JP2016193887A - オートタキシン阻害活性を有する縮合9員環誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はオートタキシン阻害活性を有する縮合9員環誘導体、ならびに縮合9員環誘導体を有効成分とする医薬に関する。
リゾホスファチジン酸(Lysophosphatidic acid、LPA)は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するG蛋白質共役型受容体(LPA1-6)を介するシグナル伝達に関与している。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている(非特許文献1)。
LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン(autotaxin、ENPP2、ATX)によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP(Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase)ファミリー(ENPP1-7)に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている(非特許文献1)。
線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。
例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。
慢性腎臓病の予防・治療法として、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。
非特許文献2には、ジヒドロフロピリジノンの合成方法が開示されている。
特許文献1には、factor XIa阻害作用を有するテトラヒドロピラゾロピリジノン誘導体が開示されている。
非特許文献3には、テトラヒドロピラゾロピリジノンが開示されている。
特許文献2には、BET bromodomain阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献3には、Pim kinase阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献4には、kinase阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献5には、ホルモンレセプター1阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献6には、プロテインkinase阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
非特許文献4には、MCH−R1阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
非特許文献5には、テトラヒドロピロロピリジノン誘導体が開示されている。
特許文献7および8には、ピロロピリミジン誘導体の製造方法が開示されている。
しかしながら、これらの文献には、化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になりうることについては何ら記載も示唆もされていない。
一方、特許文献9には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献1には、factor XIa阻害作用を有するテトラヒドロピラゾロピリジノン誘導体が開示されている。
非特許文献3には、テトラヒドロピラゾロピリジノンが開示されている。
特許文献2には、BET bromodomain阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献3には、Pim kinase阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献4には、kinase阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献5には、ホルモンレセプター1阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献6には、プロテインkinase阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
非特許文献4には、MCH−R1阻害作用を有するジヒドロピロロピラジノン誘導体が開示されている。
非特許文献5には、テトラヒドロピロロピリジノン誘導体が開示されている。
特許文献7および8には、ピロロピリミジン誘導体の製造方法が開示されている。
しかしながら、これらの文献には、化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になりうることについては何ら記載も示唆もされていない。
一方、特許文献9には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
Nature, 411巻、494−498頁、2001年
Tetrahedron, Volume: 61, Issue: 47, 11107−11124, 2005
Journal of Medicinal Chemistry, Volume: 55, Issue: 20, 8926−8942, 2012
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume: 17, Issue: 3, 657−661, 2007
Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume: 72, Issue: 3, 503−509, 1999
本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有する縮合9員環誘導体を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有する縮合9員環誘導体を見出し、本願発明を達成した。
すなわち、本発明は、以下に関する。
(1)以下の(Ia)〜(Ie)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R1は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、R2aおよびR2bは一緒になってオキソを形成してもよく、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、R6aおよびR6bは一緒になってオキソを形成してもよい。
(ただし、以下の(i)〜(viii)に示される化合物を除く。
(i)式(Ic)で示される化合物であり、
R1が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R2a、R4a、R4b、R5a、R5bおよびR6aが水素であり、
R3が同一または異なる2つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルメチルである化合物、
(ii)式(Ic)で示される化合物であり、
R1が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基であり、
R2aが水素またはハロゲンであり、
R4aおよびR4bが水素であり、
R5aおよびR5bが水素またはヒドロキシであり、
R6aが水素またはハロゲンであり、
R3が同一または異なる2つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルである化合物、
(iii)式(Ic)で示される化合物であり、
R1がハロゲンでp位が置換されたフェニルであり、
R2a、R4a、R4b、R5a、R5bおよびR6aが水素であり、
R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルである化合物、
(iv)式(Ic)で示される化合物であり、
R2aが水素または非置換メチルであり、
R3が非置換メチルまたは非置換エチルであり
R4a、R4b、R5aおよびR5bが水素であり、
R6aが非置換アルキルである化合物、
(v)式(Ic)で示される化合物であり、
R1が1または2つの置換もしくは非置換のフェニルメチルで置換された5員の芳香族複素環式基であり、
R2aがヒドロキシまたは非置換メチルオキシであり、
R3は非置換メチルであり、
R4a、R4b、R5a、R5bおよびR6aが水素である化合物、
(vi)式(Ie)で示される化合物であり、
R2aおよびR2bが一緒になってオキソであり、
R4aがヒドロキシであり
R6aおよびR6bが一緒になってオキソである化合物。
(vii)式(Ie)で示される化合物であり、
R2aおよびR2bが水素であり、
R3が非置換メチルであり、
R4aが非置換メチルであり、
R6aおよびR6bが水素である化合物、および
(viii)以下に示す化合物。
))。
(2)R1が
(環Aは6員の芳香族炭素環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環であり、
R1aはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
R1bはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
nは0〜6の整数である。)で示される基である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)R1が
(式中、mは0〜3の整数であり、その他の記号は上記(2)と同意義である。)で示される基である、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)R2aおよびR2bの両方が水素である、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)R3が置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルキル(ここで置換基群Aは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる)、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルキニルである、上記(5)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)R4aおよびR4bの両方が水素である、上記(7)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)R5aおよびR5bの両方が水素である、上記(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11)R5aが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)R6aおよびR6bの両方が水素である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13)式(Ia):
で示される化合物である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14)式(Ib):
で示される化合物である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15)上記(1)〜(14)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(16)オートタキシン阻害作用を有する、上記(15)記載の医薬組成物。
(16')上記(1)〜(14)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
(17)以下の(Ia)〜(Ie)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防のための医薬組成物。
(式中、
R1は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、R2aおよびR2bは一緒になってオキソを形成してもよく、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、R6aおよびR6bは一緒になってオキソを形成してもよい。)。
(1)以下の(Ia)〜(Ie)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
R1は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、R2aおよびR2bは一緒になってオキソを形成してもよく、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、R6aおよびR6bは一緒になってオキソを形成してもよい。
(ただし、以下の(i)〜(viii)に示される化合物を除く。
(i)式(Ic)で示される化合物であり、
R1が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R2a、R4a、R4b、R5a、R5bおよびR6aが水素であり、
R3が同一または異なる2つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルメチルである化合物、
(ii)式(Ic)で示される化合物であり、
R1が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基であり、
R2aが水素またはハロゲンであり、
R4aおよびR4bが水素であり、
R5aおよびR5bが水素またはヒドロキシであり、
R6aが水素またはハロゲンであり、
R3が同一または異なる2つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルである化合物、
(iii)式(Ic)で示される化合物であり、
R1がハロゲンでp位が置換されたフェニルであり、
R2a、R4a、R4b、R5a、R5bおよびR6aが水素であり、
R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルである化合物、
(iv)式(Ic)で示される化合物であり、
R2aが水素または非置換メチルであり、
R3が非置換メチルまたは非置換エチルであり
R4a、R4b、R5aおよびR5bが水素であり、
R6aが非置換アルキルである化合物、
(v)式(Ic)で示される化合物であり、
R1が1または2つの置換もしくは非置換のフェニルメチルで置換された5員の芳香族複素環式基であり、
R2aがヒドロキシまたは非置換メチルオキシであり、
R3は非置換メチルであり、
R4a、R4b、R5a、R5bおよびR6aが水素である化合物、
(vi)式(Ie)で示される化合物であり、
R2aおよびR2bが一緒になってオキソであり、
R4aがヒドロキシであり
R6aおよびR6bが一緒になってオキソである化合物。
(vii)式(Ie)で示される化合物であり、
R2aおよびR2bが水素であり、
R3が非置換メチルであり、
R4aが非置換メチルであり、
R6aおよびR6bが水素である化合物、および
(viii)以下に示す化合物。
(2)R1が
(環Aは6員の芳香族炭素環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環であり、
R1aはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
R1bはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
nは0〜6の整数である。)で示される基である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)R1が
(式中、mは0〜3の整数であり、その他の記号は上記(2)と同意義である。)で示される基である、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)R2aおよびR2bの両方が水素である、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)R3が置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルキル(ここで置換基群Aは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる)、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルキニルである、上記(5)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)R4aおよびR4bの両方が水素である、上記(7)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)R5aおよびR5bの両方が水素である、上記(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11)R5aが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)R6aおよびR6bの両方が水素である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13)式(Ia):
で示される化合物である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14)式(Ib):
で示される化合物である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15)上記(1)〜(14)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(16)オートタキシン阻害作用を有する、上記(15)記載の医薬組成物。
(16')上記(1)〜(14)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
(17)以下の(Ia)〜(Ie)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防のための医薬組成物。
(式中、
R1は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、R2aおよびR2bは一緒になってオキソを形成してもよく、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、R6aおよびR6bは一緒になってオキソを形成してもよい。)。
本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示し、特にオートタキシンが関与する疾患の治療または予防において有用である。
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数1〜10の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜3のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニル、n−デシル等が挙げられる。
R1aおよびR1bにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
R3おける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
R4aおよびR4bにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
R5aおよびR5bにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
R6aおよびR6bにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。
R1aおよびR1bにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
R3おける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
R4aおよびR4bにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
R5aおよびR5bにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
R6aおよびR6bにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。
「アルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルオキシカルボニルアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルアミノ」、「N-アルキルカルボニルアミノアルキル-N-アルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルカルバモイルアルキルカルバモイル」、「アルキルカルボニルオキシ」、「アルキルカルボニル非芳香族複素環カルバモイル」、「アルキル非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環カルバモイル」、「カルバモイルアルキルカルバモイル」、「カルボキシアルキル」、「カルボキシアルキルカルバモイル」、「シアノアルキルカルバモイル」、「シアノアルキル非芳香族複素環カルボニル」、「ジアルキルアミノアルキルオキシ」、「ジアルキルアミノアルキルカルバモイル」、「ジアルキルカルバモイルアルキルカルバモイル」、「ジヒドロキシアルキルカルバモイル」、「ハロアルキル」、「ハロ芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルキルアミノアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキル非芳香族複素環アルキル」、「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環(カルボキシ)アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシアルキル)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)アルキルカルバモイル」、「芳香族複素環アルキルカルバモイル」等のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
したがって、例えば「アルキルオキシ」の場合には、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、n−オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、n−ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
したがって、例えば「アルキルオキシ」の場合には、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、n−オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、n−ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、上記「アルキル」および「アルキルオキシ」のアルキル部分に、1〜5個(好ましくは、1〜3個)の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が好ましい。
例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が好ましい。
「アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2〜10の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数2〜8のアルケニル、炭素数3〜6のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニルアルキル」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニルオキシ」等のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニルアルキル」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニルオキシ」等のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
「アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2〜10の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数2〜6のアルキニル、炭素数2〜4のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の1以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニルアルキル」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」、「アルキニルアミノ」、「アルキニルアルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニルオキシ」等のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニルアルキル」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」、「アルキニルアミノ」、「アルキニルアルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニルオキシ」等のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。ベンゼン環が好ましい。
環Aにおける「6員の芳香族炭素環」としては、ベンゼンが好ましい。
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環チオ」、「芳香族炭素環スルフィニル」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環アミノ」、「ハロ芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環(カルボキシ)アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル」、「芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシアルキル)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」等の芳香族炭素環部分は、上記「芳香族炭素環」と同意義である。
環Aにおける「6員の芳香族炭素環」としては、ベンゼンが好ましい。
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環チオ」、「芳香族炭素環スルフィニル」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環アミノ」、「ハロ芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環(カルボキシ)アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル」、「芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシアルキル)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)アルキルカルバモイル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」等の芳香族炭素環部分は、上記「芳香族炭素環」と同意義である。
「芳香族炭素環式基」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる1価の基を意味する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
R1における「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。
R4aおよびR4bにおける「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。
R1における「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。
R4aおよびR4bにおける「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。
「シクロアルカン」とは、炭素数が3〜10の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる1価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン−5−イル、テトラヒドロナフタレン−6−イル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数3〜6の「シクロアルキル」、炭素数5または6の「シクロアルキル」が好ましい。
「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数3〜6の「シクロアルキル」、炭素数5または6の「シクロアルキル」が好ましい。
「シクロアルケン」とは、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数3〜10の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる1価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン−1−イル、インデン−2−イル、インデン−3−イル等が挙げられる。特に炭素数5または6の「シクロアルケニル」が好ましい。
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」、ならびに、これらに「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および/または「芳香族炭素環」が1または2個縮合した基を包含する。結合手は、いずれの環から出ていてもよい。
たとえば、以下の基も非芳香族炭素環式基に含まれる。
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環チオ」、「非芳香族炭素環スルフィニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」、「シアノ非芳香族炭素環カルバモイル」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)アルキルカルバモイル」等の非芳香族炭素環部分は、上記「非芳香族炭素環」と同意義である。
たとえば、以下の基も非芳香族炭素環式基に含まれる。
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環チオ」、「非芳香族炭素環スルフィニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」、「シアノ非芳香族炭素環カルバモイル」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)アルキルカルバモイル」等の非芳香族炭素環部分は、上記「非芳香族炭素環」と同意義である。
「芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5〜6員の芳香環であるものを包含する。
例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環;
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環;
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
環Aにおける「5員の芳香族複素環」とは、テトラゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる1価の基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環式基;
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合した芳香族複素環式基が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環チオ」、「芳香族複素環スルフィニル」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環アルキルカルバモイル」等の芳香族複素環部分は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環式基;
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合した芳香族複素環式基が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環チオ」、「芳香族複素環スルフィニル」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環アルキルカルバモイル」等の芳香族複素環部分は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
「非芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する3〜7員の非芳香族環、
それらが独立して2個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5〜7員の芳香族環が、1以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5〜7員の非芳香族複素環が、1以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、オキシラン、アジリジン、チイラン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
それらが独立して2個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5〜7員の芳香族環が、1以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5〜7員の非芳香族複素環が、1以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、オキシラン、アジリジン、チイラン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる1価の基を包含する。
例えば、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族複素環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
例えば、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族複素環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環チオ」、「非芳香族複素環スルフィニル」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環アミノ」、「アルキルカルボニル非芳香族複素環カルバモイル」、「アルキル非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環カルバモイル」、「カルボキシ非芳香族複素環カルボニル」、「シアノアルキル非芳香族複素環カルボニル」、「ジオキソ非芳香族複素環カルバモイル」、「ハロ芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキル非芳香族複素環アルキル」、「ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「非芳香族複素環カルバモイル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環式基」、「芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシアルキル)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」等の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環チオ」、「非芳香族複素環スルフィニル」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環アミノ」、「アルキルカルボニル非芳香族複素環カルバモイル」、「アルキル非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「オキソ非芳香族複素環カルバモイル」、「カルボキシ非芳香族複素環カルボニル」、「シアノアルキル非芳香族複素環カルボニル」、「ジオキソ非芳香族複素環カルバモイル」、「ハロ芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキル非芳香族複素環アルキル」、「ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「非芳香族複素環カルバモイル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環式基」、「芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシアルキル)非芳香族複素環アルキルカルバモイル」等の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基は、1または2個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
さらには、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
さらには、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
R3における「置換アルキル」の置換基としては、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。
R3における「置換アルキル」の置換基としては、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基(ここで置換基群Dは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル、カルバモイルおよびオキソからなる。)、置換基群Dのから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Dのから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基または置換基群Dのから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基がさらに好ましい。
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。
R3における「置換アルキル」の置換基としては、置換基群Dから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基(ここで置換基群Dは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル、カルバモイルおよびオキソからなる。)、置換基群Dのから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Dのから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基または置換基群Dのから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基がさらに好ましい。
R4aおよびR4bにおける「置換芳香族炭素環式基」の置換基としては、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル、シアノアルキル非芳香族複素環カルボニル、カルボキシ非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル非芳香族複素環アルキル、アルキルオキシカルバモイル、シアノアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、ジヒドロキシアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルカルバモイル、アルキルカルバモイルアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルアルキルカルバモイル、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルカルバモイル、芳香族炭素環(カルボキシ)アルキルカルバモイル、芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシアルキル)非芳香族複素環アルキルカルバモイル、ハロ芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)非芳香族複素環アルキルカルバモイル、芳香族炭素環アルキル非芳香族炭素環アルキル(ヒドロキシ)アルキルカルバモイル、シアノ非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、オキソ非芳香族複素環カルバモイル、ジオキソ非芳香族複素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル、アルキル非芳香族複素環アルキルカルバモイル、芳香族複素環アルキルカルバモイル、N-アルキルカルボニルアミノアルキル-N-アルキルカルバモイル、アルキルカルボニル非芳香族複素環カルバモイル等が挙げられる。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、1または2個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
R1aおよびR1bにおける「置換アミノ」の置換基としては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル等が挙げられる。
特に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニルが好ましい。これらの置換基で、1または2個、置換されていてもよい。
特に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニルが好ましい。これらの置換基で、1または2個、置換されていてもよい。
以下の(Ia)〜(Ie)のいずれかの式で示される化合物における、R1、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bおよび式(Ia)〜(Ie)の好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
R1は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
好ましい態様において、R1は
(環Aは6員の芳香族炭素環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環であり、
R1aはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
R1bはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
nは0〜6の整数である。)で示される基である。
(環Aは6員の芳香族炭素環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環であり、
R1aはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
R1bはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
nは0〜6の整数である。)で示される基である。
別の好ましい態様において、R1は、
(R1aはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
R1bはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
mは0〜3の整数である。)で示される基である。
(R1aはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
R1bはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
mは0〜3の整数である。)で示される基である。
さらに別の好ましい態様において、R1は、
(R1aはハロゲンまたはシアノであり、
R1bはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
mは0〜3の整数である。)で示される基である。
(R1aはハロゲンまたはシアノであり、
R1bはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
mは0〜3の整数である。)で示される基である。
本発明の一態様では、R2aおよびR2bとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、R2aおよびR2bは一緒になってオキソを形成してもよい。
好ましい態様において、R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルである。
別の好ましい態様において、R2aおよびR2bは一緒になってオキソを形成してもよい。
さらに好ましい態様において、R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはシアノである。
さらに好ましい態様では、R2aおよびR2bの両方が水素である。
本発明の一態様において、R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。
好ましい態様において、R3は、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルキル(ここで置換基群Aは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる)、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルキニルである。
別の好ましい態様において、R3は、置換基群A'から選択される1以上の基で置換されたアルキル(ここで置換基群A'は、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基からなる)、置換基群A'から選択される1以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群A'から選択される1以上の基で置換されたアルキニルである。
置換基群A'における、置換非芳香族炭素環式基、置換芳香族炭素環式基、置換非芳香族複素環式基または置換芳香族複素環式基の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルカルボニルアミノが挙げられる。
置換基群A'における、置換非芳香族炭素環式基、置換芳香族炭素環式基、置換非芳香族複素環式基または置換芳香族複素環式基の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびアルキルカルボニルアミノが挙げられる。
本発明の一態様において、R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。
好ましい態様において、R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。
別の好ましい態様では、R4aおよびR4bの両方が水素である。
本発明の一態様では、R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。
好ましい態様において、R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。
別の好ましい態様では、R5aが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R5bが水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。
R5bが水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。
別の好ましい態様では、R5aが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
R5bが水素である。
R5bが水素である。
別の好ましい態様では、R5aおよびR5bの両方が水素である。
本発明の一態様において、R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、R6aおよびR6bは一緒になってオキソを形成してもよい。
好ましい態様では、R6aおよびR6bの両方が水素である。
本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等)、ラセミ体またはそれらの混合物も包含する。
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および/または他の原子は、それぞれ水素、炭素および/または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Iおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および/または診断のツールとして有用である。
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式:(Ia)〜(Ie)で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式:(Ia)〜(Ie)で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式:(Ia)〜(Ie)で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds (Part A),Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式:(Ia)〜(Ie)で示される化合物と、アルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、バリウム等)、マグネシウム、遷移金属(例えば、亜鉛、鉄等)、アンモニア、有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等)およびアミノ酸との塩、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等)、および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物(例えば、水和物等)および/または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子等)と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばCH3COO−、C2H5COO−、t−BuCOO−、C15H31COO−、PhCOO−、(m−NaOOCPh)COO−、NaOOCCH2CH2COO−、CH3CH(NH2)COO−、CH2N(CH3)2COO−、CH3SO3−、CH3CH2SO3−、CF3SO3−、CH2FSO3−、CF3CH2SO3−、p-CH3-O-PhSO3−、PhSO3−、p-CH3PhSO3−が挙げられる。
「慢性腎臓病」とは、(1)腎臓の障害(微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低K血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など)もしくは(2)GFR(糸球体濾過量)が60mL/分/1.73m2未満の腎機能低下のいずれか、または両方が3ヶ月以上持続するものを意味する。
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
式(Ia)で示される化合物の製造方法
第1工程 化合物a3の製造方法
(式中、R2aは、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、Ra1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ra2はクロロ、ブロモ等の脱離基である。)
化合物a1を塩基存在下、化合物a2と反応させることにより、化合物a3を得ることができる。
反応溶媒としては、ピリジン、水、ジエチルエーテル、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア等が挙げられ、化合物a1に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜5当量用いることができる。
化合物a2は、化合物a1に対して、1〜3当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
第1工程 化合物a3の製造方法
(式中、R2aは、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、Ra1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ra2はクロロ、ブロモ等の脱離基である。)
化合物a1を塩基存在下、化合物a2と反応させることにより、化合物a3を得ることができる。
反応溶媒としては、ピリジン、水、ジエチルエーテル、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア等が挙げられ、化合物a1に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜5当量用いることができる。
化合物a2は、化合物a1に対して、1〜3当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
第2工程 化合物a4の製造方法
(式中、Ra3は、クロロ、ブロモ等のハロゲンであり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a3を、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物a4を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、DMF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ハロゲン化剤としては、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド等が挙げられ、化合物a3に対して、1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
(式中、Ra3は、クロロ、ブロモ等のハロゲンであり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a3を、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物a4を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、DMF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ハロゲン化剤としては、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド等が挙げられ、化合物a3に対して、1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
第3工程 化合物a6の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a4を、還元剤と反応させることにより、化合物a6を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムホウ素ナトリウム等が挙げられ、化合物a4に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a4を、還元剤と反応させることにより、化合物a6を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムホウ素ナトリウム等が挙げられ、化合物a4に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
第4工程 化合物a7の製造方法
(式中、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a6をトリフェニルホスフィンおよび縮合剤存在下、フタルイミドと反応させることにより、化合物a7を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジクロロメタン、DMF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
フタルイミドは、化合物a6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
トリフェニルホスフィンは、化合物a6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられ、化合物a6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜5時間、好ましくは0.5時間〜3時間である。
(式中、R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a6をトリフェニルホスフィンおよび縮合剤存在下、フタルイミドと反応させることにより、化合物a7を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジクロロメタン、DMF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
フタルイミドは、化合物a6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
トリフェニルホスフィンは、化合物a6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられ、化合物a6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜5時間、好ましくは0.5時間〜3時間である。
第5工程 化合物a8の製造方法
(式中の記号は、上記と同意義である。)
化合物a7をヒドラジンと反応させることにより、化合物a8を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、水、ジクロロメタン、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ヒドラジンは、化合物a7に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜60℃ある。
反応時間は、0.5時間〜5時間、好ましくは1時間〜3時間である。
(式中の記号は、上記と同意義である。)
化合物a7をヒドラジンと反応させることにより、化合物a8を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、水、ジクロロメタン、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ヒドラジンは、化合物a7に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜60℃ある。
反応時間は、0.5時間〜5時間、好ましくは1時間〜3時間である。
第6工程 化合物a9の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a8を塩基と反応させることにより、化合物a8を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、水、DMF、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン、ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a8に対して、0.1〜5当量、好ましくは0.3〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜60℃である。
反応時間は、0.1時間〜5時間、好ましくは0.3時間〜3時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a8を塩基と反応させることにより、化合物a8を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、水、DMF、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン、ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a8に対して、0.1〜5当量、好ましくは0.3〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜60℃である。
反応時間は、0.1時間〜5時間、好ましくは0.3時間〜3時間である。
第7工程 化合物a11の製造方法
(式中、R1は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ra4は、トリフルオロメタンスルホニル等のスルホニルである。)
化合物a10を塩基存在下、スルホン酸誘導体を反応させることにより、化合物a11を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、THF,トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
スルホン酸誘導体としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、N,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン等が挙げられ、化合物a10に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a10に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5時間〜5時間、好ましくは1時間〜3時間である。
(式中、R1は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ra4は、トリフルオロメタンスルホニル等のスルホニルである。)
化合物a10を塩基存在下、スルホン酸誘導体を反応させることにより、化合物a11を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、THF,トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
スルホン酸誘導体としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、N,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン等が挙げられ、化合物a10に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a10に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5時間〜5時間、好ましくは1時間〜3時間である。
第8工程 化合物a12の製造方法
(式中、Ra5はヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは2つのRa5が一緒になって置換若しくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a11を、塩基および金属触媒存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物a12を得ることができる。
反応溶媒としては、ジオキサン、THF、トルエン、DMF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、n−ブチルリチウム等が挙げられ、化合物a11に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
金属触媒としては、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピル−1,1'−ビフェニル)[2−(2'−アミノ−1,1'−ビフェニル)]パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、化合物a11に対して、0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.2当量用いることができる。
ボロン酸エステルは化合物a11に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは50℃〜加熱還流下である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間である
(式中、Ra5はヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは2つのRa5が一緒になって置換若しくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a11を、塩基および金属触媒存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物a12を得ることができる。
反応溶媒としては、ジオキサン、THF、トルエン、DMF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、n−ブチルリチウム等が挙げられ、化合物a11に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
金属触媒としては、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピル−1,1'−ビフェニル)[2−(2'−アミノ−1,1'−ビフェニル)]パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、化合物a11に対して、0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.2当量用いることができる。
ボロン酸エステルは化合物a11に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは50℃〜加熱還流下である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間である
第9工程 化合物a13の製造方法
(式中、R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a9を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物a13を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物a9に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a9に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
(式中、R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a9を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物a13を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物a9に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a9に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
第10工程 化合物a14の製造方法
(式中、の記号は上記と同意義である。)
化合物a13を、金属触媒および塩基存在下、化合物a12と反応させることにより、化合物a14を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物a13に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
化合物a12は、化合物a13に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
金属触媒としては、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピル−1,1'−ビフェニル)[2−(2'−アミノ−1,1'−ビフェニル)]パラジウム(II)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a13に対して、0.01〜0.5当量、好ましくは0.05〜0.2当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
(式中、の記号は上記と同意義である。)
化合物a13を、金属触媒および塩基存在下、化合物a12と反応させることにより、化合物a14を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物a13に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
化合物a12は、化合物a13に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
金属触媒としては、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピル−1,1'−ビフェニル)[2−(2'−アミノ−1,1'−ビフェニル)]パラジウム(II)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a13に対して、0.01〜0.5当量、好ましくは0.05〜0.2当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
式(Ib)で示される化合物の製造方法
第1工程 化合物a17の製造方法
(式中、Ra6はベンジル等の水酸基の保護基であり、Ra7は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a15を化合物a16と反応させることにより、化合物a17を得ることができる。
反応溶媒として、ジオキサン、DMF等を単独でまたは混合して用いることができる。あるいは反応を無溶媒で行うこともできる。
化合物a16は、化合物a15に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.5時間〜5時間、好ましくは1時間〜3時間である。
第1工程 化合物a17の製造方法
(式中、Ra6はベンジル等の水酸基の保護基であり、Ra7は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a15を化合物a16と反応させることにより、化合物a17を得ることができる。
反応溶媒として、ジオキサン、DMF等を単独でまたは混合して用いることができる。あるいは反応を無溶媒で行うこともできる。
化合物a16は、化合物a15に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.5時間〜5時間、好ましくは1時間〜3時間である。
第2工程 化合物a18の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a17をヒドラジンと反応させることにより、化合物a18を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、n−ブタノール、エタノール、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ヒドラジンは、化合物a17に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜50℃ある。
反応時間は、0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜5時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a17をヒドラジンと反応させることにより、化合物a18を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、n−ブタノール、エタノール、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ヒドラジンは、化合物a17に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜50℃ある。
反応時間は、0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜5時間である。
第3工程 化合物a19の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a18を塩基および金属触媒存在下、化合物a12と反応させることにより、化合物a19を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、酢酸銅(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a18に対して、0.1〜5当量、好ましくは0.5〜3当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物a18に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物a12は、化合物a18に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a18を塩基および金属触媒存在下、化合物a12と反応させることにより、化合物a19を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、酢酸銅(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a18に対して、0.1〜5当量、好ましくは0.5〜3当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物a18に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物a12は、化合物a18に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
第4工程 化合物a20の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a19を脱保護剤と反応させることにより、化合物a20を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、水素/パラジウム−炭素、臭化水素酸、三臭化ホウ素等が挙げられ、化合物a19に対して、0.1〜10当量、好ましくは0.1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜5時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a19を脱保護剤と反応させることにより、化合物a20を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、水素/パラジウム−炭素、臭化水素酸、三臭化ホウ素等が挙げられ、化合物a19に対して、0.1〜10当量、好ましくは0.1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜5時間である。
第5工程 化合物21の製造方法
(式中、Ra8はメタンスルホニル、p−トルエンスルホニル等の脱離基であり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a20を塩基存在下、スルホニルクロリドを反応させることにより、化合物a21を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、化合物a20に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a20に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜5時間、好ましくは0.1時間〜2時間である。
(式中、Ra8はメタンスルホニル、p−トルエンスルホニル等の脱離基であり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a20を塩基存在下、スルホニルクロリドを反応させることにより、化合物a21を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、化合物a20に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a20に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜5時間、好ましくは0.1時間〜2時間である。
第6工程 化合物a23の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a21を塩基存在下、化合物a22と反応させることにより、化合物a23を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、DMF、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物a22は、化合物a21に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a21に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下である。
反応時間は、0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜5時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a21を塩基存在下、化合物a22と反応させることにより、化合物a23を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、DMF、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物a22は、化合物a21に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a21に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下である。
反応時間は、0.5時間〜10時間、好ましくは1時間〜5時間である。
第7工程 化合物a24の製造方法
(式中の記号は、上記と同意義である。)
化合物a23を加水分解することにより、化合物a24を得ることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノール、水、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が挙げられ、化合物a23に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは0.1時間〜5時間である。
(式中の記号は、上記と同意義である。)
化合物a23を加水分解することにより、化合物a24を得ることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノール、水、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が挙げられ、化合物a23に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは0.1時間〜5時間である。
第8工程 化合物a25の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a24を縮合剤と反応させることにより、化合物a25を得ることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N',−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩)、WSC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)等が挙げられ、化合物a24に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a24を縮合剤と反応させることにより、化合物a25を得ることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N',−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩)、WSC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)等が挙げられ、化合物a24に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
式(Ic)で示される化合物の製造方法
第1工程 化合物a28の製造方法
(式中、Ra9は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、Ra10はハロゲン等の脱離基、Ra11はBoc基等のアミノの保護基、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a26をトリフェニルホスフィンおよび縮合剤存在下、化合物a27と反応させることにより、化合物a28を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジクロロメタン、DMF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物a27は、化合物a26に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
トリフェニルホスフィンは、化合物a26に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられ、化合物a26に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜5時間、好ましくは0.5時間〜3時間である
第1工程 化合物a28の製造方法
(式中、Ra9は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、Ra10はハロゲン等の脱離基、Ra11はBoc基等のアミノの保護基、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a26をトリフェニルホスフィンおよび縮合剤存在下、化合物a27と反応させることにより、化合物a28を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジクロロメタン、DMF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物a27は、化合物a26に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
トリフェニルホスフィンは、化合物a26に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられ、化合物a26に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜5時間、好ましくは0.5時間〜3時間である
第2工程 化合物a29の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a28を脱保護剤と反応させることにより、化合物a29を得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物a28に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜5時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a28を脱保護剤と反応させることにより、化合物a29を得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物a28に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜5時間である。
第3工程 化合物a30の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a29を加熱することにより、化合物a30を得ることができる。化合物a29が塩の場合は、塩基存在下で反応させることができる。
反応溶媒としては、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a29に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、50℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a29を加熱することにより、化合物a30を得ることができる。化合物a29が塩の場合は、塩基存在下で反応させることができる。
反応溶媒としては、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物a29に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、50℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
第4工程 化合物a31の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a30を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物a31を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物a30に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a30に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a30を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物a31を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物a30に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a30に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
第5工程 化合物a32の製造方法
(式中、の記号は上記と同意義である。)
化合物a31を金属触媒および塩基存在下、化合物a12と反応させることにより、化合物a32を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物a31に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物a12は、化合物a31に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
金属触媒としては、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a31に対して、0.01〜0.5当量、好ましくは0.05〜0.2当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
(式中、の記号は上記と同意義である。)
化合物a31を金属触媒および塩基存在下、化合物a12と反応させることにより、化合物a32を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物a31に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物a12は、化合物a31に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
金属触媒としては、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a31に対して、0.01〜0.5当量、好ましくは0.05〜0.2当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
式(Id)で示される化合物の製造方法
第1工程 化合物a34の製造方法
(式中、Ra12はBoc等のアミノの保護基、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a33を塩基存在下、N−tert−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリドと反応させた後、脱離させることにより化合物a34を得ることができる。
反応溶媒としては、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
N−tert−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリドは、化合物a33に対して、1〜3当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
塩基としては、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)等が挙げられ、化合物a33に対して、1〜3当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜氷冷下、好ましくは−78℃〜−50℃である。
反応時間は、0.1時間〜6時間、好ましくは0.5時間〜3時間である。
第1工程 化合物a34の製造方法
(式中、Ra12はBoc等のアミノの保護基、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a33を塩基存在下、N−tert−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリドと反応させた後、脱離させることにより化合物a34を得ることができる。
反応溶媒としては、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
N−tert−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリドは、化合物a33に対して、1〜3当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
塩基としては、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)等が挙げられ、化合物a33に対して、1〜3当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜氷冷下、好ましくは−78℃〜−50℃である。
反応時間は、0.1時間〜6時間、好ましくは0.5時間〜3時間である。
第2工程 化合物a36の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a34を塩基存在下、p−トルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させることにより、化合物a36を得ることができる。
反応溶媒としては、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、LHMDS(ヘキサメチルジシラザンリチウム)等が挙げられ、化合物a34に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニドは、化合物a34に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜室温、好ましくは−20℃〜氷冷下である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a34を塩基存在下、p−トルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させることにより、化合物a36を得ることができる。
反応溶媒としては、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、LHMDS(ヘキサメチルジシラザンリチウム)等が挙げられ、化合物a34に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
p−トルエンスルホニルメチルイソシアニドは、化合物a34に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜室温、好ましくは−20℃〜氷冷下である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
第3工程 化合物a37の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a36を塩基、添加剤および金属触媒存在下、求核剤と反応させることにより、化合物a37を得ることができる。
反応溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、DMF、トルエン、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a36に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
添加剤としては2−ジメチルアミノ酢酸、ジフェニルホスフィノフェロセン、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2'−6'−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物a36に対して、0.1〜5当量、好ましくは0.1〜1当量用いることができる。
金属触媒としては、ヨウ化銅(I)、シアン化銅(I)、酸化銅(I)、パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a36に対して、0.1〜1当量、好ましくは0.1〜0.5当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム、tert−ブトキシナトリウム等が挙げられ、化合物a36に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜150℃、好ましくは80℃〜150℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a36を塩基、添加剤および金属触媒存在下、求核剤と反応させることにより、化合物a37を得ることができる。
反応溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、DMF、トルエン、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a36に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
添加剤としては2−ジメチルアミノ酢酸、ジフェニルホスフィノフェロセン、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2'−6'−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物a36に対して、0.1〜5当量、好ましくは0.1〜1当量用いることができる。
金属触媒としては、ヨウ化銅(I)、シアン化銅(I)、酸化銅(I)、パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a36に対して、0.1〜1当量、好ましくは0.1〜0.5当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム、tert−ブトキシナトリウム等が挙げられ、化合物a36に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜150℃、好ましくは80℃〜150℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
第4工程 化合物a38の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a37を脱保護剤と反応させることにより、化合物a38を得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物a37に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜5時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a37を脱保護剤と反応させることにより、化合物a38を得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物a37に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜5時間である。
第5工程 化合物a40の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a38を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物a40を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物a38に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a38に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物a38を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物a40を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物a38に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a38に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
式(Ie)で示される化合物の製造方法
第1工程 化合物a42の製造方法
(式中、Ra13はBoc等のアミノの保護基であり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a41を塩基存在下、イミダミドと反応させることにより、化合物a42を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
イミダミドとしては、ホルムイミダミド、ウレア、置換アミジン等が挙げられ、化合物a41に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物a41に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
第1工程 化合物a42の製造方法
(式中、Ra13はBoc等のアミノの保護基であり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物a41を塩基存在下、イミダミドと反応させることにより、化合物a42を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
イミダミドとしては、ホルムイミダミド、ウレア、置換アミジン等が挙げられ、化合物a41に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物a41に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
第2工程 化合物a43の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a42を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物a43を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物a42に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a42に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a42を塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物a43を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物a42に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a42に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
第3工程 化合物a44の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a43を脱保護剤と反応させることにより、化合物a44を得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物a43に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜5時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a43を脱保護剤と反応させることにより、化合物a44を得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジオキサン、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物a43に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜50℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜10時間、好ましくは0.5時間〜5時間である。
第4工程 化合物a45の製造方法
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a44を塩基、添加剤および金属触媒存在下、求核剤と反応させることにより、化合物a45を得ることができる。
反応溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、DMF、トルエン、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a44に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
添加剤としては2−ジメチルアミノ酢酸、ジフェニルホスフィノフェロセン、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2'−6'−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物a44に対して、0.1〜5当量、好ましくは0.1〜1当量用いることができる。
金属触媒としては、ヨウ化銅(I)、シアン化銅(I)、酸化銅(I)、パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a44に対して、0.1〜1当量、好ましくは0.1〜0.5当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム、tert−ブトキシナトリウム等が挙げられ、化合物a44に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜150℃、好ましくは80℃〜150℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜6時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物a44を塩基、添加剤および金属触媒存在下、求核剤と反応させることにより、化合物a45を得ることができる。
反応溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、DMF、トルエン、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、ハロ芳香族炭素環化合物、ハロ非芳香族炭素環化合物、ハロ芳香族複素環化合物、ハロ非芳香族複素環化合物等が挙げられ、化合物a44に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
添加剤としては2−ジメチルアミノ酢酸、ジフェニルホスフィノフェロセン、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2'−6'−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物a44に対して、0.1〜5当量、好ましくは0.1〜1当量用いることができる。
金属触媒としては、ヨウ化銅(I)、シアン化銅(I)、酸化銅(I)、パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物a44に対して、0.1〜1当量、好ましくは0.1〜0.5当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム、tert−ブトキシナトリウム等が挙げられ、化合物a44に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜150℃、好ましくは80℃〜150℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜6時間である。
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノール等)、エーテル(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等)、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンが関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、尿排泄障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎もしくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症等が知られており、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、これら疾患の治療剤および/または予防剤として有用である。さらに好ましくは、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、尿排出障害、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、多発性硬化症または子宮内膜症等の治療剤および/または予防剤として有用である。本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等) に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)貧血誘発作用等の毒性が低い。
d)代謝安定性が高い。
e)水溶性が高い。
f)脳移行性が高い。
g)消化管障害(例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等)を起こさない。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等) に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)貧血誘発作用等の毒性が低い。
d)代謝安定性が高い。
e)水溶性が高い。
f)脳移行性が高い。
g)消化管障害(例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等)を起こさない。
さらに、本発明化合物はENPP1、3〜7受容体に対する親和性は低く、高いENPP2受容体選択性を有し得る。
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常0.05〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005〜10mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
AcOEt:酢酸エチル
Bu:ブチル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA、Hunig‘s Base:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
(DHQ)2PHAL:ヒドロキニン−1,4−フタラジンジイルジエーテル
(DHQD)2PHAL:ヒドロキニジン−1,4−フタラジンジイルジエーテル
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N',−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
LAH:水素化リチウムアルミニウム
LHMDS:ヘキサメチルジシラザンリチウム
Me:メチル
NMP:1−メチルピロリジン−2−オン
PdCl2(dppf)−DCM :1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体
Ph:フェニル
PPh3、TPP:トリフェニルホスフィン
TFA:トリフルオロ酢酸THF:テトラヒドロフラン
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
TEA:トリエチルアミン
TMS:テトラメチルシラン
OAc:酢酸基
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
AcOEt:酢酸エチル
Bu:ブチル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA、Hunig‘s Base:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
(DHQ)2PHAL:ヒドロキニン−1,4−フタラジンジイルジエーテル
(DHQD)2PHAL:ヒドロキニジン−1,4−フタラジンジイルジエーテル
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N',−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
LAH:水素化リチウムアルミニウム
LHMDS:ヘキサメチルジシラザンリチウム
Me:メチル
NMP:1−メチルピロリジン−2−オン
PdCl2(dppf)−DCM :1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体
Ph:フェニル
PPh3、TPP:トリフェニルホスフィン
TFA:トリフルオロ酢酸THF:テトラヒドロフラン
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
TEA:トリエチルアミン
TMS:テトラメチルシラン
OAc:酢酸基
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
各実施例で得られたNMR分析は300MHzで行い、重ジメチルスルホキシド(d6−DMSO)、あるいは重クロロホルム(CDCl3)を用いて測定した。
明細書中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表す。
明細書中にMS(m/z)とあるのは、質量分析で測定された質量を表す。
LC/MSは以下の条件で測定した。
明細書中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表す。
明細書中にMS(m/z)とあるのは、質量分析で測定された質量を表す。
LC/MSは以下の条件で測定した。
(測定メソッド A)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定メソッド B)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定メソッド C)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定メソッド D)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定メソッド B)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定メソッド C)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定メソッド D)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
実施例1 化合物7の製造方法
第1工程 化合物2の製造方法
化合物1(31.6 g, 150 mmol)のピリジン(60 mL)溶液に、窒素気流下2-クロロアセトアルデヒド(29.5 mL, 180 mmol)を氷冷下で加え、50℃で1時間30分攪拌した。反応液に水を加えTBMEで抽出した。有機層を2mol/L塩酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物2(22.6 g, 収率: 67 %)を無色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=227. [M+H]+、保持時間:1.84分
第1工程 化合物2の製造方法
化合物1(31.6 g, 150 mmol)のピリジン(60 mL)溶液に、窒素気流下2-クロロアセトアルデヒド(29.5 mL, 180 mmol)を氷冷下で加え、50℃で1時間30分攪拌した。反応液に水を加えTBMEで抽出した。有機層を2mol/L塩酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物2(22.6 g, 収率: 67 %)を無色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=227. [M+H]+、保持時間:1.84分
第2工程 化合物3の製造方法
化合物2(22.6 g, 100 mmol)のアセトニトリル(230 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(21.3 g, 120 mmol)を氷冷下で加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物3(30.0 g, 収率: 99%)を黄色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=304. [M+H]+、保持時間:2.19分
化合物2(22.6 g, 100 mmol)のアセトニトリル(230 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(21.3 g, 120 mmol)を氷冷下で加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物3(30.0 g, 収率: 99%)を黄色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=304. [M+H]+、保持時間:2.19分
第3工程 化合物4の製造方法
化合物3(30.0 g, 98 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11.2 g, 295 mmol)を氷冷下で加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸、氷、6 mol/L塩酸水溶液を加え酸性とした。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物4(19.7 g, 収率: 76 %)を無色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=262. [M+H]+、保持時間:1.67分
化合物3(30.0 g, 98 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11.2 g, 295 mmol)を氷冷下で加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸、氷、6 mol/L塩酸水溶液を加え酸性とした。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物4(19.7 g, 収率: 76 %)を無色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=262. [M+H]+、保持時間:1.67分
第4工程 化合物5の製造方法
化合物4(19.7 g, 74.8 mmol)、フタルイミド(11.0 g, 74.8 mmol)およびTPP(19.6 g, 74.8 mmoL)のTHF溶液に、DIAD(14.55 mL, 74.8 mmol)を氷冷下で滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル(100 mL)を加え、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物5(22.4 g, 収率: 76%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=392. [M+H]+、保持時間:2.27分
化合物4(19.7 g, 74.8 mmol)、フタルイミド(11.0 g, 74.8 mmol)およびTPP(19.6 g, 74.8 mmoL)のTHF溶液に、DIAD(14.55 mL, 74.8 mmol)を氷冷下で滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル(100 mL)を加え、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物5(22.4 g, 収率: 76%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=392. [M+H]+、保持時間:2.27分
第5工程 化合物6の製造方法
化合物5(22.4 g, 57.1 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(5.55 mL, 114 mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。クロロホルム/エタノール(1:1)を加え、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物6(13.5 g, 収率: 90%)を無色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=262. [M+H]+、保持時間:0.93分
化合物5(22.4 g, 57.1 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(5.55 mL, 114 mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。クロロホルム/エタノール(1:1)を加え、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物6(13.5 g, 収率: 90%)を無色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=262. [M+H]+、保持時間:0.93分
第6工程 化合物7の製造方法
化合物6(13.5 g, 51.4 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(2.15 g, 15.43 mmol)を加え、75℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびヘキサン/クロロホルムで懸濁精製することにより、化合物7(6.26 g, 収率: 56%)を淡黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=216. [M+H]+、保持時間:1.09分
化合物6(13.5 g, 51.4 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(2.15 g, 15.43 mmol)を加え、75℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびヘキサン/クロロホルムで懸濁精製することにより、化合物7(6.26 g, 収率: 56%)を淡黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=216. [M+H]+、保持時間:1.09分
実施例2 化合物14aの製造方法
第1工程 化合物9の製造方法
化合物8(10 g, 63.9 mmol)の酢酸(100 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(43.1 g, 192 mmol)を加え、50℃で4時間30分間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびヘキサンで懸濁精製することにより、化合物9(11.3 g, 収率: 63%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.72 (1H, s), 9.73 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz).
第1工程 化合物9の製造方法
化合物8(10 g, 63.9 mmol)の酢酸(100 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(43.1 g, 192 mmol)を加え、50℃で4時間30分間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびヘキサンで懸濁精製することにより、化合物9(11.3 g, 収率: 63%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.72 (1H, s), 9.73 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz).
第2工程 化合物10の製造方法
化合物9(11.3 g, 40.0mmol)のDMA(100 mL)溶液に、シアン化銅(10.7 g, 108.6 mmol)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で中和し、析出した固体を濾過した。析出した固体を水で洗浄することにより、化合物10(2.56 g, 収率: 35%)を黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=179. [M-H]-、保持時間:1.55分
化合物9(11.3 g, 40.0mmol)のDMA(100 mL)溶液に、シアン化銅(10.7 g, 108.6 mmol)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で中和し、析出した固体を濾過した。析出した固体を水で洗浄することにより、化合物10(2.56 g, 収率: 35%)を黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=179. [M-H]-、保持時間:1.55分
第3工程 化合物11の製造方法
化合物10(2.45 g, 13.5 mmol)のメタノール(25 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.0 g, 27 mmol)を氷冷下で加え、室温で2時間30分攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物11(2.78 g, 収率:quant)の粗生成物を黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=181. [M-H]-、保持時間:1.30分
化合物10(2.45 g, 13.5 mmol)のメタノール(25 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.0 g, 27 mmol)を氷冷下で加え、室温で2時間30分攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物11(2.78 g, 収率:quant)の粗生成物を黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=181. [M-H]-、保持時間:1.30分
第4工程 化合物12aの製造方法
化合物11(2.59 g, 14.1 mmol)およびイミダゾール(1.15 g, 16.9 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に、TBSCl(2.33 g, 15.5 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を-20℃で滴下し、1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物12a(2.94 g, 収率: 70%)および12bの混合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.90 (2H, s), 0.94 (9H, s), 0.18 (6H, s).
化合物11(2.59 g, 14.1 mmol)およびイミダゾール(1.15 g, 16.9 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に、TBSCl(2.33 g, 15.5 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を-20℃で滴下し、1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物12a(2.94 g, 収率: 70%)および12bの混合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.90 (2H, s), 0.94 (9H, s), 0.18 (6H, s).
第5工程 化合物13aの製造方法
化合物12a(2.84 g, 9.52 mmol)および12bの混合物のジクロロメタン(30 mL)溶液に、TEA(2.64 ml, 19.0 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.93 ml, 11.4 mmol)を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物13a(2.59 g, 収率: 63%)および12bの混合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.85 (2H, s), 0.95 (9H, s).
化合物12a(2.84 g, 9.52 mmol)および12bの混合物のジクロロメタン(30 mL)溶液に、TEA(2.64 ml, 19.0 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.93 ml, 11.4 mmol)を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物13a(2.59 g, 収率: 63%)および12bの混合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.85 (2H, s), 0.95 (9H, s).
第6工程 化合物14aの製造方法
化合物13a(1.0 g, 1.75 mmol)および12bの混合物の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビス(1,3,2ジオキサボロラン)(886 mg, 3.49 mmol)、酢酸カリウム(685 mg, 6.98 mmol)およびPdCl2(dppf)−DCM(71.2 mg, 0.09 mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物14a(110 mg, 収率: 16%)および12bの混合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, s), 4.86 (2H, s), 1.40 (12H, s), 0.95 (9H, s), 0.11 (6H, s).
化合物13a(1.0 g, 1.75 mmol)および12bの混合物の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビス(1,3,2ジオキサボロラン)(886 mg, 3.49 mmol)、酢酸カリウム(685 mg, 6.98 mmol)およびPdCl2(dppf)−DCM(71.2 mg, 0.09 mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物14a(110 mg, 収率: 16%)および12bの混合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, s), 4.86 (2H, s), 1.40 (12H, s), 0.95 (9H, s), 0.11 (6H, s).
実施例3 化合物18の製造方法
第1工程 化合物15の製造方法
化合物7(730 mg, 3.38 mmol)および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(929 mg, 4.05 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、水素化ナトリウム(149 mg, 3.72 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物15(750 mg, 収率: 61%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=363. [M+H]+、保持時間:1.97分
第1工程 化合物15の製造方法
化合物7(730 mg, 3.38 mmol)および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(929 mg, 4.05 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、水素化ナトリウム(149 mg, 3.72 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物15(750 mg, 収率: 61%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=363. [M+H]+、保持時間:1.97分
第2工程 化合物16の製造方法
化合物15(98 mg, 0.27 mmol)および化合物14a(110 mg, 0.27 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、リン酸カリウム(172 mg, 0.809 mmol)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(31.8 mg, 0.04 mmol)を加え、窒素雰囲気下、55℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物16(100 mg)を化合物15との混合物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=565. [M+H]+、保持時間:3.12分
化合物15(98 mg, 0.27 mmol)および化合物14a(110 mg, 0.27 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、リン酸カリウム(172 mg, 0.809 mmol)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(31.8 mg, 0.04 mmol)を加え、窒素雰囲気下、55℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物16(100 mg)を化合物15との混合物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=565. [M+H]+、保持時間:3.12分
第3工程 化合物17の製造方法
化合物16(140 mg, 0.25 mmol)のTHF(5 mL)溶液に、1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液(0.62 mL, 0.62 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。さらにtert-ブトキシカリウム(366 mg, 3.26 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物17(15 mg)の粗生成物を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=451. [M+H]+、保持時間:1.98分
化合物16(140 mg, 0.25 mmol)のTHF(5 mL)溶液に、1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液(0.62 mL, 0.62 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。さらにtert-ブトキシカリウム(366 mg, 3.26 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物17(15 mg)の粗生成物を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=451. [M+H]+、保持時間:1.98分
第4工程 化合物18の製造方法
化合物17(15 mg, 0.033 mmol)のTHF(1 mL)およびメタノール(1 mL)混合溶液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL, 1.0 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸水溶液を加えて中和した後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製することにより、化合物18を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=437. [M+H]+、保持時間:1.70分
化合物17(15 mg, 0.033 mmol)のTHF(1 mL)およびメタノール(1 mL)混合溶液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL, 1.0 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸水溶液を加えて中和した後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製することにより、化合物18を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=437. [M+H]+、保持時間:1.70分
実施例4 化合物27の製造方法
第1工程 化合物20の製造方法
化合物19(7.68 g, 30.7 mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(8.2 mL, 61.4 mmol)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物20(5.76 g, 収率:61%)を橙色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=306. [M+H]+、保持時間:1.76分
第1工程 化合物20の製造方法
化合物19(7.68 g, 30.7 mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(8.2 mL, 61.4 mmol)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物20(5.76 g, 収率:61%)を橙色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=306. [M+H]+、保持時間:1.76分
第2工程 化合物21の製造方法
化合物20(5.11 g, 16.75 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(814 mL, 16.75 mmol)を氷冷下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物21(4.00 g, 収率:87%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.35-7.32 (5H, m), 4.57 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.32 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz).
化合物20(5.11 g, 16.75 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(814 mL, 16.75 mmol)を氷冷下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物21(4.00 g, 収率:87%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.35-7.32 (5H, m), 4.57 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.32 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz).
第3工程 化合物22の製造方法
化合物21(2 g, 7.29 mmol)のDMF(30 mL)溶液に、酢酸銅(II)(2.0 g, 10.94 mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(2.3 g, 14.58 mmol)およびピリジン(1.18 ml, 14.58 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物22(2.0 g, 収率: 72%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.58 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz).
化合物21(2 g, 7.29 mmol)のDMF(30 mL)溶液に、酢酸銅(II)(2.0 g, 10.94 mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(2.3 g, 14.58 mmol)およびピリジン(1.18 ml, 14.58 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物22(2.0 g, 収率: 72%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.58 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz).
第4工程 化合物23の製造方法
化合物22(2.0 g, 5.25 mmol)のエタノール(40 mL)溶液に、10%パラジウム炭素(200 mg, 0.889 mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で30分攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮することにより、化合物23(1.53 g, 収率: 99%)を緑色油状物として得た。
測定メソッド D、MS(m/z)=295. [M+H]+、保持時間:1.91分
化合物22(2.0 g, 5.25 mmol)のエタノール(40 mL)溶液に、10%パラジウム炭素(200 mg, 0.889 mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で30分攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮することにより、化合物23(1.53 g, 収率: 99%)を緑色油状物として得た。
測定メソッド D、MS(m/z)=295. [M+H]+、保持時間:1.91分
第5工程 化合物24の製造方法
化合物23(1.53 g, 5.18 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.015 mL, 15.54 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(1.21 ml, 15.54 mmol)を氷冷下で加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物24(2.59 g, 収率: quant.)を黄色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=373. [M+H]+、保持時間:2.20分
化合物23(1.53 g, 5.18 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.015 mL, 15.54 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(1.21 ml, 15.54 mmol)を氷冷下で加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物24(2.59 g, 収率: quant.)を黄色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=373. [M+H]+、保持時間:2.20分
第6工程 化合物25の製造方法
化合物24(1.38 g, 2.77 mmol)のアセトニトリル(15 mL)溶液に、3-アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩(1.67 g, 8.30 mmol)およびトリエチルアミン(2.3 mL, 16.60 mmol)を加え、100℃で1時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物25(625.5 mg, 収率: 51%)を黄色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=442. [M+H]+、保持時間:1.46分
化合物24(1.38 g, 2.77 mmol)のアセトニトリル(15 mL)溶液に、3-アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩(1.67 g, 8.30 mmol)およびトリエチルアミン(2.3 mL, 16.60 mmol)を加え、100℃で1時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物25(625.5 mg, 収率: 51%)を黄色油状物として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=442. [M+H]+、保持時間:1.46分
第7工程 化合物26の製造方法
化合物25(50 mg, 0.113 mmol)のTHF(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)混合溶液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(282 uL, 0.566 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水および1 mol/L塩酸水溶液を加えて中和した後、析出した固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物26(13.5 mg, 収率:30%)を淡黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=400. [M+H]+、保持時間:1.13分
化合物25(50 mg, 0.113 mmol)のTHF(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)混合溶液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(282 uL, 0.566 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水および1 mol/L塩酸水溶液を加えて中和した後、析出した固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物26(13.5 mg, 収率:30%)を淡黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=400. [M+H]+、保持時間:1.13分
第8工程 化合物27の製造方法
化合物26(13.5 mg, 0.034 mmol)のDMF(0.25 mL)溶液に、HATU(15.4 mg, 0.041 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製することにより、化合物27(6 mg, 収率: 48%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.98 (1H, br s), 9.01 (1H, s), 7.95-7.84 (4H, m), 7.57 (3H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.74 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz).
化合物26(13.5 mg, 0.034 mmol)のDMF(0.25 mL)溶液に、HATU(15.4 mg, 0.041 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製することにより、化合物27(6 mg, 収率: 48%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.98 (1H, br s), 9.01 (1H, s), 7.95-7.84 (4H, m), 7.57 (3H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.74 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz).
実施例5 化合物33の製造方法
第1工程 化合物29の製造方法
化合物28(500 mg, 2.45 mmol)のTHF(5 mL)溶液にtert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カーバメート(0.527 mL, 3.43 mmol)、DIAD(14.55 mL, 74.8 mmol)およびTPP(836 mg, 3.19 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物29(750 mg, 収率: 88%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=346. [M+H]+、保持時間:2.28分
第1工程 化合物29の製造方法
化合物28(500 mg, 2.45 mmol)のTHF(5 mL)溶液にtert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カーバメート(0.527 mL, 3.43 mmol)、DIAD(14.55 mL, 74.8 mmol)およびTPP(836 mg, 3.19 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物29(750 mg, 収率: 88%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=346. [M+H]+、保持時間:2.28分
第2工程 化合物30の製造方法
化合物29(750 mg, 2.16 mmol)の酢酸エチル(2 mL)溶液に4 mol/L塩酸酢酸エチル溶液(5.4 mL, 21.6 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール(2 mL)およびトリエチルアミン(1.2 mL, 8.64 mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物30(285 mg, 収率: 61%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=246. [M+H]+、保持時間:1.24分
化合物29(750 mg, 2.16 mmol)の酢酸エチル(2 mL)溶液に4 mol/L塩酸酢酸エチル溶液(5.4 mL, 21.6 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール(2 mL)およびトリエチルアミン(1.2 mL, 8.64 mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物30(285 mg, 収率: 61%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=246. [M+H]+、保持時間:1.24分
第3工程 化合物31の製造方法
化合物30(150 mg, 0.698 mmol)のTHF(1 mL)溶液に、tert-ブトキシカリウム(110 mg, 0.977 mmol)および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(224 mg, 0.977 mmol)を氷冷下で加え、室温に昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物31(180 mg, 収率: 71%)を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=362. [M+H]+、保持時間:1.95分
化合物30(150 mg, 0.698 mmol)のTHF(1 mL)溶液に、tert-ブトキシカリウム(110 mg, 0.977 mmol)および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(224 mg, 0.977 mmol)を氷冷下で加え、室温に昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物31(180 mg, 収率: 71%)を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=362. [M+H]+、保持時間:1.95分
第4工程 化合物32の製造方法
化合物31(40 mg, 0.11 mmol)のTHF(800 uL)溶液に、4-クロロフェニルボロン酸(25.8 mg, 0.165 mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(7.8 mg, 0.01 mmol)および1 mol/Lリン酸カリウム水溶液(330 uL, 0.33 mmol)を加え、60℃で一時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物32(22 mg, 収率:51%)を褐色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=395. [M+H]+、保持時間:2.31分
化合物31(40 mg, 0.11 mmol)のTHF(800 uL)溶液に、4-クロロフェニルボロン酸(25.8 mg, 0.165 mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(7.8 mg, 0.01 mmol)および1 mol/Lリン酸カリウム水溶液(330 uL, 0.33 mmol)を加え、60℃で一時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物32(22 mg, 収率:51%)を褐色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=395. [M+H]+、保持時間:2.31分
第5工程 化合物33の製造方法
化合物32(22 mg, 0.056 mmol)のTHF(1 mL)およびメタノール(1 mL)混合溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(84 uL, 0.167 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)および酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物33(12 mg, 収率: 57%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=381. [M+H]+、保持時間:2.07分
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.00 (1H, s), 7.88-7.86 (2H, m), 7.73-7.37 (7H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.18 (2H, s), 3.63 (2H, s).
化合物32(22 mg, 0.056 mmol)のTHF(1 mL)およびメタノール(1 mL)混合溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(84 uL, 0.167 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)および酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物33(12 mg, 収率: 57%)を白色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=381. [M+H]+、保持時間:2.07分
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.00 (1H, s), 7.88-7.86 (2H, m), 7.73-7.37 (7H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.18 (2H, s), 3.63 (2H, s).
実施例6 化合物39の製造方法
第1工程 化合物35の製造方法
ジイソプロピルアミン(1.7 mL, 12.1 mmol)のTHF(10 mL)溶液にn-ブチルリチウム(6.7 ml, 11.0 mmol)を-78℃で滴下し、30分間攪拌した。化合物34(2 g, 10.0 mmol)のTHF(10 mL)溶液を滴下し、15分攪拌した。N-tert-ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリド(2.6 g, 12.1 mmol)のTHF(5 mL)溶液を加え、30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物35(750 mg, 収率:38%)を橙色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=197. [M+H]+、保持時間:1.68分
第1工程 化合物35の製造方法
ジイソプロピルアミン(1.7 mL, 12.1 mmol)のTHF(10 mL)溶液にn-ブチルリチウム(6.7 ml, 11.0 mmol)を-78℃で滴下し、30分間攪拌した。化合物34(2 g, 10.0 mmol)のTHF(10 mL)溶液を滴下し、15分攪拌した。N-tert-ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリド(2.6 g, 12.1 mmol)のTHF(5 mL)溶液を加え、30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物35(750 mg, 収率:38%)を橙色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=197. [M+H]+、保持時間:1.68分
第2工程 化合物36の製造方法
p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(436 mg, 2.23 mmol)のTHF(3 mL)溶液にDBU(336 uL, 2.23 mmol)を氷冷下で加え、15分攪拌した。化合物35(400 mg, 2.03 mmol)を加え、11時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物36(103 mg, 収率:22%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.27 (1H, s), 6.53 (1H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 1.55 (9H, s).
p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(436 mg, 2.23 mmol)のTHF(3 mL)溶液にDBU(336 uL, 2.23 mmol)を氷冷下で加え、15分攪拌した。化合物35(400 mg, 2.03 mmol)を加え、11時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物36(103 mg, 収率:22%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.27 (1H, s), 6.53 (1H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 1.55 (9H, s).
第3工程 化合物37の製造方法
化合物36(60 mg, 0.254 mmol)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に1-ブロモ-4-クロロベンゼン(146 mg, 0.762 mmol)、2-ジメチルアミノ酢酸(15.7 mg, 0.152 mmol)、ヨウ化銅(I)(9.7 mg, 0.051 mmol)および炭酸カリウム(140 mg, 1.016 mmol)を加え、150℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物37(6 mg, 収率:7%)を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=347. [M+H]+、保持時間:2.37分
化合物36(60 mg, 0.254 mmol)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に1-ブロモ-4-クロロベンゼン(146 mg, 0.762 mmol)、2-ジメチルアミノ酢酸(15.7 mg, 0.152 mmol)、ヨウ化銅(I)(9.7 mg, 0.051 mmol)および炭酸カリウム(140 mg, 1.016 mmol)を加え、150℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物37(6 mg, 収率:7%)を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=347. [M+H]+、保持時間:2.37分
第4工程 化合物38の製造方法
化合物37(6 mg, 0.017 mmol)の酢酸エチル(0.5 mL)溶液に4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(433 uL, 1.73 mmol)を加え、室温で45分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物38(5 mg)の粗生成物を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=246. [M+H]+、保持時間:1.74分
化合物37(6 mg, 0.017 mmol)の酢酸エチル(0.5 mL)溶液に4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(433 uL, 1.73 mmol)を加え、室温で45分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物38(5 mg)の粗生成物を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=246. [M+H]+、保持時間:1.74分
第5工程 化合物39の製造方法
化合物38(5 mg, 0.020 mmol)のTHF(0.5 mL)溶液に、tert-ブトキシカリウム(3.2 mg, 0.028 mmol)および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(6.5 mg, 0.028 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にメタノール(0.5 mL)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(101 uL, 0.203 mmol)を加え、室温で40分攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)および酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物39(5 mg, 収率: 65%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.87-7.84 (3H, m), 7.71-7.69 (2H, m), 7.52-7.49 (4H, m), 7.25-7.25 (1H, m), 4.73 (2H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.4 Hz).
化合物38(5 mg, 0.020 mmol)のTHF(0.5 mL)溶液に、tert-ブトキシカリウム(3.2 mg, 0.028 mmol)および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(6.5 mg, 0.028 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にメタノール(0.5 mL)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(101 uL, 0.203 mmol)を加え、室温で40分攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)および酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物39(5 mg, 収率: 65%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.87-7.84 (3H, m), 7.71-7.69 (2H, m), 7.52-7.49 (4H, m), 7.25-7.25 (1H, m), 4.73 (2H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.4 Hz).
実施例7 化合物45の製造方法
第1工程 化合物41の製造方法
化合物40(2 g, 7.77 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、ホルムイミダミド酢酸塩(4.05 g, 38.9 mmol)および1mol/L ナトリウムメトキシドメタノール溶液(11.7 mL, 11.7 mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物41(620 mg, 収率: 34%)を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=238. [M+H]+、保持時間:1.38分
第1工程 化合物41の製造方法
化合物40(2 g, 7.77 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、ホルムイミダミド酢酸塩(4.05 g, 38.9 mmol)および1mol/L ナトリウムメトキシドメタノール溶液(11.7 mL, 11.7 mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物41(620 mg, 収率: 34%)を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=238. [M+H]+、保持時間:1.38分
第2工程 化合物42の製造方法
化合物41(600 mg, 2.53 mmol)のDMF(5 mL)溶液に、炭酸カリウム(1.05 g, 7.59 mmol)および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(811 mg, 3.54 mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物42(900 mg, 収率: 92%)を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=386. [M+H]+、保持時間:1.99分
化合物41(600 mg, 2.53 mmol)のDMF(5 mL)溶液に、炭酸カリウム(1.05 g, 7.59 mmol)および3-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(811 mg, 3.54 mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物42(900 mg, 収率: 92%)を得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=386. [M+H]+、保持時間:1.99分
第3工程 化合物43の製造方法
化合物42(900 mg, 2.34 mmol)の酢酸エチル(3 mL)溶液に4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(5.8 mL, 23.4 mmol)を加え、室温で40分攪拌した。反応液にヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物43(300 mg, 収率: 45%)を黄色アモルファスとして得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=286. [M+H]+、保持時間:0.89分
化合物42(900 mg, 2.34 mmol)の酢酸エチル(3 mL)溶液に4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(5.8 mL, 23.4 mmol)を加え、室温で40分攪拌した。反応液にヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物43(300 mg, 収率: 45%)を黄色アモルファスとして得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=286. [M+H]+、保持時間:0.89分
第4工程 化合物44の製造方法
酢酸パラジウム(6.3 mg, 0.028 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に2-ジシクロへキシルホスフィノ-2'-6'-ジイソプロポキシビフェニル(39.3 mg, 0.084 mmol)を加え、窒素雰囲気下、15分間攪拌した。1-ブロモ-4-クロロベンゼン(81 mg, 0.421 mmol)、化合物43(80 mg, 0.280 mmol)およびtert-ブトキシナトリウム(40.4 mg, 0.421 mmol)を加え、窒素雰囲気下、90℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物44(60 mg, 収率: 54%)を黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=396. [M+H]+、保持時間:2.23分
酢酸パラジウム(6.3 mg, 0.028 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に2-ジシクロへキシルホスフィノ-2'-6'-ジイソプロポキシビフェニル(39.3 mg, 0.084 mmol)を加え、窒素雰囲気下、15分間攪拌した。1-ブロモ-4-クロロベンゼン(81 mg, 0.421 mmol)、化合物43(80 mg, 0.280 mmol)およびtert-ブトキシナトリウム(40.4 mg, 0.421 mmol)を加え、窒素雰囲気下、90℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、化合物44(60 mg, 収率: 54%)を黄色固体として得た。
測定メソッド A、MS(m/z)=396. [M+H]+、保持時間:2.23分
第5工程 化合物45の製造方法
化合物44(60 mg, 0.152 mmol)の1,2-ジクロロエタン(2 mL)溶液に、メチルスタンナントリオール(84 mg, 0.455 mmol)を加え、80℃で5時間30分攪拌した。不溶物を濾去後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)および逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製することにより、化合物45(35 mg, 収率: 61%)を得た。
測定メソッド:A、MS(m/z)=382. [M+H]+、保持時間:1.97分
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.79 (1H, s), 7.87-7.82 (2H, m), 7.48-7.46 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.21 (2H, s), 4.48-4.47 (2H, m), 4.42-4.41 (2H, m).
測定メソッド:A、MS(m/z)=382. [M+H]+、保持時間:1.97分
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.79 (1H, s), 7.87-7.82 (2H, m), 7.48-7.46 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.21 (2H, s), 4.48-4.47 (2H, m), 4.42-4.41 (2H, m).
試験例1(Method A)オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Aを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Aで希釈したマウスオートタキシン酵素(R&D systems社製)5μLを添加した。さらに、溶液Aで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Aで希釈した150mM EDTAを5μL添加して反応を停止させ、反応により生成した蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux(PerkinElmer社製)を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Aを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Aで希釈したマウスオートタキシン酵素(R&D systems社製)5μLを添加した。さらに、溶液Aで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Aで希釈した150mM EDTAを5μL添加して反応を停止させ、反応により生成した蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux(PerkinElmer社製)を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
試験例2(Method B)オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Aを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Aで希釈したヒトオートタキシン酵素(R&D systems社製)を5μL添加した。さらに、溶液Aで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μL添加し、室温で2時間反応させた後、反応液に、溶液Aで希釈した150mM EDTAを5μL添加して反応を停止させ、反応により生成した蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux(PerkinElmer社製)を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Aを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Aで希釈したヒトオートタキシン酵素(R&D systems社製)を5μL添加した。さらに、溶液Aで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μL添加し、室温で2時間反応させた後、反応液に、溶液Aで希釈した150mM EDTAを5μL添加して反応を停止させ、反応により生成した蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux(PerkinElmer社製)を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
試験例3(Method C)オートタキシン阻害剤の評価
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Bを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Bで希釈したヒトオートタキシン酵素(R&D systems社製)を2.5μL添加した。さらに、溶液Bで希釈した200μM 18:0 Lyso PC(Avanti Polar Lipids社製)を2.5μL添加し、室温で2時間反応させた。次いで、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM MgCl2、77μg/mlコリンオキシダーゼ、10μg/ml ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μL添加して室温で20分間反応させた。反応により生成した蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux(PerkinElmer社製)を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Bを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Bで希釈したヒトオートタキシン酵素(R&D systems社製)を2.5μL添加した。さらに、溶液Bで希釈した200μM 18:0 Lyso PC(Avanti Polar Lipids社製)を2.5μL添加し、室温で2時間反応させた。次いで、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM MgCl2、77μg/mlコリンオキシダーゼ、10μg/ml ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μL添加して室温で20分間反応させた。反応により生成した蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux(PerkinElmer社製)を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
本発明化合物について、上記試験例3に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
アッセイ方法:
Method A:試験例1;Method B:試験例2;Method C:試験例3
酵素阻害活性:
A:IC50 < 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 < 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 < 1000 nM,
D:1000 nM ≦ IC50 ≦10000 nM
アッセイ方法:
Method A:試験例1;Method B:試験例2;Method C:試験例3
酵素阻害活性:
A:IC50 < 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 < 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 < 1000 nM,
D:1000 nM ≦ IC50 ≦10000 nM
試験例4 CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4'−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4'−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5 μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50 μmol/L S−メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL;被検化合物濃度、1、5、10、20 μmol/L(4点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4'水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
被検化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
試験例5 代謝安定性の評価
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価:トリス塩酸バッファー(pH7.4)中にNADPH(終濃度1mM,酸化的代謝の場合)、肝ミクロソーム(終濃度0.5 mg protein/ml)および被検化合物(終濃度2μM)を添加し、37℃で0分および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル/メタノール=1/1(v/v)を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0分および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価:トリス塩酸バッファー(pH7.4)中にNADPH(終濃度1mM,酸化的代謝の場合)、肝ミクロソーム(終濃度0.5 mg protein/ml)および被検化合物(終濃度2μM)を添加し、37℃で0分および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル/メタノール=1/1(v/v)を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0分および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
試験例6 粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP−2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP−2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
適当な容器に検体を適量入れ、JP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP−2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP−2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1 錠剤
本発明化合物 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビニルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1 錠剤
本発明化合物 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビニルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例2 カプセル剤
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例3 顆粒剤
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。
Claims (17)
- 以下の(Ia)〜(Ie)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
R1は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、R2aおよびR2bは一緒になってオキソを形成してもよく、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、R6aおよびR6bは一緒になってオキソを形成してもよい。
(ただし、以下の(i)〜(viii)に示される化合物を除く。
(i)式(Ic)で示される化合物であり、
R1が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R2a、R4a、R4b、R5a、R5bおよびR6aが水素であり、
R3が同一または異なる2つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルメチルである化合物、
(ii)式(Ic)で示される化合物であり、
R1が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基であり、
R2aが水素またはハロゲンであり、
R4aおよびR4bが水素であり、
R5aおよびR5bが水素またはヒドロキシであり、
R6aが水素またはハロゲンであり、
R3が同一または異なる2つの置換もしくは非置換のアルキルオキシで置換されたフェニルである化合物、
(iii)式(Ic)で示される化合物であり、
R1がハロゲンでp位が置換されたフェニルであり、
R2a、R4a、R4b、R5a、R5bおよびR6aが水素であり、
R3が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルである化合物、
(iv)式(Ic)で示される化合物であり、
R2aが水素または非置換メチルであり、
R3が非置換メチルまたは非置換エチルであり
R4a、R4b、R5aおよびR5bが水素であり、
R6aが非置換アルキルである化合物、
(v)式(Ic)で示される化合物であり、
R1が1または2つの置換もしくは非置換のフェニルメチルで置換された5員の芳香族複素環式基であり、
R2aがヒドロキシまたは非置換メチルオキシであり、
R3は非置換メチルであり、
R4a、R4b、R5a、R5bおよびR6aが水素である化合物、
(vi)式(Ie)で示される化合物であり、
R2aおよびR2bが一緒になってオキソであり、
R4aがヒドロキシであり
R6aおよびR6bが一緒になってオキソである化合物。
(vii)式(Ie)で示される化合物であり、
R2aおよびR2bが水素であり、
R3が非置換メチルであり、
R4aが非置換メチルであり、
R6aおよびR6bが水素である化合物、および
(viii)以下に示す化合物
))。 - R1が
(環Aは6員の芳香族炭素環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環であり、
R1aはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオであり、
R1bはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
nは0〜6の整数である。)で示される基である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - R2aおよびR2bの両方が水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3が置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルキル(ここで置換基群Aは、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルからなる)、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルケニルまたは置換基群Aから選択される1以上の基で置換されたアルキニルである、請求項5記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4aおよびR4bの両方が水素である、請求項7記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R5aおよびR5bの両方が水素である、請求項9記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R5aが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項9記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R6aおよびR6bの両方が水素である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
- 以下の(Ia)〜(Ie)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防のための医薬組成物。
(式中、
R1は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであるか、R2aおよびR2bは一緒になってオキソを形成してもよく、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、
R4aおよびR4bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R5aおよびR5bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであるか、R6aおよびR6bは一緒になってオキソを形成してもよい。)。
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