TWI613203B

TWI613203B - 雜環衍生物

Info

Publication number: TWI613203B
Application number: TW104108046A
Authority: TW
Inventors: 安成梧; Sung Oh Ahn; 朴瓚熙; Chan Hee Park; 任峻桓; Jun Hwan Im; 李順玉; Soon Ok Lee
Original assignee: Ｃ＆Ｃ新藥研究所; C&C Research Laboratories
Priority date: 2008-03-31
Filing date: 2009-03-31
Publication date: 2018-02-01
Also published as: CN102015726A; EP2266989B1; PL2266989T3; PT2266989E; SI2266989T1; WO2009145456A3; KR20110005688A; KR101250297B1; JP2011516468A; CA2718709C; US8394792B2; TW201000488A; US20110028467A1; MX2010010366A; BRPI0909691A2; CN102015726B; IL208203A; WO2009145456A2; BRPI0909691B1; DK2266989T3

Abstract

本發明係關於雜環衍生化合物，更具體而言，係關於用於製備治療與尿酸相關之疾病之藥物的新穎雜環衍生化合物。

Description

雜環衍生物

本發明係關於用於製備治療與尿酸相關之疾病之藥物的新穎雜環衍生化合物。更具體而言，此等新穎雜環衍生物用於製備用於治療疾病之藥物，該疾病係包括於藉由使用促進尿酸排泄劑(uricosuric agent)靶向第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)來治療之疾病領域中。此等藥物係用於治療與尿酸相關之心血管疾病及代謝症候群，尤其例如高尿酸血症、急性痛風性關節炎、慢性痛風性關節炎、痛風石、痛風性腎病、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症、高脂血症、缺血性心臟病、心肌梗塞、腦梗塞、腦血管疾病、糖尿病或高血壓。

尿酸係嘌呤代謝之最終氧化產物，且主要於尿液中排泄。尿酸已被報導具有抗氧化活性以及保護神經細胞之功能[Ames,B.N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78,6858-6862(1981)；Becker,B.F.等人，Free Racical Biol.Med.14,p615-631(1993)；Keller,J.N.等人，J.Neurosci.p687-697(1998)]。

藉由活體內生物合成過程，自存在於構成活體之細胞內之核苷酸及存在於過量不含嘌呤之飲食的核苷酸所產生的嘌呤來源匯合為一般中間體黃嘌呤，且藉由黃嘌呤氧化酶之酶反應於肝臟最終產生尿酸，該黃嘌呤氧化酶係將嘌呤一路轉化為尿酸的關鍵酶[F.Borges等人，Current Medi.Chem.,9,p195-217(2002)]。身體內尿酸之每日產生量約係700mg。此總尿酸中之60%至70%(約500mg/天)係經由腎排泄，且殘留量(約200mg/天)係經由腸排泄[Japan Clinic History,Japan Clinic Hyperuricemia Hypouricemia,p161,166(2003)]。

流行病學研究指出血清尿酸鹽量與痛風/高尿酸血症之未來風險之間具有直接正關聯。高尿酸血症係血液中含異常多量之尿酸。在人類中，血清中的尿酸濃度高於正常(男性為7至8毫克(mg)/分公升(dl)，女性為6mg/dl)之情況即定義為高尿酸血症。高尿酸血症係與腎臟中尿酸之排泄不良(underexcretion)或肝臟中尿酸之過度產生(overproduction)相關。痛風患者具有顯著高於正常量(男性為7至8mg/dl，女性為6mg/dl)之血液中尿酸量。痛風通常係與高尿酸血症相關。痛風係一種藉由在關節-主要在末梢如腳趾及手指中的尿酸之結晶所觸發的炎性關節炎。構成人類最痛苦經驗之一的急性痛風典型係間歇性的。通常在急性間歇性痛風的幾年後發展成慢性痛風。針狀尿酸單鈉(MSU)晶體可於連接性軟組織如關節中之關節軟骨、肌腱及韌帶上沉積。此等晶體刺入環繞關節之肌肉或軟骨細胞並隨後導致炎性關節炎，造成關節腫脹、發紅、發熱、疼痛及僵硬。因為尿酸鹽晶體刺激炎性媒介物釋放之能力，尿酸鹽晶體可直接引發、放大及維持強烈炎性侵襲。尿酸鹽晶體主要沉積於大腳趾之蹠趾關節中，且極少沉積於腰椎中[Hyon K.Choi等人，Annuals of Internal Medicine,143,p499-516(2005)；Vervaeck M.等人，Clinical Neurology and Neurosurgery,93,p233-236(1991)]。

痛風患者不僅承受慢性衰弱關節疾病，亦承受時常相關之共病病症(comorbid condition)包括高血壓、腎病、心血管疾病及代謝症候群。因此，痛風係非常危險之因子，蓋因其可造成多種代謝疾病如糖尿病、高血壓、心臟病、肥胖、腎結石、尿石症等之併發症。據觀察，痛風之高峰發病率中，40歲至50歲年齡之男性占主體，而女性患者於絕經後期間增加。又，肥胖人士及極限運動人士之發病頻率高[Robert Terkeltaub,Arthritis Research & Therapy,8(Suppl 1)：S4(2006)]。

無症狀之高尿酸血症係痛風發展之第一階段。因此，痛風侵襲之發病率與已患有幾年高尿酸血症之患者緊密相關。已有報導指出，當體內尿酸量為9mg/dl或更高時，痛風侵襲之發病率為4.9%；當體內尿酸量為7.0至8.9mg/dl時，發病率為0.5%；當體內尿酸量為7.0mg/dl或更低時，發病率為0.1%；而在具有體內尿酸量為9mg/dl或更高的患者中，5年內痛風侵襲之累計發病率約為22%[Campion E.W.等人，Am.J.Med.,82,p421-426(1987)；D.Masseoud等人，Current Pharmaceutical Design,11,p4117-4124(2005)]。

如上所述，體內尿酸鹽之量係依賴於飲食攝取、合成及排泄率之平衡。對於血中具有高尿酸量之患者，高尿酸血症及痛風之發病係由尿酸鹽的排泄不良(90%)、過度產生(10%)或通常為兩者組合所造成[Hyon K.Choi等人，Ann.Intern.Med.p499-516(2005)]。儘管飲食性、基因性(genetic)或疾病相關性尿酸鹽過量產生可能促成高尿酸血症之形成，但受損的尿酸腎排泄才是大多數痛風患者高尿酸血症之主要成因。慮及高尿酸血症及痛風之此等成因，與抑制尿酸產生之藥物相比，發展促進尿酸排泄劑於高尿酸血症/痛風之管理中更為有效。

人血漿中之尿酸鹽量高於大部份其他哺乳動物血漿中尿酸鹽量。人類係已知痛風自然發展之唯一哺乳動物。蓋因於演化過程中，人類及靈長類失去肝臟中已知作為降解尿酸之酶的尿酸酶之基因(尿酸酶；催化尿酸轉化為具有更高溶解性之化合物尿囊素)[Fields,M.等人，Free Radical Biol.Med.,20,p595(1996)；Haliwell,B.，Uric acid：an example of antioxidant evaluation,E.Cadenas及L.Packer編輯，Handbook of Antioxidants,Marcel Dekker New York(1996)]並於腎臟中已具有尿酸之再攝取系統，藉由該系統，經腎小球過濾之大部分尿酸鹽被腎小管再度吸收。

最近有文獻報導編碼第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)之基因(SLC22A12)，第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)係具體負責腎臟中經過濾之尿酸鹽的再吸收功能之陰離子交換膜轉運蛋白。轉運蛋白(hURAT1) 屬於有機陰離子轉運蛋白家族(OATs)，且已有報導，經免疫化學實驗證實，人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白係存在於近端腎小管，並經使用人類腎臟之刷狀缘膜囊泡(brush border membrane vesicle,BBMV)的尿酸鹽吸收實驗證實，人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白於尿酸鹽再吸收中扮演重要角色。因此，第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)已被證實係作為用於發展與尿酸相關之疾病如高尿酸血症及痛風之治療劑的有用目標分子[Enomoto A.等人，Nature,417,p447-452(2002)]。

於生理化學特性中，尿酸係具有5.75的酸性(pKa)，且依pH值以酸性形式(尿酸)或陰離子形式(尿酸鹽)存在。故，具有功能相似性之第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)的蛋白質結構係預計具有與屬於有機陰離子轉運蛋白家族(OATs)之蛋白質相類似之結構特徵。實際上，已有報導指出，轉運存在於近端小管之頂膜內之陰離子、於有機陰離子轉運蛋白家族(OATs)中的OAT4(SLC22A12)之胺基酸序列與第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)蛋白質具有42%之同源性[Enomoto A.等人，Nature,417,p447-452(2002)]。

目前為止，已確認活體中有6種轉運蛋白(OAT1至4及URAT1，以及齧齒類動物之OAT5)涉及腎臟內來自各種內源性物質、異質物及藥物之陰離子物質的吸收及排泄。其主要目標物質係各種各樣且彼此不同。同時，作為對第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)而言之主要物質，已知僅有尿酸[Nahohiko Anzai等人，J phamacol.Sci.,100,p411-426(2006)]。

作為高尿酸血症及痛風之預防劑或治療劑，目前使用為具有hURAT1-媒介之尿酸鹽再吸收抑制活性之促進尿酸排泄劑的苯溴馬隆(benzbromarone)、以及丙磺舒(probenecid)及苯磺唑酮(sulfinpyrazone)。然而，此等藥物對URAT1並不具有足夠之活性。特別地，考量到有害的效果，苯溴馬隆具有一些缺點。苯溴馬隆對細胞色素P450(CYP450)蛋白質中之2C9蛋白質顯示強抑制作用，因此具有藥物-藥物相互反應之可能性。自麩胱甘肽(GSH)共軛形成實驗，亦有報導形成反應性代謝物[Dermot F.McGinnity等人，Drug Metabolism and Disposition,33,p1700-1707(2005)]。此外，因為苯溴馬隆具有與已報導顯示肝毒性之藥物：苯碘達隆(benziodarone)、苯扎隆(benzarone)及胺碘達隆(amiodarone)之藥物結構相類似的苯并呋喃骨架，苯溴馬隆具有由於誘發肝毒性造成之死亡問題以及肝損傷之有害效果。因此，打算服用此藥物之患者的肝功能必須於給藥前、甚至給藥過程中檢查，建議於治療中的特定期間(6個月)檢查是否已誘發肝毒性。鑒於此等原因，對於與尿酸相關之疾病如高尿酸血症及痛風的治療仍有未滿足之醫學需求[Hautekeete M.L.等人，Liver,15,p25-29(1995)；Makoto Arai等人，Journal of Gastroenterology and Hepatology 17,p625-626(2002)；Saitama medical college magazine,30,187-194(2003)；Priska Kaufmann等人，HEPATOLOGY,41,p925-935 (2005)]。

苯溴馬隆之藥物動力學資料係如下述：對於血中濃度，當一次向健康、空腹成人給藥2錠(50mg/錠)時，未改性苯溴馬隆之最大血中藥物濃度時間(Tmax)為2.7±1.0小時(hr)，藥物半生期為5.4±1.9hr，曲線下面積(area under the curve,AUC)為15.9±3.3微克(μg)．小時(h)/毫升(ml)，以及最大藥物濃度(Cmax)為2.3±0.8μg/ml。於6-羥基苯溴馬隆(苯溴馬隆之代謝物)之情形，最大血中藥物濃度時間(Tmax)為4.8±1.3hr，藥物半生期為18.0±2.9hr，曲線下面積(AUC)為39.9±4.4μg．h/ml，以及最大藥物濃度(Cmax)為1.7±0.4μg/ml。對於藥物排泄部份及量，直至給藥後72小時，尿液中6-羥基苯溴馬隆之排泄率為給藥量之1.2%。然而，尿液中根本未檢測到苯溴馬隆[Urinome international interview(2005)；Oikawa Tosihiro等人，New drug and Clinic,53,p682(2004)]。

最近，一件公開且於日本登記的專利係關於作為促進尿酸排泄劑，抑制第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)且對細胞色素P450 2C9(CYP2C9)具有弱抑制效果的化合物第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白[Japan Tobacco，WO2006/057460及JP3988832 B2]。

本發明致力於解決前述先前技術之問題。因此，本發明之目的在於提供具有高尿酸血症治療活性之新穎雜環衍生化合物，該化合物顯示對第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)之強抑制活性、與細胞色素P450(CYP450)尤其是CYP2C9無藥物-藥物相互反應、及有機陰離子轉運蛋白間之選擇性，且由於該化合物具有高於習知hURAT1活性抑制劑之溶解性及代謝安定性而顯示有利之藥物動力學，故可以較低劑量給藥及長期治療；以及包含該化合物之醫藥組成物。因為根據本發明之新穎雜環衍生化合物及包含該化合物之醫藥組成物顯示對第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)之強抑制活性，其控制尿酸之再攝取並因此有用於高尿酸血症、急性痛風性關節炎、慢性痛風性關節炎、痛風石、痛風性腎病、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石病、及經報告伴隨血液中尿酸增加之併發症如：高脂血症、缺血性心臟病、心肌梗塞、動脈硬化、腦梗塞、腦血管疾病、糖尿病及高血壓之治療及預防。

根據本發明，提供具有下式I之結構的雜環衍生化合物、或其外消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽：

其中，於式I中，X₁、X₂及X₃係各自獨立地為碳或氮，限制條件為X₁、X₂及X₃中至少一個係氮，R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₆ 烷基；未經取代或經取代之C₂-C₇烯基；未經取代或經取代之C₂-C₇炔基；C₁-C₆羥基烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₆鹵烷氧基；鹵素；未經取代或經取代之苯基；氰基；硝基；胺基；羧酸基；磷酸基；N-氧化物；醯胺；C₁-C₆烷基醯胺；醛；羥肟酸(hydroxamic acid)；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基硫化物；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基硫酮基；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基磺醯基；未經取代或經取代之C₁-C₆肟烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆胺基烷基；未經取代或經取代之C₃-C₈烷基羰基烷基；未經取代或經取代之C₂-C₇烷醯基；未經取代或經取代之C₂-C₇烷氧基羰基；未經取代或經取代之C₂-C₇烷醯氧基；未經取代或經取代之C₃-C₁₂單或雙環烷基；未經取代或經取代之C₄-C₁₂環烷基烷基；未經取代或經取代之C₆-C₁₂芳基；未經取代或經取代、飽和或不飽和之C₃-C₁₂單或多碳環基；以及含有1至3個雜原子(較佳地，雜原子係選自N、O及S)之未經取代或經取代、飽和或不飽和之3員至12員單或多雜環基，限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在，或R₁-R₂、R₂-R₃及R₃-R₄各對可獨立地稠合以形成飽和或不飽和之5員至11員碳環或雜環(較佳地，雜環含有1至3個選自N、O及S的雜原子)，R₅、R₆、R₇及R₈可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基；未經取代或經取代之C₂-C₇烯基；未經取代或經取代之C₂-C₇炔基；C₁-C₆羥基烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₆鹵烷氧基；未經取代或經取代之C₂-C₇烷醯基；磷酸基；N-氧化物；醯胺；醛；羥肟酸；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基硫化物；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基硫酮基；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基磺醯基；未經取代或經取代之C₁-C₆肟烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆胺基烷基；未經取代或經取代之C₃-C₈烷基羰基烷基；鹵素；未經取代或經取代之苯基；氰基；硝基；胺基；以及羧酸基，或R₅及R₆與附接至R₅及R₆之碳原子可一起形成羰基(C=O)或硫酮基(C=S)，或R₇及R₈與附接至R₇及R₈之碳原子可一起形成羰基(C=O)或硫酮基(C=S)，L可形成羰基(-C(=O)-)、磺醯基(-S(=O)₂-)、C₁-C₆烷基羰基(例如-CH₂C(=O)-)、羰基C₁-C₆烷基(如-C(=O)CH₂-)或硫酮基(-C(=S)-)，以及Y係選自下述所組成之群組：經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之C₃-C₁₂單或多碳環基；以及含有1至3個雜原子且經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之3員至12員單或多雜環基(較佳地，雜環含有1至3個選自N、O及S之雜原子)，其中，R₉、R₁₀及R₁₁係各自獨立地選自下述所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基；未經取代或經取代之C₂-C₇烯基；未經取代或經取代之C₂-C₇炔基；C₁-C₆羥基烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₆鹵烷氧基；鹵素；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基硫化物；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基硫酮基；羥肟酸；未經取代或經取代之苯基；氰基；硝基；胺基；羧酸基；醯胺；C₁-C₆烷基醯胺；未經取代或經取代之C₂-C₇烷醯基；醛；未經取代或經取代之C₃-C₈酯；未經取代或經取代之C₃-C₈酯氧基(esteroxy)；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基磺醯基；未經取代或經取代之C₁-C₆肟烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆胺基烷基；未經取代或經取代之C₃-C₈烷基羰基烷基；磷酸基；以及N-氧化物，限制條件為當Y是苯基時，i)R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者係羥基或ii)如果R₉、R₁₀及R₁₁無一是羥基，則R₉、R₁₀及R₁₁全部不是氫；以及當Y是吡啶基時，R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者不是氫。

較佳地，於上式I中，L可形成羰基(-C(=O)-)、磺醯基(-S(=O)₂-)或硫酮基(-C(=S)-)。

較佳地，於上式I中，R₅、R₆、R₇及R₈可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷氧基；未經取代或經取代之C₂-C₅烷醯基；鹵素；未經取代或經取代之苯基；氰基；硝基；胺基；以及羧酸基；或R₅及R₆與附接至R₅及R₆之碳原子可一起形成羰基(C=O)或硫酮基(C=S)，或R₇及R₈與附接至R₇及R₈之碳原子可一起形成羰基(C=O)或硫酮基(C=S)。

較佳地，於上式I中，Y係選自下述所組成之群組：經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之C₅-C₆碳環基；以及含有1至3個雜原子且經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之5員至6員雜環基(較佳地，雜環係含有1至3個選自N、O及S之雜原子)，其中，R₉、R₁₀及R₁₁係相同於如上式I中定義者。

較佳地，於上式I中，R₉、R₁₀及R₁₁係各自獨立地選自下述所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷氧基；鹵素；未經取代或經取代之苯基；氰基；硝基；胺基；羧酸基；醯胺；C₁-C₆烷基醯胺；未經取代或經取代之C₂-C₅烷醯基；醛；未經取代或經取代之C₃-C₇酯；未經取代或經取代之C₃-C₇酯氧基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基磺醯基；未經取代或經取代之C₁-C₄肟烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄胺基烷基；未經取代或經取代之C₃-C₇烷基羰基烷基；磷酸基；以及N-氧化物，限制條件為當Y是苯基時，i)R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者係羥基或ii)如果R₉、R₁₀及R₁₁無一是羥基，則R₉、R₁₀及R₁₁全部不是氫；以及當Y是吡啶基時，R₉、R₁₀及R₁₁之中少一者不是氫。

較佳地，於上式I中，R₁-R₂、R₂-R₃及R₃-R₄各對可獨立地稠合以形成飽和或不飽和之5員至6員碳環或雜環，其中，雜環較佳係含有1至3個選自N、O及S之雜原子。

較佳地，於上式I中，R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷氧基；鹵素；未經取代或經取代之苯基；氰基；硝基；胺基；羧酸基；未經取代或經取代之C₂-C₅烷醯基；未經取代或經取代之C₂-C₅烷氧基羰基；未經取代或經取代之C₂-C₅烷醯氧基；未經取代或經取代之C₃-C₁₀單或雙環烷基；未經取代或經取代之C₄-C₁₁環烷基烷基；未經取代或經取代之C₆-C₁₀芳基；未經取代或經取代、飽和或不飽和之C₃-C₁₀單或多碳環基；以及含有1至3個雜原子(較佳地，雜原子係選自N、O及S)之未經取代或經取代、飽和或不飽和之3員至10員單或多雜環基，限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在。

於上式I中，「C₃-C₁₂單或雙環烷基」之較佳實例可為諸如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基之單環烷基，或藉由稠合兩個相同或不同之所述單環烷基而獲得之雙環烷基，但並不限於此。

於上式I中，「C₃-C₁₂單或多碳環基」之較佳實例可為如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基之單環烷基，或藉由稠合兩個或更多個相同或不同之所述單環烷基而獲得之多環烷基，或碳芳基(例如：苯基或萘基)，但並不限於此。

於上式I中，「含有1至3個雜原子之飽和或不飽和之3員至12員單或多雜環基」之較佳實例可為噻吩基、噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四氫吡喃基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡

基、嘧啶基、異噻唑基、異

唑基、嗒

基、異苯并吡喃基、

烯基(chromenyl)、吲哚基、吲唑基、喹啉基、嘌呤基、吡咯啉基、

基(chromanyl)、吡唑啶基、哌啶基或哌

基等，但並不限於此。

於上式I中，「C₄-C₁₂環烷基烷基」之較佳實例可為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環戊基乙基、環己基乙基、環庚基甲基、環庚基乙基、環辛基甲基等，但並不限於此。

較佳地，於上式I中，X₂係碳，且X₁及X₃各自獨立地為碳或氮，限制條件為X₁及X₃中至少一者係氮。

較佳地，於上式I中，R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷基；鹵素；未經取代或經取代之苯基；氰基；以及含有1至3個雜原子(較佳地，雜原子係選自N、O及S)之未經取代或經取代、飽和或不飽和之3員至10員單或多雜環基；或R₁-R₂、R₂-R₃及R₃-R₄各對可獨立地稠合以形成飽和或不飽和之5員至6員碳環；限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在。

較佳地，於上式I中，Y係經R₉、R₁₀及R₁₁取代之芳香性5員至6員碳環或雜環(較佳地，雜環係含有1至3個選自N、O及S之雜原子)，其中，R₉、R₁₀及R₁₁係相同於如上式I中定義者。

較佳地，於上式I中，R₉、R₁₀及R₁₁係各自獨立地選自下述所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷氧基；鹵素；硝基；羧酸基；以及未經取代或經取代之C₃-C₇酯氧基，限制條件為當Y是苯基時，i)R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者係羥基或ii)如果R₉、R₁₀及R₁₁無一是羥基，則R₉、R₁₀及R₁₁全部不是氫；以及當Y是吡啶基時，R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者不是氫。

根據本發明之較佳具體實施例，於上式I中，X₁、X₂及X₃各自獨立地為碳或氮，限制條件為X₁、X₂及X₃中至少一者為氮，R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷氧基；鹵素；氰基；硝基；胺基；羧酸基；未經取代或經取代之C₂-C₅烷醯基；未經取代或經取代之C₂-C₅烷氧基羰基；未經取代或經取代之C₂-C₅烷醯氧基；C₆-C₁₂芳基；以及未經取代或經取代、飽和或不飽和之C₃-C₁₂單或多碳環基或雜環基，限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在，或R₁-R₂、R₂-R₃及R₃-R₄各對可獨立地稠合以形成飽和或不飽和之5員至6員碳環或雜環， R₅、R₆、R₇及R₈可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷氧基；未經取代或經取代之C₂-C₅烷醯基；鹵素；氰基；硝基；胺基；以及羧酸基；或R₅及R₆與附接至R₅及R₆之碳原子可一起形成羰基(C=O)，或R₇及R₈與附接至R₇及R₈之碳原子可一起形成羰基(C=O)， L可形成羰基(-C(=O)-)、磺醯基(-S(=O)₂-)或硫酮基(-C(=S)-)，以及 Y係選自下述所組成之群組：經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之C₃-C₁₂單或多碳環基；以及含有1至3個雜原子且經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之3員至12員單或多雜環基，其中，雜環較佳係含有1至3個選自N、O及S之雜原子，其中，R₉、R₁₀及R₁₁係各自獨立地選自下述所組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄ 烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷氧基；鹵素；氰基；硝基；胺基；羧酸基；以及未經取代或經取代之C₃-C₇酯氧基，限制條件為當Y是苯基時，i)R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者係羥基或ii)如果R₉、R₁₀及R₁₁無一是羥基，則R₉、R₁₀及R₁₁全部不是氫；以及當Y是吡啶基時，R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者不是氫。

根據本發明之另一較佳具體實施例，於上式I中，X₁、X₂及X₃各自獨立地為碳或氮，限制條件為X₁、X₂及X₃中至少一者為氮，R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷氧基；鹵素；氰基；硝基；胺基；以及未經取代或經取代、飽和或不飽和之C₅-C₆碳環基或雜環基，限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在，或R₁-R₂、R₂-R₃及R₃-R₄各對可獨立地稠合以形成苯基或含有1至2個氮原子或氧原子之6員雜環，R₅、R₆、R₇及R₈可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；未經取代或經取代之C₁-C₄烷基；未經取代或經取代之C₁-C₄烷氧基；鹵素；氰基；硝基；以及胺基，L係羰基(-C(=O)-)或硫酮基(-C(=S)-)，以及 Y係於L附接位置之對位具有羥基之苯基，以及進一步經1至3個獨立地選自鹵素及硝基之取代基取代。

關於根據本發明之式I化合物的代表性實例，可提及下述化合物：(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物1)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物2)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物3)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物4)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物5)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物6)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(6-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物7)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,2-二甲基-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物8)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-環丙基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物9)；(3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物10)； (3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物11)；(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(化合物12)；(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物13)；(3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物14)；(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物15)；(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物16)；(3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物17)；(3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物18)；(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(化合物19)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-苯基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物20)；2,6-二氯-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-磺醯基)-酚(化合物21)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-三氟甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物22-1)； (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-三氟甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物22-2)；2,5-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-羰基)-苯甲酸(化合物23)；[2,6-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-羰基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物24)；(7-溴-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(化合物25)；(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-氟-4-羥基-苯基)-甲酮(化合物26)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物27-1)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物27-2)；(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物28)；(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物29)；(5-氯-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(化合物30)；(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物31)；(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(6-羥基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物32)； (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮鹽酸鹽(化合物33)；(3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物34)；4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-磺醯基)-酚(化合物35-1)；2,6-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-磺醯基)-酚(化合物35-2)；(3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物36)；(3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物37)；(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物38)；(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物39)；(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物40)；(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物41)；2-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-乙酮(化合物42)；(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-甲氧基-異

唑-5-基)-甲酮(化合物43)； (2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-羥基-異

唑-5-基)-甲酮(化合物44)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物45)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物46)；1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-甲腈(化合物47-1)；1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-甲腈(化合物47-2)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物48)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物49)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-二甲基胺基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物50)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲烷硫酮(化合物51)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物52)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物53)；1-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-2-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-乙酮(化合物54)； (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-4-

-1,9-二氮雜-菲-1-基)-甲酮(化合物55)；4-[2-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-2-側氧基-乙基]]-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(化合物56)；4-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(化合物57)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物58)；(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(2,4-二羥基-嘧啶-5-基)-甲酮(化合物59)；(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(2,6-二羥基-嘧啶-4-基)-甲酮(化合物60)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-異喹啉-4-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物61)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(6,7-二氫-嘧啶并[4,5-b][1,4]

-5-基)-甲酮(化合物62)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物63)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物64)；4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈(化合物65)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物66)； 1-{4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯基}-乙酮(化合物67)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物68)；(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物69)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物70)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮硫酸鹽(化合物71)；(2,6-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-羰基)-酚鈉鹽(化合物72)；(2,6-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-羰基)-酚鉀鹽(化合物73)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲烷硫酮三氟乙酸鹽(化合物74)；以及1-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-吡咯啶-2-酮(化合物75)。上揭化合物之名稱係使用CambridgeSoft之CS ChemDraw Ultra軟體提供之結構依照命名方法(AutoNom version 2.1)而命名。本文所使用之術語「未經取代或經取代」意指未經取代之情況或經一個或多個適當取代基取代之情況，舉例而言，適當取代基如：羥基；側氧基(=O)；C₁-C₆烷基或鹵烷基；C₁-C₆烷氧基或鹵烷氧基；C₁-C₆烷醯基或鹵烷醯基；鹵素；氰基；硝基；胺基；單或二(C₁-C₆)烷基胺基；羧酸基；C₂-C₇烯基；C₂-C₇炔基；C₁-C₆羥基烷基；苯基；磷酸基；N-氧化物；醯胺；C₁-C₆烷基醯胺；醛；羥肟酸；C₁-C₆烷基硫化物；C₁-C₆烷基硫酮基；C₁-C₆烷基磺醯基；C₁-C₆肟烷基；C₁-C₆胺基烷基；C₃-C₈烷基羰基烷基；C₂-C₇烷氧基羰基；C₂-C₇烷醯氧基等。

除另外指出者外，本文提及之烷基取代基及本文所提及之其他取代基(如烷氧基)中之烷基殘基可以是直鏈的或分支鏈的。又，鹵素係包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。

根據本發明之式I化合物可以為外消旋物。該外消旋物可藉由習知分離方法分離成各異構物，舉例而言，習知分離方法係使用具相關溶劑之填充正相矽膠(Merk,0.040至0.063mm及0.063至0.200mm)之常規管柱色層分析方法、填充胺矽膠(chromatorex,100至200目(mesh))之常規管柱色層分析方法或填充反相(Young-rin,SDV 30 plus)之用於加壓分餾之管柱色層分析方法，較佳者，對於正相使用己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷及甲醇之混合溶劑，而對於反相使用水及乙腈之混合物。

根據本發明之式I化合物也可以形成醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽包括藉由形成含有醫藥上可接受之陰離子的非毒性酸加成鹽的酸而製備的酸加成鹽，舉例而言，該酸係無機酸如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機碳酸如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸等；以及磺酸如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸(naphthalsulfonic acid)。亦包括含鹼金屬如：鈉、鉀等的鹽。此外，可包括含習知用於與芳香脒衍生物或內醯胺衍生物相關之技術領域中的其他酸或鹼之鹽。其係藉由習知已知製程製備。

本發明之化合物有用於作為抑制劑，具體為藉由第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)進行尿酸再攝取之選擇性抑制劑。

具有上式I結構之本發明化合物可藉由下揭方法製備。因此，本發明之另一目的係提供用於製備式I化合物之方法。

更具體而言，式I之化合物可藉由以下說明之各製備方法1至5獲得，但並不限於此。

製備方法1

係式I化合物其中L為-C(=O)-的式II化合物可藉由包含下述步驟之方法製備：還原式VII化合物以獲得式VI化合物；以式V化合物環化所得之式VI化合物以獲得式IV化合物；以及以肽鍵結所得之式IV化合物與式III化合物。

於上揭式II至式VII中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係與上揭式I中提及者相同，以及Z係表示反應性脫離基，較佳係羥基或鹵素。

下面詳細說明製備方法1。

用作為起始材料之式VI及式VII化合物可藉由JOC.60,1995,5721-5725所揭示之方法製備，或可自化學試劑公司如SigmaAldrich、Merck等以商業獲取。

還原式VII化合物以獲得式VI化合物之反應係於合適溶劑、還原反應催化劑及氫氣之存在下根據已知合成方法進行。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚(diglyme)等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，甲醇、乙酸乙酯及四氫呋喃係尤佳。此反應中所使用之還原劑係包括一般還原反應催化劑如活性碳上之鈀(palladium on active carbon)(5w/w%)、活性碳上之鈀(10w/w%)、活性碳上之氫氧化鈀(10w/w%)及雷尼鎳(Raney-nickel)等。用於此反應，活性碳上之鈀/(10w/w%)係較佳。反應係達1小時至24小時之間的時間、較佳係約18小時，於0℃與室溫之間之溫度下、較佳係於室溫下，於介於大氣壓力與3氣壓(atm)之間之氫壓力下、較佳係於大氣氫壓力下進行，但並不限於此。

於下一步驟中，於合適溶劑、式V化合物及鹼之存在下，藉由已知合成方法進行藉由上揭方法獲得之式VI化合物之環化反應。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，乙腈及N,N-二甲基甲醯胺係尤佳。反應中所用鹼之實例係包括有機鹼如：三乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌

、N-甲基哌

等；鹼金屬氫氧化物如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物如：氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；以及鹼金屬碳酸氫鹽：如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。用於此反應，碳酸鉀係較佳。環化反應係達1小時至24小時之間的時間、較佳係約18小時，依所使用之溶劑於室溫或迴流條件下、較佳係於室溫與150℃間之溫度下進行。更佳係於100℃條件下於N,N-二甲基甲醯胺溶劑中進行。

依式V化合物之結構，式IV化合物亦可自另一中間物製備。舉例而言，於酮結構之情形，其中，R₇及R₈形成羰基(-C(=O)-)下，式IV化合物可藉由使用適當的溶劑及還原劑之還原反應製備。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基醚及甲苯係尤佳。還原劑之實例係包括氫化鋰鋁、硼氫化鈉、二硼烷、氫化二異丁基鋁、硼烷-四氫呋喃錯合物、氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁(Red-Al)、硼氫化四正丁銨等。較佳地，係使用氫化鋰鋁或硼氫化四正丁銨。反應於0℃開始，再於0℃至150℃間、較佳於室溫至50℃之間之溫度進一步進行10分鐘至10小時的時間、較佳進行約2小時以獲得式IV化合物，其中，R₇及R₈被還原。

又，經R₁、R₂、R₃及R₄取代之式IV化合物可於金屬催化劑之存在下，藉由自化學試劑公司如Sigma Aldrich、Merck等商業獲取之芳基硼酸或乙烯基硼酸之偶合反應製備。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，乙腈及水之混合物係尤佳。此反應所使用之金屬催化劑之實例係包括乙酸鈀、肆(三苯基膦)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、二氯化鈀、(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀、雙(三苯基膦)氯化鈀等。用於此反應，乙酸鈀係較佳。此反應中所用之鹼之實例係包括有機鹼如：三乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌

、N-甲基哌

等；鹼金屬氫氧化物如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物如：氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；鹼金屬碳酸氫鹽如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；以及磷酸鉀。用於此反應，碳酸鉀係較佳。反應可於室溫至180℃間之溫度、較佳室溫至100℃間之溫度下進一步進行1小時至24小時之間的時間，較佳約18小時以獲得式IV中另一化合物，其中，在R₁、R₂、R₃、R₄引入如上述之取代基。

於下一步驟中，使用一般鹵化劑(較佳係草醯氯或亞硫醯氯)藉由式IV化合物與自式III化合物形成之中間物的縮合反應而獲得式II化合物，或於溶劑如：N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃中，使用肽偶合試劑如：HATU、HBTU、BOP、PyBOP、EDC鹽酸鹽、TBTU、HOBt、DEPBT、CDI等藉由式IV化合物與式III化合物的肽鍵形成而獲得式II化合物。於藉由加入一般鹵化劑而與自式III化合物形成之反應產物的反應中，有機鹼可根據式III化合物選擇；以及於此情形，反應較佳係藉由使用三乙胺於鹼性條件下進行。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，二氯甲烷及N,N-二甲基乙醯胺係尤佳。此反應中所用之鹼之實例係包括有機鹼如：三乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌

、N-甲基哌

等；鹼金屬氫氧化物如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物如：氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀等；以及鹼金屬碳酸氫鹽如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。於此反應，三乙胺係較佳。鹼性條件下，反應係於0℃至60℃間之溫度、較佳於室溫下進行10分鐘至10小時之間的時間、較佳約2小時。無鹼性條件之反應進行1小時至24小時之間的時間，較佳約18小時。反應係於0℃開始，再於室溫至60℃間之溫度、較佳於室溫下進一步進行。

將於實施例中詳細說明上揭式II化合物之製備方法。

製備方法2

式II化合物亦可藉由包含下述步驟之方法製備：鹵化式VII化合物以獲得式X化合物隨後將所得式X化合物與式IX化合物反應以獲得式VIII化合物，或進行式VII化合物與式IX化合物之三信反應(Mitsunobu reaction)以獲得式VIII化合物；環化所得之式VIII化合物以獲得式IV化合物；以及進行所得之式IV化合物與式III化合物之肽偶合反應。

於上揭式II至式X中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係與上揭式I中提及者相同；R₁₂係非氫取代基，較佳係C₁-C₄烷基，更佳係甲基或乙基；以及R₁₃係表示脫離基，較佳係鹵素。

下面詳細說明製備方法2。

作為起始材料之式VII及式IX化合物可自化學試劑公司如Sigma Aldrich、Merck等以商業獲取。

鹵化式VII化合物以獲得式X化合物之反應係於合適溶劑及鹵化劑之存在下根據已知合成方法進行。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，乙腈係尤佳。用於此反應之鹵化劑之實例係包括一般鹵化劑如氧氯化磷、氧溴化磷、五氯化磷或五溴化磷等。用於此反應，氧氯化磷係較佳。反應可於加熱條件80℃至100℃間之溫度下進行約2小時至約6小時之間的時間，但並不限於此。

於下一步驟中，於合適溶劑及鹼之存在下，根據已知合成方法以式IX化合物於式X化合物進行取代反應。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，四氫呋喃及二乙基醚係尤佳。用於此反應中之鹼之實例係包括有機鹼如：三乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌

、N-甲基哌

等；鹼金屬氫氧化物如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物如：氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；以及鹼金屬碳酸氫鹽如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。用於此反應，氫化鈉係較佳。取代反應係於室溫進行約1小時至約6小時間之時間，較佳於室溫下進行約1小時以獲得經式IX化合物取代之式VIII化合物。

於不同方式，式VIII化合物可藉由在式VII化合物與式IX化合物之間進行一般已知之三信縮合反應而不經式X化合物製備。關於縮合試劑，可使用習知的三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，但並不限於此。也可使用自其改性之試劑。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，四氫呋喃及二乙基醚係尤其較佳者。縮合反應係於0℃或室溫下進行約6小時至約18小時，較佳係於室溫下進行約6小時。

於下一步驟中，對於根據上揭方法獲得之式VIII化合物，於合適溶劑、硝基還原劑及酸之存在下，根據已知合成方法進行環化反應。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，尤其較佳者係濃鹽酸、乙酸或其他酸之酸性溶劑，銨水溶液，甲醇及甲苯。還原劑之實例係包括一般還原反應催化劑如：四氯化錫、鐵、鋅、活性碳上之鈀(5w/w%)、活性碳上之鈀(10w/w%)、活性碳上之氫氧化鈀(10w/w%)、雷尼鎳(Raney-nickel)等。用於此反應，四氯化錫係尤佳。環化反應係於80℃與100℃間溫度之加熱條件下進行介於約1小時至約6小時之間的時間，較佳係於80℃之加熱條件下進行約1小時以獲得經環化之式IV化合物。

於酮結構的情形，其中，R₇及R₈與附接至R₇及R₈之碳原子一起形成羰基(-C(=O)-)下，於式IV中之另一種化合物可藉由進行適當的反應，例如，使用適當溶劑及還原劑之還原反應自所得之式IV化合物製備。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，尤佳者係四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基醚及甲苯。還原劑之實例係包括氫化鋰鋁、硼氫化鈉、二硼烷、氫化二異丁基鋁、硼烷-四氫呋喃錯合物、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(Red-Al)、硼氫化四正丁銨等。較佳地，係使用氫化鋰鋁或硼氫化四正丁銨。反應於0℃開始，再於0℃至150℃間、較佳於室溫至50℃間之溫度進一步進行10分鐘至10小時之間的時間、較佳進行約2小時以獲得式IV之化合物，其中，R₇及R₈被還原。

若需要，經R₁、R₂、R₃及R₄取代之式IV化合物可於金屬催化劑之存在下，藉由自化學試劑公司如Sigma Aldrich、Merck等商業獲取之芳基硼酸或乙烯基硼酸之偶合反應製備。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，尤佳者係乙腈與水之混合物。用於此反應之金屬催化劑之實例係包括乙酸鈀、肆 (三苯基膦)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、二氯化鈀、(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀、雙(三苯基膦)氯化鈀等。用於此反應，乙酸鈀係較佳。反應中所用之鹼之實例係包括有機鹼如：三乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌

、N-甲基哌

等；鹼金屬氫氧化物如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物如：氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；鹼金屬碳酸氫鹽如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；以及磷酸鉀。用於此反應，碳酸鉀及磷酸鉀係較佳。反應可於室溫至180℃間之溫度、較佳室溫至100℃間之溫度下進一步進行1小時至24小時之間的時間，較佳約18小時以獲得式IV中之另一化合物，其中，在R₁、R₂、R₃、R₄引入如上述及之取代基。

於下一步驟中，使用一般鹵化劑(較佳係草醯氯或亞硫醯氯)，藉由式IV化合物與自式III化合物形成之中間物的縮合反應而獲得式II化合物，或於溶劑如：N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃中，使用肽偶合試劑如：HATU、HBTU、BOP、PyBOP、EDC鹽酸鹽、TBTU、HOBt、DEPBT、CDI等，藉由式IV化合物與式III化合物的肽鍵形成而獲得式II化合物。於藉由加入一般鹵化劑而與自式III化合物形成之反應產物的反應中，有機鹼可根據式III化合物選擇；以及於此情形，反應較佳係藉由使用三乙胺之鹼性條件下進行。溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，二氯甲烷及N,N-二甲基乙醯胺係尤佳。此反應中所用之鹼之實例係包括有機鹼如：三乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌

、N-甲基哌

等；鹼金屬氫氧化物如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物如：氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；以及鹼金屬碳酸氫鹽如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。用於此反應，三乙胺係較佳。鹼性條件下之反應係於0℃至60℃間之溫度、較佳於室溫下進行10分鐘至10小時之間的時間、較佳係進行約2小時。無鹼性條件之反應之進行1小時至24小時之間的時間，較佳約18小時。反應係於0℃開始，再於室溫至60℃間之溫度、較佳於室溫下進一步進行。

將於下列實施例中詳細說明上揭式II化合物之製備方法。

製備方法3

係式I之化合物，其中，L係-C(=S)-的下述式XI化合物可藉由與勞森試劑(Lawesson’s reagent)反應自式II化合物製備。

於上揭式II及式XI中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係與上揭式I中提及者相同。

下面詳細說明製備方法3。

用作起始材料之式II之化合物可藉由與上揭相同的方法製備，以及所得之式II化合物可於溶劑中與自Sigma Aldrich、Merck等商業獲取之勞森試劑反應以製備式XI化合物。

溶劑並無特別限制，但其實例較佳係包括醚溶劑如：二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，四氫呋喃及甲苯係尤佳。舉例而言，反應係於0℃至150℃間之溫度下進行1小時至24小時的時間，較佳係於約120℃進行約18小時以獲得式XI化合物。

將於實施例詳細說明上揭式XI化合物之製備方法。

製備方法4

係式I之化合物，其中，L係-S(=O)₂-的下述式XII化合物可於鹼存在下自式IV化合物與式XIII化合物之磺醯胺形成反應製備。

於上揭式IV、式XII及式XIII中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係與上揭式I中提及者相同，以及Z係表示脫離基，較佳係鹵素。

下面詳細說明製備方法4。

用作起始材料之式IV之化合物可藉由上揭相同方法製備，以及所得之式IV化合物可於鹼存在下、溶劑中與自Sigma Aldrich、Merck等以商業獲取之式XIII化合物用於磺醯胺形成反應以製備式XII化合物。

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，二氯甲烷及四氫呋喃係尤佳。此反應中所用之鹼之實例係包括有機鹼如：三乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌

、N-甲基哌

等；鹼金屬氫氧化物如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物如：氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；以及鹼金屬碳酸氫鹽如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。用於此反應，三乙胺係較佳。磺醯胺形成反應係於0℃至60℃間之溫度進行約10分鐘至約8小時之間的時間，較佳於室溫下進行約2小時以獲得式XII化合物。

將於實施例中詳細說明上揭式XII化合物之製備方法。

製備方法5

係式I之化合物，其中，L係烷基羰基或羰基烷基的下述式XIV化合物可藉由於鹼存在下自式IV化合物與式XV化合物烷基化製備。

於上揭式IV至式XV中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係與上揭式I中提及者相同；Z係表示脫離基，較佳係鹵素；以及R₅'、R₆'、R₇'及R₈'可各為相同或不同，且係獨立地選自下述組成之群組：氫；羥基；未經取代或經取代之C₁-C₆烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆鹵烷基；未經取代或經取代之C₁-C₆烷氧基；未經取代或經取代之C₁-C₆鹵烷氧基；未經取代或經取代之C₂-C₇烷醯基；鹵素；未經取代或經取代之苯基；氰基；硝基；胺基；以及羧酸基；或R₅'及R₆'與附接至R₅'及R₆'之碳原子可一起形成羰基(C=O)或硫酮基(C=S)，或R₇'及R₈'與附接至R₇'及R₈'之碳原子可一起形成羰基(C=O)或硫酮基(C=S)。

下面詳細說明製備方法5。

用作起始材料之式IV之化合物可藉由上揭相同方法製備，以及所得之式IV化合物可於鹼存在下、溶劑中與式XV化合物經烷基化反應以製備式XIV化合物，該式XV化合物係藉由已知合成方法製備或自Sigma Aldrich、Merck等購得。

烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘二甲醚等；烴溶劑如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醇溶劑如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；酯溶劑如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；以及極性溶劑如：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。亦可使用上揭兩種或更多種溶劑之混合物溶劑。作為此反應之溶劑，二氯甲烷及四氫呋喃係尤佳。此反應中所用之鹼之實例係包括有機鹼如：三乙胺、吡啶、4-甲基胺基吡啶、4-甲基嗎啉、哌

、N-甲基哌

等；鹼金屬氫氧化物如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；鹼金屬氫化物如：氫化鈉、氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；以及鹼金屬碳酸氫鹽如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。用於此反應，三乙胺係較佳。烷基化反應係於0℃至60℃間之溫度進行約10分鐘至約8小時之間的時間，較佳於室溫下進行約2小時以獲得式XIV化合物。

將於實施例中詳細說明上揭式XIV化合物之製備方法。

如上所述，本發明之式I化合物具有對第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)的強抑制活性。包含式I化合物或其外消旋物、立體化學異構物或醫藥上可接受之鹽作為活性成份之醫藥組成物可藉由使用懸浮液與醫藥上可接受之載體、賦形劑、受體、粘結劑、安定劑及其他通常用於調配物之添加劑組合而製備。

又，當本發明之醫藥組成物係製成注射劑型時，可將本發明之式I化合物或其外消旋物、立體化學異構物或醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之緩衝劑、溶解助劑及/或等滲劑混合。

本發明之醫藥組成物具有對第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)之強抑制活性，並藉此有用於高尿酸血症；痛風疾病如急性痛風性關節炎、慢性痛風性關節炎、痛風石或痛風性腎病；腎炎；慢性腎衰竭；腎結石；尿毒症；尿石病；與尿酸相關聯之疾病如高脂血症、缺血性心臟病、心肌梗塞、腦梗塞、腦血管疾病、糖尿病或高血壓等之治療或預防。

本發明之醫藥組成物可製成適用於口服或腸胃外給藥之醫藥調配物形式。醫藥調配物可以粉末、顆粒、錠劑、丸劑、膠囊、糖漿或懸浮劑形式口服給藥，或藉由使用其溶液、乳劑或懸浮液藉由注射手段如靜脈內注射或肌肉內注射進行腸胃外給藥。

給藥時間及劑量可依個別情況，慮及症狀、年齡、性別、體重及劑型予以適當地決定。對於成人，本發明之醫藥組成物可以每天0.1至2,000mg、較佳1至200mg之量以單次服藥或多次服藥給藥，但並不限於此。

[有利效果]

本發明之新穎雜環衍生化合物具有對第1型人類尿酸鹽陰離子轉運蛋白(hURAT1)之強抑制活性、對細胞色素P450(CYP450)無藥物-藥物相互反應、及在有機陰離子轉運蛋白間之選擇性，以及由於化合物具有相較於習知的hURAT1活性抑制劑較高的溶解性及代謝安定性以顯示有利之藥物動力學，故可以較低劑量及較少給藥次數給藥。由於藥物動力學分析及藉由使用動物模式如：小鼠、大白鼠及猴與習知藥物苯溴馬隆及WO2006/057460所揭示之化合物的比較，本發明之雜環衍生化合物顯示優良的效果。此外，於泌尿藥物排泄實驗中，本發明之雜環衍生化合物顯示優良的效果，藉此確認藥物容易向腎臟輸送。

因此，於高尿酸血症、急性痛風性關節炎、慢性痛風性關節炎、痛風石、痛風性腎病、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石病、及經報告伴隨血液中尿酸增加之併發症如：高脂血症、缺血性心臟病、心肌梗塞、動脈硬化、腦梗塞、腦血管疾病、糖尿病及高血壓等之治療或預防中，本發明之新穎雜環衍生化合物及包含式I化合物之醫藥組成物相較於習知藥物顯示優良的效果。

[用於實施本發明之具體實施例]

參照下述實施例及實驗將進一步詳細說明本發明式I化合物之製備方法。不過，本發明並不限於下述實施例所描述之化合物發明。又，中間物之製備方法係如中間物合成例所示。

下述實施例所描述之化合物之名字係使用CambridgeSoft之CS ChemDraw Ultra軟體所提供之結構依照命名方法(AutoNom version 2.1)而命名。

實施例1) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物1)之合成 a)3-胺基-吡啶-2-醇之合成

於500ml燒瓶中，將3-硝基-吡啶-2-醇(1克(g)，71.4毫莫耳(mmol))溶解於甲醇(200ml)中，之後加入10%活性碳上之鈀(100mg，10w/w%)。於氫氣下室溫中攪拌反應混合物3小時。於矽鈣石上過濾所得之反應溶液，之後減壓蒸發以獲得白色固體(800mg，定量產率)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=6.78-6.73(m,2H),6.23(t,J=6.5Hz,1H).

MS(ESI)；111.1(M⁺+1).

b)1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

於配備迴流裝置之20ml燒瓶內，將3-胺基-吡啶-2- 醇(300mg，2.72mmol)溶解於乙腈(27ml)中。於室溫下向反應溶液中逐滴加入氯乙醯氯(0.24ml，3.0mmol)，再加入碳酸鉀(940mg，6.80mmol)。於100℃加熱混合物15小時。反應完全後，減壓蒸發乙腈。向殘質中加水，之後以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，以及減壓蒸發以獲得白色固體(113mg，28%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=7.79(dd,J=5.0Hz,1.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6Hz,1.9Hz,1H),7.03(dd,J=7.6Hz,5.0Hz,1H),4.82(s,2H).

MS(ESI)；151.1(M⁺+1).

c)2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

將1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(113mg，0.75mmol)溶解於四氫呋喃(3.5ml)中，隨後冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃中之1.0M氫化鋰鋁(1.5ml，1.5mmol)。室溫攪拌2小時後，於攪拌下依序加入0.1ml的水、0.2ml的10%氫氧化鈉水溶液及0.3ml的水。過濾沉澱物後，以乙酸乙酯萃取濾液。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，以及減壓蒸發以獲得無色液體(90mg，88%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=7.35(dd,J=5.0Hz,1.9Hz,1H),6.86(dd,J=7.6Hz,1.5Hz,1H),6.72(dd,J=7.6Hz,4.6Hz,1H),6.00(s,1H),4.23(m,2H),3.25(m,2H).

MS(ESI)；136.9(M⁺+1).

d)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

將3,5-二溴-4-羥基-苯甲酸(65mg，0.22mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(1.5ml)中，隨後冷卻至-5℃。加入亞硫醯氯(0.024ml，0.33mmol)，且於-5℃攪拌30分鐘。加入溶解於N,N-二甲基乙醯胺(0.7ml)之2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

，隨後於-5℃攪拌20分鐘，且之後於室溫攪拌15小時。加水，且以二氯甲烷萃取混合物，之後以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥(經萃取)合併之有機層，過濾，以及減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以正己烷：乙酸乙酯=1：1之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得淺黃色固體(28mg，31%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=10.58(s,1H),7.93(dd,J=4.6Hz,1.5Hz,1H),7.81-7.55(m,3H),6.92(dd,J=8.0Hz,4.6Hz,1H),4.41(m,2H),3.87(m,2H).

MS(ESI)；412.9(M⁺+1).

實施例2) (3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物2)之合成 a)3-胺基-吡啶-4-醇之合成

於1,000ml燒瓶中，將3-硝基-吡啶-4-醇(11.6g，82.8mmol)溶解於甲醇(800ml)中，隨後加入10%活性碳上之鈀(1.2g，10w/w%)。於氫氣下，室溫中攪拌反應混合物3小時。於矽鈣石上過濾所得之反應溶液，隨後減壓蒸發以獲得白色固體(9.4g，定量產率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=7.34(dd,J=6.5Hz,1.5Hz, 1H),7.13(d,J=1.5Hz,1H),5.99(d,J=6.5Hz,1H),4.53(s,2H),3.90-2.90(br s,1H).

MS(ESI)；111.1(M⁺+1).

b)4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮之合成

於配備迴流裝置之500ml燒瓶中，將3-胺基-吡啶-4-醇(7.8g，71mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(350ml)中。室溫下向反應溶液中逐滴加入氯乙醯氯(6.2ml，78mmol)，之後於室溫下攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(24g，177mmol)，且於100℃加熱混合物40小時。反應完全後加水。以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。以乙酸乙酯及正己烷溶劑再結晶純化殘質以獲得白色固體(5.6g，53%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.90(s,1H),8.06-8.04(m,2H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),4.71(s,2H).

MS(ESI)；150.8(M⁺+1).

c)3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

之合成

將4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(4.3g，28mmol)溶解於四氫呋喃(140ml)中，隨後冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃中之1.0M氫化鋰鋁(57ml,57mmol)。室溫攪拌2小時後，於攪拌下依序加入1.4ml的水、2.8ml的10%氫氧化鈉水溶液以及4.2ml的水。過濾沉澱物後，以乙酸乙酯萃取濾液。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得無色液體(3.5g，91%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.89(s,1H),7.83(d,J=5.3Hz,1H),6.67(d,J=5.3Hz,1H),4.30(m,2H),4.25-3.80(br s,1H),3.42(m,2H).

MS(ESI)；136.8(M⁺+1).

d)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(100mg，0.73mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(240mg，0.73mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.51ml，3.7mmol)，隨後於室溫攪拌5小時。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取混合物，再以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物2(190mg，61%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.30(s,1H),8.16(d,J=5.7Hz,1H),7.66(s,2H),6.87(d,J=5.3Hz,1H),4.44(m,2H),4.01(m,2H),3.93(s,3H).

MS(ESI)；426.8(M⁺+1).

實施例3) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物3)之合成

於20ml燒瓶中，將實施例2所得之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(310mg，0.72mmol)溶解於二氯甲烷中，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(4.3ml,4.3mmol)，之後於0℃攪拌10小時。過濾並收集藉由加入正己烷所得之固體，再以甲醇再結晶純化以獲得呈白色固體之目標化合物3(130mg，43%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=9.02(s,1H),8.45(d,1H,J=6.5Hz),7.82(s,2H),7.53(d,1H,J=6.5Hz),4.57(m,2H),3.99(m,2H).

MS(ESI)；412.8(M⁺+1).

元素分析：C14H10Br2N2O3．HBr C,34.47；H,2.26；N,5.63

實施例4) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物4)之合成

將實施例3中所得之(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(45mg，0.091mmol)加入水(5ml)中，且使用飽和碳酸氫鈉溶液中和(pH=7)，隨後以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。以二氯甲烷及正己烷再結晶所得之固體以獲得呈白色固體之目標化合物4(20mg，53%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.63(br s,1H),8.44(br s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),7.74(s,2H),6.95(d,J=5.7Hz,1H),4.37-4.40(m,2H),3.90-3.92(m,2H).

MS(ESI)；412.8(M⁺+1).

元素分析：C14H10Br2N2O3 C,40.83；H,2.46；N,6.52

實施例5) (3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物5)之合成 a)2,2-二甲基-N-吡啶-4-基-丙醯胺之合成

將4-吡啶基胺(2g，21.3mmol)溶解於二氯甲烷(20ml)中，且於室溫下依序逐滴加入新戊醯氯(pyvaloyl chloride)(3.1ml，25.6mmol)及三乙胺(8.9mg，63.9mmol)。室溫下攪拌反應溶液15小時，再加水淬熄反應。以乙酸乙酯萃取有機層，隨後以飽和鹽水溶液(50ml)洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物(3.6g，95%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.47(d,J=6.1Hz,2H),7.79(br s,1H),7.52(d,J=6.0Hz,2H),1.32(s,9H).

b)N-(3-羥基-4-吡啶基)-2,2-二甲基-丙醯胺之合成

於氮氣下，將2,2-二甲基-N-吡啶-4-基-丙醯胺(1.6g，8.977mol)溶解於無水四氫呋喃(20ml)中，隨後冷卻至-78℃，之後逐滴加入2.5M正丁基鋰(n-BuLi)之正己烷溶液(9ml，22.443mmol)，之後於0℃攪拌2.5小時直至形成黃色晶體。將反應混合物冷卻至-78℃後，逐滴加入三甲基硼(2.5ml，22.443mmol)10分鐘，且緩慢升溫至0℃。攪拌2小時後，於0℃向反應溶液逐滴加入乙酸(1.9ml)及30%w/w之過氧化氫水溶液，攪拌30分鐘後，逐滴加入水(1ml)，隨後於室溫攪拌18小時。加水，且減壓蒸發混合物，並使用水及10%異丙醇/氯仿萃取殘質。以活性碳處理合併之有機層，且以飽和鹽水溶液洗滌濾液，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(1.16g，67%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.83(s,1H),8.39(d,J=6.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J=6.0Hz,1H),5.30(br s,1H),1.35(s,9H).

c)4-胺基-3-吡啶醇之合成

於室溫下，藉由逐滴加入，將N-(3-羥基-4-吡啶基)-2,2-二甲基-丙醯胺(1.15g，5.921mmol)懸浮於3N鹽酸溶液中。於90℃加熱非均質溶液18小時。將反應混合物冷卻至0℃，且藉由逐滴加入6N氫氧化鈉溶液中和，再減壓蒸發。將殘質溶解於甲醇中，隨後過濾以移除副產物。減壓蒸發濾液以獲得固體。再次將所得之固體溶解於乙醇溶液中，過濾，再減壓蒸發以獲得白色固體(660mg，定量產率)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=7.42(d,J=6.1Hz,1H),7.24(s,1H),6.67(d,J=6.1Hz,1H).

d)1H-吡啶并[3,4-b][1,4]-

-2-酮之合成

於氮氣下，將4-胺基-3-吡啶醇(650mg，5.904mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(15ml)中，且室溫下逐滴加入氯乙醯氯溶液(0.52ml，6.494mmol)，再攪拌30分鐘。隨後，於室溫下逐滴加入碳酸鉀(2.0g，14.760mmol)，再於100℃加熱反應混合物18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且加水淬熄反應。以乙酸乙酯萃取有機層，並以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發以獲得白色固體。以乙酸乙酯及正己烷再結晶所得之白色固體以獲得白色固體(520mg，59%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.05(br s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J=5.8Hz,1H),6.87(d,J=5.8Hz,1H),4.68(s,2H).

MS(ESI)；150.9(M⁺+1).

e)2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]-

之合成

於氮氣下，將1H-吡啶并[3,4-b][1,4]-

-2-酮(510mg，3.397mmol)溶解於無水四氫呋喃(20ml)中，再冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(6.8ml,6.794mmol)。攪拌混合物30分鐘，且升溫至室溫，之後攪拌混合物1小時。反應完全後，將混合物再次冷卻至0℃，之後依序逐滴加入水(0.25ml)、10%氫氧化鈉水溶液(0.5ml)及水(0.8ml)，且於室溫下劇烈攪拌所得之溶液1小時。過濾所製得之固體，且以過量乙酸乙酯洗滌，之後以水及飽和鹽水溶液洗滌濾液，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發以獲得白色固體(300mg，65%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=7.74(s,1H),7.67(d,J=5.8Hz,1H),6.67(br s,1H),6.46(d,J=5.8Hz,1H),4.10(m, 2H),3.34(m,2H).

MS(ESI)；136.7(M⁺+1)

f)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

藉由與實施例2之步驟d)相同之方法，使2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]-

(180mg，0.587mmol)與3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(193mg，0.587mmol)反應以獲得呈白色固體之目標化合物5，(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(85mg，34%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.23(s,1H),7.99(d,J=5.7Hz,1H),7.92(s,2H),7.56(m,1H),4.33(m,2H),3.86(m,5H).MS(ESI)；426.9(M⁺+1).

實施例6) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物6)之合成

藉由與實施例3相同之方法，使(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(60mg，0.140mmol)與1M三溴化硼(0.84ml，0.840mmol)反應，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液中和(pH=7)反應混合物，再以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發以獲得固體。以二氯甲烷及正己烷再結晶所得之固體以獲得呈白色固體之目標化合物6，(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(28mg，48%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.74(br s,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J=5.7Hz,1H),7.80(s,2H),7.41(d,J=5.7Hz,1H),4.34(m,2H),3.89(m,2H).

MS(ESI)；412.9(M⁺+1).

實施例7) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(6-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物7)之合成 a)3-胺基-6-甲基-吡啶-2-醇之合成

將6-羥基-5-硝基-2-甲基吡啶(500mg，3.247mmol)溶解於甲醇：二氯甲烷(5：1，60ml)中，且緩慢加入10%活性碳上之鈀，再於室溫加入氫氣下攪拌2小時。使用矽鈣石過濾反應混合物，再減壓蒸發以定量獲得白色固體(400mg)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=11.67(br s,1H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),5.88(d,J=7.2Hz,1H),3.20(br s,2H),2.25(s,3H).MS(ESI)；125.1(M⁺+1).

b)6-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

藉由與實施例5之步驟d)相同之方法，使3-胺基-6-甲基-吡啶-2-醇(400mg，3.222mmol)與氯乙醯氯(0.26ml，3.222mmol)反應以獲得目標化合物，6-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(230mg，44%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.37(s,1H),7.10(d,J=5.2Hz,1H),6.81(d,J=5.2Hz,1H),4.80(s,2H),2.44(s,3H).

MS(ESI)；165.1(M⁺+1).

c)6-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

藉由與實施例5之步驟e)相同之方法，使6-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(230mg，1.401mmol)與溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(3.0ml，3.082mmol)反應以獲得呈白色固體之目標化合物，6-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(160mg，76%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=6.79(d,J=7.8Hz,1H),6.59(d,J=7.5Hz,1H),4.39(m,2H),3.65(m,2H),2.35(s,3H).

MS(ESI)；151.1(M⁺+1).

d)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(6-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

藉由與實施例1之步驟d)相同之方法，使6-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(50mg，0.333mmol)、亞硫醯氯(53μl，0.733mmol)與3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯氯(197mg，0.666mmol)反應以獲得呈白色固體之目標化合物8，(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(6-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(40mg，28%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.42(br s,1H),7.58(s,2H),7.42(m,1H),6.63(br s,1H),4.21(m,2H),3.68(m,2H),2.15(s,3H)

MS(ESI)；426.9(M⁺+1).

實施例8) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,2-二甲基-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物8)之合成 a)3-胺基吡啶-4-醇之合成

藉由與實施例2之步驟a)相同之方法，以活性碳上之鈀還原3-硝基吡啶-4-醇(3.0g，21mmol)以獲得3-胺基吡啶-4-醇(2.4g，定量產率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=7.35(dd,J=6.9Hz,1.5Hz,1H),7.13(d,J=1.5Hz,1H),6.00(d,J=6.9Hz,1H),4.53(br s,3H).MS(ESI)；111.1(M⁺+1).

b)2,2-二甲基-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮之合成

藉由與實施例2之步驟b)相同之方法，使3-胺基吡啶-4-醇(300mg，2.7mmol)與2-溴-2-甲基-丙醯溴(0.37ml，3.0mmol)反應以獲得2,2-二甲基-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(122mg，25%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.84(s,1H),8.05(m,2H),8.00(br s,1H),6.96(d,J=5.4Hz,1H),1.44(s,6H).

MS(ESI)；179.0(M⁺+1).

c)2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

之合成

藉由與實施例2之步驟c)相同之方法，使2,2-二甲基-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(120mg，0.67mmol)與溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(1.4ml，1.4mmol)反應以獲得2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(110mg，定量產率)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.95(s,1H),7.86(d,J=5.4Hz,1H),6.67(d,J=5.7Hz,1H),3.88(br s,1H),3.12(s,2H),1.36(s,6H).

MS(ESI)；165.0(M⁺+1).

d)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,2-二甲基-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮之合成

藉由與實施例2之步驟d)相同之方法，使2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(60mg，0.36mmol)與3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(120mg，0.36mmol)反應以獲得目標化合物，(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,2-二甲基-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(73mg，44%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.36(br s,1H),8.17(d,J=5.4Hz,1H),7.66(s,2H),6.83(d,J=5.4Hz,1H),3.9(s,3H),3.7(br s,2H),1.4(s,6H).

MS(ESI)；454.9(M⁺+1).

e)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,2-二甲基-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮之合成

藉由與實施例6相同之方法，使(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,2-二甲基-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(70mg，0.15mmol)與1M三溴化硼溶液(0.9ml，過量)反應以獲得目標化合物8，(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,2-二甲基-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(33mg，49%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.71(br s,1H),8.54(br s,1H),8.11(d,J=5.7Hz,1H),7.72(s,2H),6.92(d,J=5.7Hz,1H),3.73(br s,2H)1.26(s,6H).

MS(ESI)；440.9(M⁺+1).

實施例9) (7-環丙基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(化合物9)之合成 a)7-環丙基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

於10ml燒瓶中，將7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(400mg，1.746mmol)、環丙基硼酸(165mg，1.921mmol)、乙酸鈀(39.1mg，0.174mmol)、三苯基膦(91.5mg，0.349mmol)及碳酸鉀(482.6mg，3.492mmol)溶解於乙腈/水(6/1，4.2ml/0.9ml)的溶劑中。使用微波(100W)裝置於100℃攪拌反應混合物60分鐘。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，且以飽和鹽水溶液洗滌有機層。以無水硫酸鎂(MgSO₄)乾燥合併之有機層，過濾，且減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷及乙酸乙酯之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得含有三苯基氧化膦(triphenyl phosphoxide)之混合物(40mg，0.8%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.95(s,1H),7.72(d,J=1.8Hz,1H),6.82(d,J=2.1Hz,1H),4.77(s,2H),1.80-1.87(m,1H),0.64-0.99(m,2H),0.57-0.63(m,2H).

b)7-環丙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

於氮氣下，將7-環丙基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(40mg，0.052mmol)溶解於1ml無水四氫呋喃中，隨後冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(0.1ml，0.104mmol)，之後於室溫下攪拌5小時。逐滴加入水(0.3ml)。減壓蒸發所得之溶液以獲得含有7-環丙基-2,3- 二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

及三苯基氧化膦之呈白色固體的混合物(10mg)。

c)(7-環丙基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將7-環丙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(10mg，0.057mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(28mg，0.085mmol)溶解於二氯甲烷(1.2ml)中。冷卻至0℃後，加入三乙胺(0.04ml，0.285mmol)，隨後於室溫下攪拌3小時。以1N鹽酸溶液中和反應混合物，並以二氯甲烷萃取，隨後以無水硫酸鎂(MgSO₄)乾燥合併之有機層，過濾，並減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以乙酸乙酯及正己烷(1：1)之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物(9.0mg，33%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.21(s,1H),4.43-4.47(m,2H),3.95-3.97(m,2H),3.94(s,3H),1.73-1.82(m,1H),0.85-0.91(m,2H),0.39-0.45(m,2H).

d)(7-環丙基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將(7-環丙基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲酮(9.0mg，0.019mmol)溶解於二氯甲烷中，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(0.2ml*2，0.203 mmol)，隨後於室溫下攪拌16小時。以1N氫氧化鈉溶液調節pH值至6，且以二氯甲烷萃取反應混合物，再以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發以獲得固體。以二氯甲烷再結晶所得之固體以獲得白色固體(6.7mg，84%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.59(s,1H),7.78(d,J=2.1Hz,1H),7.72(s,2H),7.25(s,1H),4.35-4.38(m,2H),3.82-3.84(m,2H),1.79-1.81(m,1H),0.80-0.86(m,2H),0.28-0.39(m,2H).

MS(ESI)；452.8(M⁺+1).

實施例10) (3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物10)之合成 a)(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(150mg，1.102mmol)及3-氯-4-甲氧基-苯甲醯氯(249mg，1.212mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.77ml，5.510mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。以1N鹽酸溶液中和反應混合物，且以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鎂(MgSO₄)乾燥所合併之有機層後，過濾，且減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以乙酸乙酯溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈象牙色之固體(238mg，71%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)；δ=8.39(br,1H),8.07(d,J=5.7Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.55(dd,J=1.9Hz,8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=5.7Hz,1H)，4.40(m,2H),3.92(s,5H).MS(ESI)；305(M⁺+1).

b)(3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽之合成

於10ml燒瓶中，將(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(100mg，0.328mmol)溶解於二氯甲烷中，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(2.0ml，1.969mmol)，隨後於室溫下攪拌16小時。過濾並收集藉由加入乙酸乙酯溶劑所形成之固體，以二氯甲烷再結晶純化以獲得白色固體(45mg，47%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.03(br s,1H),9.04(s,1H),8.48(d,J=6.9Hz,1H),7.65(d,J=1.9Hz,1H),7.58(d,J=6.5Hz,1H),7.46(dd,J=1.5Hz,8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),4.58(m,2H),4.01(m,2H).

MS(ESI)；291.2(M⁺+1).

實施例11) (3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物11)之合成 a)(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮之合成

向3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(50mg，0.37mmol)與3-溴-4-甲氧基-苯甲酸(102mg，0.44mmol)之混合物中加入氧氯化磷(2ml)，且於100℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃，以飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH值為8至9，並以乙酸乙酯萃取。隨後以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以正己烷：二氯甲烷=1：1之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(38mg，51%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.19(s,1H),8.12(d,J=5.7Hz,1H),7.77(d,J=1.9Hz,1H),7.44(dd,J=8.6Hz,1.9Hz,1H),6.91-6.81(m,2H),4.44(m,2H),4.03(m,2H),3.93(s,3H).

b)(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽之合成

藉由與實施例3相同之方法，使(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(30mg，0.086mmol)與1M三溴化硼溶液(0.86ml，0.86mmol)反應以獲得目標化合物，(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(26mg，72%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.1(br s,1H),8.97(s,1H),8.42(d,J=6.5Hz,1H),7.78(d,J=1.9Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),4.56(m,2H),4.01(m,2H).

MS(ESI)；335.1(M⁺+1).

實施例12) (2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(化合物12)之合成 a)(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮之合成

於50ml燒瓶中，將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(1.0g，7.34mmol)及3-三氟甲基-4-甲氧基-苯甲醯氯(2.1g，8.80mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(2.0ml，14.68mmol)，隨後於室溫下攪拌4小時。向反應混合物中加水以淬熄反應，且以二氯甲烷萃取混合物，並以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以乙酸乙酯：正己烷=2：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得黃色固體(1.19g，80%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.41(s,1H),8.08(d,J=5.7Hz,1H),7.88(dd,J=8.7Hz,2.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),4.42(m,2H),3.96(s,3H),3.93(m,2H).

MS(ESI)；339.0(M⁺+1).

b)(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮之合成

於100ml燒瓶中，將2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(1.19g，3.52mmol)溶解於二氯甲烷中。冷卻至0℃後，加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(35.2ml，35.2mmol)，隨後於室溫下攪拌10小時。過濾藉由加入正己烷及水之溶劑而形成之固體。藉由以二氯甲烷再結晶純化粗產物以獲得白色固體。所得之固體藉由製備性高壓色層分析法使用Waters LC/MS裝置，以乙腈及含有0.1%三氟乙酸(TFA)之蒸餾水之溶劑洗提進一步純化所得之固體，以獲得呈三氟乙酸(TFA)鹽形式之化合物。以10%碳酸氫鈉(NaHCO₃)水溶液洗滌所得之化合物，且以二氯甲烷萃取。以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物12(13.52mg，1.2%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=11.34(s,1H),8.39(s,1H),8.07(d,J=5.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.68(dd,J=8.7Hz,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),4.40(m,2H),3.93(m,2H).

MS(ESI)；325.0(M⁺+1).

實施例13) (3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物13)之合成 a)(3,5-二氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮之合成

向3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(80mg，0.58mmol)及3,5-二氯-4-甲氧基-苯甲酸(141mg，0.64mmol)之混合物中加入氧氯化磷(4ml)，隨後於100℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃，且使用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至8至9，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以正己烷：乙酸乙酯 =4：1之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(107mg，54%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.67(s,2H),7.12-6.96(m,1H),6.87(dd,J=5.3Hz,9.2Hz,1H),6.78(td,J=3.1Hz,8.8Hz,1H),4.31(m,2H),3.97-3.88(m,5H).

MS(ESI)；339.0(M⁺+1).

b)(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮氫溴酸鹽之合成

藉由與實施例3相同之方法，使(3,5-二氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(116mg，0.342mmol)與1M三溴化硼溶液(3.42ml，3.42mmol)反應以獲得目標化合物，呈氫溴酸鹽形式之(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(65mg，67%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.0(br s,1H),9.04(s,1H),8.46(d,J=6.5Hz,1H),7.66(s,2H),7.55(d,J=6.5Hz,1H),4.58(m,2H),4.00(m,2H).

MS(ESI)；325.0(M⁺+1).

實施例14) (3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)甲酮(化合物14)之合成 a)(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮之合成

將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(177mg，1.30 mmol)及3-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸(200mg，0.87mmol)加入氧氯化磷(3.00ml)中，隨後於95℃攪拌16小時。反應完全後，將反應混合物傾倒入冰水中，且以飽和氫氧化鈉溶液中和，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得黃色固體(132mg，29%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.70(br s,1H),8.16(d,J=1.9Hz,1H),8.14-8.09(m,2H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),4.40(m,2H),4.00(s,3H),3.90(m,2H).

MS(ESI)；350.1(M⁺+1).

b)(3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮之合成

於20ml燒瓶中，將(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(132mg，0.38mmol)溶解於二氯甲烷，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(3ml，3.00mmol)，隨後於0℃攪拌10小時。反應完全後，藉由HPLC純化濃縮之液體。以乙醇再結晶進一步純化所得之固體以獲得目標化合物14，呈白色固體之(3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(80mg，63%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.45(br s,1H),8.10(br s,1H),7.98(d,J=2.7Hz,1H),6.58(d,J=2.7Hz,1H),6.98(d, 1H),4.38(m,2H),3.96(m,2H).

MS(ESI)；336.1(M⁺+1).

實施例15) (3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物15)之合成

藉由與實施例3相同之方法，使(3,5-二氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(114mg，0.33mmol)與1M三溴化硼溶液(3.3ml，3.3mmol)反應。以乙醇再結晶純化目標化合物，(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽以獲得褐色固體(19.7mg，14%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.63(s,1H),8.25(d,J=6.5Hz,1H),7.89(d,J=6.5Hz,1H),7.74(s,2H),4.44(m,2H),3.98(m,2H).

MS(ESI)；325.1(M⁺+1).

實施例16) (3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物16)之合成

藉由與實施例3相同之方法，使(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(68mg，0.19mmol)與1M三溴化硼溶液(1.9ml，1.9mmol)反應。以乙醇再結晶純化目標化合物，(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽，以獲得褐色固體(48.6mg，60%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.2(s,1H),8.63(s,1H),8.30(d,J=6.9Hz,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),7.83(d,J=6.6Hz,1H),7.58(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),4.44(m,2H),3.98(m,2H).

MS(ESI)；335.1(M⁺+1).

實施例17) (3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物17)之合成 a)(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]

(57mg，0.42mmol)及3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醯氯(117mg，0.47mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.29ml，2.1mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取反應混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，並於減壓下移除溶劑。藉由氧化矽管柱色層分析法以乙酸乙酯：正己烷=1：2之溶劑純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得黃色固體(118mg，81%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.24(s,1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=6.0Hz,1H),7.61(d,J=5.1Hz,1H),4.34(m,2H),3.99(s,3H),3.88(m,2H).

b)(3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽之合成

於20ml燒瓶中，將(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(109mg，0.31mmol)溶解於二氯甲烷中，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(3.1ml，3.1mmol)，隨後於0℃攪拌18小時。使用少量水淬熄反應，隨後減壓蒸發。以甲醇再結晶純化所得之殘質以獲得黃色固體(67mg，52%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.67(s,1H),8.27(d,J=6.9Hz,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.98(d,J=6.6Hz,1H),4.45(m,2H),3.99(m,2H).

MS(ESI)；336.0(M⁺+1).

實施例18) (3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物18)之合成

藉由與實施例3相同之方法，使(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(100mg，0.328mmol)與1M三溴化硼溶液(3.28ml，3.28mmol)反應以獲得目標化合物，呈白色固體之(3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(45mg，37%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.17(s,1H),8.65(s,1H),8.25(d,J=6.4Hz,1H),7.85(d,J=6.4Hz,1H),7.75(d,,J=2.1Hz 1H),7.55(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.44(m,2H),3.99(m,2H).

MS(ESI)；291.1(M⁺+1).

實施例19) (2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(化合物19)之合成

藉由與實施例12步驟b)相同之方法，使(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(110mg，0.325mmol)與1M三溴化硼溶液(3.25ml，3.25mmol)反應以獲得目標化合物，呈白色固體之(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(11mg，10%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.16(s,1H),7.85(d,J=5.7Hz,1H),7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.66(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.32(d,J=5.7Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),4.37(m,2H),3.98(m,2H).

MS(ESI)；325.1(M⁺+1).

實施例20) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-苯基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物20)之合成 a)7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

於配備迴流裝置之10ml燒瓶中，將7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(48mg，0.21mmol)、苯基硼酸(PhB(OH)₂，28mg，0.23mmol)、三苯基膦(PPh3，11mg，0.04mmol)、乙酸鈀(Pd(OAc)₂，5mg，0.02mmol)、碳酸鉀(44mg，0.31mmol)溶解於乙腈(1.6ml)及水(0.4ml)中。將混合物加熱至90℃，隨後迴流15小時。蒸發混合物，加水，隨後以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=30：1之溶劑洗提純化所得之殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得淺褐色固體(21mg，44%)。

MS(ESI)；227.1(M⁺+1).

b)7-苯基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

將7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(21mg，0.09mmol)溶解於四氫呋喃(0.5ml)中，隨後冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(0.19ml，0.19mmol)。於室溫下攪拌5小時後，於攪拌下依序加入0.1ml的水、0.2ml的10%氫氧化鈉水溶液及0.3ml的水。過濾沉澱物後，以乙酸乙酯萃取濾液。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=40：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得淺灰色固體(10mg，50%)。

MS(ESI)；213.0(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-苯基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於5ml燒瓶中，將7-苯基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(10mg，0.05mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(17mg，0.05mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.02ml，0.14mmol)，隨後於室溫下攪拌1小時。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取混合物，並以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=40：1之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(14mg，59%)。

MS(ESI)；503.0(M⁺+1).

d)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-苯基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於5ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-苯基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(14mg，0.03mmol)溶解於二氯甲烷，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(0.17ml，0.17mmol)，隨後於0℃攪拌15小時。反應完全後，加水，且以乙酸乙酯萃取混合物，並以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=40：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物20(8.7mg，64%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.53(br s,1H),8.23(d,1H,J=2.28Hz),8.02(s,1H),7.79(s,2H),7.43-7.32(m,5H),4.45(m,2H),3.92(m,2H).

MS(ESI)；488.9(M⁺+1).

實施例21) 2,6-二氯-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-磺醯基)-酚(化合物21)之合成

於5ml燒瓶中，將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(30mg，0.220mmol)溶解於四氫呋喃(3ml)中。加入二異丙基乙基胺(0.153ml，0.878mmol)，隨後於0℃攪拌10分鐘，之後加入3,5-二氯-4-羥基-苯磺醯基氯(69mg，0.264mmol)，再於0℃攪拌1小時。減壓蒸發反應混合物。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：乙酸乙酯=1：2之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈淺黃色固體之目標化合物21(2.7mg，3.4%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.80(s,1H),8.12(d,J=5.3Hz,1H),7.38(s,2H),6.90(d,J=5.3Hz,1H),3.86-3.84(br s,4H).MS(ESI)；361.0(M⁺+1).

實施例22) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-三氟甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物22-2)之合成 a)2-氯-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶之合成

於25ml燒瓶中，將3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-醇(300mg，1.44mmol)溶解於乙腈(4.5ml)中，隨後加入氧氯化磷(0.4ml，4.33mmol)及苄基三甲基氯化銨(164mg，0.721mmol)。於80℃攪拌混合物3小時。反應完全後，加水，且以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發以獲得白色固體(300mg，92%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=9.21(s,1H),9.08(s,1H).

b)(3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯之合成

於10ml燒瓶中，將羥基-乙酸甲酯(0.4ml，0.53mmol)溶解於四氫呋喃(1.5ml)中，隨後加入氫化鈉(23mg，0.57mmol)。40分鐘後，加入2-氯-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶(100mg，0.44mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。反應完全後，加水，且以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以正己烷：乙酸乙酯=9：1之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(84mg，68%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.95(s,1H),8.92(s,1H),5.23(s,2H),3.69(s,3H).

c)7-三氟甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

於10ml燒瓶中，將(3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(84mg，0.30mmol)溶解於濃鹽酸(1.5ml)中，隨後加入四氯化錫(227mg，1.2mmol)中。於80℃攪拌混合物30分鐘。反應完全後，於室溫下加水，且以甲醇：二氯甲烷=1：9之溶劑萃取混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以甲醇：二氯甲烷=1：50之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(40mg，62%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.1(s,1H),8.19(s,1H),7.40(s,1H),4.91(s,2H).

MS(ESI)；219(M⁺+1).

d)7-三氟甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

於5ml燒瓶中，將7-三氟甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(60mg，0.28mmol)溶解於四氫呋喃(1.0ml)中，隨後逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(0.33ml，0.33mmol)，且於0℃攪拌1小時。加入水及飽和碳酸氫鈉溶液，並以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以甲醇：二氯甲烷=1：50之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(29mg，52%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=7.69(br s,J=2.29Hz,1H),7.10(br s,J=2.29Hz,1H),6.48-6.54(m,1H),4.31-4.37(m,2H),3.33-3.39(m,2H).

MS(ESI)；205(M⁺+1).

e)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-三氟甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物22-1)之合成

於5ml燒瓶中，將7-三氟甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(27mg，0.23mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(65mg，0.20mmol)溶解於二氯甲烷(0.6ml)中，隨後於0℃逐滴加入三乙胺(0.55ml，0.33mmol)。於室溫下攪拌4小時後，加水，且以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以甲醇：二氯甲烷=1：100之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(64mg，98%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.37(s,2H),7.91(s,2H),4.46-4.53(m,2H),3.86-3.92(m,2H),3.84(s,3H).

MS(ESI)；494.8(M⁺+1).

f)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-三氟甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物22-2)之合成

於5ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-三氟甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(30mg，0.061mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.3ml)中，隨後加入溴化鋰(10mg，0.12mmol)及哌

(7.8mg，0.091mmol)。攪拌1小時後，藉由減壓蒸發移除溶劑。以水及1N鹽酸中和殘質。過濾所得之固體以獲得呈白色固體之目標化合物22-2(25mg，86%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.7(s,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),7.79(s,2H),4.45-4.50(m,2H),3.86-3.93(m,2H).

MS(ESI)；480.8(M⁺+1).

實施例23) 2,5-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-羰基)-苯甲酸(化合物23)之合成

於20ml燒瓶中，將2,5-二溴-對苯二甲酸(100mg，0.31mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(3滴)溶解於亞硫醯氯(2ml)中。於80℃攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將粗產物2,5-二溴-對苯二甲醯二氯(112mg，0.31mmol) 溶解於二氯甲烷(6ml)中。將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(20.9mg，0.15mmol)溶解於1ml的二氯甲烷(1ml)中。緩慢加入三乙胺(3滴)，於室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由製備性LC/Mass純化殘質以獲得呈白色固體之目標化合物23，即2,5-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-羰基)-苯甲酸(23mg，5%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=9.70(s,1H),8.47(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=12.6Hz,2H),7.58(d,J=6.9Hz,1H),4.72(m,2H),4.12-3.88(m,2H).

MS(ESI)；440.9(M⁺+1).

實施例24) [2,6-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-羰基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物24)之合成

於25ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(100mg，0.24mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.4ml)中，且於室溫下逐滴加入碳酸鉀(37mg，0.266mmol)。於室溫下攪拌10分鐘後，逐滴加入乙酸溴甲酯，隨後於室溫下攪拌40分鐘。以矽鈣石過濾反應混合物，且減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質以獲得呈白色泡沫之目標化合物24(48mg，41.0%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.63(br s,1H),8.11(d,J=5.7Hz,1H),7.90(s,2H),6.97(d,J=5.7Hz,1H),4.70(s,2H), 4.42-4.37(m,2H),3.90-3.85(m,2H),3.75(s,3H).

MS(ESI)；484.9(M⁺+1).

實施例25) (7-溴-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(化合物25)之合成 a)7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

於10ml燒瓶中，將7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(100mg，0.436mmol)溶解於四氫呋喃(1.0ml)中。於0℃將溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(0.524ml，0.524mmol)逐滴加入反應混合物，隨後攪拌20分鐘。藉由向反應混合物加水完成反應後，以乙酸乙酯萃取有機層，且以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。以二氯甲烷及二異丙醚再結晶殘質以獲得白色固體(63mg，67%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),6.37(s,1H),4.22(m,2H),3.25(m,2H).

MS(ESI)；215(M⁺+1).

b)(7-溴-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(37mg，0.172mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(113mg，0.344mmol)溶解於二氯甲烷(0.5ml)中。加入三乙胺(0.120ml，0.860mmol)，隨後於室溫下攪拌1小時。藉由向反應混合物加水完成反應後，以二氯甲烷萃取有機層，及以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：乙酸乙酯：正己烷=1：2：5之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(55mg，63%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.14(s,1H),8.08(d,J=2.1Hz,1H),7.82(s,2H),4.41(m,2H),3.95(s,3H),3.90(m,2H).MS(ESI)；504.8(M⁺+1).

c)(7-溴-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮之合成

於100ml燒瓶中，將(7-溴-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲酮(55mg，0.108mmol)溶解於二氯甲烷中，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(1.63ml，1.63mmol)，且於室溫下攪拌10小時。加入正己烷及水，且過濾所得之固體。隨後以二氯甲烷再結晶純化粗產物以獲得呈TFA鹽之白色固體。將所得之固體溶解於二氯甲烷中，隨後以10%碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水溶液洗滌。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物25(16.6mg，31%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=10.66(s,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.78(s,2H),4.36(m,2H),3.83(m,2H).

MS(ESI)；490.7(M⁺+1).

實施例26) (2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-氟-4-羥基-苯基)-甲酮(化合物26)之合成 a)(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(50mg，0.441mmol)及3-氟-4-甲氧基-苯甲醯氯(125mg，0.661mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.77ml，1.288mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取混合物，並以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以乙酸乙酯之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(42.1mg，33%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.15(s,1H),8.11(d,J=5.7Hz,1H),7.31(m,1H),7.27(d,J=3.8Hz,1H),6.92-6.98(m,1H),6.85(d,J=5.7Hz,1H),4.43-4.46(m,2H),4.02-4.05(m,2H),3.92(s,3H).

MS(ESI)；289.1(M⁺+1).

b)(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-氟-4-羥基-苯基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(30mg，0.104mmol)溶解於二氯甲烷中，且將混合物冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(1.25ml，1.25mmol)，且於室溫下攪拌10小時。加入正己烷及水，隨後過濾以獲得固體。藉由製備性LC-Mass，使用0.05% TFA之乙腈溶劑及0.05% TFA之水溶劑純化所得之固體。收集含有產物之餾分，且以飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調節至6至7。以乙酸乙酯萃取有機層。減壓蒸發合併之有機層以獲得呈白色固體之目標化合物26(9mg，28%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.37(s,1H),8.05(d,J=5.3Hz,1H),7.39(d,J=11.8Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.97(m,2H),4.36-4.39(m,2H),3.93-3.90(m,2H).

MS(ESI)；275.2(M⁺+1).

實施例27) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物27-2)之合成 a)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物27-1)之合成

於10ml燒瓶中，將7-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(79mg，0.52mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(259mg，0.79mmol)溶解於二氯甲烷(2ml)中。加入三乙胺(0.22ml，1.58mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以甲醇：二氯甲烷=1：30之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(210mg，90%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.25(s,1H),7.87(d,J=1.5Hz,1H),7.68(s,1H),4.45-4.42(m,2H),3.95-3.91(m,2H),3.94(s,3H),2.21(s,3H).

MS(ESI)；439.9(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物27-2)之合成

向5ml燒瓶中加入(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(100mg，0.23mmol)、溴化鋰(39mg，0.45mmol)、哌

(30mg，0.35mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1ml)，隨後於100℃攪拌30分鐘。再加入溴化鋰(39mg，0.45mmol)，隨後於100℃攪拌1小時。再加入溴化鋰(39mg，0.45mmol)，隨後攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH值為8至9，使用1N鹽酸將混合物之pH值再次調節為6。過濾所形成之固體。藉由氧化矽管柱色層分析法以甲醇：二氯甲烷=1：30之溶劑洗提純化所得之固體。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物27-2(74mg，76%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.61(br s,1H),7.77-7.75(m,4H),4.35-4.32(m,2H),3.85-3.82(m,2H),2.15(s,3H).MS(ESI)；426.8(M⁺+1).

實施例28) (3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物28)之合成

於10ml燒瓶中，將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(60mg，0.44mmol)及3,5-二氟-4-甲氧基-苯甲醯氯(120mg，0.572mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)中。加入三乙胺(0.080ml，0.57mmol)，隨後於室溫下攪拌1小時。藉由向反應混合物中加水完成反應後，以二氯甲烷萃取有機層，且以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：乙酸乙酯：正己烷=1：2：5之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物28(102mg，76%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.17(br s,1H),8.14(d,J=5.7Hz,1H),7.08(d,J=7.2Hz,2H),6.85(d,J=5.7Hz,1H),4.43(m,2H),4.05(s,3H),4.01(m,2H).

MS(ESI)；307.2(M⁺+1).

實施例29) (3,5-二氟-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物29)之合成

於10ml燒瓶中，將(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(50g，0.163mmol)、溴化鋰(57mg，0.65mmol)及哌

(21mg，0.24mmol)與N,N-二甲基甲醯胺溶解，且於100℃攪拌3小時。藉由逐滴加入水完成反應後，使用1N鹽酸將混合物調節至弱酸性狀態(pH=6)，且過濾所形成之固體，以蒸餾水及乙酸乙酯洗滌所形成之固體。以甲醇再結晶所得之固體以獲得目標化合物29，即(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(31mg，65%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.9(br s,1H),8.45(br s,1H),8.01(m,1H),7.81(d,J=7.2Hz,2H),6.95(d,J=5.34Hz,1H),4.38(m,2H),3.91(m,2H).

MS(ESI)；293.1(M⁺+1).

實施例30) (5-氯-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(化合物30)之合成 a)(5-氯-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲酮之合成

於配備迴流裝置之50mL燒瓶內，將5-氯-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(890mg，5.22mmol)溶解於丁基醚(20ml)中，且加入於礦物油之60%氫化鈉(250mg，6.26mmol)，並於125℃攪拌3.5小時。將混合物冷卻至室溫，且加入3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(2.06g，6.26mmol)，隨後於125℃攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，過濾，再減壓蒸發。以甲醇洗滌殘質，並減壓乾燥以獲得白色固體(1.2g，50%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.09(d,J=5.7Hz,1H),7.78(s,2H),6.86(d,J=5.7Hz,1H),4.47-4.31(m,2H),4.02-3.82(m,2H),3.93(s,3H).

MS(ESI)；461(M⁺+1).

b)(5-氯-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮之合成

於配備迴流裝置之5mL燒瓶內，將(5-氯-2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲酮(48mg，0.1mmol)溶解於二氯乙烷(0.5ml)及氯仿(0.5ml)中。於室溫下逐滴加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(1ml，1mmol)。於45℃攪拌反應混合物18小時。冷卻至室溫後，加入甲醇(1ml)，隨後於室溫下攪拌10分鐘。減壓蒸發後，加入二氯甲烷，並攪拌。過濾反應混合物以獲得呈白色固體之目標化合物30(24mg，54%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.80(br s,1H),8.06(d,J=5.7Hz,1H),7.78(s,2H),7.04(d,J=5.7Hz,1H),4.55-4.16(m,2H),4.04-3.91(m,2H).

MS(ESI)；447.0(M⁺+1).

實施例31) (2,6-二氯-吡啶-4-基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物31)之合成

於25ml燒瓶中，將2,6-二氯-異菸鹼酸(100mg，0.52mmol)溶解於亞硫醯氯(0.76ml)中，且加入催化量之N,N-二甲基甲醯胺，隨後於迴流下攪拌4小時。減壓移除亞硫醯氯，向反應燒瓶中加入3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(78mg，0.57mmol)及吡啶(0.13ml)並溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2.6ml)中，隨後於室溫下攪拌18小時。以二氯甲烷萃取反應混合物，且以無水硫酸鎂(MgSO₄)乾燥合併之有機層，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以正己烷：乙酸乙酯=2：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈黃色固體之目標化合物31(116mg，72%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=9.18(br s,1H),8.15(d,J=5.7Hz,1H),7.81(s,2H),6.99(d,J=5.7Hz,1H),4.55-4.25(m,2H),3.94-3.86(m,2H).

MS(ESI)；310.1(M⁺+1).

實施例32) (2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(6-羥基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物32)之合成

於25ml燒瓶中，將6-羥基-菸鹼酸(102mg，0.73mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2.7ml)中，且隨後冷卻至-15℃。加入亞硫醯氯(0.06ml)，且緩慢升溫至-5℃，隨後於-5℃攪拌30分鐘。將混合物再次冷卻至-15℃，隨後加入3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(100mg，0.73mmol)及碳酸鉀(127mg，0.82mmol)，再攪拌10分鐘。升溫至室溫，隨後攪拌14小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯，且以飽和碳酸氫鈉溶液中和，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=50：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物32(86mg，45%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=12.0(br s,1H),8.43(s,1H),8.06(d,J=5.7Hz,1H),7.77(d,J=2.1Hz,1H),7.56(dd,J=2.7Hz,9.3Hz,1H),6.94(d,J=5.7Hz,1H),6.34(d,J=9.3Hz,1H),4.45-4.25(m,2H),4.00-3.92(m,2H).

MS(ESI)；258.1(M⁺+1).

實施例33) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮鹽酸鹽(化合物33)之合成

向25ml燒瓶中加入(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(510mg，1.23mmol)及四氫呋喃(40ml)，且於75℃攪拌20分鐘。逐滴加入溶解於1,4-二

烷之4.0M鹽酸(0.34ml，1.36mmol)，隨後於75℃攪拌10分鐘。於不經冷卻之熱狀態過濾反應混合物，且以醚洗滌，並於60℃真空下乾燥所得之固體12小時以獲得呈白色固體之目標化合物33(520mg，93.7%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.88(s,1H),8.36(d,J=6.4Hz,1H),7.80(s,2H),7.39(d,J=6.3Hz,1H),4.54-4.51(m,2H),3.98-3.95(m,2H).

MS(ESI)；413.1(M⁺+1).

實施例34) (3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物34)之合成 a)(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]

(60mg，0.441mmol)及3-氯-4-甲氧基-苯甲醯氯(108mg，0.529mmol)溶解於二氯甲烷(3ml)中。加入三乙胺(0.12ml，0.881mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以乙酸乙酯：正己烷=1：1之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(134mg，99.8%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.28(s,1H),7.94(d,J=5.7Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),7.45(dd,J=2.3Hz,8.8Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),4.41-4.38(m,2H),4.01-3.98(m,2H),3.96(s,3H).

MS(ESI)；305.1(M⁺+1).

b)(3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(134mg，0.441mmol)溶解於二氯甲烷(5ml)中，再將混合物冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(2.2ml，2.2mmol)，且於室溫下攪拌16小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH為8至9後，使用1N鹽酸再次將混合物之pH值調節至6，且以二氯甲烷萃取。以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以甲醇：二氯甲烷=1：20之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物34(65mg，50.9%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.17(s,1H),7.88(d,J=5.7Hz, 1H),7.64(d,J=1.9Hz,1H),7.42(dd,J=1.9Hz,8.8Hz,1H),7.33(d,J=5.7Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),4.39(m,2H),4.00(m,2H).

MS(ESI)；291.1(M⁺+1).

實施例35) 2,6-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-磺醯基)-酚(化合物35-2)之合成 a)4-(4-甲氧基-苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

之合成

於25ml燒瓶中，將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(370mg，2.72mmol)及4-甲氧基-苯磺醯氯(618mg，2.99mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(0.45ml，3.23mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得淺綠色固體(700mg，84.1%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.98(s,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),6.96-6.91(m,2H),6.75(d,J=5.7Hz,1H),3.88-3.79(m,7H).

MS(ESI)；307(M⁺+1).

b)4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-磺醯基)-苯酚(化合物35-1)之合成

於100ml燒瓶中，將4-(4-甲氧基-苯磺醯基)-3,4-二氫 -2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(699mg,2.282mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)中，且將混合物冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(11.4ml,11.4mmol)，且於室溫下攪拌16小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH值為8至9後，使用1N鹽酸將混合物再次調節至pH值為6，再以二氯甲烷萃取。以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以甲醇：二氯甲烷=1：20之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(375mg,56.2%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.80(br s,1H),8.73(s,1H),8.15(d,J=5.7Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),6.91-6.87(m,3H),3.85-3.82(m,2H),3.75-3.72(m,2H).

MS(ESI)；293.1(M⁺+1). c)2,6-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-磺醯基)-酚之合成

向25ml燒瓶中加入4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-磺醯基)-酚(364mg，1.25mmol)及甲醇(7ml)，並將溫度設定為-25℃。於-25℃逐滴加入溶解於甲醇(1ml)之1,3-二溴-5,5'-二甲基乙內醯脲(20.4mg，0.07mmol)。於-25℃攪拌30分鐘後，再於-25℃進一步逐滴加入溶解於甲醇(1ml)之1,3-二溴-5,5'-二甲基乙內醯脲(20.4mg，0.07mmol)。反應完全後，加水，且以乙酸乙酯萃取混合物，並以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，且以無水硫酸鈉 (Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以甲醇：二氯甲烷=1：20之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得淺綠色固體。以二乙醚再結晶所得之固體以獲得呈白色固體之目標化合物35-2(392mg，69.9%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.78(s,1H),8.25(d,J=5.3Hz,1H),7.80(s,2H),7.03(d,J=5.7Hz,1H),3.93(s,4H).

MS(ESI)；448.7(M⁺+1).

實施例36) (3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物36)之合成 a)(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]

(96.2mg，0.706mmol)及3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醯氯(194mg，0.777mmol)溶解於二氯甲烷(3ml)中。加入三乙胺(0.15ml，1.059mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以乙酸乙酯：正己烷=1：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得黃色固體(206mg，83.4%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.33(s,1H),8.03(d,J=5.7Hz, 1H),7.90(d,J=2.3Hz,1H),7.83(d,J=2.3Hz,1H),7.11(d,J=5.7Hz,1H),4.44-4.40(m,2H),4.10(s,3H),4.01-3.98(m,2H).

b)(3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

向25ml燒瓶中加入(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(176mg，0.441mmol)、氯化鋰(42.7mg，1.006mmol)、哌

(65mg，0.755mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，且於100℃攪拌30分鐘。再加入氯化鋰(42.7mg，1.006mmol)，隨後於100℃攪拌2小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH為8至9後，使用1N鹽酸將混合物再次調節至pH值為6以形成固體。過濾所得之固體，以甲醇及四氫呋喃再結晶以獲得呈黃色固體之目標化合物36(153mg，91%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.38(s,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),8.06(d,J=5.7Hz,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.56(d,J=5.7Hz,1H),4.40-4.36(m,2H),3.96-3.93(m,2H).MS(ESI)；336.0(M⁺+1).

實施例37) (3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物37)之合成

於25ml燒瓶中，將(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(223mg，0.73mmol)溶解於二氯甲烷中，且將混合物冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(3.65ml，3.65mmol)，且於室溫下攪拌16小時。加入正己烷溶劑，並過濾所形成之固體。將所得之固體溶解於甲醇中並濃縮。加至水中並溶解後，以飽和碳酸氫鈉溶液將混合物調節至pH值為6，再以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。以二氯甲烷及正己烷再結晶殘質以獲得呈白色固體之目標化合物37(80mg，38%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.92(br s,1H),8.37(br s,1H),8.05(d,J=5.3Hz,1H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.4Hz,2.3Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=5.3Hz,1H),4.38(m,2H),3.91(m,2H).

MS(ESI)；291.2(M⁺+1).

實施例38) (3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物38)之合成

-4-基)-甲酮(296mg，0.85mmol)與1M三溴化硼溶液(4.25ml，4.25mmol)反應以獲得目標化合物38，即(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(256mg，89%)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz)；δ=8.37(br s,1H),8.05(d,J=5.7Hz,1H),7.71(d,J=1.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.0Hz,1.9Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=5.7Hz,1H),4.56(m,2H),4.01(m,2H).

MS(ESI)；335.1(M⁺+1).

實施例39) (3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(化合物39)之合成

於25ml燒瓶中，將(3,5-二氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(344mg，1.0mmol)、氯化鋰(219mg，6mmol)及哌

(105mg，1.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中。於100℃攪拌2小時後，加水以淬熄反應。使用1N鹽酸將混合物調節至pH值為6，過濾所形成之固體並以蒸餾水及醚洗滌。以二氯甲烷及正己烷再結晶所得之固體以獲得目標化合物39，即(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(48mg，16%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.43(br s,1H),8.08(br s,1H),7.58(s,2H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),4.39(m,2H),3.90(m,2H).

MS(ESI)；325.0(M⁺+1).

實施例40) (3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物40)之合成

-1-基)-甲酮(200mg，0.58mmol)與1M三溴化硼溶液(2.9ml，2.9mmol)反應以獲得目標化合物40，即呈米色固體之(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3- 二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(95mg，49%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.1(br s,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J=5.3Hz,1H),7.77(d,J=1.9Hz,1H),7.47(dd,J=8.4Hz,1.9Hz,1H),7.32(d,J=5.3Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),4.33(m,2H),3.90(m,2H).

MS(ESI)；335.1(M⁺+1).

實施例41) (3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物41)之合成

藉由與實施例39相同之方法，使(3,5-二氯-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-甲酮(100mg，0.29mmol)、氯化鋰(124mg，2.9mmol)及哌

(38mg，0.44mmol)反應。以甲醇再結晶純化所得之固體以獲得呈淺褐色固體之目標化合物41(40mg，47%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.9(br s,1H),8.21(s,1H),7.95(d,J=5.3Hz,1H),7.64(s,2H),7.40(d,J=5.3Hz,1H),4.33(m,2H),3.89(m,2H).

MS(ESI)；325.1(M⁺+1).

實施例42) 2-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-乙酮(化合物42)之合成 a)1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮之合成

於10ml燒瓶中，將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(100mg，0.73mmol)及(4-甲氧基-苯基)-乙醯氯(163mg，0.88mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.21ml，1.46mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。藉由加水完成反應後，以二氯甲烷萃取反應混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=9：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得目標化合物，即呈黃色液體之1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(198mg，95%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.51(br s,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),7.23(d,2H,J=8.4Hz),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=5.3Hz,1H),4.21(br s,2H),3.94(br s,2H),3.91(s,2H),3.79(s,3H).

MS(ESI)；285.1(M⁺+1).

b)1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-2-(4-羥基-苯基)-乙酮之合成

藉由與實施例3相同之方法，使1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(130mg，0.46mmol)與1M三溴化硼溶液(2.3ml，2.3mmol)反應以獲得目標化合物，即呈黃色液體之1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-2-(4-羥基-苯基)-乙酮(100mg，81%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=9.29(br s,1H),8.97(br s,1H),8.10(d,J=5.7Hz,1H),7.02(d,2H,J=8.4Hz),6.90(d,J=5.7Hz,2H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),4.22(m,2H),3.90(br s,2H),3.85 (s,2H).

MS(ESI)；271.1(M⁺+1).

c)2-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-乙酮之合成

於10ml燒瓶中，將1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-2-(4-羥基-苯基)-乙酮(88mg，0.33mmol)及溴乙內醯脲(93mg，0.33mmol)溶解於甲醇：二氯甲烷=2：1之溶劑中。於-30℃攪拌混合物0.5小時。藉由加水完成反應後，以二氯甲烷萃取反應混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。以二氯甲烷再結晶純化殘質以獲得目標化合物42，即呈米色固體之2-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-1-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-乙酮(13.8mg，10%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=9.81(br s,1H),8.94(br s,1H),8.11(d,J=5.3Hz,1H),7.41(s,2H),6.93(d,J=5.3Hz,1H),4.37(m,2H),3.94(m,2H),3.92(s,2H).

MS(ESI)；426.9(M⁺+1).

實施例43) (2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-甲氧基-異

唑-5-基)-甲酮(化合物43)之合成

於10ml燒瓶中，將3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(100mg，0.73mmol)及3-甲氧基-異

唑-5-羰基氯(131mg，0.80mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.51ml，3.65mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取反應混合物，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=30：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得目標化合物43，即呈淺褐色固體之(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-甲氧基-異

唑-5-基)-甲酮(149mg，78%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.77(br s,1H),8.16(d,1H,J=5.3Hz),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.88(s,1H),4.42(m,2H),4.04(m,2H),3.96(s,3H).

MS(ESI)；262.1(M⁺+1).

實施例44) (2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-羥基-異

唑-5-基)-甲酮(化合物44)之合成 a)(3-苄氧基-異

唑-5-基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮之合成

將3-苄氧基-異

唑-5-羧酸(50mg，0.23mmol)及催化量之N,N-二甲基甲醯胺加入並溶解於10ml無水四氫呋喃中，隨後緩慢加入草醯氯(35mg，0.28mmol)，之後於室溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物。將殘質溶解於二氯甲烷中，加入三乙胺(115mg，1.15mmol)及3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(31mg，0.23mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取反應混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=30：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈淺褐色液體之(3-苄氧基-異

唑-5-基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(兩步驟中55mg，54%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.23(d,1H,J=5.3Hz),7.32-7.48(m,6H),6.87(d,1H,J=5.3Hz),6.52(br s,1H),5.30(s,2H),4.44(m,2H),4.13(m,2H).

MS(ESI)；338.1(M⁺+1).

b)(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-羥基-異

唑-5-基)-甲酮之合成

將(3-苄氧基-異

唑-5-基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(45mg，0.13mmol)溶解於33%氫溴酸之乙酸溶液(3ml)中，隨後於室溫下攪拌24小時。藉由逐滴加水完成反應後，使用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物調節至弱酸性狀態(pH=6)，再以乙酸乙酯萃取。減壓蒸發水層，使用製備性TLC板純化殘質以獲得目標化合物44，即呈白色固體之(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(3-羥基-異

唑-5-基)-甲酮(8mg，24%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.70(br s,1H),8.13(d,J=5.3Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.25(br s,1H),4.40(m,2H),4.04(m,2H).

MS(ESI)；248.1(M⁺+1).

實施例45) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物45)之合成 a)7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

於氮氣下，將7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(1.3g，5.68mmol)溶解於30ml無水四氫呋喃中，且將混合物冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(6.90ml，6.82mmol)，隨後攪拌30分鐘。向反應混合物中依序逐滴加入水(0.3ml)、10%氫氧化鈉(0.6ml)及水(0.9ml)，之後於室溫下劇烈攪拌1小時。過濾所得之固體，且以過量乙酸乙酯洗滌。以水及飽和鹽水溶液洗滌濾液，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發以獲得呈白色固體之7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(629mg，52%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.63(d,J=2.3Hz,1H),6.96(d,J=2.3Hz,1H),4.39(m,2H),3.93(br s,1H),3.42(m,2H).MS(ESI)；215.0(M⁺+1).

b)7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

向3ml之四氫呋喃及0.5ml之蒸餾水中加入7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(80.0mg，0.37mmol)、4-氟甲基-苯基硼酸(78mg，0.41mmol)、碳酸鉀(103mg，0.74mmol)及肆三苯基膦鈀(21mg，0.02mmol)，隨後於80℃攪拌2小時。反應完全後，以乙酸乙酯萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=50：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(77mg，74%)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD,300MHz)；δ=7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=2.3Hz,1H),4.46(m,2H),3.46(m,2H).

MS(ESI)；281.1(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(67mg，0.24mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基苯甲醯氯(118mg，0.36mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.17ml，1.20mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=19：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(122mg，89%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.29(d,J=2.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.73(s,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),4.53(m,2H),4.02(m,2H),3.95(s,3H).

MS(ESI)；570.9(M⁺+1).

d)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(122mg，0.21mmol)、溴化鋰(148mg，1.71mmol)及哌

(28mg，0.32mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中，隨後於100℃攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，使用1N鹽酸將混合物調節至弱酸性狀態(pH=6)。過濾所形成之固體並以蒸餾水洗滌。以四氫呋喃及甲醇再結晶所得之固體以獲得目標化合物45，即(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(59mg，50%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.28(d,J=1.9Hz,1H),8.03(br s,1H),7.73(s,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),6.28(br s,1H),4.52(m,2H),4.03(m,2H).

MS(ESI)；556.9(M⁺+1).

實施例46) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物46)之合成 a)7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

向四氫呋喃(3ml)/蒸餾水(0.5ml)中加入7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(80.0mg，0.37mmol)、2-三氟甲基-苯基硼酸(78mg，0.41mmol)、碳酸鉀(103mg，0.74 mmol)及肆三苯基膦鈀(21mg，0.02mmol)，隨後於80℃攪拌2小時。反應完全後，以乙酸乙酯萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=50：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(67mg，64%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.74(d,J=7.2Hz,1H),7.60-7.44(m,3H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=1.9Hz,1H),4.47(m,2H),3.88(br s,1H),3.48(m,2H).

MS(ESI)；281.1(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(67mg，0.24mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(118mg，0.36mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.17ml，1.20mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(46mg，34%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.72(d, J=7.2Hz,1H),7.68(s,2H),7.58-7.48(m,3H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),4.57(m,2H),4.04(m,2H),3.92(s,3H).

MS(ESI)；570.9(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(46mg，0.08mmol)、溴化鋰(56mg，0.64mmol)及哌

(10mg，0.04mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中，隨後於100℃攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，使用1N鹽酸將混合物調節至弱酸性狀態(pH=6)。過濾所形成之固體並以蒸餾水洗滌。以甲醇再結晶所得之固體以獲得目標化合物46，即(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(31mg，69%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.99(d,1H,J=1.9Hz),7.72(d,1H,J=7.6Hz),7.68(s,2H),7.60-7.46(m,3H),7.21(d,1H,J=6.9Hz),6.22(s,1H),4.56(m,2H),4.05(m,2H).

MS(ESI)；556.9(M⁺+1).

實施例47) 1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-甲腈(化合物47-2)之合成 a)2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-甲腈之合成

於5ml燒瓶中，將7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b] [1,4]

(24mg，0.111mmol)溶解於N-甲基吡咯烷酮(NMP)(20.3ml)中，且加入氰化亞銅(CuCN)(16mg，0.178mmol)，隨後使用微波(100W)裝置於180℃微波下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且加水(10ml)，以乙酸乙酯(10ml*2)萃取。以無水硫酸鎂(MgSO₄)乾燥合併之有機層，過濾，且減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得淺黃色固體(17mg，定量產率)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=7.97-7.88(m,1H),7.02(s,1H),4.49(t,J=4.3Hz,2H),4.19(br s,1H),3.47(t,J=4.3Hz,2H).

MS(ESI)；162(M⁺+1).

b)1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-甲腈(化合物47-1)之合成

藉由與實施例2之步驟d)相同之方法，使2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-甲腈(7mg，0.043mmol)與3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(21mg，0.065mmol)反應以獲得呈白色固體之1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-甲腈(14.4mg，74%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.39(br s,1H),8.35(d,J=1.9Hz,1H),7.69(s,2H),4.50(t,J=4.5Hz,2H),3.95(m,4H).

MS(ESI)；451.9(M⁺+1).

c)1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b] [1,4]

-7-甲腈(化合物47-2)之合成

藉由與實施例22之步驟f)相同之方法，使1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-甲腈(12mg，0.026mmol)與溴化鋰(LiBr)(4.62mg，0.053mmol)及哌

(3.4mg，0.0399mmol)反應以獲得目標化合物47-2，即呈白色固體之1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-甲腈(9mg，78%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.32(d,J=1.9Hz,1H),7.70(s,2H),4.53(m,2H),4.023(m,2H).

MS(ESI)；437.8(M⁺+1).

實施例48) (3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-二甲基胺基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物48)之合成 a)[3-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基)-苯基]-二甲基-胺之合成

藉由與實施例45之步驟b)相同之方法，將7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(98mg，0.45mmol)、3-二甲基苯基硼酸(112mg，0.68mmol)、肆三苯基膦鈀(26mg，0.023mol)及碳酸鉀(125mg，0.91mmol)溶解於四氫呋喃/水(2.4ml/0.4ml)中，再於80℃反應6小時以獲得呈白色固體之[3-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基)-苯基]-二甲基-胺(102mg，89%)。

MS(ESI)；256.1(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

藉由與實施例2之步驟d)相同之方法，將[3-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基)-苯基]-二甲基-胺(102mg，0.39mmol)、3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(197mg，0.59mmol)及三乙胺(286μl，1.99mmol)溶解於二氯甲烷(5ml)中，隨後於室溫下攪拌3小時以獲得目標化合物48，即呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-二甲基胺基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(135mg，62%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.72(s,2H),7.27-7.20(m,2H),6.70(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.65(d,J=7.6Hz,1H),6.51(br s,1H),4.57-4.51(m,2H),4.07-4.00(m,2H),3.92(s,3H),2.94(s,6H).

MS(ESI)；545.9(M⁺+1).

實施例49) (3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物49)之合成 a)7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

(99mg，0.46mmol)、3-硝基苯基硼酸(115mg，0.69mmol)、三苯基膦鈀(26mg，0.023mol)及碳酸鉀(127mg，0.92mmol)溶解於四氫呋喃/水(2.4 ml/0.4ml)中，隨後於80℃攪拌6小時以獲得呈白色固體之7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(90.4mg，76%)。

MS(ESI)；258.0(M⁺+1).

-1-基]-甲酮之合成

藉由與實施例2之步驟d)相同之方法，將7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(90mg，0.35mmol)、3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(173mg，0.53mmol)及三乙胺(252μl，76mmol)溶解於二氯甲烷(5ml)中，並於室溫下反應3小時以獲得目標化合物49，即呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(134mg，70%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.31(d,J=2.3Hz,1H),8.27-8.19(m,2H),8.15(br s,1H),7.78-7.71(m,3H),7.61(t,J=6.8Hz,1H),4.56-4.50(m,2H),4.05-3.99(m,2H),3.96(s,3H).MS(ESI)；547.9(M⁺+1).

實施例50) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物50)之合成

藉由與實施例22之步驟f)相同之方法，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(101mg，0.18mmol)、溴化鋰(32mg，0.36mmol)及哌

(24mg，0.28mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中，於100℃反應以獲得目標化合物50，即呈淺褐色固體之(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(24mg，25%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.32(s,1H),8.28(s,1H),8.19(d,J=9.2Hz,2H),7.99(d,J=6.9Hz,1H),7.80-7.62(m,3H),4.50-4.32(m,2H),4.10-3.80(m,2H).

MS(ESI)；533.9(M⁺+1).

實施例51) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲烷硫酮(化合物51)之合成 a)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲烷硫酮之合成

於25ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(100mg，0.23mmol)懸浮於甲苯中，且加入勞森試劑(113mg，1.2當量)，隨後於120℃攪拌2小時。減壓蒸發甲苯，且使用二氯甲烷：甲醇=50：1之溶劑於胺氧化矽純化殘質以獲得(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲烷硫酮(100mg，98%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.15(d,J=5.4Hz,1H),7.83(br s,1H),7.55(s,2H),6.88(d,J=5.4Hz,1H),4.60(m,4H),3.89(s,3H).

MS(ESI)；442.8(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲烷硫酮之合成

-4-基)-甲烷硫酮(100mg，0.22mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中，且加入哌

(28.4mg，1.5當量)及溴化鋰(76.4mg，4當量)，隨後於100℃攪拌15小時。減壓移除N,N-二甲基甲醯胺，且向殘質中加水。使用1N鹽酸將懸浮液之混合物調節至pH值為6至7，並攪拌30分鐘。過濾混合物，且於甲醇溶劑中攪拌所得之固體，隨後過濾以獲得呈黃色固體之目標化合物51(100mg，定量產率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.06(d,J=5.4Hz,1H),7.83(br s,1H),7.68(s,2H),7.00(d,J=5.4Hz,2H),4.64(m,4H),4.53(m,2H).

MS(ESI)；428.8(M⁺+1).

實施例52) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物52)之合成 a)7-吡啶-3-基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

向乙腈(1.6ml)/蒸餾水(0.4ml)中加入7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(100mg，0.436mmol)、3-吡啶硼酸(29.5mg，0.240mmol)、乙酸鈀(4.9mg，0.0218mmol)、三苯基膦(11.4mg，0.0436mmol)及碳酸鉀(45.2mg，0.327mmol)，隨後於100℃攪拌10小時。反應完全後，以乙酸乙酯萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=50：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈褐色油形式之7-吡啶-3-基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(60mg，60%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ=10.99(br s,1H),8.83(d,J=2.4Hz,1H),8.58(dd,1H,J=5.0Hz,1.6Hz),8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.01(m,1H),7.51-7.46(m,2H),4.84(s,2H).

MS(ESI)；228.0(M⁺+1).

b)7-吡啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

於氮氣下，將7-吡啶-3-基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(60mg，0.264mmol)溶解於無水四氫呋喃(4ml)中，且將混合物冷卻至0℃，並於室溫下5小時期間逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(0.7ml，0.704mmol)。向反應混合物中依序逐滴加入水(0.3ml)、10%氫氧化鈉(0.6ml)及水(0.9ml)，隨後於室溫下劇烈攪拌1小時。過濾所形成之固體，且以過量乙酸乙酯洗滌。以水及飽和鹽水溶液洗滌濾液，以無水Na₂SO₄乾燥，過濾，並減壓蒸發以獲得呈白色固體之7-吡啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(30mg，53%)。

MS(ESI)；214.0(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將7-吡啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][1,4]

(30mg，0.140mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(50.5mg，0.154mmol)溶解於二氯甲烷(2ml)中。加入三乙胺(0.058ml，0.42mmol)，隨後於室溫下攪拌1小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取混合物，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由製備性TLC以乙酸乙酯：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。以二氯甲烷洗提含有產物之矽膠，再蒸發溶劑以獲得呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(35mg，49%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.54(dd,J=4.7Hz,1.6Hz,2H),8.32(d,J=2.3Hz,1H),7.92(s,2H),7.86(m,1H),7.45(dd,J=4.7Hz,5.1Hz,1H),4.50(m,2H),3.92(m,2H),3.85(s,3H).

MS(ESI)；503.9(M⁺+1).

d)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於5ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(35mg，0.069mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)中，再將混合物冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(0.4ml，0.415mmol)，隨後於室溫下攪拌15小時。加入正己烷溶劑，且過濾所形成之固體。將所得之固體溶解於甲醇中並濃縮。藉由加水溶解後，以飽和碳酸氫鈉溶液將混合物調節至pH 值為6，且以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。以二氯甲烷及正己烷再結晶殘質以獲得呈白色固體之目標化合物52(18mg，53%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.67(br s,1H),8.64(s,1H),8.54(dd,J=5.1Hz,1.5Hz,1H),8.31(d,J=1.5Hz,1H)8.10(br s,1H),7.89(m,1H),7.79(s,2H),7.46(dd,J=4.9Hz,1.5Hz,1H),4.48-4.45(m,2H),3.94-3.91(m,2H).

MS(ESI)；489.9(M⁺+1).

實施例53) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物53)之合成 a)7-呋喃-3-基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

向乙腈(2.0ml)/蒸餾水(0.5ml)中加入7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(80mg，0.372mmol)、3-呋喃硼酸(45.7mg，0.409mmol)、乙酸鈀(8.3mg，0.0372mmol)、三苯基膦(19.5mg，0.0744mmol)及碳酸鉀(102.8mg，0.744mmol)，再使用微波(50W)裝置於100℃反應10分鐘。反應完全後，以乙酸乙酯萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由製備性TLC以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。以二氯甲烷洗提含有產物之矽膠，再蒸發溶劑以獲得呈油形式之7-呋喃-3-基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(18mg，24%)。

MS(ESI)；203.0(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於5ml燒瓶中，將7-呋喃-3-基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(18mg，0.089mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(32.1mg，0.098mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)中。加入三乙胺(0.037ml，0.267mmol)，隨後於0℃攪拌3小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由製備性TLC以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。以二氯甲烷洗提含有產物之矽膠，再蒸發溶劑以獲得呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(40mg，91%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.17(d,1H,J=2.2Hz),7.70(s,2H),7.57(br s,1H),7.46(dd,1H,J=1.7Hz,1.8Hz),7.26(s,1H),6.51(m,1H),4.49-4.46(m,2H),3.99-3.96(m,2H).MS(ESI)；492.9(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於5ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(40mg，0.081mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)中，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(0.8ml，0.81mmol)，隨後於室溫下攪拌15小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取混合物，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由製備性TLC以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。以二氯甲烷洗提含有產物之矽膠，再蒸發溶劑以獲得目標化合物53，即呈白色固體之(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(30mg，77%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.11(d,1H,J=2.0Hz),7.99(br s,1H),7.76(s,3H),7.55(dd,1H,J=1.8Hz,1.5Hz),6.63(m,1H),4.48-4.45(m,2H),4.02-3.99(m,2H).

MS(ESI)；478.9(M⁺+1).

實施例54) 1-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-2-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-乙酮(化合物54)之合成 a)2-溴-1-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-乙酮之合成

於100ml燒瓶中，將1-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-乙酮(1.2g，4.082mmol)溶解於無水四氫呋喃：無水二乙基醚(1：1，12ml)之溶劑中。於氮氣下，逐滴加入乙酸(0.4ml)及溴(2.1ml，4.082mmol)，隨後於室溫下攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，以飽和碳酸氫鈉溶液將混合物調節至pH值為8至9，且以乙酸乙酯萃取，並以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以正己烷：乙酸乙酯=2：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之2-溴-1-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-乙酮(785mg，51.5%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.21(s,2H),6.39(br s,1H),4.36(s,2H).

MS(ESI)；370.8(M⁺+1).

b)1-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-2-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-乙酮之合成

於10ml燒瓶中，將(3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(60mg，0.44mmol)溶解於無水乙腈(5ml)中。於室溫下，加入2-溴-1-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-乙酮(164mg，0.44mmol)及碳酸鉀(121mg，0.88mmol)，隨後於室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，且以甲醇再結晶所得之白色固體以獲得呈白色固體之目標化合物54(110mg，58.5%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.96-8.00(m,2H),7.89(s,2H),7.31(d,J=6.3Hz,1H),7.18(br s,1H),5.87(br s,2H),4.45-4.47(m,2H),3.31-3.44(m,2H).

MS(ESI)；426.8(M⁺+1).

實施例55) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-4-

-1,9-二氮雜-菲-1-基)-甲酮(化合物55)之合成 a)3-胺基-喹啉-4-醇之合成

於100ml燒瓶中，將3-硝基-喹啉-4-醇(500mg，2.629mmol)溶解於甲醇(50ml)中，且加入10%活性碳上之鈀(1.2g，10w/w%)，隨後於氫氣下室溫攪拌3小時。以矽鈣石過濾反應混合物，再減壓蒸發溶劑以獲得褐色液體(445mg，定量產率)。

b)1H-4-

-1,9-二氮雜-菲-2-酮之合成

於配備迴流裝置之50ml燒瓶中，於氮氣下，將3-胺基-喹啉-4-醇(421mg，2.628mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(13ml)中，隨後於0℃逐滴加入氯乙醯氯(0.21ml，2.76mmol)，再於0℃攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(24g，177mmol)，再於迴流下將混合物加熱至100℃。16小時後，減壓蒸發N,N-二甲基甲醯胺溶劑，且向殘質中加入甲醇，隨後以矽鈣石過濾混合物。減壓蒸發濾液以獲得目標化合物，即呈褐色固體之1H-4-

-1,9-二氮雜-菲-2-酮(526mg，定量產率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.28(s,1H),7.72-7.83(m,2H),7.35(m,2H),4.43(s,2H).

MS(ESI)；201.0(M⁺+1).

c)2,3-二氫-1H-4-

-1,9-二氮雜-菲之合成

將1H-4-

-1,9-二氮雜-菲-2-酮(526mg，2.63mmol)溶解於四氫呋喃(13ml)中，隨後冷卻至0℃。向反應混合物中逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(5.5ml，5.26mmol)，且於室溫下攪拌2小時。反應完全後，依序逐滴加入水(1ml)、10%氫氧化鈉水溶液(2ml)及水(3ml)，隨後於室溫下攪拌1小時。過濾沉澱物後，以乙酸乙酯萃取濾液。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得無色液體(52mg，10.6%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.37(s,1H),7.90-7.96(m,2H),7.27-7.48(m,2H),4.50(m,2H),3.56(m,2H).

MS(ESI)；187.0(M⁺+1).

d)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-4-

-1,9-二氮雜-菲-1-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將2,3-二氫-1H-4-

-1,9-二氮雜-菲(50mg，0.269mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(88mg，0.269mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.51ml，3.7mmol)，隨後於室溫下攪拌3小時。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=20：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈黃色固體之目標化合物(110mg，86%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.57(br s,1H),7.96-8.14(m,2H),7.73(s,2H),7.54-7.73(m,2H),4.65(m,2H),4.11(m,2H),3.94(s,3H).

MS(ESI)；475.9(M⁺+1).

e)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-4-

-1,9-二氮雜-菲-1-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3- 二氫-4-

-1,9-二氮雜-菲-1-基)-甲酮(30mg，0.063mmol)、溴化鋰(12mg，0.134mmol)及哌

(9mg，0.101mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中，隨後於100℃攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，使用1N鹽酸將混合物調節至弱酸性狀態(pH=6)。過濾所形成之固體，以蒸餾水洗滌，再以四氫呋喃及甲醇再結晶以獲得目標化合物55，即呈黃色固體之(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-4-

-1,9-二氮雜-菲-1-基)-甲酮(10mg，34%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.66(br s,1H),8.71(br s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=6.9Hz,1H),7.83(s,2H),7.70-7.59(m,2H),4.63(m,2H),4.02(m,2H).

MS(ESI)；461.9(M⁺+1).

實施例56) 4-[2-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-2-側氧基-乙基)]-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(化合物56)之合成

於10ml燒瓶中，將4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(50mg，0.33mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml)中，隨後冷卻至0℃。於0℃加入氫化鈉(15mg，0.37mmol)，隨後於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，逐滴加入2-溴-1-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-乙酮(124mg，0.33mmol)，且於0℃攪拌30分鐘，隨後於室溫下攪拌混合物1小時。過濾所形成之沉澱物，且以乙腈洗滌。以甲醇再結晶所得之固體以獲得目標化合物56，即呈白色固體之4-[2-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-2-側氧基-乙基]-4H-吡啶并 [4,3-b][1,4]

-3-酮(48mg，33%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.66(s,1H),8.36(dd,J=6.9Hz,1.5Hz,1H),8.15(d,J=1.5Hz,1H),7.88(s,2H),7.60(d,J=6.9Hz,1H),5.99(s,2H),5.02(m,2H).

MS(ESI)；440.9(M⁺+1).

實施例57) 4-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(化合物57)之合成

藉由與實施例56相同之方法，使4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(200mg，1.33mmol)、氫化鈉(56mg，1.40mmol)與3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(437mg，1.33mmol)反應，隨後加水，再以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以乙酸乙酯：甲醇=9：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得目標化合物57，即呈白色固體之4-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-3-酮(125mg，21%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.34(s,1H),8.30(s,2H),8.25(d,J=5.4Hz,1H),7.18(d,J=5.4Hz,1H),4.93(s,2H),3.89(s,3H).

MS(ESI)；440.9(M⁺+1).

實施例58) (3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物58)之合成

於10ml燒瓶中，將6-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(110mg，0.73mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(240mg，0.73mmol)溶解於二氯甲烷(5ml)。加入三乙胺(0.26ml，1.8mmol)，隨後於室溫下攪拌1小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取混合物，並以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽(NH-矽膠)管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=19：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得目標化合物58，即呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(230mg，71%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.20-7.90(br s,1H),7.87(s,2H),6.79-6.82(m,1H),4.37(m,2H),3.84(s,3H),3.82(m,2H),2.31(s,3H).

MS(ESI)；440.9(M⁺+1).

實施例59) (2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(2,4-二羥基-嘧啶-5-基)-甲酮(化合物59)之合成

將2,4-二羥基-嘧啶-5-羧酸(125mg，0.80mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(3ml)中，隨後冷卻至-15℃。於-15℃加入亞硫醯氯(0.066ml，0.90mmol)，再於-5℃攪拌反應混合物20分鐘。將反應混合物冷卻至-15℃，且逐滴加入碳酸鉀(138mg，1.0mmol)及3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(109mg，0.80mmol)。於-5℃攪拌反應混合物30分鐘，隨後於室溫下攪拌3小時。反應完全後，加水，且以乙酸乙酯萃取混合物，並以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=9：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之目標化合物59(47mg，21%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.47(s,1H),11.35(s,1H),8.76(br s,1H),8.08(d,J=5.7Hz,1H),7.85(s,1H),6.92(d,J=5.7Hz,1H),4.34(m,2H),3.84(m,2H).

MS(ESI)；275.0(M⁺+1).

實施例60) (2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(2,6-二羥基-嘧啶-4-基)-甲酮(化合物60)之合成

藉由與實施例59相同之方法，使2,6-二羥基-嘧啶-4-羧酸(125mg，0.80mmol)、亞硫醯氯(0.066ml，0.90mmol)、碳酸鉀(138mg，1.0mmol)與3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(109mg，0.80mmol)反應，再以相同方式純化反應混合物以獲得目標化合物60，即呈白色固體之(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-(2,6-二羥基-嘧啶-4-基)-甲酮(32mg，15%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.35-11.29(m,2H),9.06(br s,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),7.01(d,J=5.4Hz,1H),5.81(s,1H),4.42(m,2H),3.95(m,2H).

MS(ESI)；275.0(M⁺+1).

實施例61) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-異喹啉-4-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物61)之合成 a)7-異喹啉-4-基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

於10ml燒瓶中氮氣下，將7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(36.3mg，0.169mmol)、異喹啉硼酸(44mg，0.253mmol)、肆三苯基膦鈀(19.5mg，0.017mmol)及碳酸鉀(58.3mg，0.423mmol)溶解於四氫呋喃/水(6/1,1.4ml/0.3ml)之溶劑。使用微波(40W)裝置將反應混合物於80℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯萃取混合物，且以飽和鹽水溶液洗滌有機層。以無水硫酸鎂(MgSO₄)乾燥合併之有機層，過濾，減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得褐色油(22.6mg，51%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=9.23(s,1H),8.43(s,1H),7.59-8.04(m,5H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),4.48-4.51(m,2H),4.10(s,1H),3.49-3.51(m,2H).

b)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-異喹啉-4-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中氮氣下，將7-異喹啉-4-基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(22.6mg，0.085mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(42.2mg，0.129mmol)溶解於二氯甲烷(1.0ml)中。冷卻至0℃後，於室溫下3小時期間加入三乙胺(0.06 ml，0.429mmol)。以1N鹽酸溶液中和後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鎂(MgSO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以乙酸乙酯及正己烷之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(11.0mg，23%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=9.25(s,1H),8.34(s,1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),8.02(dd,J=6.6Hz,1.5Hz,1H),7.58-7.76(m,6H),4.59-4.63(m,2H),4.06-4.09(m,2H),3.92(s,3H).

c)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-異喹啉-4-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中氮氣下，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-異喹啉-4-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(11.3mg，0.020mmol)溶解於二氯甲烷中，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(0.2ml，0.203mmol)，隨後於室溫下攪拌18小時。以1N NaOH溶液調節至pH為6後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。向所形成之固體中加入二乙基醚，且攪拌30分鐘，隨後過濾以獲得呈白色固體之目標化合物61(3.0mg，27%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=9.47(s,1H),8.32-8.42(m,2H),8.12(d,J=2.4Hz,1H),8.00-7.66(m,6H),4.66-4.63(m,2H),4.09-4.07(m,2H).

MS(ESI)；539.8(M⁺+1).

實施例62) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(6,7-二氫-嘧啶并[4,5-b][1,4]

-5-基)-甲酮(化合物62)之合成 a)(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氧基)-乙酸甲酯之合成

於50ml燒瓶低溫下，將乙醇酸甲酯(0.22ml，2.8mmol)及氫化鈉(114mg，2.8mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7ml)中，隨後攪拌10分鐘。逐滴加入溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6.5ml)之4,6-二氯-5-硝基-嘧啶(500mg，2.6mmol)，隨後於相同溫度再攪拌10分鐘，接著升溫至室溫，再攪拌10小時。藉由加水使反應完全後，以二氯甲烷萃取混合物，且以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由管柱色層分析法以二氯甲烷之溶劑洗提純化殘質以獲得黃色液體(280mg，44%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.62(s,1H),5.08(s,2H),3.80(s,3H).

MS(ESI)；248.0(M⁺+1).

b)5H-嘧啶并-[4,5-b][1,4]

-6-酮之合成

於25ml燒瓶中，將(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氧基)-乙酸甲酯(280mg，1.1mmol)及四氯化錫(849mg，4.5mmol)溶解於鹽酸(7ml)中，再於80℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且藉由逐滴加入10%氫氧化鈉溶液中和，再藉由過濾移除所形成之固體。以乙酸乙酯萃取濾液，且以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。所得之黃色固體混合物(107mg) 不經進一步純化而用於下一步驟。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.58(s,1H),8.19(s,1H),4.95(s,2H),4.33(br s,1H).

MS(ESI)；152.0(M⁺+1).

c)6,7-二氫-5H-嘧啶并-[4,5-b][1,4]

之合成

於10ml燒瓶中，將5H-嘧啶并-[4,5-b][1,4]

-6-酮(107mg，0.58mmol)之混合物溶解於四氫呋喃(3ml)中，隨後冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(1.15ml，1.2mmol)，並升溫至室溫，隨後再攪拌2小時。再次冷卻至低溫後，依序加入水、10%氫氧化鈉溶液及水以淬熄反應。過濾混合物，且以乙酸乙酯萃取濾液，並以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷之溶劑洗提純化殘質以獲得白色固體化合物(20mg，25%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.27(s,1H),7.94(s,1H),4.50-4.47(m,2H),3.87(br s,1H),3.49-3.45(m,2H).

MS(ESI)；137.9(M⁺+1).

d)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6,7-二氫-嘧啶并[4,5-b][1,4]

-5-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將6,7-二氫-5H-嘧啶并-[4,5-b][1,4]

(20mg，0.15mmol)及三乙胺(0.1ml，0.73mmol)溶解於二氯甲烷(1.5ml)中。向反應混合物中加入3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(50mg，0.15mmol)，再於室溫下攪拌 12小時。減壓蒸發溶劑，藉由胺矽膠管柱色層分析法以二氯甲烷：正己烷=1：1之溶劑洗提以獲得白色非結晶化合物(28mg，45%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.80(s,1H),8.61(s,1H),7.69(s,2H),4.55-4.52(m,2H),4.02-3.99(m,2H),3.95(s,3H).MS(ESI)；427.9(M⁺+1).

e)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(6,7-二氫-嘧啶并[4,5-b][1,4]

-5-基)-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6,7-二氫-嘧啶并[4,5-b][1,4]

-5-基)-甲酮(26mg，0.06mmol)、溴化鋰(16mg，0.18mmol)及哌

(8mg，0.09mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.0ml)中，再於100℃加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發，再加水稀釋。以稀鹽酸中和經稀釋之反應混合物，且過濾所形成之白色固體以獲得目標化合物62(25mg，定量產率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.6(br s,1H),8.73(br s,1H),8.49(s,1H),7.79(s,2H),4.52-4.49(m,2H),3.93-3.91(m,2H).

MS(ESI)；413.9(M⁺+1).

實施例63) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物63)之合成 a)7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

(100mg，0.46mmol)、3-二甲基苯基硼酸(97.2mg，0.51mmol)、三苯基膦鈀(26.9mg，0.023mol)及碳酸鉀(129mg，0.93mmol)溶解於四氫呋喃/水(3ml/0.5ml)之溶劑，且於80℃反應6小時以獲得呈白色固體之7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(105mg，80.6%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.80(d,J=1.9Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.62-7.50(m,2H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),4.50-4.41(m,2H),3.98(br s,1H),3.52-3.43(m,2H).

MS(ESI)：281.0(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

藉由與實施例45之步驟c)相同之方法，將7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(99mg，0.35mmol)、3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(139mg，0.42mmol)及三乙胺(98.5μl，0.71mmol)溶解於二氯甲烷(3ml)中，再於室溫下反應3小時以獲得呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(192mg，95%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.28(d,J=2.3Hz,1H),8.14-7.95(m,1H),7.78-7.72(m,2H),7.66-7.50(m,4H),4.58-4.48(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.94(s,3H).

MS(ESI)：570.9(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

藉由與實施例45之步驟d)相同之方法，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(165mg，0.29mmol)、溴化鋰(100mg，1.15mmol)及哌

(37.3mg，0.43mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中，且於100℃反應以獲得目標化合物63，即呈白色固體之(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(90mg，56%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；8.21(d,J=2.3Hz,1H),8.09-8.01(m,1H),7.78(s,2H),7.74-7.57(m,4H),4.56-4.50(m,2H),4.08-4.01(m,2H).

MS(ESI)：556.9(M⁺+1).

實施例64) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物64)之合成 a)7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

藉由與實施例45之步驟b)相同之方法，將7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b[1,4]

(100mg，0.46mmol)、3-二甲基苯基硼酸(71.6mg，0.51mmol)、三苯基膦鈀(26.9mg，0.023mol)及碳酸鉀(129mg，0.93mmol)溶解於四氫呋喃/水(3ml/0.5ml)之溶劑中，再於80℃反應6小時以獲得呈白色固體之7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(92mg，85.9%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.83(d,J=1.9Hz,1H),7.43-7.32(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.07-6.98(m,2H),4.49-4.41(m,2H),3.96(br s,1H),3.51-3.42(m,2H).

MS(ESI)：231.0(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

藉由與實施例45之步驟c)相同之方法，將7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(81mg，0.35mmol)、3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(173mg，0.53mmol)及三乙胺(98μl，0.71mmol)溶解於二氯甲烷(3ml)中，再於室溫下反應3小時以獲得呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(180mg，98%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.98-7.83(m,1H),7.72(s,2H),7.42-7.32(m,1H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),4.57-4.47(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.95(s,3H).

MS(ESI)：520.9(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

藉由與實施例45之步驟d)相同之方法，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并 [2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(162mg，0.31mmol)、溴化鋰(108mg，1.24mmol)及哌

(40mg，0.47mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中，再於100℃反應以獲得目標化合物64，即呈白色固體之(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(69.4mg，44%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.18(d,J=2.3Hz,1H),8.09-8.01(m,1H),7.78(s,2H),7.48-7.36(m,1H),7.27-7.13(m,2H),7.12-7.03(m,1H),4.55-4.46(m,2H),4.06-3.98(m,2H).

MS(ESI)：506.9(M⁺+1).

實施例65) 4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈(化合物65)之合成 a)4-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈之合成

藉由與實施例49之步驟b)相同之方法，將7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(120mg，0.56mmol)、4-苯甲腈硼酸(90.2mg，0.61mmol)、三苯基膦鈀(32.2mg，0.028mol)及碳酸鉀(154mg，1.12mmol)溶解於四氫呋喃/水(3ml/0.5ml)之溶劑中，再於80℃反應6小時以獲得呈淺綠色固體之4-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈(81.7mg，62%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.05(d,J=2.3Hz,1H),4.51- 4.42(m,2H),4.00(br s,1H),3.51-3.44(m,2H).

MS(ESI)：238.0(M⁺+1).

b)4-[1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈之合成

藉由與實施例45之步驟c)相同之方法，將4-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈(71.4mg，0.30mmol)、3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(148mg，0.45mmol)及三乙胺(84μl，0.60mmol)溶解於二氯甲烷(3ml)中，再於室溫下反應3小時以獲得呈白色固體之4-[1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2，3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈(120mg，75.6%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.28(d,J=2.3Hz,1H),8.18-8.08(m,1H),7.76-7.67(m,4H),7.56-7.46(m,2H),4.55-4.48(m,2H),4.04-3.97(m,2H),3.95(s,3H).

MS(ESI)：527.9(M⁺+1).

c)4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈之合成

藉由與實施例45之步驟d)相同之方法，將4-[1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈(116mg，0.22mmol)、溴化鋰(76mg，0.88mmol)及哌

(29mg，0.33mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中，且於100℃反應以獲得目標化合物65，即呈白色固體之4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯甲腈(49mg， 43%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.36(d,J=2.3Hz,1H),8.29-8.19(m,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.80(s,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),4.51-4.42(m,2H),3.97-3.87(m,2H).

MS(ESI)：513.9(M⁺+1).

實施例66) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物66)之合成 a)7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

藉由與實施例49相同之方法，將7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(90mg，0.42mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(103mg，0.50mmol)、三苯基膦鈀(24.2mg，0.021mol)及碳酸鉀(116mg，0.84mmol)溶解於四氫呋喃/水(3ml/0.5ml)之溶劑中，再於80℃反應6小時以獲得呈白色固體之7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(86mg，69.4%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.81(d,J=2.3Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.03(d,J=2.3Hz,1H),4.49-4.42(m,2H),3.95(br s,1H),3.51-3.43(m,2H).

MS(ESI)：297.0(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

藉由與實施例45之步驟c)相同之方法，將7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(83mg，0.28mmol)、3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(138mg，0.42mmol)及三乙胺(78μl，0.56mmol)溶解於二氯甲烷(3ml)中，再於室溫下反應3小時以獲得呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(115mg，69.8%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.24(d,J=2.3Hz,1H),8.02-7.93(m,1H),7.72(s,2H),7.43-7.39(m,2H),7.30-7.22(m,2H),4.55-4.48(m,2H),4.04-3.98(m,2H),3.94(s,3H).

MS(ESI)：586.9(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

藉由與實施例45之步驟d)相同之方法，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(110mg，0.19mmol)、溴化鋰(65mg，0.75mmol)及哌

(25mg，0.29mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中，再於100℃反應以獲得目標化合物66,即呈白色固體之(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(54mg，48%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.17(d,J=2.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(s,2H),7.50(m,2H),7.31(m,2H),4.50(t,J=4.6Hz,2H),4.02(t,J=4.6Hz,2H).

MS(ESI)：572.9(M⁺+1).

實施例67) 1-{4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯基}-乙酮(化合物67)之合成 a)1-[4-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基)-苯基]-乙酮之合成

(80.0mg，0.37mmol)、4-乙醯基苯基硼酸(71mg，0.55mmol)、碳酸鉀(103mg，0.74mmol)及肆三苯基膦鈀(21mg，0.02mmol)，且於80℃攪拌2小時。反應完全後，以乙酸乙酯萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。以正己烷及二乙基醚再結晶所得之固體以獲得呈黃色固體之1-[4-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基)-苯基]-乙酮(59mg，62%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=1.9Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=1.9Hz,1H),4.47(m,2H),3.96(br s,1H),3.48(m,2H),2.64(s,3H).

MS(ESI)；255.0(M⁺+1).

b)1-{4-[1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯基}-乙酮之合成

於10ml燒瓶中，將1-[4-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基)-苯基]-乙酮(59mg，0.23mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(287mg，0.87mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.32ml，2.3mmol)，隨後於室溫下攪拌 12小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之1-{4-[1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯基}-乙酮(119mg，94%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.31(d,J=1.9Hz,1H),8.05(br s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.73(s,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),4.53(m,2H),4.01(m,2H),3.96(s,3H),2.63(s,3H).MS(ESI)；544.9(M⁺+1).

c)1-{4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯基}-乙酮之合成

於10ml燒瓶中，將1-{4-[1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯基}-乙酮(119mg，0.22mmol)、溴化鋰(189mg，2.2mmol)及哌

(28mg，0.33mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中，隨後於100℃攪拌2.5小時。藉由逐滴加水完成反應後，以1N鹽酸將混合物調節至弱酸性狀態(pH=6)。過濾所形成之固體並以蒸餾水洗滌。以甲醇再結晶所得之固體以獲得目標化合物67，即1-{4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-苯基}-乙酮(65mg，56%)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD,300MHz)；δ=8.27(d,J=2.3Hz,1H), 8.01(br s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.71(s,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),4.53(m,2H),4.04(m,2H),2.64(s,3H).

MS(ESI)；530.9(M⁺+1).

實施例68) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物68)之合成 a)7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

(80.0mg，0.37mmol)、3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶(105mg，0.45mmol)、碳酸鉀(103mg，0.74mmol)及肆三苯基膦鈀(129mg，0.11mmol)，且於80℃攪拌4小時。反應完全後，以乙酸乙酯萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=40：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(72mg，80%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.37(d,J=1.7Hz,1H),8.29(d,J=2.7Hz,1H),7.83(d,J=2.3Hz,1H),7.29(m,1H),7.05(d,J=2.3Hz,1H),4.47(m,2H),3.98(br s,1H),3.92(s,3H),3.48(m,2H).

MS(ESI)；244.0(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(72mg，0.30mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(146mg，0.45mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.21ml，1.50mmol)，隨後於室溫下攪拌3小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(116mg，73%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.30(d,J=2.7Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H),8.25(br s,1H),7.90(br s,1H),7.72(s,2H),7.07(br s,1H),4.54(m,2H),4.03(m,2H),3.95(s,3H),3.88(s,3H).

MS(ESI)；533.9(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基1-甲酮(110mg，0.21mmol)、溴化鋰(56mg，1.58mmol)及哌

(27mg，0.32mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml) 中，隨後於100℃攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，以1N鹽酸將混合物調節至弱酸性狀態(pH=6)。過濾所形成之固體並以蒸餾水洗滌。以甲醇再結晶所得之固體以獲得目標化合物68，即(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(40mg，37%)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD,300MHz)；δ=8.22(d,J=2.7Hz,1H),8.19(d,J=2.3Hz,1H),8.10(br s,1H),7.80(br s,1H),7.70(s,2H),7.16(br s,1H),4.48(m,2H),3.97(m,2H),3.81(s,3H).

MS(ESI)；519.9(M⁺+1).

實施例69) (4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮(化合物69)之合成

將4-羥基-3-三氟甲基-苯甲酸(151mg，0.73mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2.0ml)中，隨後冷卻至-20℃。加入亞硫醯氯(0.073ml，1.00mmol)，隨後於-20℃攪拌30分鐘。逐滴加入溶解於N,N-二甲基乙醯胺(1.0ml)之5-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

，隨後於-20℃攪拌20分鐘，再於室溫下攪拌15小時。加水，且以二氯甲烷萃取混合物，並以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。以二氯甲烷再結晶所得之固體殘質以獲得目標化合物69，即呈白色固體之(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-甲酮 (176mg，78%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.27(br s,1H),7.67-7.75(m,4H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),4.34(m,2H),3.84(m,2H),2.13(s,3H).

MS(ESI)；339.1(M⁺+1).

實施例70) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(化合物70)之合成 a)7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

向3ml之四氫呋喃(THF)/0.5ml之蒸餾水中加入7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(80.0mg，0.37mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(109mg，0.45mmol)、碳酸鉀(103mg，0.74mmol)及肆三苯基膦鈀(172mg，0.15mmol)，且於80℃攪拌4小時。反應完全後，以乙酸乙酯萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=40：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(130mg)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.41(br s,1H),7.96(d,J=1.9Hz,1H),7.39(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.11(dd,J=7.3Hz,1.4Hz,1H),6.69(m,1H),4.47(m, 2H),3.91(br s,1H),3.47(m,2H).

MS(ESI)：252.1(M⁺+1).

b)(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(130mg，0.52mmol)及3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(204mg，0.62mmol)溶解於二氯甲烷中。加入三乙胺(0.36ml，2.59mmol)，隨後於室溫下攪拌3小時。藉由逐滴加水完成反應後，以二氯甲烷萃取混合物，且以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥合併之有機層，過濾，再減壓蒸發。藉由胺氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈白色固體之(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(兩步驟中129mg，64%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.37(d,J=2.3Hz,1H),8.30(br s,1H),7.92(br s,1H),7.74(s,2H),7.39(m,1H),7.24(m,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),6.32(br s,1H),4.57(m,2H),4.05(m,2H),3.94(s,3H).

MS(ESI)：541.9(M⁺+1).

c)(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮之合成

於10ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(124mg，0.23mmol)、溴化鋰(246mg，2.83mmol)及哌

(29 mg，0.34mmol)溶解於5ml之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，隨後於100℃攪拌2小時。藉由逐滴加水完成反應後，以1N鹽酸將混合物調節至弱酸性狀態(pH=6)。過濾所形成之固體並以蒸餾水洗滌。以甲醇再結晶所得之固體以獲得目標化合物70，即(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基]-甲酮(77mg，64%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.26(br s,1H),10.62(br s,1H),8.18(d,J=1.9Hz,1H),8.06(br s,1H),7.82(s,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.32(m,1H),7.11(m,1H),6.98(d,J=6.9Hz,1H),6.17(br s,1H),4.49(m,2H),3.94(m,2H).

MS(ESI)：527.9(M⁺+1).

實施例71) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮硫酸鹽(化合物71)之合成

-4-基)-甲酮(100mg，0.24mmol)懸浮於四氫呋喃(8ml)中，且於加熱下溶解混合物。冷卻至室溫後，逐滴加入1M硫酸溶液。過濾所形成之固體以獲得呈白色固體之目標化合物71(78mg，69%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=9.01(s,1H),8.44(d,J=6.6Hz,1H),7.82(s,2H),7.53(d,J=6.3Hz,1H),4.60-4.50(m,2H),4.05-3.96(m,2H).

MS(ESI)；412.9(M⁺+1).

實施例72) (2,6-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-羰基)-酚鈉鹽(化合物72)之合成

於100ml燒瓶中，將(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲酮(500mg，1.20mmol)懸浮於四氫呋喃(40ml)中，再於加熱下溶解混合物。冷卻至室溫後，逐滴加入10N氫氧化鈉溶液。減壓蒸發溶劑，且將殘質溶解於乙腈及水之溶劑(1：1比例，80ml)中以獲得呈白色非晶體形式之目標化合物72(240mg，48%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.31(s,1H),7.99(d,J=5.7Hz,1H),7.49(s,2H),6.94(d,J=5.7Hz 1H),4.38-4.21(m,2H),3.97-3.85(m,2H).

MS(ESI)；412.8(M⁺+1).

實施例73) (2,6-二溴-4-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-羰基)-酚鉀鹽(化合物73)之合成

-4-基)-甲酮(500mg，1.20mmol)懸浮於四氫呋喃(40ml)中，且於加熱下溶解混合物。冷卻至室溫後，逐滴加入10N氫氧化鉀溶液。減壓蒸發溶劑，將殘質溶解於乙腈及水之溶劑(1：1比例，80ml)中，再凍乾以獲得呈白色非晶體形式之目標化合物73(480mg，92%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.30(s,1H),7.98(d,J=5.4Hz,1H),7.47(s,2H),6.89(d,J=5.1Hz 1H),4.35-4.25(m,2H), 3.95-3.85(m,2H).

MS(ESI)；412.9(M⁺+1).

實施例74) (3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-甲烷硫酮三氟乙酸鹽(化合物74)之合成

(28.4mg，1.5當量)及溴化鋰(76.4mg，4當量)，隨後於100℃攪拌15小時。於減壓下移除N,N-二甲基甲醯胺，並加水，隨後以1N鹽酸將懸浮液調節至pH值為6至7，再攪拌30分鐘。藉由中壓液相色層分析法(MPLC)以含有0.1%之三氟乙酸之乙腈：水=90：1的溶劑洗提純化所得之固體。收集含有產物之餾分並凍乾以獲得呈黃色固體之目標化合物74(50mg，49%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.10(br s,1H),7.73(s,2H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),4.71(m,2H),4.51(m,2H).

MS(ESI)：428.8(M⁺+1).

實施例75) 1-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-吡咯啶-2-酮(化合物75)之合成 a)1-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基)-吡咯啶-2-酮之合成

於5ml燒瓶中，將7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(120mg，0.558mmol)、吡咯啶-2-酮(142mg，1.668mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd₂dba₃)(51mg，0.056mmol)及4,5-雙二苯基膦-9,9二甲基氧雜蒽(xantphos)(96mg，0.166mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(1ml)中。加入碳酸銫(Cs₂CO₃)(364mg，1.117mmol)，隨後於室溫下攪拌10分鐘，再使用微波(50W)裝置於150℃進一步反應20分鐘。以矽鈣石545過濾反應混合物，且減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=19：1之溶劑洗提純化所得之殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得淺黃色固體(120mg，98%)。

MS(ESI)；220.2(M⁺+1).

b)1-[1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-吡咯啶-2-酮之合成

於10ml燒瓶中，將1-[1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-吡咯啶-2-酮(120mg，0.547mmol)溶解於二氯甲烷(3ml)中。加入二異丙胺(160μl，0.919mmol)，隨後於0℃攪拌10分鐘，接著加入3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(180mg，0.264mmol)，再於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加水(20ml)，再於室溫下攪拌10分鐘。以乙酸乙酯(30ml)萃取反應混合物，且減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：乙酸乙酯=1：2之溶劑洗提純化殘質。收集並蒸發含有產物之餾分以獲得白色固體(6mg，2.1%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.68(s,2H),4.46(t,J=4.6Hz,2H),3.99-3.92(m,2H),3.93(s,3H),3.77(t,J=6.9Hz,2H),2.55(m,2H),2.22-2.12(m,2H).

c)1-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-7-基]-吡咯啶-2-酮之合成

-7-基]-吡咯啶-2-酮(6mg，0.0117mmol)溶解於二氯甲烷(2ml)中，隨後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷之1.0M三溴化硼(0.2ml，0.2mmol)，隨後於室溫下攪拌24小時。加入二氯甲烷(3ml)及甲醇(0.1ml)，隨後攪拌10分鐘，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇=20：1：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈褐色固體之目標化合物75(4.6mg，79%)。

¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)；δ=8.22(s,1H),8.20(s,1H),7.68(s,2H),4.44(t,J=4.6Hz,2H),3.95(t,J=4.6Hz,2H),3.77(t,J=7.6Hz,2H),2.55(m,2H),2.22-2.12(m,2H).

MS(ESI)；495.9(M⁺+1).

上揭實施例中所製備之化合物的結構係示於下表。

中間物合成例(1) 5-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成 a)5-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

於氮氣下，將3-胺基-5-甲基-吡啶-2-醇(1.32g，10.6mmol)溶解於50ml之無水N,N-二甲基甲醯胺中，再於室溫下逐滴加入氯乙醯氯溶液(1.02ml，12.72mmol)。攪拌30分鐘後，於室溫下逐滴加入碳酸鉀(3.7g，26.5mmol)，且將反應混合物加熱至100℃，隨後攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且藉由加水淬熄反應。以乙酸乙酯萃取有機層，且以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發以獲得麥黃色固體(424mg)。所得之固體未經進一步純化而用於下一步驟。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.2(br s,1H),8.00(s,1H),7.30(s,1H),4.74(s,2H),2.00(s,3H).

MS(ESI)；165.0(M⁺+1).

b)5-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

於氮氣下，將5-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(424mg，2.58mmol)溶解於20ml之無水四氫呋喃中，隨後冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(5.16ml，5.16mmol)，隨後攪拌30分鐘。將反應溫度升至室溫，隨後攪拌1小時。將反應混合物再次冷卻至0℃，且依序逐滴加入水(0.2ml)、10%氫氧化鈉溶液(0.4ml)及水(0.6ml)，並於室溫下劇烈攪拌1小時。過濾所形成之沉澱物，且以過量乙酸乙酯洗滌。以水及飽和鹽水溶液洗滌濾液，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發以獲得呈白色固體之5-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(兩步驟中100mg，26%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=7.42(m,1H),6.68(m,1H),4.37(m,2H),3.74(br s,1H),3.39(m,2H),2.17(s,3H).

MS(ESI)；151.0(M⁺+1).

中間物合成例(2) 7-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成 a)2-氯-5-甲基-3-硝基-吡啶之合成

將5-甲基-3-硝基-吡啶-2-醇(5g，32.4mmol)及苄基三甲基氯化銨(3.01g，16.2mmol)溶解於乙腈中，且加入氧氯化磷(9.0ml，97.2mmol)，且於80℃攪拌6小時。冷卻反應混合物，並將傾倒入冰水中以淬熄反應，再以二氯甲烷萃取。以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈黃色固體之2-氯-5-甲基-3-硝基-吡啶(5.39g，97%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.45(d,1H,J=2.3Hz),8.04(d,1H,J=2.3Hz),2.46(s,3H).

MS(ESI)；173.0(M⁺+1).

b)(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯之合成

於氮氣下，將羥基-乙酸甲酯(3.96g，47.0mmol)溶解於50ml之無水四氫呋喃中，且於室溫下加入氫化鈉(2.01g，53.2mmol)。攪拌30分鐘後，於室溫下逐滴加入溶解於15ml之無水四氫呋喃之2-氯-5-甲基-3-硝基-吡啶(5.39g，31.3mmol)，再於室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由加水使反應完全後，以乙酸乙酯萃取混合物，且以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。以二氯甲烷及醚再結晶所得之固體以獲得呈黃色固體之(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(5.47g，77%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.16(s,2H),5.05(s,2H),3.76(s,3H),2.36(s,3H).

MS(ESI)；227.0(M⁺+1).

c)7-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

於250ml圓燒瓶中，將(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(5.47g，23.9mmol)及四氯化錫(18.1g，95.6mmol)溶解於24ml之濃鹽酸中，隨後於80℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，以10%NaOH溶液中和，且以乙酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=19：1之溶劑洗提純化殘質。以二氯甲烷/甲醇/四氫呋喃再結晶所得之固體以獲得呈淺褐色固體之7-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(2.65g，67%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.17(br s,1H),7.75(s,1H),6.94(d,J=1.5Hz,1H),4.81(s,2H),2.29(s,3H).

MS(ESI)；165.0(M⁺+1).

d)5-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

於氮氣下，將5-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(1.5g，9.1mmol)溶解於20ml之無水四氫呋喃中，隨後冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(11ml，10.9mmol)，隨後攪拌30分鐘。將反應溫度升至室溫，再攪拌1小時。將反應混合物再次冷卻至0℃，且依序逐滴加入水(0.3ml)、10%氫氧化鈉溶液(0.6ml)及水(0.9ml)，隨後於室溫下劇烈攪拌1小時。過濾所形成之固體，且以過量乙酸乙酯洗滌。以水及飽和鹽水溶液洗滌濾液，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發以獲得呈白色固體之5-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

(680mg，50%)。

MS(ESI)；151.0(M⁺+1).

中間物合成例(3) 7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成 a)(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯之合成

於氮氣下，將羥基-乙酸甲酯(46mg，0.50mmol)溶解於2ml之無水四氫呋喃中，且於室溫下加入氫化鈉(40mg，1.0mmol)。攪拌30分鐘後，於室溫下逐滴加入溶解於1ml之無水四氫呋喃之5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(100mg，0.42mmol)，並於室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由加水使反應完全後，以二氯甲烷萃取混合物，且以水及飽和鹽水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以正己烷：乙酸乙酯=9：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈黃色固體之(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(144mg，99%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.40(d,J=2.3Hz,1H),5.07(s,2H),3.78(s,3H).

MS(ESI)；290.9(M⁺+1).

b)7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

於10ml圓燒瓶中，將(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(144mg，0.49mmol)及四氯化錫(375mg，1.96mmol)溶解於3ml之濃鹽酸中，隨後於80℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以10%氫氧化鈉溶液中和，再以二氯甲烷萃取。以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。以四氫呋喃及甲醇再結晶所得之固體以獲得呈白色固體之7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(59mg，52%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.0(br s,1H),7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.33(d,J=2.3Hz,1H),4.81(s,2H).

MS(ESI)；228.9(M⁺+1).

中間物合成例(4) 7-氟-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成a)2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶之合成

將5-氟-3-硝基-吡啶-2-醇(2g，12.7mmol)及苄基三甲基氯化銨(1.17g，6.35mmol)溶解於乙腈中，且加入氧氯化磷(3.5ml，38.1mmol)，再於80℃攪拌6小時。冷卻反應混合物，並傾倒入冰水中以淬熄反應，再以二氯甲烷萃取。以飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=30：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得黃色固體(1.57g，70%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.56(d,J=2.7Hz,1H),8.40(dd, J=6.5Hz,2.7Hz,1H).

MS(ESI)；176.9(M⁺+1).

b)(5-氟-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯之合成

於氮氣下，將羥基-乙酸甲酯(0.96g，10.7mmol)溶解於2ml之無水四氫呋喃中，並於室溫下加入氫化鈉(0.42g，10.7mmol)。攪拌30分鐘後，於室溫下逐滴加入溶解於15ml之無水四氫呋喃之2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶(1.57g，8.89mmol)，且於室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由加水使反應完全後，以二氯甲烷萃取混合物，且以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以正己烷：乙酸乙酯=9：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得呈黃色液體之(5-氟-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.35g，66%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.25(d,J=2.7Hz,1H),8.40(dd,J=6.9Hz,2.7H,1Hz),5.06(s,2H),3.78(s,3H).

MS(ESI)；231.1(M⁺+1).

c)7-氟-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

於250ml圓燒瓶中，將(5-氟-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.35g，5.87mmol)及四氯化錫(4.45g，23.48mmol)溶解於15ml之濃鹽酸中，隨後於80℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，以10%氫氧化鈉溶液中和，且以乙酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。以四氫呋喃及甲醇再結晶所得之固體以獲得呈米色固體之7-氟-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(0.70g，71%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=11.0(br s,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),7.10(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H),4.78(s,2H).MS(ESI)；168.9(M⁺+1).

中間物合成例(5) 8-氯-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成a)2,4-二氯-3-硝基-吡啶之合成

將3-硝基-吡啶-2,4-二醇(5.0g，0.032mmol)溶解於氧氯化磷(30ml)中，且將反應混合物加熱至100℃，再攪拌18小時。將反應混合物冷卻至0℃，且緩慢加水淬熄反應，再逐滴加入氨水(NH₄OH)以中和混合物。以二氯甲烷萃取有機層，且以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷之溶劑洗提純化殘質。收集並減壓蒸發含有產物之餾分以獲得淺褐色固體(4.01g，65%)。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)；δ=8.44(d,J=5.4Hz,1H),7.46(d,J=5.4Hz,1H).

b)4-氯-3-硝基-吡啶-2-醇之合成

於氮氣下，將2,4-二氯-3-硝基-吡啶(4.01g，20.8mmol)及乙酸銫(8.0g，41.6mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(104ml)中，且將反應混合物加熱至80℃，並攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由加水淬熄反應。以乙酸乙酯萃取有機層，且以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發以獲得淺黃色固體(1.69g，47%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=8.24(d,J=5.7Hz,1H),7.09(d,J=5.7Hz,1H).

c)3-胺基-4-氯-吡啶-2-醇之合成

將4-氯-3-硝基-吡啶-2-醇(1.69g，9.72mmol)及二水合二氯化錫(SnCl₂．2H₂O)(10.97g，48.62mmol)溶解於乙醇(32ml)中，加熱至70℃，並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且減壓蒸發乙醇。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘質，且以乙酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發以獲得淺黃色固體(650mg，46%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.8(br s,1H),7.45(d,J=5.4Hz,1H),6.69(d,J=5.1Hz,1H),4.73(br s,2H).

d)8-氯-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮之合成

於氮氣下，將3-胺基-4-氯-吡啶-2-醇(650mg，4.49mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(22ml)中，且於室溫下逐滴加入氯乙醯氯溶液(0.394ml，4.94mmol)，再攪拌30分鐘。於室溫下逐滴加入碳酸鉀(1.55g，11.24mmol)，且將反應混合物加熱至100℃，並攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且加水淬熄反應，並以乙酸乙酯萃取有機層。以水及飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。以二氯甲烷及二異丙基醚再結晶殘質以獲得白色固體(608mg，73%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=10.6(s,1H),7.91(d,J=5.7Hz,1H),7.04(d,J=5.4Hz,1H),4.75(s,2H).

e)8-氯-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

之合成

於氮氣下，將8-氯-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-2-酮(600mg，3.25mmol)溶解於無水四氫呋喃(16ml)中，隨後冷卻至0℃。逐滴加入溶解於四氫呋喃之1.0M氫化鋰鋁(6.5ml，6.50mmol)，隨後攪拌30分鐘。將反應溫度升至室溫，再攪拌1小時。將反應混合物再次冷卻至0℃，且依序逐滴加入水(0.26ml)、10%氫氧化鈉溶液(0.52ml)及水(0.78ml)，隨後於室溫下劇烈攪拌1小時。過濾所形成之固體，且以過量乙酸乙酯洗滌。以水及飽和鹽水溶液洗滌濾液，以無水硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥，過濾，再減壓蒸發。藉由氧化矽管柱色層分析法以二氯甲烷：甲醇=50：1之溶劑洗提純化殘質。收集含有產物之餾分並蒸發以獲得黃色固體(385mg，70%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)；δ=7.47(d,J=5.4Hz,1H),6.72(d,J=5.1Hz,1H),5.81(s,1H),4.19(m,2H),6.72(m,2H).

實驗例1：藉由hURAT1抑制尿酸鹽再攝取活性之測試 [藉由於人類腎細胞株中過渡性轉染而hURAT1過度表現]

使用OptiMEM培養基，將人類腎細胞株HEK293以(3*10^6細胞)培養於100mm培養皿中24小時。為了表現hURAT1，製備轉染混合物溶液(於600μl OptiMEM培養基/培養皿中，Fugene 6 18μl：hURAT1 DNA 6μg=3：1)，並於室溫下保存15分鐘。向每一培養皿中注入600μl之混合物溶液，隨後於37℃細胞培養箱中培養24小時。使hURAT1-過度表現之HEK293細胞株經胰蛋白酶作用，並收集細胞。離心後，將細胞再次懸浮於培養基中並以6*10^5細胞/孔種於24孔盤中24小時，該24孔盤之表面係經聚-D-離胺酸塗佈。

[hURAT1-過度表現之HEK293細胞株中之尿酸運輸分析]

將實施例中所製備之本發明之各化合物溶解於DMSO中作為具有各種待查濃度之1,000倍濃縮原液(樣品溶液)。對於各濃度，將原液樣品溶液用PBS稀釋(1μl之1,000倍濃縮原液樣品溶液於800μl之PBS中)成1.25倍濃縮工作樣品溶液以獲得最終濃度0.01μM、0.1μM、1μM及10μM。以1ml之PBS洗滌hURAT1-過度表現之細胞株兩次。洗滌後，丟棄PBS，再以PBS將1.25倍濃縮工作樣品溶液稀釋1.25倍(記為1X)。細胞與200μl/孔的上揭製作之樣品溶液於37℃細胞培養箱中預培養30分鐘。培養後，以含有500μM[¹⁴C]-尿酸之50μl PBS處理各孔(最終為100μM之尿酸/孔)。於室溫下培養細胞2分鐘。以1ml之PBS洗滌細胞兩次。

為了測量尿酸之攝取，以150μl之M-per緩衝液(PIERCE)處理各孔，再存放於37℃細胞培養箱中30分鐘以造成細胞溶解產物。將150μl之細胞溶解產物轉移至試管中，再加入4ml之閃爍混合物(scintillation cocktail)。使用液相閃爍計數器檢測吸收入細胞之[¹⁴C]-尿酸的CPM值。藉由計算數值處理(computational numerical processing) 分析各測試樣品抑制尿酸攝取之IC₅₀。結果係示於表1。

實驗例2：CYP2C9酶抑制分析

將於實施例中製備之本發明之各化合物溶解於DMSO 中，並將濃度調節為10mM原液樣品溶液。使用DMSO以10倍規模製作自10mM至0.01mM(500倍濃縮原液)之連續稀釋。完全攪動10秒後，將樣品溶液進行超音波處理1小時。以蒸餾水稀釋原液樣品溶液125倍(如將2μl之原液樣品溶液加至248μl之蒸餾水，4倍濃縮工作樣品溶液)，再攪動15分鐘以獲得均質樣品懸浮液。將工作樣品溶液植入96孔盤以製作最終濃度0.02μM、0.2μM、2μM及20μM。此分析所使用之各試劑係根據製造商之操作指南(Promega #V8792：V4790+V9790)而製備。

[4倍濃縮CYP2C9反應混合物之製備]

根據測試樣品之數目，於9.75μl之不含螢光素之蒸餾水中，混合且製備1.25μl之1M磷酸鉀水溶液、1μl之螢光素-H(5mM)溶液及0.5μl之CYP2C9膜。為了校準與CYP2C9膜相同量之蛋白質，以0.26μl之對照膜取代CYP2C9膜，並加至於9.99μl之不含螢光素之蒸餾水中具有與上揭相同組成的混合物，以製作總計12.5μl之反應混合物。

[2倍濃縮CYP2C9 NADPH再生系統之製備]

根據測試樣品之數目，於22μl之不含螢光素之蒸餾水中，混合且製備藉由試劑盒提供之2.5μl之溶液A與0.5μl之溶液B。

[螢光素檢測緩衝液之製備]

向被提供為粉末形式之已知螢光素指示劑中加入50ml之P450-Glo^TM緩衝溶液，並混合，隨後避光於-20℃下保存所得之混合物。

[實驗]

於37℃快速融化CYP2C9膜及對照膜，且一旦融化後，立即將其放置於冰上。使用前混合好。融化上揭所有試劑以製作4倍濃縮之CYP2C9反應混合物及2倍濃縮之CYP2C9 NADPH產生系統，並根據上揭製造商之操作指南製備之。於DMSO中製備上揭4倍濃縮之原液樣品溶液。向96孔白盤中加入多達12.5μl之4倍濃縮原液樣品溶液及陽性標準物如磺胺苯唑(sulfaphenazole)。向「未處理」孔中加入12.5μl之不含螢光素之水或媒劑。具有相等量的溶劑之媒劑負有潛在媒劑效果。向缺少P450之對照孔中加入12.5μl之4倍濃縮對照反應混合物，並向所有其他孔中加入12.5μl之4倍濃縮CYP2C9反應混合物。於板搖動器上短暫混合，且於37℃恒溫裝置中預培養10分鐘，藉由向所有孔中加入25μl之2倍濃縮CYP2C9 NADPH再生系統且短暫混合以開始反應。於37℃恒溫裝置中培養該盤30分鐘。向所有孔中加入50μl之再生螢光素檢測試劑。於板搖動器上短暫混合，且於室溫培養該盤20分鐘。使用讀盤亮度計記錄發光。使用試劑盒所提供之公式分析測試化合物對CYP2C9酶之抑制活性。

結果係示於表2。已報導用於抑制CYP2C9酶之苯溴馬隆之參考IC₅₀值為40nM[Dermot F.McGinnity等人，Drug Metabolism and Disposition,33,p1700-1707(2005)]。於此實驗中，苯溴馬隆之IC₅₀值為51nM，且各測試化合物之結果係示於表2。

實驗例3：根據pH值之溶解度測試 [第一溶液]

將2.0g之氯化鈉溶解於7.0mL之鹽酸及水中以製成總體積為1000mL。此溶液係無色且澄清。其pH值係約1.2。

[第二溶液]

向250mL之0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液中加入118mL之0.2mol/L氫氧化鈉溶液及水，以製成總體積為1000mL。此溶液係無色且澄清。其pH值係約6.8。

[實驗]

對於實施例中製備的本發明之化合物，於各第一溶液及第二溶液中製備為2mg/mL濃度之測試樣品。攪動此測試樣品溶液10秒，進行超音波處理1分鐘，再於37℃加熱2小時。過濾經加熱之測試樣品溶液以移除其中未溶解之化合物。自已過濾之溶液中取樣100μl之完全溶解之溶液，並加入100μl之乙腈。對於測試樣品溶液之各分析，藉由使用液相色層分析法測量溶解度。於第一溶液及第二溶液中之溶解度測試結果係示於表3。

實驗例4：捲尾猴(Cebus monkey)體內促尿酸排泄效果之測試

對於上揭顯示優良活性之實施例4之化合物，藉由測量捲尾猴血漿及尿中之尿酸量以測試化合物之促尿酸排泄活性。將安慰劑對照組(0.5% MC溶液)及苯溴馬隆分別作為陰性及陽性對照組給藥。

根據臨床給藥途徑將實施例4之化合物經口給藥。苯溴馬隆之給藥劑量為15mg/kg，而實施例4之化合物之給藥劑量為15mg/kg(相同劑量)、7.5mg/kg及3.75mg/kg(較低劑量)。實施例4之化合物係藉由懸浮於媒劑(0.5% MC溶液)中而製備。充分攪拌所製備之樣品以製作均質懸浮液，充填入注射器中，且立即經口腔導管給藥。再次以0.5% MC溶液洗滌導管以移除遺留於導管內之懸浮液，從而將全部樣品完全向捲尾猴給藥。上揭製備之測試樣品每天給藥一次。

給藥後，於指示時間點(0、0.5、1、2、4、8及24小時)收集血液及尿。測量血漿及尿中的尿酸、肌酸酐及乳酸之濃度，以分析降低之血漿尿酸及其增加之尿液排泄。

於0至8小時及8至24小時過程中測量各測試群組(媒劑、苯溴馬隆、實施例4之化合物)之尿酸的分次排泄率(FEua)。實施例4之化合物(3.75mg/kg、7.5mg/kg及15mg/kg)的FEua分別為24.1±13.3%、31.6±13.3%及33.2±19.8%，與安慰劑對照群組之8.5±1.5%相比顯示優良效果。以3.75mg/kg、7.5mg/kg及15mg/kg給藥實施例4之化合物後4小時，測量血漿中尿酸之降低效果，其伴隨而來的為增加之尿液排泄。血漿尿酸量分別係3.88mg/dL、3.66mg/dL及3.40mg/dL，顯示較安慰劑對照群組之5.10mg/dL優良的效果。

於0至8小時之測量過程中之苯溴馬隆給藥群組的FEua為20.0±10.5%，且於給藥後4小時，血漿中尿酸量係 3.80mg/dL。

自上述結果，於15mg/kg，實施例4之化合物顯示明顯優於苯溴馬隆之促尿酸排泄效果，於捲尾猴體內0至8小時過程中，實施例4之化合物顯示較苯溴馬隆160%之增加的促尿酸排泄效果。再者，3.75mg/kg(為苯溴馬隆之四分之一量)之實施例4之化合物顯示與15mg/kg之苯溴馬隆(FEua為20.0±10.5%)相等效能之促尿酸排泄效果。

總結，由於捲尾猴體內增加之尿酸排泄之效果的測試，實施例4之化合物顯示相較於比較藥物苯溴馬隆優良之促尿酸排泄效果。

同時，根據來自實施例3之化合物與WO2006/057460所揭示之化合物的比較測試之結果，與WO2006/057460所揭示之化合物相比，實施例3之化合物顯示180%增加之優良促尿酸排泄活性。

上揭所有於捲尾猴體內之研究係由日本生物科學中心(Japan Bioscience Center,JBS)進行，該中心係日本國內受託的CRO之一。

Claims

一種具有式I之雜環衍生化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中，於式I中，X₁、X₂及X₃係各自獨立地為碳或氮，限制條件為X₁係碳、X₂係氮則X₃係碳；X₁係碳、X₂係碳則X₃係氮；或X₁係氮、X₂係碳則X₃係氮，R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；C₁-C₆烷基；C₁-C₆鹵烷基；鹵素；視需要經選自C₁-C₆鹵烷氧基、C₁-C₆鹵烷基、二-C₁-C₆烷基-胺基、硝基、鹵素、氰基及C₁-C₆烷醯基所組成群組之一個或多個取代基取代之苯基；氰基；C₃-C₁₂單或雙環烷基；呋喃；視需要經C₁-C₆烷氧基取代之吡啶；吲哚；異喹啉；以及經側氧基取代之四氫吡咯，限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在，或R₃-R₄對可稠合以形成飽和或不飽和之5員至11員之碳環，R₅、R₆、R₇及R₈可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；以及C₁-C₆烷基；或R₅及R₆與附接至R₅及R₆之碳原子可一起形成羰基(C=O)，L可形成羰基(-C(=O)-)、磺醯基(-S(=O)₂-)、羰基C₁-C₆烷基或硫酮基(-C(=S)-)，以及Y係選自下述所組成之群組：經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之C₃-C₁₂單或多碳環基；以及含有選自N、O及S之1至3個雜原子且經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之3員至12員單或多雜環基，其中，R₉、R₁₀及R₁₁係各自獨立地選自下述所組成之群組：氫；羥基；C₁-C₆鹵烷基；C₁-C₆烷氧基；鹵素；硝基；羧酸基；以及C₃-C₈酯氧基，限制條件為當Y是苯基時，i)R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者係羥基或ii)如果R₉、R₁₀及R₁₁無一是羥基，則R₉、R1₀及R₁₁全部不是氫；以及當Y是吡啶基時，R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者不是氫。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，L係羰基(-C(=O)-)、磺醯基(-S(=O)₂-)或硫酮基(-C(=S)-)。
如申請專利範圍第1項之化合物或其或醫藥上可接受之鹽，其中，R₅、R₆、R₇及R₈可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；以及C₁-C₄烷基；或R₅及R₆與附接至R₅及R₆之碳原子可一起形成羰基(C=O)。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，Y係選自下列所組成之群組：經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之C₅-C₆碳環基；以及含有選自N、O及S之1至3個雜原子且經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之5員至6員雜環基，其中，R₉、R1₀及R₁₁係相同於如申請專利範圍第1項中定義者。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R₉、R₁₀及R₁₁係各自獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；C₁-C₄鹵烷基；C₁-C₄烷氧基；鹵素；硝基；羧酸基；以及C₃-C₇酯氧基，限制條件為當Y是苯基時，i)R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者係羥基或ii)如果R₉、R₁₀及R₁₁無一是羥基，則R₉、R₁₀及R₁₁全部不是氫；以及當Y是吡啶基時，R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者不是氫。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R₃-R₄對係稠合以形成飽和或不飽和之5員至6員碳環。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；C₁-C₄烷基；C₁-C₄鹵烷基；鹵素；視需要經選自C₁-C₆鹵烷氧基、C₁-C₆鹵烷基、二-C₁-C₆烷基-胺基、硝基、鹵素、氰基以及C₁-C₆烷醯基所組成群組之一個或多個取代基取代之苯基；氰基；C₃-C₁₀單或雙環烷基；呋喃；視需要經C₁-C₆烷氧基取代之吡啶；吲哚；異喹啉；以及經側氧基取代之四氫吡咯，限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，該C₃-C₁₂單或雙環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基之單環烷基，或藉由稠合兩個相同或不同之該單環烷基而獲得之雙環烷基。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，該C₃-C₁₂單或多碳環基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基之單環烷基，或藉由稠合兩個或更多個相同或不同之該單環烷基而獲得之多環烷基，或碳芳基。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，該含有1至3個雜原子之飽和或不飽和之3員至12員單或多雜環基係噻吩基、噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四氫吡喃基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡
基、嘧啶基、異噻唑基、異
唑基、嗒
基、異苯并吡喃基、
烯基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、嘌呤基、吡咯啉基、
基、吡唑啶基、哌啶基或哌
基。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；C₁-C₄烷基；C₁-C₄鹵烷基；鹵素；視需要經選自C₁-C₆鹵烷氧基、C₁-C₆ 鹵烷基、二-C₁-C₆烷基-胺基、硝基、鹵素、氰基及C₁-C₆烷醯基所組成群組之一個或多個取代基經取代之苯基；氰基；或R₃-R₄對可稠合以形成飽和或不飽和之5員至6員碳環，限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，Y係經R₉、R₁₀及R₁₁取代之芳香性5員至6員碳環或雜環，其中，R₉、R₁₀及R₁₁係相同於如申請專利範圍第1項中定義者。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，X₁、X₂及X₃各自獨立地為碳或氮，限制條件為X₁係碳、X₂係氮則X₃係碳；X₁係碳、X₂係碳則X₃係氮；或X₁係氮、X₂係碳則X₃係氮，R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；C₁-C₄烷基；C₁-C₄鹵烷基；鹵素；氰基；視需要經選自C₁-C₆鹵烷氧基、C₁-C₆鹵烷基、二-C₁-C₆烷基-胺基、硝基、鹵素、氰基以及C₁-C₆烷醯基所組成群組之一個或多個取代基取代之苯基；呋喃；視需要經C₁-C₆烷氧基取代之吡啶；吲哚；異喹啉；以及經側氧基取代之四氫吡咯，限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在，或R₃-R₄對可稠合以形成飽和或不飽和之5員至6員碳環或雜環，R₅、R₆、R₇及R₈可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；以及C₁-C₄烷基；或R₅及R₆與附接至R₅及R₆之碳原子可一起形成羰基(C=O)，L可形成羰基(-C(=O)-)、磺醯基(-S(=O)₂-)或硫酮基(-C(=S)-)，以及Y係選自下述所組成之群組：經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之C₃-C₁₂單或多碳環基；以及含有1至3個雜原子且經R₉、R₁₀及R₁₁取代之飽和或不飽和之3員至12員單或多雜環基，其中，該雜環含有1至3個選自N、O及S之雜原子，其中，R₉、R₁₀及R₁₁係各自獨立地選自下列所組成之群組：氫；羥基；C₁-C₄鹵烷基；C₁-C₄烷氧基；鹵素；硝基；羧酸基；以及C₃-C₇酯氧基，限制條件為當Y是苯基時，i)R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者係羥基或ii)如果R₉、R₁₀及R₁₁無一是羥基，則R₉、R₁₀及R₁₁全部不是氫；以及當Y是吡啶基時，R₉、R₁₀及R₁₁中至少一者不是氫。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，X₁、X₂及X₃各自獨立地為碳或氮，限制條件為X₁係碳、X₂係氮則X₃係碳；X₁係碳、X₂係碳則X₃係氮；或X₁係氮、X₂係碳則X₃係氮， R₁、R₂、R₃及R₄可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；C₁-C₄烷基；C₁-C₄鹵烷基；鹵素；氰基；呋喃；經C₁-C₆烷氧基取代之吡啶；吲哚；異喹啉；以及經側氧基取代之四氫吡咯，限制條件為當X₁是氮時，R₂不存在；當X₂是氮時，R₃不存在；以及當X₃是氮時，R₄不存在，或R₃-R₄對可稠合以形成苯基，R₅、R₆、R₇及R₈可各為相同或不同，且係獨立地選自下列所組成之群組：氫；以及C₁-C₄烷基，L係羰基(-C(=O)-)或硫酮基(-C(=S)-)，以及Y係於L附接位置之對位具有羥基之苯基，以及進一步經1至3個獨立地選自鹵素及硝基之取代基取代。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係選自下列所組成之群組：(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物1)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物5)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物6)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(6-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物7)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-環丙基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物9)；(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b] [1,4]
-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物15)；(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]
-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物16)；(3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]
-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物17)；(3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]
-1-基)-甲酮氫溴酸鹽(化合物18)；(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]
-1-基)-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(化合物19)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-苯基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物20)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-三氟甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物22-1)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-三氟甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物22-2)；(7-溴-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(化合物25)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物27-1)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b}[1,4]
-1-基)-甲酮(化合物27-2)；(3-氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物34)；(3-氯-4-羥基-5-硝基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b] [1,4]
-1-基)-甲酮(化合物36)；(3-溴-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物40)；(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吡啶并[3,4-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物41)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物45)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物46)；1-(3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
-7-甲腈(化合物47-1)；1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
-7-甲腈(化合物47-2)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物48)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物49)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-二甲基胺基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物50)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物52)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物53)；(3,5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物58)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(7-異喹啉-4-基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物61)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-(6,7-二氫-嘧啶并[4,5-b][1,4]
-5-基)-甲酮(化合物62)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物63)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物64)；4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
-7-基]-苯甲腈(化合物65)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物66)；1-{4-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
-7-基]-苯基}-乙酮(化合物67)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物68)；(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基)-甲酮(化合物69)；(3,5-二溴-4-羥基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]
-1-基]-甲酮(化合物70)；以及1-[1-(3,5-二溴-4-羥基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
-7-基]-吡咯啶-2-酮(化合物75)。
一種製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，係包含下述步驟：a)還原式VII化合物以獲得式VI化合物，b)用式V化合物環化所得之該式VI化合物以獲得式IV化合物，以及c)使所得之該式IV化合物與式III化合物進行肽鍵結以獲得式II化合物：

其中，於式II至式VII中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係相同於如申請專利範圍第1項中所定義者，以及Z係表示反應性脫離基。
一種製備式II化合物或醫藥上可接受之鹽的方法，係包含下述步驟：a)鹵化式VII化合物以獲得式X化合物，隨後使所得之該式X化合物與式IX化合物反應以獲得式VIII化合物，或進行式VII化合物與式IX化合物之三信反應以獲得式VIII化合物，b)環化所得之該式VIII化合物以獲得式IV化合物，以及c)使所得之該式IV化合物與式III化合物進行肽鍵結以獲得式II化合物：

其中，於式II至式X中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係相同於如申請專利範圍第1項中所定義者，R₁₂係非氫取代基，以及R₁₃係表示反應性脫離基。
一種製備式XI化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，係包括使式II化合物與勞森試劑反應之步驟：

其中，於式II及式XI中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係相同於如申請專利範圍第1項中所定義者。
一種製備式XII化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，係包括使式IV化合物與式XIII化合物於鹼存在下進行醯胺鍵結之步驟：

其中，於式IV、式XII及式XIII中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係相同於如申請專利範圍第1項中所定義者，Z係表示反應性脫離基。
一種製備式XIV化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，係包括於鹼存在下以式XV化合物烷基化式IV化合物之步驟：

其中，於式IV至式XV中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及Y係相同於如申請專利範圍第1項中所定義者，Z係表示反應性脫離基，以及R₅'、R₆'、R₇'及R₈'可各為相同或不同，且係獨立選自下列組成之群組：氫；羥基；以及C₁-C₆烷基；或R₅'及R₆'與附接至R₅'及R₆'之碳原子可一起形成羰基(C=O)。
一種醫藥組成物，係包含有效量之如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份，以及醫藥上可接受之載體。
一種使用如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用以治療下述者之藥物之用途：高尿酸血症、急性痛風性關節炎、慢性痛風性關節炎、痛風石、痛風性腎病、腎炎、慢性腎衰竭、腎結石、尿毒症、尿石症、高脂血症、缺血性心臟病、心肌梗塞、腦梗塞、腦血管疾病、糖尿病或高血壓。
如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其係被配製成用於口服給藥。