基左側翼具有一個不可缺少的6 -羥基官能基；且國 際專利申請案WO 00/47561揭示此種化合物之前藥。 雖然上述文獻中所揭示之該脲及硫脲NNRTI能有效對抗 反轉錄酶（特別為HIV-1之反轉錄酶），但是該HIV病毒由於 很缺乏複製原物之性質（因此很快形成抵抗性），所以需要 另一種抗反轉錄病毒劑，其具可對抗有問題的藥物脫逸突 -6- 1228990 A7 B7 五、發明説明（2 ) 變體（尤其在該RT 100，103及/或181位置處）之強抗病毒特 性〇 此夕卜，現代的HIV治療法[稱為HAART( Highly Active Anti Retroviral Therapy)]以3或更多種不同種類之抗病毒劑 之組合物型式投予抗病毒劑，該組合物可長時期（即使不是 終生）投予。HAART要求該患者遵照複雜的用藥計劃，有 時候於每天的不同時間服用（在某些情況下，在攝食食物之 前服藥，在其它情況下，在攝食食物後才服藥）該藥，每天 幾十顆錠劑。因此有需要一種抗反轉錄病毒製劑，其在用 藥方面有更大彈性以便更能符合患者的需求。 發明簡述 根據本發明第一方法係提供該下式I化合物：
其中： RMO，S ; R2為視需要經取代之含氮雜環，其中該氮位於該（硫）脲鍵 之第2位置處； 尺3為11，Ci-C3烷基， R4-R7獨立選自Η，Ci-C6燒基’ C2-C6婦基，C2-C6块 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1228990
基，自燒基，Ci-C6、虎酿基，自ΚΑ酸基，Ci· c6fe氧基’齒Ci-C6燒氧基，Cl_c6烷氧基-Ci-C6烷基， _CrC6院氧基-CVC6烷基羥基_Ci_c6烷基，胺基 fe基’致基-Κ6燒基，氰基-Cl-c6烷基，胺基，羧基， 胺甲醯基，氰基，齒基，羥基，酮基及諸如此類； X 為-(CH2)n-D-(CH2)m-; D 為-NR8-，-〇-，-S-，-S( = 〇)-或-s( = 〇)2-; R 8為Η，C丨-C 3垸基； n及m獨立為〇或1 ; 及其醫藥上可接受鹽與前藥。 雖然R丨為S (亦即’硫賜衍生物，亦很有效，但是目前& 1 較佳同等物為〇，亦即，尿素衍生物。 R2之同等物實例包括嘍唑基，吡啶基，嘧啶基，吡_ 基，噠p井基，p比哈基，咪唾基，啕P朵基，三峻基，四啥 基，哌啶基，哌畊基及稠環，例如，苯并噻唑基，苯并吡 啶基，苯并二唑基，苯并咪唑基，喹啉基，嘌呤基及諸如 此類，其中任一種皆可視需要經取代。 較佳R〗同等物包括ρ比咬-2-基及p塞沒-2-基。 R2之4選用取代基可包括至高3種取代基，例如，c 1 · c 6 烷基，C|-C6烷氧基，c2-c6晞基，c2-c8炔基，〇2-〇8烯 氧基’ C「C6坑氣基C「C6坑基，c「C6燒酿基，齒c「c6 抗基’ C「C4烷醯氧基，C ! - C 4烷基硫，胺基（基包括經 CrC3烷基取代之胺基），羧基，胺甲醯基，氰基，鹵基， 技基’胺基甲基，幾基甲基，經基甲基，硝基，芳基（例 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228990 發明説明 如’外k嘻-1-基），經取代（如文中定義）之芳基，或-S〇2q 或-C( = 〇)Q，其中Q為c「c6烷基，經鹵基取代之C1-C6 燒基，芳基，經取代（如文中定義）之芳基或胺基。r2中之 雜原子可以經例如，Cl_c6烷基，氧基及諸如此類衍生 化。該選用R2取代基可以在該（硫）脲官能基化學鍵之鄰位 或間位處，但是較佳在對位處。 R2之較佳選用取代基包括乙炔基，苯氧基，吡啶基， 環丙基，苯基，經函素取代之苯基（尤其為對位及間位氯及 氟苯基），及二甲基胺基。更特佳r2取代基包括鹵基（F， ’ Cl ’ I)及氨基。較佳鹵基包括ci。 R3之目前較佳同等物為Η。 R4較佳為氫，鹵素或羥基，尤佳為氟。
Rs較佳為鹵素，CVC3烷基羰基，κ3烷氧基或η，尤 佳為氟，且最佳為Η。 汉6幸父佳為風’鹵素’ C 1 - C 3坑乳基’ C 1 _ C 3燒基幾基， 氰基或乙炔基，尤佳為甲氧基或氟，且最佳為Η。 R7較佳為氫，鹵素，Ci-C;烷氧基，或C/C3烷基羰 基，最佳為氟。 115及116較佳為Η，且114及117較佳為自素，最佳皆為氟。 較佳是，D為-Ο-，η為0，m為1，Ri為Ο，R2為經取代 之吡啶-2-基，且R3為Η。另一項較佳具體實例包括其中D 為- Ο-，η為0，m為1，Ri為S，為經取代之吡啶-2、 基，且R3為Η之化合物。 該式I化合物可以以消旋混合物之型式投予，但是該環丙 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1228990 A7
，X及該苯基環（如下，以 約90%)對映異構純性，其 基部份之中間物該（硫m官能基 γ表不）較佳具至少75%(例如， 構形如下：
該式I化σ物之較佳光學異構物顯示負旋光同等物。自非 對稱層析圖(例如，非對稱AGP 15〇Xl0毫米，5微米；Cr〇m 一 LTD Col〇mn ,流率4毫升/分鐘，流動相8 9體積％ 1 〇 毫莫耳濃度H〇Ac/NH4〇Ac之乙腈溶液）可知，此種異構物 (例如，當X為-0-CH2_#)溶析速度並不快。以初步X-射 線結晶學分析為基礎，目前較佳絕對構型為··
X
Η D之目^較佳同等物為-〇-。η及m之適合值包括丨：〇及 1 : 1。n : m之較佳值包括〇 : 2且尤佳為〇 : j，其係為一 種色滿衍生物。更特佳化合物之立體化學性質相等於 (18，1冱11，7511)-1,1&,2.71^四氤環丙烷1>」^^_1_某。為 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228990
了明確起見，必需注意該結構： R1
R1 該名詞C】-Cn燒基（其中n為3，6，7等等）或低碳烷基包 括，例如，甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，第 二- 丁基，第三-丁基，正-戊基，正_己基，h甲基戊基及 諸如此類。該名辭鹵素係指氣，溴，氟，碘，尤佳為氟。 c i - c n烷氧基係指，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，第 三- 丁氧基及諸如此類。C2_Cn稀基係指，例如，乙烯基， 1 -丙晞-2 -基’ 1 - 丁晞-4 -基，1 -戊晞-5 -基，1 - 丁缔-i •基 及諸如此類。C丨-C n烷基硫包括甲基硫，乙基硫，第三· 丁 基硫及諸如此類。CfCn烷醯氧基包括醋酸基，丙醯氧 基，曱醯氧基，丁醯氧基及諸如此類^ C2_Cn埽氧基包括 乙烯氧基，丙缔氧基，異-丁氧基乙烯基及諸如此類。齒 C 1 - C n坑基（其包括含複合取代基之該部份，例如，鹵c 1 cn烷氧基）包括經由鹵素取代1至3次之如文中定義之境 基，其包括三氟甲基，2 -二氯乙基，3，3 -二氟丙基及諸如 此類。該名辭胺包括例如，NH2，NHMe，N (M e) 2，其可 -11 -
分片本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公嫠) 1228990 A7 B7 五、發明説明（7 ) 視需要經鹵素，C「C7醯氧基，CVC6烷基，c「c6烷氧 基，硝基，羧基，胺甲醯基，胺甲醯氧基氰基，甲基磺醯 基胺基及諸如此類取代。羧基，羧甲基及胺甲醯基包括該 對應醫藥上可接受之C ! - C 6烷基及芳基酯。 該式I化合物之前藥為此等化合物，其投予至患者後可以 在活體内釋放該式I化合物。當R4-R7任一種，或R2之選用 取代基為羥基官能基時，一般前藥為醫藥上可接受醚及特 別為酯（其包括磷酸酯），當該R2取代基或114-117任一種為 胺基官能基，一般前藥為醫藥上可接受醯胺或胺基甲酸 酯，或當該112取代基或114-117為羧基官能基時，一般前藥 為醫藥上可接受酯。 本發明另一方面為該式I化合物可形成鹽類。該式I化合 物之適合醫藥上可接受鹽包括有機酸（特別為羧酸）鹽，其 包括醋酸鹽，三氟醋酸鹽，乳酸鹽，葡萄糖酸鹽，檸檬酸 鹽，酒石酸鹽，順-丁晞二酸鹽，蘋果酸鹽，泛酸鹽，經基 乙磺酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬胺酸鹽，苯甲酸鹽， 丁酸鹽，二葡萄糖酸鹽，環戊酸鹽，葡萄糖庚酸鹽，甘油 磷酸鹽，草酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，反-丁缔二酸鹽，菸鹼 酸鹽，雙羥莕酸鹽，果膠酸鹽，3 -苯基丙酸鹽，苦味酸 鹽，三甲基酸酸鹽，丙酸鹽，酒石酸鹽，乳糖酸鹽，三甲 基乙酸鹽，樟腦酸鹽，十一酸鹽，琥珀酸鹽；有機磺酸 鹽，例如，甲基磺酸鹽，乙基磺酸鹽，2 -羥基乙基磺酸 鹽，樟腦磺酸鹽，2 -莕磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-氯苯磺酸 鹽，對-苯磺酸鹽；及無機酸鹽，例如，鹽酸鹽，氫溴酸 -12 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228990 A7 B7
鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，半硫酸鹽，硫氨酸 鹽，過硫酸鹽，磷酸鹽及績酸鹽。 如文中使用之羥基保護基係指在進行合成程序時，可以 保護羥基避免發生不想要的反應之取代基，例如，在 Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis, (J〇hn Wiley & Sons，New York (1981))中所述之 〇-保護基。羥基 保護基包括經取代之甲基醚，例如，甲氧基甲基，节氧其 甲基，2 -甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基 甲基，第三-丁基及其它低碳烷基醚，例如，異丙基瞇，乙 基醚，及特別為甲基醚，苄基醚與三苯基曱基瞇；四氮外匕 喃基鍵；經取代之乙基醚，例如，2,2,2-三氯乙基趟；甲 矽烷基醚’例如，三甲基甲矽烷基醚，第三-丁基二甲基甲 矽烷基醚及第三-丁基二苯基甲矽烷基；及經由使該羥基與 幾酸反應所製成之酯，例如，醋酸酯，丙/酸酯，苯甲酸醋 及諸如此類。 本發明進一步提供含本發明該化合物之醫藥組合物及其 醫藥上可接受載劑或稀釋劑。本發明另一方面係提供抑制 HI V之方法，其包括對感染或罹患HI v _丨之患者投予該式工 化合物。該HIV· 1可包含一種藥物脫逸突變體，例如，於 該100 ’ 103及/或181位置處含該突變物之HIV菌株，特別 為 Κ103Ν。 本發明亦係關於該式I化合物在治療上之用途，例如，在 製備用以治療HI V感染之藥物之用途。 在治療經由HI V引起之病症時，較佳以可以獲得約丨〇〇至 -13- ⑽本紙張尺度適财關家料(CNS) A4規格(210 X 297公爱)
裝 訂
k 1228990 A7 B7 五、發明説明（9 ) 5000毫微莫耳濃度（例如，300至2000毫微莫耳濃度）之血 漿含量之用量投予該式I化合物。根據該調配物之生體可用 率，該使用量相對於劑量率約〇.〇1至1〇 mg/kg/day ’較佳為 0.1至2 mg/kg/day。普通成人之一般劑量率為每天約0·〇5至 5克，較佳為每天0.1至2克，例如，每天500-750毫分，且 其係每天分1至4個劑量單位投予。如同所有藥劑，劑量率 根據該患者之身材大小及代謝狀況以及該感染之嚴重性而 不同，且需要經調整以方便同時使用的藥療法。 為了與使用HI V抑制劑之常用實務一致，最好同時投予1 至3種額外抗病毒劑以得到協同反應，並可確保互補抵抗性 範型。此種額外抗病毒劑可包括AZT，ddl，ddC，D4T， 3TC，DAPD，艾羅布啶（alovudine)，艾巴卡比（abacavir) ，艾迪夫比（adefovir)，艾迪夫比迪比夫西爾（adefovir dipivoxil)，雙 POC-PMPA，GW420 867X，夫斯卡内特 (foscarnet)，藉基月尿，Hoechst-Bayer HBY 097，依發比儉 滋（efavirenz)，托比爾淀（trovirdine)，凱普雷比爾琳 (capravirine)， 内比雷吁（nevirapine)，迪拉比爾淀 (delaviridine)，替普羅納比（tipranavir)，安崔西達賓 (emtricitabine)，PFA，H2G(塔莫西克羅比（tamociclovir)) ，MIV-606(沃塔莫西克羅比（valtamociclovir)硬脂酸醋）， TMC-126，TMC-125，TMC-120，依發比倫滋（efavirenz) ，DMP-450，羅比萊德（loviride)，雷托納比（ritonavir)(其 包括卡雷托（kaletra))，羅匹納比（lopinavir)，沙奎納比 (saquinavir)，拉西納比（lasinavir)，印弟納比（indinavir) -14- 1228990 A7
，安普雷納比（amprenavir)，安普雷納比磷酸鹽，内飛納比 (nelfinaVir)及諸如此類，—般而言，其係以可以表示其個 別活性及生體可用率莫耳濃度比率使用。通常，相對該 式I化合物，此種比率為約25 : 1至1 : 25，但是亦可以更 低（何如，就細胞色素拮抗劑（例如，雷托納比（rit〇navir)) 而言）。 一般而T，本發明化合物之製法如下： 流程圖1
(Al DPPA，EtsN，甲苯；（b)經取代之2_胺基吡啶；（c) 水性HC1 ’二气垸；（d)經取代之異硫氰酸吡啶酯 可經由流程圖1中所示之方法製備該通式（j)化合物，其 中R1為0(躲）或S(硫脉），R2為，例如，5 -取代之π比淀- 2-基，且R3為Η。使該環丙烷羧酸1二流程圖-丨隸化忐兹艫其 疊氮化物’並加熱至120°C以謗發庫爾修斯（Curtius)重排作 -15- £舒本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱) 1228990 A7
用，並得到孩異氰酸酯1^處程圖-；[。可經由使該異氰酸酯 與孩適當經取代之2-胺基吡啶偶合以獲得該脲3 _流程圖_ 1。如步驟（c)所述，該異氰酸酯之水解可形成該環丙基胺 生/虎孝呈ffi _ 1，繼而與異硫氰酸2 -吡啶酯反應，得到該硫脲 乏/虎考呈_ 1。可經由已知方法，例如，經硫光氣或硫羰基二 米唑處理，自該視需要選用之環取代之2 -胺基吡啶製備該 異硫氰酸酯。若R3為甲基時，同樣使用該適合經胺_取代 足胺基-R2(亦即2-(N-甲基胺基）吡啶）以製備式丨之尺]變 式。許多2-胺基吡啶可購自公司，而其它則在文獻中有述 及例如，此等在流程圖2中所示者。或者可以自該異硫氰 酸酯（其相當於2-流程圖2)或自胺3-流程圖2及胺基-R2連 同RC( = s)r’製備尺1==3之化合物，這兩種方法皆如w〇 9303022所述。雖然已經使用經取代之吡啶基說明流程圖 1 ’但是很容易瞭解可以使用對應偶合物作為其它R2變 式’例如’可視需要經取代之噻唑基，吡P井基，苯并噻唑 基，嘧啶基等等。 流程圖2
H9N 'N
SiMe^
本紙張尺度制t ®國家標準(CNS) A_4規格(210X297公I) 1228990 A7 B7 五、發明説明（12 ) (a)酚，NaH·，DMF ; (b) 10%Pd/C，H2 1 大氣壓，EtOH ;(c) PdCl2(PPh3)2，三甲基甲矽烷基乙炔，cul，二異丙 基胺；（d)第三-丁基氟化銨 使5 -溴-2 -硝基吡啶中之該溴經由苯氧基取代，繼而使該 硝基還原’得到該2 -胺基-5 -苯氧基p比淀。如步驟（c )所 述，在催化量之雙（三苯基膦）二氯化鈀及碘化亞銅存在 下，使2 -胺基-5-碘吡啶與該末端炔SiMe3C ξ CH進行 Sonogashira偶合反應，得到該2-胺基-5-(2-三甲基甲石夕燒 基乙炔基）吡啶。經由TBAF移除該甲矽烷基，產生2 -胺基_ 5 ·乙块基吡啶，其可以與如流程圖1中所述之該異氰酸醋偶 合。或者，可以在該腺3 -流程圖-1成硫脉5 淹直見κ其中 R10為-C三CSiMeD上進行以TBAF處理之步驟以將！u〇轉 化成-C三C Η 〇 流程圖3
-17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 13 五、發明説明（ (a)重氮醋酸乙酯，觸媒，CHci2; 層析法，然後經
LiOH ’ H20 ’ MeOH 回流；（c)經^沁^ , H2〇，MeOH 回 流’然後經層析法純化；（d) rt，Na〇H , h2〇，MeOH， 然後經LiOH ’ H2O，MeOH回流。 可經由流程圖3中所示之方法製備該通式（I)化合物，其 中R1為0(膽）或S(硫脲），“為，例如，5·取代之吡淀 基，R3為Η , X為-D-CH2 ,且其中該環丙基部份具該相對 構形： Λ Η 1¾色稀ϋ考中之雙鍵與重氮醋酸乙酯之環丙烷化反 應可以在溶劑（例如，二氯甲烷，丨，2 -二氯乙烷，或氯仿） 中經由亞銅或鍺（II)鹽（例如，Cul，（CuOTf)2-苯， Rh2(OAc)4)催化。該反應可得到該環丙烷羧酸乙酯2-流程 邏二！（具該全順式相對構形）及其反式異構物3-流程圖-3之 非對映異構性混合物。可以於該階段進行該順式及反式非 對映異構物之柱式層析法，繼而如步驟（b)所述，使該已離 析U處_程_圖· 3_進行水解反應（例如，在水性甲醇系LiOH内 進行回流）’產生該全順式環丙烷藉酸4 -流程圖-3之消旋混 合物。或者’如步驟（c)所述可以使該乙酯之非對映異構性 混合物進行水解，並在該環丙烷叛酸之混合物上進行分 離，得到該已離析之全順式異構物。步驟（d)包括該順式乙 -18 - 冷本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1228990
g曰2二/泉考呈圖-3之離析反應，其亦可以於較低溫度下使該反 式芝二流程圖-3進行選擇性水解（例如，於環境溫度下，經水 性曱醇性NaOH處理）以完成該離析反應。然後以常用方法 使該已離析順式乙酯水解成為該環丙烷羧酸4 -流程圖_ 3。 使該裱丙烷羧酸進行如流程圖丨中所述之方法以獲得該脲或 硫脲t流程圖-3..。可經由流程圖4 , 5 , 6所示之方法製備 該色烯k流程圖-3_. '然後已經以D = 0變式說明本流程圖 3 ’但是應該知道對應方法亦適用於該d = s , s==〇， S( = 〇h及D = NR8變式。當R8為H時，通常該氮可以經習 用第二胺保護基（例如，此等在Greene & Wuts p⑺恍⑷〜
Groups in Organic Synthesis 第2版，Wiley NY 1991 中所述及 之保護基）保護。 流程_ 4
PEG-200，225 〇C 0 流私圖4描述該色埽之製法，其包括許多購自公司之二基 取代之酚，例如，此等其中該苯環中之取代模式如下，r4 及R7為鹵素；R4及R6為鹵素；R5及R7為鹵素；R4為函 素，且烷基羰基；R4為羥基，而^^為…」烷基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1228990 A7 B7 15 五、發明説明（ 羰基於鹼（例如，κ/Ο3)存在下，在丙酮或NaH之DMF中 使該購自公3之雙基取代讀與3·漠丙块進行 反應可導致該齒化物產生親核取代反應，得到該醚2_流^ 凰二土 、·二由使該醚在n，n-二甲基苯胺或聚乙二醇中經加熱 以進行閉環作用，可產生該色埽立 -流程圖_ 4 〇 流程圖5
R7
R7 R6. (a) NaBH4，EtOH ; (b)對-甲苯磺酸，曱苯，回流； 流程圖5描述自該經適當取代之色滿酮（其很容易自購自 公司之色滿酮取得，例如，此等其中在114至117各該位置之 可、·’二函素或C 1 ·3烷氧基取代）製備可作為流程圖3之原料 之色缔之方法。在乙醇中經由適合還原劑（例如，硼氫化鈉） 使4-色滿酮中之該羰基轉化成該對應醇可得 到在甲苯中，以少量酸（例如，對·Ts〇h)使 該醇回流可以使2_ -流寿呈同行脫水反應，得到該所要色 締。對應方法可適用其它D變式。例如，該對 應2H-1-苯并噻喃很容易由以下步驟製成：在有機溶劑（例 如，醚）中使購自公司之（經取代）硫色滿_4_酮與還原劑（例 如，金屬氫化物，例如，氫化鋁鋰）反應，繼而進行脫水反 應例如’使用酸（例如，硫酸氫钾或諸如此類）進行回 -20- 本紙張尺度適I中㈣冢標準(CNS) A4規格―冗 1228990 A7 B7 五、發明説明（16 ) 流程圖6
a R4 Ο
V R7
R7
\ c
(a)晞丙基溴，K2CO[，丙酮；（b) Ph3PCH3Br , NaH， THF ; (C) Cl2[Pcy3]2Ru = CHPh，CH2C12 ; (d) Ph3P+CH
= CH2Br、DBU 如流程圖6所述之方法，自經取代鄰-羥基苯甲醛製備可 作為流程圖3之原料之色烯。於鹼（例如，k2C03)存在下， 在丙酮中使1 Ί程圖^^與烯丙基溴反應可以使該_化物進 行親核取代作用，得到該醚2 -流程圖-6。維蒂希（Witting) 反應可以使該醛系基團轉變成該烯烴，並得到3 -流程圖-呈。在步驟（c)中，可經由觸媒（例如，該釕複合格拉波氏 (Gmbb’s)觸媒）使該末端雙鍵對進行分子内交換反應，產生 該色烯。或者可以如上述說明文步驟（d)中所示，直接使^ 流程圖-6環化〇 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（17 ) 流程圖7
(a) Pd(0)，DPPP，Et3N，(CH3)3SiCECH ; (b) Pd(0)，丁 基乙晞基醚，DMF ; (c) Pd(0)，Zn(CN)2，DMF ; (d) NaOH，H20，MeOH 使該三氟甲烷磺酸鹽1 -流程圖-7進行Pd(O)催化偶合反 應，可以導致該三氟曱烷磺醯氧基被取代，並於R6位置處 導入其它取代基。因此流程圖7可提供該合成中間物之製 法，該合成中間物可使用於流程圖3中以得到該脲或硫脲^ 流程圖-3 ，其中R6為氰基，乙炔基，或Ci.3烷基羰基。 -22- -、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) Γ ；> 1228990 A7 B7 五、發明説明（18 ) 流程圖8
(a) BuLi/ZnCl3 ， THF ， Pd(OAc)2 ， BrCH = CHCO〇Et3 DIBAL (b) TsNHN = CHCOCl ; PhNMe2，NEt3，CH2C12 (c) Rh2(5-R-MEPY)4，絕對脫氣之二氣曱烷
(d) 30% HBr > AcOH (e) Na〇H，H20 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228990 A7 B7 五、發明説明（19 )
(f) NaOH ； C02 ； I-Prl/DMSO
(g) IPr〇H，HCl ; DEAD , PPh3，THF (h) NaOH，MeOH : H20 (i) 1 ·ΒΒγ3，CH2C12 2.CH3CN 3.NaOH，水 (j) 1 · BuLi/ZnCl2，THF ; Pd(OAc) 2 · cpd 9 -流程圖-8 ; 3.瓊斯（Jones)試劑（鉻酸，硫酸之丙酮溶液） 流程圖8係描述各該化合物（其中X為-CH2- 〇 -)之較佳製 法，其中Ra及Rb為選用取代基R4-R7 ,其若需要可適當地 經褊用保護基保護’且R c為低碳坑基g旨。可以在溶劑（例 如’ THF或諸如此類）中使視需要經取代之酚1 _流裎圖 (其技基係經保護基（例如，甲基，MOM及諸如此類）保護） 與鹼（例如，BuLi或諸如此類）反應，並經由添加氯化鋅或 諸如此類轉變成為鋅鹽。添加一種觸媒（例如，ρ3(〇α〇)2或 諸如此類）及活化丙晞酸g旨（例如，順式_ 3 -卣丙晞酸低碳燒 基酯’例如BrCH = CHCOOEt或諸如此類）。使該反應混合 物冷卻’並一份一份地添加還原劑（例如，Dib al或諸如此 類）以中止反應，得到2 - 程圖-8。添加腙（例如，該乙酸 酸氣化物之對-甲苯磺醯基腙或諸如此類）及鹼（例如， Ν，Ν·二甲基苯胺或諸如此類）之溶劑（例如，ch2c12或諸如 此類）’繼而添加另一種驗（例如，E^N或諸如此類），產生 流程8L·!。使該反應產物溶解在已較佳經脫氣之溶劑（例 如，二氯甲烷或諸如此類）内。添加非對稱道依樂氏 (Doyle’s)觸媒（例如，Rh2(5-R-MEPy)4，美國專利第 5Π5311 號，該觸媒係購自 Aldrich 或 J〇hns〇n Matthey)，或 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '一~ 1228990 A7
諸如此類以產生南鏡像異構性過量（例如，大於如％⑶，較 佳大於9/¾)之^較佳首先使該化合物與ΒΒγ3之 一氯甲烷反應，繼而添加乙腈至該反應混合物内，最後添 加氫氧化鈉，得到^。或者，使用親電子劑（較佳 為ΗΒγ或諸如此類）及酸（例如，Ac〇h或諸如此類）一起使 該產物進行開環反應。於酸條件下，會同時 進订閉環作用以形成色缔酮程圖· 8。當接受鹼性條件 (例如’ NaOH或諸如此類）處理時，該色缔酮會重新排列以 形成該色烯環丙基羧酸^或者，例如，當該酚 系保護基為MOM時，可以在溶劑（例如，DMS〇)中，使生^ 錢性條件（例如，Na〇H ,二氧化碳）及低碳燒基 由（例如，iPrl)處理以開啟該内s旨環，產生該烷基酯7_流程 凰二i。可以先後在酸性條件（例如，iPr〇H/Hcl或諸如此類） 中及DEAD中使該羥基保護基經取代，並以該游離態羥甲 基部份進行閉環作用，接著在PPH3之有機溶液（例如，thf 或諸如此類）中進行反應。或者，使用c〇nvergent*法使化 合物h羞盘肩-8與BuLi反應，並改變成為鋅鹽。與該瓊斯 (J〇ne，S)試劑反應後，在鈀催化反應中使該鹽與該環^基碘 (t流程圖-8 )反應’得到該化合物4隹波里見上。接著如使 該羧酸轉化成如該流程圖1所示之該異氰酸酯，其後，轉化 成該式I之雜芳基脲或雜芳基硫脲。 本發明另一方面係提供可使用在上述該式丨化合物之合成 法中之新穎中間物。較佳中間物種類包括該式J〖化人物· -25-
1228990 A7 B7 五、發明説明（21 ) R7
R4 其中X及R4-R7如上述定義，而，其中 為η或羧基保護基，例如，低碳烷基酯；-nco，-NCS或 胺，例如’ ΝΗ2。該式Π化合物之較佳亞組如該式ΠΙ : R11 R4
III 其中R4及R7獨立為鹵素，最佳為氟，且Rii為-C〇〇H，其 低碳烷基酯，異氰酸酯，異硫氰酸酯或胺基。 另一種較佳中間物包括該式IV化合物 PQ*-〇
其中R4至I如上述定義，PG為羥基保護基，而PG*為羥 基保護基或併用該鄰接0可形成酮基。 式IV化合物之較佳亞組為此等如式v化合物： _ -26· 谢&張尺度適财S目家標i^i^4_21Q X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（22 ) PG*—〇
其中R4及R7獨立為鹵素，最佳為氟；PG為低碳烷基，例 如，異丙基，乙基，最佳為甲基，而P G *為低碳烷基，例 如’異丙基，乙基，且最佳為甲基，或併用該鄰接〇可形 成酮基。 又另一種較佳中間物包括該式VI化合物：
其中RrR7如上述定義，PG為羥基保護基，且,其 酿或經基保護基。式VI内之較佳亞組如該式v I j ··
其中R4及R?獨立為鹵素，較佳為氟；pG為低碳烷基，例 M S本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 _B7^_._ 五、發明説明（23 ) 如，異丙基’乙基，且最佳為甲基，而R12為Η或-C(=0)CH = N = N 〇 較佳式I化合物包括： 順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - (1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷 [c]色晞-1-基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - (1，1 a，3，7 b -四氫-2 -吟-環 丙烷[a]莕-1-基）-脲， 順式-1-(5 -氨基-p比淀-2-基）-3-(7 -經基-6-丙酿基_ 1，1&，2,713-四氫-環丙烷[(：]色晞-1_基）-脲， 順式-1-(6 -乙醯基-7-羥基-1，1 a，2,7b -四氫-環丙烷[c]色 烯-1-基）-3-(5-氰基-吡啶-2-基）-脲， 順式-1 - (5 -夜基-ρ比淀-2-基）-3-(7-乳-4-丙酿基_ 1，1&，2,71)-四氫-環丙烷[(：]色締-1-基）-脲， 順式-1-(5-氰基-吡啶-2-基）-3-(7-氟-4-曱氧基-1，1&，2,71)-四氫-環丙烷[(：]色晞-1-基）-脲， 順式-1-(5 -氰基-吡啶-2-基）-3-(7 -氟-4-氯-1，la，2，7b -四 氫-環丙烷[c]色埽-1-基）-脲，、 順式*"1-(5-乳-口比淀-2-基）-3-(4_氣-7-氣-1，1^，2,713-四 氫-環丙烷[c]色晞-1-基）-脲， 順式-1-(5 -溴-吡啶-2-基）-3-(4 -氯-7-氟-1，1 a，2,7b -四 氫-環丙烷[c]色締-1-基）-脲， 順式-1-(5 -氰基-吡啶-2 -基）-3-(5 -氰基-1,1a，2,7b -四氫-環丙烷[c]色缔-1-基）-脲， 順式-氰基-吡啶-2 -基）-3-(5 -乙炔基-1，la,2,7b -四 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明說明（24 ) 氫-環丙燒[c]色晞-1-基）-腺， 順式-1 - ( 5 -乙醯基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯·1 -基）-3-(5 -氨基比淀-2-基）-脉， 順式-1-(5 -甲氧基-l，la，2,7b -四氫-環丙燒[c]色婦-卜 基）-3-(5 -氰基-P比咬-2-基）-躲， 順式-1-(5 -氰基-ρ比症-2-基）-3-(N -乙酿基- l，la，3,7b-© 氫-2-嘮-環丙烷[a]喹啉-1-基）-脲， 順式-1-(5 -讯基-3-甲基-p比淀-2-基）-3-(4,7-^ —親i-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色埽基）·脲， 順式-1 - (4,7 -二氟-1，1 a，2,7 b -四氫-環丙烷[c]色烯-卜 基）-3-(5 -乙块基-ίΐ比淀-2-基）-腺， 順式-1-(5 -溴比咬-2 -基）-3-(4,7-二氟-l，la，2,7b-四3L^" 環丙燒[c]色缔-l-基）-脲， 順式-1-(4，7 -二氟- l，la，2,7b -四氫-環丙燒[c]色晞-卜 基）-3-(5 -苯氧基- a比淀-2-基）-膽， 順式-1-(5 -氰基-吡啶-2 -基）-3-(4，7 -二氟-1，U，2,7b -四 氫·環丙烷[c]色缔-卜基）·硫脲， 1-(6 -氯-5 -氰基-吡啶-2 -基）-3-(5，7 -二氟-1，la，2,7b -四 氫-環丙烷[c]色烯-1-基）脲，· 1-(5-氰基-吡啶-2-基）-3-(5，7-二氟-l，la，2,7b-四氫-環 丙虎[c ]色締-1 -基）踩， 順式-1_(4 -溴-7 -氟-l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色烯-卜 基）-3-(5-氰基-吡啶-2-基）-脲， 順式臭-7 -氟- l，la，2,7b -四氫-環丙燒[c]色缔 -29- 1228990 A7 B7 25 五、發明説明（ 基）-3-(6-氣-5 -乱基-卩比淀-2-基）-月尿’ 順式-1-(4_溴-6 -氟-1，1 a，2,7b -四氫-環丙坡[C]色埽，1-基）-3-(5-氰基-吡啶-2-基）-脲， 順式-1 - (4 -溴-6 -氟1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色埽· U 基）-3-(6 -氯-5-氰基-吡啶-2 -基）-脲， 順式-1 - (5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - (6 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環 丙烷[c]色婦-1-基）脲， 順式-N-[la，6b-二氫-1H-苯并[b]環丙烷[d]4吩-1-基]· N*-(5-氰基·吡啶-2-基）-脲， >^[(13，1&11，7611)或（111，1&3,753)-1，1玨，2,71)_四氫環丙 烷[c]-[l]-苯并嘍喃-1-基]-N，-(5-氰基-2-吡啶基）踩， 順式-N-(5-溴-2-吡啶基）-N，-(7-氯-4-氟]，la，2,7b_ 四 氫環丙烷[c]色烯-1-基）脲， 順式-：^(7-氯-4_氟-1，1^2,713-四氫_環丙烷[(：]色埽 基）-N'-(5 -氯- 2-p比咬基）躲， 順式-N - ( 7 -軋· 4 虱，1a，2,7卜四氫-環丙烷[c]色埽· 基）-氰基-2-吡啶基）脲， 順式-Ν - ( 5 -苯氧基· 2 ·咕咬基）-Ν，- (4,7 _ - & —H，1 a，2,7 四氫環丙烷[c ]色烯-1 -基）脲， ’ 1 a, 2，7 b -四氫 ，la，2,7b-四氩 順式-N - ( 5 -溴-2 -吡啶基）-n - (4，7 -二氣· 環丙烷[c]色埽-1-基）脲， 順式-N - ( 5 -氣-2 -吡啶基卜n - (4,7 -二氣^ 環丙烷[c ]色埽-1 -基）脲， 順式-N - ( 5 -氰基-2 -吡啶基）-N，- (4，7 -二氣·】 -30- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21G X 297公爱) 1228990 A7 ___._ B7 五、發明説明（26 ) 氫環丙虎[c]色晞-1-基）騰， 1^[(13，1&11，7511)-4,7-二氟-1，1&，2,713-四氫環两嫁[(：]- 色晞-1-基]-N、（5 -氟- 2-p比淀基）月尿， 1^_[(18，1&11,7511)-4,7-二氟-1，1&，2,713-四氫環丙炫1[〇]- 色缔-1-基]-Ν·-(5-碘-2-吡啶基）脲， 心[(13，1&11，7611)-4,7-二氟-1，1&，2,71)-四氫環丙烷[(：] 色缔-1-基；1-Ν'-(3 -異嘍唑基）脲， N-[(lS,laR，7bR)-4,7 -二氣- l，ia，2,7b -四氫環丙炫[c] 色晞-1-基卜Ν*-[4-(4·氣苯基）_ι，3-ρ塞嗅-2-基]踩， N-[(lS,laR,7bR)-4,7 -二氟 _l，ia，2,7b -四氫環丙坡[c] 色烯-1-基]-N*-(6 -氟_1，3·苯并β塞吐-2-基）蛛， N-[(lS,laR,7bR)-4,7 -二氟-1，1&，2,71)-四氫環丙燒[(：] 色烯-1-基]-Ν·-(4 -嘧啶基）脲， N_[(lS，laR，7bR)-4,7 -二氟- i，ia，2,7b -四氫環丙烷[c] 色缔-1-棊]-Ν’- (2 -p比喷基）脉， 1[(1^311，71)11)-4,7-二氟_1，1&，2，乃_四氫環丙烷[(：] 色晞-1-基]->1’-(5-環丙基-111-11比唾-3-基）服， 及其醫藥上可接受鹽，尤其富鏡像異構性，例如，大於8〇 重量％，較佳〉90重量％，例如>97% ee或含該㈠鏡像異 構物之純製劑。 因此更特佳之化合物包括 (-)-順式-1-(5-氰基-吡啶·2-基）-3-(4,7-二氟· 1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-i _基卜脲， (-)-順式-1-(5 -氯-吡啶-2-基）-3-(4,7·二氟q，u，2,7b· -31 - 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（27 ) 四氫-環丙烷[C ]色烯-1 _基）-脲；或 (-)-順式.-1-(5-氰基-吡啶-2_ 基）·3-(4,7-二氟一 l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色缔·丨_基）·硫脲； (〇-順式-1-(5-氟吡啶-2-基）-3，（4,7_二氟“，u，2,7 卜四 氫-環丙烷[c ]色埽-1 ·基）·脲， (-)-順式-1-(5-氟吡啶-2-基）·3·(4,7-二氟· 氫-環丙烷[c]色缔-丨-基硫脲： 及其醫藥上可接受鹽。 雖然可單獨投予該活性劑，但是較佳以部份醫藥調配物 之型式提供。此種調配物可含該上述定義之活性劑與一或 多種可接f載劑或賦形劑及視需要選用之其它治療成份。 孩載劑（群）必需與該調配物之其它成分相容，並對於該受 體無害^ 該調配物包括此等適於直腸用藥，鼻用藥，局部（其包括 頰及舌下）用藥’陰道或腸道外（其包括皮下，肌内，靜脈 及皮内）用藥之調配物，但是該調配物較佳為口服調配物。 該調配物最好以單位劑型（例如，錠劑及持續性釋放膠囊） 之型式提供，且其可以經由本製藥技藝所熟知之任何方法 此種方法包括使上述活性劑與該載劑結合之步驟。通 常’該調配物之製法為使該活性劑與液體載劑或微細缴固 體載劑或這兩者均勻並緊密結合，然後，若需要，使該產 物成形。本發明係關於製備一種醫藥組合物之方法，2勺 括使式！化合物或其醫藥上可接受鹽與醫藥上可接受載劑= -32-
1228990 A7 -----—__________B7 五、發明説明（28) 賦形劑組σ或結合。若該醫藥調配物之製備包括使醫藥賦 形劑及該呈鹽型式之活性成份緊密混合，則通常較佳使用 非鹼性（亦即，酸性或中性）之賦形劑。本發明所使用之口 服調配物可以以個別單位劑型提供，例如，各含預定量該 活性劑之膠囊’扁囊劑或錠劑；例如，散劑或顆粒；例 如’該活性劑之水性液體或非水性液體之溶液或懸浮液； 例如，水包油液體乳液或油包水液體乳液及例如，巨丸等 等。 就孩口服组合物（例如，錠劑及膠囊）而言該名辭"適合 之載劑"包括常用賦形劑’例如，結合劑，例如，糖漿，阿 拉伯樹膠，明$，山梨糖醇，黃耆膠，聚乙缔峨㈣ (Povidone)，甲基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素 納，羥丙基甲基纖維素，蔑糖及澱粉；填料及載體例 如，玉米殿粉’明膠，乳糖’蔑糖’微結晶狀纖維素，高 嶺土’甘露醇，磷酸二鈣，氯化鈉及藻酸；潤滑劑，例 如’硬脂酸鎂’硬脂酸納及其它金屬硬脂酸鹽，硬脂酸， 硬脂酸甘油酯，矽酮流體，滑石蠟，油及膠體矽石。亦可 以使用調咮劑’例如，料荷，冬綠油，樓桃調味劑或諸 如此類。最好添加著色劑以使該劑型容易被辨識。亦可以 經由本技藝所熟知之方法該。可經由塾縮或模Μ，且可 «要使用-或多種輔助成份.以製成鍵劑。譽縮錠劑之製 法為在適合機械内壓縮呈自由流動型式（例如，散劑或 之該活性劑，並視需要與結合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑： 防腐劑，表面活化劑或分散劑混合。模製錠劑之製法=在 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2ι〇χ 297公釐） 1228990 A7 B7
適合機械内模製該已經由惰性液體稀釋劑濕之粉末狀化合 物混合物。該錠劑可視需要經覆膜或作記號，且可以調^ 成能夠提供慢或受控釋放之該活性劑。 適於口服之其它調配物包括含該活性劑之已調味基劑（通 常為蔗糖及阿拉伯樹膠或黃耆膠）之錠劑；含該活性劑之惰 性基劑（例如，明膠及甘油，或蔗糖或阿拉伯樹膠）之^ 片，及含该活性劑之適合液體載劑之漱口藥水。 詳述 現在僅經由參考以下非限制實例說明本發明各方面。 實例1 (土順式-1 · ( 5 -祇基-外[:啶-2 1 a T 2 7 h -四氤-環 丙烷「c 1色烯-1 -棊u fl年 a) 士順式-l，la，2,7b -四氫·環丙燒[c]色稀-!·幾酸乙酯
於2 0 °C下，一滴滴添加（3小時）重氮醋酸乙酯（8 44克， 74毫莫耳）之1，2-二氣乙烷（20毫升）溶液至2H -色烯（4.89 克，37毫莫耳）及（CuOTf)2-苯（186毫克，〇·37毫莫耳）之 1，2 -二氯乙、烷（80毫升）混合物内。於20 °C下，15分鐘後， 以H2〇(100毫升）洗滌該反應混合物。以ch2C12(50毫升）洗 滌該Η2 0相，並利用減壓移除該已化合有機相之溶劑。該 粗產物經柱式層析法（矽膠，2 0 — 5 0 % Et〇Ac之己烷溶液） 純化得到1.96克（2 4 %) 士順式-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ] •34 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱*) 1228990 A7 B7
五、發明説明（30 ) 色晞_ 1 -羧酸乙酯及3·87克（48%)作為副產物之士-反式- l，la，2,7b-四氫-環丙烷[C]色埽-1-羧酸乙酯。 lH-NMR (CDC13) · 7.26 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (dd3 1H), 6·78 (d，1H)，4.49 (dd，1H)，4.2〇 (dd，1H)，3·97 (q，2H)，2·44 (dd，1H)，2.14 (dd，1H)，2.07-195 (m，1H)，1·〇2 (t，3H)。 b ) (土）-順式-1，1 a，2，7 b -四氫·環丙烷[c ]色缔-i _羧酸
使（± )-順式-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色缔-j •幾酸乙 酯（1.96克，9.0毫莫羿）’ LiOH(539毫克，22.5毫莫耳）， H2〇(l〇毫升）及Me〇H(20毫升）之混合物加熱至回流，費 時2小時。使該反應混合物濃縮至約1 〇亳升，一滴滴添加4 當量濃度HC1，得到一種白色沉澱物。以CH2C12(3 X 15毫 升）萃取該反應混合物，並利用減塾移除該已化合有機相之 溶劑。自EtOAc /己燒内使該粗產物晶化，得到435毫克 (2 5%)如白色固體之（±)-順式-1，1&，2,71)-四氫-環丙烷[(：] 色晞-1 -致酸。 lH-NMR (CDCI3) · 9.80 (br s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H)，2·45 (dd，1H)，2.14-1.98 (m，2H)。 c) (土）-順式-1-(5 -氰基-p比咬-2-基）-3-(1，ia，2,7b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲 Γ Ά本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格（210X297公釐） :)/?> 1228990 A7 B7 五、發明説明（31 )
於20°C下添加二苯基磷醯疊氮化物（413毫克，1.5毫莫耳） 至（±)-順式-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色烯-1-羧酸（285 毫克，1·5毫莫耳）及三乙胺（209微升，1.5毫莫耳）之甲苯 (1.5毫升）溶液内。於20 °C下，30分鐘後，使該反應混合物 加熱至120 °C，費時15分鐘，其後添加2-胺基-5-氰基-吡 啶（197毫克，1·65毫莫耳）之DMF( 1毫升）溶液。於120 °C 下，3小時後，使該反應混合物恢復至室溫。利用減壓濃縮 該反應混合物，添加苯（20毫升），並以1當量濃度HC1 (3 0 毫升），H2O(3 0毫升）及鹽水（30毫升）洗滌該反應混合物。 自EtOH/CH2Cl2中使粗產物晶化，得到133毫克（29%) (土）-順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - (1，1 a，2，7 b -四氫-環 丙燒[c]色歸··；[ -基）-脉。 ^-NMR (DMSO-d6) ： 9.78 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H)，7·83 (d，1H)，7.43 (d，1H)，7.27 (d，1H)，7.09 (dd，1H)， 6.89 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.92 (m, 1H) 〇 實例2 (± )-順式-1 - ( 5 -氨基-毗畦-2 -基）-3 - ( 1，1 a，3，7 b -四氤-2 -崎-環丙烷基脲 a) ( ± )-順式-1，1 a，3，7 b -四氫-2 -呤-環丙烷[a ]莕-1 -羧酸 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1228990 A7 B7
五、發明説明（ 乙酯
以類似實例la之方法自1H-異色烯（3.57克，27亳莫耳） 合成910毫克（15 % )(±)_順式qja，3,7b -四氫-2、唠-環丙 烷[a]莕-1-羧酸乙酯。 iH-NMR (CDC13) : 7.34 (d，1H)，7,25 (dd，1H)，7.18 (dd，1H)， 7·03 (d，1H)，4.81 (d，1H)，4.51 (d，1H)，4.28 (dd，1H)，3·95 (q，2H)，2.43 (dd，1H)，2·〇5 (dd，1H)，1.04 (t，3H)。 b) (±) -順式- l，la，3,7b·四氩-2 -崎-環丙燒[a]茶-1-幾酸
裝
以類似實例1 b之方法自（± )_順式—丨，u，3,7b -四氫-2-呤-環丙烷[a]莕-1 -羧酸乙酯（436毫克，2毫莫耳）合成86 毫克（22%)如白色固體之（土卜順式el，ia，3,7b -四氫- 2-環丙烷[a]莕-1-羧酸。該粗產物經柱式層析法（矽膠，1 —5% MeOH之CH2C12溶液）分析。 lH-NMR (CDC13) ： 8.50 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H)，7·21 (dd，1H)，7.07 (d，1H)，4·87 (d，1H)，4.57 (d，1H)， 4.38 (dd，1H)，2.59 (dd，1H)，2.15 (dd，1H)。 c) ( 土）-順式-1-(5 -氰基- a 比咬-2-基）-3-(1，la，3,7b -四 氫-2 -。号-環丙燒[a ]莕-1 -基卜月尿 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂
1228990 A7 B7 五、發明説明（33 )
以類似實例1 c之方法自（± )-順式-1，1 a，3，7 b、 嘮-環丙烷[a]莕-1-羧酸（86毫克，0·45毫莫耳）会 順式 -氰基比咬-2-基）-3-(l，la，3,7b -四氣、2 丙烷[a ]莕-1 -基）-脲。使該粗產物經柱式層析法（兮勝 —5 MeOH之CH2CI2溶液）純化，得到2 1毫克（15%) (土）_順 式-1-(5 -氰基-吡啶-2_基）-3-( 1·，la，3，7b -四氫-2-呤-環丙 烷[a]莕-1-基）-脲。 iH-NMR (DMSO-d6) : 9.62 (s，1H)，8.29 (d，1H)，7.98 (dd， 2 戍（土） 1H)，7.52-7.44 (m，2H)，7.27-7.05 (m，4H)，4.69 (d，1H)， 4.45 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.22 (dd, 1H) 〇 實例3 )順式，！ v( 5 -j基-g比咬-2-基基、6 -丙酿基-JL la，2,7b -四氣-環丙燒fcl色餘-1-基）-服 a) 1-(2 -經基-4-丙-2-块基氧-苯基）-丙-1-嗣
裝 訂
使2·，4’ - 一 基-苯基丙酮（24.9克，0.15莫耳），3 -溴-丙 炔（24.2克，0·20莫耳）&K2CO3(20.7克，0·15莫耳）之丙酮 -38- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210 X 297公爱） S 7 1228990 A7 ___ B7 _._ 五、發明説明（34 ) (500毫升）混合物回流1 2小時。使該反應混合物回到室 溫’並經由過滤移除該沉殿物。利用減壓濃縮該;慮出物。 經由柱式層析法（矽層，〇 —2 MeOH之Η20溶液）純化該粗 產物，仔到26.2克（85%)1-(2 -經基-4-丙·2 -決基氧-苯 基）·丙-1 -酮。 'H-NMR (CDCI3) ： 12.80 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4·72 (d，2H)，2·96 (q，2H)，2·56 (t，1H)，1.23 (t，3H)。 3b) 1-(5-¾ 基- 2H -色婦-6-基）-丙- l- 晒
使1 - (2 -羥基-4-丙-2-炔基氧-苯基）-丙-1 -酮（19.8克， 97愛莫耳）及N，N -二乙基苯胺（1〇〇毫升）之混合物加熱至回 流，費時3小時。使該粗產物經由柱式層析法（矽膠，5 — 10% EtOAc之己烷溶液）純化，其後自EtOAc/己烷内再結 晶，得到8.91克（45%)1-(5-羥基-2H-色晞-6-基）-丙-1- 銅0 ^-NMR (CDC13) : 13·00 (s，1H)，7.49 (d，1H)，6.75 (dt，1H)， 6.27 (d, 1H), 5.67 (dt, 1H), 4.86 (dd, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.19 (t，3H)。 3c) 7 -羥基-6-丙醯基-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色烯-l-羧酸乙酯 -39- ^紙張尺度適财㈣家標準(CNS) A4规格(210 x 297公爱) 1228990 AT B7 五、發明説明（
於2 0 C下，一滴滴添加（3小時）重氮醋酸乙酯（5 7 1毫克， 5¾莫耳）之1,2 -二氯乙燒（2毫升）溶液至i-(5 -經基-2H -色 埽-6-基）-丙-1-酮（511毫克，2·5亳莫耳）及（Rh(U)Ac2)2 (1 1毫克，0.025毫莫耳）之1，2 -二氯乙烷（8毫升）混合物 内。於2 0 °C下，1 5分鐘後，以Η 2 0 ( 10毫升）洗滌該反應混 合物。以CH2C12(10毫升）洗滌該Η20相，並利用減壓移除 該已化合有機相之溶劑。使該粗產物經拄式層析法（碎膠’ 1 —5% MeOH之溶液）於CH2C12純化，得到300毫克（41%) 7-羥基-6 -丙醯基-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色烯-卜羧乙 酯（一種順式及反式異構物之3 3/64混合物）° lH-NMR (CDCI3) ： 13.13-13.07 (m, lH), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.41-6.38 (m，1H)，4.65-3.92 (m，4H)，3·01-1·95 (m，5H)， 1·29-1·08 (m, 6H)。 3d) (±)-順式-7-羥基-6 -丙醯基- l，la，2,7b -四氫-環丙虎 [c]色烯-1-羧酸
.線
以類似實例2b之方法自7-羥基-6-丙驢基-1，U，2,7卜四 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公愛） 1228990 A7 _— B7 五、發明説明（一~ --- 氫-環丙烷[C]色缔-丨-羧酸乙酯（299毫克，i 〇3毫莫耳，一 種順式及反式異構物之3 3 /64混合物）合成39 3毫克（15%) 如白色固體之（±)_順式-7-羥基丙醯基 氫-環丙烷[c]色埽羧酸，及作為副產物之（土）_反式 羥基-6-丙醯基-四氫·環丙烷[c]色烯·卜羧酸。 使泫粗產物經由柱式層析法（矽膠，i —5%6〇]^之（：出(：12溶 液）純化。 lH-NMR (DMSO-d6) ： 7.67 (d? 1H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (dd5 1H)，4.36 (dd，1H)，2.98 (q，2H)，2.55-2.46 (m，1H)，2·18· 2.00 (m，2H)，l.io (t，3H)。 3e) (土）-順式-1-(5 -氰基-g比咬.2 -基）-3-(7-¾基-6-丙酿 基- l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色烯-卜基）-脲
以類似實例1 c之方法自（± )-順式-7 -經基-6 -丙醯基-1，1&，2,71)-四氫-環丙烷[(：]色烯-卜羧酸（39.3毫克，0.15 毫莫耳）合成（土卜順式-1 - ( 5 -氰基-成咳:-2 ·基）-3 * ( 7 -羥 基-6 -丙醯基-1，ia，2,7b -四氫-環丙烷[c]色烯-1-基）·脉。 使該粗產物經由HPLC (C18，5 — 9 5 %乙腈之士0溶液）純 化，得到2.9毫克（5 1 % ) (土）-順式-卜（5 -氰基^比啶-2 —基）-3-(7-羥基-6 -丙醯基-l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色埽-卜 -41 - 夕本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（37 ) 基）-脲。 ^-NMR (DMSO-d6) ： 13.15 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.30 (d, 1H)，8.01 (dd，1H)，7·73 (d，1H)，7.57 (d，1H)，7.50 (d，1H)， 6.43 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。 實例4 (土）-順式-1-(6 -乙酿基-7 -妾呈基_1，13>，2，7I3··四览-環丙’虎 fcl色餘-1-基）-3-(5-亂基-ρ比淀-2 -基）-4a) 1-(2 -每基-4-丙-2-块基氧-琴基）-乙嗣
以類似實例3 a之方法自1 - ( 2，4 -二羥基-苯基）-乙酮（2 0 克，131毫莫耳）合成22克（88%)1-(2-羥基-4-丙-2-炔基 氧-苯基乙酮。 lH-NMR (CDC13) : 12·70 (s，1H)，7·66 (d，1H)，6.52 (m，2H)， 4·72 (d，2H)，2.58-2.55 (m，4H) 〇 4b) 1-(5 -羥基- 2H -色缔-6-基）-乙酮
以類似實例3 b之方法自1 - ( 2 -羥基-4 -丙-2 -炔基氧-苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7
五、發明説明（ 基）-乙酮（17克，89毫莫耳）合成6·〇克（35%)1·(5,羥基· 2Η-色缔-6-基）-乙酮。 iH-NMR (CDC13) : 12.92 (s，1Η)，7.51 (d，1Η), 6.79 (dt，1Η)， 6.32 (d，1H)，5.71 (dt，1Η)，4·89 (dd，2H)，2.55 (s，3H)。 4c) 6·乙酿基-7-羥基-1，la，2,7b-四氫-環丙烷[e]色埽-l-羧酸乙酯
以類似實例3 c之方法自1 - ( 5 •羥基_ 2 η -色烯-6 -基）-乙酮 合成6·乙醯基_7·羥基-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色埽 幾酸乙醋（順式及反式異構物之4 0 / 6 0混合物）β lH-NMR (CDC13) ： 13.05-12.97 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 6·43·6·33 (m，1H)，4.63-3.94 (m，4H)，3.02-1·96 (m，6H)， 1 ·3 1 -1.08 (m，3H) 〇 4d) 6 -乙Si基-7-¾基- i，ia，2,7b -四氫-環丙坡[C]色缔 羧酸
以類似實例lb之方法自6 -乙醯基-7-羥基-1，U，2,7 四 氫-環丙烷[c]色烯-1-羧酸乙酯（2克，8.1毫莫等’ 一種順 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1228990 A7 B7 五、發明説明（39 ) 式及反式異構物之40/60混合物）合成30〇毫克（17%)6 -乙 醯基-7-羥基-1，1&，2,71)-四氫-環丙烷1>]色烯-1-羧酸（一 種4 0 / 6 0之順式與反式異構物混合物）。使該粗產物經由柱 式層析法（矽膠，1 —5% MeOH之CH2C12溶液）純化。 lH-NMR (CDC13) : 7.55-7.45 (m, 1H), 6.45-6.30 (m, 1H), 4·65-4·00 (m，2H)，3.05-1.95 (m，6H)。 4e) (土）-順式-1-( 6 -乙醯基-7-羥基- l，la，2,7b -四氫-環 丙烷[c ]色埽-1 -基）-3 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-脲
以類似實例1 c之方法自6 -乙醯基-7 -羥基-1，1 a，2，7 b -四 氫-環丙烷[c]色烯-1-羧酸（300毫克，1.21毫莫耳，一種 4 0 / 6 0之順式與反式異構物混合物）合成（土）-順式-1 - (6 -乙 醯基-7-羥基-l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色烯-卜基）-3· (5-氰基-吡啶-2-基）-脲。使該粗產物經由HPLC(C18，5 — 9 5%乙腈之H20溶液）純化，得到7.7毫克（17%)(土）-順 式-1-(6 -乙醯基-7-羥基-l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色缔-1-基）-3-(5 -氰基-p比咬-2·基）-脲及9.0毫克（20%)作為副 產物之（±)-反式-1-(6 -乙醯基-7 -羥基-1，13,2,7卜四氫· 環丙烷[c ]色烯-1 -基）-3 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-脲。 lH-NMR (CDC13 + CD30D) : 7.98 (d，1H)，7·74 (dd，1H)，7.60 -44 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公爱） 1228990 A7 B7 五、發明説明（40 ) (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 1H)。 實例5 〔_± )-順式-1 - ( 5 -氰某吡咗ο _篡）-3 - (7 -氣-4 -丙醯基-1^1 a，2，7 b -四¢.-環丙烷『c 1色烯-1 -某）-脲 5a) 1-(4-氟-2-丙-2-炔基氧-苯基）·丙-1·酮
於0°C下添加1-(4 -氟-2-羥基-苯基）-丙-1-酮（1·68克， 10毫莫耳）之DMF(5毫升）溶液至NaH(95%，278毫克，11 毫莫耳）之DMF (2 0毫升）溶液内。於〇 °c下，1 5分鐘後，添 加3 -溴-丙炔（3.02克，20毫莫耳）至該反應混合物内。於〇 °C下，1小時後’使該反應混合物回到室溫。以h2〇 (1 〇〇毫 升）萃取該反應混合物。以Et2〇(3xi〇〇毫升）洗滌該h2〇 相’並利用減恩移除該已化合有機之溶劑。使該產物經由 柱式層析法（碎膠，CH2C12)純化，得到14〇克 氣-2-丙-2-決基氧-尽基）·丙-1 - S同。 H-NMR (CDC13) ： 7.64 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (ddd, 1H)，4·68 (d，2H)，2·85 (q，2H)，2.58 (t，ih)，1.03 (t 3H)。 5b) 1-(5-氟-2H-色缔-8-基）-丙 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210 x 297公釐）
線 1228990 A7 B7 五、發明説明（41 )
以類似實例3b之方法自i-(4-氟-2-丙-2-炔基氧-苯基）-丙-1-酮（1·34克，6.5毫莫耳）合成619毫克（μ%)!-。-氟-2H -色缔-8-基）-丙-1 -嗣。 lH-NMR (CDC13) ： 7.60 (dd, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.86 (dt，1H)，4.76 (dd，2H)5 2·93 (q，2H)，1·23 (t，3H)。 5c) (±)順式-7-氟-4 -丙醯基_1，1&，2,71)-四氫-環丙烷[(：] 色缔· 1 -羧酸乙酯
根據方法3c) 1-(5-氟-2H-色烯-8-基）-丙-1-酮（619毫 克，3毫莫耳）合成142毫克（16%)(±)_順式·7-氟-4-丙醯 基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色缔· 1 -羧酸乙酯及作為副 產物之（±)-反式-7-氟-4-丙酿基-l，ia，2,7b -四氫-環丙坑 [c ]色締-1 -羧酸乙酯。 lH-NMR (CDCI3) : 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.95 (q, 2H), 2.89 (q, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.13-1.03 (m，1H), 1.12-1.01 (m，6H) 〇 5d) (±) -順式-7-氟-4-丙酿基-l，la，2,7b -四氫-環丙·坑[c] -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
，線 1228990
色烯-1-羧酸
R、一卜順式· 7 -氟-4 -丙醯基-l，U:2,7b-四氫-環丙烷[c]色烯小羧酸乙醋ο·毫克， 〇.48笔莫耳）合成83宅克（65%)如白色固體之（土）_順式-7_ 氟-4-丙酿基-四氫_環丙燒[c]色缔」-幾酸。使 該粗產物經由柱式層析法（硬膠，丨―5% Me〇H之CHAW 純化。 ^-NMR (DMSO-d6)：l2.15(br s, 1H),7.46 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
裝 訂
5e) ( ± )-順式-1-(5-氰基-吡啶·2-基卜3·(7_氟-4•丙醢 基- l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色缔·丨-基）·腺
以類似實例lc之方法自（± )_順式-7-氟丙醯基-1，1&，2,71>-四氫-環丙烷[(：]色缔-1-羧酸（81.9毫克，0.31 毫莫耳）合成（±)-順式-1-(5 -氰基-吡啶-2 -基）-7 -氟-4-丙 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228990 A7 B7
醯基-1，1&，2,71^四氫-環丙烷[(：]色埽-：1_基）脲。使該粗產 物經由HPLC(C18，5 —95%乙腈之h2〇）純化，得到12毫 克（10%)( ± )-順式-1-(5 -氰基吡啶基）·3·(7·氟·4·丙 酿基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙燒[c ]色缔-1 _基）—踩。 ^-NMR (DMSO-d6) ： 9.81 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H)，7·8) (br s，1H)，7.49-7.40 (m，2H)，6.89 (dd，1H)，4.41 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 46-3.38 (m, 1H), 2.76 (q, 2H) 2.56-2.46 (m，1H)，2·09_1·98 (m，1H)，0.93 (t，3H) 〇 實例6 (土）順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 ·某n r 7 - gj _ 4 _甲穿早· 1，1 a，2,7 b -四g,-環丙烷「c 1色烯-1 -基）-月尿 6a) 6 -氟- 2-#至基-3-甲氧基-苯甲駿 添加1莫耳濃度三氯化硼之二氣甲燒（25毫升；25毫莫耳） 至 6-氟-2,3-二甲氧基-苯甲駿[Cantrell，Amanda S.; Engelhardt. Per; Hoegberg, Marita; Jaskunas, S. Richard; Johansson，Nils Gunnar;等人；J. Med. Chem·; 39; 21; 1996; 4261-4274][4·26克；23毫莫耳]之二氯甲烷（30毫升）溶液 内，保持該反應溫度於-70 °C下。於室溫下攪拌該反應混合 物一夜，並經水水解。分離該有機相，以水洗滌，並利用 真空蒸發。使該殘留物經由層析法（矽膠，E A : Hex，5 : 1 )純化，得到如黃色結晶之3.72克（9 4 % ) 6 -氟-2 -羥基-3 -甲氧基·苯甲醛。 lH-NMR (CDC13) : 11.61 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.55 (app, t, 1H), 3.87 (s，3H) 0 -48 - 1228990 A7 B7_五、發明説明（44 )， 6b) 5 -氟-8-甲氧基- 2H -色稀 使6-氟-2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛（3·32克，19毫莫耳）溶 解在乙腈（20毫升）内，並先後添加DBU(2.97毫升，19毫 莫耳）及乙缔基三苯基溴化膦（7.2克，1 9毫莫耳）。於回流 下使該反應混合物加熱4 8小時，經水稀釋’並經醚（3 X 5 0 毫升）萃取。以水，1 〇 %氫氧化鈉，水，鹽水洗滌該有機 相，並利用真空蒸發。使該殘留物經柱式層析法（矽膠， EA : Hex，1 : 20)純化，得到1.2克5-氟-8-甲氧基·2Η_色 缔（3 4%” ιΗ-NMR (CDC13) : 6.65 (m，2Η)，6.54 (t，1Η)，5·83 (dt，1Η)， 4.88 (dd，2H)，3.83 (s，3H)。 6c) (±)順式-7-氟-4 -甲氧基- l，la，2,7b -四氫-環丙燒[c] 色烯-1 -羧酸乙酯 以類似實例3c之方法自5 -氟-8 -甲氧基-2 H -色埽合成標 題化合物。 'H-NMR (CDC13) ： 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.99 (m> 2H)，3.80 (s，3H)，2.57 (app· t，1H)，2·20 (app. t，1Η)，2·〇5 (m，1H)，1.08 (t，3H)。 6d) (±)-順式-7-氟-4 -甲氧基-l，la，2,7b-四氩·環丙烷[c] 色締-1 -羧酸 以類似1 b之方法自（±)-順式-7 -氟-4 -甲氧基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色晞· 1 -敌酸乙酯合成該標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) ： 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.80 (s> 3H)，2·61 (app· t，m)，2·17 (app· t，1H)，2.06 (m，1H)。 -49- -ς4ft本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1228990 A7 B7 五 發明説明（ 6e) ( 土）-順式-1-(5·氰基-吡啶_2 -基）-3-(7 -氟-4 -甲氧 基-1，1&，2,71>-四氫-壤丙燒[〇:]色缔-1-基）-躲 以類似實例1 c之方法自（土）·順式· 7 -氟—4 -甲氧基· 1，1 a，2,7b·四氫-環丙烷[c]色烯-丨·羧酸（62毫克，0.17毫 莫耳）合成該標題化合物。產率38毫克（48 %。 lH-NMR (CDC13) : 10.06 (br. s, 1H), 9.40 (br. d5 1H), 8.11 (d，1H)，7·70 (dd，1H)，6·91 (d5 1H)，6.68 (m, 2H), 4.48 (dd， 1H)，4·28 (dd，1H)，3.90-3.72 (m，4H)，2·64 (app· 丁，1H)， 196 (m，1H)。 實例7 L-士）·順式· 1 “ 5 -氰基-批啶-2 -笨）-3 - (7 •氣-4 -事·二 a，2，7 b -四氣-環丙燒f c 1色締-1 -某）-月尿 7a) 1-氯-4-氟-2-丙-2-炔基氧-苯 以類似15a)之方法自2-氯-5-氟酚（2.5克）合成該標題化 合物。產率2.8克（90%)。 lH-NMR (CDCI3) : 7.32 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H)，4.77 (d，2H)，2.58 (t，1H)。 7b) 5-氟-8-氯-2H-色缔 以類似實例15b)之方法自1-氯-4-氟-2-丙-2-炔基氧-苯 (2.8克）合成該標題化合物。產率097克（35%)。 lH-NMR (CDCI3) ： 7.09 (dd5 1H), 6.63 (dt, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.84 (dt，1H)，4.95 (dd，2H)。 7c) (±)順式-7-氟-4-氣-1，1&，2,71^-四氫-環丙、坑[0]色 晞-1 -羧酸乙酯 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公愛） 裝 訂
線 1228990 A7 B7 五、發明説明（46 ) 以類似實例1 5 c)之方法自5 -氟-8 -氯-2 Η -色烯合成該標 題化合物。 lH-NMR (CDC13) · 7.14 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.60 (app. t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.09 (m5 1H), 1·08 (t，3H) 〇 7d) (土）-順式-7-氟-4 -氣-1，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色 烯-1 -羧酸 以類似15d)之方法自（±)-順式-7-氟-4-氯-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色烯-1-羧酸乙酯（ 850毫克）合成該標題化 合物。產率4 3毫克（9 6 % )。 lH-NMR (CDCI3) ： 8.86 (br. s3 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H)，4·50 (m，2H)，2.63 (t，1H)，2.23-2.05 (m，2H)。 7e) (士）順式-1-(5 -讯基比咬-2 -基）-3-(7 -氣-4-氯· 1，1&，2,71)-四氫環丙烷[(：]色烯-1-基）-脲 以類似實例1 c之方法自（± )-順式-7 -氟-4 -氯-1，la，2,7b -四氫環丙烷[c]色烯-1-羧酸（63毫克）合成該標 題化合物。產率52毫克（56%)。 lH-NMR (CDCI3) ： 9.79 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.22 (d5 1H)，7.72 (dd，1H)，7.17 (dd，1H)，6.87 (d，1H)，6·67 (t，1H)， 4.54 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.84 (app. q, 1H), 2.68 (dd3 1H)，2.00 (m，1H)。 實例8 (± )順式-1 - ( 5 -氯-n匕啶-2 -基）-3 - ( 4 -氯· 7 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫·環丙燒[c]色蹄-1-基）-月尿 -51 - S49 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1228990 A7 B7 發明説明（47 ) 根據實例1 C所述之程序自（土）順式·（ 4 •氯· 7 -氟-l，la，2,7b-四氫-環丙燒[c]色烯-丨·幾酸（4〇毫克，〇16毫 莫耳）及2-胺基-5，氯吡啶（76毫克，〇·57毫莫耳）製備（土） 順式-M5 -氯-吡啶-2-基）-3-(4-氯-7-氟·1，1α，2,71}-四 氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-踩（1 5毫克，2 4 % 。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm ： 9.29 (br s, 1H), 9.26 (br s，1H)，7.84 (d，1H)，7.47 (dd，1H)，7·16 (dd，1H)，6.76 (d， 1H)，6.67 (dd，1H)，4.65 (dd，1H)，4·34 (dd，IH)，3.82 (dd’ 1H)，2.62 (dd，1H)，1.96 (m，1H)。 ’ ’ f例9
自（±)_順式-(4·氣·？· 1，1 a，2，7b -四氫環丙烷[C]色缔-J ·羧酸（4〇臺 ' 、 毛兄，0.16亳苴 斗）及2-胺基-5-溴吡啶（99毫克，〇·57亳莫耳）製 吳 式·1-(5-溴“比淀-2-基）-3-(4-氯-7·氟-i，la 2）順 ’ 4，/ b，四氣 環丙炫*[c]色缔-1-基）·腺（13¾克，19%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm ： 9.27 (br s ιτ^λ 、，丄rt)，9·〇2 s，1H)，7·95 (d，1H)，7·60 (dd，1H)，7,16 (dd m、 ’ ir1)，6·7〇 iH)，6·67 (dd，1H)，4·50 (dd，1H)，4.35 (dd，lH) 3 1H)，2.63 (dd，1H)，1.97 (m，1H)。 1 f例1 〇 f 土）順式-1 - ( 5 •素某-吡啶-2 -某）-3 -四氣-環丙烷【c 1色烯-1 -基月尿 -52- S4：v 五. l土）順式· 1 - ( 5 -溴·毗啶-2 -某 1氧-環丙烷『c 1色烯-1 -基）-月尿 根據實例1 c所述之程序， (br (d， (dd， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 _ 五、發明説明（48 ) 10a)三氟-甲烷磺酸4-甲醯基-3-羥基-苯基酯 於-70°C下添加三氟甲烷磺酸酐（1.77毫升，10.5毫莫耳） 之二氯甲烷（10毫升）溶液至2,4-二羥基苯甲醛（1.38克，10 毫莫耳）及吡啶（〇·85毫升，10.5毫莫耳）之二氯甲烷（30亳 升）溶液之混合物内。移除乾冰浴，並於室溫下攪拌該反應 混合物2小時《以二氯甲烷稀釋該反應混合物，經水，鹽水 洗滌，並利用真空蒸發。使該粗產物經由柱式層析法（矽 膠，EA : Hex，1 : 6)純化，得到1.55克三氟-甲烷磺酸4-甲醯基-3 -羥基-苯基酯（5 7 %)。 iH-NMR (CDC13) : 11.28 (s，1H)，9.93 (s，1H)，7.67 (d，1H)， 6·95 (m，2H)。 10b)三氟-甲烷磺酸3-炔丙基氧-4-甲醯基-苯基酯 添加碳酸鉀（1.6克，11.5毫莫耳）及晞丙基溴（1毫升， 11.5毫莫耳）至三氟-甲烷磺酸4 -甲醯基-3-羥基-苯基酯 (1·55克，5.7毫莫耳）之丙酮（50毫升）溶液内。於55。(：下攪 掉該反應混合物2小時，過濾並利用真空蒸發。使該殘留物 經由層析法（矽膠，E A : Hex，1 : 2 0)純化，得到1.3克 (73%)三氟-甲烷磺酸3 -炔丙基氧_4·甲醯基-苯基酯。 丨 H-NMR (CDC13) : 10.47 (s，1H)，7.93 (d，1H)，6·95 (d，1H)， 6.90 (s，1H)，6·05 (m，1H), 5·47 (d，1H)，5.40 (d，1H)，4·69 (d，2H)。 10c)三氟-甲烷磺酸3-缔丙基氧·4·乙晞基-苯基酯 於〇 C下添加甲基三苯基溴化鳞（丨95克，5.45毫莫耳）至 氫化鋼（60%油溶液）（〇.25克，6.3毫莫耳）之THF(35毫升） •53-
W本纸張尺度適用中國ϋ家標準(CNS) A4規格(21GX 297公iT 1228990 A7 B7 五、發明説明（49 懸浮液内，並於室溫下攪摔3 〇分鐘。添加三氟-甲烷磺酸 3 -缔丙基氧-4-甲醯基-苯基酯（1.3克，4.2毫莫耳）之丁HF (15毫升）溶液至該上述溶液内，並於室溫下攪拌該反應混 合物2小時。以己烷稀釋該反應混合物，並經萃取。以鹽水 洗條有機相，並蒸發。經矽膠柱層析法（EA : Hex , 1 : 2〇) 純化’得到三氟·甲烷磺酸婦丙基氧·4_乙缔基_苯基酯 (0.68 克，5 3 %) 〇 h-NMR (CDC13) : 7·51 (d，1H)，7·02 (dd，1H)，6.85 (dd，1H)， 6.77 (d，1H)，6.05 (m，1H), 5.76 (dd，1H)，5·43 (m，1H)，5.32 (m，2H)，4·58 (dt，2H)。 lOd)三氟-甲烷磺酸2H-色烯-7-基酯 添加Ru-觸媒（Grubb’s觸媒）（36毫克，2莫耳％)至三氣· 甲燒磺酸3-缔丙基氧-4-乙烯基-苯基酯（〇·68克，2·2毫莫 耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液内，並於室溫下攪拌該反應混 合物2小時。其後完成該反應（GC)並不經任何加工處理即 可在下一步驟中使用該反應混合物。經由矽膠柱式層析法 (EA ·· Hex，1 : 20)移除該溶劑後，獲得分析試樣。 lH-NMR (CDC13) · 6.97 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dt，1H)，5.81 (dt，1H), 4·98 (dd，2H) 〇 lOe) (±)順式-5-三氟甲烷磺醯氧基-l，U，2,7b-四氫-環 丙烷[c ]色烯-1 -羧酸乙酯 添加Rh(〇Ac)2(19毫克，2莫耳％)至該上述溶液（1()d) 内’並於室溫下以5小時使用注射聚添加E D A (〇 · 4 4毫升， 4.4¾莫耳）之1¾升一鼠曱燒；谷液。當該反應完成後 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1228990 A7 _ B7_______ 五、發明説明（50 ) (G C )，使二氯甲烷蒸發，使該殘留物溶解在醋酸乙醋中， 並經飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。蒸發有機相，並經由拄 式層析法（碎膠，EA : Hex，1 : 6 )分離順式-及反式-異構 物（1 ·· 1·3)之粗混合物，得到0.4克（50%)(土）順式-5-三氟 甲烷磺醯氧基- l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色烯-羧酸乙 酯。 lH-NMR (CDC13) : 7.29 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.51 (dd，1H)，4·29 (dd，1H)，3.98 (m，2H)，2.45 (t，1H)，2·19 (t，1H)，2.05 (m，1H)，1.03 (t，3H)。 lOf) (土）順式-5-氰基-1，la, 2,7b -四氫-環丙烷[c]色缔-1-羧酸乙酯 在DMF(4毫升）内混合（±)順式-5-三氟甲烷磺醯氧基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙燒[c ]色烯-卜致酸乙酯（1 54亳克， 〇·42 毫莫耳），Pd(〇Ac)2(9 毫克，1〇莫耳％)及 pph3(44 毫 克，4 0莫耳％ )，並使溫和氮氣流通過反應混合物，費時 1 0分鐘。添加Zn(CN)2(74毫克，〇·63毫莫耳），密封小玻 瓶，並於12(TC下攪拌該反應混合物一夜。以醋酸乙酯稀釋 該反應混合物，並經飽和氯化銨萃取。蒸發有機相，並使 殘留物經層析法（矽膠，E A : Hex，1 : 5 )純化，得到5 3毫 克（5 2 % ) 土順式-5 -氰基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -羧酸乙酯。 iH-NMR (CDC13) : 7·33 (d，1H)，7·19 (dd，1H)，7.05 (d，1H)， 4.50 (dd，1H)，4.25 (dd, 1H)，3.99 (q, 2H)，2.46 (t，1H)，2.25 (t，1H)，2.11 (m，1H)，1.06 (t，3H)。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1228990 A7 __B7 五、發明説明（51 ) 1〇§)土順式-5-氰基-1，1&，2,71)-四氫-環丙燒[(：]色缔_1- 幾酸 使土順式-5 -氰基- l，la，2,7b -四氫-環丙燒[c]色缔·ι·幾 酸乙酯（53毫克，0.22毫莫耳）及Na〇H(35毫克’ 〇·88毫莫 耳）溶解在甲醇與水（1 : 1)之混合物（5毫升）内。於6 〇下 攪拌該反應混合物3 0分鐘β利用真空蒸餾甲醇，並添加2 〇 毫升水。以趟萃取所形成溶液，濃縮水相，經1莫耳濃度 HC1酸化至pH〜2 ,並經醚萃取。以鹽水洗滌該有機相，並 蒸發，得到42毫克（92%) 土順式-5·氰基· 氫-環丙垸[c]色埽-1·叛酸。 〖H-NMR (CDC13) : 7.33 (d，1Η)，7·19 (dd，1H)，7.06 (d，1H)， 4·51 (dd，1H)，4.31 (dd，1H)，2.53 (app· t，1H)，2.27 (app· t， 1H)，2.16 (m，1H)。 ’ lOh) 土順式-1-(5-氰基·吡啶，_2-基）-3-(5-氰基· l，la，2,?b-四氫-環丙烷[c]色缔基卜脲 使士順式-5 -氰基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙燒[c ]色缔· 1 ·致 酸（42毫克，0.19毫莫耳）及ΤΕΑ(0·032毫升，〇·21亳莫耳） 溶解在3毫升甲苯内。添加DPPA(0.046毫升，〇·21亳莫耳） 及2·胺基-5 -氰基-吡啶（25毫克，〇·21毫莫耳）^於回流下 使該反應混合物經加熱，並同時攪拌3小時。過濾所形成沉 澱物’並經熱乙醇（3毫升）洗滌，得到4 1毫克（6 3 % ) 士-順 式-1-(5-氰基-吡啶-2-基）-3-(5-氰基-l，la，2,7b-四氫-環 丙烷[c]色晞-1-基）-脲。 lH-NMR (DMSO-d6) : 9.86 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.07 (dd5 -56- 本紙張尺度適用中國@家標準(CNS) A4規格（210 x 297公袭：） 1228990 Γ oi i；· Γ> Ο A7 B7 五、發明説明（52 ) 1H)，7.97 (br· s5 1H)，7.51 (d，1H)，7.43 (d，1H)，7·37 (d，1H)， 7·34 (dd，1Η)，4·39 (dd，1Η)，4·19 (dd，1Η)，3.57 (app. q， 1H), 2.54 (app· t，1H)，2.09 (m，1H)。 實例1 1 土順式-1-—(5 -氣基-p比咬-2 -某-乙味幕-l，la,2,7b· 四氫-環丙烷[cl色烯-1-某趿 11a) 土順式-5-三甲基矽烷基乙決基“，η，2,7b-四氫環丙 烷[c ]色晞-1 -幾酸乙酯 使土順式-5-三氟甲烷磺醯氧基_1，;^，2,71^四氫環丙烷 [c]色晞· 1 -羧酸乙酯（152毫克，0·41毫莫耳），DPPP(3 8毫 克，20 莫耳 ％)，Pd(dba)2(24 毫克，10莫耳％)，Cul(3 毫 克，4莫耳％)在3毫升三乙胺中混合，並使溫和氮氣流通過 反應混合物，費時1 〇分鐘。添加三甲基甲矽烷基-乙烯 (0.088毫升，0.62毫莫耳），密封小玻瓶，並於12〇°C下攪 拌該反應混合物一夜。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以 水，鹽水洗滌，並蒸發。使該殘留物經由矽膠柱式層析法 (EA : Hex , 1 : 15)純化，得到〇·1克（7 7%) 土順式-5-三甲 基矽虎基乙块基-1，1&，2,71)-四氫環丙统[(：]色埽-卜致酸乙 酯。 !H-NMR (CDC13) ： 7.15 (d, 1H), 7.01 (dd5 1H), 6.88 (d, 1H), 4.47 (dd，1H)，4.16 (dd，1H)，3.96 (q，2H)，2.38 (t，1H)，2.13 (t，1H)，2.01 (m，1H)，1.04 (t，3H)，0.22 (s，9H)。 lib) 士順式-5 -乙块基-l，la，2,7b -四致-環两垸卜]色缔· 1-羧酸 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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，線 1228990 A7 B7 五、發明説明 使±順式-5 -三甲基矽烷基乙炔基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙 坑[C ]色缔幾酸乙醋（Q1克，0.32毫莫耳）及乱氧化鈉 (〇·〇76克，ι·9毫莫耳）溶解在甲醇：水（1 : 1 )之混合物（5 毫升）内。於6 0 °C下使該反應混合物加熱5小時，然後使其 經1莫耳濃度HC1酸化至pH〜2，並經醚萃取。以鹽水洗滌 該有機相，並蒸發，得到66毫克（9 7%) 土順式-5-乙炔基-1，1&，2,713-四氫-環丙烷[(：]色缔-1-羧酸。 lH^NMR (CDC13) · 7.17 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4·45 (dd，1H)，4.23 (dd，1H)，3.02 (s，1H)，2.46 (t，1H)，2·13 (t，1H)，2·07 (m，1H)。 llc) 土順式-1-(5-氰基-吡啶-2-基）-3-(5-乙炔基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色缔-1 ·基）脲 以類似實例1 Oh之方法自土順式-5 -乙炔基-1，ia，2,7b-四氫-環丙烷[c]色烯-1-羧酸（66毫克，31毫莫耳）合成標 題化合物。產率5 3毫克（5 2 %)。 !H.NMR (DMSO-d6) ： 9.88 (s, 1H), 8.41 (d, lH), 8.06 (dd, 1H)，7.86 (br*· s，1H)，7.46 (d，1H)，7·32 (d，1H)，7.02 (dd， 1H)，6.93 (d，1H)，4.31 (dd，1H)，4·16 (dd，1H)，4.12 (s，1H)， 3.47 (q，1H)，2.43 (app. t，1H)，2.00 (m，1H)。 實例1 2 土順式-1 - ( 5 -乙醯基-1，1 a，2,7 b - m斋-亨而虼f c 1色嬌-U 基）-3 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-脹 12 a) 土順式-5 -乙醯基-1，la, 2,7b -四氫環丙烷[c]色烯-1· 羧酸乙酯 •58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
裝 訂
k 1228990 A7 B7 五、發明説明（54 ) 使土順式-5 ·三氟甲烷磺醯氧基-1，1 a，2，7 b ·四氫環丙烷 [c]色晞-1-羧酸乙酯（117毫克，0·32亳莫耳），〇Ρρρ(7·3毫 克，5 0莫耳％)，Pd(OAc)2(2毫克，25莫耳％)及三乙胺 (0.09毫升，0·64毫莫耳）在DMF(3毫升）中混合，並使溫和 氮氣流通過反應混合物，費時1 0分鐘。添加丁基乙缔基醚 (0.21毫升，1.6毫莫耳），密封小瓶瓶，並於l〇〇°C下攪摔 該反應混合物2小時。添加5% HC1 (5毫升），並於室溫下攪 拌該反應混合物3 0分鐘。以醋酸乙酯萃取所形成混合物。 以飽和氯化铵洗條該有機相，並蒸發β使該殘留物經由碎 膠柱式層析法（EA : Hex，1 : 5)純化，得到76毫克（91%) 土順式〇 -乙醯基·1，1&，2,71^-四氫-環丙烷[(：]色烯-1-羧酸 乙酯。 丨 H-NMR (CDC13) : 7.52 (dd，1H)，7.36 (d，1H)，7.34 (d，1H)， 4.51 (dd，1H)，4.21 (dd，1H)，3·98 (q，2H)，2.53 (s，3H)，2·47 (t，1H)，2.23 (t，1H)，2·08 (m，1H)，1·〇5 (t，3H)。 121〇土順式-5-乙醯基-1，13,2,7卜四氫-環丙燒1>]色缔-1 -幾酸 以類似實例1 〇 g之方法自土順式-5 -乙酿基-1，1 a，2，7 b -四氫環丙烷[C]色烯-1-羧酸乙酯（76毫克，29毫莫耳）合成 該標題化合物。產率66毫克（97%) ^ lH-NMR (CDC13) ： 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, ljj), 4.52 (dd，1H)，4.26 (dd，1H)，2.55 (s，3H)，2·53 (t，1H)，2·25 (t，1H)，2.13 (m，1H)。 12c) 土順式-1-(5 -氰基·吡啶·2·基）-3-(5-乙醯基· -59- __—^ ?.益 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1228990 A7 B7 五、發明説明（55 ) 1，1&，2,71?-四氫-環丙烷〇]色晞-1-基）-脲 以類似實例1 〇 h之方法自土順式-5 -乙醯基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c]色缔-1-羧酸（66毫克，28毫莫耳）合成該 標題化合物。產率58毫克（59%)。 lH-NMR (DMSO-d6) ： 9.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H)，7.88 (br· s，1H)，7·52 (dd，1H), 7.49-7.44 (m, 2H)，7.37 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55 (q, 1H), 2.55-2.50 (m，4H，重疊於殘留DMSO-d6尖峰上），2.07 (m，1H)。 實例1 3 士順式-1 - ( 5 -甲氣基-1，1 a，2，7 b -四氣-環丙虎Γ c 1色缔-1， 基）-3-(5 -氛基-g比淀-2-基）-腺 以類似實例10之方法，自2-羥基-4-甲氧基苯甲醛合成該 標題化合物。 lH-NMR (CDC13) ： 8.44 (br. s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (br. d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H)，4.32 (dd，1H)，4·24 (dd，1H)，3.76 (s，3H)，3.58 (q，1H)， 2.36 (dd，1H)，1.86 (m，1H) » 實例1 4 土少貭太·ί-(5·氨基姻口比症-2-基）-3·(Ν-Γ」8ί|基- l，laT3 7b_ 四氮.-2 - 口号-環丙烧Γ a 1 口套^林-1 -基）-輝 a) N -乙酿基-二氮β奎淋 使喹啉（19.37克，150毫莫耳）溶解在無水二乙鲢（5〇〇毫 升）内，並於惰性氣氛下冷卻至〇 °C。以2小時一滴滴添加 DIBAL，1.5莫耳濃度之甲苯（1〇〇亳升，150毫莫耳）溶液， -60-
S:丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（56 ) 並於0 °C下攪拌該反應混合物3 0分鐘。以3 0分鐘一滴滴添 加乙酸酑（500毫升），並於〇。(：下攪拌該反應混合物，費時 3 0分鐘。小心添加η 2 Ο。以二乙醚萃取該反應混合物，並 濃縮得到Ν -乙醯基-1，2 -二氫喹琳（11 · 5克，4 4 %)。 b) 土順式-(Ν-乙醯基-1，1 a，2,7b-四氩-環丙烷[c]喳啉广 1 -羧酸乙酯 根據只例la所述該程序自N-乙酿基- i，2 -二氮α奎琳 克，58毫莫耳）製備土順式·（Ν-乙醯基]，la，2,7b-四氳環 丙垸[c ]峻淋）· 1 -幾酸乙醋β使該產物經由拄式層析法在碎 石（EtOAc/己烷5%—50%)上純化，得到土順式-(Ν-乙酿 基-1，1 a，2,7b -四氫-環丙烷[c]喳啉）·丨_羧酸乙酯（2·〇克， 13%) 〇 c) 土順式-(N -乙醯基-1，1 a，2，7 b -四氫環丙烷[c ]喹啉）-1 -羧酸 根據實例1 b所述之程序，自土順式-(N-乙醯基-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]喹啉卜卜羧酸乙酯（2·0毫克， 7·7毫莫耳）製成土順式-(Ν -乙醯基“，丨^^^-四氫-環丙 烷[c]喹啉）-1-羧酸（425毫克，24%)。 d) 土順式U-(5-氰基·吡啶-2-基）-3-(N-乙醯基-1，1&，2,71)-四氫-2-哼-環丙烷|>]喹啉-1-基）脲 根據育例1 c所述程序，自士順式-(N -乙龜基-1，la，2,7b -四氩-環丙烷[…喹啉卜卜羧酸乙酯（416毫克， 1 ·8毫莫耳）製備土順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - (N -乙醯 基·1，la, 2,7b·四氫-2環丙烷[a]喹啉-1-基）脲（250毫 裝 訂
線 T I* *,> ；'> ；·*! '7 ______ - 61 - 本紙張尺度適财§ a家標準(CNS) M規格( χ 297公爱) 1228990 A7 B7 五、發明説明（57 ) 克，40%)。 丨 H-NMR (250 MHz, DMSo-d6)5 ppm : 9.51 (br s，1H)，8·30 (d, 1Η), 8.01 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.36 (d, lH),7.23-7.18(m，3H)，4.10(d，lH)，3.60(dd，lH)，3.12-3.05 (m，1H)，2.37 (tr，1H)，2.0-1.92 (m，4H)。 實例1 5 + /—順式-1 “ 5 -教甚毗玻-2 -某3 - (4，7 -二氟· 1，1 a · 2 · 7 b -四氣-瑷丙烷f c 1色烯-1 -基）-脲
15a) 2,4-二氟-2-丙炔氧基苯
使購自公司之2,5-二氟酚（20克，0.15莫耳），〖2(：〇3(53 克’ 0.38莫耳）自購自公司之3-溴丙炔（45克，〇·38莫耳）溶 解在丙酮（300毫升）内，經回流處理一夜，冷卻並過濾。移 除該溶劑，並使該粗產物溶解在醚内，並經水及鹽水洗 務。热發该有機相’並使該粗產物再溶解在少量靆内，然 後經由鹼性Al2〇3柱過濾。進行蒸發並乾燥，得到2〇克 -62- 1228990 A7 B7 五、發明説明（58 ) (8 0%)2,4-二氟-2-丙-炔氧基-苯。 15b) 5,8-二氟-2H-色烯
使2,4-二氟-2-丙炔氧基苯（20克，0·12莫耳）溶解在 Ν，Ν-二乙基苯胺（100毫升）内.，並於225 °C在氬氣氛下使用 油浴加熱6 - 8小時。添加醚（1 50毫升），並使用2莫耳濃度 HC1水溶液萃取以移除該苯胺。經由層析法（矽膠，正-己统） 純化，得到5.8克（29%)5,8-二氟-2H-色婦。 15 c) +/-順式- 4,7 -二氟_l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色缔_ 1 -羧酸乙酯
C02Et 使 5,8-二氟-2H-色烯（5 克，〇·〇3 莫耳），（Rh(n)Ac2)2 (0·39克，0.00089莫耳）溶解在1，2-二氣乙燒（6〇毫升）或無 乙醇之氯仿内。於N2氣氛下以约5小時時間一滴滴添加重 氮醋酸乙酯（9.4毫升，0.089莫耳）之相同溶劑。然後利用 真空移除該溶劑，並使該混合物溶解在醋酸乙酯内，經 NaHCO：j水溶液，水及鹽水洗滌，然後移除該溶劑。使該產 物（33%順式，66%反式）經由層析法（〇—丨〇%醋酸乙酿之 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1228990 A7 B7 五、發明説明（59 ) 正-己燒落液）純化’得到2 · 2克該標題化合物（3 〇 % )。 15(1)順式-4,7-二氟-1，1&，2,71)-四氫-環丙烷[(^色缔-1_ 羧酸
於80 °C下使順式- 4,7 -二氟- l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c] 色烯-N羧酸乙酯（2克，0.008莫耳）在1莫耳濃度Li0H之甲 醇-水（2 5 %)中加熱2小時。使該體積減至一半並經酸化處 理。先後經由醚及層析法（矽膠，醚）萃取，得到純標題化 合物（3 5 %)。 e) (/-)順式-1-(5 -氰基-吡啶-2-基）-3-(4,7-二氟· 1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲
除了使用順式·4,7 -二氟-1，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色 烯-1-羧酸（0.2克，0.00088莫耳）不同外，以類似實例卜之 方法製備0.130克（42 %)( + /- )-順式- -氰基比咬·2· 基^3-(4,7-二氟-l，la，2,7b-四氩-環丙烷[c]色烯-1-基）-脲（純標題化合物）。使該粗產物在00l莫耳濃度HCl水溶液 與醋酸乙酯之間進行萃取，並經由層析法（矽膠，〇 — i % -64 - m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（60 )
MeOH之醚）純化。蒸發該溶劑，並以50%丙_之正-己烷 冷溶液洗膝該固體。 lH-NMR (CDCl3-MeOD) : 8.16 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.97-6·86 (m，2H)，6,69-6.61 (m，1H)，4.47 (dd，1H)，4.31 (dd， 1H), 3.75 (m，1H)，2.65 (t，1H)，2.05-1.96 (m, 1H)。 實例1 6 / -)-順式-1 “ 5 -氨基-3 二甲某-毗 β -某）-3 - (4,7 -二氣-1，1 a，2，7 b -四新：瑷丙烷Γϋ色烯-1 -某）-月尿
體。 丨 H-NMR (CDCl3，MeOD) : 8.02 (d，1H) 6·87 (m，1H), 6.70-6.62 (m，1H)，4·48 1H)，3·78 (t，1H)，3·37 (s，3H)，2.66 ft 除了使用順式-4,7-二氟- l，la，2,7b-四氫-環丙垸[c]色 烯-1-羧酸（168毫克，0.74毫莫耳）及6-胺基甲基-菸鹼 酿腈（109毫克，〇·82毫莫耳）不同外，以類似實例lc之方法 製備52毫克（20%)(十/-)-順式-U(弘氰基-3-甲基·吡啶-2-基）-3-(4,7-二氟-1，1&，2,71^四氫_環丙烷[(:]色烯_1-基）· 脲。使該粗產物在0.01莫耳濃度HC1水溶液與醋酸乙酯之間 進行萃取，並經由層析法（矽膠，〇 —25% Me〇H之瞇溶液） 純化。蒸發該溶劑，並以2 5 %丙酮之正·己烷溶液洗滌該固 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.97- m，1H)，4·48 (dd，1H)，4.30 (dd， 3H)，2.66 (t，1H)，2.03 (m，1H)。 -65- 1228990 A7 B7 五、發明説明（61 ) 實例1 7 + /—順式-1 - (5 -氩-吡啶-2-某）-3-(4,7 -二氣-1 , 1 a,2,7b-四t.-環丙烷「cl色烯-1-基）-脲
除了使用順式-4,7-二氟-l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色 烯-1-羧酸（90毫克，0.4毫莫耳）及6-胺基-5-氯吡啶（51毫 克，0.44毫莫耳）不同外，以類似實例lc之方法製備50毫克 (3 5%)之 + /- -順式-1-(5 -氯-吡啶-2-基）-3-(4,7 -二氟-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色晞-1-基）-脲。使該粗產物在 0.01莫耳濃度HC1水溶液與醋酸乙酯（1 : 1)之間進行萃 取，並經由層析法（矽膠，醚）純化。 iH-NMR (CDC13) : 9.2 (寬s，ΝΗ)，8.6 (寬s，ΝΗ)，7·81 (dd， 1H)，7·48 (dd，1H)，6·89 (m，1H)，6.75 (d，1H)，6·69 (m，1H)， 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.97 (m，1H)。 實例1 8 ( + /〇 -順式-1 - (4,7 -二氟-1，1 a，2,7b -四氣-環丙烷 fcl 色 烯-1 -基）-3 - ( 5 -乙炔基-吡啶-2 -某）-脲
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（62 ) 除了使用順式-4,7-二氟-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色 烯-1-羧酸（100毫克，0.44毫莫耳）及5-三甲基矽烷基乙炔 基-吡啶-2-基胺（93毫克，0·49毫莫4)不同外，以類似實 例1 c)之方法製備+ / -順式-1 - (4，7 -二氟-1，1 a，2，7 b -四氫- 環丙燒[c]色缔-1-基）-3-(5 -乙块基，p比咬-2«•基）·脲（25毫 克，17%)。使該粗產物在0·01莫耳濃度HC1水溶液與醋酸 乙酯-醚（1 : 1)之間進行萃取，並經層析法（今膠，酸）純 化。在25% THF水溶液中’以BiuN+F·攪掉所獲得該混合物 (含該標題化合物及甲矽烷基化化合物），費時3 〇二二並 重覆經層析法純化，獲得純+/-順式β1·(4 ^ 1氣 1，1玨，2,715-四氫-環丙烷[(：]色缔-1-基）_3彳 、Q决基-0比咬- 2-基）-脲。 iH-NMR (CDC13) : 9·2 (寬s，ΝΗ)，7.95 (d，1Η)，7 59 (dd 1Η) 7·48 (寬s，1Η)，6·89 (td，1Η)，6·64 (td, 1H)，6 57 (d 1Η) 4·46 (dd，1H)，4·33 (dd，1H)，3·78 (q，1H)，3.u (s，ih)’ 2 62’ (t，1H)，1.99-1.97 (m，1H)。 ’ ’ 實例1 9 ( + /-)-順式-1-(5-溴-吡啶-2-其_^^ 1,1&，2,71^四新-瑷丙烷[〇1色烯-1-某
除了使用順式-4,7-二氟-^2,7b-四氫.環丙境⑷色 -67-
锐各紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐) ~-------J 1228990 A7 一—__B7 ________ 五、發明説明（63 ) 烯-1-羧酸（50毫克，0.22毫莫耳）及6-胺基溴吡啶（42 毫克，0·24毫莫耳）不同外，以類似實例1 c之方法製備+/ — 順式-1-(5 -溴-吡啶-2 -基）-3-(4,7 -二氟 “，“。，了^四氫-環丙烷[c ]色埽-1 -基）-脲（5 0毫克，3 5 %) β使該粗產物在 〇·〇1莫耳濃度HC1水溶液與醋酸乙酯之間進行萃取，並經層 析法（矽膠，瞇）純化。 1H-NMR (CDC13) : 9.2 (寬s，ΝΗ)，7·88 (d，1Η)，7·75 (寬s， 1H)，7·60 (dd，1H)，6.89 (m，1H)，6·63 (td, 1H)，6·59 (d，1H)， 4.45 (dd，1H)，4·33 (dd，1H)，3.78 (q，1H)，2·62 (t，1H)，1·98 (m，1H)。 實例2 0 士/-順式-1-(4,7·二 f-1.1 a, 2,7 b-四氣-環》^烷『cl 基）-3-(5-茇氩某-毗啶-2-某l脲
除了使用順式-4,7-二氟-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色 烯-1-羧酸（60毫克，0.26毫莫耳）及6-胺基-5-苯氧基吨淀 (56毫克，〇·29毫莫耳）不同外，以類似實例lc)之方法製備 3 2毫克（3 0 %)該標題化合物。使該粗產物在〇·〇 1莫耳濃产 HC1水溶液與醋酸乙酯之間進行萃取，並經層析法（兮膠， 2 0 %醚之正己烷溶液）純化。 i-NMR (CDC13) : 7.60 (d，1Η), 7.45 (寬s，1Η)，7·3 7-7 34 -68- βή 本纸張尺度適用中國国家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1228990
AT B7 五、發明説明（65 ) LC-MS : m/z 358.9。 實例2 2 1-(6 -氯-5-氛基-口比症-2，基）-3-(5,7 -二氣-1，la，2,7b -四 氫-環丙烷fcl色烯-.1-基）-脲
除了使用順式-5,7 -二氟-l，la，2,7b -四氫·環丙烷[c]色 晞-1-羧酸（280毫克，1.21毫莫耳）及6-胺基-2-氯-3-氰基 吡啶（203毫克，1.33毫莫耳）不同外，以類似實例1 c)之方 法製備少量該標題化合物。使該粗產物在0.01莫耳濃度HC1 水溶液與醚之間進行萃取，並經層析法（矽膠，醚）純化， 然後經丙酮-醚洗滌。 !H-NMR (DMSO-d6) ： 10 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)，6.9 (br s，NH)，6.8 (m，1H)，6.6 (m，1H)，4·4 (dd，1H)， 4.2 (dd，1H)，3·2 (m，1H)，2.4 (t，1H)，1·9 (m，1H)。 實例2 3 1 - ( 5 -祝基-口比症-2-基）-3-(5,7 -二乳-1，la，2,7b -四氮-環 丙烷[cl色烯-1-基）脲
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（66 ) 除了使用順式-5，7 -二氟-1，1 a，2,7b -四氫-環丙烷[c]色 缔-1-幾酸（390毫克，L72毫莫耳）及2-胺基-5·氰基吡啶 (226毫克’ 1.89毫莫耳）不同外，以類似實例lc)之方法製 備 1-(5-氰基-吡啶'2-基）-3-(5,7-二氟-1，13,2,71)-四氫-環丙燒[c]色缔-b基）·脲。使該粗產物在〇 〇1莫耳濃度HC1 水溶液之間進行萃取，再結晶作用，以丙酮與乙腈洗滌幾 次’並經層析法（矽膠，1。/。EtOAc之醚溶液）純化，得到 28毫克該標題化合物。 lH-NMR (CDCl3-MeOD) ： 8.16 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.09 (d，1H)，6.56-6.34 (m，2H)，4.34 (m，2H)，3·54 (t，1H)，2·57 (dd，1H)，2·00-1·90 (m，1H)。 實例2 4 歷式-1 - (4 -溴-7 -氟-1，1 a，2，7 b -四i.-環丙烷f c 1色烯-1 - 基）-3-(5 -氰基比咬-2-基蛛 〇
A /^\
NH HN—/)~=N
N—I 除了使用順式-4 -溴-7-氟- l，la，2,7b -四氣-環丙燒^[c]色 烯-1-羧酸（178毫克，0.62毫莫耳）及2-胺基-5-氰基吡啶 (0.81¾克’ 0.68¾莫耳）不同外，以類似實例lc)之方法製 備順式-1-(4 ->臭-7-氟-1，la，2,7b -四氫-環丙虎[c]色缔 基）-3 - ( 5 -见基-p比咬-2 -基）-脉。使該粗產物經層析法（參 石，醚）純化，並經丙酮洗滌，得到4 0毫克（1 6 % )順式· 1 · -71 - 义❺本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228990 A7 B7 五、發明説明（67 ) (4 -溴-7-氟-l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色埽^•基）-3-(5-氰基·咕咬-2 -基）-脲。 iH-NMR (CDC13) : 9·85 (s，1H)，9.3 (s，lH)，7 ”（dd，1H)， 7·33 (dd，1H)，6·95 (d，1H)，6·65 (t，1H)，4·〇5 (dd，1Η)，4·32 (dd，1H)，3·35 (t，1H)，2.65 (t，1H)，2·05·1·95 (m，1H)。 實例2 5 ϋΒ ,"式-1 - (4 ·遙-7 ·氟.1，1 a，2，7 b -四氣_ 3零丙掠『Γ 1多缔_1二 基）-3-( 6 -氣-5-1某4比啶-2-篡I月尿 〇
除了使用順式-4 -溴-7-氟-1，la, 2,7b -四氫-環丙燒[c]色 缔-N羧酸（178毫克，0·62毫莫耳）及2-胺基氯-5·氰基 吡啶（105毫克，0 · 6 8毫莫耳）不同外以，以類似實例1 c之 方法製備順式-1-(4 -溴-7-氟-1，la，2,7b -四氫-環丙虎[c] 色晞-1-基）-3-(6 -氯-5 -氰基比咬-2-基）-躲。使該粗產物 經層析純化（碎石，〇—1 % MeOH之鍵溶液），並經丙艱1 -己 烷洗滌，得到40毫克（13%)順式-i-(4-漠·7.氟. 1，1&，2,7卜四氫-環丙烷[(：]色缔-1-基）-3-(6-氯-5-氰基-ρ比咬-2 -基）-骑>。 !H-NMR (CDCi3) ： 9.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.25 (d，1H)，6·60 (t，1H)，4.5 (dd，1H)，4.35 (dd，1H)，3.5 (m，1H)，2·65 (m，1H)，2.1-1.95 (m，1H)。 -72- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（明） 實例26 順式-1 - Glt 溴-6 - 1 · 1—a τ 2 · 7 b -四氣-瑷丙姨J c 1 色嬌-l- 基) - 3 ·( 5，氰某-扑卜‘攻-2 -乇卜胝
除了使用順式-4 -溴·6 -氟- i，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色 埽-1-幾酸（177毫克，〇·62毫莫耳）及2-胺基-5-氰基吡啶 (8 1毫克’ 〇·68毫莫耳）不同外，以類似實例丨c之方法製備 順式-1-(4 -溴-6-氟-1，la，2，7b -四氫-環丙烷[c]色烯_i-基）-3-(5-氰基-吡啶-2-基）_脱。使該粗產物在醚與0 02莫 耳濃度HC1水溶液之間進行萃取，經層析（矽石，〇 — 1 0/〇 MeOH之瞇溶液）純化，並經丙酮-己烷洗滌，得到4 2毫克 (1 7 %)順式-1 - (4 -溴-6 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色 晞· 1 -基）-3 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-脲。 iH-NMR (CDCl3-MeOD) : 8.37 (m, 1H)，7.75 (dd，1H)，7.14 (dd, 1H), 7.05 (dd3 1H), 6.93 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H)，3.77 (t，1H)，2·42 (dd，1H)，2·00 (m，1H)。 實例2 7 順式-1 - (4 -溴-6 -氣-1 , 1 a · 2.7 b -四藍.-環丙烷f c 1色嬌-1 -基）-3-(6 -氯-5-氰基比咬-2-某脈
線
S-h4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228990 A7 -_—-___B7____ 五、發明説明（69 ) 除了使用順式-4-溴-6-氟- i，ia，2,7b -四氫-環丙烷[c]色 缔-1-幾酸（177毫克，〇·62毫莫耳）及2-胺基-6-氯-5-氛基 说咬（105毫克，〇·68毫莫耳）不同外，以類似實例1 c)之方 法製備順式-1 - (4 -溴-6·氟-1，丨a，2,7b -四氫-環丙烷[c]色 烯-1 ·基）-3 - (6 -氯-5 -氰基-吡啶-2 -基）-脲。使該粗產物在 鍵與0·01莫耳濃度HC1水溶液之間進行萃取，經層析（矽 石，0—1% MeOH之醚溶液）純化，並經丙酮-己烷洗滌， 得到46毫克（1 7%)順式-1-(4 -溴-6-氟-1,1 a，2,7b -四氫-環丙燒[c]色缔基）·3·(6·氯-5-氰基-吡啶-2-基）·脲。 lH-NMR (CDC13) : 9.41 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.06-1.98 (m，1H) 〇 實例2 8 遞.一式二.卜（1^基说啶-2-苺）-3“6-氣-1」&，2,71)-四备-年 丙坑i c 1色烯-1 - n尿
除了使用順式-6 -氟-1，la, 2,7b -四氫-環丙烷[c]色埽·卜 羧酸（168毫克，0.8毫莫耳）及2_胺基氰基吡啶（ι〇5毫 克，0.88¾莫耳）不同外，以類似實例lc)之方法製備順式· 1-(5-氰基-吡啶-2-基）-3-(6•氟· ^^二^卜四氩-環丙烷 [c]色晞-1·基）-脲。使該粗產物在醚與〇 〇1莫耳濃度只〇 = -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 B7 五、發明説明（70 ) 溶液之間進行萃取，經層析（矽石，0—1% MeOH之醚溶液） 純化，並經丙酮-己烷洗滌，只得到1 0毫克（4 %)順式-1 -(5 -氰基-p比咬基）-3-(6 -氟-1，la, 2，7b -四氫-環丙燒[c] 色烯-1-基）脲。 lH-NMR (CDCl3-MeOD) ： 8.16 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.84 (td, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.67 (t, 1H), 2.39 (dd, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)。 實例2 9 中間物 29a) 6-氟》色滿-4-醇
F 使6 -氟色滿-4-酮（10克，61毫莫耳）溶解在乙醇（1〇〇毫 升）内。添加NaBH4(過量），並在冰浴上冷卻。然後於室溫 下使該混合物靜置2小時，繼而回流4小時。經由層析法（矽 膠，醚-己烷，1 ·· 5 )純化，得到8克（8 〇 % )純6 -氟-色滿-4 -醇。 29b) 6-氟-2Η-色烯 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） h'hfy 1228990 A7 B7 五、發明説明（7Ί
使6 -氟色滿-4-醇（8克，48毫莫耳）及甲苯—4-磺酸（1克） 溶解在甲苯内，並回流一夜，接著移除水❶然後使該混合 物冷卻，並經NaHC〇3水溶液洗滌，然後經由層析法（碎 膠，正-己燒）純化，得到4.2克（52%)純6-氟-2 H-色烯。 29c)十/-順式-6-氟-1，1 a，2,7b -四氫-環丙烷[c]色埽-! _幾 酸乙酯
除了使用6 -氟-2 Η -色烯不同外，以類似製備順式_ 4 7 二氟-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色烯-1-羧酸乙§旨之方法 製備1.9克（29%)該標題化合物。 29d)順式-6-氟-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色烯M-叛酸
m
除了使用6 -氟-1，1&，2,71)-四氫-環丙烷[(：]色缔_1_幾酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990
= ^(1.9克，8亳莫耳）不同外，以類似製備順式厂二 ^•l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色埽·1β羧酸之方法製備35〇 毫克（2 1 /〇 )純順式-6 ·氟4，1 a，2，7 b •四氫_環丙烷[〇]色 1-羧酸。 · 29e) 1-溴-4、氟_2_丙·2-炔氧基·苯
除了使用2 -溴-5-氟酚（15克，78毫莫耳）不同外，以類 似製備2,4 -一氟-2 -丙-炔氧基-苯之方法製備^澳·#·氟 丙-2-炔氧基-苯（15.6克，87%)。 29f) 2 -溴-4-氟-1-丙-2-決氧基-笨
除了使用2 -溴-4 -氟-酚（15克，78毫莫耳）不同外，以類 似製備2,4-二氟-2-丙-块氧基-苯之方法製備2_溴-4·氣·ι 丙-2 ·炔氧基-苯（1 5克，8 4 % ) β 29g) 1，3 -二氟-5-丙，2 -炔氧基-苯
F -77-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公爱) 1228990 A7 B7
五、發明説明（73 ) 除了使用3,5-二氟·酚（14克，107亳莫耳）不同外，以類 似製備2,4-二氟-2-丙炔氧基苯之方法製備丨，3·二氟·5•丙· 2,块氧基-苯（12克，67%)。 29h) 8 -溴-6-氟- 2H -色缔
除了使用2 -溴-4-氟-1-丙-2-块氧基苯（15克，65毫莫耳） 不同外，以類似製備5,8-二氟-2H-色缔之方法製備該標題 化合物（7克，4 6 %)。 29i) 8-溴-5-氟-2H-色烯
除了使用1-溴-4-氟-2-丙-2-块氧基苯（15克，65毫莫耳） 不同外，以類似製備5，8 -二氟-2 Η -色缔之方法製備該標題 化合物（3.7克，25%)。 29j) 5,7-二氟-2Η-色缔
k
除了使用1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基苯（18克，107毫莫耳） 及PEG-200(作為溶劑）不同外，以類似製備5,8-二氟-2 H-色缔之方法製備該標題化合物（4克，2 3 %)。 懸本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 ____B7 _ 五、發明説明（74 ) 2 9k) +/-順式-4 -溴-6 -氟-1，1 a，2,7b -四氫-環丙烷[c]色埽-卜羧酸乙酯
C〇2Et 除了使用5克（22毫莫耳）8-溴、6-氟-2H-色晞不同外，以 類似製備+/-順式-4，7 -二氣-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色 烯-1-幾酸乙酉旨之方法製'備1.9克（30%)順式-6-氟· l，la，2,7b-四氫-環丙虎[c]色缔羧酸乙酯。 291) +/-順式-4-溴-7-氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c]色埽-1 -羧酸乙酯
C〇2Et 除了使用3·5克（15.3毫莫耳）8、溴氟- 2H-色烯不同 外，以類似製備+/ -順式-4，7 -二氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙 烷[c]色晞-1-羧酸乙酯之方法製備1.6克（3 3 %)+"順式-4-溴-7 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色缔· 1 -羧酸乙酯。 2 9m) +/-順式-5，7 -二氟-1，1 a，2，7b -四氫-環丙烷[c]色缔-1 -羧酸乙酯
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228990 A7 B7 五、發明説明（π ) 除了使用2克（12毫莫耳）5,7-二氟-2H -色烯不同外，以 類似製備+/-順式·4,7-二氟-1，1 a，2,7b -四氫-環丙烷[c]色 晞-1-羧酸乙酯之方法製備0.9克（29%)+/-順式-5,7-二氟-1，1&，2,71}-四氫-環丙烷[(：]色缔-1-羧酸乙酯。 實例30 順式-1 - ( 5 -氨某-叶k 啶-2 -基）-3 - Μ - 7 -二氣-1, 1 a，2,7 b -四 氫-環丙烷f c 1良嬌-1 -基）-脲之弁.璺糞槿物 經由使用不對稱AGP 150M0毫米，5微米；Crom Tech LTD Colomn使外消旋（ + /-)-順式-1 - (5 -氰基-吡啶-2 _基）-3-(4,7 -二氟- i，u，2,7b -四氫-環丙烷[c]色蟑-1-基）-脲 (見實例1 5 )分離成旋光活性化合物。將該流率設定至4毫 升/分鐘。該流動相為8 9體積％ 1 〇毫莫耳濃度HOAc/ NH4O Ac之乙腈溶液。可發現兩個溶析尖辛。一般而言該具 負轉動之以秒進行溶析異構物特別具旋光性。 無論如何都不希望受該觀察結果之限制，咸信具更慢溶 析性之異構物之絕對構形如下述，其可經由參考該實例1未 經取代之類似物（其已在反轉錄酶内經配位）之X _射線結晶 學配位確認。可清楚發現下述該構形呈該已解析結構，然 而並未存在另一種鏡像異構物。
-80- s?f 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（76 ) 實例3 1 (-)順式-1-(5-氯-吡啶-2-基卜3-(4,7-二氟-四 氫-環丙燒[c]色晞-1-基）·脉 經由使用不對稱AGP 150x10毫米，5微米；Cr〇m 丁ech LTD Colomn使外消旋（ + /·)·順式-1 - (5 -氯吡啶·2·基）-3 · (4,7-二氟-1，13,2,7卜四氫-環丙烷[(：]色烯-1-基）_脲（見 實例17)分離成旋光活性化合物。將該流率設定至4毫升/分 鐘。該流動相為89體積°/。1〇毫莫耳濃度H〇Ac/NH4〇Aci 乙腈溶液。在27·7分鐘及33.2分鐘可看到兩個溶析尖辛。 在33·2分鐘時進行溶析之該標題異構物（其通常具負轉動性） 特別具旋光性。 實例3 2 (-)順式-1-(5-氰基-ρ比淀-2-基）-3-(7-氟-4-氯-1，1&，2,71)-四氫-環丙烷[(：]色締-1-基）-脲 a)該外消旋順式-7-氟-4 -氯-1，1 a，2,7 b -四氫-環丙烷[c] 色烯-1-羧酸之解析反應 使0.32克（1.32毫莫耳）外消旋順式-7-氟-4-氯-l，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色烯-1-羧酸溶解在熱乙腈（50 毫升）内，並添加（lR，2R)-2-芊氧基環戊基胺（〇·25克， 1.32毫莫耳）^靜置所形成溶液以進行結晶反應。幾小時 後，傾析該母液，並以乙腈洗滌結晶。自乙腈内進行第二 次結晶反應，得到9 2毫克純非對映異構性鹽。以1莫耳濃 度HC1處理該鹽，以醋酸乙酯萃取所形成混合物°以水’ 鹽水洗滌該有機相，並蒸發，得到0.05克鏡像異構物順式· -81 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（77 ) 7-氟-4-氣、1，1^2,7^四氫-環丙烷[(^]色缔-卜羧酸。 b)(-)順式-1·(5 -象基”比咬基）-3-(7"氟-心氣-1，1&，2,71)-四氫-環丙烷^]色缔-1-基卜脲 以類似實例1 c)之方法自鏡像異構性順式-7 -氟·4 -氯一 l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色烯-1-幾酸（50毫克）合成該樣 題化合物。產率60.2 毫克（84%)。[江]d = -0.388(c = 0.5 ’ CHC13)。 實例3 3 + /-順式-N-(5-氨基ρ比淀基）-N’-(4,7-二乳 1，1&，2,71)-四氫環丙炊〇]色晞-1-基）-脲 a) 1,4-二氯-2-(2-丙炔氧基）苯
CI
CI 在丙酮（100毫升）中，以碳酸鉀（13.6克，98毫莫耳）及 80 %溴丙炔之甲苯（11毫升，98毫莫耳）溶液混合2,5 -二氯 酚（8克，49毫莫耳），並於室溫下攪拌一夜。經由過濾移 除該沉澱物，並經丙酮洗滌。經由旋轉蒸發法濃縮所獲得 該丙酮溶液，並保持於真空下，費時5小時。獲得如黃色油 之定量產率該產物。其不需要額外純化，即可使用在另一 項變換作用中。 b) 5,8 -二氯- 2H -色缔 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) iU規格($1〇><297公爱） 1228990 發明説明（ 78 A7 B7
使1，4-二氯-2-(2-丙炔氧基）苯脫氣，並於224 ^在氬氣 在以擾拌進行加熱4小時。然後在&11§611：〇111：裝置（15〇-175 C/4.1 X 1〇·2豪巴）内進行蒸餾，得到3 58克如白色固體之 所要產物。以該原料二氣酚計算，其產率為3 6 %。 0+/-順式4,7-二氯-1，1&，2,71^四氫環丙烷[(：]色埽-1-羧 酸乙酯
Cl ; COOEt
使5,8-二氯-2H-色缔（3.15 克，16 毫莫耳），（Rh(II)Ac2)2 (30毫克，〇·ΐ莫耳溶解在已脫氣之二氯甲烷（3毫升） 内。在N2氣氛下以約5小時，使用注射器以〇·4毫升/小時之 流率添加重氮醋酸乙酯（3毫升，2當量）之相同溶劑溶液。 然後以NH4C1水溶液，水及鹽水洗滌該反應混合物，並移 除該溶劑。使該產物（45%順式，5 5%反式）經由層析法（矽 石200克，醋酸乙酯/正-己烷1 : 1 5 )純化，得到〇·9克該純 順式產物（消旋物）。產率2 〇 %。Μ + = 2 8 7。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（79 ) iH-NMR (CDCI3) : 7.15 (d，1H，J=8.5 Hz)，6.91 (d，1H， J=8.8 Ηζ)，·4.59 (dd，1H，】产12.〇2, J2=7.〇3)，4·48 (dd，1H， J!=12.02, 12=4.10), 4.07-3.94 (m, 3H), 2.62 1H, J=8.8
Hz)，2·27 (t，1H，J=8.36 Hz)，2·20-2·12 (田，1]Η)，1.1 (t， 3H) 〇 d) +/-順式4,7-二氯-1，1&，2,71)-四氫環两坑[<:]色烯-1-羧 酸
以甲醇（3毫升）及NaOH(1.5當量，3毫升）水溶液混合+ /-順式4,7 -二氯- l，la，2,7b -四氫環丙烷[c]色烯-1-羧酸乙 酯，並於6 0 °C下以揽拌進行加熱1 · 5小時β在己境内使該驗 性反應混合物進行萃取顯示不存在原料。以過量3莫耳濃度 HC1落液（ρΗ=1)酸化該反應 >昆合物。經由吸力收集所形成 沉澱物，並經醚洗滌。利用高真空乾燥所獲得白色固體（產 率80%)。
e) +/-順式-Ν-(5-氰基-2-响淀基）-Ν-(4,7-二氯· l，la，2,7b·四氫-環丙烷[c]色缔-1-基）脲
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1228990 A7 -_____B7 五、發明説明（8〇 ) 使+/-順式4,7-二氯-l，la，2,7b-四氫環丙烷[c]色烯-1-幾酸（100毫克’ 0.39毫莫耳）與甲笨（3毫升），三乙胺 當量），5-氰基-2-胺基吡啶（ι·ι當量），DppA(丨」當量）混 合，並經氬氣起泡，費時5分鐘《然後於丨丨5 π在氬氣下以 擾摔使孩反應混合物加熱3小時。經由旋轉蒸發濃縮該反應 混合物，並使用少量無水乙醇進行混合。經由吸力收集所 开）成沉殿物，並經乙醇（2 X 2毫升）洗滌。獲得如灰褐色·白 色粉末之所要產物（+ Λ順式異構物）（65毫克，產率45%)。 lH™ (DMS〇.d6) ： 9.83 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H)，7.75 (br s，1H)，7.44 (d，1H)，7·30 (d，1H)，7.10 (d，1H)， 4·43 (dd，1H)，4.18 (dd，1H)，3.55-3.45 (m，〜ih 與 H20 信號 重疊），2·54 (dd，1H)，2.10-2.02 (m，1H)。 實例3 4 上/ -順式-N - -氯-2 -叶!：症某）-N1 - (4,7 _ 二氣 _ ^ la 2 7b. ;氩-環雨燒f c 1色餘-1 -某）月尿
以類似實例3 3之方法，自+/ -順式4，7 --畲】，0 nu 一礼- l，la，2,7b- 四氩-環丙烷[c]色晞-1-羧酸（1〇〇毫克，〇 39毫莫耳）及2_ 胺基-5-氯外k<(l.l當量）合成66毫克如白色粉末之把題產-物。產率4 4 %。 __ -85- ❾本紙張尺度適用巾@ g家料(CNS) A4規格(21GX 297公爱—) ^ -- 1228990 A7 B7 五、發明説明（81 ) lH-NMR (DMSO-d6) ： 9.47 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (br s, 〜1H)，7.83 (dd，1H), 7.30 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.10 (d，1H)， 4.44 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H)，2.10-2.02 (m，1H)。 實例3 5
+ /-順式-：^-(5-溴-2-吡啶某）-；^-(4,7-二氣-1,1&，2,71)-四藍-5哀丙燒c 1色缔-1 -基）
以類似實例3 3之方法自+/-順式4，7 -二氯-1，1 a，2，7 b -四 氫環丙烷[c]色晞-1 -羧酸（100毫克，0·39毫莫耳）及2-胺 基-5-溴吡啶（1.1當量）合成35毫克如灰色粉末之標題產 物。產率2 1 %。 lH-NMR (DMSO-d6) ： 9.47 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (br s, 〜H), 7.83 (dd, 1H)，7.30 (d，1H), 7.23 (d，1H)，7.10 (d，1H)， 4.43 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.54 (dd, 〜1H 與 DMSO 信號重疊），2.08 〜2.01 (m，1H)。 實例3 6 + /-順式-N-(5-笨氣基-2- 口比啶基）-N，-(4,7-二氯-1,1a，2,7b -四氫環丙垸fcl色少希-1-基）月尿 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（
以類似實例33之方法自+/·順式4,7_二氣]，la，2,7b•四 氫環丙烷[c]色缔·卜羧酸〇8毫克，〇22毫莫耳）及2_胺基 unr·1當量)合成49毫克如略帶棕色之粉末之椁 題產物。產率4 9 %。 iH-NMR (CDC13) : 9·30 (br s，1H) 8 〜， Λ δ·26 (s，1H)，7·53 (d，im 7.35 (m，2H)，7·25 (dd，1H)，7·16·7 uw心 ）， (dd，〜ih 與 CHC13 信號 重疊），7·〇5 (d，1H)，6.97-6.90 (m 現 ，3H)，6.72 (d，1H)，4.46 (dd，1H)，4.30 (dd，1H)，2·73 (m，lm 〜 w)，2.63 (dd，1H) 2 OS 1.95 (m，1H)。 U5" 實例3 7 + /二順式N - ( 7 -氣-4 -氣-1 , 1 a · 2 , 7 h |M … 丙烷 fcl $ 1-基）-NW5H-2-说啶某， a) 5 -氯-2-氟紛
(Jr0H
Cl 莫耳）落解在6莫耳濃度硫 °C °於不高於-2°C之溫度 使5-氯-2-氟苯胺（10克，68毫 酸内，並在冰/鹽水浴内冷卻至-5 •87· 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（83 ) 下一滴滴添加NaN〇2(5.2克，76毫莫耳）之最少量水溶液至 該攪拌懸浮液内。添加後，於冷卻時再攪扮所形成鮮黃色 溶液30分鐘。使CuS〇4溶解於水（80毫升）内，並與硫酸（32 毫升）混合滴滴添加該重氮鹽溶液至該已預熱（160 °C ) 硫酸亞銅溶液内，並經由蒸汽蒸餾自該反應燒瓶内移除該 產物。完成該反應之時間大約2小時。在醚内萃取該水/酚 溶液，經鹽水洗滌，並在Na2S04上乾燥。濃縮處理，得到4 克粗酚（40%)。 b) 4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基）苯
以類似實例3 3 a之方法自（4克，27毫莫耳）4·氯-1 -氟酚 合成4·6克如黃色油之標題產物（經由拄式層析法（矽石，醋 酸乙酯/正-己烷1 : 15)純化）。產率9〇%。 c) 5 -氯-8-氟- 2Η -色缔
Τ 〇
F
:1 5 )純化） (4,6克，25¾莫耳）合成}克如無色油之標題產物（經由柱式 層析法（羞土，醋酸乙酯/正·己烷丨：丨5)純化）。產率 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) A4規格（210X297公爱 1 1228990 A7 B7 五、發明説明（84 ) 2 2%。 d) +/ -順式-7-氯-4-氟- l，la，2,7b-四氫環丙烷[C]色缔-1-羧酸乙酯
以類似實例33c之方法，自％氯-8 -氟-2 H-色晞（1克， 5·4毫莫耳）合成360毫克之+ /-順示標題產物，白色固體。 (其經由柱式層析法（矽石，醋酸乙酯/正-己虎1 : 2 0)純 化。產率2 5 %。 e) +/-順式-7-氯-4-氟-l，la，2,7b-四氫環丙烷[c]色烯-1· 幾酸
以類似實例33d之方法，自十/-順式-7·氯-4-氟-1，13,2,7卜四氫環丙烷[(：]色烯-1-羧酸乙酯（360毫克，1.3 毫莫耳）合成259毫克該標題產物（80%)。 Π +/-順式-N-(7-氯·4-氟-l，la，2,7b-四氫環丙烷[c]色 缔-1 -基）-N · - ( 5 -氰基-2 -外匕啶基）脲 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐） 1228990 A7 __ B7 五、發明説明（85 )
CI
以類似實例3 3 e之方法，自+/ -順式· 7 -氯-4 -氣. 1，1&，2,71>-四氫環丙烷[(：]色缔-1-羧酸（6〇毫克，〇;25毫莫 耳）及2 -胺基- 5- ¾ p比咬（1.1當量）合成59¾克如白色粉末之 該標題產物。產率6 6 %。 !H-NMR (DMSO-d6) ： 9.47 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (br s，1H), 7.74 (dd，1H)，7.32 (d，ih)，7.16-7.05 (m，2H)，4.39 (dd，1H)，4.16 (dd，1H)，3·55-3·48 (m，1H)，2·51 (dd，〜1H與 DMSO 信號重疊），2.08-2.01 (m，1H)。 實例3 8 四i.瑷而忮m备坪_ 1-基）·Ν’-(5 -氯·2-ρ比症基）月尿
以類似實例5之方法，自+/_順式.7,氣mia，2,7b_ 四氩環丙烷[C]色烯小羧酸(60毫克，〇25毫彡耳)及2•胺 基-5-氣MU.i當量）合成59毫克如白色粉末之該標題產 -90- 本紙張尺度適用中@ @家標準(CMS) A4規格(210 X 297公爱) ----—
1228990 A7 B7 五、發明説明（昍） 物。產率6 5 %。 JH.NMR (DMSO-d6) ： 9.47 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (br s，1H)，7·74 (dd，1H)，7·32 (d，1H)，7.16-7.04 (m，2H)，4.39 (dd，1H)，4.16 (dd，lH)，3,55-3·48 (m，1H)，2·51 (dd，〜1H與 DMSO 信號重疊），2.06-2.01 (m，1H)。 t例3 9 順式- N-(5-溴 v?-此-奢-4 -氣-1,1 a.2,7b二 環丙烷fcl奔歸-i二 Ο
Br 以類似實例3 2 e之方法，自+ Λ順式-7 -氣-4 -氟- 1，1&，2,71?-四氫環丙烷1>]色缔_1-羧酸（6〇毫克，〇.25毫莫 耳）及2-胺基-5·漠ρ比症（1.1當量）合成56毫克如白务、 標題產物。產率55 % ^ •末之 lH-NMR (DMSCud6) : 9·46 (br s，1Η)，7.96 (d 〗口、 5 H)s 7·83 (ήΑ 1Η)，7·81 (br s，1Η)，7.27 (d，1Η)，7.16-7.04 (m (dd，1H)，4·17 (dd，1H)，3.55-3.48 (m，1H)，2 q ’，2H)，4·38 (dd , *>- 1 It ¢. DMSO信號重疊），2.07-2.00 (m，1H)。 ^與 實例4 0 土/ -順式-N - ( 7 ·氪· 4 -氣-1，1 a，2，7 b -四 g . 基）-Ν·-(5-茉氫某-2-吡啶基）脲 -91 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
1228990 A7 B7 五、發明説明（87 )
以類似實例3 2 e之方法，自+/ -順式-7 -氣-4 -氟_ l，la，2,7b-四氫環丙烷[c]色缔-1-羧酸（60毫克，0.25亳莫 耳）及2 -胺基-5·苯氧基吡啶（1.1當量）合成76毫克如略帶棕 色之粉末之該標題產物。產率73 %。 lH-NMR (CDC13) : 9·33 (br s，1H)，7.93 (s，1H)，7.51 (d，ιΗ)， 7·38-7·32 (m，2H)，7·25 (dd，〜1H 與 CHC13 信號重疊），7·16· 7.10 (m，1Η)，6.96-6.88 (m，3Η)，6.79 (dd, 1Η)，6.68 (d，1Η)， 4.45 (dd，1H)，4.25 (dd，1H)，3.75-3.70 (m，1H)，2·61 (dd， 1H)，2·05-1·95 (m，1H)。 實例4 1 ’坑并这墓喃-1·基l-N’-(5 -氰基- 2-p比咬基）月尿 a) 3,4-二氫-2H_1-苯并噻喃-4-醇
緩慢添加硫色滿-4-晒（9克）之酸（27亳升）溶液至氫化链 鋰（〇·53克）之醚（54毫升）混合物内。添加結束後，使該混 -92- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（88 ) 合物回流2小時。使該反應混合物冷卻，立添加冰’繼而添 加水及20% H2S04溶液。以醚洗滌該水相兩次。該醚相經 NaOH(2當量濃度）洗務兩次，並經水洗綠一次，在MgSCU 上乾燥，並蒸發。幾小時後，該透明油（8.9克）晶化。Rdt = 9 7%。 b) 2H-1-苯并嗖喃及4H-1-苯并噻喃
將4-硫色滿醇（8·9克）及硫酸氫鉀（0.89克）放在燒瓶内， 並排出至1毫米。將該燒瓶置於已經於90 t下加熱之浴 内，直到該醇熔化為止。起動該磁攪拌器，並缓慢使該浴 達至120°C溫度。脫水速度很快，並蒸餾該產物及水之混合 物’然後收集在冰冷接受器内。使該產物溶解在醚内，並 乾燥。該粗產物（7克，Rdt=8 8%)未經純化。該NMR顯示 存在1 0 %該4 Η - 1 -苯并噻喃。 c) l，la，2,7b -四氮·環丙燒[c][l] -苯并ρ塞喃-1-致酸乙 酯，（lS，laR，7bR)或（lR，laS，7bS)
-93- _ a本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） ")〇 4 1228990 A7 ----_____B7_ 五、發明説明（89 ) 於140 °C下，緩慢添加重氮醋酸乙酯至5〇〇毫克硫色缔 内°接著經由氣相層析法檢查該反應，並當全部原料已消 耗（約7小時）時，停止該反應。使該殘留物經由騾層分析法 (5 %趟之己燒溶液）純化《經由NMR光譜學確認該順式異構 物（46.5 毫克，Rdt = 6%)。 d) 1，1&，2,71^四氫-環丙烷[(：][1]苯并嘧喃-1_羧酸， (1S，laR，7bR)4(lR，laS，7bS)
裝 使該順式異構物（46·5毫克），LiOH(4當量，19毫克）之5 毫升甲醇/25% Ηβ混合物回流i小時。利用真空蒸發該溶 劑後’使該殘留物溶解在水中，並經醚洗滌。以濃HC1酸 化該水相，並經二氯甲烷萃取兩次。乾燥後，蒸發該有機 相，得到該所要酸（30毫克）。Rft = 73〇/0。 e) N-[(lS，laR，7bR)或（lR，ias，7bS)-l，la，2,7b-四氫 環丙燒[c][l]苯并α塞喃-1-基μΝ，·（5 -氰基-2-吡啶基）脲 訂
-94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（90 ) - 於Et3N(0.02毫升），二苯基膦酸疊氮化物（〇 〇3毫升）及2· 胺基-6-氰基吡啶（19·5毫克）存在下，使該順式酸（3〇毫克） 在甲苯（2笔升）中回流4小時。冷卻後，先後以水及hci溶 液（0·01莫耳濃度）洗滌該甲苯相。使該有機相乾燥並蒸 發。使該殘留物經由驟層分析法（Et0Ac 2/己烷丨）純化， 得到1 0亳克該所要化合物^ Rdt=： 2 2 %。 H (DMSO-d6) : 1.96 (1H，m); 2.30 (1H，t，8·6); 2·71 (1H， ddt, 13.65, 6.24); 3.24 (2H, m); 7.19 (3H, m); 7.37 (1H, dd, 7.4, 1.56); 7.42 (1H, dd, 9.0, 3.1); 7.60 (1H, NH); 8.02 (1H, dd，9.0, 2.3); 8.15 (1H，s); 9·89 (1H，NH)。 質譜：322 (M+)，321 (M-H)。 實例4 2 (13，1&11，753)-4,7-二氟-1，13,2,71)-四氫環丙烷[(：]色缔- 1 -竣酸 a) (2Z)-3-(3,6-二氟-2 -甲氧基苯基）-2-丙烯-1-醇
於-7 0 eC下，添加BuLi( 2.5莫耳濃度）之己烷（9.6毫升； 0.024莫耳）溶液至2,5-二氟茴香醚（2.88克，0.02莫耳）之無 水THF ( 3 0毫升）揽拌溶液内，2小時後，添加氯化鋅（3.6 克；0·026莫耳）之無水THF(50毫升）溶液。使該反應溫度 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228990 A7 B7
五、發明説明（91 ) 上升至室溫，然後於室溫下維持攪拌3 〇分鐘。先後添加 Pd(OAc)2(8亳克；〇·2莫耳及順式·3-溴丙烯酸乙酯（3.58 克；0.02莫耳）。將該反應混合物放在預熱油浴中，並於回 流下加熱1小時。使所形成反應混合物冷卻至_ 7 8 °C，並一 滴滴添加60毫升（〇·06莫耳）DIBAL(在己烷中1莫耳濃度溶 液）。於-7 8t下持續攪拌2小時，並於室溫下攪拌1小時。 以水中止該反應，並經由添加HC1溶解全部固體。以醚稀 釋該有機相，分離，經5當量濃度HC1，鹽水洗滌，並利用 真空蒸發。使該殘留物經Kugelrohr蒸餾（1·5χ1〇·2毫巴， 150°C )，得到 3.7 克（9 2%)純（2Ζ)-3-(3,6-二氟-2 -甲氧基 苯基）-2-丙埽-1-醇，其含〜6%其它特定異構物。不需要進 一步純化，即可在下一步騾使用該粗產物。 lH-NMR (CDC13) · 7.00 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.31 (app. d, 1H); 6.12 (app. dt, 1H); 4.08 (br. t, 2H); 3.89 (d, 3H), 1.80 (br· t，1H) 〇 b)重氮醋酸（2Z)-3-(3,6 -二氟-2 -甲氧基苯基）丙-2-烯基 酯
裝 訂
TsNHN=CHCOCI Ph_e2; NEt3; CH2CI2
於-5°C下，添加該乙醛酸氯化物（5.16克；0·02莫耳）之 -96- ____本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） r> 5 1228990 A7 B7 五、發明説明（92 ) 對-曱苯磺醯基氫腙至（2Z)-3-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基）· 2-丙缔-1-醇（3.6克；0.018莫耳）之無水CH2C12(50毫升）溶 液内，並經緩慢添加N，N-二甲基苯胺（2.5毫升；0.02莫 耳）。於-5 t：下攪拌3 0分鐘後，緩慢添加Et3N (丨2毫升； 〇·〇9莫耳）。於5°C下攪拌所形成該混合物15分鐘，然後於 室溫下攪拌30分鐘，然後添加水（〜5〇毫升）^分離該有機 相，經水，鹽水洗滌，並利用真空濃縮。經驟層分析法（矽 石，EA : Hex , 1 : 15)純化，得到3.86克（8〇%)如黃色固 體之產物。 lH-NMR (CDC13) ： 7.00 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.41 (app. d, J=12.2 Hz; 1H); 6.00 (app. dt5 J=12.2; 6.10 Hz; 1H); 4.71 (br. s，1H); 4·67 (dt，2H); 3.89 (d，3H)。 c) (13,511，63)-6-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基）-3-噚雙環 [3·1·0]己-2-酮
Rh2(5-R>MEPY)4 .矣對脫氣之 二氯甲烷
0^ F
Mw=240 使重氮醋酸（2Z)-3-(3,6-二氟-2 -甲氧基苯基）丙-2-烯基 酯（3.45克’ 0.013莫耳）溶解在1〇〇毫升已乾燥脫氣之二氯 甲烷内，並於環境溫度下，以〜6小時在氬氣下一滴滴添加 至不對稱 Doyle 觸媒（Aldrich，亦講自 Johnsson Matthey， -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1228990 A7 B7 五、發明説明（93 ) 10毫克，0.1莫耳％)之50毫升二氯甲烷溶液。該添加步驟 結束時，原先藍色已轉變成橄欖色。使該反應混合物經真 空濃縮，並使該粗產物經由騾層分析法（矽石，E A ·· Hex , 1 : 5 — 1 : 1 )純化，得到2·72克（88%)如無色固體之 (lS，5R，6S)-6-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基）-3-呤雙環 [3 · 1 ·〇]己-2-酮。可以在該階段使用Chiracel OD柱（1〇〇/0 IPA之己烷溶液）檢查鏡像異構性純度（94%ee)。 丨 H，NMR (CDC13) ·· 7.00 (m，1H); 6.72 (m，1H); 4·33 (dd，1H); 4·10 (d，1H); 4·02 (d，3H); 2.66 (m，2H); 2·37 (t，1H)。 d) (lS，laR，7bS)-l-(溴甲基）-4,7-二氟-la，7b-四氫環丙 烷[c ]色烯-2 ( 1 Η )-酮
使（13,511，63)-6-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基）-31^号雙環 [3,1.0]己-2-酮（130毫克，〇·55毫莫耳）與12毫升3 0% HBr /AcOH(6毫莫耳）混合，並於9〇°C下在密封容器内以攪拌 加熱約4小時。然後冷卻該反應混合物，與水混合，並在二 乙醚（3X20毫升）内進行萃取。以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗 滌鍵萃取物。在硫酸錢上乾燥。經濃縮處理，得到160毫克 白色固體物質。9 8 °/。產率。 -98- 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210X297公爱） 1228990 A7 B7 五、發明説明（94 ) iH-NMR (CDC13) : 7.08 (m，1H); 6.88 (m，1H); 3·44 (dd，1H); 3·06 (t, 1H); 2·96 (dd，1H); 2·64 (dd，1H); 2·46 (m，1Η)。 e) (13，1311，765)-4,7-二氟-1，13,2,7卜四氫環丙烷[〇]色 烯-1-羧酸
Mw=226 使（lS，laR，7bS)-l-(溴甲基）-4,7-二氟-la，7b-四氫環 丙烷[c]色烯-2(1H)-酮（360毫克，1.2毫莫耳）與NaOH (0.1克，2.5毫莫耳）之5毫升水溶液混合，並於90°C下以攪 拌加熱1小時。該加熱步驟完成後，使該反應混合物冷卻， 並在二乙醚（2 X 20毫升）内進行萃取。以濃HC1酸化水相。 經由過濾收集所形成該沉澱物，得到1 80毫克純產物。在醚 内萃取該母液，並經鹽水洗滌，在硫酸鎂上乾燥。濃縮處 理，再得到7 0毫克產物（含至高1 5 %雜質）^總產率約 92%。 1 H-NMR (CDC13) : 6.86 (m, 1H); 6.54 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 2.62 (t，1H); 2·20 (t，1H); 2.11 (m，1H)。 實例4 3 ( + /-)順丄a，_6b:二氩-1 H -苯上i環丙烷idi p禽吩·】_ -某1 - N、（ 5 -氰基-2 -吡啶基脲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（95 )
a)順式la，6b -二氫-1H -苯并[b]環丙烷[d]，塞吩-1-羧酸乙 酯，（lS，laR，6bR)或（lR，laR，6bS)
C〇2Et 於140 °C下緩慢添加重氮醋酸乙酯至1 〇克4吩内。經由氣 相層析法檢查該反應，經7小時後停止該檢查步驟。使該殘 留物經由驟層分析法（5 %醚之已烷溶液）純化《經由NMR光 譜學確認該順式異構物（917毫克，Rdt = 6 %)。 參考：Badger G.M.等人，J. Chem· Soc·，1958，1 179-1 184。 Badger G.M·等人，J. Chem· Soc·，1958, 4777-4779。 b)順式la，6b-二氫-1H-苯并[b]環丙烷[d]噻吩-1-羧酸， (lS，laR，6bR：^(iR，laR，6bS) a? >-c〇：
Et
使該順式異構物（443毫克），LiOH( 193毫克）之15毫升甲 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 ________B7 五、發明説明（96 ) 酵/25¼ Η"混合物回流i小時。於真空下蒸發該溶劑後， 界該殘留物溶解在水中，並經醚洗滌。以濃HCi酸化該水 相’並經二氯甲烷萃取兩次。乾燥後，蒸發該有機相，得 到該所要酸（3 13·6毫克）。Rdt = 8 1 %。 <0 ( + /-)順式N-[la，6b·二氫-1H -苯并[b]環丙烷[d]嘍吩-1-基]氰基-2-吡啶基）·脲
於Et3N(0.25毫升），二苯基磷醯疊氮（〇·3毫升）及胺基· 6-氰基吡啶（220毫克）存在下，使該順式酸（313亳克）在甲 苯（20毫升）中回流4小時。冷卻後，先後以水及HC1(0.01 莫耳濃度）溶液洗滌該甲苯相。使該有機相乾燥並蒸發。使 該殘留物經由驟層分析法（Et〇Ac 2 /己烷1 )純化，得到i 〇 愛克該所要化合物。Rdt= 2 % β lH (DMSO-d6) ： 3.32 (1H, m); 3.39 (1H, dt, 8.05, 7.69); 3.52 (1H, dd, 7.69, 6.22); 7.08 (1H, td, 7.32, 1.1)； 7.15 (1H, td, 7.32, 1.1); 7.22 (1H, dd, 8.4, 0.8); 7.39 (2H, m); 7.50 (1H, NH); 8.00 (1H, dd, 8.79, 2.2); 8.23 (1H, d, 2.2); 9.76 (1H, NH) 〇 l3C (DMSO-d6) ： 25.6 (CH), 29.5 (CH), 33.7 (CH), 101.5 (C), 112.1 (CH), 118.0 (C), 122.1 (CH), 124.9 (CH), 127.3 (CH), 128.0 (CH), 136.3 (C),141.7 (CH), 143.7 (C),151.6 (CH), -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（97 ) 155.1 (C)，156.1 (C)。 質譜：310(M + 2)，309(M+H) 實例4 4 卜順式 '1 - ( 5 -氟-g比啶-2-某）-3-(4,7 -二翁，-1，la,2,7b-四i.環丙烷『c 1色烯-1 -基）-脲 〇
A /=\_ NH HN—//01
N—I 除了使用不對稱（+ )-順式-4，7 -二氟-1，1 a，2，7 b -四氫環 丙烷[c]色烯-1 -羧酸（見實例42e)( 1.3克，5.75毫莫耳）不 同外，以類似實例1 c之方法製備本化合物。使該經矽膠純 化之產物自乙腈内再晶化，得到0.95克（4 7°/。）該標題化合 物。絕對立體化學構形如實例3 0所示。 丨 H-NMR (CDC13) : 9.25 (寬s，1H)，8.67 (s，1Η)，7·79 (d，1H)， 7.48 (dd, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.00-1.98 (m，1H)。 實例4 5 (-)- 树員式 -1.(5. 氣基 -口比症 _2_ 基 ）·3·(4,7· 二氣 . 1，1 a，2，7 b -四Μ.環丙燒〖c 1色烯-1 -基）-月尿 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1228990 A7 B7 五、發明説明（98 )
F 使（ + )-順式-4,7-二氟-1，la，2,7b-四氫-環丙烷[c]色埽-1-羧酸（見實例42e)(1.18克，5.2毫莫耳），二苯基磷醯疊 氮[ 1340微升，，6·3毫莫耳（d= 1.277)]，三乙胺（ 870微升， 6.3毫莫耳）及2-胺基-5-氰基吡啶（740毫克，6·3毫莫耳）溶 解在甲苯（1 5毫升）内，並回流4小時。然後利用真空移除 該溶劑，並使該粗產物溶解在謎内，並洗務（3 X 1 〇〇毫升 0.01莫耳濃度HC1)，然後經由層析法（碎膠，〇 — 1 〇义 Me.OH之醚溶液）純化，得到純（-)-順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3-(4，7 -二氟- l，la，2,7b -四氫-環丙统[c]色晞-1-基）-月尿（1 · 1克，6 4 %)。在Chiral AGP柱上（溶離劑1 1 %乙腈 之磷酸鈉緩衝劑，流率0.9毫升/分鐘）經由HPLC測定，ee 為92% β絕對立體化學構形如實例3 0所示。 !H-NMR (CDC13) : 9 (s, NH), 8.42 (s, NH), 8.16 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.97-6.76 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.96 (m，1H) 0 實例46 f Q-順式-1-( 5 -氰基-吡啶-2-某）-3-(4、7 -二氩- -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
Μ 1228990 A7 B7 五、發明説明（ 1 · 1 a，2，7 b ·四氧-環丙燒f c 1色烯· 1 -麥）·爲月年
使（+)-順式-4，7 -二氟-1，1 a，2，7 b _四氫-環丙烷[c ]色缔· 1-羧酸（2.2克，9.7毫莫耳），DPPA[2380微升，10.7毫莫 耳97%(d= 1.277)]及TEA(151〇微升，U.7毫莫耳）在甲苯 (2 0耄升）内回流2小時。然後添加二，号燒（2 6毫升）及HC1水 溶液（2 6¾升，6莫耳濃度），並於50°c下靜置該反應混合 物1 - 2小時》添加水（5 0毫升）並以醚（2 X 2 5毫升）洗滌該水 相’然後使用氨水溶液其具驗性。以二氣甲垸萃取，並進 行乾燥得到該中間物4,7-二氟-l，ia，2,7b-四氫-環丙烷[c] 色烯-1 -基胺（1·37克，7 1 %)，於室溫下，整個週末在乙腈 (2毫升）内直接以6-異硫氰酸酯基-菸鹼醯猜（125克，7.7 毫莫耳）處理該中間物。濾出該沉澱結晶，並利用真空移除 該溶劑，然後經層析（矽石，20%醚之戊烷溶液）。使所獲 得該產物與該結晶組合，並使該粗產物（9〇〇毫克）再晶化 (乙醇-丙酮），得到純（-)-順式-丨气％氰基-吡啶·2-基）·3· (4,7-二氟-丨，13,2,7卜四氫-環丙烷[(：]色烯-1-基）-硫脲 (590毫克，18%)。絕對立體化學構形如實例3〇所示。 丨 H-NMR (CDCl3-Me〇D) : 8.1 (d，1Η)，7·77 (dd，1Η)，6.99- -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228990 五、發明説明（100) 6.91 (m，1H)，6·74 (dd，1H)，6.73-6.66 (m，1H)，4.48 (dd， 1H) 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 2.78 (t, 1H), 2.16-2.1 (m,
a) 1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基卜丙·卜酮 於〇C下’添加^拉氟」羥基苯基）·丙-丨酮㈠… 克’ 10愛莫耳）<DMF(5毫升）溶液至NaH(95%，278毫 克’ 1 1毫莫耳）之DMF (20毫升）混合物内。於〇。〇下15分鐘 後’添加3-溴-丙炔（3·〇2克，20毫莫耳）至該反應混合物 内。於0 °C下1小時後，重新使該反應混合物返回室溫。以 !^0(10〇毫升）萃取該反應混合物。以以2〇(3乂1〇〇毫升）洗 務該Η2 0相’並利用減签移除該已化合有機相之溶劑。使 該粗產物經由柱式層析法（矽膠，CH2C12)純化，得到ι·4〇 克（68 % )1-(4 -氟-2-丙-2-炔氧基-苯基）-丙-1-酮。 lH-NMR (CDC13) ·· 7.64 (dd，1H)，6.69 (dd，1H)，6.60 (ddd， 1H)，4.68 (d，2H)，2.85 (q，2H)，2·58 (t，1H)，1·〇3 (t，3H” b) 1-(5 -氟- 2H -色烯-8-基）-丙-1-酮 以類似實例3b之方法自1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基）--105-
裝 訂 本紙浪尺度適财S國家標準(CMS) A4規格297公^ 1228990 A7
B7 五、發明説明（101 ) 丙-1 -酮（1.34克，6.5毫莫耳）合成619毫克（46%) 1-(5-氣一 2 Η -巴 fepr - 8 -基）-丙-1 -嗣。 iH-NMR (CDC13) : 7.60 (dd，1H)，6.67-6.58 (m，2H)，5·86 (dt，1H)，4.76 (dd，1H)，2.93 (q，2H)，1.23 (t，3H)。 c) (±)-順式-7-氟-4 -丙醯基四氩-環丙统[c] 色缔-1 -羧酸乙酯 根據方法3 c)自1-(5-氟-2 H-色缔基卜丙-卜酮（619毫 克’ 3¾莫耳）合成142¾克（16 % )(±卜順式氟-4-丙驢 基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯·丨·羧酸乙酯及副產 物，（±)-反式-7-氟-4.丙醯基卜四氫·環丙烷[c] 色烯-卜羧酸乙酯。 H-NMR (CDC13) · 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H)，3.9) (q，2H)，2.89 (q，2H)，2.57 (dd，1H), 2.20 (dd，1H)， 1 · 1 3 -1 · 0 3 (m，1 H)，1 · 1 2 -1. 〇 1 (ni，6 ϋ)。
色缔-1 -幾酸
液）純化β
(dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd 1Η), 7.46 (dd, 1H), 6.78 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), -106 - 1228990 A7 B7 五、發明説明（ 102)
2.55 (dd，1H)，2.24 (dd，1H)，2·20-2·10 (m，1H)，1〇2 3H)。 ， t? 〇 (± )-順式-1-(5-潰吨啶-2-基）-3-(7-氟·4_丙駿基· 1，1&,2,71)-四氫-壤丙坑[〇]色締-1-基）-躲 以類似實例1 c)之方法，於室溫下，使1當量（土）·順式 7 -氟-4-丙醯基-l，la，2,7b -四氫-環丙烷[c]色缔·丨·幾酸及 1當量三乙胺在甲苯中與1當量二苯基磷醯疊氮反應，費時 3 0分鐘。使該反應混合物加熱至丨2〇 °C，並添加約等莫耳 溶液之2 -胺基-5 -溴吡啶。3小時後，再使該溶液返回室 ha ’並如上述卒取該標通化合物。 實例4 8 LLg35R，6S)-6-(3,6-二氟-2 -曱氫某苯某）-2 -甲氧某 雙環「3 . 1 . 0 1 P, g同
裝 訂
MeO
線 a)碘-3-噚雙環[3·1·0]己-2-酮
-107- 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1228990 五 發明説明（ 103) 以如 Doyle 在 J Amer Chem Soc 1 17 (21) 5763-5775 (1993 ) 所述之該立體化學合成該標題化合物β b)碘-2-甲氧基-3-崎雙環[3·1·0]己烷
MeOH, Η+
以如 Martin 等人在 Tett Lett 3 9 1521-1524 (1998)中所述之 該立體化學合成該標題化合物。 (：)(13,511，63)-6-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基）-2-甲氧基-3-吟雙環[3.1.0]己烷
F
〇Me F +
使2,4-二氟茴香醚（90毫克，0.62毫莫耳）溶解在無水， 已脫氣之THF(7毫升）内，並於N2下冷卻至-7 8°C。添加2.5 莫耳濃度nBuLi之己烷溶液（0.30毫升，0.77毫莫耳），並 於-7 8°C下攪拌反應混合物2小時。添加ZnCl2(15〇毫克， 1.1毫莫耳）之無水THF(7毫升）溶液，並使該反應混合物溫 熱至環境溫度，費時2小時。在無水THF ( 7毫升）内混合碘-2-甲氧基-3-哼雙環己烷（150毫克，〇.63毫莫耳）， -108- 辦本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（104)
Pd(OAc)2 (1·5毫克，6.2微莫耳），及配位體三（2,4_二·第 三-丁基苯基）亞磷酸鹽（40毫克，62微莫耳），並添加至該 反應混合物内。於回流下使該反應混合物加熱3天，並以 Η2〇中止反應。添加二乙謎，並分離各層，以η，〇及飽和 NaCl水溶液洗滌該有機層，在MgS〇4上乾燥，過濾，並濃 縮，得到該標題化合物，亦可稱為2,4-二氟·5_(環丙基縮 链）茴香醚。經柱式層析法（矽石，EtOAc/己烷1 : 3 )純 化，得到（4)50毫克，3 1%。 ^-NMR (CDC13) (5 (ppm) ： 6.88-6.94 (m, 1H, ArH), 6.68- 6.73 (m，1H，ArH)，4·82 (s，1H，CH〇CH3)，3·97-3·98 (m，1H， CHOCH)，3.94 (s，3H，0CH3)，3.79-3.81 (m，1H，CHOCH)， 3.30 (s，3H，OCH3)，2.13-2.19 (m，2H，2xCH-環丙基），1.89 (tr，J=7.81 Hz，1H，CH環丙基）。 實例4 9 順式-4 ? 7二^羞-1，1 a，2，7 b -四氡，環丙掠f c 1色嬌-1 -教酸
F
C02H 於(TC下添加1莫耳濃度ΒΒγ3之CH2C12(5.8毫升；5·8毫莫 耳，2.1當量）溶液至得自42c)之原料内酯，（1S，5R，6S)-6-(3，6 -二氟-2-甲氧基苯基）-3 -口号雙環[3·ΐ·〇]己-2-網 (0.66克；2.75毫莫耳）内。於〇 °C下授掉該反應混合物1小 時。添加乙腈（5，8毫升），並於〇 °c下持續搜拌3小時。經由 -109- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（105) 添加水中止該反應混合物之反應，並分離該有機相。以 CHzCl2萃取水相，並蒸發已化合有機相《添加NaOH(0.33 克；8·25毫莫耳；3當量）之水（〜5毫升）溶液至所形成殘留 物内，並於8 0 °C下攪拌4 5分鐘。以醚萃取該反應混合物以 移除非酸性雜質。利用真空蒸發水相中所殘留之醚，並添 加HC1調整pH至〜3。〜1小時後，濾出該固體，得到0.497 克（8 0 %)如略帶棕色固體之粗最終酸《使該粗酸溶解在6毫 升EtOH/H2O(40/60 v/v)内，並經活性碳處理。過濾該熱 溶液，並靜置使其晶化。產率0.4克（64%)。 實例5 0 N-(lS,laR.7bR)-4,7 -二氯-l.laj.7b -四 i.環丙烷fcl 色 歸-1-基-氟-2-叶匕咬基）月尿 〇
使（13，1&尺，703)-4,7，二氟-1，13,2,71)-四氫環丙烷[。] 色烯-1-羧酸（50毫克，0.22毫莫耳，ee〜90 %)與甲苯（1毫 升），三乙胺（0.034毫升，1·1當量），2-胺基-5-氟吡啶（28 毫克，1.1當量），DPPA(0.054毫升，ι·ι當量）混合。然後 於1 1 0 t下以揽拌使該反應混合物加熱3小時。經由旋轉蒸 發法濃縮該反應混合物，並經由柱式層析法（碎石5 0克，醋 酸乙酯/己烷1 : 1 )純化，得到3 0毫克該如白色固體之產 -110- 語彳本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（106) 物。 iH-NMR (DMSO-d6) : 9.34 (br s，〜1H)，7.85 (br d，2H)，7·6 (dt，1H)，7·33 (dd，1H)，7.06 (m，1H)，6.77 (dt，1Η)，4·29 (m， 2H)，3.48 (m，1H)，2.48 (m, 1H/與 DMSO 信號重疊），2·〇〇 (m， 1H) 〇 LC-MS : M+ 336。 實例5 1 色烯-1 -基1 - N1 - ( 5 -碘-2 -吡啶基）脲 〇
使（13，1&11，763)-4,7-二氟-1，1&，2,71)_四氫環丙炫|[(：] 色烯-1 -致酸（5 0毫克，0.22毫莫耳，ee〜9 〇 %)與甲苯（1毫 升），三乙胺（0.034毫升，1·1當量），2-胺基-5，琪p比啶（54 毫克，1.1當量），DPPA(0.054毫升，1·1當量）處合β然後 於110°C下以攪拌使該反應混合物加熱3小時。經由旋轉蒸 發法濃縮該反應混合物，並經由柱式層析法（_石，5 〇克， 醋酸乙酯/己烷1 ·· 1)純化，得到3 5毫克如白色固#之該產 物。 W-NMR (DMSO-d6) : 9.4 (br s，〜1H)，8.07 (d，1H) 8 〇2 … s，〜1H), 7·91 (dd，1H)，7.11 (d，1H)，7.06 (m，1H) ’6 77 ⑷ • 111 - ary；, 本浓張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（107) 1H)，4.29 (br d，2H)，3.5 (m，1H)，2·46 (m，1H/與DMSO信號 重疊），2.00 (m，1H)。LC-MS : M+ 444。 實例5 2 >^「（13,1&11.7511丫-4,7-二氟-1.1&.2,713-四氤環丙烷『(^ 色烯-1 -基異哼唑基）脲
使（13，1&11，763)-4,7-二氟-1，1&，2,71)-四氫環丙烷[(：] 色晞-1-羧酸（50毫克，0.22毫莫耳，ee〜90%)與曱苯（1毫 升），三乙胺（0.034毫升，1.1當量），3-胺基異吒唑（0·018 毫升，1·1當量），DPPA(0.054毫升，1.1當量）。然後於110 °(：下以攪拌使該反應混合物加熱3小時。經由旋轉蒸發法濃 縮該反應混合物，並經由柱式層析法（矽石5 0克，醋酸乙酯 /己烷1 : 1)純化，得到1 0毫克如白色固體之該產物。 j-NMR (DMSO-d6) ·· 9·45 (br s，〜1H)，8·6 (d，1H)，7.06 (m， 1H)，6.75 (dt，1H)，6·63 (d，1H)，6·33 (br s，〜1H)，4.29 (m， 2H)，3.37 (與水信號重疊），2.43(111，1幵），1.98(111，111)。1^0-MS : M+ 308 〇 實例5 3 N-f(lS，laR，7bR)-4,7-二歡- l，la.2i7b -四氣環内 fefcl -112- 涵本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（108) ^二1.-基卜
使（13，1壮11，753)-4,7-一氟-1，1&，2,71^四氫環丙烷[(：] 色缔-1 -焱酸（5 0毫克，0.22毫莫耳，ee〜9 〇 %)與甲苯（1毫 升），三乙胺（〇.〇34毫升，u當量），2·胺基/M4•氯苯 基M，3〇塞峻（52毫克，U當量），〇ΡΡΑ(0·054毫升，i」 當量)混合。然後於not下以攪拌使該反應遇合物加㈣ 時。經由旋轉蒸發法濃縮該反應混合物， 亚目乙鲜内使該 固體之 產物晶化，然後經由過濾收集，得到5 〇毫克如白 該產物。 'H-NMR (CDC13) : 10.32 (br s，〜1Η)，7·68 (d’ 2h)，7 w 1H)，7.32 (d，2H)，6·96 (s，1H)，6.87 (m ih) 6 〇’，· 7 ^ ，λ b·62 (dt，ih) 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H) 9 ^ , 1.96 (m，1H)。LC-MS : M+ 434。 } 實例5 4 U(lS:laR，7bR)-4,7-二 璜 色缔-1 -基1 - N 1 - ( 6 -氟-1，3 -笨并p塞岭-2 -基、砰― -113 -
1228990 A7 B7 五、發明説明（1〇9)
使（13，1&11，753)-4,7-二氟-1，1&，2,713-四氫環丙烷[(：] 色晞-1-羧酸（50毫克，0.22毫莫耳，ee〜90%)與甲苯（1毫 升），三乙胺（0.034毫升，1.1當量），2-胺基-6·氟-1,3-苯 并4唑（41毫克，1.1當量），DPPA(0.054毫升，1.1當量） 混合。然後於110 °C下以搜摔該反應混合物加熱3小時。經 由旋轉蒸發法濃縮該反應混合物，並自乙醇内使該產物晶 化，然後經由過濾收集，得到20毫克如白色固體之該產 物0 iH-NMR (CDCI3) : 10.58 (br s，〜1H)，7,78 (br d，1H)，7.52 (dd，1H)，7.45 (dd，1H)，7.05 (dt，1H)，6.94 (m，1H)，6.65 (dt， 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.58 (m, 〜1H)，2.03 (m，1H)。LC-MS : M+ 434 〇 實例5 5 K: f (1 S a 1 a R，7_b R) - 4，7 -二氟-1 , 1 a，2 广四氦環丙虎『c 1 色烯-1-基1-ΝΉ-嘧啶基）脲
F 〇一、、 fyfiS 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 _ B7 五、發明説明（110) 使（13，1&11，7 6 3)-4,7-二氟，1，1^2,71)_四氫環丙烷[(：] 色缔-1 -羧酸（5 0毫克，0.22毫莫耳，ee〜9〇%)與甲苯（！毫 升）’三乙胺（0·034毫升，L1當量），4•胺基嘧啶（以毫 克，。1·1當量），DPPA(0.〇54毫升，丨丨當量）混合。然後於 110 C下以攪拌該反應混合物加熱3小時。經由旋轉蒸發法 濃縮該反應混合物，並自該乙醇内使該產物晶化，然後經 由過滤收集，得到20毫克如白色固體之該產物。 H-NMR (DMSO-d6) ： 9.71 (br s3 1H), 8.4 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H)，7·86 (br s，1H)，7.31 (d，1H)，7.08 (m，1H)，6·77 (dt， 1H)，4.31 (m，2H)，3.48 (m，1H)，2·48 (m，〜1H，與DMSO 信 號重疊），2·02 (m，1H)。 實例5 6 U ( 1 S，1 a R，7 b R)二4 3 7 ,二氟-1 , 1 a, 2，7 b -四新提内被 Γ c L 色烯-1·某1-Ν·-(2-吡畊某）辨
使（13，1&11，758)-4,7-二敦-1，1&，2,71)-四氫環丙虎[(：] 色烯-1-羧酸（50毫克，0.22毫莫耳，ee〜90%)與甲苯（1毫 升），三乙胺（0.034毫升，1.1當量），4·胺基吡畊（25毫 克，1·1當量），DPPA(0.054毫升，1·1當量）混合。然後於 110 °C下以搜掉該反應混合物加熱3小時。經由旋轉蒸發法 -115- 涵 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228990
濃縮該反應混合物，並自乙醇内使該產物晶化，然後經由 過濾收集，得到5耄克如白色固體之該產物。 1™R (〇MS〇^) ^.57 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (dt，1H)，4.31 (m，2H)，3·49 (m，1H)，2 48 (m，〜m，與dms〇 信號重疊），2.02 (m，1H)。 實例5 7 1 S’ 1 gRJbR卜^^1，1 a，2,7b-四環丙烷 H 1 -棊卜N ’ - ( 5 -環·1 H心比唑-3 -某m
使（13，1狂11，753)-4,7-二氟-1，1&，2,713-四氫環丙烷[(：] 巴稀-1-&§^(50愛克，〇·22愛莫耳，ee〜90%)與甲苯（1毫 升），三乙胺（0.034毫升，當量），3·胺基_5-環丙基-1H “比唑（30毫克，1.1當量），〇ΡΡΑ(0·054毫升，ι·ι當量） w合。然後於11 〇 C下以揽摔該反應混合物加熱3小時。經 由旋轉蒸發法濃縮該反應混合物，並經由柱式層析法（碎石 5 0克，醋酸乙酯/己烷1 : 3 )分離這兩種化合物，得到3毫 克該標題產物。經由UC , gHMBC , gHMQC及NOESY NMR實驗承認該結構指定名稱。 ^H-NMR (CDC13) ·· 7.05 (br d,〜1Η)，6.88 (m，1Η)，6.64 (dt, • 116 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1228990 A.7 B7 五、發明説明（112) 1H)，5.24 (d，1H)，4.49 (dd，1H)，4_33 (dd，1H)，3.63 (m，1H)， 2.61 (m，〜2H)，1.99 (m，1H)，0·99 (m，2H)，0.58 (m，2H)。 生物研究結果 對於該酶含量之試驗化合物及其在細胞培養物内之分析 之廣泛指示（其包括突變體HIV菌株及突變體RT之離析及/ 或選擇）在 DAIDS Virology Manual for HIV Labotatories(其 經由 Division of AIDs，NIAID USA 1997 編輯）中可找到。抵 抗力研究（其包括各種藥物脫逸突變體之示性）在該HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies (1999年8月31曰修訂）中有說明e 分析本發明各化合物之HI V活性，例如，使用以XT丁在 MT-4細胞内進行之多向測定（Weislow等人，J Nat Cancer Inst 1989，第81冊，第8期，577頁及其下述），其較佳包 括在4 0 - 5 0 %人的血清存在下進行測定以顯示該蛋白質結 合性之功用。簡言之，該XTT分析係使用已在經每井HIV-1 πιβ(野生型）或突變體病毒（例如，此等具有RT lie 100， Cys 181或Asn 103突變性之病毒）之10-20 TCID5〇感染之96 井微平板（2X 1〇4細胞/井）中接種之RPMI 1640培養基（其 已補充1 0 %牛之胎兒血清（或若適合則補充4 0 - 5 0 %人的血 清），青黴素及鏈黴素）内生長之人的T細胞株MT4細胞。 添加已連續經稀釋之試驗化合物至個井内，並於37 X：下在 富C02之氣氛中培育該培養物，然後於第5或第6天使用 XTT活性染料測定該細胞之存活率。通常以ED5G微莫耳濃 度表示結果。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1228990 A7 B7 五、發明説明（113) 如表I所示，使用野生型HIV-1ΠIB在該上述XTT分析中 分析本發明各化合物： 義 表1 實例 ED5G(毫微莫耳濃度） 實例7 7 實例16 6 實例18 6 實例19 10 實例20 7 實例23 7 實例24 20 實例30 3 實例31 2.5 實例33 9 實例43 2 裝 訂
線 各化合物較佳能有效對抗野生型病毒及突變體HIV病 毒，特別為含藥物脫逸突變性之病毒。藥物脫逸突變性為 此等由於一種先前技藝抗病毒之選擇壓力在病患身上所產 生之突變性，其會增強對該抗病毒劑之抵抗性。上述列舉 資料分析計劃（Data Analysis Plan)描述目前有出售的各種 該抗病毒劑種類之相關藥物脫逸突變體。藥物脫逸系很容 易自正接受特定抗病毒治療之HI V患者離析出來。或者， -118- 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228990 A7 B7 五、發明説明（114) 在已知基因背景上產生RT突變性之方法在WO 97/273 19， WO 99/61658及WO 00/735 1 1中有說明，這些專利資料亦描 述此種突變體在敏感性說明上之用途。 就NNRTI治療法而言，K103N為一種特別適合的藥物脫 逸突變體，且本發明各化合物較佳具有抗該突變體之低 ED5〇，尤其在摹擬人的血清存在之分析中更是如此。本發 明各化合物（例如，此等上述例證之化合物）在此種分析中 顯示次微莫耳濃度活性。 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 1103297號專利申請案 f請專利範圍替換本(93年8月） 申請專利範圍 1. 一種式I化合物
    •r2 其中： 1^為0或S ; R 2為p比淀基、異崎σ坐基、遽岭基、苯并魂σ坐基、哺淀 基、吡畊基或吡唑基，其中環上可經1或2個氰基、鹵 素、Ci_6烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、苯氧基、C3-C7 環烷基取代； R3 為 Η， R4-R7係獨立為Η，CrC6烷基，c2-c6烯基，C2_c6炔 基，C丨-C 6烷醯基，C丨-C 6烷氧基，氰基，i基或羥 基； X 為-(CHR8)n-D-(CHR8)m-; D 為-NR9-，-〇-或-S-; 118為11或（：1-€：3烷基； R9為烷基； η為0，1或2 ;及 m為0或1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228990
    及其醫藥上可接受鹽。 -根據申凊專利範圍第1項之化合物 根據申清專利範圍第1項之化合物 吡啶-2-基。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物 基，氰基，苯氧基或乙炔基。 根據申請專利範圍第4項之化合物 基或氯。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該環丙基分子團 具有鏡像異構性過量之該部份化學式中所述該構形： ，其中R 1為0。 ，其中112為5-取代之 ，其中該5 -取代基為鹵 ，其中該5 -取代基為氰 X 、、、'、 Λ ..2 其中X如前述定義，γ為式j中所述該（經取代之）苯基環 之橋基，且Z為式I中所述該（硫脲）-R 2之化學鍵。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該式I化合物含 鏡像異構性過量之該可顯示負光學活性之異構物。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為-0 _。 9·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中n為〇 ,且m為_ 1 ° 10·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中D為-〇_。 U·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R4為氫，鹵素 ----- -小一 本紙張尺度適用中關家鮮(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1228990 申請專利範 AS B8 C8 D8 圍 或羥基。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R4為氟。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為氫，鹵 素 c 1 -3丨元基羰基或c i _ 3燒基氧基。 14·根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R5為氫或氟。 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 6為氫，鹵 素’ C「C3烷基氧基.，（^-(^烷基羰基，氰基或乙炔基。 16·根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R6為氫，甲氧 基或氟。 17.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R7為氫，鹵 素’ ^1〇烷基氧基，或Ci3烷基羰基。 18·根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其中R7為氟。 19·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5及R6為Η， 且尺4及R7為鹵素。 2〇·根據_請專利範圍第1 9項之化合物，其中R4及R7為氟。 21·根據申請專利範圍第2 〇項之化合物，其中d為-〇 -，n為 0 ’ m為1，Ri為〇，r2為經取代之吡啶-2-基，而R3為 Η 〇 22_根據申請專利範圍第2 0項之化合物，其中D為-〇 -，η為 〇，m為1，Ri為s，R2為經取代之吡啶-2-基，而r3為 Η 〇 23. 根據申請專利範圍第2 2項之化合物，其中R2為5 -氣吡啶 基或5 -氣基p比咬基。 24. 根據申請專利範圍第2 2項之化合物，其中r2為5 _氯咐咬 ____-3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABC D 1228990 六、申請專利範圍 基或5 -氰基p比淀基。 25.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為選自 順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - ( 1，1 a，2，7 b -四氫-環 丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氣基-p比淀-2 -基）-3-(1，la，3,7b -四鼠-2 _ p号-環丙燒[a ]萘-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - ( 7 -羥基-6 -丙醯基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色晞-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 6 -乙醯基-7 -羥基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ] 色婦-1-基）-3-(5 -氰基比淀-2-基）-脲， 順式-1 - ( 5 - 基-?比- 2 -基）-3 - ( 7 -氣-4 -丙酸基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色缔-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - ( 7 -氟-4 -甲氧基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - ( 7 -氟-4 -氯-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色晞-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氯-吡啶-2 -基）-3 - (4 -氯-7 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -溴-吡啶-2 -基）-3 - ( 4 -氯-7 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - ( 5 -氰基-1，1 a，2，7 b --四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - ( 5 -乙炔基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 8 8 8 8 A B CD 1228990 六、申請專利範圍 順式-1 - ( 5 -乙醯基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-3 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -甲氧基-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-3 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）·脲， 順式-1-(5-氰基-吡啶-2-基）-3-(N-乙醯基-1，1 a，3，7 b -四氫-2 -嘮-環丙烷[a ]喹啉-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氰基-3 -甲基-吡啶-2 -基）-3 - (4，7 -二氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲， 順式-1 - ( 4，7 -二氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-3 - ( 5 -乙炔基-吡啶-2 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -溴-吡啶-2 -基）-3 - ( 4，7 -二氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲， 順式-1 - (4，7 -二氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1-基）-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基）-脲， 順式-1-(5-氰基-吡啶-2-基）-3-(4,7-二氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-硫脲， 1-(6-氣-5-果基-p比淀-2-基）-3-(5,7-二氣_ 1，13,2,713-四氫-環丙烷[(：]色烯-1-基）脲， 1-(5 -氰基-吡啶-2 -基）-3-(5，7 -二氟-l，la，2,7b -四 氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）脲， 順式_ 1 - ( 4 -溴-7 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色晞--1-基）-3-(5 -氰基- π比症-2-基）-赚， 順式-1 - ( 4 -溴-7 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1-基）-3-(6 -氯-5-氰基比咬-2-基）-脲， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 8 8 8 8 ΑΒ CD 1228990 六、申請專利範圍 順式-卜（4 -溴-6 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯、 1-基）-3-(5 -氣基-P比淀-2-基）-脲， 順式-1 - ( 4 -溴-6 -氟1，1 a，2，7 b -四氫-環两炫* [ c ]色埽-1 -基）-3 - ( 6 -氯-5 -氰基-吡啶-2 -基）-脲， 順式-1 - ( 5 -氰基-吡啶-2 -基）-3 - ( 6 -氟-1，1 a，2，7 b ·四 氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）脲， 順式-N - [ 1 a，6 b -二氫-1 Η -苯并[b ]環丙烷[d P塞吩-1 · 基]-N ’ - ( 5 -氰基-2 -吡啶基）-脲， N-[(lS，laR，7bR)或（lR，ias，7bS)- l，la，2,7b_ 四 氫環丙烷[c ] - [ 1 ]-苯并噻喃-1-基卜n，_ ( 5 -氰基-2 -吡啶 基）脲， 順式-N - ( 5 -溴-2 -吡啶基）-N，- ( 7 -氯-4 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫環丙燒[c ]色婦-1 -基）脲， 順式-N - ( 7 -氯-4 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色埽-1-基）-N，-(5-氯-2-吡啶基）脲， 順式-N - ( 7 -氯-4 -氟-1，1 a，2，7 b -四氫環两烷[c ]色烯' 1-基）-Ν’- (5 -氣基-2-p比咬基）月尿， 順式-Ν-(5-苯氧基_2_吡啶基）-N，“4,7-二氯· l，la，2,7b-四氫環丙烷[c]色埽基）脲， 順式-N - ( 5 -溴-2 - p比啶基）-N，- (4，7 -二氯-1，1 a，2，7 b · 四氫環丙烷[c ]色烯-1 -基）脲， 川員式- Ν- (5·鼠-2-叶匕咬基）-N’-(4,7-二氯-l，la，2,7b-四氮壤丙炫*[c]色缔-l-基）月尿， 順式-Ν - ( 5 -氰基_ 2 - ρ比咬基卜ν，- ( 4，7 - —氯- -6- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1228990 '中請專利範圍 1，1 a，2，7 b -四氫環丙炫[c ]色缔-1 ·基）脲， 1[(13，1311，75以）-4,7-二氟_1,;^，2,71^四氫環丙燒 [c ]-色烯-1 -基]-N ’ - ( 5 -氟-2 -吡啶基）脲， N’[(lS，laR，7bR)-4,7- —氟-1，1&，2,7|3-四氫環丙燒 [c]-色晞-1-基]-N，-(5-碘-2-吡啶基）脲， 〜-[(13，1&11，7511)-4,7-一氟-1，1&，2,71)-四氫環丙燒 [c]色烯-1-基]->Γ-(3-異噻唑基）脲， 1[(13，1&11，7311)-4,7-一氟-1，；^，2,7|)-四氫環丙燒 [c]色烯-1-基]-Ν，-[4-(心氯苯基塞唑_2_基]脲， 1[(13，1&11，7511)-4,7-二氟-1，:^，2,71}_四氫環丙烷 [c]色：fefjf-Ι -基]-N’-(6 -氟-1，3 -苯并 p塞峻 _2 -基）脲， ^[(13，1&11，7511)-4,7-二氟-1，1^2,71四氫環丙烷 U]色烯-1-基]-N’-(4-嘧啶基）脲， 1[(13，1仏，73以）-4,7-二氟-1，1&，2,71四氫環丙烷 [c ]色婦-1 -基]_ n，- ( 2 - 0比畊基）脲， ^[(13，1&11，7511)-4’7-二氟-1，1&，2,713，四氫環丙燒 [c]色晞-1-基]_]^’-(5-環丙基-111-外1：嗤-3-基）月尿， 及其醫藥上可接受鹽。 26·根據申請專利範圍第25項之化合物，其係為選自： (-)-順式-1-(5-氰基-吡啶-2_ 基）-3-(4,7-二氟_ 1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基卜脲， Ο )順式-1 - ( 5 -氯-吡啶-2 -基）-3 - ( 4，7 .二氟 _ 丨，丨 a 2 7 b _ 四氫-環丙烷[c ]色烯-1 -基）-脲；及 (-)-順式-1-(5-氰基-吡啶-2-基 μ3-(4,7_ 二 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1228990 、申請專利範圍 ，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色缔_丨_基卜硫脲； 及其醫藥上可接受鹽。 27.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係為選自： (·)-順式-1-(5-氟吡啶-2-基）-3_(4，'二氟“，la，2,7b_ 四氫-環丙燒[C ]色缔-1 -基）-月尿，及 (-)-順式-1 - ( 5 -氟吡啶-2 -基）-3 - ( 4，7 -二氟-1，1 a，2，7 b -四氫-環丙烷[c ]色晞-1 -基）-硫脲； 及其醫藥上可接受鹽。 28· —種用以治療感染或罹患ΗΙν·丨之患者之醫藥組合物， 其含如申請專利範圍第丨-27項中任一項之化合物及其醫 藥上可接受載劑或稀釋劑。 29·根據申請專利範圍第1 _ 2 7項中任一項之化合物，其係使 用於治療。 3〇· —種根據申請專利範圍第丨-27項中任一項之化合物在製 造用以治療感染或罹患HIV- 1之患者之藥物之用途。 31·根據申凊專利範圍第3 〇項之用途，其中該hiv - 1為一種 藥物脫逸突變體。 32·根據申請專利範圍第3 1項之用途，其中該藥物脫逸突變 體包含該Κ103Ν突變性。 33. —種式11化合物： R7 R6
    R4 R5 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） 12
    丹甲X及RfR7如申請專利範圍第i項 … Ri 1為- C(〇）〇R12，其中Rl2為η或CU6烷基酯； NC〇 ; _NCS ;或 NH2，NHtMe 或 N(Me)2，其可經鹵素、C 7醯氧基、Ci_6烷基、烷氧基、硝基、羧基、胺甲醯基 胺甲驢氧基氰基或甲基績醯基胺基所取代。 34·根據申請專利範圍第3 3項之化合物，其具有式丨η :
    III R11 其中114及117獨立為鹵素，且Rii為-C〇〇H，其Ci6烷 基酯’異氰酸酯，異硫氰酸酯或NH2，NHMe或N(Me)2， 其可經鹵素、c^7醯氧基、Ci 6烷基、Ci 6烷氧基、硝基、 幾基、胺甲酷基、胺甲醯氧基氰基或甲基磺醯基胺基所取代。 35·根據申請專利範圍第3 4項之化合物，其中L及R 7為氟。 36. —種式iv化合物： PG^〇
    其中R4至R?如申請專利範圍第1項之定義，pG為c -9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2l〇X297公爱） A8 B8 C8 D8 Ϊ228990 六、申請專利範圍 烷基（其可經C i _ 6烷基' C ! · 6烷氧基，矽烷基，苯基或鹵 素所取代），矽虎基（其可經C 1- 6垸基或苯基所取代）’或 四氫吡喃基，或p G合併該鄰接〇形成藉與羧酸反應製成 之酯，且P G *為C〖，6烷基（其可經C丨· 6烷基、C丨· 6烷氧 基，碎燒基，苯基或鹵素所取代）’ $夕燒基（其可經C 1 - 6 烷基或苯基所取代），或四氫吡喃基，或合併該鄰接0可 形成酮基。 37.根據申請專利範圍第3 6項之化合物，其具有式V : PG*-〇
    其中R4及R7獨立為鹵素，PG為C^6烷基，PG*為 <：丨_ 6烷基或合併該鄰接0形成酮基。 38·根據申請專利範圍第3 7項之化合物，其中R4及R7為氟。 39·根據申請專利範圍第3 7項之化合物，其中p G及P G *為異 丙基或乙基。 40.根據申請專利範圍第3 9項之化合物，其中p g及p G *獨立 為甲基。 41，根據申請專利範圍第3 7項之化合物，其中p G *合併該鄰 接〇形成酮基。 42· —種式VI化合物： L _ _ 10_ 本紙張尺度適緒準(CNS) A4規格(210 7297公釐） 1228990
    申請專利範圍 R4 R5
    R13 〇 、PG R6
    R7 VI 其中R4-R7如申請專利範圍第1項之定義，PG為Ci_6 境基（其可經C 1 _ 6燒基、C i _ 6燒氧基，碎燒基，苯基或鹵 素所取代），矽烷基（其可經(^-6烷基或苯基所取代），或 四氫吡喃基，或P G合併該鄰接〇形成藉與羧酸反應製成 之酯，且R13為Η，其酯或Cu烷基（其可經Cb6烷基、 C 1 - 6燒氧基，碎虎基，苯基或鹵素所取代），碎燒基（其 可經C i _ 6烷基或苯基所取代），或四氫吡喃基。 43.根據申請專利範圍第4 2項之化合物，其具有式V11 : R4
    其中IU及R?獨立為鹵素，PG.CrC^烷基，且Rl3為 H 或·（CsCOCHsNsN。 44.根據申請專利範圍第4 3項之化合物，其中R4及R 7為氟。 45·根據申請專利範圍第43項之化合物，其中pG為異丙基或 乙基。
    1228990 8 8 8 8 A B CD 申請專利範圍 46·根據申請專利範圍第4 5項之化合物，其中P G為甲基 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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