JP2017014134A - オートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体 - Google Patents

オートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2017014134A
JP2017014134A JP2015130882A JP2015130882A JP2017014134A JP 2017014134 A JP2017014134 A JP 2017014134A JP 2015130882 A JP2015130882 A JP 2015130882A JP 2015130882 A JP2015130882 A JP 2015130882A JP 2017014134 A JP2017014134 A JP 2017014134A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
aromatic
aromatic heterocyclic
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2015130882A
Other languages
English (en)
Inventor
田中　伸幸
Nobuyuki Tanaka
伸幸 田中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to JP2015130882A priority Critical patent/JP2017014134A/ja
Publication of JP2017014134A publication Critical patent/JP2017014134A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】優れたオートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩：
Figure 2017014134

具体例として、下記の反応式の式６で表される化合物が挙げられる。
Figure 2017014134

【選択図】なし

Description

本発明はオートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体、ならびに該ピリミジノン誘導体を有効成分とする医薬に関する。
リゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid、LPA）は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するＧ蛋白質共役型受容体（LPA1-6）を介するシグナル伝達に関与している。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている（非特許文献１）。
LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン（autotaxin、ENPP2、ATX）によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP（Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase）ファミリー（ENPP1-7）に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている（非特許文献１）。
線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きかったりすると、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。
例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。
慢性腎臓病の予防・治療法として、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。
特許文献１または２には、グルココルチノイドモジュレーターであるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献３には抗HIV剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献４にはカルシウム受容体阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献５または６にはエンドセリン受容体阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献７にはアルドース還元酵素阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献８にはホスホジエステラーゼ１０阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献９および１０にはメラニン凝集ホルモン受容体阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
非特許文献２には、免疫抑制活性を有するピリミジノン誘導体が開示されている。
しかしながら、当該化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になるうることについては何ら記載も示唆もされていない。
一方、特許文献１１および１２には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
国際公開第２０１２／１２９０７４号 米国特許出願公開第２００６／０２５４０５号 国際公開第２０１１／１５６４１号 国際公開第２００７／６２３７０号 国際公開第２００３／３９５３９号 ドイツ特許出願公開第１９６１２１０１号 米国特許第４７８６６３８号 国際公開第２０１２／５４３６６号 国際公開第２００９／１３７２７０号 国際公開第２００９／１２０６５５号 国際公開第２０１４／１３３１１２号 国際公開第２０１５／６４７１４号
Ｎａｔｕｒｅ， ４１１巻、４９４−４９８頁、２００１年 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ： ２１， Ｉｓｓｕｅ： ５， １２０９−１２１８、２０１３
本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体を見出し、本願発明を達成した。
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
Figure 2017014134
（式中、Ｒ１は以下のいずれかの式で示される基であり、
Figure 2017014134
（式中、
環Ａは４員の非芳香族炭素環または４員の非芳香族複素環であり、
環Ｂは５員の非芳香族炭素環、５員の非芳香族複素環または５員の芳香族複素環であり、
環Ｃは６員の非芳香族炭素環、６員の非芳香族複素環、６員の芳香族炭素環または６員の芳香族複素環であり、
Ｒ５ａはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｓは０〜１０の整数である。）で示される基であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはカルボキシであり、
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｍは１〜４の整数である。）で示される化合物（ただし、
(ｉ)Ｒ１が式：
Figure 2017014134
で示される基である化合物、および
（ｉｉ）環Ｃがベンゼンであり、Ｒ５ａがクロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、かつｓが０である化合物を除く。）またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ２が水素である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）ｍが１である、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ３が置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ３が置換基群Ａ（カルボキシ、非芳香族複素環カルボニル、アルキルスルホニル非芳香族複素環カルボニル、カルバモイル非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ芳香族複素環カルボニル、カルバモイルアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、芳香族複素環アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシ芳香族複素環カルバモイル、オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイルおよびアルキルカルバモイル非芳香族複素環カルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環式基である、上記（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはカルボキシである、上記（１）〜（４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ３がカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｂ（アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、芳香族複素環カルボニルアミノアルキル、オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル、シアノ非芳香族炭素環式基およびヒドロキシ芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイル、置換基群Ｃ（ヒドロキシおよびオキソ非芳香族複素環カルボニルアルキル）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルまたは置換基群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルである、上記（７）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ１が式：
Figure 2017014134
（式中の記号は、上記（１）と同意義である。）
で示される基である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）環Ｃが６員の芳香族炭素環である、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ５ａがハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは置換アルキルオキシであり、
Ｒ５ｂの少なくとも１つが、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｓが１〜４の整数である、上記（９）または（１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１３）オートタキシン阻害剤である、上記（１２）記載の医薬組成物。
（１４）式（Ｉ）：
Figure 2017014134
（式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはカルボキシであり、
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｍは１〜４の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有するオートタキシン阻害活性を有する医薬組成物。
（１５）Ｒ１が以下のいずれかの式で示される基であり、
Figure 2017014134
（式中、
環Ａは４員の非芳香族炭素環または４員の非芳香族複素環であり、
環Ｂは５員の非芳香族炭素環、５員の非芳香族複素環または５員の芳香族複素環であり、
環Ｃは６員の非芳香族炭素環、６員の非芳香族複素環、６員の芳香族炭素環または芳香族複素環であり、
Ｒ５ａはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｓは０〜４の整数である。）で示される基である、上記（１４）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有するオートタキシン阻害作用を有する医薬組成物。
（１６）オートタキシンが関与する疾患の予防または治療のための、上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）オートタキシンの関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
（１８）上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とするオートタキシンの関与する疾患の治療又は予防方法。
本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示し、特にオートタキシンの関与する疾患の治療または予防において有用である。
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、ｎ−ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Ｒ５ａにおける「アルキルオキシ」としては、特に、メチルオキシ、エチルオキシが好ましい。
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシのアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
Ｒ５ａにおける「ハロアルキル」としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、トリフルオロペンチルが好ましく、特にトリフルオロメチルが好ましい。
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数２〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルキニル、炭素数２〜６のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
「シクロアルカン」とは、炭素数が３〜１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル等が挙げられる。
特に、炭素数３〜６の「シクロアルキル」、炭素数５または６の「シクロアルキル」が好ましい。
「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル等が挙げられる。特に炭素数５または６の「シクロアルケニル」が好ましい。
「非芳香族炭素環」とは、上記「シクロアルカン」および「シクロアルケン」、ならびに、これらに「シクロアルカン」、「シクロアルケン」および/または「芳香族炭素環」が１または２個縮合した基を包含する。
環Ａにおける「４員の非芳香族炭素環」とは、炭素数４の上記「シクロアルカン」および「シクロアルケン」を包含する。例えば、シクロブタン、シクロブテン、シクロブタジエン等が挙げられる。
環Ｂにおける「５員の非芳香族炭素環」とは、炭素数５の上記「シクロアルカン」および「シクロアルケン」を包含する。例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン等が挙げられる。
環Ｃにおける「６員の非芳香族炭素環」とは、炭素数６の上記「シクロアルカン」および「シクロアルケン」を包含する。例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン等が挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」、ならびに、これらに「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および/または「芳香族炭素環」が１または２個縮合した基を包含する。結合手は、いずれの環から出ていてもよい。
たとえば、以下の基も非芳香族炭素環式基に含まれる。
Figure 2017014134
「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。ベンゼン環が好ましい。
環Ｃにおける「６員の芳香族炭素環」としては、ベンゼンが好ましい。
「芳香族炭素環式基」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「非芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する３〜８員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜６員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する３〜８員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」、「芳香族複素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
環Ａにおける「４員の非芳香族複素環」とは、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン等が挙げられる。
環Ｂにおける「５員の非芳香族複素環」とは、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン等が挙げられる。
環Ｃにおける「６員の非芳香族複素環」とは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
Figure 2017014134
Figure 2017014134
Figure 2017014134
Figure 2017014134
Figure 2017014134
「非芳香族複素環カルボニル」としては、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル等が好ましい。
「芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜６員の芳香環であるものを包含する。
例えば、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
環Ｂにおける「５員の芳香族複素環」とは、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等が挙げられる。
環Ｃにおける「６員の芳香族複素環」とは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合した芳香族複素環式基が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」としては、ピリジルカルボニル、ピリミジルルカルボニル等が好ましい。
置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
さらには、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、置換基群Ｄ（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、カルバモイルおよびスルファモイル）から選択される１以上の基が挙げられる。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、置換基群Ｄ（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、カルバモイルおよびスルファモイル）から選択される１以上の基が挙げられる。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換若しくは非置換の芳香族複素環チオ、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイルおよび置換若しくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換芳香族炭素環」、「置換非芳香族炭素環」、「置換芳香族複素環」または「置換非芳香族複素環」の置換基としては、置換基群Ｇ（カルボキシ、アルキルカルバモイルおよびカルバモイルアルキルカルバモイル）から選択される１以上の置換基が挙げられる。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイルおよび置換若しくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」の置換基としては、アルキルカルボニルが挙げられる。
「置換カルバモイル」の置換基としては、置換基群Ｅ（ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、芳香族炭素環、芳香族複素環、芳香族複素環カルボニルアミノおよびオキソ非芳香族複素環）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｆ（シアノ、ヒドロキシおよびアルキルカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｆから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｆから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基または置換基群Ｆから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基が挙げられる。
本発明化合物としては、式（Ｉ）：
Figure 2017014134
で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｍの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１は以下のいずれかの式で示される基が挙げられる。
Figure 2017014134
Ｒ１の好ましい態様は、以下のいずれかの式で示される基が挙げられる。
Figure 2017014134
Ｒ１のさらに好ましい態様は、以下の式で示される基が挙げられる。
Figure 2017014134
環Ａは４員の非芳香族炭素環または４員の非芳香族複素環が挙げられる。
環Ａの好ましい態様は、４員の非芳香族炭素環が挙げられる。
環Ａの別の好ましい態様は、４員の非芳香族複素環が挙げられる。
環Ａのさら好ましい態様は、シクロブタンが挙げられる。
環Ａの別のさら好ましい態様は、アセチジン、オキセタンまたはチエタンが挙げられる。
環Ｂは５員の非芳香族炭素環、５員の非芳香族複素環または５員の芳香族複素環が挙げられる。
環Ｂの好ましい態様は、５員の非芳香族炭素環または５員の非芳香族複素環が挙げられる。
環Ｂの別の好ましい態様は、５員の芳香族複素環が挙げられる。
環Ｂのさら好ましい態様は、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾールまたはオキサジアゾールが挙げられる。
環Ｃは６員の非芳香族炭素環、６員の非芳香族複素環、６員の芳香族炭素環または６員の芳香族複素環が挙げられる。
環Ｃの好ましい態様は、６員の芳香族炭素環または６員の芳香族複素環が挙げられる。
環Ｃの別の好ましい態様は、６員の芳香族炭素環が挙げられる。
環Ｃの別の好ましい態様は、６員の芳香族複素環が挙げられる。
環Ｃの別のさら好ましい態様は、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンが挙げられる。
環Ｃの別のさら好ましい態様は、ベンゼンが挙げられる。
Ｒ５ａはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる
Ｒ５ａの好ましい態様は、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは置換アルキルオキシが挙げられる。
Ｒ５ａの別のさらに好ましい態様は、ハロゲンまたはシアノが挙げられる。
Ｒ５ａの別のさらに好ましい態様は、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
Ｒ５ｂの好ましい態様は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノが挙げられる。
Ｒ５ｂの別の好ましい態様は、それぞれ独立して、アルキルカルボニルアミノが挙げられる。
ｓは０〜１０の整数が挙げられる。
ｓの好ましい態様は、０〜４の整数が挙げられる。
ｓの別の好ましい態様は、０〜２の整数が挙げられる。
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ２の好ましい態様は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
Ｒ２の別の好ましい態様は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノが挙げられる。
Ｒ２の別のさらに好ましい態様は、水素が挙げられる。
Ｒ３は置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはカルボキシが挙げられる。
Ｒ３の好ましい態様は、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ３の別の好ましい態様は、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはカルボキシが挙げられる。
Ｒ３のさらに好ましい態様は、置換基群Ａ（カルボキシ、非芳香族複素環カルボニル、アルキルスルホニル非芳香族複素環カルボニル、カルバモイル非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ芳香族複素環カルボニル、カルバモイルアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、芳香族複素環アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシ芳香族複素環カルバモイル、オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイルおよびアルキルカルバモイル非芳香族複素環カルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ３の別のさらに好ましい態様は、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｂ（アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、芳香族複素環カルボニルアミノアルキル、オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル、シアノ非芳香族炭素環式基およびヒドロキシ芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイル、置換基群Ｃ（ヒドロキシおよびオキソ非芳香族複素環カルボニルアルキル）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルまたは置換基群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。
本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、幾何異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
「慢性腎臓病」とは、（１）腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低Ｋ血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など）若しくは（２）ＧＦＲ（糸球体濾過量）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の腎機能低下のいずれか、または両方が３ヶ月以上持続するものを意味する。
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
化合物ａ３の製造方法
Figure 2017014134
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ１を塩基存在下、化合物ａ２と反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ａ１に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ａ２は、化合物ａ１に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷下〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
化合物ａ５の製造方法
Figure 2017014134
（式中、Ｒａ１はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲａ１が一緒になって置換若しくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ３を、金属触媒および塩基存在下、化合物a4と反応させることにより、化合物ａ５を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、トルエン、メタノール、エタノール、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ａ３に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ａ４は、化合物ａ３に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’− ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、化合物a3に対して、０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、５０〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃である。場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行ってもよい。
反応時間は、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．１時間〜６時間である。
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンの関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、慢性腎臓病、尿排泄障害、慢性腎臓病若しくは腎線維症、間質性肺炎若しくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、肝線維症、肝炎、糖尿病、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒若しくは移植片拒絶反応または子宮内膜症等が挙げられる。さらに好ましくは、尿排出障害、間質性肺炎若しくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチ等である。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、それら疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
さらに、本発明化合物はＥＮＰＰ１、３〜７受容体に対する親和性は低く、高いＥＮＰＰ２受容体選択性を有し得る。
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ｂｕ：ブチル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ’ｓ Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＯＡｃ：酢酸基
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）あるいは重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いて測定した。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（メソッド Ａ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド Ｂ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド Ｃ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
RTは保持時間（分）を示す。
実施例１ 化合物Ｉ−０３５の製造方法
工程１ 化合物２の製造方法
Figure 2017014134
化合物１（３．０ ｇ， ２３．０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．３５ ｇ， ４６．０ ｍｍｏｌ）およびメチル３ー（ブロモメチル）ベンゾエート（５．２６ ｇ， ２３．０ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１１時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物２（５．１ｇ，収率：８０％）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z=279. [M+H]+、メソッド Ｂ: RT 1.53分
工程２ 化合物３の製造方法
Figure 2017014134
化合物２（２ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル（２．１８ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（５８６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム（７．２ｍＬ，１４．３５ｍｍｏｌ）水溶液を加え、６０℃で１時間３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物３（２．６５ｇ，収率：８５％）を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z=370. [M+H]+、メソッド Ｂ: RT 1.95分
工程３ 化合物４の製造方法
Figure 2017014134
化合物３（１．２ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．３１ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．９９ｍｌ，８．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン／メタノール（１：１，９ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ，５．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮することにより、化合物４（１．６３ｇ）の粗生成物を黄色アモルファスとして得た。
LC-MS: m/z=454. [M+H]+、メソッド Ｂ: RT 2.36分
工程４ 化合物５の製造方法
Figure 2017014134
化合物４（１．４７ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．８６ｍＬ，９．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下し、ｐＨ３に調整した。析出した固体を濾取し、水およびヘキサンにて洗浄後、減圧乾燥することにより化合物５（１．３８ｇ，収率：９７％）を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z=439 [M+H]+、メソッド Ｃ: RT 2.09分
工程５ 化合物６（Ｉ−０３５）の製造方法
Figure 2017014134
化合物５（２０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｕＬ）溶液に、ピペリジン‐４‐カルボキサミド（６ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．６ｕｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．９ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物６（１０．３ｍｇ，収率：４２％）を得た。
LC-MS: m/z=550. [M+H]+、メソッド Ａ、 RT 1.97分

同様にして、以下の化合物を合成した。
本化合物の物理恒数を以下に示す。RTは保持時間（分）、MSは[Ｍ＋Ｈ]＋を示す。
Figure 2017014134
Figure 2017014134
Figure 2017014134
Figure 2017014134
Figure 2017014134
Figure 2017014134
Figure 2017014134
Figure 2017014134
試験例１ オートタキシン阻害剤の評価
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Ｂを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ｂで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を2.5μl添加した。さらに、溶液Ｂで希釈した200μM 18:0 Lyso PC（Avanti Polar Lipids社製）を2.5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM MgCl2、77μg/mlコリンオキシダーゼ、10μg/ml ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μl添加して室温で20分間反応させた。反応により生成される蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
本発明化合物について、上記試験例２に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
酵素阻害活性：
A:IC50 ＜ 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 ＜ 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 ＜ 1000 nM,
D:1000 nM ≦ IC50
Figure 2017014134
試験例２ ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５ μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００ μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０ μｍｏｌ／Ｌ Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１ μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム ０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０ μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ 緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
被検化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
試験例３ 代謝安定性の評価
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５ ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）および被検化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
試験例４ 溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６ μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム試液 ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。
試験例５ 粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ １．０８ｇに水を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し３７℃で１時間振とうする。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行う。
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１： 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２： カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３： 顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例４： 口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例５： ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例６： 注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例７： 点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
製剤例８： 吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例９： 軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例１０： 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017014134
    （式中、Ｒ１は以下のいずれかの式で示される基であり、
    Figure 2017014134
    （式中、
    環Ａは４員の非芳香族炭素環または４員の非芳香族複素環であり、
    環Ｂは５員の非芳香族炭素環、５員の非芳香族複素環または５員の芳香族複素環であり、
    環Ｃは６員の非芳香族炭素環、６員の非芳香族複素環、６員の芳香族炭素環または６員の芳香族複素環であり、
    Ｒ５ａはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｓは、０〜１０の整数である。）で示される基であり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
    Ｒ３は置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはカルボキシであり、
    Ｒ４ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    ｍは１〜４の整数である。）で示される化合物（ただし、
    (ｉ)Ｒ１が式：
    Figure 2017014134
    で示される基である化合物、および
    （ｉｉ）環Ｃがベンゼン環であり、Ｒ５ａがクロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、かつｓが０である化合物を除く。）またはその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. ｍが１である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ３が置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ３が置換基群Ａ（カルボキシ、非芳香族複素環カルボニル、アルキルスルホニル非芳香族複素環カルボニル、カルバモイル非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ芳香族複素環カルボニル、カルバモイルアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、芳香族複素環アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシ芳香族複素環カルバモイル、オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイルおよびアルキルカルバモイル非芳香族複素環カルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環式基である、請求項５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはカルボキシである、請求項１〜４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. Ｒ３がカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｂ（アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、芳香族複素環カルボニルアミノアルキル、オキソ非芳香族複素環アルキルカルバモイル、シアノ非芳香族炭素環式基およびヒドロキシ芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイル、置換基群Ｃ（ヒドロキシおよびオキソ非芳香族複素環カルボニルアルキル）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルまたは置換基群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルである、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ１が式：
    Figure 2017014134
    （式中の記号は、請求項１と同意義である。）
    で示される基である、請求項１〜８記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 環Ｃが６員の芳香族炭素環である、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. Ｒ５ａがハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは置換アルキルオキシであり、
    Ｒ５ｂの少なくとも１つが、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｓが１〜４の整数である、請求項９または１０記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  13. オートタキシン阻害剤である、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 式（Ｉ）：
    Figure 2017014134
    （式中、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
    Ｒ３は置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはカルボキシであり、
    Ｒ４ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    ｍは１〜４の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有するオートタキシン阻害活性を有する医薬組成物。
  15. Ｒ１が以下のいずれかの式で示される基であり、
    Figure 2017014134
    （式中、
    環Ａは４員の非芳香族炭素環または４員の非芳香族複素環であり、
    環Ｂは５員の非芳香族炭素環、５員の非芳香族複素環または５員の芳香族複素環であり、
    環Ｃは６員の非芳香族炭素環、６員の非芳香族複素環、６員の芳香族炭素環または芳香族複素環であり、
    Ｒ５ａはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    ｓは０〜４の整数である。）で示される基である、請求項１４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有するオートタキシン阻害作用を有する医薬組成物。
JP2015130882A 2015-06-30 2015-06-30 オートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体 Pending JP2017014134A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015130882A JP2017014134A (ja) 2015-06-30 2015-06-30 オートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015130882A JP2017014134A (ja) 2015-06-30 2015-06-30 オートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2017014134A true JP2017014134A (ja) 2017-01-19

Family

ID=57829071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015130882A Pending JP2017014134A (ja) 2015-06-30 2015-06-30 オートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2017014134A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2014133112A1 (ja) オートタキシン阻害活性を有する８−置換イミダゾピリミジノン誘導体
JP6632532B2 (ja) オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
JP5766198B2 (ja) 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
JP6132371B2 (ja) アミノトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP6124351B2 (ja) 複素環および炭素環誘導体
JP6075621B2 (ja) 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2013089212A1 (ja) 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2010126002A1 (ja) ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
WO2015064714A1 (ja) オートタキシン阻害活性を有する１－置換イミダゾピリミジノン誘導体
BR112014004741B1 (pt) Entidade química, seu uso e composição farmacêutica compreendendo a mesma
WO2011024987A1 (ja) 芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2016164154A (ja) オートタキシン阻害活性を有する７位無置換縮合ピラゾール誘導体
JP6513075B2 (ja) オートタキシン阻害活性を有する縮合ピラゾール誘導体
JP6703778B2 (ja) オートタキシン阻害活性を有する５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体
US10183949B2 (en) Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity
JP2017014134A (ja) オートタキシン阻害活性を有する２位非置換ピリミジノン誘導体
TW202233591A (zh) 2-吡啶酮及其使用方法
CA3149062A1 (en) Pyrimidine compound and preparation method therefor
JP2017149693A (ja) オートタキシン阻害活性を有する縮環ピリミジノン誘導体
JP2016193887A (ja) オートタキシン阻害活性を有する縮合９員環誘導体
JP2001514254A (ja) 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用
HRP20000602A2 (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
KR20120084790A (ko) 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법
JP6289619B2 (ja) ピリジン誘導体の新規な結晶多形体およびその製造方法
AU2015297501A1 (en) Azole benzene derivative and crystal thereof