JPH1072438A - ベンズアルデヒド化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】血糖および血中脂質低下作用を有するチアゾリ
ジンジオン誘導体の原料化合物として有用なベンズアル
デヒド化合物の新規製造法を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
いアルキルまたはアシル基を、Ｒ²はハロゲン化されて
いてもよいアルキル基または置換されていてもよいフェ
ニル基を示す。］で表される化合物と式 【化２】 で表される化合物とを、低級アルコール中、アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩の存在下に反応さ
せることを特徴とする式 【化３】 ［式中、Ｒ¹は前記と同意義を示す。］で表される化合
物の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血糖および血中脂質
低下作用を有する5-置換-2,4-チアゾリジンジオン誘導
体の原料化合物として有用な4-[2-(2-ピリジル)エトキ
シ]ベンズアルデヒド化合物（以下、単にベンズアルデ
ヒド化合物と略記する）の新規製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭61-267580（EP-A 193256）、特開
平5-86057（WO-A 9218501）および Chem.Pharm.Bull.,3
9,1440(1991)には、各種の２−（２−ピリジル）エトキ
シ基を有するチアゾリジンジオン誘導体が血糖および血
中脂質低下作用を有し、医薬品として有用であることが
記載されている。また、このようなチアゾリジンジオン
誘導体の製造法については、例えば（１）特開昭63-139
182（EP-A 257781）、（２）Chem.Pharm.Bull.,39,1440
(1991)、または（３）特開平5-112483（EP-A 506273）
に記載の方法が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記文献（１）には、
前述のチアゾリジンジオン誘導体の原料化合物であるベ
ンズアルデヒド化合物の製造法として、２−（２−ピリ
ジル）エチルアルカン（もしくはアレーン）スルホネー
ト化合物とｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドとを脂肪族
ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル
類、水、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドまたはこれ
らの混合溶媒中で塩基の存在下に反応させることが開示
されている。これらの溶媒のうち、非水系の有機溶媒中
で反応を行う場合、反応に長時間を要する。また、副反
応であるβ−脱離反応により２−ビニルピリジンの生成
が優先し、目的とするベンズアルデヒド化合物の収率お
よび純度が低いので、次工程以降の生成物の収率および
品質に悪影響を及ぼす。一方、上記有機溶媒と水の２層
系で反応を行う場合、相間移動触媒を存在させる必要が
ある。また、反応系が均一溶媒でないために撹拌条件の
制御が難しく、目的とするベンズアルデヒド化合物の収
率および純度が低いので、工業的な製造法とは言い難
い。同様に、上記文献（２）に記載の方法でも、塩化メ
チレンと水の２層系で反応を行うため、相間移動触媒で
あるベンジルトリブチルアンモニウムクロリドが必要で
ある。また、反応系が均一溶媒でないために撹拌条件の
制御が難しく、やはり工業的な製造法とは言い難い。上
記文献（３）に記載の方法では、ｐ−ヒドロキシベンズ
アルデヒドのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩
を原料化合物として用いるために、このような原料化合
物をあらかじめ製造し単離する工程が必要である。した
がって、血糖および血中脂質低下作用を有する5-置換-
2,4-チアゾリジンジオン誘導体の原料化合物として有用
なベンズアルデヒド化合物を、さらに高収率、高品質で
かつ簡便に製造することのできる方法の開発が求められ
ている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況下鋭意検討した結果、低級アルコール類およびそ
の混合溶媒を反応溶媒として用いることにより、目的と
するベンズアルデヒド化合物が高収率、高品質でかつ簡
便に得られることを見いだした。すなわち、本発明は、
式

【化４】 ［式中、Ｒ¹は水素または置換されていてもよいアルキ
ルまたはアシル基を、Ｒ²はハロゲン化されていてもよ
いアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を
示す。］で表される化合物と式

【化５】 で表される化合物とを、低級アルコール中、アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩の存在下に反応さ
せることを特徴とする式

【化６】 ［式中、Ｒ¹は前記と同意義を示す。］で表される化合
物の製造法に関する。

【０００５】式（Ｉ）および（III）中、Ｒ¹で示される
「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル
基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のアル
キル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルなどが挙げられ
る。該アルキル基としては、メチル、エチルが好まし
く、特にエチルが好ましい。Ｒ¹で示される「置換され
ていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、炭
素数１〜４のアルカノイル基、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが挙げられ
る。該アシル基としては、ホルミル、アセチルが好まし
く、特にアセチルが好ましい。また、「置換されていて
もよいアルキル基」および「置換されていてもよいアシ
ル基」における置換基としては、例えば保護されていて
もよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基な
どが挙げられる。ここにおいて、水酸基またはカルボキ
シル基の保護基としては、本反応に悪影響を及ぼさない
ものであればいかなるものでよく、例えば「プロテクテ
イブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス(第2
版)」、グリーン・ワッツ著、ジョン・ウィリィー、(19
91年)等に記載のものが用いられる。具体的には、水酸
基の保護基としては、例えばメトキシメチル、メトキシ
エトキシメチル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチル
シリル、2-テトラヒドロピラニル、ベンジル、p-ニトロ
ベンジルなどが用いられる。また、カルボキシル基の保
護基としては、例えばメトキシメチル、メトキシエトキ
シメチル、トリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、p-ニ
トロベンジル、t-ブチルなどが用いられる。Ｒ¹は、好
ましくは水素または炭素数１〜４のアルキル基、さらに
好ましくはエチルである。Ｒ¹の置換位置は、ピリジン
環の３−、４−、５−および６−位のいずれでもよい
が、好ましくは５−位である。Ｒ¹は、特に好ましくは
５−エチル基である。

【０００６】式（Ｉ）中、Ｒ²で示される「ハロゲン化
されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基とし
ては、前記したＲ¹におけるアルキル基と同様のものが
用いられる。また、Ｒ²で示される「ハロゲン化されて
いてもよいアルキル基」におけるハロゲン原子として
は、塩素、フッ素、臭素などが挙げられる。Ｒ²で示さ
れる「置換されていてもよいフェニル基」における置換
基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基（例、メ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル）、炭素数１
〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ）、ニトロ基、ハロゲン原子
（例、塩素、フッ素、臭素）などが挙げられる。該置換
基は、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であり、さ
らに好ましくはメチル基である。Ｒ²は、好ましくは
１）炭素数１〜４のアルキル基または２）炭素数１〜３
のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基、さら
に好ましくはメチル基またはｐ−トリル基、特に好まし
くはメチル基である。

【０００７】本発明製造法において、反応溶媒として用
いられる低級アルコールとしては、炭素数１〜４の直鎖
状または分枝状のアルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノー
ル、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチ
ル-2-プロパノールが挙げられる。該低級アルコール
は、好ましくは炭素数１〜３の直鎖状または分枝状のア
ルコールであり、これらのアルコールを用いる場合、反
応後に得られる化合物（III）含有反応液を濃縮する際
の操作が簡便である。低級アルコールは、さらに好まし
くはメタノール、エタノール、2-プロパノール、特に好
ましくはエタノール、2-プロパノールである。低級アル
コールの使用量は、化合物（Ｉ）１重量部に対して通常
３〜５０重量部、好ましくは３〜３０重量部、特に好ま
しくは３〜２０重量部である。

【０００８】本発明において、反応をアルコール以外の
有機溶媒（以下、単に有機溶媒と略記することもある）
の共存下に行ってもよい。このような有機溶媒は、反応
に悪影響を及ぼさない有機溶媒であればいずれでもよ
く、具体的には、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類；へキサン、ペンタン、ヘプタ
ンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルな
どのエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；
塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタンなどの脂肪
族ハロゲン炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル
類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類など
が挙げられる。該有機溶媒は、好ましくは芳香族炭化水
素類、脂肪族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ケ
トン類、ニトリル類またはアミド類；さらに好ましくは
トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ジイソプロピルエー
テルまたはt-ブチルメチルエーテル；特に好ましくはト
ルエンまたは酢酸エチルである。反応をアルコール以外
の有機溶媒の共存下に行う場合、低級アルコールと有機
溶媒とを任意の割合で混合し、混合溶媒として用いれば
よい。この場合、有機溶媒は、全溶媒（低級アルコール
とアルコール以外の有機溶媒との混合物）中の低級アル
コールの割合が３０容量パーセント以上、好ましくは４
０容量パーセント以上、特に好ましくは５０容量パーセ
ント以上となるように使用すればよい。また、低級アル
コールと有機溶媒との混合溶媒の使用量は、前記した低
級アルコール単独の場合の使用量と同様である。なお、
有機溶媒の添加時期は特に限定されない。

【０００９】本発明において、アルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の炭酸塩（以下、単に炭酸塩と略記す
る）としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該炭酸塩は、
好ましくはアルカリ金属炭酸塩である。アルカリ金属炭
酸塩は、好ましくは炭酸カリウムである。炭酸塩の使用
量は、化合物（Ｉ）に対して通常１〜５倍モル、好まし
くは１〜３倍モル、特に好ましくは１〜２倍モルであ
る。

【００１０】本発明において、原料化合物である化合物
（II）の使用量は、化合物（Ｉ）に対して通常１〜５倍
モル、好ましくは１〜３倍モル、特に好ましくは１〜２
倍モルである。本発明製造法における反応温度は、通常
２０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃、特に好ま
しくは７０〜９０℃である。本発明製造法における反応
時間は、通常１〜１５時間、好ましくは１〜１０時間で
ある。

【００１１】本発明において、反応を水の存在下に行う
ことが好ましい。この際、水は、溶媒（低級アルコール
の単独溶媒、または低級アルコールと有機溶媒との混合
溶媒）に対する容量比が、例えば１〜１０容量パーセン
ト、好ましくは１〜５容量パーセントとなるように使用
すればよい。また、水の添加時期は特に限定されない。
本発明の製造法を例えば工業的規模すなわち大量スケー
ルで実施する場合、通常原料化合物を高濃度で用いるた
めに、反応混合物の流動性が低下して撹拌条件の制御が
難しくなる場合が多い。このような場合、反応系に水を
添加することにより、反応混合物の流動性が改善され、
撹拌条件の制御が容易になる。この結果、このように大
量スケールで実施する場合においても得られる目的化合
物の高収率および高純度が維持できる。本発明の製造法
において、とりわけ、反応を、エタノールまたは2-プロ
パノールを含有する溶媒（単独または混合溶媒）中、炭
酸カリウムの存在下、溶媒に対して１〜１０容量パーセ
ントの水を添加して、７０〜９０℃で行うことが好まし
い。

【００１２】本発明の製造法により得られる化合物（II
I）は、所望により、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製してもよい。本製造法
においては、極めて高品質の化合物（III）が得られる
ので、単離精製することなく次工程の反応に付すことが
できる。本発明において、原料化合物である化合物
（Ｉ）は、例えば特開昭63-139182（EP-A 257781）およ
び特開平5-112483（EP-A 506273）等に記載の方法によ
り製造することができる。

【００１３】本発明の製造法により得られる化合物（II
I）、例えば4-[2-(5-エチル-2-ピリジル)エトキシ]ベン
ズアルデヒドは、例えば特開昭63-139182（EP-A 25778
1）に記載の方法に従い、適当な塩基の存在下に2,4-チ
アゾリジンジオンとの縮合反応に付し、得られる化合物
をさらに還元反応に付すことにより、血糖および血中脂
質低下作用を有する化合物、例えば5-[4-[2-(5-エチル-
2-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-2,4-チアゾリジンジオ
ンとすることができる。すなわち、以下のように、化合
物（III）と2,4-チアゾリジンジオンとの縮合反応によ
り化合物（IV）を、ついで化合物（IV）の還元反応によ
り化合物（Ｖ）を製造することができる。

【化７】

【００１４】縮合反応は、例えば前記した低級アルコー
ルまたは有機溶媒中、塩基の存在下に行われる。塩基と
しては、例えばアンモニア、メチルアミン、エチルアミ
ン、ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン等のアミン類；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコキシ
ド；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩；水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属；酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩など
が挙げられる。これらの塩基は、適宜の割合で混合して
用いても良い。塩基の使用量は、化合物（III）に対し
て通常０．０５〜２．０倍モル、好ましくは０．３〜
１．５倍モルである。また、2,4-チアゾリジンジオンの
使用量は、化合物（III）に対して通常１〜５倍モル、
好ましくは１〜３倍モルである。縮合反応における反応
温度は、通常４０℃〜還流温度、好ましくは６０℃〜還
流温度である。縮合反応における反応時間は、通常０．
５〜５０時間、好ましくは１〜１０時間である。

【００１５】また、還元反応は、例えば前記した低級ア
ルコールまたは有機溶媒中、触媒の存在下に接触還元す
ることにより行われる。触媒としては、例えばパラジウ
ム黒、パラジウムカーボン、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム、酸化白金、白金−炭素
などが用いられる。還元反応における反応温度は、通常
０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃である。還元
反応における反応時間は、通常０．５〜５０時間、好ま
しくは１〜１０時間である。還元反応は、常圧でも進行
するが、反応促進のために１５０kg/cm²以下、さらに５
〜１００kg/cm²の加圧下に行うことが好ましい。また、
還元反応は塩酸の存在下に行ってもよい。この際、塩酸
の使用量は、化合物（IV）に対して、通常０．５〜５倍
モル、好ましくは０．５〜１．５倍モル、さらに好まし
くは０．５〜１．１倍モルである。

【００１６】本発明の製造法によれば、化合物（III）
が高純度かつ高収率で得られるため、化合物（III）を
含有する反応混合物を特に精製することなく、次の工
程、すなわち縮合反応、還元反応に用いることができ
る。

【００１７】上記のようにして得られる化合物（Ｖ）、
とりわけ5-[4-[2-(5-エチル-2-ピリジル)エトキシ]ベン
ジル]-2,4-チアゾリジンジオンは、公知の方法により塩
酸塩とした後、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、
結合剤、希釈剤などと混合し、医薬組成物として経口ま
たは非経口的に投与することができる。該医薬組成物と
しては、例えば顆粒剤，散剤，錠剤，カプセル剤，シロ
ップ剤，乳剤，懸濁剤等の経口剤；例えば注射剤（例、
皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射
剤等），点滴剤，外用剤（例、経鼻投与製剤，経皮製
剤，軟膏剤等），坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）等の
非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、製剤工程にお
いて通常一般に用いられる自体公知の方法により製造す
ることができる。以下に、製剤の具体的な製造法につい
て詳述する。

【００１８】経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤
（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールな
ど）、崩壊剤（例、炭酸カルシウム，デンプン，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシ
ウム），低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，クロ
スカルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチ
ナトリウム，軽質無水ケイ酸など）、結合剤（例、α化
デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，結晶セル
ロースなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸
マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，コロイドシリ
カ，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加
して圧縮成形することにより製造される。また、経口剤
には、有効成分の溶解促進を目的として、塩酸，リン
酸，マロン酸，コハク酸，ＤＬ−リンゴ酸，酒石酸，マ
レイン酸，フマル酸，クエン酸等の酸類または炭酸ナト
リウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸ナトリウム，酒
石酸ナトリウム等の塩基を添加してもよい。

【００１９】さらに、味のマスキング，腸溶化あるいは
徐放化を目的として、自体公知の方法により、経口剤に
コーティングを行ってもよい。コーティング剤として
は、例えば腸溶性ポリマー（例、酢酸フタル酸セルロー
ス、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボ
キシメチルエチルセルロース等）、胃溶性ポリマー
（例、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
等）、水溶性ポリマー（例、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水不
溶性ポリマー（例、エチルセルロース、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・
メタアクリル酸メチル共重合体等）、ワックスなどが用
いられる。コーティングを行う場合、上記コーティング
剤とともに、ポリエチレングリコール等の可塑剤、酸化
チタン，三二酸化鉄等の遮光剤を用いてもよい。

【００２０】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ツイー
ン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣ
Ｏ ６０（日光ケミカルズ製），ポリエチレングリコー
ル，カルボキシメチルセルロース（カルメロース），ア
ルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベ
ン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブ
タノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナト
リウム，グリセリン，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニト
ール，キシリトール，ブドウ糖，果糖など）などと共に
水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）
あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，
コーン油などの植物油；プロピレングリコール等）など
に溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。
この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリ
ウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アル
ブミン等）、無痛化剤（例、プロピレングリコール，塩
酸リドカイン，ベンジルアルコール等）等の添加物を用
いてもよい。

【００２１】外用剤は、有効成分を固状、半固状または
液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上
記固状の組成物は、有効成分をそのまま、あるいは賦形
剤（例、ラクトース，Ｄ−マンニトール，デンプン，結
晶セルロース，白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類，
セルロース誘導体，アクリル酸重合体など）などを添
加、混合して粉状とすることにより製造される。上記液
状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造
される。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、
あるいは軟膏状のものがよい。また、これらの組成物
は、いずれもｐＨ調節剤（例、リン酸，クエン酸，塩
酸，水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ
安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザル
コニウムなど）などを含んでいてもよい。坐剤は、有効
成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組
成物とすることにより製造される。該組成物に用いる油
性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、
カカオ脂，ウイテプゾル類（ヒュルス アクチエンゲゼ
ルシャフト社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸トリグリ
セライド〔例、ミグリオール類（ヒュルス アクチエン
ゲゼルシャフト社製、ドイツ）など〕、あるいは植物油
（例、ゴマ油，大豆油，綿実油など）などが挙げられ
る。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール
類，プロピレングリコールなどが挙げられる。また、水
性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類，セルロース誘
導体，ビニール重合体，アクリル酸重合体などが挙げら
れる。

【００２２】医薬組成物は、毒性も低く、哺乳動物
（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウ
シ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、インスリン感受性増
強剤、とりわけ糖尿病の予防・治療剤として安全に用い
られる。医薬組成物の投与量は、投与対象，投与対象の
年齢および体重，症状，投与時間，剤形，投与方法等に
より、適宜選択することができ、例えば成人１人当たり
経口投与の場合、０.０１〜１０mg／kg体重、好ましく
は０.０５〜１０mg／kg体重、さらに好ましくは０.０５
〜５mg／kg体重、非経口的に投与する場合は０.００５
〜１０mg／kg体重、好ましくは０.０１〜１０mg／kg体
重、さらに好ましくは０.０１〜１mg／kg体重の範囲で
選択できる。投与回数は、一日１〜３回が適当である。

【００２３】

【発明の実施の形態】以下に参考例、実施例および比較
例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。参考例，実施例および比
較例のカラムクロマトグラフィにおける溶出は、ＴＬＣ
（Thin Layer Chromatography，薄層クロマトグラフ
ィ）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck)社製のキーゼ
ルゲル６０Ｆ₂₅₄を、展開溶媒としてはカラムクロマト
グラフィで溶離液として用いられた溶媒を、検出法とし
てＵＶ検出器（検出波長：２５４ｎｍ）を採用した。カ
ラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル
６０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。なお、参考例
および実施例で用いる略号は、次のような意義を有す
る。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，
q：クワルテット，d-d：ダブルダブレット，m：マルチ
プレット，Br：ブロード(幅広い)，J：カップリング定
数，Hz：ヘルツ，CDCl₃：重クロロホルム，TMS：テトラ
メチルシラン，DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド。

【００２４】

【実施例】

参考例１2-(5-エチル-2-ピリジル)エチル メタンスルホネート
（以下、単に化合物（ａ）と略記する）の製造 2-(5-エチル-2-ピリジン)エタノール (100mmol, 15.1g)
と塩化メチレン (150ml)とを混合し、室温下トリエチル
アミン (120mmol, 10.4g) を添加した。この混合液を冷
却し、内温10℃付近でメタンスルホニルクロライド (10
3mmol, 13.7g)を滴下した。滴下終了後、室温で３時間
反応させた。反応終了後、水(100ml)を反応液に添加し
て分液し、更に水層を塩化メチレン(50ml×2)で抽出し
た。有機層を合わせ、飽和重曹水(100ml)、飽和食塩水
(100ml)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮して化合物（ａ）(22.0g)を得た（収率97.0
％)。¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,300MHz) δ(ppm)：1.24(3H, t, J=
7.6Hz), 2.64(2H, q, J=7.6Hz), 2.92(3H, s), 3.20(2
H, t, J=6.5Hz), 4.64(2H, t, J=6.5Hz), 7.16(1H, d,
J=7.9Hz), 7.49(1H, d-d, J=7.9Hzおよび2.2Hz), 8.40
(1H, d, J=2.2Hz) IR(Neat) νcm^-1：1602, 1570, 1490, 1354, 1176

【００２５】参考例２2-(5-エチル-2-ピリジル)エチル p-トルエンスルホネ
ート（以下、単に化合 物（ａ'）と略記する）の製造 2-(5-エチル-2-ピリジン)エタノール (200mmol, 30.2g)
とテトラヒドロフラン(134ml)とを混合して１０℃に冷
却し、更に水酸化ナトリウム(710mmol, 28.4g)と水(134
ml)の溶液を添加した。この混合液を更に冷却し、内温
０〜５℃でp-トルエンスルホニルクロライド (258mmol,
49.2g)のテトラヒドロフラン (202ml)溶液を滴下し、
更に同温度で２時間反応させた。反応終了後、氷水(400
ml)および酢酸エチル(400ml)を反応液に添加して分液
し、更に水層を酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機層
を合わせ水(400ml×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮して化合物（ａ'）(59.9g)を得た。
（収率98.1％)¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,90MHz) δ(ppm)：1.22(3H, t, J=7.
2Hz), 2.42(3H, s), 2.62(2H, q, J=7.2Hz), 3.09(2H,
t, J=6.3Hz), 4.42(2H, t, J=6.3Hz), 7.07(1H, d, J=
7.2Hz), 7.29(2H, d, J=8.1Hz), 7.42(1H, d-d, J=7.2H
zおよび1.8Hz),7.71(2H, d, J=8.1Hz), 8.27(1H, d, J=
2.2Hz) IR(Neat) νcm^-1：1605, 1500, 1362, 1176 参考例３化合物（ａ）のトルエン溶液の製造 2-(5-エチル-2-ピリジン)エタノール (622mmol, 94.1g)
とトルエン (400ml)とを混合し、室温下トリエチルアミ
ン (622mmol, 62.8g) およびトルエン (300ml)を添加し
た。この混合液を氷冷し、内温10℃付近でメタンスルホ
ニルクロライド(676mmol, 77.4g)を30分間で滴下した。
反応混合物を15分かけて内温30℃に昇温し、更に同温度
で5時間反応させた。反応終了後、水(450ml×2)で反応
液を洗浄し、減圧濃縮してトルエン溶液(273.4g)を得、
更にトルエンで希釈して、化合物（ａ）のトルエン溶液
(600.9g)を定量的に得た。

【００２６】参考例４5-[4-[2-(5-エチル-2-ピリジル)エトキシ]ベンジリデ
ン]-2,4-チアゾリジンジオン（以下、単に化合物（ｄ）
と略記する）の製造 後述の実施例５で得られた化合物（ｃ）の粗体(70.0g、
純分換算62.1g(243mmol)）、2,4-チアゾリジンジオン(6
41mmol,75.1g)およびエタノール(1800ml)を混合した。
この溶液に室温下、ピペリジン(203mmol,17.3g)および
エタノール(230ml)を添加し、内温79℃で5時間、加熱還
流させた。反応終了後、３時間かけて10℃まで冷却して
析出させた結晶をろ取し、さらに10℃のエタノール(300
ml)で洗浄して、化合物（ｄ）の粗結晶を得た。この粗
結晶にエタノール(2600ml)を加え、加熱還流下で撹拌
し、更に10℃まで冷却後、同温度で1.5時間撹拌した。
この結晶をろ取し、エタノール(250ml)で洗浄後、減圧
乾燥して、化合物（ｄ）(66.3g)を得た（化合物（ｃ）
からの収率は77.0％であり、2-(5-エチル-2-ピリジン)
エタノールからの一貫収率は61.4％であった。）。 化合物（ｄ）のスペクトルデータ¹ H-NMR(DMSO-d₆,TMS,90MHz) δ(ppm)：1.14(3H, t, J=
7.2Hz), 2.56(2H, q,J=7.2Hz), 3.16(2H, t, J=6.3Hz),
4.45(2H, t, J=6.3Hz), 7.08(2H, d, J=9.0Hz), 7.28
(1H, d, J=8.1Hz), 7.49 - 7.65(3H, m), 7.73(1H, s),
8.38(1H, d, J=2.2Hz) IR(KBr) νcm^-1：1708, 1602, 1512, 1258, 1182 MS(EI) (M+) 354 元素分析値 (C₁₉H₁₈N₂O₃S) 理論値 C: 64.39, H: 5.12, N: 7.90, S: 9.05（％） 分析値 C: 64.14, H: 4.91, N: 7.94, S: 9.11（％）

【００２７】参考例５化合物（ａ）のトルエン溶液の製造 2-(5-エチル-2-ピリジン)エタノール (200mmol, 30.2g)
とトルエン (224ml)を混合し、室温下トリエチルアミン
(210mmol, 21.3g) を添加した。この混合液を冷却し、
内温10℃付近でメタンスルホニルクロライド (218mmol,
25.0g)を50分間で滴下した。滴下終了後、内温30℃で
１時間反応させた。反応終了後、水(145ml×2)で反応液
を洗浄し、化合物（ａ）のトルエン溶液(237g)を定量的
に得た。 参考例６化合物（ｄ）の製造 後述の実施例７で得られた化合物（ｃ）の粗体(49.1g、
純分換算38.8g(152mmol)）、2,4-チアゾリジンジオン(1
82mmol,21.3g)およびメタノール(624ml)を混合した。こ
の溶液に室温下、ピロリジン(153mmol,10.9g)を添加
し、内温45℃で5時間撹拌して反応させた。反応終了
後、40℃まで冷却して濃塩酸(148mmol,15.0g)を30分で
滴下し、同温度で熟成し、更に15℃で１時間熟成した。
析出した結晶をろ取し、メタノール(235ml)で洗浄して
化合物（ｄ）の粗結晶を得た。この粗結晶にメタノール
(843ml)、水(59ml)およびトリエチルアミン(243mmol,2
4.6g)を加え、55℃で撹拌して溶解後、更に40℃まで冷
却して濃塩酸(148mmol,15.0g)を30分で滴下した。滴下
終了後同温度で３０分間熟成し、更に5℃で１時間熟成
した。析出した結晶をろ取し、エタノール(202ml)で洗
浄後、減圧乾燥して、化合物（ｄ）(53.0g)を得た。
（化合物（ｃ）からの収率は95.0％であり、2-(5-エチ
ル-2-ピリジン)エタノールからの一貫収率は75.0％であ
った。） 元素分析値 (C₁₉H₁₈N₂O₃S) 理論値 C: 64.39, H: 5.12, N: 7.90, S: 9.05（％） 分析値 C: 64.32, H: 5.01, N: 7.98, S: 9.26（％）

【００２８】参考例７5-[4-[2-(5-エチル-2-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-2,
4-チアゾリジンジオン（以下、単に化合物（ｅ）と略記
する）の製造 1L-オートクレーブに化合物（ｄ）(84.6mmol,30g)、5％
パラジウムカーボン(50％含水、30g)および1,4-ジオキ
サン(580ml)を仕込み、50Kg/cm²水素加圧下、110℃で５
時間接触還元反応をおこなった。反応終了後、触媒を熱
時ろ去し、更に1,4-ジオキサン(190ml)で触媒を洗浄し
た。ろ洗液を合わせ、全量を520mlに濃縮し、室温で１
時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、1,4-ジオキサン
(95ml)、エタノール(200ml)の順で洗浄した。この湿結
晶に1,4-ジオキサン(400ml)を加え、加熱撹拌して結晶
を溶解後、90℃で３０分間撹拌し、更に室温で１時間撹
拌した。析出した結晶をろ取し、1,4-ジオキサン(48m
l)、エタノール(200ml)の順で洗浄し、結晶を減圧乾燥
して、化合物（ｅ）(20.6g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆,TMS,300MHz) δ(ppm)：1.18(3H, t, J
=7.6Hz), 2.59(2H, q,J=7.6Hz), 3.00 - 3.35(4H, m),
4.30(2H, t, J=6.6Hz), 4.86(1H, d-d, J=9.0Hzおよび
4.3Hz), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.5H
z), 7.27(1H, d,J=8.0Hz), 7.57(1H, d-d, J=8.0Hzおよ
び2.1Hz), 8.36(1H, d, J=2.1Hz), 11.99(1H, Br) IR(KBr) νcm^-1：1706, 1514, 1254 参考例８化合物（ｅ）の製造 5％パラジウムカーボン(50％含水、30g)を10％パラジウ
ムカーボン(50％含水、22.5g)とし、水素圧を50Kg/cm²
から8.5Kg/cm²とする以外は参考例７と同様にして、化
合物（ｅ）(22.0g)を得た。

【００２９】参考例９化合物（ｅ）の製造 1L-オートクレーブに化合物（ｄ）(84.6mmol,30g)、5％
パラジウムカーボン(50％含水、30g)およびテトラヒド
ロフラン(600ml)を仕込み、50Kg/cm²水素加圧下、110℃
で５時間接触還元反応をおこなった。反応終了後、触媒
を熱時ろ去し、更にテトラヒドロフラン(100ml)で触媒
を洗浄した。ろ洗液を合わせ、全量を600mlに濃縮し、
０〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、
１０℃のテトラヒドロフラン(100ml)で洗浄した。この
湿結晶にテトラヒドロフラン(1000ml)を加え、還流下加
熱撹拌して結晶を溶解後、室温まで放冷し、更に０〜１
０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、１０℃
のテトラヒドロフラン(100ml)で洗浄し、結晶を減圧乾
燥して、化合物（ｅ）(19.2g)を得た。

【００３０】参考例１０化合物（ｅ）の塩酸塩の製造 200mlの四つ口フラスコに参考例７で得られた化合物
（ｅ）(9.0g)とエタノール(94ml)を仕込み、還流下３０
分間撹拌した。その後、室温まで徐冷し、更に同温度で
３０分間撹拌した。懸濁している結晶をろ取し、更にエ
タノール(21ml)で洗浄した。続いてこの湿結晶と10％塩
酸ガスのエタノール溶液(190ml)を200mlの四つ口フラス
コに仕込み、加熱還流下溶解させた。溶解後、キレート
樹脂(1.8g)を添加して１時間撹拌し、更に活性炭(0.83
g)を添加して３０分間撹拌した後、熱時ろ去し、エタノ
ール(36ml)で洗浄した。ろ洗液を合わせて、還流下溶解
した後、室温まで徐冷し、更に同温度で１時間熟成し
た。析出した結晶をろ取し、エタノール(21ml)で洗浄
し、結晶を減圧乾燥して、化合物（ｅ）の塩酸塩(8.00
g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆,TMS,500MHz) δ(ppm)：1.23(3H, t, J
=7.7Hz), 2.79(2H, q,J=7.7Hz), 3.06(1H, d-d, J=14.1
Hzおよび9.0Hz), 3.29(1H, d-d, J=14.1Hzおよび4.3H
z), 3.50(2H, t, J=6.4Hz), 4.40(2H, t, J=6.4Hz), 4.
87(1H, d-d, J=9.0Hzおよび4.3Hz), 6.88(2H, d, J=8.6
Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.97(1H,d, J=8.1Hz), 8.
41(1H, d-d, J=8.1Hzおよび2.0Hz), 8.72(1H, d, J=2.0
Hz), 12.03(1H, Br) IR(KBr) νcm^-1：1746, 1694, 1512, 1246 MS(EI) (M+) 356 元素分析値 (C₁₉H₂₁N₂O₃SCl) 理論値 C: 58.08, H: 5.39, N: 7.13, S: 8.16, Cl: 9.02（％） 分析値 C: 58.24, H: 5.37, N: 7.14, S: 8.15, Cl: 9.00（％）

【００３１】参考例１１化合物（ｅ）の塩酸塩の製造 1000mlの四つ口フラスコに参考例７で得られた化合物
（ｅ）(60.0g)と1N-塩酸(360ml)を仕込み、内温80℃で
１０分間撹拌した。結晶溶解後、不溶物を熱時ろ過し、
更に1N-塩酸(70ml)で洗浄した。ろ洗液を合わせて、内
温80℃で１０分間撹拌して結晶を溶解させた後、室温ま
で徐冷し、更に同温度で１時間熟成した。析出した結晶
をろ取し、エタノール(140ml)で洗浄し、結晶を減圧乾
燥して、化合物（ｅ）の塩酸塩(56.4g)を得た。 参考例１２化合物（ｅ）の塩酸塩の製造 1000mlの四つ口フラスコに参考例７で得られた化合物
（ｅ）(60.0g)、2N-塩酸(180ml)およびエタノール(180m
l)を仕込み、加熱還流下１０分間撹拌した。結晶溶解
後、キレート樹脂(12.0g)を添加して１時間撹拌し、更
に活性炭(4.15g)を添加して３０分間撹拌した後、熱時
ろ去し、2N-塩酸(35ml)とエタノール(35ml)の混合液で
洗浄した。ろ洗液を合わせて、還流下１０分間撹拌して
結晶を溶解させた後、室温まで徐冷し、更に同温度で１
時間熟成した。析出した結晶をろ取し、エタノール(140
ml)で洗浄し、結晶を減圧乾燥して、化合物（ｅ）の塩
酸塩(56.4g)を得た。

【００３２】参考例１３化合物（ｅ）の製造 1L-オートクレーブに化合物（ｄ）(63.48mmol,22.5g)、
20％パラジウムカーボン(50％含水、11.25g)、36％塩酸
(5.45ml)、およびメタノール(423ml)を仕込み、8.5Kg/c
m²水素加圧下、100℃で６時間接触還元反応をおこなっ
た。反応終了後、触媒を加圧ろ去し、更にメタノール(1
155ml)で触媒を洗浄した。ろ洗液を合わせ、10％水酸化
ナトリウム溶液でｐＨ６に調整後、全量を712.5gまで濃
縮し、約５℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取
し、メタノール(225ml)で洗浄した。この湿結晶にテト
ラヒドロフラン(360ml)を加え、加熱還流下30分間懸濁
し、３時間かけて５℃まで冷却した後、５℃で１時間撹
拌した。析出した結晶をろ取し、テトラヒドロフラン(2
0.3ml)、エタノール(45ml)で順に洗浄し、結晶を減圧乾
燥して、化合物（ｅ）(18.1g)を得た。

【００３３】参考例１４ 化合物（ｅ）の塩酸塩2479.5g（化合物（ｅ）として225
0g）、乳糖13930.5gおよびカルメロースカルシウム540g
を流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース450gを溶解した水溶
液7500gをスプレーして、造粒末を得た。得られる造粒
末16820gをカッターミル（昭和化学機械工作所製）を通
し、整粒末とした。得られる整粒末16530gとカルメロー
スカルシウム513gおよびステアリン酸マグネシウム57g
をタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて
混合末とし、この混合末16800gを打錠機（菊水製作所
製）により打錠し、１錠あたり化合物（ｅ）15mgを含有
する下記組成の錠剤１４００００錠を得た。

【００３４】参考例１５ 参考例１４と同様にして、１錠あたり化合物（ｅ）30mg
を含有する下記組成の錠剤１４００００錠を得た。 参考例１６ 参考例１５と同様にして、１錠あたり化合物（ｅ）45mg
を含有する下記組成の錠剤１４００００錠を得た。

【００３５】実施例１4-[2-(5-エチル-2-ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒ
ド（以下、単に化合物（ｃ）と略記する）の製造 参考例１で得られた化合物（ａ）(43.6mmol, 10.0g)、p
-ヒドロキシベンズアルデヒド(74.1mmol, 9.05g)、炭酸
カリウム(74.1mmol, 10.2g) およびエタノール（50容量
パーセント）／トルエン（50容量パーセント）(100ml)
を混合し、８０℃で、５時間加熱還流下反応させた。反
応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、0.2N-水酸化ナトリウム水溶液、水の順番で洗浄し
て分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル）に付して精
製し、化合物（ｃ）を得た（収量、8.76ｇ；収率、78.9
％）。 化合物（ｃ）のスペクトルデータ¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,300MHz) δ(ppm)：1.27(3H, t, J=
7.6Hz), 2.64(2H, q, J=7.6Hz), 3.27(2H, t, J=6.7H
z), 4.45(2H, t, J=6.7Hz), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.
20(1H, d, J=7.9Hz), 7.48(1H, d-d, J=7.9Hzおよび2.2
Hz), 7.81(2H, d,J=8.8Hz), 8.41(1H, d, J=2.2Hz), 9.
86(1H, s) IR(Neat) νcm^-1：1692, 1602, 1578, 1258, 1162

【００３６】実施例２化合物（ｃ）の製造 エタノール（50容量パーセント）／トルエン（50容量パ
ーセント）の代わりにエタノールを用いる以外は実施例
１と同様にして、化合物（ｃ）を得た（収量、6.88ｇ；
収率、62.0％）。 実施例３化合物（ｃ）の製造 化合物（ａ）(43.6mmol, 10.0g)を参考例２で得られた
化合物（ａ'）(43.6mmol, 13.3g)とし、エタノール（50
容量パーセント）／トルエン（50容量パーセント）をエ
タノールとする以外は実施例１と同様にして、化合物
（ｃ）を得た（収量7.41ｇ、収率66.8％）。

【００３７】実施例４化合物（ｃ）の製造 参考例３で得られた化合物（ａ）のトルエン溶液594.9g
(620mmol含有)にトルエン(180ml)、p-ヒドロキシベンズ
アルデヒド(1054mmol, 128.7g)、エタノール(280ml)を
添加して溶解させた。この溶液に炭酸カリウム(1054mmo
l, 145.7g)、エタノール(420ml)を添加し、内温79℃で5
時間、加熱還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮
し、残渣にトルエン(700ml)および0.2N-水酸化ナトリウ
ム水溶液(560ml)を添加して分液した。有機層を0.2N-水
酸化ナトリウム水溶液(560ml)、水(560ml)の順で洗浄
し、さらに活性炭(7.0g)を添加して１時間撹拌後、活性
炭をろ去してから減圧濃縮して化合物（ｃ）の粗体(14
2.4g)を得た。該粗体中に、化合物（ｃ）が126.3g含ま
れていることをHPLCで確認した。化合物（ａ）からの収
率は79.8％であった。 実施例５化合物（ｃ）の製造 参考例５で得られた化合物（ａ）のトルエン溶液の237g
(200mmol含有)にp-ヒドロキシベンズアルデヒド(340mmo
l, 41.5g)、2-プロパノール(224ml)を添加して溶解させ
た。この溶液に炭酸カリウム(340mmol, 47.0g)、水(13.
4ml)を添加し、内温79℃で5時間、加熱還流させた。反
応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエン(224m
l)および1N-水酸化ナトリウム水溶液(360ml)を添加して
分液した。有機層を水(360ml)で洗浄し、さらに活性炭
(2.26g)を添加して15分間撹拌後、活性炭をろ去してか
ら減圧濃縮して、化合物（ｃ）の粗体(51.0g)を得た。
該粗体中に、化合物（ｃ）が40.3g含有していることをH
PLCで確認した。化合物（ａ）からの収率は79.0％であ
った。

【００３８】比較例１ エタノール（50容量パーセント）／トルエン（50容量パ
ーセント）の代わりにトルエンを用い、反応条件を１１
０℃、１４時間とする以外は実施例１と同様にして、化
合物（ｃ）を得た（収量、3.20ｇ；収率、28.8％）。こ
の際、5-エチル-2-ビニルピリジンが副生することをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離確認し
た。 5-エチル-2-ビニルピリジンのスペクトルデータ¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,300MHz) δ(ppm)：1.25(3H, t, J=
7.6Hz), 2.64(2H, q, J=7.6Hz), 5.43(1H, d, J=10.9H
z), 6.14(1H, d, J=17.5Hz), 6.81(1H, d-d, J=17.5Hz
および10.9Hz), 7.23(1H, d, J=8.0Hz), 7.49(1H, d-d,
J=8.0Hzおよび2.2Hz), 8.42(1H, d, J=2.2Hz) IR(Neat) νcm^-1：1558, 1484, 1456, 1386, 1026 MS(EI) (M+) 133

【００３９】比較例２ エタノール（50容量パーセント）／トルエン（50容量パ
ーセント）の代わりに二塩化エタンを用い、反応条件を
８５℃、３０時間とする以外は実施例１と同様にして、
化合物（ｃ）を得た（収量4.26ｇ、収率38.4％）。この
際、5-エチル-2-ビニルピリジンが副生することをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより単離確認した。 比較例３ エタノールをテトラヒドロフランとし、反応条件を７０
℃、４５.５時間とする以外は実施例３と同様にして、
化合物（ｃ）を得た（収量4.02ｇ、収率36.2％）。 比較例４ エタノールの代わりに二塩化エタンを用い、反応条件を
８５℃、３０時間とする以外は実施例３と同様にして、
化合物（ｃ）を得た（収量3.39ｇ、収率30.5％）。

【００４０】

【発明の効果】本発明によれば、血糖および血中脂質低
下作用を有する5-置換-2,4-チアゾリジンジオン誘導体
の原料化合物として有用なベンズアルデヒド化合物を高
収率かつ高純度で、また、短時間で簡便に製造できる。
さらに、化合物（Ｉ）を製造する際の原料化合物、例え
ば前記した参考例１に記載の2-(5-エチル-2-ピリジン)
エタノールおよび化合物（II）から、化合物（III）を
ワンポットで製造できる。しかも、本発明によれば、高
純度の化合物（III）が得られるため、化合物（III）を
含有する反応混合物を特に精製する必要なく、次の工程
に用いることができる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
   いアルキルまたはアシル基を、Ｒ²はハロゲン化されて
   いてもよいアルキル基または置換されていてもよいフェ
   ニル基を示す。］で表される化合物と式 【化２】 で表される化合物とを、低級アルコール中、アルカリ金
   属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩の存在下に反応さ
   せることを特徴とする式 【化３】 ［式中、Ｒ¹は前記と同意義を示す。］で表される化合
   物の製造法。
2. 【請求項２】Ｒ¹が５−エチル基である請求項１記載の
   製造法。
3. 【請求項３】低級アルコールが炭素数１ないし３のアル
   コールである請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】アルコールがエタノールまたは2-プロパノ
   ールである請求項３記載の製造法。
5. 【請求項５】反応をアルコール以外の有機溶媒の共存下
   に行う請求項１記載の製造法。
6. 【請求項６】有機溶媒が、芳香族炭化水素類、脂肪族炭
   化水素類、エステル類、エーテル類、ケトン類、ニトリ
   ル類またはアミド類である請求項５記載の製造法。
7. 【請求項７】有機溶媒が、トルエンまたは酢酸エチルで
   ある請求項６記載の製造法。
8. 【請求項８】アルカリ金属の炭酸塩が炭酸カリウムであ
   る請求項１記載の製造法。
9. 【請求項９】反応を水の存在下に行う請求項１記載の製
   造法。
10. 【請求項１０】反応を、エタノールまたは2-プロパノー
    ルを含有する溶媒中、炭酸カリウムの存在下、溶媒に対
    して１〜１０容量パーセントの水を添加して、７０〜９
    ０℃で行う請求項１記載の製造法。