CN106458970A - 吡啶衍生物的新型多晶形体及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

公开作为痛风、高尿酸血症等的治疗药或预防药而有用的2‑(5‑氯吡啶‑3‑基)‑1‑(2,5‑二氯苄基)‑4‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑甲酸的晶体及其制造方法。

Description

吡啶衍生物的新型多晶形体及其制造方法
技术领域
本发明涉及作为痛风、高尿酸血症等的治疗药或预防药而有用的新型吡啶衍生物的晶体及其制造方法。
背景技术
尿酸是嘌呤体被肝脏分解而产生的最终产物。生物体内的尿酸的主要排泄路径是肾脏，约2/3被排泄至尿中，剩余由粪便进行排泄。健康人的血中尿酸值得以维持，但尿酸产生过量或者尿酸排泄降低会引发高尿酸血症。
呈现血中尿酸值高的状态的高尿酸血症是引发痛风、尿路结石的主要因素，进而也被称为是导致肾损伤、动脉硬化的一个因素。另外，近年来，提出血中尿酸值越高则代谢综合征、高血压等生活习惯病、慢性肾病等的发病率越高的研究报告也在增加，其逐渐被视作这些疾病的危机因子。因此，可期待高尿酸血症的改善会有助于各种疾病的改善(非专利文献1)。
近年来，已经鉴定出用于编码人肾脏尿酸转运体的基因(SLC22A12)。由该基因编码的转运体(urate transporter 1、URAT1)是属于OAT家族的12次膜穿透型的分子，mRNA肾脏特异性地进行表达，进而，利用人肾脏组织切片确认其局部存在于近曲小管管腔侧。由使用了爪蟾卵母细胞表达体系的实验示出了借助URAT1的尿酸摄取。进而报告有：用于抑制URAT1的丙磺舒(probenecid)或苯溴马隆(benzbromarone)作为高尿酸血症、痛风等的治疗剂或预防剂是有用的(非专利文献2)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：日本痛风・核酸代谢学会指导方针修订委员会编纂 高尿酸血症・痛风的治疗指导方针（日文：高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン） 第2版、メディカルレビュー公司(2010)
非专利文献2：Enomoto A.et al., Nature 417, 447-452 (2002)。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供作为痛风、高尿酸血症等的治疗药或预防药而有用的新型化合物的晶体。此外，提供能够以良好的重现性制造化学稳定且适合作为医药原料的晶体的方法。
用于解决问题的方法
本发明人等出于上述目的而进行了深入研究，结果发现：下述式(I)所示的化合物能够结晶化且存在至少2种多晶形体。
[化1]
另外发现：这些多晶形体可根据结晶化方法而区分制作。
即，本发明为下述技术方案。
[1] 下述式(I)所示的2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的晶体；
[化2]
[2] 根据[1]所述的晶体，其中，晶体为A晶；
[3] 根据[2]所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱图中，在衍射角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°和33.0°处具有特征性峰；
[4] 根据[2]所述的晶体，其中，粉末X射线衍射谱图具有图1所示的图案；
[5] 根据[2]所述的晶体，其中，在固体NMR谱图(13C)中，在化学位移为125.8ppm、134.8ppm、136.7ppm和150.1ppm处具有特征性峰；
[6] 根据[2]所述的晶体，其中，固体NMR谱图(13C)具有图3所示的图案；
[7] 根据[2]所述的晶体，其中，在红外吸收谱图(KBr法)中，在波数为1313cm-1、1324cm-1和1391cm-1处具有特征性吸收峰；
[8] 根据[2]所述的晶体，其中，红外吸收谱图(KBr法)具有图5所示的图案；
[9] 根据[2]~[8]中任一项所述的晶体，其中，热重量测定・示差热分析中的吸热峰为234℃；
[10] 根据[1]所述的晶体，其中，晶体为B晶；
[11] 根据[10]所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱图中，在衍射角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°和31.2°处具有特征性峰；
[12] 根据[10]所述的晶体，其中，粉末X射线衍射谱图具有图2所示的图案；
[13] 根据[10]所述的晶体，其中，在固体NMR谱图(13C)中，在化学位移为16.4ppm(双峰)、120.5ppm和135.6ppm处具有特征性峰；
[14] 根据[10]所述的晶体，其中，固体NMR谱图(13C)具有图4所示的图案；
[15] 根据[10]所述的晶体，其中，在红外吸收谱图(KBr法)中，在波数为1329cm-1、1382cm-1和1401cm-1处具有特征性吸收峰；
[16] 根据[10]所述的晶体，其中，红外吸收谱图(KBr法)具有图6所示的图案；
[17] 根据[10]~[16]中任一项所述的晶体，其中，热重量测定・示差热分析中的吸热峰为236℃；
[18] 2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的晶体的制造方法，其包括下述步骤：
将2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯悬浮于溶剂，添加碱的水溶液并进行水解的步骤；以及
将反应混合物中和的步骤；
[19] 根据[18]所述的晶体的制造方法，其还包括将中和物冷却并搅拌的步骤；
[20] 根据[18]或[19]所述的晶体的制造方法，其中，溶剂为选自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇和四氢呋喃中的单一有机溶剂；或者这些有机溶剂与水的混合溶剂；或者选自甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇中的2种以上的混合有机溶剂；或者这些混合有机溶剂与水的混合溶剂；
[21] 根据[20]所述的晶体的制造方法，其中，溶剂为选自甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇中的单一有机溶剂；或者这些单一有机溶剂与水的混合溶剂；
[22] 根据[21]所述的晶体的制造方法，其中，溶剂为乙醇；
[23] 根据[18]或[19]所述的晶体的制造方法，其中，溶剂为四氢呋喃与乙醇的混合溶剂；
[24] 医药组合物，其包含[1]~[17]中任一项所述的晶体和制药学上可允许的载体；
[25] URAT1抑制剂，其含有[1]~[17]中任一项所述的晶体作为有效成分；以及
[26] 选自痛风、高尿酸血症、高血压症、肾病、糖尿病、动脉硬化症和莱-萘二氏综合征中的一种以上疾病的治疗药或预防药，其含有[1]~[17]中任一项所述的晶体作为有效成分。
发明的效果
根据本发明，提供作为痛风、高尿酸血症等的治疗药或预防药而有用的吡啶衍生物的晶体及其制造方法。该晶体可用作医药品制造用原料。
附图说明
图1是A晶的粉末X射线衍射谱图。
图2是B晶的粉末X射线衍射谱图。
图3是A晶的固体NMR谱图。
图4是B晶的固体NMR谱图。
图5是A晶的红外吸收谱图。
图6是B晶的红外吸收谱图。
具体实施方式
本发明的晶体通过粉末X射线衍射谱图、固体NMR谱图、红外吸收谱图和/或热重量测定・示差热分析(TG/DTA)等而被赋予特征。这些晶体的粉末X射线衍射(XRD)谱图、固体NMR谱图、红外吸收谱图显示出特征性图案，各个晶体具有特异性的衍射角2θ值。此外，这些晶体在热重量测定・示差热分析(TG/DTA)中也分别显示出特征性热行为。
本发明的A晶在粉末X射线衍射谱图中在衍射角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°和33.0°处具有特征性峰。此外，本发明的A晶在粉末X射线衍射谱图中具有图1所示的图案。
本发明的A晶在13C固体NMR谱图中在化学位移为125.8ppm、134.8ppm、136.7ppm和150.1ppm处具有峰。此外，本发明的A晶在13C固体NMR谱图中具有图3所示的图案。
本发明的A晶在红外吸收谱图(KBr法)中在波数为1313cm-1、1324cm-1和1391cm-1处具有吸收峰。此外，本发明的A晶在红外吸收谱图(KBr法)中具有图5所示的图案。
本发明的A晶在热重量测定・示差热分析(TG/DTA)中在234℃处具有吸热峰。A晶为无水晶体。
本发明的B晶在粉末X射线衍射谱图中在衍射角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°和31.2°处具有特征性峰。此外，本发明的B晶在粉末X射线衍射谱图中具有图2所示的图案。
本发明的B晶在13C固体NMR谱图中在化学位移为16.4ppm(双峰)、120.5ppm和135.6ppm处具有特征性峰。此外，本发明的B晶在13C固体NMR谱图中具有图4所示的图案。
本发明的B晶在红外吸收谱图(KBr法)中在波数为1329cm-1、1382cm-1和1401cm-1处具有特征性吸收峰。此外，本发明的B晶在红外吸收谱图(KBr法)中具有图6所示的图案。
本发明的B晶在热重量测定・示差热分析(TG/DTA)中在236℃处具有吸热峰。B晶为无水晶体。
此处，“特征性峰”是指，在各个多晶形的粉末X射线衍射谱图、13C固体NMR谱图和红外吸收谱图(KBr法)中主要确认到的峰和固有的峰。根据这些谱图的峰而确定的本发明的晶体还包括确认到上述特征性峰之外的峰的物质。
粉末X射线衍射谱图中的衍射角2θ的位置和相对强度可因测定条件而略微变动，因此，即使在2θ略微不同的情况下，也应该适当参照谱图整体的图案来确定晶形的同一性，所述误差范围的晶体也包括在本发明中。作为2θ的误差，例如为±0.5°的范围，典型而言为±0.2°的范围。即，通过上述衍射角确定的晶体还包括在±0.5°~±0.2°的范围内一致的物质。
一般来说，13C固体NMR谱图中的化学位移也能够产生误差。作为所述误差，例如为±0.5ppm、典型而言为±0.25ppm的范围。即，通过上述化学位移确定的晶体还包括在±0.5ppm~±0.5ppm的范围内一致的物质。
一般来说，红外吸收谱图(KBr法)的吸收峰也能够产生误差。作为所述误差，例如为±5cm-1、典型而言为±2cm-1的范围。即，通过上述波数确定的晶体还包括在±2cm-1~±5cm-1的范围内一致的物质。
作为热重量测定・示差热分析(TG/DTA)中的吸热峰的误差，例如为±5℃的范围、典型而言为±2℃的范围。即，通过上述吸热峰确定的晶体还包括在±5℃~±2℃的范围内一致的物质。
2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的晶体可以通过包括下述步骤的方法来制造：
将2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯悬浮于溶剂，添加碱的水溶液并进行水解的步骤；以及
将反应混合物中和的步骤。
此外，本发明的晶体的制造方法还可以包括将中和物冷却并搅拌的步骤。
本发明的晶体可通过使2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯悬浮于以选自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇和四氢呋喃中的1种以上有机溶剂、或者这些有机溶剂与水的混合溶剂为首的对反应为非活性的溶剂中，并向其中添加碱的水溶液来获得。作为用于制造A晶的溶剂，可列举出选自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇和四氢呋喃中的单一有机溶剂；或者这些有机溶剂与水的混合溶剂；或者选自甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇中的2种以上的混合有机溶剂；或者这些混合有机溶剂与水的混合溶剂。优选为选自甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇中的单一有机溶剂；或者这些单一有机溶剂与水的混合溶剂，更优选为乙醇。混合2种以上的溶剂时，本领域技术人员可适当调整混合比率。
作为用于制造B晶的溶剂，可列举出四氢呋喃与乙醇的混合溶剂。本领域技术人员可适当调整四氢呋喃与乙醇的混合比率，优选为1:1。
作为2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯，优选为C1~C6烷基酯，更优选为乙酯。此处，烷基酯是指直链或支链的脂肪族饱和烃酯。作为C1~C6的烷基酯，作为具体例可列举出甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、异戊酯、己酯等。
由2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯水解成2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的水解反应可通过使2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯悬浮于上述溶剂后，使2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯与等量或稍微过量的碱发生反应来进行。作为优选的碱，可列举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。本反应可以在0℃~100℃下进行，优选为室温~60℃。
水解反应后，通过与所用的碱为等量或稍微过量的酸发生反应来进行中和。作为优选的酸，可列举出盐酸。中和反应可在0℃~100℃下进行，优选为0℃~60℃。
接着，将已中和的反应混合物冷却并搅拌后，滤取析出物并干燥，从而得到晶体。搅拌条件、至滤取为止的时间没有特别限定，这些条件有时会影响晶体的收率、化学纯度、粒径、粒度分布等，因此，优选根据目的来组合设定。滤取可以使用通常的方法，例如自然过滤、加压过滤、减压过滤或离心分离。干燥可以使用通常的方法，例如自然干燥、减压干燥、加热干燥、减压加热干燥。
2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯的合成可以利用任意方法来进行，可以如下述方案A所示那样地进行合成。即，将咪唑衍生物(V)溴化而得到化合物(IV)后，通过使用了碱和卤化物的反应或者使用了醇的光延反应（Mitsunobu reaction）来进行N-烷基化，从而得到化合物(III)。通过化合物(III)与硼酸衍生物的铃木偶联反应，得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯(II)。通过将所得化合物(II)的酯基水解，能够得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I)。
[化3]
(方案中，R为烷基)。作为方案A中的从化合物(V)溴化成(IV)的优选试剂，可列举出溴、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等。另外，本反应中的溶剂没有特别限定，可列举出例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、四氯化碳等卤素溶剂；乙腈或它们的混合溶剂等。本反应在0℃~100℃下发生反应，优选在室温~50℃下进行。
由化合物(IV)向化合物(III)的N-烷基化可通过使用了碱和卤化物的反应或者使用了醇的光延反应来进行。作为使用了碱和卤化物时的碱，可列举出碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、氢化钠等，其中，作为优选的碱，为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺。此外，作为卤化物，可列举出氯化物、溴化物、碘化物，作为优选的卤化物，为氯化物、溴化物。在碱和卤化物的存在下的反应温度优选为室温~150℃，更优选为50℃~120℃。另外，本反应中的溶剂没有特别限定，可列举出例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、二甲苯、或者它们的混合溶剂等。另外，由化合物(IV)向化合物(III)的N-烷基化也通过与醇发生光延反应来进行。作为光延反应的条件，通过在非活性的溶剂中与膦化合物、稠合剂、醇、化合物(IV)发生反应，能够获得化合物(III)。作为膦，可列举出三丁基膦、三苯基膦、三环己基膦等，优选为三苯基膦。另外，作为优选的稠合剂，为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。本光延反应的反应温度可以为0℃~100℃中的任意温度，作为优选的反应温度，为室温~80℃。另外，光延反应的溶剂没有特别限定，可列举出例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷等卤素溶剂；甲苯、二甲苯或它们的混合溶剂等。
由化合物(III)向化合物(II)的铃木偶联反应可通过将化合物(III)与硼酸衍生物、钯催化剂、碱在对反应为非活性的溶剂中加热来进行。本反应优选在非活性气体气氛下进行。作为硼酸衍生物，作为优选例可列举出硼酸、硼酸频哪醇酯。另外，作为钯催化剂，优选使用[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)等。另外，作为碱，作为优选碱可列举出碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾。另外，本反应中的溶剂没有特别限定，可以使用例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类、甲苯、二甲苯、水、或者它们的混合溶剂。本反应在50℃~150℃下进行，优选为80℃~120℃。
本发明的晶体也可通过使上述反应中得到的2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸悬浮于适当的溶剂并搅拌来获得。作为所述的溶剂，可列举出甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙酸、叔丁基甲醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、茴香醚和水。本发明的各晶体可通过特征性粉末X射线衍射谱图、热重量测定・示差热分析(TG/DTA)来与其它晶形加以区分，但不涉及其它晶形的混入率这一方面。单独获得特定的晶体时，只要是至少通过这些测定方法无法检测到的程度的混入就是可允许的。此外，作为医药而将各特定的晶体用作原料时，并不是不允许含有其它晶体。
本发明的各晶体均可用作医药的有效成分。此外，不仅可以使用单独的晶体，也可以使用2种以上的混合物。
本发明中，通过获得2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的晶体，与非晶相比，制造时的处理、重现性、稳定性以及保存稳定性等变得有利。
使用本发明的晶体和医药上可允许的载体，能够制成医药组合物。
含有本发明晶体的制剂可以使用通常制剂化中使用的添加剂来制备。作为这些添加剂，在固体制剂的情况下，可列举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁和磷酸氢钙等赋形剂；结晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯基吡咯烷酮等结合剂；淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠等崩解剂；滑石和硬脂酸类等润滑剂；羟甲丙纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和乙基纤维素等涂覆剂；着色剂，在半固体制剂的情况下，可列举出白色凡士林等基剂，在液体制剂的情况下，可列举出乙醇等溶剂；乙醇等溶解助剂；对羟基苯甲酸酯类等保存剂；葡萄糖等等张剂；柠檬酸类等缓冲剂；L-抗坏血酸等抗氧化剂；EDTA等螯合剂和聚山梨酯80等悬浮剂・乳化剂等。
本发明的晶体即使是固体制剂、半固体制剂和液体制剂等任意剂型、口服制剂和非口服制剂(注射剂、经皮剂、滴眼剂、栓剂、经鼻剂和吸入剂等)中的任意应用制剂也可以使用。
含有本发明的晶体作为有效成分的医药组合物可用作URAT1抑制剂或痛风、高尿酸血症、高血压症、间质性肾炎等肾病、糖尿病、动脉硬化症或莱-萘二氏综合征等被URAT1干预的疾病的治疗药或预防药。此处，“预防”是指针对尚未患病或发病的个体将患病或发病防范于未然，“治疗”是指针对已经患病或发病的个体进行疾病、症状的治疗、抑制或改善。
实施例
[测定方法]
本发明的晶体的粉末X射线衍射利用下述条件进行测定。
装置：ブルカー・エイエックスエス公司制造的D8 DISCOVER With GADDS CS射线源：Cu・Kα；波长：1.541838(10-10m)、40kv-40mA；入射侧平板石墨单色器、准直管φ300μm、二维PSPC检测器、扫描3~40°。
[测定方法]
本发明的晶体的固体NMR谱图利用下述条件进行测定。
装置：ブルカー公司制 DSX300WB
测定温度：室温
测定核：13C
脉冲反复时间：5秒
脉冲模式：CP/MAS测定。
[测定方法]
本发明的晶体的红外吸收谱图按照日本药局方的一般试验法中记载的红外谱图测定法的溴化钾片剂法，利用下述条件进行测定。
装置：サーモフィッシャーサイエンティフィック公司制 AVATAR320
测定范围：4000~400cm-1
分辨率：4cm-1
累算次数：64。
本发明的晶体的热重量测定・示差热分析(TG/DTA)利用下述条件进行测定。
装置：理学株式会社制造的TG8120
升温速度：每分钟10℃、气氛：氮气、样品锅：铝、对照：氧化铝、取样：1.0秒、测定温度范围：20~300℃。
[实施例1]
2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的A晶的制造
将2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(5.0g,11.7mmol)悬浮于乙醇(32.5mL)，向其中添加2M氢氧化钠水溶液(11.7mL,23.5mmol)，以60℃搅拌1小时并确认其溶解。反应后，穿过过滤器，用水(5.0mL)清洗后，以60℃耗时1小时以上添加2M盐酸(11.7mL,4.4mmol)来进行中和。晶体析出后，以60℃搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟，以0℃搅拌30分钟后，滤取晶体。将所得晶体用水(90mL)与乙醇(10mL)的混合溶剂进行清洗，以50℃减压干燥整夜，从而得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的晶体。将所得晶体的XRD示于图1。在衍射角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°和33.0°处观测到峰。将所得晶体的固体NMR谱图示于图3，将红外吸收谱图示于图5。此外，热重量测定・示差热分析(TG/DTA)中的吸热峰为234℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.13(1H,s),8.70(1H,brs),8.55(1H,brs),8.02(1H,brs),7.50(1H,d,J= 8.0Hz),7.38(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.60(1H,brs),5.60(2H,s),2.49(3H,s)。
[实施例2]
2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的B晶的制造
将2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.0g,2.35mmol)悬浮于四氢呋喃(6.5mL)与乙醇(6.5mL)的混合溶剂，向其中添加2M氢氧化钠水溶液(2.35mL,4.7mmol)，以50℃搅拌1小时并确认其溶解。反应后，穿过过滤器，用水(10mL)清洗后，冷却至室温，添加2M盐酸(2.35mL,4.7mmol)进行中和。晶体析出后，冷却至0℃，搅拌30分钟后，滤取晶体。将所得晶体用水(4.5mL)与乙醇(0.5mL)的混合溶剂进行清洗，以45℃减压干燥整夜，从而得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的晶体(917mg)。将所得晶体的XRD示于图2。在衍射角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°和31.2°处观测到峰。将所得晶体的固体NMR谱图示于图4，将红外吸收谱图示于图6。此外，热重量测定・示差热分析(TG/DTA)中的吸热峰为236℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.13(1H,s),8.70(1H,brs),8.55(1H,brs),8.02(1H,brs),7.50(1H,d,J= 8.0Hz),7.38(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.60(1H,brs),5.61(2H,s),2.49(3H,s)。
[参考例1]
2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制造
实施例1、2中使用的2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按照下述方法进行制造。
[化4]
(1)将4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(7.5g,48.7mmol)溶解于乙腈(120mL)，向其中添加N-溴琥珀酰亚胺(10.4g,58.4mmol)，在室温下搅拌3小时。反应后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，利用柱色谱进行精制，从而得到2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(3.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.35(2H,q,J=7.1Hz),2.51(3H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz)。
(2)将(1)所述的2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(2.75g,11.81mmol)溶解于DMF(20mL)，添加碳酸钾(3.26g,23.62mmol)和2,5-二氯苄基溴(3.4g,14.17mmol)，以90℃搅拌3小时。反应后，添加水并用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥。浓缩后，利用柱色谱进行精制，从而得到2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz), 5.60(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),2.56(3H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz)。
(3)将2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(100mg,0.26mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(30mg,0.51mmol)、PdCl2(dppf)(28mg,0.038mmol)、碳酸铯(166mg,0.51mmol)溶解于1,4-二噁烷(0.71mL)与水(0.14mL)的混合溶剂，将其溶液在氮气气氛下以95℃搅拌整夜。反应后，添加水并用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥。浓缩后，利用柱色谱进行精制，从而得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(35mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=2.0),7.89(1H,t,J=2.4Hz),7.37 (1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),6.65(1H,d,J=2.0),5.55(2H,s),4.27(2H,q,J=6.8Hz),2.64(3H,s),1.28(3H,t,J=6.8Hz)。
[参考例2]
2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的制造
将2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(35mg,0.0824mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)与甲醇(0.5mL)的混合溶剂，向其中添加2M氢氧化钠水溶液(0.2mL,0.4mmol)，以50℃搅拌3小时。反应后，添加2M盐酸(0.2mL,0.4mmol)进行中和并浓缩。通过常规方法来精制残渣，从而得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(22mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.71(1H,d,J=2.4Hz),8.56(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,t,J=2.0Hz), 7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.62(1H,d,J=2.4Hz),5.61(2H,s),2.50(3H,s)。
[参考例3]
使用了人URAT1表达细胞的尿酸輸送抑制试验
将2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸以浓度达到20mM的方式溶解于DMSO(シグマ公司制)后，在使用时制备成目标浓度并使用。将人URAT1(hURAT1)完全长cDNA(Origene公司制、NCBI Reference Sequence：NM＿144585)亚克隆至表达载体pCMV6-Kan/Neo(Origene公司制)，通过使用了リポフェクタミン2000(インビトロジェン公司制)的脂质体法，将人URAT1基因导入至人胎儿肾源细胞(HEK293细胞)，通过遗传霉素耐性来选择已表达了人URAT1基因的HEK293细胞。利用与下述方法相同的方法，以被14C标记了的尿酸被转运至细胞内作为指标，确认人URAT1基因已经发挥了功能。
将人URAT1表达HEK293细胞以达到3×105个/mL/孔的方式播种至24孔细胞培养盘中，用包含10%牛胎儿血清的达尔伯克改良伊格尔培养基(D-MEM培地)以37℃培养2天后，进行下述的尿酸输送抑制试验。
从各孔中抽吸去除培养基后，置换成将汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中的NaCl用葡糖酸钠替代的溶液(以下记作HBSS/葡糖酸钠)，以37℃对细胞进行约10分钟预培养。抽吸去除HBSS/葡糖酸钠后，添加预先加热至37℃的包含各个浓度的化合物和放射性前体(用14C标记的尿酸；最终浓度25μM)的14C-尿酸溶液，以37℃培养5分钟，进行摄取反应。反应后，抽吸去除14C-尿酸溶液，用冰冷的HBSS清洗3次。将人URAT1表达HEK293细胞用0.2mol/L的NaOH水溶液溶解(以下记作细胞样品)，从孔中采取，将细胞样品与Liquid Scintillation CocktailULTIMA GOLD(パーキンエルマー公司制)混合，用液体闪烁计数器(ベックマン・コールター公司制)测定放射活性。
将显示出URAT1的特异性的尿酸输送的放射活性(未添加化合物(添加DMSO)时的人URAT1表达细胞HEK293细胞的放射活性)作为100%，算出化合物在各浓度下的尿酸输送率(% of control uptake)，求出尿酸输送率被抑制至50%时的化合物浓度(IC50)。IC50为0.2μM以下。
[参考例4]
卷尾猴药效评价试验
使用一次性导管和注射筒，针对卷尾猴，将悬浮于0.5%甲基纤维素液体的2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(3mg/kg~30mg/kg)从鼻腔投予至胃内。在投予前、投予后30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时采取血液，自刚投予后起4小时、投予后4小时~8小时、投予后8小时~16小时、投予后16小时~24小时之间采取尿样品。利用自动分析装置(日本电子株式会社)测定所采取的血液和尿样品中的尿酸和肌酸酐的浓度。尿酸使用LタイプワコーUA・F(和光纯药工业株式会社)进行测定，肌酸酐使用Lタイプワコークレアチニン・F(和光纯药工业)进行测定。根据血中和尿中的尿酸浓度算出尿酸清除率，同样地根据肌酸酐浓度算出肌酸酐清除率，通过下式求出尿酸排泄率。
尿酸排泄率(%)=(尿酸清除率/肌酸酐清除率)×100。
本试验中，确认了2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的优异的尿酸排泄促进作用。
产业利用性
本发明的2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的晶体可用作医药品。进而，该晶体可用作医药品制造用原料。

Claims (26)

1.2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的晶体。
2.根据权利要求1所述的晶体，其中，晶体为A晶。
3.根据权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱图中，在衍射角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°和33.0°处具有特征性峰。
4.根据权利要求2所述的晶体，其中，粉末X射线衍射谱图具有图1所示的图案。
5.根据权利要求2所述的晶体，其中，在固体NMR谱图(13C)中，在化学位移为125.8ppm、134.8ppm、136.7ppm和150.1ppm处具有特征性峰。
6.根据权利要求2所述的晶体，其中，固体NMR谱图(13C)具有图3所示的图案。
7.根据权利要求2所述的晶体，其中，在基于KBr法的红外吸收谱图中，在波数为1313cm-1、1324cm-1和1391cm-1处具有特征性吸收峰。
8.根据权利要求2所述的晶体，其中，基于KBr法的红外吸收谱图具有图5所示的图案。
9.根据权利要求2~8中任一项所述的晶体，其中，热重量测定・示差热分析中的吸热峰为234℃。
10.根据权利要求1所述的晶体，其中，晶体为B晶。
11.根据权利要求10所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱图中，在衍射角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°和31.2°处具有特征性峰。
12.根据权利要求10所述的晶体，其中，粉末X射线衍射谱图具有图2所示的图案。
13.根据权利要求10所述的晶体，其中，在固体NMR谱图(13C)中，在化学位移16.4ppm(双峰)、120.5ppm和135.6ppm处具有特征性峰。
14.根据权利要求10所述的晶体，其中，固体NMR谱图(13C)具有图4所示的图案。
15.根据权利要求10所述的晶体，其中，在基于KBr法的红外吸收谱图中，在波数为1329cm-1、1382cm-1和1401cm-1处具有特征性吸收峰。
16.根据权利要求10所述的晶体，其中，基于KBr法的红外吸收谱图具有图6所示的图案。
17.根据权利要求10~16中任一项所述的晶体，其中，热重量测定・示差热分析中的吸热峰为236℃。
18.2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的晶体的制造方法，其包括下述步骤：
将2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的烷基酯悬浮于溶剂，添加碱的水溶液并进行水解的步骤；以及
将反应混合物中和的步骤。
19.根据权利要求18所述的晶体的制造方法，其还包括将中和物冷却并搅拌的步骤。
20.根据权利要求18或19所述的晶体的制造方法，其中，溶剂为选自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇和四氢呋喃中的单一有机溶剂；或者这些有机溶剂与水的混合溶剂；或者选自甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇中的2种以上的混合有机溶剂；或者这些混合有机溶剂与水的混合溶剂。
21.根据权利要求20所述的晶体的制造方法，其中，溶剂为选自甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇中的单一有机溶剂；或者这些单一有机溶剂与水的混合溶剂。
22.根据权利要求21所述的晶体的制造方法，其中，溶剂为乙醇。
23.根据权利要求18或19所述的晶体的制造方法，其中，溶剂为四氢呋喃与乙醇的混合溶剂。
24.医药组合物，其包含权利要求1~17中任一项所述的晶体、以及制药学上可允许的载体。
25.URAT1抑制剂，其含有权利要求1~17中任一项所述的晶体作为有效成分。
26.选自痛风、高尿酸血症、高血压症、肾病、糖尿病、动脉硬化症和莱-萘二氏综合征中的一种以上疾病的治疗药或预防药，其含有权利要求1~17中任一项所述的晶体作为有效成分。
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