JP6289619B2 - ピリジン誘導体の新規な結晶多形体およびその製造方法 - Google Patents
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Description
[1]下記式(I):
[2]結晶がA晶である、[1]に記載の結晶;
[3]粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°、および33.0°に特徴的なピークを有する、[2]に記載の結晶;
[4]粉末X線回折スペクトルが、図1に示すパターンを有する、[2]に記載の結晶;
[5]固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト125.8ppm、134.8ppm、136.7ppm及び150.1ppmに特徴的なピークを有する、[2]に記載の結晶;
[6]固体NMRスペクトル(13C)が、図3に示すパターンを有する、[2]に記載の結晶;
[7]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1313cm−1、1324cm−1及び1391cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、[2]に記載の結晶;
[8]赤外吸収スペクトル(KBr法)が、図5に示すパターンを有する、[2]に記載の結晶;
[9]熱重量測定・示差熱分析における吸熱ピークが、234℃である、[2]〜[8]のいずれかに記載の結晶;
[10]結晶がB晶である、[1]に記載の結晶;
[11]粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°、および31.2°に特徴的なピークを有する、[10]に記載の結晶;
[12]粉末X線回折スペクトルが、図2に示すパターンを有する、[10]に記載の結晶;
[13]固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト16.4ppm(ダブルピーク)、120.5ppm及び135.6ppmに特徴的なピークを有する、[10]に記載の結晶;
[14]固体NMRスペクトル(13C)が、図4に示すパターンを有する、[10]に記載の結晶;
[15]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1329cm−1、1382cm−1及び1401cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、[10]に記載の結晶;
[16]赤外吸収スペクトル(KBr法)が、図6に示すパターンを有する、[10]に記載の結晶;
[17]熱重量測定・示差熱分析における吸熱ピークが、236℃である、[10]〜[16]のいずれか1項に記載の結晶;
[18]2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のアルキルエステルを溶媒に懸濁し、塩基の水溶液を添加して加水分解する工程;および
反応物を中和する工程;
を含む、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶の製造方法;
[19]中和物を冷却しながら撹拌する工程をさらに含む、[18]に記載の結晶の製造方法;
[20]溶媒が、メタノール、エタノール、2−プロパノール、1−ブタノールおよびテトラヒドロフランより選択される単一の有機溶媒、もしくはこれら有機溶媒と水との混合溶媒、または、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよび1−ブタノールより選択される2種以上の混合有機溶媒、もしくはこれらの混合有機溶媒と水との混合溶媒である、[18]または[19]に記載の結晶の製造方法;
[21]溶媒が、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよび1−ブタノールより選択される単一の有機溶媒、またはこれらの単一有機溶媒と水との混合溶媒である、[20]に記載の結晶の製造方法;
[22]溶媒が、エタノールである、[21]に記載の結晶の製造方法;
[23]溶媒が、テトラヒドロフランとエタノールの混合溶媒である、[18]または[19]に記載の結晶の製造方法;
[24][1]〜[17]のいずれかに記載の結晶、および製薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物;
[25][1]〜[17]のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、URAT1阻害薬;ならびに
[26][1]〜[17]のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、およびレッシュ・ナイハン症候群からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬;
である。
本発明のA晶は、13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト125.8ppm、134.8ppm、136.7ppm及び150.1ppmにピークを有する。また、本発明のA晶は、13C固体NMRスペクトルにおいて、図3に示すパターンを有する。
本発明のA晶は、赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1313cm−1、1324cm−1及び1391cm−1に吸収ピークを有する。また、本発明のA晶は、赤外吸収スペクトル(KBr法)において、図5に示すパターンを有する。
本発明のA晶は、熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)において、234℃に吸熱ピークを有する。A晶は無水物晶である。
本発明のB晶は、13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト16.4ppm(ダブルピーク)、120.5ppm及び135.6ppmに特徴的なピークを有する。また、本発明のB晶は、13C固体NMRスペクトルにおいて、図4に示すパターンを有する。
本発明のB晶は、赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1329cm−1、1382cm−1及び1401cm−1に特徴的な吸収ピークを有する。また、本発明のB晶は、赤外吸収スペクトル(KBr法)において、図6に示すパターンを有する。
本発明のB晶は、熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)において、236℃に吸熱ピークを有する。B晶は無水物晶である。
一般に、13C固体NMRスペクトルにおける化学シフトも、誤差が生じ得るものである。かかる誤差としては、例えば、±0.5ppm、典型的には、±0.25ppmの範囲である。すなわち、上記化学シフトで特定される結晶には、±0.25ppmないし±0.5ppmの範囲で一致するものも含まれる。
一般に、赤外吸収スペクトル(KBr法)の吸収ピークも、誤差が生じ得るものである。かかる誤差としては、例えば、±5cm−1、典型的には、±2cm−1の範囲である。すなわち、上記波数で特定される結晶には、±2cm−1ないし±5cm−1の範囲で一致するものも含まれる。
反応物を中和する工程;
を含む方法により製造することができる。
また、本発明の結晶の製造方法は、さらに、中和物を冷却しながら撹拌する工程を含むことができる。
本発明において、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶を得ることにより、結晶でないものに比べ、製造時の取り扱いや再現性、安定性、また、保存安定性などが有利となる。
本発明の結晶と、医薬上許容される担体を用いて医薬組成物とすることができる。
本発明の結晶の粉末X線回折は、以下の条件で測定した。
装置:ブルカー・エイエックスエス製D8 DISCOVER With GADDS CS線源:Cu・Kα,波長:1.541838(10−10m)、40kv−40mA、入射側平板グラファイトモノクロメータ、コリメータφ300μm、2次元PSPC検出器、スキャン3〜40°
[測定方法]
本発明の結晶の固体NMRスペクトルは、以下の条件で測定した。
装置: ブルカー製 DSX300WB
測定温度: 室温
測定核: 13C
パルス繰り返し時間: 5秒
パルスモード: CP/MAS測定
[測定方法]
本発明の結晶の赤外吸収スペクトルは、日本薬局方の一般試験法に記載された赤外スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法に従い、以下の条件で測定した。
装置:サーモフィッシャーサイエンティフィック製 AVATAR320
測定範囲:4000〜400cm−1
分解能:4cm−1
積算回数:64
装置:リガク製TG8120
昇温速度:毎分10℃、雰囲気:窒素、サンプルパン:アルミニウム、リファレンス:アルミナ、サンプリング:1.0秒、測定温度範囲:20〜300℃
2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のA晶の製造
エチル 2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(5.0g,11.7mmol)をエタノール(32.5mL)に懸濁し、そこに2M水酸化ナトリウム水溶液(11.7mL,23.5mmol)を加えて60℃で1時間撹拌し溶解を確認した。反応後、フィルターを通し、水(5.0mL)で洗浄後、2M塩酸(11.7mL,4.4mmol)を60℃で1時間以上かけて添加し中和した。結晶の析出後、60℃で30分、室温で30分、0℃で30分撹拌後、結晶をろ取した。得られた結晶を水(90mL)とエタノール(10mL)の混合溶媒で洗浄し、50℃で終夜減圧乾燥をし、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶を得た。得られた結晶のXRDを図1に示す。回折角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°、および33.0°にピークが観測された。得られた結晶の固体NMRスペクトルを図3に、赤外吸収スペクトルを図5に示す。また、熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)における吸熱ピークは、234℃であった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:13.13(1H,s),8.70(1H,brs),8.55(1H,brs),8.02(1H,brs),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.38(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.60(1H,brs),5.60(2H,s),2.49(3H,s).
2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のB晶の製造
エチル 2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(1.0g,2.35mmol)をテトラヒドロフラン(6.5mL)とエタノール(6.5mL)の混合溶媒に懸濁し、そこに2M水酸化ナトリウム水溶液(2.35mL,4.7mmol)を加えて50℃で1時間撹拌し溶解を確認した。反応後、フィルターを通し、水(10mL)で洗浄後、室温まで冷却し2M塩酸(2.35mL,4.7mmol)を加えて中和した。結晶の析出後、0℃まで冷却し、30分撹拌後、結晶をろ取した。得られた結晶を水(4.5mL)とエタノール(0.5mL)の混合溶媒で洗浄し、45℃で終夜減圧乾燥をし、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(917mg)を得た。得られた結晶のXRDを図2に示す。回折角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°、および31.2°にピークが観測された。得られた結晶の固体NMRスペクトルを図4に、赤外吸収スペクトルを図6に示す。また、熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)における吸熱ピークは236℃であった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:13.13(1H,s),8.70(1H,brs),8.55(1H,brs),8.02(1H,brs),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.38(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.60(1H,brs),5.61(2H,s),2.49(3H,s).
エチル 2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートの製造
実施例1、2で使用したエチル 2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートは下記の方法に従って製造した。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.35(2H,q,J=7.1Hz),2.51(3H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),5.60(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),2.56(3H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:8.62(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=2.0),7.89(1H,t,J=2.4Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),6.65(1H,d,J=2.0),5.55(2H,s),4.27(2H,q,J=6.8Hz),2.64(3H,s),1.28(3H,t,J=6.8Hz).
2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の製造
エチル 2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(35mg,0.0824mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)とメタノール(0.5mL)の混合溶媒に溶解し、そこに2M水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL,0.4mmol)を加えて50℃で3時間撹拌した。反応後、2M塩酸(0.2mL,0.4mmol)を加えて中和し、濃縮した。残査を常法により精製し、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(22mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.71(1H,d,J=2.4Hz),8.56(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,t,J=2.0Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.62(1H,d,J=2.4Hz),5.61(2H,s),2.50(3H,s).
ヒトURAT1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸をDMSO(シグマ社製)に20mMの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。ヒトURAT1(hURAT1)完全長cDNA(Origene社製、NCBI Reference Sequence:NM_144585)を発現ベクターpCMV6−Kan/Neo(Origene社製)にサブクローニングし、リポフェクタミン2000(インビトロジェン社製)を用いたリポソーム法により、ヒトURAT1遺伝子をヒト胎児腎由来細胞(HEK293細胞)に導入し、Geneticin耐性によりヒトURAT1遺伝子を発現したHEK293細胞を選別した。下記方法と同様の方法で、14Cで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトURAT1遺伝子が機能を発現していることを確認した。
ヒトURAT1発現HEK293細胞を、24穴細胞培養ディッシュに3×105個/mL/ウェルになるように播種し、10%ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地(D−MEM培地)で37℃、2日間培養した後、以下の尿酸輸送阻害試験を行った。
URAT1特異的な尿酸輸送を示す放射活性(化合物無添加(DMSO添加)でのヒトURAT1発現細胞HEK293細胞における放射活性)を100%として、化合物各濃度における尿酸輸送率(% of control uptake)を算出し、尿酸輸送率が50%に阻害される化合物濃度(IC50)を求めた。IC50は0.2μM以下であった。
フサオマキザル薬効評価試験
フサオマキザルに0.5%メチルセルロース液に懸濁した2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(3mg/kg〜30mg/kg)をディスポーザブルカテーテル及び注射筒を用いて鼻腔から胃内に投与した。投与前、投与後30分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間及び24時間に血液を、投与直後から4時間、投与後4時間から8時間、投与後8時間から16時間、投与後16時間から24時間の間の尿サンプルを採取した。採取した血液と尿サンプル中の尿酸及びクレアチニンの濃度を自動分析装置(日本電子株式会社)により測定した。尿酸はLタイプワコーUA・F(和光純薬工業)、クレアチニンはLタイプワコークレアチニン・F(和光純薬工業)を用いて測定した。血中及び尿中の尿酸濃度から尿酸クリアランスを、同様にクレアチニン濃度からクレアチニンクリアランスを算出し、尿酸排泄率を下式により求めた。
尿酸排泄率(%)=(尿酸クリアランス/クレアチニンクリアランス)×100
本試験において、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の優れた尿酸排泄促進作用が確認された。
Claims (19)
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°、および33.0°に特徴的なピークを有する、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(A晶)。
- 粉末X線回折スペクトルが、以下の図1に示すパターンを有する、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(A晶)。
〔図1〕
- 固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト125.8ppm、134.8ppm、136.7ppm、および150.1ppmに特徴的なピークを有する、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(A晶)。
- 固体NMRスペクトル(13C)が、以下の図3に示すパターンを有する、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(A晶)。
〔図2〕
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1313cm−1、1324cm−1、および1391cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(A晶)。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°、および
31.2°に特徴的なピークを有する、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(B晶)。 - 粉末X線回折スペクトルが、以下の図2に示すパターンを有する、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(B晶)。
〔図3〕
- 固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト16.4ppm(ダブルピーク)、120.5ppm、および135.6ppmに特徴的なピークを有する、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(B晶)。
- 固体NMRスペクトル(13C)が、以下の図4に示すパターンを有する、2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(B晶)。
〔図4〕
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1329cm−1、1382cm−1、および1401cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項6〜9のいずれか1項に記載の2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(B晶)。
- 2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のアルキルエステルを溶媒に懸濁し、塩基の水溶液を添加して加水分解する工程;および
反応物を中和する工程;
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶(A晶)の製造方法。 - 中和物を冷却しながら撹拌する工程をさらに含む、請求項11に記載の結晶の製造方法。
- 溶媒が、メタノール、エタノール、2−プロパノール、1−ブタノールおよびテトラヒドロフランより選択される単一の有機溶媒、もしくはこれら有機溶媒と水との混合溶媒、または、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよび1−ブタノールより選択される2種以上の混合有機溶媒、もしくはこれらの混合有機溶媒と水との混合溶媒である、請求項11または12に記載の結晶の製造方法。
- 溶媒が、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよび1−ブタノールより選択される単一の有機溶媒、またはこれらの単一有機溶媒と水との混合溶媒である、請求項13に記載の結晶の製造方法。
- 溶媒が、エタノールである、請求項14に記載の結晶の製造方法。
- 溶媒が、テトラヒドロフランとエタノールの混合溶媒である、請求項11または12に記載の結晶の製造方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶、および製薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶を有効成分として含有する、URAT1阻害薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、およびレッシュ・ナイハン症候群からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬。
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