本発明は式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する:
[式中、
Xは、CH、CR
2、またはNであり;
R
1は、(C
1−C
4)アルキル、(C
3−C
7)シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記(C
1−C
4)アルキルは、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、−CO
2H、または−CO
2(C
1−C
4)アルキルにより置換されていてもよく、前記フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールは、−O(C
1−C
2)アルキルO−により置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、(C
3−C
7)シクロアルコキシ、フェニル(C
1−C
2)アルコキシ、(C
1−C
4)アルキル、ハロ(C
1−C
4)アルキル、ヒドロキシ(C
1−C
4)アルキル、−CO
2H、および−CO
2(C
1−C
4)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
R
2は、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、ハロ(C
1−C
4)アルキル、(C
3−C
7)シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、−NHC(O)(C
1−C
4)アルキル、または−NHC(O)(C
3−C
7)シクロアルキルであり;
ただし、該化合物は、4−アミノ−6−(1−プロピル−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、3−(5−(4−アミノ−5−オキソ−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−6(5H)−イル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸、4−アミノ−6−(1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−イソプロピル−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−シクロヘキシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−シクロプロピル−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−フェニル−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(3−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、6−アミノ−4−(7−(2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン、4−アミノ−6−(1−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(2−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(チアゾール−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(ピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(ピラジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(チアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、4−アミノ−6−(1−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン、または4−アミノ−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オンでない]。
本発明はまた、式(I)の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、肥満症を治療する方法に関する。
発明の具体的説明
本発明は、上記で定義した式(I)の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、XがCHまたはCR2である式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、XがCHである式(I)の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、XがNである式(I)の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、R2が(C3−C7)シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、または−NHC(O)(C3-C7)シクロアルキルである式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、R2がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、−NHC(O)シクロプロピル、−NHC(O)シクロブチル、−NHC(O)シクロペンチル、または−NHC(O)シクロヘキシルである式(I)の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、R2がシクロプロピル、モルホリニル、または−NHC(O)シクロプロピルである、式(I)の化合物に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、R2がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである式(I)の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、R2がシクロプロピルである式(I)の化合物に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、R2がアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである式(I)の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、R2がモルホリニルである式(I)の化合物に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、R2が−NHC(O)シクロプロピル、−NHC(O)シクロブチル、−NHC(O)シクロペンチル、または−NHC(O)シクロヘキシルである式(I)の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、R2が−NHC(O)シクロプロピルである式(I)の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、R1が(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1が(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、R1がn−プロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロプ−1−イル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、2−エチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−イソプロピルオキシフェニル、3−イソブチルオキシフェニル、3−ジフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、3−クロロ−2−メトキシフェニル、2−ブロモ−3−メトキシフェニル、2−シクロペンチルオキシフェニル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−トリアゾール−2−イル、6−メチルピリジン−3−イル、2−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、2−メチルピリミジン−5−イル、2−エチルピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、または5−メチルピラジン−2−イルである式(I)の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、R1がn−プロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロプ−1−イル、シクロブチル、オキセタニル、2,3−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−イソプロピルオキシフェニル、3−イソブチルオキシフェニル、3−ジフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−シクロペンチルオキシフェニル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、6−メチルピリジン−3−イル、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、または2−メチルピリミジン−5−イルである、式(I)の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、R1が、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、−CO2H、または−CO2(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい(C1−C4)アルキルである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1が(C1−C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1−C4)アルキルである式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、R1がn−プロピル、イソプロピル、または2−ヒドロキシ−2−メチル−プロプ−1−イルである式(I)の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、R1が(C3−C7)シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルである式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、R1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである式(I)の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、R1がシクロブチル、オキセタニル、またはテトラヒドロピラニルである式(I)の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、R1がシクロブチルまたはオキセタニルである式(I)の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、R1がフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらのそれぞれが−O(C1−C2)アルキルO−により置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルコキシ、フェニル(C1−C2)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、および−CO2(C1−C4)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1がフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらのそれぞれが塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1がフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらのそれぞれが塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、R1が、−O(C1−C2)アルキルO−により置換されていてもよくまたはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルコキシ、フェニル(C1−C2)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、および−CO2(C1−C4)アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1が、−O(C1−C2)アルキルO−により置換されていてもよくまたはフッ素、塩素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルコキシ、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1が、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、R1が2−エチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−イソプロピルオキシフェニル、3−イソブチルオキシフェニル、3−ジフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、2-メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、3−クロロ−2−メトキシフェニル、2−ブロモ−3−メトキシフェニル、または2−シクロペンチルオキシフェニルである式(I)の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、R1が2,3−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−イソプロピルオキシフェニル、3−イソブチルオキシフェニル、3−ジフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、または2−シクロペンチルオキシフェニルである式(I)の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、R1がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイソチアゾリルであり、それらのそれぞれがヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルコキシ、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイソチアゾリルであり、それらのそれぞれがメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、R1が5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは5−メチル−1,3,4−トリアゾール−2−イルである式(I)の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、R1が5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルである式(I)の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、R1がピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それらのそれぞれがオキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルコキシ、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1がピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それらのそれぞれがメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、R1が6−メチルピリジン−3−イル、2−メトキシ−6-メチルピリジン−3−イル、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、2−メチルピリミジン−5−イル、2−エチルピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、または5−メチルピラジン−2−イルである式(I)の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、R1が6−メチルピリジン−3−イル、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、または2−メチルピリミジン−5−イルである式(I)の化合物に関する。
特定の実施態様では、本発明は、
XがCHまたはCR2であり;
R1が(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
R2がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、−NHC(O)シクロプロピル、−NHC(O)シクロブチル、−NHC(O)シクロペンチル、または−NHC(O)シクロヘキシルである、
式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
特定の実施態様では、本発明は、
XがCHまたはCR2であり;
R1が(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
R2がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、−NHC(O)シクロプロピル、−NHC(O)シクロブチル、−NHC(O)シクロペンチル、または−NHC(O)シクロヘキシルである、
式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
特定の実施態様では、本発明は、
XがCHであり;かつ
R1が(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
特定の実施態様では、本発明は、
XがNであり;
R1が(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、実験の節に例示されている化合物にも関する。
本発明の特定の化合物としては、
4−アミノ−6−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−シクロブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(3−イソブトキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−イソプロポキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2,3−ジクロロフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−エトキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−プロピル−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
N−(5−(4−アミノ−5−オキソ−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−6(5H)−イル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
4−アミノ−6−(1−イソプロピル−7−モルホリノ−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
N−(5−(4−アミノ−5−オキソ−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−6(5H)−イル)−1−イソプロピル−1H−インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−エチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−エチルフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(5−メチルピラジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−ブロモ−3−メトキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;および
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン;
またはそれらの薬学的に許容可能な塩
が含まれる。
当業者ならば、本発明の化合物は、異なる命名ソフトウエアを使用すると別の名称を持ち得ることが認識できる。
本発明はまた、療法に使用するための、特に、肥満症、肥満関連障害、遺伝性(1型、5型高脂血症)および後天型の高トリグリセリド血症または高リポタンパク質血症関連障害、高リポタンパク質血症、カイロミクロン血症、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、心血管転帰、アンギナ、毛髪過多症(多毛症に関連する症候群を含む)、ネフローゼ症候群、心筋、腎臓および肝臓線維症などの線維症、C型肝炎ウイルス感染および座瘡またはその他の皮膚障害などの、アシル補酵素A:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT−1)により媒介される疾患の治療に使用するための、式(I)の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。特に、本発明は、肥満症の治療に使用するための、式(I)の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、薬剤として使用するための、式(I)の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、肥満症の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
絶対というわけではないが一般に、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸)、α−ヒドロキシ酸(例えば、クエン酸または酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸または桂皮酸)、スルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸)などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩およびナフタレン−2−スルホン酸塩が挙げられる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を用いて作製でき、これらには、アルカリ金属塩(特に、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特に、カルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、トリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリン、および塩基性アミノ酸(例えば、リシンおよびアルギニン)などの生理学的に許容される有機塩基から作製された塩が含まれる。
薬学上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において有用であり得、これらは本発明のさらなる側面を形成すると考えるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用な塩の製造において有用であり得る。
本明細書で使用する場合、「式(I)の化合物(a compound of Formula (I)」または「式(I)の化合物(the compound of Formula (I))」という用語は、式(I)に従う1以上の化合物を意味する。式(I)の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体状態では、前記化合物は結晶形態もしくは非晶質形態、またはその混合物として存在し得る。当業者ならば、結晶性または非晶質化合物に関して、薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、または結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。
当業者ならば、それらの種々の溶媒和物を含む結晶形で存在する本発明の特定の化合物が、多形性(すなわち、異なる結晶構造で存在する能力)を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は、一般に「多形」として知られる。本発明は、このような多形を総て含む。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配列、および他の記述的特性が異なる。従って、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解性などの、異なる物理的性質を有し得る。多形は一般に、異なる融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折像を示し、それらは同定のために使用可能である。当業者ならば、例えば、化合物を作製する際に使用される反応条件または試薬を変更または調節することにより異なる多形が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形を生じ得る。さらに、1つの多形は、ある特定の条件下で別の多形に自発的に転化する場合がある。
式(I)の化合物またはその塩は、立体異性体形(例えば、それは1以上の不斉炭素原子を含有する)で存在し得る。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオマー)およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式(I)の化合物または塩は、式に示される以外の互変異性形で存在する場合があり、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、以上に定義される特定の群の総ての組合せおよびサブセットを含むと理解される。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体/ジアステレオマーが富化された混合物を含む。本発明は、以上に定義される特定の群の総ての組合せおよびサブセットを含むと理解される。
主題の発明は、1以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式(I)および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iが挙げられる。
上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3H同位体および炭素−14、すなわち、14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。11Cおよび18F同位体は、PET(陽電子放出断層撮影)において特に有用であり、125I同位体は、SPECT(単一光子放射型コンピューター断層撮影)において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式(I)および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび/または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。
定義
用語は、それらの認知されている意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図するが制限するものではない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和型の、直鎖または分岐鎖炭化水素部分を表す。用語「(C1−C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、およびt−ブチルが挙げられる。
用語「アルキル」が、「ハロ(C1−C4)アルキル」または「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」などと他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、その結合点がアルキル部分を介する、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含することが意図される。「ハロ(C1−C4)アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分の1以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい1以上のハロゲン原子を有する基を意味することが意図される。本発明において有用な「ハロ(C1−C4)アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−CHF2(ジフルオロメチル)、−CF3(トリフルオロメチル)、−CCl3(トリクロロメチル)、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を意味する。用語「(C3−C7)シクロアルキル」は、3〜7個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「(C3−C7)シクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、以上に定義されたアルキル基を含有する基を意味する。用語「(C1−C4)アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された少なくとも1個、最大4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「(C1−C4)アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、イソブトキシ、およびt−ブトキシが挙げられる。
用語「ハロ(C1−C4)アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、1以上の炭素原子と結合された、同じであっても異なっていてもよい1以上のハロゲン原子を有する少なくとも1個、最大4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「ハロ(C1−C4)アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、−OCHF2(ジフルオロメトキシ)、−OCF3(トリフルオロメトキシ)、および−OCH(CF3)2(ヘキサフルオロイソプロポキシ)が挙げられる。
「シクロアルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、以上に定義されたシクロアルキル基を含有する基を意味する。用語「(C3−C7)シクロアルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された3〜7個の環炭素原子を有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「(C3−C7)シクロアルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロヘプチルオキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、Br、またはIを意味する。「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子と直接結合している場合にはカルボニル部分(C=O)を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OH基を意味することが意図される。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−CN基を意味する。
本明細書で使用する場合、「4〜6員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6個の環原子を含有する、飽和または部分不飽和の非芳香族一価単環式基を含んでなる基または部分を表す。本発明において有用な4〜6員ヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−オキサチオラニル、1,3−オキサチアニル、および1,3−ジチアニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「5員または6員ヘテロアリール」は、少なくとも1個の炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5または6個の環原子を含有する芳香族一価単環式基を含んでなる基または部分を表す。選択された5員ヘテロアリール基は、1個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により1、2、または3個の付加的窒素環原子を含み得る。選択された6員ヘテロアリール基は、1、2、または3個の窒素環ヘテロ原子を含む。本発明において有用な5員または6員ヘテロアリール基の例示的な例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「場合により」は、続いて記載される1または複数の事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる1または複数の事象と起こらない1または複数の事象の両方を含む。
用語「独立に」は、2つ以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。本明細書を通じて提供される式(I)の様々な基および置換基の選択的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに1以上の化合物種の群を具体的に記載することが意図される。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。
医薬組成物
本発明はさらに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、1以上の賦形剤(薬学分野において担体および/または希釈剤とも呼ばれる)とを含んでなる医薬組成物(医薬処方物とも呼ばれる)を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント(すなわち、患者)に有害でないという意味で薬学上許容される。
本発明の別の側面によれば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を少なくとも1つの賦形剤と混合(または混入)することを含んでなる、医薬組成物の製造方法が提供される。
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の有効成分を含有する単位用量形態であり得る。そのような単位は、治療上有効な用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または複数の単位投与形が所望の治療上有効な用量になるように所与の時間に投与され得る治療上有効な用量の画分を含有し得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げた一日用量または分割用量、またはそれらの適当な画分の有効成分を含有する処方物である。さらに、そのような医薬組成物は、調剤技術において周知のいずれの方法によって調製されてもよい。
医薬組成物は、任意の適当な経路により、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、鼻腔、局所(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む)経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、調剤技術において知られている任意の方法により、例えば、有効成分を1または複数の賦形剤と会合させることにより調製することができる。
経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォームまたはホイップ、水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションなどの離散単位であり得る。本発明の化合物もしくはその塩または本発明の医薬組成物は、「即溶性」医薬として投与するためのキャンディ、ウエハース、および/またはタンテープ(tongue tape)処方物に組み込むこともできる。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するために、有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口の、非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。散剤または顆粒剤は、化合物を粉砕して適当な微細サイズとし、例えば、デンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの、同様に粉砕された製薬担体と混合することにより調製される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤が存在してもよい。
カプセル剤は、上記のようにして、粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンまたは非ゼラチン剤皮に充填することにより作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。また、カプセル剤が摂取された際の医薬の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または安定剤を添加することもできる。
さらに、所望される場合または必要な場合に、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類(例えば、グルコースまたはβ−ラクトース)、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム(例えば、アラビアゴム、トラガカント)、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記のような希釈剤または基剤と、場合により、カルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことにより造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の1以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また停止させること、および過去に罹患したまたは診断された患者または被験者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。
本発明は、肥満症、糖尿病、高血圧症、鬱病、不安症、薬物依存、物質依存、またはそれらの組合せに苦しむ哺乳動物、特に、ヒトにおける治療方法を提供する。このような治療は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する治療上有効な量の医薬組成物を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなることもできる。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、または副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに効果的な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、式(I)の化合物ならびにその塩の治療上有効な量は、粗化学物質として投与することもできる。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供することもできる。療法において使用するために、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を粗化学物質として投与することも可能であるが、それは一般には医薬組成物または処方物の有効成分として提供される。
本発明の化合物またはその塩の正確な治療上有効量は、限定されるものではないが、治療される対象者(患者)の年齢および体重、治療を要する正確な障害およびその重症度、医薬処方物/組成物の性質、ならびに投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には、担当の医師または獣医の裁量による。一般に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、治療用には、約0.1〜100mg/kgレシピエント(患者、哺乳動物)体重/日の範囲で、より通常には、0.1〜10mg/kg体重/日の範囲で与えられる。許容される一日用量は約0.1〜約1000mg/日、好ましくは、約1〜約100mg/日であり得る。この量は、1日当たり単回用量で与えてもよいし、または合計一日用量が同じとなるように1日当たり数回(例えば、2回、3回、4回、5回またはそれを超える回数)の分割用量で与えてもよい。有効量のその塩は、有効量の式(I)の化合物自体の比率として決定することができる。治療に関して本明細書に言及される他の病態の治療にも同等の用量が適当であるはずである。一般に、適当な用量の決定は、医学または薬学分野の熟練者ならば容易に達成できる。
加えて、本発明は、本発明の化合物の、体重管理療法または他のトリグリセリド低下療法との併用を提供する。特に、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の、別の抗肥満症薬および/または抗糖尿病薬を含む、少なくとも1種の他の治療上有効な薬剤との組合せを提供する。このような他の治療上有効な薬剤としては、例えば、メトホルミン(グルコファージ(登録商標))、CB1受容体アンタゴニスト、GLP−1アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および神経伝達物質再取込み阻害剤を含み得る。本発明の化合物が別の抗肥満症薬または抗糖尿病薬と組み合わせて使用される場合、その組合せの各化合物または薬物の用量は、その薬物または化合物が単独で使用される場合と異なり得ることは当業者により認識されるべきである。適当な用量は、当業者により容易に認識および決定される。式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および他の治療上有効な1または複数の薬剤の適当な用量および投与の相対的タイミングは、所望の組合せの治療効果を達成するために選択され、担当の医師または臨床医の専門知識および裁量の範囲内である。
化合物の製造
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的合成方法を含む種々の方法により作製することができる。例示的一般合成方法を以下に示し、次に、本発明の特定の化合物が実施例で製造される。当業者ならば、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しない場合、その置換基は、反応条件に対して安定である適当な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、一連の反応の適当なところで除去して所望の中間体または目的化合物を提供することができる。下記の総てのスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基は、合成化学の一般原理に従って、必要に応じて使用される。保護基は、有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して、引用することにより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法ならびに反応条件の選択およびそれらの実行の順序は、本発明の化合物の製造と一致するべきである。
一般式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム1〜5に概略を示す通りに当業者により達成され得る。以下の記載において、特に断りのない限り、基は式(I)の化合物に関して上記で定義された通りである。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に知られた方法を用いて作製される。
式(I)の化合物は、スキーム1に示すように製造することができる。適宜置換された5−ブロモインドールまたはアザインドール誘導体Aを、対応するアルキル化またはアリール化を果たす好適な条件下で、臭化物、ヨウ化物、またはトリフレートなどの適宜置換されたアルキル(またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル)またはフェニル(またはヘテロアリール)カップリング前駆体で処理すると、インドールまたはアザインドール誘導体Bが得られる。インドールまたはアザインドールBは、トルエン中、110℃で、酢酸パラジウムなどの試薬、X−Phosなどの配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適宜保護されたエタノールアミンを使用するバックワルド条件下で、アミノ化を受け得る。このようにして得られた中間体Cを4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリドとカップリングさせるとDを得ることができる。標準的なTBAF条件下で中間体Dを脱シリル化するとEが得られ、次にこれにトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリル中で反応混合物を80℃で加熱することにより閉環処理を施すとFが得られる。室温にてアンモニアで処理することによって中間体Fのクロロ残基をアミノ基に置換すると式(I)の化合物(1a)が得られる。
スキーム1 試薬および条件:a)R
1−BrまたはR
1−OTf、Cs
2CO
3、DMF、70℃またはR
1−I/R
1−Br、CuBr、Cu(OAc)
2、K
2CO
3、NaOH、DMF、105℃またはR
1−I/R
1−Br、CuBr、Cu(OAc)
2、K
2CO
3、NaOH、DMF、130℃;b)Pd(OAc)
2、Cs
2CO
3、X−Phos、トルエン、110℃;c)DCM、Et
3N、RT;d)TBAF、THF、RT;e)CH
3CN、Et
3N、80℃;f)NH
3、ジオキサン、RT。
式(I)の化合物はまた、スキーム2に示すように製造してもよい。適宜置換された5−ブロモインドールまたはアザインドール誘導体Aを、1−(ベンジルオキシ)−2−ブロモベンゼンで処理して対応するアリール化を果たすと化合物Gを得ることができる。化合物Gは、トルエン中、110℃で、酢酸パラジウムなどの試薬、X−Phosなどの配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適宜保護されたエタノールアミンを使用するバックワルド条件下でアミノ化を受け得る。このようして得られた中間体Hを4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリドとカップリングさせるとIを得ることができる。標準的なTBAF条件下で中間体Iを脱シリル化するとJが得られ、次にこれに
トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリル中で反応混合物を80℃で加熱することにより閉環処理を施すとKが得られる。室温にてアンモニアで処理することによって中間体Kのクロロ残基をアミノ基に置換するとアミノピリミジンLが得られる。次に、Lのマスクされたフェノールをパラジウム炭素により触媒される水素化分解条件下で露出させるとフェノールMが得られ、これはこの時点で、標準的な条件下で好適な臭化アルキルR−Brでアルキル化を受け、式(I)の化合物(1b)を得ることができる。
スキーム2 試薬および条件:a)CuBr、エタン−1,2−ジアミン、K
2CO
3、DMF、100℃;b)Pd(OAc)
2、Cs
2CO
3、X−Phos、トルエン、100℃;c)DCM、Et
3N、RT;d)3N HCl−MeOH、RT;e)CH
3CN、Et
3N、80℃;f)NH
3、ジオキサン、RT;g)MeOH、HCO
2NH
3、Pd/C、還流;h)R−Br、DMF、Cs
2CO
3、RT。
式(I)の化合物はまた、スキーム3に示すように合成され得る。適宜置換された5−ブロモインドールまたはアザインドール誘導体Aをまず、0℃にてホスゲンで処理してそれを反応性アシル中間体に変換し、次にこれを室温にてトリエチルアミンの存在下、適宜置換されたアシルヒドラジンで処理するとジアシルヒドラジンNが得られる。Nのオキサジアゾール誘導体Oへの変換は、還流トルエン中、POCl3で処理することにより達成できる。臭化アリールOは、トルエン中、110℃で、酢酸パラジウムなどの試薬、X−Phosなどの配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適宜保護されたエタノールアミンを用いるバックワルド条件下でアミノ化を受け得る。このようにして得られた中間体Pを次に4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリドとカップリンさせてQを得ることができる。標準的な酸性条件下で中間体Qを脱シリル化するとRが得られ、次にこれにトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリル中、反応混合物を80℃で加熱することによって閉環処理を施すとSが得られる。室温にてアンモニアで処理することにより中間体Sのクロロ残基をアミノ基で置換すると、式(I)の化合物(1c)が得られる。
スキーム3 試薬および条件:a)トルエン中20%COCl
2、TEA、THF、0℃;次いでNH
2NHCOR’、TEA、RT;b)POCl
3、トルエン、110℃;c)Pd(OAc)
2、X−Phos、Cs
2CO
3、トルエン、110℃;d)Et
3N、DCM、RT;e)3%HCl−MeOH、RT;f)Et
3N、CH
3CN、80℃;g)NH
3、ジオキサン、RT。
式(I)の化合物はまた、スキーム4に示すように合成され得る。第一段階で、酢酸中の臭素を用いてニトロインドリン誘導体Tを臭素化してメタ臭素化生成物Uを得る。この時点でインドリンUを酸化してより安定なインドールVとし、次にこれを、炭酸セシウムおよびDMFの存在下、適当な臭化物試薬R1−Brでアルキル化(または相応にアリール化)するとインドールWが得られる。Wの臭素はこの時点で、標準的な鈴木の条件下、適当なボロン酸(またはボロン酸エステル)(またはバックワルド条件下、アミン)とのカップリング反応を受け、7置換インドール誘導体AAを得ることができる。このニトロ基を、パラジウム炭素の存在下での水素化分解により対応するアミンに還元するとABが得られる。次に、アニリンABを加熱条件下、適宜置換された臭化物でアルキル化すると中間体Cが得られ、これをスキーム1に記載の通りに式(I)の化合物(1d)に変換することができる。
スキーム4 試薬および条件:a)Br
2、AcOH、0℃;b)DDQ、EtOH、IPA、80℃;c)R
1−Br、Cs
2CO
3、DMF、70℃;d)R
2−B(OH)
2、Cs
2CO
3、PdCl
2(dppf)、トルエン−H
2O、100℃;e)Pd/C、EtOH、H
2、RT;f)K
2CO
3、CH
3CN、80℃。
式(I)の化合物はまた、スキーム5に示されるように合成され得る。インドールACを適当な酸塩化物 R”COClで処理することによりアシル化するとインドールADを得ることができる。N−アルキル化またはアリール化により中間体AEが得られる。標準的なバックワルド条件下でブロモインドールAEを適宜保護されたエタノールアミンとカップリングするとインドール誘導体AFが得られる。中間体AFは、スキーム1に記載の通りに式(I)の化合物(1e)に変換することができる。
スキーム5 試薬および条件:a)R”COCl、DCM、Et
3N、RT;b)R
1−I/R
1−Br、CuBr、Cu(OAc)
2、K
2CO
3、NaOH、DMF、140℃;c)Pd(OAc)
2、X−Phos、Cs
2CO
3、トルエン、100℃。
実験
以下の実施例により本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変がなされ得ることを認識するであろう。特に断りのない限り、試薬は市販されているかまたは文献の手順に従って製造される。プロセス、スキーム、および実施例の記載の中で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと同じである。
実施例において、
化学シフトは百万分の一(ppm)単位で表す。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を記述し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、dd(二重の二重線)、dt(二重の三重線)、m(多重線)、br(幅広)と表示する。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。
使用した命名プログラムはChemDraw(登録商標)である。
略号:
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
g グラム
h 時間
m/z 電荷質量比
MeOH メタノール
mmol ミリモル
NMR 核磁気共鳴
Oxz オキサゼピノン
Pd パラジウム
Pd/C パラジウム炭素
Pd(Cl2)dppf [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Py ピリジン
rt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS(TBS) tert−ブチルジメチルシリル
Tf2O 無水トリフルオロメタンスルホン酸
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
X−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
実施例1:
試薬および条件:a)オキセタン−3−イル−メタンスルホネート、Cs
2CO
3、DMF、70℃、1h;b)NH
2(CH
2)
2OTBDMS、Pd(OAc)
2、Cs
2CO
3、X−Phos、トルエン、110℃、12h;c)4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド、DCM、Et
3N、RT、4h;d)TBAF、THF、RT、2h;e)CH
3CN、Et
3N、80℃、6h;f)NH
3、ジオキサン、RT、2h。
手順
4−アミノ−6−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン:
5−ブロモ−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1A):
DMF(15mL)中、5−ブロモ−1H−インドール(1.5g、7.65mmol)の溶液に、オキセタン−3−イルメタンスルホネート(1.397g、9.18mmol)、次いで炭酸セシウム(3.74g、11.48mmol)を加え、この混合物を70℃で1時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中5%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.6g、30.5%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J
= 2.8 Hz, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 5.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 252 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−5−アミン(1B):
トルエン(20mL)中、実施例1A(0.6g、2.38mmol)、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(0.501g、2.86mmol)、炭酸セシウム(1.163g、3.57mmol)、酢酸パラジウム(0.0534g、0.238mmol)およびX−Phos(0.113g、0.238mmol)の混合物をアルゴン下、110℃で12時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.45g、33%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.02 - 6.87 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 347 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(1C):
DCM(20mL)中、実施例1B(0.45g、1.299mmol)およびトリエチルアミン(0.543mL、3.90mmol)の氷冷溶液に、DCM(5mL)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(0.276g、1.558mmol)の溶液を滴下し、この混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中15%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.45g、62%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.46 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 521 (M+H)
+。
4,6−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(1D):
THF(5mL)中、実施例1C(0.3g、0.575mmol)の溶液に、THF(10mL)中のTBAF(0.301g、1.151mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。THFを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.21g、46%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.49 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 10.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 407 (M+H)
+。
4−クロロ−6−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(1E):
アセトニトリル(8mL)中、実施例1D(0.21g、0.516mmol)およびトリエチルアミン(0.216mL、1.547mmol)のスラリーを80℃で6時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.16g、73%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J
1 = 1.6 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J
= 3.6 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.20 (t, J
= 7.2 Hz, 2H), 5.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 371 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(1):
1,4−ジオキサン中0.5Mのアンモニア(8mL)中、実施例1E(0.15g、0.405mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.08g、52.3%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J
1 = 1.8 Hz, J
2 = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 4.5 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 352 (M+H)
+; HPLC純度: 94%。
実施例2:
試薬および条件:a)1−ヨード−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン、CuBr、Cu(OAc)
2、K
2CO
3、NaOH、DMF、105℃、16h;b)NH
2(CH
2)
2OTBDMS、Pd(OAc)
2、Cs
2CO
3、X−Phos、トルエン、110℃、4h;c)4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド、DCM、Et
3N、RT、2h;d)1M HCl−MeOH、RT、2h;e)CH
3CN、Et
3N、90℃、12h;f)NH
3、ジオキサン、RT、2h。
手順
4−アミノ−6−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン:
5−ブロモ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール(2A):
DMF(30mL)中、5−ブロモ−1H−インドール(1.5g、7.65mmol)および臭化銅(I)(0.110g、0.765mmol)の溶液に、1−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.204g、7.65mmol)、次いで炭酸カリウム(2.115g、15.30mmol)を加え、この混合物を100℃で10分間撹拌した。次に、NaOH(0.0131g、0.765mmol)および酢酸銅(II)(0.138g、0.765mmol)を110℃で加え、この反応混合物を16時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(0.8g、29%)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ESI-MS m/z = 356 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール−5−アミン(2B):
アルゴン下、トルエン(20mL)中、実施例2A(0.8g、2.246mmol)、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(0.394g、2.246mmol)、炭酸セシウム(1.098g、3.37mmol)、酢酸パラジウム(50.4mg、0.225mmol)およびX−Phos(0.107g、0.225mmol)の混合物を110℃で4時間還流した。この反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.4g、39.5%)をシロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J
1 = 1.6 Hz, J
2= 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.97 (bs, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 451 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(2C):
DCM(25mL)中、実施例2B(0.4g、0.888mmol)およびトリエチルアミン(0.188mL、3.55mmol)の氷冷溶液に、DCM(5mL)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(0.188g、0.888mmol)の溶液を滴下し、この反応混合物を2時間撹拌した。次に、これを真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中12%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.3g、54%)をシロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.50 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 738 - 7.30 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 626 (M+H)
+。
4,6−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(2D):
メタノール(15mL)中、実施例2C(0.3g、0.480mmol)の溶液に、HCl(0.12mL、3.29mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(0.2g、82%)を固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ESI-MS m/z = 511 (M+H)
+。
4−クロロ−6−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(2E):
アセトニトリル(20mL)中、実施例2D(0.2g、0.391mmol)およびトリエチルアミン(0.156mL、1.565mmol)のスラリーを90℃で12時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.15g、81%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 8.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 475 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(2):
1,4−ジオキサン中0.5Mのアンモニア(10mL)中、実施例2E(0.15g、0.316mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.095g、59%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 7H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 456 (M+H)
+; LCMS純度: 91%。
実施例3〜12は、適当な出発材料を用い、実施例1〜2に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
実施例13:
試薬および条件:a)5−ブロモ−2−メチルピリミジン、CuBr、Cu(OAc)
2、K
2CO
3、NaOH、DMF、130℃、12h;b)NH
2(CH
2)
2OTBS、Pd(OAc)
2、Cs
2CO
3、X−Phos、トルエン、80℃、12h;c)4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド、DCM、Et
3N、RT、4h;d)1M HCl−MeOH、RT、2h;e)CH
3CN、Et
3N、85℃、6h;f)NH
3、ジオキサン、rt、2h。
手順
4−アミノ−6−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン:
5−ブロモ−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール(13A):
DMF(10mL)中、5−ブロモ−1H−インドール(1g、5.1mmol)および臭化銅(I)(0.073g、0.51mmol)の溶液に、5−ブロモ−2−メチルピリミジン(0.971g、5.61mmol)、次いで炭酸カリウム(1.762g、12.75mmol)を加え、得られた混合物を100℃で10分間撹拌した。NaOH(0.153g、3.83mmol)および酢酸銅(II)(0.009g、0.051mmol)を110℃で加え、この反応混合物を16時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.25g、16%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3):δ 8.81 (s, 2H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J
1 = 1.8 Hz, J
2 = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 288 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−5−アミン(13B):
アルゴン下、トルエン(10mL)中、実施例13A(0.25g、0.868mmol)、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(0.183g、1.041mmol)、炭酸セシウム(0.424g、1.301mmol)、酢酸パラジウム(0.019g、0.087mmol)およびX−Phos(0.0414g、0.087mmol)の混合物を110℃で12時間還流した。この反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中15%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.15g、32%)を淡黄色シロップとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ 8.82 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J
1 = 2.1 Hz, J
2 = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.0 (bs, 1H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 383 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(13C):
DCM(8mL)中、実施例13B(0.15g、0.392mmol)およびトリエチルアミン(0.164mL、1.176mmol)の氷冷溶液に、DCM(3mL)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(0.099g、0.47mmol)の溶液を滴下し、この混合物を4時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに希釈し、水(2×15mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中15%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.1g、36%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.78 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H) ,0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 557 (M+H)
+。
4,6−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(13D):
HClのメタノール溶液(1M)5mL中、実施例13C(0.1g、0.179mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.07g、87%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3):δ 8.76 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 443 (M+H)
+。
4−クロロ−6−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(13E):
アセトニトリル(6mL)中、実施例13D(0.07g、0.158mmol)およびトリエチルアミン(0.066mL、0.474mmol)のスラリーを85℃で6時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.055g、86%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.85 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 407 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(13):
1,4−ジオキサン中0.5Mのアンモニア(6mL)中、実施例13E(0.055g、0.135mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.035g、60%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 9.03 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 4H), 7.21 (dd, J
1 = 1.5 Hz, J
2 = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 388 (M+H)
+; HPLC純度: 98.8%。
実施例14〜15は、適当な出発材料を用い、実施例13に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
実施例16および17:
試薬および条件:a)1−(ベンジルオキシ)−2−ブロモベンゼン、CuBr、エタン−1,2−ジアミン、K
2CO
3、DMF、100℃、14h;b)NH
2(CH
2)
2OTBDMS、Pd(OAc)
2、Cs
2CO
3、X−Phos、トルエン、100℃、12h;c)4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド、DCM、Et
3N、RT、1h;d)3N HCl−MeOH、RT、1h;e)CH
3CN、Et
3N、80℃、16h;f)NH
3、ジオキサン、RT、2h;g)MeOH、HCO
2NH
3、Pd/C、還流、3h;h)DMF、Cs
2CO
3、RT、12h。
手順
4−アミノ−6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン:
1−(ベンジルオキシ)−2−ブロモベンゼン(16A):
DMF(200mL)中、2−ブロモフェノール(20g、116mmol)の氷冷溶液に、炭酸カリウム(47.9g、347mmol)および臭化ベンジル(21.75g、127mmol)を加え、この混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(26g、85%)をシロップとして得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 7.59 (dd, J
1 = 7.5, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.18 (dd, J
1 = 7.2 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dt, J1 = 1.2 Hz, J
2 = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H)。ESI-MS m/z = 263 (M+H)
+。
1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブロモ−1H−インドール(16B):
DMF(80mL)中、実施例16A(17.45g、66.3mmol)および5−ブロモ−1H−インドール(10g、51.0mmol)の混合物に、炭酸カリウム(21.15g、153mmol)、臭化銅(I)(1.463g、10.2mmol)およびエタン−1,2−ジアミン(0.307g、5.1mmol)を加え、得られた混合物を100℃で14時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中2%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(4.5g、23%)を灰白色固体として得た
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.28 - 7.08 (m, 8H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H)。ESI-MS m/z = 378 (M+H)
+。
1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−インドール−5−アミン(16C):
トルエン(30mL)中、実施例16B(4.5g、11.90mmol)、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(4.17g、23.79mmol)および炭酸セシウム(11.63g、35.7mmol)の混合物を、アルゴンを用いて15分間脱気した後、酢酸パラジウム(0.40g、1.78mmol)およびX−Phos(0.85g、1.78mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で12時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(2.6g、46%)をシロップとして得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 5H), 7.10 (dt, J
1 = 1.5 Hz, J
2 = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J
1 = 8.7 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 473 (M+H)
+。
N−(1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボキサミド(16D):
DCM(30mL)中、実施例16C(2.6g、5.50mmol)およびトリエチルアミン(3.83mL、27.5mmol)の氷冷溶液に、DCM(5mL)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(1.39g、6.60mmol)の溶液を滴下し、この混合物を1時間撹拌した。次に、これを真空濃縮し、酢酸エチルに希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(2.8g、79%)を黄色の液体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.70 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, J
1 = 7.5 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 647 (M+H)
+。
N−(1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−4,6−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(16E):
HClのメタノール溶液(3N)15mL中、実施例16D(2.8g、4.32mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(2.1g、91%)を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.70 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J
1 = 7.5 Hz, J
2 = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H) 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.19 - 7.03 (m, 5H), 6.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 533 (M+H)
+。
6−(1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−4−クロロ−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(16F):
アセトニトリル(20mL)中、実施例16E(2.1g、3.94mmol)およびトリエチルアミン(4.39mL、31.5mmol)の溶液を80℃で8時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(1.7g、87%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 8H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 497 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(16G):
1,4−ジオキサン中0.5Mのアンモニア(20mL)中、実施例16F(1.7g、3.19mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(1.3g、85%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.15 (s, 1H), 7.59 (bs, 2H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 5H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 478 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(1−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(16):
メタノール(20mL)中、実施例16G(1.3g、2.72mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.858g、13.6mmol)およびPd/C(0.2g、1.879mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、セライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.9g、収率85%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 9.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J
= 7.5 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 388 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(17):
DMF(8mL)中、実施例16(0.2g、0.516mmol)およびブロモシクロペンタン(0.092g、0.620mmol)の溶液に、炭酸セシウム(0.5g、1.549mmol)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.18g、73%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.18 (s, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.27 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.0 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 456 (M+H)
+; HPLC純度: 95.8%。
実施例18〜20は、適当な出発材料を用い、実施例16〜17に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
実施例21:
試薬および条件:a)トルエン中20%COCl
2、TEA、THF、0℃、1h;次いでNH
2NHCOCH
3、TEA、RT、1h;b)POCl
3、トルエン、110℃、2h;c)NH
2(CH
2)
2OTBDMS、Pd(OAc)
2、X−Phos、Cs
2CO
3、トルエン、110℃、8h;d)4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−カルボニルクロリド、Et
3N、DCM、RT、2h;e)3%HCl−MeOH、RT、1h;f)Et
3N、CH
3CN、80℃、16h;g)NH
3、ジオキサン、RT、2h。
手順
4−アミノ−6−(1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン:
N’−アセチル−5−ブロモ−1H−インドール−1−カルボヒドラジド(21A):
THF(50mL)中、5−ブロモ−1H−インドール(5g、25.5mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(8.89mL、63.8mmol)およびホスゲン(トルエン中20%)(18.92g、38.3mmol)を加え、この混合物を20分間撹拌した。次に、THF(10mL)中のアセトヒドラジド(2.267g、30.6mmol)を加え、室温で1時間、撹拌を続けた。次に、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(3.8g、49%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ10.15 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J
1 = 8.8 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 296 (M-H)
+。
2−(5−ブロモ−1H−インドール−1−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(21B):
トルエン(30mL)中、実施例21A(3.0g、10.13mmol)の溶液に、POCl
3(0.944mL、10.13mmol)を加え、この混合物を110℃で2時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで温め、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(2.1g、73%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J
1 = 8.4 Hz, J
2 = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J
= 3.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 278 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドール−5−アミン(21C):
トルエン(30mL)中、実施例21B(2.1g、7.55mmol)、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(1.98g、11.33mmol)および炭酸セシウム(4.91g、15.1mmol)の混合物をアルゴン下で15分間脱気した。次に、酢酸パラジウム(0.339g、1.51mmol)およびX−Phos(0.719g、1.51mmol)を加え、この反応混合物を120℃で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中30%のジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(1g、29%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 2H), 6.66 (d, J
= 3.3 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 373 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(21D):
DCM(20mL)中、実施例21C(1.0g、2.68mmol)およびトリエチルアミン(0.374mL、4.02mmol)の氷冷溶液に、DCM(10mL)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(0.675g、3.21mmol)の溶液を滴下し、1時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中15%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.95g、53%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ8.74 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J
= 3.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 547 (M+H)
+。
4,6−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(21E)
HClのメタノール溶液(MeOH中3%のHCl)20mL中、実施例21D(0.95g、1.735mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(0.5g、43%)を淡黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J
1 = 9.0 Hz, J
2 = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J
= 3.3 Hz, 1H), 4.87 (bs, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 433 (M+H)
+。
4−クロロ−6−(1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(21F)
アセトニトリル(20mL)中、実施例21E(0.5g、1.154mmol)およびTEA(0.8mL、5.77mmol)の溶液を80℃で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(0.3g、65%)を淡黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
4−アミノ−6−(1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(21)
1,4−ジオキサン中0.5Mのアンモニア(15mL)中、実施例21F(0.3g、0.756mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得た。この固体材料をジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物(0.12g、40%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (bs, 2H), 7.41 (dd, J
1 = 8.8 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J
= 3.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 378 (M+H)
+; LCMS純度: 95%; HPLC純度: 94%。
実施例22:
試薬および条件:a)Br
2、AcOH、0℃、1h;b)DDQ、EtOH、IPA、80℃、2h;c)1−ブロモプロパン、Cs
2CO
3、DMF、70℃、1h;d)シクロプロピルボロン酸、Cs
2CO
3、PdCl
2(dppf)、トルエン−H
2O、100℃、2h;e)Pd/C、EtOH、H
2、RT、16h;f)TBDMSO(CH
2)
2Br、K
2CO
3、CH
3CN、80℃、24h;g)4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド、Et
3N、DCM、RT、1h;h)3%HCl−MeOH、RT、1h; i)Et
3N、CH
3CN、80℃、16h;j)NH
3、ジオキサン、RT、3h。
手順
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−プロピル−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン:
7−ブロモ−5−ニトロインドリン(22A):
酢酸(50mL)中、5−ニトロインドリン(5g、30.5mmol)の氷冷溶液に、臭素(1.569mL、30.5mmol)を滴下し、この混合物を1時間撹拌した。酢酸を減圧下で濃縮し、得られた固体を水で摩砕して標題化合物(6g、80%)を黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.3 (bs, 1H), 3.7 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 243 (M+H)
+。
7−ブロモ−5−ニトロ−1H−インドール(22B):
エタノール(30mL)中、実施例22A(3g、12.34mmol)の溶液に、DDQ(5.6g、24.69mmol)およびイソプロパノール(2mL)を加え、この混合物を80℃で48時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(2.5g、84%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 12.13 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H)。ESI-MS m/z = 241 (M+H)
+。
7−ブロモ−5−ニトロ−1−プロピル−1H−インドール(22C):
DMF(5mL)中、実施例22B(2.5g、10.37mmol)の溶液に、1−ブロモプロパン(1.53g、12.45mmol)および炭酸セシウム(10.14g、31.1mmol)を加え、この混合物を70℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(2g、64%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.5 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ESI-MS m/z = 283 (M+H)
+。
7−シクロプロピル−5−ニトロ−1−プロピル−1H−インドール(22D):
アルゴン下で維持した15mLのトルエン中、22C(2g、7.06mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(0.517g、0.706mmol)を加え、次いで炭酸セシウム(6.90g、21.19mmol)およびシクロプロピルボロン酸(0.728g、8.48mmol)を加えた。次に、この混合物を5分間脱気し、100℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(1.8g、69%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.6 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 5H)。ESI-MS m/z = 245.2 (M+H)
+。
7−シクロプロピル−1−プロピル−1H−インドール−5−アミン(22E):
エタノール(20mL)中、実施例22D(1.8g、7.37mmol)の溶液に、パラジウム炭素(0.157g、1.474mmol)を加え、この混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中25%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(1g、57%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 215 (M+H)
+。
N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−7−シクロプロピル−1−プロピル−1H−インドール−5−アミン(22F):
アセトニトリル(10mL)中、実施例22E(1g、4.67mmol)の溶液に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(1.116g、4.67mmol)および炭酸カリウム(2.58g、18.66mmol)を加え、この混合物を80℃で24時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中5%の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.6g、34%)を無色のシロップとして得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 0.98 - 0.82 (m, 14H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.04 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 373 (M+H)
+。
N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(7−シクロプロピル−1−プロピル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(22G):
DCM(30mL)中、実施例22F(0.47g、2.415mmol)およびトリエチルアミン(1.87mL、13.4mmol)の氷冷溶液に、DCM(10mL)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(0.849g、4.5mmol)の溶液を滴下し、この混合物を1時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.5g、57%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.7 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.71 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.98 - 0.72 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 12H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.023 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 547 (M+H)
+。
4,6−ジクロロ−N−(7−シクロプロピル−1−プロピル−1H−インドール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(22H):
HClのメタノール溶液(MeOH中3%HCl)20mL中、実施例22G(0.5g、0.913mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(0.3g、61%)を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.7 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.65 - 0.58 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 433 (M+H)
+。
4−クロロ−6−(7−シクロプロピル−1−プロピル−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(22I):
アセトニトリル(20mL)中、実施例22H(0.3g、0.692mmol)およびトリエチルアミン(0.8mL、5.77mmol)の溶液を80℃で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.22g、72%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.81 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.04 - 0.85 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 397.1 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−プロピル−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(22):
1,4−ジオキサン中0.5Mのアンモニア(15mL)中、実施例22I(0.25g、0.630mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物(0.19g、76%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.16 (s, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.84 - 0.80 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 378.1 (M+H)
+; LCMS純度: 94%。
実施例23:
試薬および条件:a)シクロプロパンカルボニルクロリド、DCM、Et
3N、RT、2h;b)2−ヨードアニソール、CuBr、Cu(OAc)
2、K
2CO
3、NaOH、DMF、140℃、6h;c)NH
2(CH
2)
2OTBS、Pd(OAc)
2、X−Phos、Cs
2CO
3、トルエン、100℃、7h;d)4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド、Et
3N、DCM、RT、2h;e)TBAF、THF、RT、2h;f)Et
3N、CH
3CN、70℃、3h;g)NH
3、ジオキサン、RT、2h。
手順
N−(5−(4−アミノ−5−オキソ−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−6(5H)−イル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド:
N−(5−ブロモ−1H−インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド(23A):
DCM(20mL)中、5−ブロモ−1H−インドール−7−アミン(1.0g、4.74mmol)およびトリエチルアミン(0.991mL、7.11mmol)の氷冷溶液に、DCM(10mL)中、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.54g、5.21mmol)の溶液を滴下し、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(1.1g、76%)を赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ11.0 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 279 (M+H)
+。
N−(5−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド(23B):
トルエン(20mL)中、実施例23A(1.0g、3.58mmol)および臭化銅(I)(0.051g、0.358mmol)の溶液に、1−ヨード−2−メトキシベンゼン(1.06g、4.30mmol)を加え、次いで炭酸カリウム(0.99g、7.17mmol)を加え、この混合物を100℃で10分間撹拌した。次に、NaOH(100mg、2.69mmol)および酢酸銅(II)(65.0mg、0.358mmol)を100℃で加え、この反応混合物を6時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.4g、29%)を赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ9.14 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J
1 = 1.6 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.47 - 0.32 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 385 (M+H)
+。
N−(5−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド(23C):
アルゴン下、トルエン(15mL)中、実施例23B(0.4g、1.038mmol)、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(0.21g、1.246mmol)、炭酸セシウム(0.677g、2.077mmol)、酢酸パラジウム(0.0233g、0.104mmol)およびX−Phos(0.0495g、0.104mmol)の混合物を100℃で7時間撹拌した。この反応を室温まで温め、酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して暗色の油状物を得た。残渣をヘキサン中15%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.15g、22%)をシロップとして得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ8.85 (s, 1H), 7.33 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.13 - 6.92 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.39 - 0.35 (m, 4H), 0.06 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 480 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(7−(シクロプロパンカルボキサミド)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(23D):
DCM(20mL)中、実施例23C(0.15g、0.313mmol)およびトリエチルアミン(0.29mL、2.06mmol)の氷冷溶液に、DCM(2mL)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(0.079g、0.375mmol)の溶液を滴下し、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.19g、85%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (dt, J
1 = 1.2 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.42 - 0.36 (m, 4H), 0.049 (s, 6H)。
4,6−ジクロロ−N−(7−(シクロプロパンカルボキサミド)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(23E):
THF(5mL)中、実施例23D(0.3g、0.575mmol)の溶液に、THF(10mL)中、TBAF(0.152g、0.58mmol)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。THFを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(0.13g、78%)を黄色のシロップとして得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (dt, J
1 = 1.6 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.87 (bs, 1H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.43 - 0.36 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 540 (M+H)
+。
N−(5−(4−クロロ−5−オキソ−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−6(5H)−イル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド(23F):
アセトニトリル(20mL)中、実施例23E(0.13g、0.241mmol)およびトリエチルアミン(0.067mL、0.481mmol)のスラリーを80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.09g、68.3%)を粘稠なシロップとして得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J
1 = 1.5 Hz, J
2 = 9.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.14 (m, 1H), 0.46 - 0.32 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 504 (M+H)
+。
N−(5−(4−アミノ−5−オキソ−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−6(5H)−イル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド(23):
1,4−ジオキサン中0.5Mのアンモニア(2mL)中、実施例23F(0.090g、0.179mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物(0.07g、65%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 9.18 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.10 (m, 1H), 0.45 - 0.31 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 485 (M+H)
+; HPLC純度: 95%。
実施例24〜25は、適当な出発材料を用い、実施例21〜23に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
実施例26:
試薬および条件:a)シクロプロピルボロン酸、Cs
2CO
3、PdCl
2(dppf)、トルエン−H
2O、100℃、2h;b)Pd/C、EtOH、H
2、RT、16h;c)(Boc)
2O、Et
3N、THF、RT、2h;d)5−ブロモ−2−メチルピリジン、K
3PO
4、(R,R)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン、CuI、ジオキサン、110℃、24h;e)ジオキサン中2MのHCl、RT、2h;f)TBDMSO(CH
2)
2Br、K
2CO
3、CH
3CN、80℃、24h;g)4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド、Et
3N、DCM、RT、1h;h)5%HCl−MeOH、RT、1h;i)Et
3N、CH
3CN、80℃、16h;j)NH
3、ジオキサン、RT、3h。
手順
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン:
7−シクロプロピル−5−ニトロ−1H−インドール(26A):
アルゴン雰囲気下で維持した500mLのトルエンおよび水(1:1)中、22B(25g、104mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(7.59g、10.37mmol)を加えた。次に、炭酸セシウム(40.6g、124mmol)およびシクロプロピルボロン酸(17.82g、207mmol)を加えた。この混合物を5分間脱気し、100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温とし、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(17g、79%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ11.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J
1 = 1.8 Hz, J
2 = 3.0 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 201 (M-H)
-。
7−シクロプロピル−1H−インドール−5−アミン(26B):
エタノール(200mL)中、26A(15g、74.2mmol)の溶液に、パラジウム炭素(3g、28.2mmol)を加え、この混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中30%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(12g、93%)を淡黄色の粘稠な液体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 10.62 (s, 1H), 7.11 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J
1 = 2.1 Hz, J
2 = 3.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 173 (M+H)
+。
7−シクロプロピル−1H−インドール−5−イルカルバミン酸tert−ブチル(26C):
メタノール(150mL)中、26B(12g、69.7mmol)の溶液に、トリエチルアミン(14.57g、105mmol)、次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(17.79g、77mmol)を加え、この混合物を0℃で2時間撹拌した。MeOHを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(18g、95%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 10.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J
1 = 1.8 Hz, J
2 = 3.0 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 273 (M+H)
+。
7−シクロプロピル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イルカルバミン酸tert−ブチル(26D):
アルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン(20mL)中、26C(2g、7.35mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(0.28g、1.46mmol)および(R,R)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.208g、1.46mmol)、次いで5−ブロモ−2−メチルピリジン(1.9g、11.02mmol)およびリン酸カリウム(3.12g、14.7mmol)を加えた。次に、この混合物を5分間脱気し、110℃で16時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中15%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.26g、9.7%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ9.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J
1 = 2.4 Hz, J
2 = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (m, 1H), 0.45 - 0.30 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 363 (M+H)
+。
7−シクロプロピル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−アミン(26E):
1,4−ジオキサン溶液(20mL)中、26D(1.6g、4.4mmol)および4N HClの溶液を室温で2時間撹拌した。次に、1,4−ジオキサンを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(1g、83%)を無色の液体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J
1 = 2.7 Hz, J
2 = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.54 (bs, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 0.46 - 0.28 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 264 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−7−シクロプロピル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−アミン(26F):
アセトニトリル(20mL)中、26E(1g、3.8mmol)の溶液に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(0.908g、3.8mmol)および炭酸カリウム(1.57g、11.39mmol)を加え、この混合物を80℃で16時間撹拌した。アセトニトリルを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(1.2g、73.3%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J
1 = 2.7 Hz, J
2 = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.95 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.45 - 0.28 (m, 4H), 0.02 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 422 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(7−シクロプロピル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(26G):
DCM(25mL)中、26F(1.2g、2.85mmol)およびトリエチルアミン(1.19ml、8.54mmol)の氷冷溶液に、DCM(20mL)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(0.824g、4.27mmol)の溶液を滴下し、この混合物を1時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(1.3g、77%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J
1 = 2.7 Hz, J
2 = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.38 - 0.26 (m, 4H), 0.03 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 597 (M+H)
+。
4,6−ジクロロ−N−(7−シクロプロピル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(26H):
HClのメタノール溶液(MeOH中5%HCl)20mL中、26G(1.3g、2.17mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物(0.9g、86%)を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J
1 = 2.7 Hz, J
2 = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 0.35 - 0.30 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 484 (M+H)
+。
4−クロロ−6−(7−シクロプロピル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(26I):
アセトニトリル(20mL)中、26H(0.9g、1.86mmol)およびトリエチルアミン(0.78mL、5.6mmol)の溶液を80℃で16時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.7g、84%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ8.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J
1 = 2.8 Hz, J
2 = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.51 (m, 1H), 0.54 - 0.50 (m, 2H), 0.38 - 0.30 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 446 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(26):
1,4−ジオキサン中0.5Mのアンモニア(20mL)中、26I(0.7g、1.57mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物(0.5g、68%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (dd, J
1 = 4.0 Hz, J
2 = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.38 - 0.30 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 427 (M+H)
+。
実施例27〜36は、適当な出発材料を用い、実施例1、2、13、21および26に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
実施例37:
試薬および条件:a)Br
2、AcOH、0℃、1h;b)DDQ、THF、RT、24h;c)シクロプロピルボロン酸、Cs
2CO
3、PdCl
2(dppf)、トルエン−H
2O、100℃、16h;d)2−クロロ−5−メチルピリミジン、Cs
2CO
3、DMF、100℃、24h;e)Pd/C、EtOH、H
2、RT、16h;f)TBDMSO(CH
2)
2Br、K
2CO
3、CH
3CN、80℃、16h;g)4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸、SOCl
2、還流、3h;次いで化合物37F、Et
3N、DCM、RT、2h;h)HCl、MeOH、RT、2h;i)Et
3N、CH
3CN、80℃、16h;j)NH
3、ジオキサン、RT、3.5h。
手順
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン:
7−ブロモ−5−ニトロインドリン(37A):
酢酸(300mL)中、5−ニトロインドリン(40g、244mmol)の氷冷溶液に、臭素(12.55mL、244mmol)を滴下し、この混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物(54g、91%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 3.7 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 243 (M+H)
+。
7−ブロモ−5−ニトロ−1H−インドール(37B):
THF(1000mL)中、7−ブロモ−5−ニトロインドリン(54g、222mmol)の氷冷溶液に、THF(200mL)中、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)(76g、333mmol)の溶液を加え、この混合物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離された有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(48g、90%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 12.13 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。
7−シクロプロピル−5−ニトロ−1H−インドール(37C):
アルゴン雰囲気下、2000mLのトルエンおよび水(1:1)中、7−ブロモ−5−ニトロ−1H−インドール(48g、199mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(14.57g、19.91mmol)を加えた。次に、炭酸セシウム(130g、398mmol)およびシクロプロピルボロン酸(20.53g、239mmol)を加えた。その後、この混合物を15分間脱気し、100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温とし、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(32g、79%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ11.98 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.62 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。
7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−5−ニトロ−1H−インドール(37D):
DMF(150mL)中、7−シクロプロピル−5−ニトロ−1H−インドール(25g、124mmol)の溶液に、2−クロロ−5−メチルピリミジン(19.07g、148mmol)および炭酸セシウム(81g、247mmol)を加え、この混合物を100℃で24時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(12g、33%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ8.82 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 0.4 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 295 (M+H)
+。
7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−アミン(37E):
エタノール(200mL)中、7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−5−ニトロ−1H−インドール(12g、40.8mmol)の溶液に、パラジウム炭素(3g、28.2mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、水素雰囲(30psi)下で撹拌した。次に、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中30%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(9g、80%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ8.66 (s, 2H), 7.53 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.25 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 265 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−アミン(37F):
アセトニトリル(150mL)中、7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−アミン(6g、22.7mmol)の溶液に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(5.43g、22.7mmol)および炭酸カリウム(9.41g、68.1mmol)を加え、この混合物を80℃で16時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中10%の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(4g、39.7%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ8.67 (s, 2H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.37 (m, 2H), 0.25 (m, 2H), 0.03 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 423 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(37G):
塩化チオニル(12mL、164mmol)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸(2.74g、14.2mmol)の溶液を3時間還流した後、濃縮して残渣を得た。このようにして得られた4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリドをDCM(10mL)に溶かし、DCM(50mL)中、N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−アミン(5g、11.83mmol)およびトリエチルアミン(1.649mL、11.83mmol)の氷冷溶液に滴下し、この混合物を1時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中30%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(5g、34.7%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ8.7 (s, 3H), 7.7 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.42 - 0.3 (m, 2H), 0.14 (m, 2H), 0.04 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 597 (M+H)
+。
4,6−ジクロロ−N−(7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(37H):
HClのメタノール溶液(30mLのMeOH中、0.5mLのHCl)中、N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(5g、8.37mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(3.8g、85%)を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z = 483 (M+H)
+。
4−クロロ−6−(7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(37I):
アセトニトリル(25mL)中、4,6−ジクロロ−N−(7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(3.8g、7.86mmol)およびトリエチルアミン(3.29mL、23.59mmol)の溶液を80℃で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(3.5g、95%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 447 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(37):
1,4−ジオキサン(30mL)中、4−クロロ−6−(7−シクロプロピル−1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(3.5g、7.83mmol)の溶液に、アンモニアガスを30分間通した。この反応混合物を室温でさらに3時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物(3g、88%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.76 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.3 (bs, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.41 - 0.37 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 428 (M+H)
+。
実施例38:
試薬および条件:a)2,5−ジブロモピリジン、n−BuLi(2.5M)、トルエン、アセトン、−78℃、0.5h;b)5−ブロモ−1H−インドール、CuBr、Cu(OAc)
2、K
2CO
3、NaOH、DMF、130℃、12h;c)NH
2(CH
2)
2OTBS、Pd(OAc)
2、Cs
2CO
3、X−Phos、トルエン、110℃、12h;d)4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸、SOCl
2、還流、4h;次いで38C、DCM、Et
3N、RT、4h;d)HCl、MeOH、RT、2h;e)CH
3CN、Et
3N、85℃、6h;f)NH
3、ジオキサン、RT、4h。
手順
4−アミノ−6−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン:
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(38A):
−78℃にて、トルエン(60mL)中、2,5−ジブロモピリジン(4g、16.89mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(10.13mL、25.3mmol)を滴下し、この混合物を30分間撹拌した。次に、この反応混合物にアセトン(2mL、27.2mmol)を加え、この混合物を−78℃で30分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(2.4g、63.1%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.4 (s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 216 (M+H)
+。
2−(5−(5−ブロモ−1H−インドール−1−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(38B):
DMF(35mL)中、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−ol(2.304g、10.66mmol)および臭化銅(I)(0.139g、0.97mmol)の溶液に、5−ブロモ−1H−インドール(1.9g、9.69mmol)、次いで炭酸カリウム(3.35g、24.23mmol)を加え、得られた混合物を100℃で10分間撹拌した。NaOH(0.291g、7.27mmol)および酢酸銅(II)(0.018g、0.097mmol)を130℃で加え、この反応混合物を12時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中15%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.6g、15.89%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ 8.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J
1 = 2.7 Hz, J
2 = 8.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J
1 = 1.8 Hz, J
2 = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 1.5 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 331 (M+H)
+。
2−(5−(5−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)−1H−インドール−1−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(38C):
アルゴン雰囲気下、トルエン(15mL)中、2−(5−(5−ブロモ−1H−インドール−1−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.6g、1.81mmol)、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(0.349g、1.99mmol)および炭酸セシウム(0.88g、2.72mmol)の溶液に、酢酸パラジウム(0.04g、0.181mmol)およびX−Phos(0.086g、0.181mmol)を加えた。次に、この混合物を15分間脱気し、110℃で12時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮し、ヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.2g、13.5%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.7 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J
1 =2.8 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.7 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.0 (bs, 1H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 426 (M+H)
+。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(38D):
塩化チオニル(5mL、68.5mmol)中、4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸(0.1g、0.517mmol)の溶液を4時間還流した後、濃縮して残渣とした。このようにして得られた4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリドをDCM(3mL)に溶かし、DCM(15mL)中、2−(5−(5−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)−1H−インドール−1−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.2g、0.47mmol)およびトリエチルアミン(0.195mL、1.41mmol)の氷冷溶液に滴下し、この混合物を4時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、DCMに希釈し、水(2×15mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中20%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.15g、31.9%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 3H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.5 (s, 1H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.6 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.075 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 600 (M+H)
+。
4,6−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(38E):
HClのメタノール溶液(10mLのMeOH中、0.3mLのHCl)中、N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−4,6−ジクロロ−N−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.15g、0.25mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣をDCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.1g、64.2%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.73 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.0 (dd, J
1 = 2.8 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 486 (M+H)
+。
4−クロロ−6−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(38F):
アセトニトリル(8mL)中、4,6−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.1g、0.206mmol)およびトリエチルアミン(0.086mL、0.617mmol)の溶液を85℃で6時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をDCMと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物(0.08g、56.2%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.0 (dd, J
1 = 2.4 Hz, J
2 = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 450 (M+H)
+。
4−アミノ−6−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(38):
室温にて、1,4−ジオキサン(8mL)中、4−クロロ−6−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリミド[5,4−f][1,4]オキサゼピン−5(6H)−オン(0.08g、0.178mmol)の溶液にアンモニアガスを通した。次に、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、クロロホルムと水とで分液した。分離した有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、この固体を酢酸エチルおよびn−ペンタンで摩砕し、標題化合物(0.03g、35.5%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (dd , J
1 = 2.8 Hz, J
2 = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.63 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J
1 = 2.0 Hz, J
2 = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 431.2 (M+H)
+。
実施例39〜41は、適当な出発材料を用い、上記のものと類似の手順を用いて製造した。
生物学的アッセイ
in vitroにおけるヒトDGAT1活性の阻害
ヒトDGAT1を、バキュロウイルス発現系を用いてSf9昆虫細胞で発現させた。ミクロソームを調製し、それぞれ補酵素Aまたはトリデカノイルグリセロール産物の産生を測定する2つの形式のうちのいずれかにおいて、in vitro阻害試験の酵素として使用した。総ての工程を21〜23℃で行った。試験化合物によるDGAT1阻害に関するデータは総て、生成物の形成が反応時間に対して直線となる条件下で収集した。
CPMアッセイ: CoA生成物の形成の阻害については、試験化合物を、100%DMSO中に調製し、アッセイバッファーで100倍希釈し、10μLを96ウェルプレート(Greiner 675076)の半分に加えた。等容量(10μL)のバッファー中3×酵素を加え、これらの成分を30分の予備反応インキュベーションのためにインキュベートし、酵素と試験化合物を結合平衡に到達させた。3×酵素混合物は、完全に阻害された対照ウェルについては、30μMの{4−[4−(4−アミノ−7,7−ジメチル−7H−ピリミド[4,5−b][1,4]オキサジン−6−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を含んでいた。一部のアッセイは、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションにおいてジデカノイルグリセロールを含めて行った。DGAT反応(30μL)は、10μLの3×基質溶液を添加して開始させた。最終反応条件は、20mM HEPES pH7.5、2mM MgCl2、1mM CHAPS、50μMジデカノイルグリセロール、3μMデカノイル−CoA、1μg/mLミクロソームタンパク質、および1%DMSOからなった。60分の反応インキュベーションの後、反応を停止させ、CoA生成物を、10μMの{4−[4−(4−アミノ−7,7−ジメチル−7H−ピリミド[4,5−b][1,4]オキサジン−6−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸および50μMの7−ジエチルアミノ−3−(4’−マレイミジルフェニル)−4−メチルクマリン(CPM)を含有する30μLのバッファーで誘導体化した。最終溶液の添加から約30分後に、Envisionリーダーを用いてEx405nm/Em480nmで蛍光を読み取った。阻害は、DMSOまたは10μMの{4−[4−(4−アミノ−7,7−ジメチル−7H−ピリミド[4,5−b][1,4]オキサジン−6−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を含有する対照に対して正規化した。GraphPad Prismを用い、IC50をS字用量応答に当てはめた。
LEアッセイ: トリアシルグリセロール生成物形成の阻害については、11μLの反応を、白色ポリプレート−384(PerkinElmer6007300)にて、5μLの2.2×酵素と、試験化合物または対照化合物、{4−[4−(4−アミノ−7,7−ジメチル−7H−ピリミド[4,5−b][1,4]オキサジン−6−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を含有する1μLの100%DMSOの30分の予備反応インキュベーションにより開始して行った。一部のアッセイは、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションにおいてジデカノイルグリセロールを含めて行った。30分の予備反応インキュベーション後に、5μLの2.2×基質の添加により反応を開始させた。最終反応条件は、50mM HEPES pH7.5、2mM MgCl2、1mM CHAPS、25μMジデカノイルグリセロール、0.5μMデカノイル−CoA、0.3nCi/μL[14C]−デカノイル−CoAまたは0.5nCi/μL[3H]−デカノイル−CoA、0.05〜4μg/mLミクロソームタンパク質、および1%DMSOからなった。60分の反応インキュベーションの後、40μLの45%イソプロパノールおよび水中50mMの炭酸ナトリウムで反応を停止させ、混合した。トリデカノイルグリセロール生成物の抽出は、30μL Microscint−E(Perkin Elmer)の添加と2時間のインキュベーション(密閉)により行った。Microbetaマイクロプレートリーダーにてプレートを読み取った。阻害は、DMSOまたは10μMの{4−[4−(4−アミノ−7,7−ジメチル−7H−ピリミド[4,5−b][1,4]オキサジン−6−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を含有する対照に対して正規化した。GraphPad Prismを用い、IC50をS字用量応答に当てはめた。
ラット(ラットIVおよびPO PK)における薬物動態アッセイ
雄Crl:CD(SD)ラットは、制御された環境(温度22〜25℃、湿度30〜70%RH、および12時間明/12時間暗周期)にて、清潔な敷きわらのケージで個々に飼育した。保証齧歯類餌をラットに自由に与えた。ラットを一晩、すなわち、14〜16時間絶食させた後、各試験日に投与を行い、投与のおよそ4時間後(4時間血液サンプルを採取後)に餌を与えた。水は自由に摂取できた。担当獣医によって保証された通常の健康状態のラットを選択し、試験開始前に最低3日間、環境に馴化させた。ラットを体重に関して無作為化し、ボディマーキングで識別した。
試験日に新しく1mg/mL濃度の静脈内処方物をDMA(N,N−ジメチルアセトアミド):TEG(テトラエチレングリコール):注射水(20:40:40)中に調製した。動物に、目標用量1mg/kgとなるように尾静脈から投与した。目標濃度2mg/mLの経口懸濁液は、試験日にTween 80(2%)および0.5%MC(メチルセルロース)(2:98)中に新しく調製した。静脈内投与群の動物には、目標用量1mg/kgとなるように尾静脈から投与を行い、経口投与群の動物には、目標用量2mg/kgとなるように強制経口投与針による経口投与を行った。実際の投与容量は試験日に得られた体重に基づいた。試験日に、血液サンプル(およそ300μL/時点)を静脈内ボーラス投与の0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後、および強制経口投与の0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に採取し、予めラベルを付けたK2EDTAコーティングチューブに移した。血液容量は、頚静脈からの等容量の生理食塩水の投与で置き換えた。各時点での血液サンプルの採取後、血液サンプルをすぐに、冷却したCryoracks内の氷上で保存し、4℃にて15分間、2320gで遠心分離した。血漿を分離し、予めラベルを付けたマイクロ遠沈管に移し、−80±10℃で急速冷凍し、生物分析まで置いた。
血漿濃度は、タンパク質沈降およびその後のLC−MS/MS分析に基づく分析法に適合するように決定した。データの取得および定量にはAnalystバージョン1.5.1ソフトウエアを用いた。血漿濃度−時間データの薬物動態分析は、Pheonix WinNonLin(商標)(WLN)バージョン6.3を用いたノンコンパートメント法により実施した。
投与時から定量可能な最後の時点(AUC0−t)までの血漿濃度−時間曲線下面積(AUC)は、WLNにより、線形対数台形公式を用いて求めた。終末相半減期(T1/2)は、WLNにより、静脈内投与後の血漿濃度に関する線形対数台形公式を用いて求めた。絶対的経口バイオアベイラビリティ(%F)は、経口および静脈内AUC0−infの数学的比較により計算し、用量に対して正規化した。
生物学的データ
例示した本発明の化合物を上記の1以上のDGATアッセイで試験したところ、IC50<10μMであるDGAT1の阻害剤であることが判明した。ヒトDGAT1脂質抽出(LE)アッセイで試験した特定の例のデータを、下記の表1に一覧化する。
薬物動態特性は、創薬の成功を決める上で重要なパラメーターの1つである(Lin, J. H.; Lu, A. Y. H. “Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development”. Pharmacological Reviews, 1997, 49, 403参照)。ほとんどの薬物は薬理学的利益を達成するために所与の用量および期間で投与される。一般に、高い全身暴露(AUC)を伴う化合物には、投与頻度の低減(一般に、患者のコンプライアンスの向上) および/または低用量化(潜在的に毒性の低下)が求められる。逆に、AUCが低い化合物には、投与頻度の増加(一般に、患者のコンプライアンスの悪化)および/または高用量化(潜在的に毒性の増大)が求められる。薬物の経口バイオアベイラビリティ(%F)は、経口投与に続く吸収および初回通過クリアランス後に体循環に到達する薬物の量を意味する。高い経口バイオアベイラビリティを有する化合物には低用量化が求められ、低い経口バイオアベイラビリティを有する化合物よりも低い暴露変動を示す場合が多い。
ラットIV PK(AUC)およびラットPO PK(AUCおよび%F)において、実施例37および38の化合物と国際特許出願公開第12/162129号の3つの実施例(実施例83、88、および102)を比較したデータを表2に示す。