CN102015726A - 杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂环衍生物，及更优选涉及有用于制备治疗尿酸相关疾病的药物的新杂环衍生物。

Description

杂环衍生物
技术领域
本发明涉及有用于制备治疗尿酸相关疾病的药物的新杂环衍生物化合物。更具体而言，这些新杂环衍生物有用于制备治疗属于用靶向人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)的排尿酸剂治疗的疾病领域的疾病的药物。这些药物有用于治疗尿酸相关的心血管疾病及代谢综合征，例如，尤其是，高尿酸血症，急性痛风关节炎，慢性痛风关节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石症，高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗塞，脑梗死，脑血管病，糖尿病或高血压。
背景技术
尿酸是嘌呤代谢的最终氧化产物，且主要在尿中排出。已报道具有抗氧化活性及保护神经元细胞的功能【Ames，B.N.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78，6858-6862(1981)；Becker，B.F.，et al.，Free Racical Biol.Med.14，p615-631(1993)；Keller，J.N.et al.，J.Neurosci.p687-697(1998)】。
由存在于构成活体的细胞中的核苷酸生成的嘌呤，及过量自由摄取的嘌呤通过体内生物合成过程产生中间体黄嘌呤，及通过与黄嘌呤氧化酶(肝脏中使嘌呤转变为尿酸的关键酶)的酶反应最终产生尿酸【F.Borges et al.Current Medi.Chem.，9，p195-217(2002)】。身体中每日尿酸产生水平为约700mg。共60～70％(～500mg/日)通过肾排出，及余量(～200mg/日)通过小肠排出【Japan Clinic History，JapanClinic Hyperuricemia Hypouricemia，p161，166(2003)】。
高尿酸血症是血中尿酸异常高水平。人中，这是血清尿酸浓度高于正常(男性为7～8mg/dl，女性为6mg/dl)的确定疾病。这与肾中尿酸降低排出或肝脏中尿酸过量产生相关。痛风患者具有比正常(男性为7～8mg/dl，女性为6mg/dl)显著更高水平的血中尿酸。痛风常与高尿酸血症相关。痛风是由关节-多数周边(如脚趾及手指)内尿酸结晶引发的一种类型的炎性关节炎。急性痛风一般为间歇性的，是人能经历的最厉害的疼痛之一。慢性痛风通常在急性间歇性痛风数年之后发病。针样尿酸单钠(MSU)结晶可沉积于结缔软组织，例如关节中的关节软骨，腱及韧带。这些结晶刺关节周边的肌肉或软骨细胞，然后引发炎性关节炎，其导致关节肿胀，发红，发热，疼痛，及发硬。尿酸盐结晶由于其刺激炎性介质释放的能力，能直接起始，扩大，及维持强烈的炎症。尿酸盐结晶主要沉积于大趾的跖趾关节，及罕见于腰椎【Vervaeck M.，et al.，Clinical Neurology and Neurosurgery，93，p233-236(1991)】。
痛风由于可导致各种代谢疾病的并发症(例如，糖尿病，高血压，心脏病，肥胖症，肾结石，尿路结石症等)，所以是非常危险的因素。痛风高发主要见于四十多岁～五十多岁的男性，而女性患者在绝经期后增加。此外，发病频率在肥胖的人及过度运动的人中高。
痛风症的发病率与曾有数年高尿酸血症的患者紧密相关。已报道，当身体中尿酸水平是9mg/dl或更高时，痛风症的发病率是4.9％；当身体中尿酸水平是7.0～8.9mg/dl时，痛风症的发病率是0.5％；及当身体中尿酸水平是7.0mg/dl或更低时，痛风症的发病率是0.1％；及在具有9mg/dl或更高的身体中尿酸水平的患者中，痛风症的5年累计发病率为约22％【Campion E.W.et al.，Am.J.Med.，82，p421-426(1987)】。
如上所述，身体中尿酸盐的量依赖于饮食摄取，合成，及排出速度之间的平衡。对于具有高水平血中尿酸的患者而言，高尿酸血症及痛风的发病由尿酸盐降低排出(90％)，过量产生(10％)或两者之结合所致【Choi et al.，Ann.Intern.Med.p499-516(2005)】。考虑到高尿酸血症及痛风的所述病因，在开发排尿酸剂中，管理高尿酸血症/痛风比抑制尿酸产生更有效。
人血浆尿酸盐水平高于大多数其他哺乳动物血浆尿酸盐水平。人是已知唯一的自发发生痛风的哺乳动物。这是由于在进化过程中，人及灵长类动物丢失了已知为尿酸降解酶的肝脏中尿酸酶(尿酸酶；催化尿酸转变为更可溶的化合物-尿囊素)基因【Fields，M.et al.，FreeRadical Biol.Med.，20，p595(1996)；Haliwell，B.Uric acid：anexample of antioxidant evaluation，E.Cadenas and L.Packer Editors，Handbook of Antioxidants，Marcel Dekker New York(1996)】，而肾中有尿酸重摄入系统，通过所述系统，大部分从肾小球滤过的尿酸盐通过肾小管被重吸收。
最近文献报道了编码人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)的基因(SLC22A12)，所述蛋白是在肾中特异负责滤过的尿酸盐重吸收功能的阴离子交换膜转运蛋白。所述转运蛋白(hURAT1)属于有机阴离子转运蛋白家族(OAT)，且已通过免疫化学实验报道了人尿酸根阴离子转运蛋白存在于近端肾小管中，及通过使用人肾刷状缘膜囊(BBMV)的尿酸根吸收实验报道了尿酸根重摄入的重要作用。因此，人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)被证明为开发尿酸相关疾病(例如高尿酸血症及痛风)的治疗剂的有用的靶分子【Enomoto A.et al.，Nature，417，p447-452(2002)】。
作为物理化学性质，尿酸具有5.75的酸度(pKa)，且依赖于pH以酸形式(尿酸)或阴离子形式(尿酸盐)存在。因此，具有功能相似性的人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)的蛋白结构预计与属于有机阴离子转运蛋白家族(OAT)的蛋白具有相似结构特征。实际上，已报道，存在于近端小管顶膜的负责转运阴离子的有机阴离子转运蛋白(OAT)家族中OAT4(SLC22A12)与人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)蛋白的氨基酸序列具有42％的同一性【Enomoto A.et al.，Nature，417，p447-452(2002)】。
迄今为止，已在活体中鉴定6种转运蛋白(OAT1～4及URAT1，及啮齿类的OAT5)，它们参与肾中由各种内源性物质，异生物质及药物产生的阴离子物质的吸收及排出。它们的主要靶底物各不相同而多样。同时，作为人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)的主要底物，仅已知尿酸【Nahohiko Anzai，et al.，J phamacol.Sci.，100，p411-426(2006)】。
作为高尿酸血症及痛风的治疗或预防剂，目前正在使用苯溴马隆(具有抑制hURAT1介导的尿酸根重吸收的活性的排尿酸剂)，以及丙磺舒及磺吡酮。但是，这些药物不具有对于URAT1足够的活性。尤其是，苯溴马隆从其不利作用开看，具有一些缺点。苯溴马隆呈现对细胞色素P450(CYP450)蛋白中2C9蛋白的强烈的抑制功能，从而具有引起药物-药物相互作用的可能性。也已由谷胱甘肽(GSH)缀合物形成实验报道了反应性代谢物的形成【Dermot F.McGinnity etal.，Drug Metabolism and Disposition，33，p1700-1707(2005)】。而且，由于苯溴马隆具有类似于被报道显示肝毒性的药物(苯碘达隆，苯扎隆及胺碘酮)的药物结构的苯并呋喃骨架，其具有由肝毒性诱导以及肝脏损伤的不利作用所致的死亡问题。因此，欲采用此药物的患者必需在施用前(甚至在施用期间)检验肝脏功能，推荐治疗时确认是否诱导肝毒性一定时间(6个月)。由于这些原因，仍待开发治疗尿酸相关疾病(例如高尿酸血症及痛风)的药物【Hautekeete M.L.，et al.，Liver，15，p25-29(1995)；Makoto Arai，et al.，Journal ofGastroenterology and Hepatology 17，p625-626(2002)；Saitamamedical college magazine，30，187-194(2003)；Priska Kaufmann，et al.，HEPATOLOGY，41，p925-935(2005)】。
苯溴马隆的药物代谢动力学数据如下：有关血中浓度，当给健康及禁食的成人1次施用2片(50mg/片)时，未经修饰的苯溴马隆的血中最大药物浓度时间(Tmax)是2.7±1.0小时，药物的半衰期是5.4±1.9小时，曲线下面积(AUC)是15.9±3.3μg·h/ml，及药物最大浓度(Cmax)是2.3±0.8μg/ml。在6-羟基苯溴马隆(苯溴马隆的代谢物)的情况中，血中最大药物浓度时间(Tmax)是4.8±1.3小时，药物半衰期是18.0±2.9小时，曲线下面积(AUC)是39.9±4.4μg·h/ml，及药物最大浓度(Cmax)是1.7±0.4μg/ml。有关药物排出部位及量，施用后直到72小时在尿中6-羟基苯溴马隆的排出率是施用量的1.2％。但是，在尿中根本未检测到苯溴马隆【Urinome international interview(2005)；Oikawa Tosihiroet al.，New drug and Clinic，53，p682(2004)】。
最近日本烟草(JT，Japan Tobacco)公开并注册了作为排尿酸剂抑制人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)及对细胞色素P450(CYP450)2C9具有弱抑制作用的化合物的专利【WO2006/057460及JP3988832B2】。
发明内容
技术课题
本发明旨在解决上述现有技术的问题。因此，本发明的目的是提供对高尿酸血症具有治疗活性的新杂环衍生物化合物，其相比常规的人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)活性抑制剂显示强烈的对hURAT1的抑制活性，对细胞色素P450(CYP450)(尤其是CYP2C9)无药物-药物相互作用，及显示有机阴离子转运蛋白之间的选择性，及由于具有更高溶解度及代谢稳定性而显示有利的药物代谢动力学，从而可以更低剂量及长期治疗施用；及含所述化合物的药物组合物。由于本发明的新杂环衍生物化合物及含所述化合物的药物组合物显示强烈的对人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)的抑制活性，它们控制尿酸重摄入，从而有用于治疗或预防：高尿酸血症，急性痛风关节炎，慢性痛风关节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石症，及被报道伴随血中尿酸增加的并发症，例如：高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗塞，动脉硬化，脑梗死，脑血管病，糖尿病及高血压。
技术方案
本发明提供具有以下式I的结构的杂环衍生物化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐：
【式I】
Figure BPA00001248441500061
其中，在式I中，
X1，X2及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是：X1，X2及X3中的至少一个是氮，
R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C6烷基；未取代或取代的C2～C7烯基；未取代或取代的C2～C7炔基；C1～C6羟基烷基；未取代或取代的C1～C6卤代烷基；未取代或取代的C1～C6烷氧基；未取代或取代的C1～C6卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；磷酸基；N-氧化物；酰胺；C1～C6烷基酰胺；醛；异羟肟酸；未取代或取代的C1～C6烷基硫；未取代或取代的C1～C6烷基亚硫酰基；未取代或取代的C1～C6烷基磺酰基；未取代或取代的C1～C6肟烷基；未取代或取代的C1～C6氨基烷基；未取代或取代的C3～C8烷基羰基烷基；未取代或取代的C2～C7烷酰基；未取代或取代的C2～C7烷氧基羰基；未取代或取代的C2～C7烷酰基氧基；未取代或取代的C3～C12单或双环烷基；未取代或取代的C4～C12环烷基烷基；未取代或取代的C6～C12芳基；未取代或取代的、饱和或不饱和的C3～C12单或多碳环基；及含1～3个杂原子(所述杂原子优选选自N，O及S)的未取代或取代的、饱和或不饱和的3～12元单或多杂环基，
前提是：当X1是氮时，R2不存在；当X2是氮时，R3不存在；及当X3是氮时，R4不存在，或
R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的5～11元碳环或杂环(所述杂环优选含1～3个选自N，O及S的杂原子)，
R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C6烷基；未取代或取代的C2～C7烯基；未取代或取代的C2～C7炔基；C1～C6羟基烷基；未取代或取代的C1～C6卤代烷基；未取代或取代的C1～C6烷氧基；未取代或取代的C1～C6卤代烷氧基；未取代或取代的C2～C7烷酰基；磷酸基；N-氧化物；酰胺；醛；异羟肟酸；未取代或取代的C1～C6烷基硫；未取代或取代的C1～C6烷基亚硫酰基；未取代或取代的C1～C6烷基磺酰基；未取代或取代的C1～C6肟烷基；未取代或取代的C1～C6氨基烷基；未取代或取代的C3～C8烷基羰基烷基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；及羧酸基，或R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)，或R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)，
L可形成羰基基团(-C(＝O)-)，磺酰基基团(-S(＝O)2-)，C1～C6烷基羰基(例如-CH2C(＝O)-)，羰基C1～C6烷基(例如-C(＝O)CH2-)或亚硫酰基基团(-C(＝S)-)，及
Y选自：被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的C3～C12单或多碳环基；及含1～3个杂原子及被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的3～12元单或多杂环基(所述杂环优选含1～3个选自N，O及S的杂原子)，
其中R9，R10及R11中的每一个独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C6烷基；未取代或取代的C2～C7烯基；未取代或取代的C2～C7炔基；C1～C6羟基烷基；未取代或取代的C1～C6卤代烷基；未取代或取代的C1～C6烷氧基；未取代或取代的C1～C6卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的C1～C6烷基硫；未取代或取代的C1～C6烷基亚硫酰基；异羟肟酸；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；酰胺；C1～C6烷基酰胺；未取代或取代的C2～C7烷酰基；醛；未取代或取代的C3～C8酯；未取代或取代的C3～C8酯氧基；未取代或取代的C1～C6烷基磺酰基；未取代或取代的C1～C6肟烷基；未取代或取代的C1～C6氨基烷基；未取代或取代的C3～C8烷基羰基烷基；磷酸基；及N-氧化物，
前提是：当Y是苯基时，i)R9，R10及R11中的至少一个是羟基，或者ii)如果R9，R10及R11均不为羟基，则R9，R10及R11均不是氢，及
当Y是吡啶基时，R9，R10及R11中的至少一个不是氢。
优选地，上述式I中，L可形成羰基基团(-C(＝O)-)，磺酰基基团(-S(＝O)2-)或亚硫酰基基团(-C(＝S)-)。
优选地，上述式I中，R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；未取代或取代的C2～C5烷酰基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；及羧酸基；或R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)，或R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)。
优选地，上述式I中，Y选自：被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的C5～C6碳环基；及含1～3个杂原子及被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的5～6元杂环基(所述杂环优选含1～3个选自N，O及S的杂原子)，其中R9，R10及R11如同上述式I中所定义。
优选地，上述式I中，R9，R10及R11中的每一个独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；酰胺；C1～C6烷基酰胺；未取代或取代的C2～C5烷酰基；醛；未取代或取代的C3～C7酯；未取代或取代的C3～C7酯氧基；未取代或取代的C1～C4烷基磺酰基；未取代或取代的C1～C4肟烷基；未取代或取代的C1～C4氨基烷基；未取代或取代的C3～C7烷基羰基烷基；磷酸基；及氧化物，前提是：当Y是苯基时，i)R9，R10及R11中的至少一个是羟基，或者ii)如果R9，R10及R11均不为羟基，则R9，R10及R11均不是氢，及当Y是吡啶基时，R9，R10及R11中的至少一个不是氢。
优选地，上述式I中，R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的5～6元碳环或杂环，其中所述杂环优选含1～3个选自N，O及S的杂原子。
优选地，上述式I中，R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；未取代或取代的C2～C5烷酰基；未取代或取代的C2～C5烷氧基羰基；未取代或取代的C2～C5烷酰基氧基；未取代或取代的C3～C10单或双环烷基；未取代或取代的C4～C11环烷基烷基；未取代或取代的C6～C10芳基；未取代或取代的、饱和或不饱和的C3～C10单或多碳环基；及含1～3个杂原子(所述杂原子优选选自N，O及S)的未取代或取代的、饱和或不饱和的3～10元单或多杂环基，前提是：当X1是氮时，R2不存在；当X2是氮时，R3不存在；及当X3是氮时，R4不存在。
上述式I中，“C3～C12单或双环烷基”的优选例可为：单环烷基，例如：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及环壬基；或双环烷基，其由所述单环烷基中相同或不同的2个稠合得到，但不限于此。
上述式I中，“C3～C12单或多碳环基”的优选例可为：单环烷基，例如：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及环壬基；或多环烷基，其由所述单环烷基中相同或不同的2个或多个稠合得到，或碳芳基(例如苯基或萘基)，但不限于此。
上述式I中，“含1～3个杂原子的饱和或不饱和的3～12元单或多杂环基”的优选例可为：噻吩基，噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，三唑基，四氢吡喃基，吡啶基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，异噻唑基，异噁唑基，哒嗪基，异苯并吡喃基，苯并吡喃基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，嘌呤基，吡咯啉基，苯并二氢吡喃基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基等，但不限于此。
上述式I中，“C4～C12环烷基烷基”的优选例可为：环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环戊基乙基，环己基乙基，环庚基甲基，环庚基乙基，环辛基甲基等，但不限于此。
优选地，上述式I中，X2是碳，及X1及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是：X1及X3中的至少一个是氮。
优选地，上述式I中，R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；及含1～3个杂原子(所述杂原子优选选自N，O及S)的未取代或取代的、饱和或不饱和的3～10元单或多杂环基；或R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的5～6元碳环；前提是：当X1是氮时，R2不存在；当X2是氮时，R3不存在；及当X3是氮时，R4不存在。
优选地，上述式I中，Y是被R9，R10及R11取代的芳族5～6元碳环或杂环(所述杂环优选含1～3个选自N，O及S的杂原子)，其中R9，R10及R11如同上述式I中所定义。
优选地，上述式I中，R9，R10，及R11中的每一个独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；硝基；羧酸基；及未取代或取代的酯氧基，前提是：当Y是苯基时，i)R9，R10及R11中的至少一个是羟基，或者ii)如果R9，R10及R11均不为羟基，则R9，R10及R11均不是氢，及当Y是吡啶基时，R9，R10及R11中的至少一个不是氢。
根据本发明的优选实施方式，上述式I中，
X1，X2及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是：X1，X2及X3中的至少一个是氮，
R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；羧酸基；未取代或取代的C2～C5烷酰基；未取代或取代的C2～C5烷氧基羰基；未取代或取代的C2～C5烷酰基氧基；C6～C12芳基；及未取代或取代的、饱和或不饱和的C3～C12单或多碳环基或杂环基，
前提是：当X1是氮时，R2不存在；当X2是氮时，R3不存在；及当X3是氮时，R4不存在，或
R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的5～6元碳环或杂环，
R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；未取代或取代的C2～C5烷酰基；卤素；氰基；硝基；氨基；及羧酸基，或R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)，或R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)，
L可形成羰基基团(-C(＝O)-)，磺酰基基团(-S(＝O)2-)或亚硫酰基基团(-C(＝S)-)，及
Y选自：被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的C3-C12单或多碳环基；及含1～3个杂原子及被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的3～12元单或多杂环基，其中所述杂环优选含1～3个选自N，O及S的杂原子，
其中R9，R10及R11中的每一个独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；羧酸基；及未取代或取代的C3～C7酯氧基，
前提是：当Y是苯基时，i)R9，R10及R11中的至少一个是羟基，或者ii)如果R9，R10及R11均不为羟基，则R9，R10及R11均不是氢，及
当Y是吡啶基时，R9，R10及R11中的至少一个不是氢。
根据本发明的另一优选实施方式，上述式I中，
X1，X2及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是：X1，X2及X3中的至少一个是氮，
R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；及未取代或取代的、饱和或不饱和的C5～C6碳环基或杂环基，
前提是：当X1是氮时，R2不存在；当X2是氮时，R3不存在；及当X3是氮时，R4不存在，或
R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成苯基或含1～2个氮或氧原子的6元杂环，
R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；卤素；氰基；硝基；及氨基，
L是羰基基团(-C(＝O)-)或亚硫酰基基团(-C(＝S)-)，及
Y是苯基，其在对于L连接位点的对位具有羟基基团，且还被1～3个独立地选自卤素及硝基的取代基取代。
本发明的式I化合物的代表例可提及如下化合物：
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物1)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物2)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(化合物3)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物4)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物5)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物6)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物7)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物8)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-环丙基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物9)；
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(化合物10)；
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(化合物11)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(化合物12)；
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(化合物13)；
(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物14)；
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐(化合物15)；
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐(化合物16)；
(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐(化合物17)；
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐(化合物18)；
(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(化合物19)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-苯基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物20)；
2，6-二氯-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物21)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物22-1)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物22-2)；
2，5-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯甲酸(化合物23)；
(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物24)；
(7-溴-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-甲酮(化合物25)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮(化合物26)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物27-1)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物27-2)；
(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物28)；
(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物29)；
(5-氯-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-甲酮(化合物30)；
(2，6-二氯-吡啶-4-基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物31)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(6-羟基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物32)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮盐酸盐(化合物33)；
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物34)；
4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物35-1)；
2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物35-2)；
(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物36)；
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物37)；
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物38)；
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物39)；
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物40)；
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物41)；
2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-乙酮(化合物42)；
(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-甲酮(化合物43)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-羟基-异噁唑-5-基)-甲酮(化合物44)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物45)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物46)；
1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-腈(化合物47-1)；
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-腈(化合物47-2)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物48)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物49)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-二甲基氨基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物50)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲硫酮(化合物51)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物52)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物53)；
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-乙酮(化合物54)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-1-基)-甲酮(化合物55)；
4-[2-(3，5-二溴4-羟基-苯基)-2-氧代-乙基)]-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(化合物56)；
4-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(化合物57)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物58)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(2，4-二羟基-嘧啶-5-基)-甲酮(化合物59)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(2，6-二羟基-嘧啶-4-基)-甲酮(化合物60)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-异喹啉-4-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物61)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6，7-二氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]噁嗪-5-基)-甲酮(化合物62)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物63)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物64)；
4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯甲腈(化合物65)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物66)；
1-{4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯基}-乙酮(化合物67)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物68)；
(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物69)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物70)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮硫酸盐(化合物71)；
(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯酚钠盐(化合物72)；
(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯酚钾盐(化合物73)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲硫酮三氟乙酸盐(化合物74)；及
1-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-吡咯烷-2-酮(化合物75)。
上述化合物的名称基于利用了CambridgeSoft的CS ChemDrawUltra软件提供的结构的命名法(AutoNom版本2.1)。
本文中的术语“未取代或取代的”指未取代的状态，或被一个或多个合适的取代基取代的状态，所述取代基例如：羟基；氧代(＝O)；C1～C6烷基或卤代烷基；C1～C6烷氧基或卤代烷氧基；C1～C6烷酰基或卤代烷酰基；卤素；氰基；硝基；氨基；单-或双-(C1～C6)烷基氨基；或羧酸基C2～C7烯基；C2～C7炔基；C1～C6羟基烷基；苯基；磷酸基；N-氧化物；酰胺；C1～C6烷基酰胺；醛；异羟肟酸；C1～C6烷基硫；C1～C6烷基亚硫酰基；C1～C6烷基磺酰基；C1～C6肟烷基；C1～C6氨基烷基；C3～C8烷基羰基烷基；C2～C7烷氧基羰基；C2～C7烷酰基氧基等。
除非另有说明，本文中提及的烷基取代基及本文中提及的其他取代基(例如烷氧基)中的烷基可为：线性或分支的。此外，卤素包括：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)及碘(I)。
本发明的式I化合物可为外消旋体。所述外消旋体可通过常规分离方法(例如使用填充了的正相硅胶(Merk，0.040～0.063mm及0.063～0.200mm)的一般柱层析，填充了的胺硅胶(chromatorex，100～200网孔)的一般柱层析或逆相填充的加压分级分离用柱层析(Young-rin，SDV 30plus)及相应溶剂(优选用于正相的己烷，乙酸乙酯，二氯甲烷及甲醇的混合溶剂及用于逆相的水与乙腈的混合物)的方法)分离为各异构体。
本发明式I化合物还可形成药学可接受盐。药学可接受盐包括：由形成含药学可接受阴离子的非毒性酸加成盐的酸制备的酸加成盐，所述酸例如：无机酸，例如：盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，氢碘酸等；有机碳酸，例如：酒石酸，甲酸，柠檬酸，乙酸，三氯乙酸或三氟乙酸，葡萄糖酸，苯甲酸，乳酸，富马酸，苹果酸等；及磺酸，例如：甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸或萘磺酸。也可包括与碱金属的盐，例如钠，钾等。此外可包括与芳族脒衍生物或内酰胺衍生物所属领域常规使用的其他酸或碱的盐。它们根据常规已知方法制备。
本发明的化合物有用为通过人尿酸根阴离子转运蛋白1(bURAT1)的尿酸重摄入(reuptake)抑制剂，尤其是选择性抑制剂。
本发明的具有上述式I结构的化合物可根据下述方法制备。因此，本发明的另一目是提供制备式I化合物的方法。
更具体而言，式I化合物可通过下述制备方法1～5中的每一种获得，但不限于此。
制备方法1
以下式II化合物(L是-C(＝O)-的式I化合物)可通过包括下列步骤的方法制备：还原式VII化合物，以获得式VI化合物；环化所获得的式VI化合物与式V化合物，以获得式IV化合物；及肽键键合所获得的式IV化合物与式III化合物。
【式II】
【式III】
Figure BPA00001248441500202
【式IV】
Figure BPA00001248441500203
【式V】
Figure BPA00001248441500204
【式VI】
Figure BPA00001248441500211
【式VII】
Figure BPA00001248441500212
上述式II～VII中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同上述式I中定义，及
Z代表反应性离去基团，优选羟基或卤素。
制备方法1以下详述。
用作起始物的式VI及VII化合物可根据描述于JOC.60，1995，5721-5725的方法制备，或从化学试剂公司商购，例如：Sigma Aldrich，Merck等。
还原式VII化合物以获得式VI化合物的反应在适宜溶剂，还原催化剂及氢气存在下根据已知合成方法进行。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。甲醇，乙酸乙酯及四氢呋喃尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于此反应的还原剂包括：一般还原催化剂，例如：活性碳上的钯(5w/w％)，活性碳上的钯(10w/w％)，活性碳上的氢氧化钯(10w/w％)，及Raney-镍等。活性碳上的钯(10w/w％)优选用于此反应。反应可于0℃及室温之间的温度，优选于室温，在大气压及3atm之间的氢气氛下，优选在大气氢气氛下进行1小时及24小时之间的时间，优选约18小时，但不限于此。
在下一步，在适宜溶剂，式V化合物及碱存在下通过已知合成方法进行根据上述方法获得的式VI化合物的环化反应。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。乙腈及N，N-二甲基甲酰胺尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于反应的碱的例子包括：有机碱，例如：三乙基胺，吡啶，4-甲基氨基吡啶，4-甲基吗啉，哌嗪，N-甲基哌嗪等；碱金属氢氧化物，例如：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等；碱金属氢化物，例如：氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；及碱金属碳酸氢盐，例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾等。碳酸钾优选用于此反应。
环化反应于室温或依赖于所用溶剂于室温及回流状态下，优选在回流状态或室温及150℃之间。更优选100℃状态下，优选在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中于100℃状态下进行1小时及24小时之间的时间，优选约18小时。
式IV化合物也可依赖于式V化合物的结构由另一中间体制备。例如在R7及R8形成羰基(-C(＝O)-)的酮结构的情况中，式IV化合物可通过使用恰当的溶剂及还原剂的还原反应来制备。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。四氢呋喃，二氯甲烷，二甲基醚及甲苯尤其优选作为用于此反应的溶剂。
还原剂的例子包括：铝氢化锂，硼氢化钠，二硼烷，铝氢化二异丁酯，硼烷-四氢呋喃复合物，双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(Red-Al)，硼氢化四正丁基铵等。优选地，使用铝氢化锂或硼氢化四正丁基铵。反应始于0℃，及又于0℃及150℃之间的温度，优选室温及50℃之间的温度进行10分钟及10小时之间的时间，优选约2小时，以获得R7及R8被还原的式IV化合物。
此外，可在金属催化剂存在下，通过从化学试剂公司(例如：SigmaAldrich，Merck等)商购的芳基硼酸或乙烯基硼酸的偶联反应来制备被R1，R2，R3及R4取代的式IV化合物。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。乙腈与水的混合物尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于此反应的金属催化剂的例子包括：乙酸钯，四(三苯基膦)钯，三(二苯亚甲基丙酮)二钯，二氯化钯，(1，1-双(二苯基膦基)二茂络铁)二氯化钯，双(三苯基膦)氯化钯等。乙酸钯尤其优选用于此反应。
用于此反应的碱的例子包括：有机碱，例如：三乙基胺，吡啶，4-甲基氨基吡啶，4-甲基吗啉，哌嗪，N-甲基哌嗪等；碱金属氢氧化物，例如：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等；碱金属氢化物，例如：氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐，例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾等；及磷酸钾。碳酸钾及磷酸钾优选用于此反应。
反应还可于室温及180℃之间的温度，优选于室温及100℃之间的温度进行1小时及24小时之间的时间，优选约18小时，以获得式IV的R1，R2，R3，R4中导入了上述取代基的另一化合物。
在下一步，通过式IV化合物与由向式III化合物加入一般卤化剂(优选草酰氯或亚硫酰氯)形成的中间体或在溶剂(例如：N，N-二甲基乙酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃)中，使用肽偶联剂(例如：HATU，HBTU，BOP，PyBOP，EDC盐酸盐，TBTU，HOBt，DEPBT，CDI等)，通过式IV化合物与式III化合物的肽键形成来缩合反应获得式II化合物。与由通过向式III化合物中加入一般卤化剂形成的反应产物的反应中，可根据式III化合物选择有机碱，且此情况中，通过优选使用三乙基胺在碱性条件下进行反应。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。二氯甲烷及N，N-二甲基乙酰胺尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于此反应的碱的例子包括：有机碱，例如：三乙基胺，吡啶，4-甲基氨基吡啶，4-甲基吗啉，哌嗪，N-甲基哌嗪等；碱金属氢氧化物，例如：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等；碱金属氢化物，例如：氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠，碳酸钾等；及碱金属碳酸氢盐，例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾等。三乙基胺优选用于此反应。
反应于0℃及60℃之间的温度，优选于室温，在碱性条件下进行10分钟及10小时之间的时间，优选约2小时。无碱性条件的反应进行1小时及24小时之间的时间，优选约18小时。反应始于0℃及又于室温及60℃之间的温度，优选于室温进行。
上述式II化合物的制备方法将在实施例中详述。
制备方法2
式II化合物也可通过包括下列步骤的方法制备：卤化式VII化合物，以获得式X化合物，然后使所获得的式X化合物与式IX化合物反应，以获得式VIII化合物，或进行式VII化合物与式IX化合物的Mitsunobu反应，以获得式VIII化合物；环化所获得的式VIII化合物，以获得式IV化合物；及进行所获得的式IV化合物与式III化合物的肽偶联反应。
【式II】
Figure BPA00001248441500251
【式III】
Figure BPA00001248441500261
【式IV】
Figure BPA00001248441500262
【式VIII】
Figure BPA00001248441500263
【式IX】
Figure BPA00001248441500264
【式X】
Figure BPA00001248441500265
【式VII】
Figure BPA00001248441500266
上述式II～X中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同上述式I中定义；
R10是非氢取代基，优选C1～C4烷基，更优选甲基或乙基；及
R11代表离去基团，优选卤素。
制备方法2以下详述。
从化学试剂公司(例如：Sigma Aldrich，Merck等)商购式VII及IX化合物用作起始物。
根据已知合成方法，在适宜溶剂及卤化剂存在下进行卤化式XI化合物，以获得式X化合物的反应。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。乙腈尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于此反应的卤化剂的例子包括：一般卤化剂，例如：三氯氧化磷，三溴氧化磷，五氯化磷或五溴化磷等。三氯氧化磷优选用于此反应。反应可在加热条件下于80℃及100℃之间的温度进行约2小时及约6小时之间的时间，但不限于此。
在下一步，将式X化合物在适宜溶剂及碱存下根据已知合成方法用式IX化合物进行取代反应。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。四氢呋喃及二乙基醚尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于此反应的碱的例子包括：有机碱，例如：三乙基胺，吡啶，4-甲基氨基吡啶，4-甲基吗啉，哌嗪，N-甲基哌嗪等；碱金属氢氧化物，例如：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等；碱金属氢化物，例如：氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；及碱金属碳酸氢盐，例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾等。氢化钠优选用于此反应。
取代反应于室温进行约1小时及约6小时之间的时间，优选于室温进行约1小时，以获得被式IX化合物取代的式VIII化合物。
可通过进行式VII化合物与式IX化合物之间的通常已知的Mitsunobu缩合反应而不经历式X化合物来以不同方式制备式VIII化合物。作为缩合剂，可常规使用三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，但不限于此。也可使用由它们修饰而来的试剂。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。四氢呋喃及二乙基醚尤其优选作为用于此反应的溶剂。
缩合反应于0℃或室温进行约6小时及约18小时之间的时间，优选于室温进行约6小时。
在下一步，在适宜溶剂，硝基基团还原剂及酸存在下根据已知合成方法进行根据上述方法获得的式VIII化合物的环化反应。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。浓盐酸，乙酸或其他酸的酸性溶液，铵水溶液，甲醇及甲苯尤其优选作为用于此反应的溶剂。
还原剂的例子包括：一般还原催化剂，例如：四氯化锡，铁，锌，活性碳上的钯(5w/w％)，活性碳上的钯(10w/w％)，活性碳上的氢氧化钯(10w/w％)，Raney-镍等。四氯化锡尤其优选用于此反应。
环化反应在80℃及100℃之间的温度的加热条件下进行约1小时及约6小时之间的时间，优选在80℃的在加热条件下进行约1小时，以获得环化的式IV化合物。
可在R7及R8与连接有它们的碳原子形成羰基(-C(＝O)-)的酮结构情况下，通过使用恰当的溶剂及还原剂进行恰当的反应(例如还原反应)来从所获得的式IV化合物制备属于式IV的另一化合物。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。四氢呋喃，二氯甲烷，二甲基醚及甲苯尤其优选作为用于此反应的溶剂。
还原剂的例子包括：铝氢化锂，硼氢化钠，二硼烷，铝氢化二异丁酯，硼烷-四氢呋喃复合物，双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(Red-Al)，硼氢化四正丁基铵等。优选地，使用铝氢化锂或硼氢化四正丁基铵。反应始于0℃，及又于0℃及150℃之间的温度，优选室温及50℃之间的温度进行10分钟及10小时之间的时间，优选约2小时，以获得R7及R8被还原的式IV化合物。
如果需要，可在金属催化剂存在下，由从化学试剂公司(例如：Sigma Aldrich，Merck等)商购的芳基硼酸或乙烯基硼酸的偶联反应制备被R1，R2，R3及R4取代的式IV化合物。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。乙腈与水的混合物尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于此反应的金属催化剂的例子包括：乙酸钯，四(三苯基膦)钯，三(二苯亚甲基丙酮)二钯，二氯化钯，(1，1-双(二苯基膦基)二茂络铁)二氯化钯，双(三苯基膦)氯化钯等。乙酸钯尤其优选用于此反应。
用于此反应的碱的例子包括：有机碱，例如：三乙基胺，吡啶，4-甲基氨基吡啶，4-甲基吗啉，哌嗪，N-甲基哌嗪等；碱金属氢氧化物，例如：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等；碱金属氢化物，例如：氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐，例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾等；及磷酸钾。碳酸钾及磷酸钾优选用于此反应。
反应还可于室温及180℃之间的温度，优选于室温及100℃之间的温度进行1小时及24小时之间的时间，优选约18小时，以获得式IV的R1，R2，R3，R4中导入了上述取代基的另一化合物。
在下一步，通过式IV化合物与由向式III化合物加入一般卤化剂(优选草酰氯或亚硫酰氯)形成的中间体或在溶剂(例如：N，N-二甲基乙酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃)中，使用肽偶联剂(例如：HATU，HBTU，BOP，PyBOP，EDC盐酸盐，TBTU，HOBt，DEPBT，CDI等)，通过式IV化合物与式III化合物的肽键形成来缩合反应获得式II化合物。与由通过向式III化合物加入一般卤化剂形成的反应产物的反应中，可根据式III化合物选择有机碱，且此情况中，通过优选使用三乙基胺在碱性条件下进行反应。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二-甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。二氯甲烷及N，N-二甲基乙酰胺尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于此反应的碱的例子包括：有机碱，例如：三乙基胺，吡啶，4-甲基氨基吡啶，4-甲基吗啉，哌嗪，N-甲基哌嗪等；碱金属氢氧化物，例如：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等；碱金属氢化物，例如：氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；及碱金属碳酸氢盐，例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾等。三乙基胺优选用于此反应。
反应于0℃及60℃之间的温度，优选于室温在碱性条件下进行10分钟及10小时之间的时间，优选约2小时。无碱性条件的反应进行1小时及24小时之间的时间，优选约18小时。反应始于0℃及又于室温及60℃之间的温度，优选于室温进行。
上述式II化合物的制备方法将在实施例中详述。
制备方法3
以下式XI化合物(其为L是-C(＝S)-的式I化合物)可通过使式II化合物与劳森试剂反应来制备。
【式XI】
【式II】
Figure BPA00001248441500322
上述式II及XI中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同上述式I中定义。
制备方法3以下详述。
可通过与上述方法相同的方法制备用作起始物的式II化合物，及所获得的式II化合物可在溶剂中与从Sigma Aldrich，Merck等商购的劳森试剂反应以制备式XI化合物。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。四氢呋喃及甲苯尤其优选作为用于此反应的溶剂。反应例如于0℃及150℃之间的温度进行1小时及24小时之间的时间，优选于约120℃进行约18小时，以获得式XI化合物。
上述式XI化合物的制备方法将在实施例中详述。
制备方法4
以下式XII化合物(其为L是-S(＝O)2-的式I化合物)可在碱存在下由式IV化合物与式XIII化合物的磺酰胺形成反应来制备。
【式XII】
Figure BPA00001248441500331
【式XIII】
Figure BPA00001248441500332
【式IV】
Figure BPA00001248441500333
上述式IV，XII及XIII中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同上述式I中定义；及
Z代表离去基团，优选卤素。
制备方法4以下详述。
可通过与上述方法相同的方法制备用作起始物的式IV化合物，及所获得的式IV化合物可与从Sigma Aldrich，Merck等商购的式XIII化合物在溶剂中在碱存在下进行磺酰胺形成反应，以制备式XII化合物。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。二氯甲烷及四氢呋喃尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于此反应的碱的例子包括：有机碱，例如：三乙基胺，吡啶，4-甲基氨基吡啶，4-甲基吗啉，哌嗪，N-甲基哌嗪等；碱金属氢氧化物，例如：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等；碱金属氢化物，例如：氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；及碱金属碳酸氢盐，例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾等。三乙基胺优选用于此反应。
磺酰胺形成反应于0℃及60℃之间的温度进行约10分钟及约8小时之间的时间，优选于室温进行约2小时，以获得式XIII化合物。
上述式XII化合物的制备方法将在实施例中详述。
制备方法5
以下式XIV化合物(其为L是烷基羰基或羰基烷基的式I化合物)可由式IV化合物与式XV化合物在碱存在下烷基化反应来制备。
【式XIV】
Figure BPA00001248441500351
【式XV】
Figure BPA00001248441500352
【式IV】
Figure BPA00001248441500353
上述式IV～XV中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同上述式I中定义；
Z代表离去基团，优选卤素；及
R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C6烷基；未取代或取代的C1～C6卤代烷基；未取代或取代的C1～C6烷氧基；未取代或取代的C1～C6卤代烷氧基；未取代或取代的C2～C7烷酰基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；及羧酸基；或R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)，或R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)。
制备方法5以下详述。
可通过与上述方法相同的方法制备用作起始物的式IV化合物，及所获得的式IV化合物可在溶剂中在碱存在下与通过已知合成方法制备或购自Sigma Aldrich，Merck等的式XV化合物进行烷基化反应，以制备式XIV化合物。
溶剂不特别限制，但其例优选包括：醚溶剂，例如：二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烃溶剂，例如：苯，甲苯，己烷，二甲苯等；卤代烃溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2-二氯乙烷等；醇溶剂，例如：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酯溶剂，例如：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；及极性溶剂，例如：丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。二氯甲烷及四氢呋喃尤其优选作为用于此反应的溶剂。
用于此反应的碱的例子包括：有机碱，例如：三乙基胺，吡啶，4-甲基氨基吡啶，4-甲基吗啉，哌嗪，N-甲基哌嗪等；碱金属氢氧化物，例如：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等；碱金属氢化物，例如：氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；及碱金属碳酸氢盐，例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾等。三乙基胺优选用于此反应。
烷基化反应于0℃及60℃之间的温度进行约10分钟及约8小时之间的时间，优选于室温进行约2小时，以获得式XIV化合物。
上述式XIV化合物的制备方法将在实施例中详述。
上述本发明的式I化合物对人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)具有强烈的抑制活性。因此本发明提供含式I化合物或其外消旋体，立体化学异构体或药学可接受盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物可用与药学可接受载体，赋形剂，受体，结合剂，稳定剂，及通常用于制备制剂的其他添加剂组合悬浮来制备。此外，当将本发明的药物组合物制备成注射剂型时，可将药学可接受缓冲剂，溶解助剂和/或等渗剂与本发明的式I化合物或其外消旋体，立体化学异构体或药学可接受盐混合。
本发明的药物组合物对人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)具有强烈的抑制活性，从而有用于治疗或预防高尿酸血症；痛风病，例如：急性痛风关节炎，慢性痛风关节炎，痛风石或痛风肾病；肾炎；慢性肾衰竭；肾结石；尿毒症；尿路结石症；尿酸相关疾病，例如：高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗塞，脑梗死，脑血管病，糖尿病或高血压等。
本发明的药物组合物可以适宜口服或肠胃外施用的药物制剂形式制备。药物制剂可以粉剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂，糖浆剂或悬浮剂形式口服施用，或通过使用其溶液，乳液或悬浮液注射(例如：静脉内或肌内注射)来肠胃外施用。
施用次数及剂量可依赖于考虑症状，年龄，性别，体重，及剂型的个体情况适宜确定。对于成人而言，本发明的药物组合物可以每日0.1～2,000mg，优选1～200mg的量以单剂量或多剂量施用，但不限于此。
有利的效果
本发明的新杂环衍生物化合物相比常规hURAT1活性抑制剂，对人尿酸根阴离子转运蛋白1(hURAT1)具有强烈的抑制活性，对细胞色素P450(CYP450)无药物-药物相互作用，及具有有机阴离子转运蛋白之间的选择性，及由于具有更高溶解度及代谢稳定性而显示有利的药物代谢动力学，因此可以更低剂量及更少施用次数施用。通过使用动物模型(例如：小鼠，大鼠及猴)比较和分析药物代谢动力学的结果，相比常规药物苯溴马隆及公开于WO2006/057460的化合物，本发明的杂环衍生物化合物表现出优良效果。此外，在泌尿药物排出实验中，本发明的杂环衍生物化合物也显示出优良结果，从而证实容易将药物递送到肾。
因此，本发明的新杂环衍生物化合物及含所述新杂环衍生物化合物的药物组合物可在治疗或预防下列疾病中显示优于常规药物的效果：高尿酸血症，急性痛风关节炎，慢性痛风关节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石症及被报道伴随血中尿酸增加的并发症，例如：高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗塞，动脉硬化，脑梗死，脑血管病，糖尿病，高血压等。
实施方式
以下根据下述实施例及实验例更详述本发明。但这些实施例及实验例仅旨在例示，其不以任何方式限制本发明的范围。
以下化合物的名称基于利用了CambridgeSoft的CS ChemDrawUltra软件提供的结构的命名法(AutoNom版本2.1)。
实施例1)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁 嗪-1-基)-甲 酮(化合物1)的合成
a)3-氨基-吡啶-2-醇的合成
在500ml烧瓶中，3-硝基-吡啶-2-醇(1g，71.4mmol)溶于甲醇(200ml)，然后加入10％活性碳上的钯(100mg，10w/w％)。反应混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。得到的反应溶液在硅藻土上过滤，然后减压蒸馏，以获得白色固体(800mg，定量产率)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝6.78-6.73(m，2H)，6.23(t，J＝6.5Hz，1H)。
MS(ESI)；111.1(M++1)。
b)1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
在配备回流设备的20ml烧瓶中，3-氨基-吡啶-2-醇(300mg，2.72mmol)溶于乙腈(27ml)。于室温向反应溶液滴加氯乙酰氯(0.24ml，3.0mmol)，之后碳酸钾(940mg，6.80mmol)。
混合物于100℃加热15小时。反应结束后，将乙腈减压蒸馏。向残留物中加入水，然后混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体(113mg，28％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝7.79(dd，J＝5.0Hz，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6Hz，1.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.6Hz，5.0Hz，1H)，4.82(s，2H)。
MS(ESI)；151.1(M++1)。
c)2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(113mg，0.75mmol)溶于四氢呋喃(3.5ml)，然后冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(1.5ml，1.5mmol)。于室温搅拌2小时后，在搅拌下依次加入0.1ml水，0.2ml 10％氢氧化钠水溶液，及0.3ml水。过滤沉淀后，滤出物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得无色液体(90mg，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝7.35(dd，J＝5.0Hz，1.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.6Hz，1.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝7.6Hz，4.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.23(m，2H)，3.25(m，2H)。
MS(ESI)；136.9(M++1)。
d)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1- 基)-甲酮的合成
3，5-二溴-4-羟基-苯甲酸(65mg，0.22mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1.5ml)，然后冷却至-5℃。向其中加入亚硫酰氯(0.024ml，0.33mmol)，及于-5℃搅拌30分钟。向其中加入溶于N，N-二甲基乙酰胺的2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(0.7ml)，然后于-5℃搅拌20分钟，随后于室温搅拌15小时。加入水，及混合物用二氯甲烷萃取，然后合并的萃取的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得淡黄色固体(28mg，31％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝10.58(s，1H)，7.93(dd，J＝4.6Hz，1.5Hz，1H)，7.81-7.55(m，3H)，6.92(dd，J＝8.0Hz，4.6Hz，1H)，4.41(m，2H)，3.87(m，2H)。
MS(ESI)；412.9(M++1)。
实施例2)
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)- 甲酮(化合物2)的合成
a)3-氨基-吡啶-4-醇的合成
在1000ml烧瓶中，3-硝基-吡啶-4-醇(11.6g，82.8mmol)溶于甲醇(800ml)，然后加入10％活性碳上的钯(1.2g，10w/w％)。反应混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。得到的反应溶液在硅藻土上过滤，然后减压蒸馏，以获得白色固体(9.4g，定量产率)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝7.34(dd，J＝6.5Hz，1.5Hz，1H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，5.99(d，J＝6.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.90-2.90(br s，1H)。
MS(ESI)；111.1(M++1)。
b)4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成
在配备回流设备的500ml烧瓶中，3-氨基-吡啶-4-醇(7.8g，71mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(350ml)。于室温向反应溶液滴加氯乙酰氯(6.2ml，78mmol)，然后于室温搅拌30分钟。向其中加入碳酸钾(24g，177mmol)，及混合物于100℃加热40小时。反应结束后，向其中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物通过从乙酸乙酯与正己烷溶剂重结晶来纯化，以获得白色固体(5.6g，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.90(s，1H)，8.06-8.04(m，2H)，6.96(d，J＝5.3Hz，1H)，4.71(s，2H)。
MS(ESI)；150.8(M++1)。
c)3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪的合成
4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(4.3g，28mmol)溶于四氢呋喃(140ml)，然后冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(57ml，57mmol)。于室温搅拌2小时后，在搅拌下依次加入1.4ml水，2.8ml 10％氢氧化钠水溶液，及4.2ml水。过滤沉淀后，滤出物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得无色液体(3.5g，91％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.89(s，1H)，7.83(d，J＝5.3Hz，1H)，6.67(d，J＝5.3Hz，1H)，4.30(m，2H)，4.25-3.80(br s，1H)，3.42(m，2H)。
MS(ESI)；136.8(M++1)。
d)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(100mg，0.73mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(240mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.51ml，3.7mmol)，然后于室温搅拌5小时。用1N盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物2(190mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.30(s，1H)，8.16(d，J＝5.7Hz，1H)，7.66(s，2H)，6.87(d，J＝5.3Hz，1H)，4.44(m，2H)，4.01(m，2H)，3.93(s，3H)。
MS(ESI)；426.8(M++1)。
实施例3)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 酮溴酸盐(化合物3)的合成
在20ml烧瓶中，将实施例2中获得的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(310mg，0.72mmol)溶于二氯甲烷，然后冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(4.3ml，4.3mmol)，然后于0℃搅拌10小时。过滤及收集通过加入正己烷产生的固体，及通过从甲醇重结晶来纯化，以获得白色固体的目标化合物3(130mg，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝9.02(s，1H)，8.45(d，1H，J＝6.5Hz)，7.82(s，2H)，7.53(d，1H，J＝6.5Hz)，4.57(m，2H)，3.99(m，2H)。
MS(ESI)；412.8(M++1)。
元素分析：C14H10Br2N2O3·HBr C，34.47；H，2.26；N，5.63
实施例4)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 酮(化合物4)的合成
将实施例3中获得的(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(45mg，0.091mmol)加入水(5ml)，及用饱和碳酸氢钠溶液中和(pH＝7)，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。得到的固体从二氯甲烷及正己烷重结晶，以获得白色固体的目标化合物4(20mg，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.63(br s，1H)，8.44(br s，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74(s，2H)，6.95(d，J＝5.7Hz，1H)，4.37-4.40(m，2H)，3.90-3.92(m，2H)。
MS(ESI)：412.8(M++1)。
元素分析：C14H10Br2N2O3C，40.83；H，2.46；N，6.52
实施例5)
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)- 甲酮(化合物5)的合成
a)2，2-二甲基-N-吡啶-4-基-丙酰胺的合成
4-吡啶胺(2g，21.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，及于室温向其中依次滴加：新戊酰氯(3.1ml，25.6mmol)及三乙基胺(8.9mg，63.9mmol)。反应溶液于室温搅拌15小时，及反应通过加入水淬止。有机层用乙酸乙酯萃取，然后合并的有机层用饱和盐溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物(3.6g，95％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.47(d，J＝6.1Hz，2H)，7.79(br s，1H)，7.52(d，J＝6.0Hz，2H)，1.32(s，9H)。
b)N-(3-羟基-4-吡啶基)-2，2-二甲基-丙酰胺的合成
2，2-二甲基-N-吡啶-4-基-丙酰胺(1.6g，8.977mol)在氮气氛下溶于无水四氢呋喃(20ml)，然后冷却至-78℃，然后向其中滴加2.5M正己烷中的正丁基锂(n-BuLi)溶液(9ml，22.443mmol)，然后于0℃搅拌2.5小时直到形成黄色结晶。冷却反应混合物至-78℃后，向其中滴加三甲基硼(2.5ml，22.443mmol)10分钟，及温度缓慢升至0℃。搅拌2小时后，于0℃向反应溶液滴加乙酸(1.9ml)及30％w/w过氧化氢水溶液，然后搅拌30分钟后，向其中滴加水(1ml)，然后于室温搅拌18小时。加入水，及混合物减压蒸馏，及残留物在用水及10％异丙醇/氯仿萃取。合并的有机层用活性碳处理，及滤出物用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(1.16g，67％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.83(s，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，5.30(br s，1H)，1.35(s，9H)。
c)4-氨基-3-吡啶醇的合成
通过于室温向3N盐酸溶液滴加N-(3-羟基-4-吡啶基)-2，2-二甲基-丙酰胺(1.15g，5.921mmol)来悬浮。混合溶液于90℃加热18小时。反应混合物冷却至0℃，及通过滴加6N氢氧化钠溶液来中和，及减压蒸馏。残留物溶于甲醇，然后过滤以除去副产物。滤出物减压蒸馏，以获得固体。再将得到的固体溶于乙醇溶液，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体(660mg，定量产率)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝7.42(d，J＝6.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.67(d，J＝6.1Hz，1H)。
d)1H-吡啶并[3，4-b][1，4]-噁嗪-2-酮的合成
4-氨基-3-吡啶醇(650mg，5.904mmol)在氮气氛下溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，及于室温向其中滴加氯乙酰氯(0.52ml，6.494mmol)溶液，然后搅拌30分钟。然后于室温向其中滴加碳酸钾(2.0g，14.760mmol)，及反应混合物于100℃加热18小时。反应混合物冷却至室温及加入水来淬止反应。有机层用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体。所获得的白色固体从乙酸乙酯及正己烷重结晶，以获得白色固体(520mg，59％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.05(br s，1H)，8.16(s，1H)，8.07(d，J＝5.8Hz，1H)，6.87(d，J＝5.8Hz，1H)，4.68(s，2H)。
MS(ESI)；150.9(M++1)。
e)2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]-噁嗪的合成
1H-吡啶并[3，4-b][1，4]-噁嗪-2-酮(510mg，3.397mmol)在氮气氛下溶于无水四氢呋喃(20ml)，然后冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(6.8ml，6.794mmol)。混合物搅拌30分钟，及温度升至室温，然后混合物搅拌1小时。反应结束后，再将混合物冷却至0℃，然后向其中依次滴加：水(0.25ml)，10％氢氧化钠水溶液(0.5ml)及水(0.8ml)，及得到的溶液于室温剧烈搅拌1小时。产生的固体过滤及用过量乙酸乙酯洗涤，然后滤出物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体(300mg，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝7.74(s，1H)，7.67(d，J＝5.8Hz，1H)，6.67(br s，1H)，6.46(d，J＝5.8Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.34(m，2H)。
MS(ESI)；136.7(M++1)。
f)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1- 基)-甲酮的合成
通过与实施例2步骤d)中相同的方法，使2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]-噁嗪(180mg，0.587mmol)与3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(193mg，0.587mmol)反应，以获得白色固体的目标化合物5，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(85mg，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.23(s，1H)，7.99(d，J＝5.7Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.56(m，1H)，4.33(m，2H)，3.86(m，5H)。
MS(ESI)；426.9(M++1)。
实施例6)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲 酮(化合物6)的合成
通过与实施例3相同的方法，使(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(60mg，0.140mmol)与1M三溴化硼溶液(0.84ml，0.840mmol)反应，然后反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和(pH＝7)及用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得固体。所获得的固体从二氯甲烷及正己烷重结晶，以获得白色固体的目标化合物6，(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(28mg，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.74(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，J＝5.7Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.41(d，J＝5.7Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.89(m，2H)。
MS(ESI)；412.9(M++1)。
实施例7)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪 -1-基)-甲酮(化合物7)的合成
a)3-氨基-6-甲基-吡啶-2-醇的合成
6-羟基-5-硝基-2-picoline(500mg，3.247mmol)溶于甲醇∶二氯甲烷(5∶1，60ml)，及向其中缓慢加入10％活性碳上的钯，然后边加入氢气于室温搅拌2小时。反应混合物用硅藻土过滤，及减压蒸馏，以定量获得白色固体(400mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝11.67(br s，1H)，6.57(d，J＝7.2Hz，1H)，5.88(d，J＝7.2Hz，1H)，3.20(br s，2H)，2.25(s，3H)。
MS(ESI)；125.1(M++1)。
b)6-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
通过与实施例5步骤d)中相同的方法，使3-氨基-6-甲基-吡啶-2-醇(400mg，3.222mmol)与氯乙酰氯(0.26ml，3.222mmol)反应，以获得目标化合物，6-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(230mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.37(s，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，6.81(d，J＝5.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，2.44(s，3H)。
MS(ESI)；165.1(M++1)。
c)6-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
通过与实施例5步骤e)中相同的方法，使6-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(230mg，1.401mmol)与以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(3.0ml，3.082mmol)反应，以获得白色固体的目标化合物，6-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(160mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.65(m，2H)，2.35(s，3H)。
MS(ESI)；151.1(M++1)。
d)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁 嗪-1-基)-甲酮的合成
通过与实施例1步骤d)中相同的方法，使6-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(50mg，0.333mmol)，亚硫酰氯(53μl，0.733mmol)与3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰氯(197mg，0.666mmol)反应，以获得白色固体的目标化合物8，(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(40mg，28％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.42(br s，1H)，7.58(s，2H)，7.42(m，1H)，6.63(br s，1H)，4.21(m，2H)，3.68(m，2H)，2.15(s，3H)
MS(ESI)；426.9(M++1)。
实施例8)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4] 噁嗪-4-基)-甲酮(化合物8)的合成
a)3-氨基吡啶-4-醇的合成
通过与实施例2步骤a)中相同的方法，3-硝基吡啶-4-醇(3.0g，21mmol)用活性碳上的钯还原，以获得3-氨基吡啶-4-醇(2.4g，定量产率)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝7.35(dd，J＝6.9Hz，1.5Hz，1H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，6.00(d，J＝6.9Hz，1H)，4.53(brs，3H)。
MS(ESI)；111.1(M++1)。
b)2，2-二甲基-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成
通过与实施例2步骤b)中相同的方法，使3-氨基吡啶-4-醇(300mg，2.7mmol)与溴化2-溴-2-甲基-丙酯(0.37ml，3.0mmol)反应，以获得2，2-二甲基-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(122mg，25％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.84(s，1H)，8.05(m，2H)，8.00(br s，1H)，6.96(d，J＝5.4Hz，1H)，1.44(s，6H)。
MS(ESI)；179.0(M++1)。
c)2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪的合成
通过与实施例2步骤c)中相同的方法，使2，2-二甲基-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(120mg，0.67mmol)与以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(1.4ml，1.4mmol)反应，以获得2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(110mg，定量产率)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.95(s，1H)，7.86(d，J＝5.4Hz，1H)，6.67(d，J＝5.7Hz，1H)，3.88(br s，1H)，3.12(s，2H)，1.36(s，6H)。
MS(ESI)；165.0(M++1)。
d)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮的合成
通过与实施例2步骤d)中相同的方法，使2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(60mg，0.36mmol)与3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(120mg，0.36mmol)反应，以获得目标化合物，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(73mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.36(br s，1H)，8.17(d，J＝5.4Hz，1H)，7.66(s，2H)，6.83(d，J＝5.4Hz，1H)，3.9(s，3H)，3.7(br s，2H)，1.4(s，6H)。
MS(ESI)；454.9(M++1)。
e)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4] 噁嗪-4-基)-甲酮的合成
通过与实施例6相同的方法，使(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(70mg，0.15mmol)与1M三溴化硼溶液(0.9ml，过量量)反应，以获得目标化合物9，(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(33mg，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.71(br s，1H)，8.54(br s，1H)，8.11(d，J＝5.7Hz，1H)，7.72(s，2H)，6.92(d，J＝5.7Hz，1H)，3.73(br s，2H)1.26(s，6H)。
MS(ESI)；440.9(M++1)。
实施例9)
(7-环丙基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4-羟 基-苯基)-甲酮(化合物9)的合成
a)7-环丙基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4噁嗪-2-酮的合成
在10ml烧瓶中，7-溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(400mg，1.746mmol)，硼酸环丙酯(165mg，1.921mmol)，乙酸钯(39.1mg，0.174mmol)，三苯基膦(91.5mg，0.349mmol)及碳酸钾(482.6mg，3.492mmol)溶于乙腈/水(6/1，4.2ml/0.9ml)溶剂。反应混合物使用微波(100W)设备于100℃搅拌60分钟。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，及有机层用饱和盐溶液洗涤。合并的有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷与乙酸乙酯溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得含三苯基氧化磷的混合物(40mg，0.8％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.95(s，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82(d，J＝2.1Hz，1H)，4.77(s，2H)，1.80-1.87(m，1H)，0.64-0.99(m，2H)，0.57-0.63(m，2H)。
b)7-环丙基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
7-环丙基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(40mg，0.052mmol)在氮气氛下溶于1ml无水四氢呋喃，然后冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(0.1ml，0.104mmol)，然后于室温搅拌5小时。向其中滴加水(0.3ml)。得到的溶液减压蒸馏，以获得白色固体的含7-环丙基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪及三苯基氧化磷的混合物(10mg)。
c)(7-环丙基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4- 甲氧基-苯基)-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，7-环丙基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(10mg，0.057mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(28mg，0.085mmol)溶于二氯甲烷(1.2ml)。冷却至0℃后，向其中加入三乙基胺(0.04ml，0.285mmol)，然后于室温搅拌3小时。反应混合物用1N盐酸溶液中和，及用二氯甲烷萃取，然后合并的有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用乙酸乙酯与正己烷(1∶1)溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物(9.0mg，33％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.21(s，1H)，4.43-4.47(m，2H)，3.95-3.97(m，2H)，3.94(s，3H)，1.73-1.82(m，1H)，0.85-0.91(m，2H)，0.39-0.45(m，2H)。
d)(7-环丙基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4- 羟基-苯基)-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，(7-环丙基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲酮(9.0mg，0.019mmol)溶于二氯甲烷，然后冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(0.2ml＊2，0.203mmol)，然后于室温搅拌16小时。pH用1N氢氧化钠溶液调至6，及反应混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得固体。得到的固体从二氯甲烷重结晶，以获得白色固体(6.7mg，84％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.59(s，1H)，7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.25(s，1H)，4.35-4.38(m，2H)，3.82-3.84(m，2H)，1.79-1.81(m，1H)，0.80-0.86(m，2H)，0.28-0.39(m，2H)。
MS(ESI)；452.8(M++1)。
实施例10)
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮 溴酸盐(化合物10)的合成
a)(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)- 甲酮的合成
在10ml烧瓶中，3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(150mg，1.102mmol)及3-氯-4-甲氧基-苯甲酰氯(249mg，1.212mmol)溶于二氯甲烷(DCM)。向其中加入三乙基胺(0.77ml，5.510mmol)，然后于室温搅拌2小时。反应混合物用1N盐酸溶液中和及用二氯甲烷萃取。及合并的有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用乙酸乙酯溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得乳白色固体(238mg，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)；δ＝8.39(br，1H)，8.07(d，J＝5.7Hz，1H)，7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.9Hz，8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝5.7Hz，1H)，4.40(m，2H)，3.92(s，5H)。
MS(ESI)；305(M++1)。
b)(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 酮溴酸盐的合成
在10ml烧瓶中，(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(100mg，0.328mmol)溶于二氯甲烷，然后冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(2.0ml，1.969mmol)，然后于室温搅拌16小时。过滤及收集通过加入乙酸乙酯溶剂形成的固体，及通过从二氯甲烷重结晶来纯化，以获得白色固体(45mg，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.03(br s，1H)，9.04(s，1H)，8.48(d，J＝6.9Hz，1H)，7.65(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(d，J＝6.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.5Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(m，2H)，4.01(m，2H)。
MS(ESI)；291.2(M++1)。
实施例11)
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮 溴酸盐(化合物11)的合成
a)(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)- 甲酮的合成
向3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(50mg，0.37mmol)及3-溴-4-甲氧基-苯甲酸(102mg，0.44mmol)的混合物加入三氯氧化磷(2ml)，及于100℃搅拌12小时。反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH8～9，及用乙酸乙酯萃取。然后合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用正己烷∶二氯甲烷＝1∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(38mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.19(s，1H)，8.12(d，J＝5.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6Hz，1.9Hz，1H)，6.91-6.81(m，2H)，4.44(m，2H)，4.03(m，2H)，3.93(s，3H)。
b)(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 酮溴酸盐的合成
通过与实施例3相同的方法，使(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(30mg，0.086mmol)与1M三溴化硼溶液(0.86ml，0.86mmol)反应，以获得目标化合物，(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(26mg，72％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.1(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.42(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(m，2H)，4.01(m，2H)。
MS(ESI)；335.1(M++1)。
实施例12)
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(4-羟基-3-三氟甲基-苯 基)-甲酮(化合物12)的合成
a)(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(4-甲氧基-3-三氟甲基- 苯基)-甲酮的合成
在50ml烧瓶中，3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(1.0g，7.34mmol)及3-三氟甲基-4-甲氧基-苯甲酰氯(2.1g，8.80mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(2.0ml，14.68mmol)，然后于室温搅拌4小时。向反应混合物加入水来淬止反应及混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体(1.19g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.41(s，1H)，8.08(d，J＝5.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝5.7Hz，1H)，4.42(m，2H)，3.96(s，3H)，3.93(m，2H)。
MS(ESI)；339.0(M++1)。
b)(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(4-羟基-3-三氟甲基-苯 基)-甲酮的合成
在100ml烧瓶中，(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(1.19g，3.52mmol)溶于二氯甲烷。冷却至0℃后，向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(35.2ml，35.2mmol)，然后于室温搅拌10小时。过滤通过加入正己烷与水溶剂形成的固体。粗产物通过从二氯甲烷重结晶来纯化，以获得白色固体。所获得的固体再用waters LC/MS设备通过制备性高压色谱使用含0.1％三氟乙酸(TFA)的乙腈及蒸馏水溶剂洗脱来纯化，以获得三氟乙酸(TFA)盐形式的化合物。获得的化合物用10％碳酸氢钠水溶液(NaHCO3)洗涤，及用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体的目标化合物12(13.52mg，1.2％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝11.34(s，1H)，8.39(s，1H)，8.07(d，J＝5.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.68(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝5.4Hz，1H)，4.40(m，2H)，3.93(m，2H)。
MS(ESI)；325.0(M++1)。
实施例13)
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 酮溴酸盐(化合物13)的合成
a)(3，5-二氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-甲酮的合成
向3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(80mg，0.58mmol)及3，5-二氯-4-甲氧基-苯甲酸(141mg，0.64mmol)的混合物加入三氯氧化磷(4ml)，然后于100℃搅拌12小时。反应混合物冷却至0℃及用饱和碳酸氢钠溶液调至pH8～9，及用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(107mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.67(s，2H)，7.12-6.96(m，1H)，6.87(dd，J＝5.3Hz，9.2Hz，1H)，6.78(td，J＝3.1Hz，8.8Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.97-3.88(m，5H)。
MS(ESI)；339.0(M++1)。
b)(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-甲酮溴酸盐的合成
通过与实施例3相同的方法，使(3，5-二氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(116mg，0.342mmol)与1M三溴化硼溶液(3.42ml，3.42mmol)反应，以获得目标化合物，(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(65mg，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.0(br s，1H)，9.04(s，1H)，8.46(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66(s，2H)，7.55(d，J＝6.5Hz，1H)，4.58(m，2H)，4.00(m，2H)。
MS(ESI)；325.0(M++1)。
实施例14)
(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基) 甲酮(化合物14)的合成
a)(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪 -4-基)-甲酮的合成
向三氯氧化磷(3.00ml)加入3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(177mg，1.30mmol)及3-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸(200mg，0.87mmol)，然后于95℃搅拌16小时。反应结束后，反应混合物倒入冰水中及用饱和氢氧化钠溶液中和，及用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体(132mg，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.70(br s，1H)，8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，8.14-8.09(m，2H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，4.40(m，2H)，4.00(s，3H)，3.90(m，2H)。
MS(ESI)；350.1(M++1)。
b)(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-甲酮溴酸盐的合成
在20ml烧瓶中，(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(132mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷，然后冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(3ml，3.00mmol)，然后于0℃搅拌10小时。反应结束后，浓缩液通过HPLC第一次纯化。得到的固体又通过从乙醇重结晶来第二次纯化，以获得白色固体的目标化合物14，(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(80mg，63％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.45(br s，1H)，8.10(brs，1H)，7.98(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(d，1H)，4.38(m，2H)，3.96(m，2H)。
MS(ESI)；336.1(M++1)。
实施例15)
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲 酮溴酸盐(化合物15)的合成
通过与实施例3相同的方法，使(3，5-二氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(114mg，0.33mmol)与1M三溴化硼溶液(3.3ml，3.3mmol)反应。目标化合物(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐通过从乙醇重结晶来纯化，以获得棕色固体(19.7mg，14％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.63(s，1H)，8.25(d，J＝6.5Hz，1H)，7.89(d，J＝6.5Hz，1H)，7.74(s，2H)，4.44(m，2H)，3.98(m，2H)。
MS(ESI)；325.1(M++1)。
实施例16)
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮 溴酸盐(化合物16)的合成
通过与实施例3相同的方法，使(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(68mg，0.19mmol)与1M三溴化硼溶液(1.9ml，1.9mmol)反应。目标化合物(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐通过从乙醇重结晶来纯化，以获得棕色固体(48.6mg，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.2(s，1H)，8.63(s，1H)，8.30(d，J＝6.9Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，4.44(m，2H)，3.98(m，2H)。
MS(ESI)；335.1(M++1)。
实施例17)
(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1- 基)-甲酮溴酸盐(化合物17)的合成
a)(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪 -1-基)-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪(57mg，0.42mmol)及3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酰氯(117mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.29ml，2.1mmol)，然后于室温搅拌2小时。用1N盐酸溶液中和后，反应混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥及过滤及减压除去溶剂。残留物通过氧化硅上的柱层析用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2溶剂纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体(118mg，81％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.24(s，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.99(s，3H)，3.88(m，2H)。
b)(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1- 基)-甲酮溴酸盐的合成
在20ml烧瓶中，(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(109mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷，然后冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(3.1ml，3.1mmol)，然后于0℃搅拌18小时。反应用少量水淬止，然后减压蒸馏。得到的残留物通过从甲醇重结晶来纯化，以获得黄色固体(67mg，52％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.67(s，1H)，8.27(d，J＝6.9Hz，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝6.6Hz，1H)，4.45(m，2H)，3.99(m，2H)。
MS(ESI)；336.0(M++1)。
实施例18)
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮 溴酸盐(化合物18)的合成
通过与实施例3相同的方法，使(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(100mg，0.328mmol)与1M三溴化硼溶液(3.28ml，3.28mmol)反应，以获得白色固体的目标化合物(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐(45mg，37％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.17(s，1H)，8.65(s，1H)，8.25(d，J＝6.4Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz 1H)，7.55(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.44(m，2H)，3.99(m，2H)。
MS(ESI)；291.1(M++1)。
实施例19)
(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-(4-羟基-3-三氟甲基-苯 基)-甲酮(化合物19)的合成
通过与实施例12步骤b)中相同的方法，使(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(110mg，0.325mmol)与1M三溴化硼溶液(3.25ml，3.25mmol)反应，以获得白色固体的目标化合物(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(11mg，10％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.16(s，1H)，7.85(d，J＝5.7Hz，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.32(d，J＝5.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37(m，2H)，3.98(m，2H)。
MS(ESI)；325.1(M++1)。
实施例20)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-苯基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪 -1-基)-甲酮(化合物20)的合成
a)7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
在配备回流设备的10ml烧瓶中，7-溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(48mg，0.21mmol)，苯基硼酸(PhB(OH)2，28mg，0.23mmol)，三苯基膦(PPh3，11mg，0.04mmol)，乙酸钯(Pd(OAc)2，5mg，0.02mmol)，碳酸钾(44mg，0.31mmol)溶于乙腈(1.6ml)及水(0.4ml)。混合物于90℃加热，然后回流15小时。混合物蒸馏及加入水，然后混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。得到的残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝30∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得浅棕色固体(21mg，44％)。
MS(ESI)；227.1(M++1)。
b)7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(21mg，0.09mmol)溶于四氢呋喃(0.5ml)，然后冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(0.19ml，0.19mmol)。于室温搅拌5小时后，在搅拌下依次加入：0.1ml水，0.2ml 10％氢氧化钠水溶液，及0.3ml水。过滤沉淀后，滤出物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝40∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得浅灰色固体(10mg，50％)。
MS(ESI)；213.0(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-苯基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-1-基)-甲酮的合成
在5ml烧瓶中，7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(10mg，0.05mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(17mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.02ml，0.14mmol)，然后于室温搅拌1小时。用1N盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝40∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(14mg，59％)。
MS(ESI)；503.0(M++1)。
d)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-苯基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁 嗪-1-基)-甲酮的合成
在5ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-苯基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(14mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷，然后冷却至0℃。加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(0.17ml，0.17mmol)，然后于0℃搅拌15小时。反应结束后，向其中加入水，及混合物用乙酸乙酯萃取及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝40∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物20(8.7mg，64％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.53(br s，1H)，8.23(d，1H，J＝2.28Hz)，8.02(s，1H)，7.79(s，2H)，7.43-7.32(m，5H)，4.45(m，2H)，3.92(m，2H)。
MS(ESI)；488.9(M++1)。
实施例21)
2，6-二氯-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化 合物21)的合成
在5ml烧瓶中，3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(30mg，0.220mmol)溶于四氢呋喃(3ml)。加入二异丙基乙基胺(0.153ml，0.878mmol)，然后于0℃搅拌10分钟，然后向其中加入3，5-二氯-4-羟基-苯磺酰氯(69mg，0.264mmol)，然后于0℃搅拌1小时。反应混合物减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶2溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得淡黄色固体的目标化合物21(2.7mg，3.4％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.80(s，1H)，8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，7.38(s，2H)，6.90(d，J＝5.3Hz，1H)，3.86-3.84(br s，4H)。
MS(ESI)；361.0(M++1)。
实施例22)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-1-基)-甲酮(化合物22-2)的合成
a)2-氯-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶的合成
在25ml烧瓶中，3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-醇(300mg，1.44mmol)溶于乙腈(4.5ml)，然后向其中加入三氯氧化磷(0.4ml，4.33mmol)及苄基三甲基氯化铵(164mg，0.721mmol)。混合物于80℃搅拌3小时。反应结束后，于室温向其中加入水，及混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体(300mg，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝9.21(s，1H)，9.08(s，1H)。
b)(3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯的合成
在10ml烧瓶中，羟基-乙酸甲酯(0.4ml，0.53mmol)溶于四氢呋喃(1.5ml)，然后向其中加入氢化钠(23mg，0.57mmol)。40分钟后，加入2-氯-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶(100mg，0.44mmol)，然后于室温搅拌2小时。反应结束后，向其中加入水，及混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(84mg，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.95(s，1H)，8.92(s，1H)，5.23(s，2H)，3.69(s，3H)。
c)7-三氟甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
在10ml烧瓶中，(3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(84mg，0.30mmol)溶于浓盐酸(1.5ml)，然后向其中加入四氯化锡(227mg，1.2mmol)。混合物于80℃搅拌30分钟。反应结束后，于室温向其中加入水，及混合物用甲醇∶二氯甲烷＝1∶9溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝1∶50溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(40mg，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.1(s，1H)，8.19(s，1H)，7.40(s，1H)，4.91(s，2H)。
MS(ESI)；219(M++1)。
d)7-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
在5ml烧瓶中，7-三氟甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(60mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(1.0ml)，然后向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(0.33ml，0.33mmol)，及于0℃搅拌1小时。加入水及饱和碳酸氢钠溶液，及混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝1∶50溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(29mg，52％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝7.69(br s，J＝2.29Hz，1H)，7.10(br s，J＝2.29Hz，1H)，6.48-6.54(m，1H)，4.31-4.37(m，2H)，3.33-3.39(m，2H)。
MS(ESI)；205(M++1)。
e)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物22-1)的合成
在5ml烧瓶中，7-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(27mg，0.23mmol)及3，5-二-溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(65mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(0.6ml)，然后于0℃向其中滴加三乙基胺(0.55ml，0.33mmol)。于室温搅拌4小时后，加入水，及混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝1∶100溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(64mg，98％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.37(s，2H)，7.91(s，2H)，4.46-4.53(m，2H)，3.86-3.92(m，2H)，3.84(s，3H)。
MS(ESI)；494.8(M++1)。
f)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-1-基)-甲酮(化合物22-2)的合成
在5ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(30mg，0.061mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)，然后向其中加入溴化锂(10mg，0.12mmol)及哌嗪(7.8mg，0.091mmol)。搅拌1小时后，通过减压蒸馏除去溶剂。残留物在用水及1N盐酸中和。将得到的固体过滤，以获得白色固体的目标化合物22-2(25mg，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.7(s，1H)，8.34(s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(s，2H)，4.45-4.50(m，2H)，3.86-3.93(m，2H)。
MS(ESI)；480.8(M++1)。
实施例23)
2，5-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯甲酸(化 合物23)的合成
在20ml烧瓶中，2，5-二溴-对苯二甲酸(100mg，0.31mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(3滴)溶于亚硫酰氯(2ml)。于80℃搅拌2小时后，反应混合物冷却至室温及浓缩。未纯化的2，5-二溴-对苯二酰二氯(112mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，及加入溶于二氯甲烷(1ml)的3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(20.9mg，0.15mmol)。向其缓慢加入三乙基胺(3滴)及于室温搅拌16小时。反应结束后，残留物通过制备性LC/Mass纯化，以获得白色固体的目标化合物23，即2，5-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯甲酸(23mg，5％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝9.70(s，1H)，8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(d，J＝12.6Hz，2H)，7.58(d，J＝6.9Hz，1H)，4.72(m，2H)，4.12-3.88(m，2H)。
MS(ESI)；440.9(M++1)。
实施例24)
(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯氧基]-乙 酸甲酯(化合物24)的合成
在25ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(100mg，0.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.4ml)，及于室温向其中滴加碳酸钾(37mg，0.266mmol)。于室温搅拌10分钟后，滴加溴-乙酸甲酯，然后于室温搅拌40分钟。反应混合物在硅藻土上过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化，以获得白色泡沫形式的目标化合物24(48mg，41.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.63(br s，1H)，8.11(d，J＝5.7Hz，1H)，7.90(s，2H)，6.97(d，J＝5.7Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.42-4.37(m，2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.75(s，3H)。
MS(ESI)；484.9(M++1)。
实施例25)
(7-溴-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4-羟基-苯 基)-甲酮(化合物25)的合成
a)7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
在10ml烧瓶中，7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(100mg，0.436mmol)溶于四氢呋喃(1.0ml)。向反应混合物于0℃滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(0.524ml，0.524mmol)，然后搅拌20分钟。通过向反应混合物加入水结束反应后，有机层用乙酸乙酯萃取及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物从二氯甲烷及二异丙基醚重结晶，以获得白色固体(63mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.1Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.22(m，2H)，3.25(m，2H)。
MS(ESI)；215(M++1)。
b)(7-溴-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4-甲氧 基-苯基)-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(37mg，0.172mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(113mg，0.344mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)。向其中加入三乙基胺(0.120ml，0.860mmol)，然后于室温搅拌1小时。通过向反应混合物加入水结束反应后，有机层用二氯甲烷萃取及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2∶5溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(55mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.14(s，1H)，8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(s，2H)，4.41(m，2H)，3.95(s，3H)，3.90(m，2H)。
MS(ESI)；504.8(M++1)。
c)(7-溴-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4-羟基- 苯基)-甲酮的合成
在100ml烧瓶中，(7-溴-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲酮(55mg，0.108mmol)溶于二氯甲烷，然后冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(1.63ml，1.63mmol)，及于室温搅拌10小时。加入正己烷及水，及得到的固体过滤。然后粗产物通过从二氯甲烷重结晶来纯化，以获得作为TFA盐的白色固体。得到的固体溶于二氯甲烷，然后用10％碳酸氢钠水溶液，水及饱和盐溶液洗涤。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体的目标化合物25(16.6mg，31％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝10.66(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(s，2H)，4.36(m，2H)，3.83(m，2H)。
MS(ESI)；490.7(M++1)。
实施例26)
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮 (化合物26)的合成
a)(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)- 甲酮的合成
在10ml烧瓶中，3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(50mg，0.441mmol)及3-氟-4-甲氧基-苯甲酰氯(125mg，0.661mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.77ml，1.288mmol)，然后于室温搅拌2小时。用1N盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取及合并的有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用乙酸乙酯溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(42.1mg，33％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.15(s，1H)，8.11(d，J＝5.7Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.27(d，J＝3.8Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，6.85(d，J＝5.7Hz，1H)，4.43-4.46(m，2H)，4.02-4.05(m，2H)，3.92(s，3H)。
MS(ESI)；289.1(M++1)。
b)(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲 酮的合成
在10ml烧瓶中，(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(30mg，0.104mmol)溶于二氯甲烷及混合物冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(1.25ml，1.25mmol)，及于室温搅拌10小时。加入正己烷及水，然后过滤，以获得固体。得到的固体使用乙腈中的0.05％TFA及水溶剂中的0.05％TFA通过制备性LC-Mass纯化。收集含产物的级分及用饱和碳酸氢钠溶液调至pH6～7。有机层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层减压蒸馏，以获得白色固体的目标化合物26(9mg，28％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.37(s，1H)，8.05(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39(d，J＝11.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(m，2H)，4.36-4.39(m，2H)，3.93-3.90(m，2H)。
MS(ESI)；275.2(M++1)。
实施例27)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪 -1-基)-甲酮(化合物27-2)的合成
a)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-1-基)-甲酮(化合物27-1)的合成
在10ml烧瓶中，7-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(79mg，0.52mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(259mg，0.79mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。向其中加入三乙基胺(0.22ml，1.58mmol)，然后于室温搅拌2小时。用1N盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝1∶30溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(210mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.25(s，1H)，7.87(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，4.45-4.42(m，2H)，3.95-3.91(m，2H)，3.94(s，3H)，2.21(s，3H)。
MS(ESI)；439.9(M++1)。
b)(3.5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁 嗪-1-基)-甲酮(化合物27-2)的合成
在5ml烧瓶中加入(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(100mg，0.23mmol)，溴化锂(39mg，0.45mmol)，哌嗪(30mg，0.35mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，然后于100℃搅拌30分钟。再向其中加入溴化锂(39mg，0.45mmol)，然后于100℃搅拌1小时。再向其中加入溴化锂(39mg，0.45mmol)，然后搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH8～9后，混合物再用1N盐酸调至pH6。形成的固体过滤。得到的固体在用甲醇∶二氯甲烷＝1∶30溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物27-2(74mg，76％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.61(br s，1H)，7.77-7.75(m，4H)，4.35-4.32(m，2H)，3.85-3.82(m，2H)，2.15(s，3H)。
MS(ESI)；426.8(M++1)。
实施例28)
(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)- 甲酮(化合物28)的合成
在10ml烧瓶中，3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(60mg，0.44mmol)及3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酰氯(120mg，0.572mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。向其中加入三乙基胺(0.080ml，0.57mmol)及于室温搅拌1小时。通过向反应混合物加入水结束反应后，有机层用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2∶5溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物28(102mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.17(br s，1H)，8.14(d，J＝5.7Hz，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，2H)，6.85(d，J＝5.7Hz，1H)，4.43(m，2H)，4.05(s，3H)，4.01(m，2H)。
MS(ESI)；307.2(M++1)。
实施例29)
(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 酮(化合物29)的合成
在10ml烧瓶中，(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(50g，0.163mmol)，溴化锂(57mg，0.65mmol)及哌嗪(21mg，0.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺，及于100℃搅拌3小时。通过滴加水结束反应后，混合物用1N盐酸调至弱酸性条件(pH＝6)，及形成的固体过滤及用蒸馏水及乙酸乙酯洗涤。得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物29，即3，5-二氟-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(31mg，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.9(br s，1H)，8.45(brs，1H)，8.01(m，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，2H)，6.95(d，J＝5.34Hz，1H)，4.38(m，2H)，3.91(m，2H)。
MS(ESI)；293.1(M++1)。
实施例30)
(5-氯-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3，5-二溴-4-羟基-苯 基)-甲酮(化合物30)的合成
a)(5-氯-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3，5-二溴-4-甲氧 基-苯基)-甲酮的合成
在配备回流设备的50ml烧瓶中，5-氯-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(890mg，5.22mmol)溶于丁基醚(20ml)，及加入矿物油中的60％氢化钠(250mg，6.26mmol)，及于125℃搅拌3.5小时。混合物冷却至室温，及向其中加入3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(2.06g，6.26mmol)，然后于125℃搅拌24小时。混合物冷却至室温及过滤及减压蒸馏。残留物在用甲醇洗涤及减压干燥，以获得白色固体(1.2g，50％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.09(d，J＝5.7Hz，1H)，7.78(s，2H)，6.86(d，J＝5.7Hz，1H)，4.47-4.31(m，2H)，4.02-3.82(m，2H)，3.93(s，3H)。
MS(ESI)；461(M++1)。
b)(5-氯-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3，5-二溴-4-羟基- 苯基)-甲酮的合成
在配备回流设备的5ml烧瓶中，(5-氯-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-甲酮(48mg，0.1mmol)溶于二氯乙烷(0.5ml)及氯仿(0.5ml)。于室温向其中滴加以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(1ml，1mmol)。反应混合物于45℃搅拌18小时。冷却至室温后，加入甲醇(1ml)，然后于室温搅拌10分钟。减压蒸馏后，加入二氯甲烷，然后搅拌。反应混合物过滤，以获得白色固体的目标化合物30(24mg，54％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.80(br s，1H)，8.06(d，J＝5.7Hz，1H)，7.78(s，2H)，7.04(d，J＝5.7Hz，1H)，4.55-4.16(m，2H)，4.04-3.91(m，2H)。
MS(ESI)；447.0(M++1)。
实施例31)
(2，6-二氯-吡啶-4-基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮 (化合物31)的合成
在25ml烧瓶中，2，6-二氯-异烟酸(100mg，0.52mmol)溶于亚硫酰氯(0.76ml)，及向其中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，然后回流下搅拌4小时。减压除去亚硫酰氯，及3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(78mg，0.57mmol)及吡啶(0.13ml)加入反应烧瓶中，及溶于N，N-二甲基乙酰胺(2.6ml)，然后于室温搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥及减压蒸馏。残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体的目标化合物31(116mg，72％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝9.18(br s，1H)，8.15(d，J＝5.7Hz，1H)，7.81(s，2H)，6.99(d，J＝5.7Hz，1H)，4.55-4.25(m，2H)，3.94-3.86(m，2H)。
MS(ESI)；310.1(M++1)。
实施例32)
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(6-羟基-吡啶-3-基)-甲酮 (化合物32)的合成
在25ml烧瓶中，6-羟基-烟酸(102mg，0.73mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2.7ml)，然后冷却至-15℃。向其中加入亚硫酰氯(0.06ml)及温度缓慢升至-5℃，然后于-5℃搅拌30分钟。混合物再冷却至-15℃，然后向其中加入3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(100mg，0.73mmol)及碳酸钾(127mg，0.82mmol)，及搅拌10分钟。温度升至室温，然后搅拌14小时。向反应混合物加入乙酸乙酯，及混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物32(86mg，45％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝12.0(br s，1H)，8.43(s，1H)，8.06(d，J＝5.7Hz，1H)，7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.7Hz，9.3Hz，1H)，6.94(d，J＝5.7Hz，1H)，6.34(d，J＝9.3Hz，1H)，4.45-4.25(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)。
MS(ESI)；258.1(M++1)。
实施例33)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 酮盐酸盐(化合物33)的合成
在25ml烧瓶中加入(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(510mg，1.23mmol)及四氢呋喃(40ml)及于75℃搅拌20分钟。向其中滴加以4.0M溶于1，4-二噁烷的盐酸(0.34ml，1.36mmol)，然后于75℃搅拌10分钟。反应混合物不冷却而在热状态下过滤，及用醚洗涤，及得到的固体于60℃真空干燥12小时，以获得白色固体的目标化合物33(520mg，93.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.88(s，1H)，8.36(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.39(d，J＝6.3Hz，1H)，4.54-4.51(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)。
MS(ESI)；413.1(M++1)。
实施例34)
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮 (化合物34)的合成
a)(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)- 甲酮的合成
在10ml烧瓶中，2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪(60mg，0.441mmol)及3-氯-4-甲氧基-苯甲酰氯(108mg，0.529mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。向其中加入三乙基胺(0.12ml，0.881mmol)，然后于室温搅拌2小时。用1N盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(134mg，99.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.28(s，1H)，7.94(d，J＝5.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.3Hz，8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，4.41-4.38(m，2H)，4.01-3.98(m，2H)，3.96(s，3H)。
MS(ESI)；305.1(M++1)。
b)(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲 酮的合成
在10ml烧瓶中，(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(134mg，0.441mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，及混合物冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(2.2ml，2.2mmol)及于室温搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH8～9后，混合物再用1N盐酸调至pH6及用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和盐溶液洗涤及用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝1∶20溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物34(65mg，50.9％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.17(s，1H)，7.88(d，J＝5.7Hz，1H)，7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.9Hz，8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝5.7Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(m，2H)，4.00(m，2H)。
MS(ESI)；291.1(M++1)。
实施例35)
2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化 合物35-2)的合成
a)4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪的 合成
在25ml烧瓶中，3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(370mg，2.72mmol)及4-甲氧基-苯磺酰氯(618mg，2.99mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。向其中加入三乙基胺(0.45ml，3.23mmol)，然后于室温搅拌2小时。用1N盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得浅绿色固体的目的化合物35-1(700mg，84.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.98(s，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，6.96-6.91(m，2H)，6.75(d，J＝5.7Hz，1H)，3.88-3.79(m，7H)。
MS(ESI)；307(M++1)。
b)4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物 35-1)的合成
在100ml烧瓶中，4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(699mg，2.282mmol)溶于二氯甲烷(30ml)及混合物冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(11.4ml，11.4mmol)及于室温搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH8～9后，混合物再用1N盐酸调至pH6及用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和盐溶液洗涤及用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝1∶20溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(375mg，56.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.80(br s，1H)，8.73(s，1H)，8.15(d，J＝5.7Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，6.91-6.87(m，3H)，3.85-3.82(m，2H)，3.75-3.72(m，2H)。
MS(ESI)；293.1(M++1)。
c)2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚的 合成
在25ml烧瓶中加入4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(364mg，1.25mmol)及甲醇(7ml)及温度设为-25℃。于-25℃向其中滴加溶于甲醇(1ml)的1，3-二溴-5，5’-二甲基乙内酰脲(20.4mg，0.07mmol)。于-25℃搅拌30分钟后，于-25℃再向其中滴加溶于甲醇(1ml)的1，3-二溴-5，5’-二甲基乙内酰脲(20.4mg，0.07mmol)。反应结束后，向其中加入水(10ml)，及混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用饱和盐溶液洗涤及用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝1∶20溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得浅绿色固体。得到的固体从二乙基醚重结晶，以获得白色固体的目标化合物35-2(392mg，69.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.78(s，1H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.03(d，J＝5.7Hz，1H)，3.93(s，4H)。
MS(ESI)；448.7(M++1)。
实施例36)
(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1- 基)-甲酮(化合物36)的合成
a)(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪 -1-基)-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪(96.2mg，0.706mmol)及3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酰氯(194mg，0.777mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。向其中加入三乙基胺(0.15ml，1.059mmol)，然后于室温搅拌2小时。用1N盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体(206mg，83.4％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.33(s，1H)，8.03(d，J＝5.7Hz，1H)，7.90(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(d，J＝5.7Hz，1H)，4.44-4.40(m，2H)，4.10(s，3H)，4.01-3.98(m，2H)。
b)(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1- 基)-甲酮的合成
在25ml烧瓶中加入(3-氯-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(176mg，0.441mmol)，氯化锂(42.7mg，1.006mmol)，哌嗪(65mg，0.755mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，及于100℃搅拌30分钟。再向其中加入氯化锂(42.7mg，1.006mmol)，然后于100℃搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH8～9后，混合物再用1N盐酸调至pH6，以形成固体。得到的固体过滤及从甲醇及四氢呋喃重结晶，以获得黄色固体的目标化合物36(153mg，91％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.38(s，1H)，8.13(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06(d，J＝5.7Hz，1H)，7.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.56(d，J＝5.7Hz，1H)，4.40-4.36(m，2H)，3.96-3.93(m，2H)。
MS(ESI)；336.0(M++1)。
实施例37)
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮 (化合物37)的合成
在25ml烧瓶中，(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(223mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷，及混合物冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(3.65ml，3.65mmol)及于室温搅拌16小时。向其中加入正己烷溶剂，及形成的固体过滤。得到的固体溶于甲醇及浓缩。加入及溶于水后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至pH6，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物从二氯甲烷及正己烷重结晶，以获得白色固体的目标化合物37(80mg，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.92(br s，1H)，8.37(br s，1H)，8.05(d，J＝5.3Hz，1H)，7.58(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，2.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝5.3Hz，1H)，4.38(m，2H)，3.91(m，2H)。
MS(ESI)；291.2(M++1)。
实施例38)
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮 (化合物38)的合成
通过与实施例3相同的方法，使(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(296mg，0.85mmol)与1M三溴化硼溶液(4.25ml，4.25mmol)反应，以获得目标化合物38，即(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(256mg，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.37(br s，1H)，8.05(d，J＝5.7Hz，1H)，7.71(d，J＝1.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0Hz，1.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝5.7Hz，1H)，4.56(m，2H)，4.01(m，2H)。
MS(ESI)；335.1(M++1)。
实施例39)
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 酮(化合物39)的合成
在25ml烧瓶中，(3，5-氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(344mg，1.0mmol)，氯化锂(219mg，6mmol)及哌嗪(105mg，1.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺。于100℃搅拌2小时后，加入水来淬止反应。混合物用1N盐酸调至pH6，及形成的固体过滤及用蒸馏水及醚洗涤。得到的固体从二氯甲烷及正己烷重结晶，以获得目标化合物39，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(48mg，16％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.43(br s，1H)，8.08(brs，1H)，7.58(s，2H)，6.95(d，J＝5.3Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.90(m，2H)。
MS(ESI)；325.0(M++1)。
实施例40)
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮 (化合物40)的合成
通过与实施例3相同的方法，使(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(200mg，0.58mmol)与1M三溴化硼溶液(2.9ml，2.9mmol)反应，以获得浅褐色固体的目标化合物40，即(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(95mg，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.1(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.4Hz，1.9Hz，1H)，7.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.90(m，2H)。
MS(ESI)；335.1(M++1)。
实施例41)
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲 酮(化合物41)的合成
通过与实施例39相同的方法，使(3，5-二氯-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(100mg，0.29mmol)，氯化锂(124mg，2.9mmol)与哌嗪(38mg，0.44mmol)反应。得到的固体通过从甲醇重结晶来纯化，以获得浅棕色固体的目标化合物41(40mg，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.9(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，J＝5.3Hz，1H)，7.64(s，2H)，7.40(d，J＝5.3Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.89(m，2H)。
MS(ESI)；325.1(M++1)。
实施例42)
2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-乙酮(化合物42)的合成
a)1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)- 乙酮的合成
在10ml烧瓶中，3，4-二氢-2H-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪(100mg，0.73mmol)及(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯(163mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.21ml，1.46mmol)，然后于室温搅拌2小时。通过加入水结束反应后，反应混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色液体的目标化合物即1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(198mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.51(br s，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝5.3Hz，1H)，4.21(br s，2H)，3.94(br s，2H)，3.91(s，2H)，3.79(s，3H)。
MS(ESI)；285.1(M++1)。
b)1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-2-(4-羟基-苯基)-乙酮 的合成
通过与实施例3相同的方法，使1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(130mg，0.46mmol)与1M三溴化硼溶液(2.3ml，2.3mmol)反应，以获得黄色液体的目标化合物即1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-2-(4-羟基-苯基)-乙酮(100mg，81％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝9.29(br s，1H)，8.97(br s，1H)，8.10(d，J＝5.7Hz，1H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90(d，J＝5.7Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.90(br s，2H)，3.85(s，2H)。
MS(ESI)；271.1(M++1)。
c)2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-乙酮的合成
在10ml烧瓶中，1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-2-(4-羟基-苯基)-乙酮(88mg，0.33mmol)及乙内酰脲(93mg，0.33mmol)溶于甲醇∶二氯甲烷＝2∶1溶剂。混合物于-30℃搅拌0.5小时。通过加入水结束反应后，反应混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物通过从二氯甲烷重结晶来纯化，以获得浅褐色固体的目标化合物42，即2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-乙酮(13.8mg，10％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝9.81(br s，1H)，8.94(br s，1H)，8.11(d，J＝5.3Hz，1H)，7.41(s，2H)，6.93(d，J＝5.3Hz，1H)，4.37(m，2H)，3.94(m，2H)，3.92(s，2H)。
MS(ESI)；426.9(M++1)。
实施例43)
(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)- 甲酮(化合物43)的合成
在10ml烧瓶中，3，4-二氢-2H-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪(100mg，0.73mmol)及3-甲氧基-异噁唑-5-羰基氯(131mg，0.80mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.51ml，3.65mmol)，然后于室温搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，反应混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝30∶1溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得浅棕色固体的目标化合物43，即(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-甲酮(149mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.77(br s，1H)，8.16(d，1H，J＝5.3Hz)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.42(m，2H)，4.04(m，2H)，3.96(s，3H)。
MS(ESI)；262.1(M++1)。
实施例44)
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-羟基-异噁唑-5-基)-甲 酮(化合物44)的合成
a)(3-苄氧基-异噁唑-5-基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-甲酮的合成
向10ml无水四氢呋喃加入3-苄氧基-异噁唑-5-羧酸(50mg，0.23mmol)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺及溶解，然后向其中缓慢加入草酰氯(35mg，0.28mmol)，然后于室温搅拌4小时。反应混合物减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷，向其中加入三乙基胺(115mg，1.15mmol)及3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(31mg，0.23mmol)，然后于室温搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，反应混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝30∶1溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得浅棕色液体的(3-苄氧基-异噁唑-5-基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(55mg，两步中54％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.23(d，1H，J＝5.3Hz)，7.32-7.48(m，6H)，6.87(d，1H，J＝5.3Hz)，6.52(br s，1H)，5.30(s，2H)，4.44(m，2H)，4.13(m，2H)。
MS(ESI)；338.1(M++1)。
b)(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-羟基-异噁唑-5-基)- 甲酮的合成
在3ml 33％氢溴酸的乙酸溶液中溶解(3-苄氧基-异噁唑-5-基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(45mg，0.13mmol)，然后于室温搅拌24小时。通过滴加水结束反应后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至弱酸性条件(pH＝6)及用乙酸乙酯萃取。水层减压蒸馏及残留物在用制备性TLC板纯化，以获得白色固体的目标化合物44，即(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-羟基-异噁唑-5-基)-甲酮(8mg，24％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.70(br s，1H)，8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，6.97(d，J＝5.3Hz，1H)，6.25(br s，1H)，4.40(m，2H)，4.04(m，2H)。
MS(ESI)；248.1(M++1)。
实施例45)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物45)的合成
a)7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
7-溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(1.3g，5.68mmol)在氮气氛下溶于30ml无水四氢呋喃，及混合物冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(6.90ml，6.82mmol)，然后搅拌30分钟。向反应混合物依次滴加：水(0.3ml)，10％氢氧化钠(0.6ml)及水(0.9ml)，然后于室温剧烈搅拌1小时。得到的固体过滤及用过量乙酸乙酯洗涤。滤出物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体的7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(629mg，52％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.63(d，J＝2.3Hz，1H)，6.96(d，J＝2.3Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.93(br s，1H)，3.42(m，2H)。
MS(ESI)；215.0(M++1)。
b)7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合 成
向3ml四氢呋喃及0.5ml蒸馏水加入7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(80.0mg，0.37mmol)，4-氟甲基-苯基硼酸(78mg，0.41mmol)，碳酸钾(103mg，0.74mmol)及四(三苯基膦)钯(21mg，0.02mmol)，然后于80℃搅拌2小时。反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(77mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)；δ＝7.77(d，J＝2.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，4.46(m，2H)，3.46(m，2H)。
MS(ESI)；281.1(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶 并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(67mg，0.24mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(118mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.17ml，1.20mmol)，然后于室温搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝19∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(122mg，89％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.73(s，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.53(m，2H)，4.02(m，2H)，3.95(s，3H)。
MS(ESI)；570.9(M++1)。
d)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(122mg，0.21mmol)，溴化锂(148mg，1.71mmol)及哌嗪(28mg，0.32mmol)溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺，然后于100℃搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，混合物用1N盐酸调至弱酸性条件(pH＝6)。形成的固体过滤及用蒸馏水洗涤。得到的固体从四氢呋喃及甲醇重结晶，以获得目标化合物45，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(59mg，50％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.28(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(br s，1H)，7.73(s，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，6.28(br s，1H)，4.52(m，2H)，4.03(m，2H)。
MS(ESI)；556.9(M++1)。
实施例46)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物46)的合成
a)7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合 成
向3ml四氢呋喃/0.5ml蒸馏水加入7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(80.0mg，0，37mmol)，2-三氟甲基-苯基硼酸(78mg，0.41mmol)，碳酸钾(103mg，0.74mmol)及四(三苯基膦)钯(21mg，0.02mmol)，然后于80℃搅拌2小时。反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(67mg，64％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60-7.44(m，3H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝1.9Hz，1H)，4.47(m，2H)，3.88(br s，1H)，3.48(m，2H)。
MS(ESI)；281.1(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶 并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(67mg，0.24mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(118mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.17ml，1.20mmol)，然后于室温搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(46mg，34％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.99(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.58-7.48(m，3H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，4.57(m，2H)，4.04(m，2H)，3.92(s，3H)。
MS(ESI)；570.9(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(46mg，0.08mmol)，溴化锂(56mg，0.64mmol)及哌嗪(10mg，0.04mmol)溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺，然后于100℃搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，混合物用1N盐酸调至弱酸性条件(pH＝6)。形成的固体过滤及用蒸馏水洗涤。得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物46，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(31mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.99(d，1H，J＝1.9Hz)，7.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.68(s，2H)，7.60-7.46(m，3H)，7.21(d，1H，J＝6.9Hz)，6.22(s，1H)，4.56(m，2H)，4.05(m，2H)。
MS(ESI)；556.9(M++1)。
实施例47)
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁 嗪-7-腈(化合物47-2)的合成
a)2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-腈的合成
在5ml烧瓶中，7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(24mg，0.111mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(20.3ml)，及向其中加入氰化亚铜(CuCN)(16mg，0.178mmol)，然后使用微波设备在微波中于180℃搅拌10分钟。反应混合物冷却至室温，及向其中加入水(10ml)，及用乙酸乙酯萃取(10ml＊2)。合并的有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得淡黄色固体(17mg，定量产率)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝7.97-7.88(m，1H)，7.02(s，1H)，4.49(t，J＝4.3Hz，2H)，4.19(br s，1H)，3.47(t，J＝4.3Hz，2H)。
MS(ESI)；162(M++1)。
b)1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-7-腈(化合物47-1)的合成
通过与实施例2步骤d)中相同的方法，使2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-腈(7mg，0.043mmol)与3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(21mg，0.065mmol)反应，以获得白色固体的1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-腈(14.4mg，74％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.39(br s，1H)，8.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(s，2H)，4.50(t，J＝4.5Hz，2H)，3.95(m，4H)。
MS(ESI)；451.9(M++1)。
c)1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-7-腈(化合物47-2)的合成
通过与实施例22步骤f)中相同的方法，使1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-腈(12mg，0.026mmol)与溴化锂(LiBr)(4.62mg，0.053mmol)及哌嗪(3.4mg，0.0399mmol)反应，以获得白色固体的目标化合物47-2，即1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-腈(9mg，78％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.37(d，J＝1.9Hz，1H)，8.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.70(s，2H)，4.53(m，2H)，4.023(m，2H)。
MS(ESI)；437.8(M++1)。
实施例48)
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-二甲基氨基-苯基)-2，3-二氢-吡啶 并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物48)的合成
a)[3-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基)-苯基]-二甲基-胺 的合成
通过与实施例45步骤b)中相同的方法，7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(98mg，0.45mmol)，3-二甲基苯基硼酸(112mg，0.68mmol)，四(三苯基膦)钯(26mg，0.023mol)及碳酸钾(125mg，0.91mmol)溶于四氢呋喃/水(2.4ml/0.4ml)及于80℃反应6小时，以获得白色固体的[3-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基)-苯基]-二甲基-胺(102mg，89％)。
MS(ESI)；256.1(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
通过与实施例2步骤d)中相同的方法，[3-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基)-苯基]-二甲基-胺(102mg，0.39mmol)，3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(197mg，0.59mmol)及三乙基胺(286μl，1.99mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，然后于室温搅拌3小时，以获得白色固体的目标化合物48，即(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-二甲基氨基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(135mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.27-7.20(m，2H)，6.70(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，6.51(br s，1H)，4.57-4.51(m，2H)，4.07-4.00(m，2H)，3.92(s，3H)，2.94(s，6H)。
MS(ESI)；545.9(M++1)。
实施例49)
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物49)的合成
a)7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
通过与实施例45步骤b)中相同的方法，7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(99mg，0.46mmol)，3-硝基苯基硼酸(115mg，0.69mmol)，三苯基膦钯(26mg，0.023mol)及碳酸钾(127mg，0.92mmol)溶于四氢呋喃/水(2.4ml/0.4ml)，然后于80℃搅拌6小时，以获得白色固体的7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(90.4mg，76％)。
MS(ESI)；258.0(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
通过与实施例2步骤d)中相同的方法，7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(90mg，0.35mmol)，3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(173mg，0.53mmol)，及三乙基胺(252μl，1.76mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，及于室温反应3小时，以获得白色固体的目标化合物49，即(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(134mg，70％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.31(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27-8.19(m，2H)，8.15(br s，1H)，7.78-7.71(m，3H)，7.61(t，J＝6.8Hz，1H)，4.56-4.50(m，2H)，4.05-3.99(m，2H)，3.96(s，3H)。
MS(ESI)；547.9(M++1)。
实施例50)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物50)的合成
通过与实施例22步骤f)中相同的方法，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(101mg，0.18mmol)，溴化锂(32mg，0.36mmol)，及哌嗪(24mg，0.28mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，及于100℃反应，以获得浅棕色固体的目标化合物50，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(24mg，25％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(d，J＝9.2Hz，2H)，7.99(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80-7.62(m，3H)，4.50-4.32(m，2H)，4.10-3.80(m，2H)。
MS(ESI)；533.9(M++1)。
实施例51)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 硫酮(化合物51)的合成
a)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-甲硫酮的合成
在25ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(100mg，0.23mmol)悬浮于甲苯，及向其中加入劳森试剂(113mg，1.2当量)，然后于120℃搅拌2小时。甲苯减压蒸馏及残留物通过洗脱的胺氧化硅上使用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1溶剂来纯化，以获得(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲硫酮(100mg，98％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.55(s，2H)，6.88(d，J＝5.4Hz，1H)，4.60(m，4H)，3.89(s，3H)。
MS(ESI)；442.8(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-甲硫酮的合成
在25ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲硫酮(100mg，0.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺，及向其中加入哌嗪(28.4mg，1.5当量)及溴化锂(76.4mg，4当量)，然后于100℃搅拌15小时。减压除去N，N-二甲基甲酰胺，及向残留物加水。悬浮状态的混合物用1N盐酸调至pH6～7，及搅拌30分钟。
混合物过滤及得到的固体在甲醇溶剂中搅拌，然后过滤得到黄色固体的目标化合物51(100mg，定量产率)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.68(s，2H)，7.00(d，J＝5.4Hz，2H)，4.64(m，4H)，4.53(m，2H)。
MS(ESI)；428.8(M++1)。
实施例52)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-1-基]-甲酮(化合物52)的合成
a)7-吡啶-3-基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
向1.6ml乙腈/0.4ml蒸馏水加入7-溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(100mg，0.436mmol)，3-吡啶硼酸(29.5mg，0.240mmol)，乙酸钯(4.9mg，0.0218mmol)，三苯基膦(11.4mg，0.0436mmol)及碳酸钾(45.2mg，0.327mmol)，然后于100℃搅拌10小时。反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得棕色油状的7-吡啶-3-基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(60mg，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝10.99(br s，1H)，8.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.58(dd，1H，J＝5.0Hz，1.6Hz)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，4.84(s，2H)。
MS(ESI)；228.0(M++1)。
b)7-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
7-吡啶-3-基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(60mg，0.264mmol)在氮气氛下溶于4ml无水四氢呋喃，及混合物冷却至0℃，及于室温向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(0.7ml，0.704mmol)5小时。向反应混合物依次滴加：水(0.3ml)，10％氢氧化钠(0.6ml)及水(0.9ml)，然后于室温剧烈搅拌1小时。形成的固体过滤及用过量乙酸乙酯洗涤。滤出物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体的7-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(30mg，53％)。
MS(ESI)；214.0(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，7-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(30mg，0.140mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(50.5mg，0.154mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。向其中加入三乙基胺(0.058ml，0.42mmol)，然后于室温搅拌1小时。通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物通过用乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的制备性TLC纯化。含产物的硅胶用二氯甲烷洗脱，及将溶剂蒸发，以获得白色固体的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(35mg，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.54(dd，J＝4.7Hz，1.6Hz，2H)，8.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.86(m，1H)，7.45(dd，J＝4.7Hz，5.1Hz，1H)，4.50(m，2H)，3.92(m，2H)，3.85(s，3H)。
MS(ESI)；503.9(M++1)。
d)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在5ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(35mg，0.069mmol)溶于二氯甲烷(1ml)，及混合物冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(0.4ml，0.415mmol)，然后于室温搅拌15小时。向其中加入正己烷溶剂，及形成的固体过滤。得到的固体溶于甲醇及浓缩。通过加入水溶解后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至pH6，及用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物从二氯甲烷及正己烷重结晶，以获得白色固体的目标化合物52(18mg，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.67(br s，1H)，8.64(s，1H)，8.54(dd，J＝5.1Hz，1.5Hz，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)8.10(br s，1H)，7.89(m，1H)，7.79(s，2H)，7.46(dd，J＝4.9Hz，1.5Hz，1H)，4.48-4.45(m，2H)，3.94-3.91(m，2H)。
MS(ESI)；489.9(M++1)。
实施例53)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-1-基]-甲酮(化合物53)的合成
a)7-呋喃-3-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
向2.0ml乙腈/0.5ml蒸馏水加入7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(80mg，0.372mmol)，3-呋喃硼酸(45.7mg，0.409mmol)，乙酸钯(8.3mg，0.0372mmol)，三苯基膦(19.5mg，0.0744mmol)及碳酸钾(102.8mg，0.744mmol)，及使用微波(50W)设备于100℃反应10分钟。反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物通过用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的制备性TLC纯化。含产物的硅胶用二氯甲烷洗脱，及将溶剂蒸发，以获得油状的7-呋喃-3-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(18mg，24％)。
MS(ESI)；203.0(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮的合成
在5ml烧瓶中，7-呋喃-3-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(18mg，0.089mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(32.1mg，0.098mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。向其中加入三乙基胺(0.037ml，0.267mmol)，然后于0℃搅拌3小时。通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物通过用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的制备性TLC纯化。含产物的硅胶用二氯甲烷洗脱，及将溶剂蒸发，以获得白色固体的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(40mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.17(d，1H，J＝2.2Hz)，7.70(s，2H)，7.57(br s，1H)，7.46(dd，1H，J＝1.7Hz，1.8Hz)，7.26(s，1H)，6.51(m，1H)，4.49-4.46(m，2H)，3.99-3.96(m，2H)。
MS(ESI)；492.9(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮的合成
在5ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(40mg，0.081mmol)溶于二氯甲烷(1ml)，然后冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(0.8ml，0.81mmol)，然后于室温搅拌15小时。通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物通过用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的制备性TLC纯化。含产物的硅胶用二氯甲烷洗脱，及将溶剂蒸发，以获得白色固体的目标化合物53，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(30mg，77％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.11(d，1H，J＝2.0Hz)，7.99(br s，1H)，7.76(s，3H)，7.55(dd，1H，J＝1.8Hz，1.5Hz)，6.63(m，1H)，4.48-4.45(m，2H)，4.02-3.99(m，2H)。
MS(ESI)；478.9(M++1)。
实施例54)
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-乙酮(化合物54)的合成
a)2-溴-1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙酮的合成
在100ml烧瓶中，1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙酮(1.2g，4.082mmol)溶于无水四氢呋喃∶无水二乙基醚(1∶1，12ml)溶剂。在氮气氛下向其中滴加乙酸(0.4ml)及溴(2.1ml，4.082mmol)，然后于室温搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至pH8～9，及用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的2-溴-1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙酮(785mg，51.5％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.21(s，2H)，6.39(br s，1H)，4.36(s，2H)。
MS(ESI)；370.8(M++1)。
b)1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4- 基)-乙酮的合成
在10ml烧瓶中，(3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(60mg，0.44mmol)溶于无水乙腈(5ml)。于室温向其中加入2-溴-1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙酮(164mg，0.44mmol)及碳酸钾(121mg，0.88mmol)，然后于室温搅拌16小时。反应混合物过滤及得到的白色固体从甲醇重结晶，以获得白色固体的目标化合物54(110mg，58.5％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.96-8.00(m，2H)，7.89(s，2H)，7.31(d，J＝6.3Hz，1H)，7.18(br s，1H)，5.87(br s，2H)，4.45-4.47(m，2H)，3.31-3.44(m，2H)。
MS(ESI)；426.8(M++1)。
实施例55)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-1-基)-甲 酮(化合物55)的合成
a)3-氨基-喹啉-4-醇的合成
在100ml烧瓶中，3-硝基-喹啉-4-醇(500mg，2.629mmol)溶于甲醇(50ml)，及向其中加入10％活性碳上的钯(1.2g，10w/w％)，然后于室温在氢气氛下搅拌18小时。反应混合物在硅藻土上过滤，然后减压蒸馏，以获得棕色液体(445mg，定量产率)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.50(br s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.47(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，4.38(br s，2H)。
b)1H-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-2-酮的合成
在配备回流设备的50ml烧瓶中，3-氨基-喹啉-4-醇(421mg，2.628mmol)在氮气氛下溶于N，N-二甲基甲酰胺(13ml)，然后于0℃向其中滴加氯乙酰氯(0.21ml，2.76mmol)，然后于0℃搅拌30分钟。向其中加入碳酸钾(24g，177mmol)，及混合物回流下加热至100℃。16小时后，N，N-二甲基甲酰胺溶剂减压蒸馏，及向残留物加甲醇，然后混合物在硅藻土上过滤。滤出物减压蒸馏，以获得棕色固体的目标化合物即1H-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-2-酮(526mg，定量产率)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.28(s，1H)，7.72-7.83(m，2H)，7.35(m，2H)，4.43(s，2H)。
MS(ESI)；201.0(M++1)。
c)2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲的合成
1H-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-2-酮(526mg，2.63mmol)溶于四氢呋喃(13ml)，然后冷却至0℃。向反应混合物滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(5.5ml，5.26mmol)，及于室温搅拌2小时。反应结束后，向其中依次滴加：水(1ml)，10％氢氧化钠水溶液(2ml)及水(3ml)，然后于室温搅拌1小时。过滤沉淀后，滤出物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得无色液体(52mg，10.6％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.37(s，1H)，7.90-7.96(m，2H)，7.27-7.48(m，2H)，4.50(m，2H)，3.56(m，2H)。
MS(ESI)；187.0(M++1)。
d)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-1- 基)-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲(50mg，0.269mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(88mg，0.269mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.51ml，3.7mmol)，然后于室温搅拌3小时。用1N盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体的目标化合物(110mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.57(br s，1H)，7.96-8.14(m，2H)，7.73(s，2H)，7.54-7.73(m，2H)，4.65(m，2H)，4.11(m，2H)，3.94(s，3H)。
MS(ESI)；475.9(M++1)。
e)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-4-氧杂-1，9-二氮 杂-菲-1-基)- 甲酮的合成
在10ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-1-基)-甲酮(30mg，0.063mmol)，溴化锂(12mg，0.134mmol)及哌嗪(9mg，0.101mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，然后于100℃搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，混合物用1N盐酸调至弱酸性条件(pH＝6)。形成的固体过滤及用蒸馏水洗涤，及从四氢呋喃及甲醇重结晶，以获得黄色固体的目标化合物55，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-1-基)-甲酮(10mg，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.66(br s，1H)，8.71(br s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，7.83(s，2H)，7.70-7.59(m，2H)，4.63(m，2H)，4.02(m，2H)。
MS(ESI)；461.9(M++1)。
实施例56)
4-[2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-氧代-乙基)]-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(化合物56)的合成
在10ml烧瓶中，4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(50mg，0.33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)，然后冷却至0℃。于0℃向其中加入氢化钠(15mg，0.37mmol)，然后于室温搅拌30分钟。反应混合物冷却至0℃，向其中滴加2-溴-1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙酮(124mg，0.33mmol)及于0℃搅拌30分钟，然后混合物于室温搅拌1小时。形成的沉淀过滤及用乙腈洗涤。得到的固体从甲醇重结晶，以获得白色固体的目标化合物56，即4-[2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-氧代-乙基]-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(48mg，33％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.66(s，1H)，8.36(dd，J＝6.9Hz，1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.60(d，J＝6.9Hz，1H)，5.99(s，2H)，5.02(m，2H)。
MS(ESI)；440.9(M++1)。
实施例57)
4-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮 (化合物57)的合成
通过与实施例56相同的方法，使4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(200mg，1.33mmol)，氢化钠(56mg，1.40mmol)与3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(437mg，1.33mmol)反应，然后向其中加入水，及混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物57，即4-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(125mg，21％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.34(s，1H)，8.30(s，2H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.89(s，3H)。
MS(ESI)；440.9(M++1)。
实施例58)
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁 嗪-1-基)-甲酮(化合物58)的合成
在10ml烧瓶中，6-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(110mg，0.73mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(240mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。向其中加入三乙基胺(0.26ml，1.8mmol)，然后于室温搅拌1小时。通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝19∶1溶剂在胺氧化硅(NH-硅胶)上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物58，即(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(230mg，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.20-7.90(br s，1H)，7.87(s，2H)，6.79-6.82(m，1H)，4.37(m，2H)，3.84(s，3H)，3.82(m，2H)，2.31(s，3H)。
MS(ESI)；440.9(M++1)。
实施例59)
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(2，4-二羟基-嘧啶-5-基)-甲 酮(化合物59)的合成
2，4-二羟基-嘧啶-5-羧酸(125mg，0.80mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3ml)，然后冷却至-15℃。于-15℃向其中加入亚硫酰氯(0.066ml，0.90mmol)，及反应混合物于-5℃搅拌20分钟。反应混合物冷却至-15℃，及向其中滴加碳酸钾(138mg，1.0mmol)及3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(109mg，0.80mmol)。反应混合物于-5℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌3小时。反应结束后，向其中加入水，及混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物59(47mg，21％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.47(s，1H)，11.35(s，1H)，8.76(br s，1H)，8.08(d，J＝5.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.92(d，J＝5.7Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.84(m，2H)。
MS(ESI)；275.0(M++1)。
实施例60)
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(2，6-二羟基-嘧啶-4-基)-甲 酮(化合物60)的合成
通过与实施例59相同的方法，使2，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸(125mg，0.80mmol)，亚硫酰氯(0.066ml，0.90mmol)，碳酸钾(138mg，1.0mmol)与3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪(109mg，0.80mmol)反应，及反应混合物以相同方法纯化，以获得白色固体的目标化合物60，即(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(2，6-二羟基-嘧啶-4-基)-甲酮(32mg，15％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.35-11.29(m，2H)，9.06(br s，1H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.01(d，J＝5.4Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.95(m，2H)。
MS(ESI)；275.0(M++1)。
实施例61)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-异喹啉-4-基-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物61)的合成
a)7-异喹啉-4-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
在氮气氛下，在10ml烧瓶中，7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(36.3mg，0.169mmol)，异喹啉硼酸(44mg，0.253mmol)，四(三苯基膦)钯(19.5mg，0.017mmol)及碳酸钾(58.3mg，0.423mmol)溶于四氢呋喃/水(6/1，1.4ml/0.3ml)溶剂。反应混合物使用微波(40W)装置于80℃搅拌30分钟。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯萃取，及有机层用饱和盐溶液洗涤。合并的有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得棕色油(22.6mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝9.23(s，1H)，8.43(s，1H)，7.59-8.04(m，5H)，7.00(d，J＝2.1Hz，1H)，4.48-4.51(m，2H)，4.10(s，1H)，3.49-3.51(m，2H)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-异喹啉-4-基-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮的合成
在氮气氛下，在10ml烧瓶中，7-异喹啉-4-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(22.6mg，0.085mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(42.2mg，0.129mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)。冷却至0℃后，向其中加入三乙基胺(0.06ml，0.429mmol)，及于室温搅拌3小时。用1N盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用乙酸乙酯与正己烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(11.0mg，23％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝9.25(s，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝6.6Hz，1.5Hz，1H)，7.58-7.76(m，6H)，4.59-4.63(m，2H)，4.06-4.09(m，2H)，3.92(s，3H)。
c)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-异喹啉-4-基-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮的合成
在氮气氛下，在10ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-异喹啉-4-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(11.3mg，0.020mmol)溶于二氯甲烷，然后冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(0.2ml，0.203mmol)，然后于室温搅拌18小时。用1N NaOH溶液调至pH6后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。向形成的固体加入二乙基醚，及搅拌30分钟，然后过滤，以获得白色固体的目标化合物61(3.0mg，27％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝9.47(s，1H)，8.32-8.42(m，2H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00-7.66(m，6H)，4.66-4.63(m，2H)，4.09-4.07(m，2H)。
MS(ESI)；539.8(M++1)。
实施例62)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6，7-二氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]噁嗪-5-基)-甲 酮(化合物62)的合成
a)(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氧基)-乙酸甲酯的合成
在50ml烧瓶中，羟乙酸甲酯(0.22ml，2.8mmol)及氢化钠(114mg，2.8mmol)于低温溶于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)，然后搅拌10分钟。向其中滴加溶于N，N-二甲基甲酰胺(6.5ml)的4，6-二氯-5-硝基-嘧啶(500mg，2.6mmol)，然后于相同温度再搅拌10分钟，然后温度升至室温及再搅拌10小时。通过加入水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂通过柱层析纯化，以获得黄色液体(280mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.62(s，1H)，5.08(s，2H)，3.80(s，3H)。
MS(ESI)；248.0(M++1)。
b)5H-嘧啶并-[4，5-b][1，4]噁嗪-6-酮的合成
在25ml烧瓶中，(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氧基)-乙酸甲酯(280mg，1.1mmol)及四氯化锡(849mg，4.5mmol)溶于盐酸(7ml)及于80℃加热1小时。反应混合物冷却至室温及通过滴加10％氢氧化钠溶液来中和，及形成的固体通过过滤除去。滤出物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。所获得的黄色固体混合物(107mg)不进一步纯化而用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，4.95(s，2H)，4.33(br s，1H)。
MS(ESI)；152.0(M++1)。
c)6，7-二氢-5H-嘧啶并-[4，5-b][1，4]噁嗪的合成
在10ml烧瓶中，5H-嘧啶并-[4，5-b][1，4]噁嗪-6-酮(107mg，0.58mmol)的混合物溶于四氢呋喃(3ml)，然后冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(1.15ml，1.2mmol)，及温度升至室温，然后再搅拌2小时。冷却至低温后，再依次加入水，10％氢氧化钠溶液及水以淬止反应。混合物过滤及滤出物用乙酸乙酯萃取及合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂在胺硅胶上通过柱层析纯化，以获得白色固体(20mg，25％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.27(s，1H)，7.94(s，1H)，4.50-4.47(m，2H)，3.87(br s，1H)，3.49-3.45(m，2H)。
MS(ESI)；137.9(M++1)。
d)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6，7-二氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]噁嗪-5- 基)-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，6，7-二氢-5H-嘧啶并-[4，5-b][1，4]噁嗪(20mg，0.15mmol)及三乙基胺(0.1ml，0.73mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。向反应混合物加入3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(50mg，0.15mmol)，及于室温搅拌12小时。溶剂减压蒸馏，及用二氯甲烷∶正己烷＝1∶1溶剂在胺硅胶上通过柱层析纯化获得白色非晶体化合物(28mg，45％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，7.69(s，2H)，4.55-4.52(m，2H)，4.02-3.99(m，2H)，3.95(s，3H)。
MS(ESI)；427.9(M++1)。
e)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6，7-二氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]噁嗪-5-基)- 甲酮的合成
在10ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6，7-二氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]噁嗪-5-基)-甲酮(26mg，0.06mmol)，溴化锂(16mg，0.18mmol)及哌嗪(8mg，0.09mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)及于100℃加热6小时。反应混合物冷却至室温，减压蒸馏，及加水稀释。稀释反应混合物用稀盐酸中和，及形成的白色固体过滤，以获得目标化合物62(25mg，定量产率)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.6(br s，1H)，8.73(brs，1H)，8.49(s，1H)，7.79(s，2H)，4.52-4.49(m，2H)，3.93-3.91(m，2H)。
MS(ESI)；413.9(M++1)。
实施例63)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物63)的合成
a)7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合 成
通过与实施例45步骤b)中相同的方法，将7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b[1，4]噁嗪(100mg，0.46mmol)，3-二甲基苯基硼酸(97.2mg，0.51mmol)，三苯基膦钯(26.9mg，0.023mol)及碳酸钾(129mg，0.93mmol)溶于四氢呋喃/水(3ml/0.5ml)溶剂，及于80℃反应6小时，以获得白色固体的7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(105mg，80.6％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.80(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.62-7.50(m，2H)，7.07(d，J＝1.9Hz，1H)，4.50-4.41(m，2H)，3.98(br s，1H)，3.52-3.43(m，2H)。
MS(ESI)：281.0(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶 并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
通过与实施例45步骤c)中相同的方法，7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(99mg，0.35mmol)，3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(139mg，0.42mmol)及三乙基胺(98.5μl，0.71mmol)溶于二氯甲烷(3ml)及于室温反应3小时，以获得白色固体的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(192mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14-7.95(m，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.66-7.50(m，4H)，4.58-4.48(m，2H)，4.07-3.98(m，2H)，3.94(s，3H)。
MS(ESI)：570.9(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
通过与实施例45步骤d)中相同的方法，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(165mg，0.29mmol)，溴化锂(100mg，1.15mmol)及哌嗪(37.3mg，0.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)及于100℃反应，以获得白色固体的目标化合物63，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(90mg，56％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；8.21(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.78(s，2H)，7.74-7.57(m，4H)，4.56-4.50(m，2H)，4.08-4.01(m，2H)。
MS(ESI)：556.9(M++1)。
实施例64)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物64)的合成
a)7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
通过与实施例45步骤b)中相同的方法，将7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b[1，4]噁嗪(100mg，0.46mmol)，3-二甲基苯基硼酸(71.6mg，0.51mmol)，三苯基膦钯(26.9mg，0.023mol)及碳酸钾(129mg，0.93mmol)溶于四氢呋喃/水(3ml/0.5ml)溶剂及于80℃反应6小时，以获得白色固体的7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(92mg，85.9％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.83(d，J＝1.9Hz，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.07-6.98(m，2H)，4.49-4.41(m，2H)，3.96(br s，1H)，3.51-3.42(m，2H)。
MS(ESI)：231.0(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
通过与实施例45步骤c)中相同的方法，7-(3-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(81mg，0.35mmol)，3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(173mg，0.53mmol)及三乙基胺(98μl，0.71mmol)溶于二氯甲烷(3ml)及于室温反应3小时，以获得白色固体的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(180mg，98％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.98-7.83(m，1H)，7.72(s，2H)，7.42-7.32(m，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09-6.96(m，2H)，4.57-4.47(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.95(s，3H)。
MS(ESI)：520.9(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
通过与实施例45步骤d)中相同的方法，将(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(162mg，0.31mmol)，溴化锂(108mg，1.24mmol)及哌嗪(40mg，0.47mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)及于100℃反应，以获得白色固体的目标化合物64，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(69.4mg，44％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.78(s，2H)，7.48-7.36(m，1H)，7.27-7.13(m，2H)，7.12-7.03(m，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)。
MS(ESI)：506.9(M++1)。
实施例65)
4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-7-基]-苯甲腈(化合物65)的合成
a)4-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯甲腈的合成
通过与实施例49步骤b)中相同的方法，7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(120mg，0.56mmol)，4-苯甲腈硼酸(90.2mg，0.61mmol)，三苯基膦钯(32.2mg，0.028mol)及碳酸钾(154mg，1.12mmol)溶于四氢呋喃/水(3ml/0.5ml)溶剂及于80℃反应6小时，以获得浅绿色固体的4-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯甲腈(81.7mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，4.51-4.42(m，2H)，4.00(br s，1H)，3.51-3.44(m，2H)。
MS(ESI)：238.0(M++1)。
b)4-[1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯甲腈的合成
通过与实施例45步骤c)中相同的方法，4-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯甲腈(71.4mg，0.30mmol)，3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(148mg，0.45mmol)及三乙基胺(84μl，0.60mmol)溶于二氯甲烷(3ml)及于室温反应3小时，以获得白色固体的4-[1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯甲腈(120mg，75.6％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，8.18-8.08(m，1H)，7.76-7.67(m，4H)，7.56-7.46(m，2H)，4.55-4.48(m，2H)，4.04-3.97(m，2H)，3.95(s，3H)。
MS(ESI)：527.9(M++1)。
c)4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-7-基]-苯甲腈的合成
通过与实施例45步骤d)中相同的方法，4-[1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯甲腈(116mg，0.22mmol)，溴化锂(76mg，0.88mmol)及哌嗪(29mg，0.33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)及于100℃反应，以获得白色固体的目标化合物65，即4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯甲腈(49mg，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.36(d，J＝2.3Hz，1H)，8.29-8.19(m，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(s，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.51-4.42(m，2H)，3.97-3.87(m，2H)。
MS(ESI)：513.9(M++1)。
实施例66)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物66)的合成
a)7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的 合成
通过与实施例49步骤b)中相同的方法，7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b[1，4]噁嗪(90mg，0.42mmol)，3-二甲基苯基硼酸(103mg，0.50mmol)，三苯基膦钯(24.2mg，0.021mol)及碳酸钾(116mg，0.84mmol)溶于四氢呋喃/水(3ml/0.5ml)溶剂，及于80℃反应6小时，以获得白色固体的7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(86mg，69.4％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.81(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.31-7.22(m，2H)，7.03(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49-4.42(m，2H)，3.95(br s，1H)，3.51-3.43(m，2H)。
MS(ESI)：297.0(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吡 啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
通过与实施例45步骤c)中相同的方法，7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(83mg，0.28mmol)，3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(138mg，0.42mmol)及三乙基胺(78μl，0.56mmol)溶于二氯甲烷(3ml)及于室温反应3小时，以获得白色固体的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(115mg，69.8％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.24(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02-7.93(m，1H)，7.72(s，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，4.55-4.48(m，2H)，4.04-3.98(m，2H)，3.94(s，3H)。
MS(ESI)：586.9(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吡啶 并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
通过与实施例45步骤d)中相同的方法，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(110mg，0.19mmol)，溴化锂(65mg，0.75mmol)及哌嗪(25mg，0.29mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)及于100℃反应，以获得白色固体的目标化合物66，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(54mg，48％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.17(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.78(s，2H)，7.50(m，2H)，7.31(m，2H)，4.50(t，J＝4.6Hz，2H)，4.02(t，J＝4.6Hz，2H)。
MS(ESI)：572.9(M++1)。
实施例67)
1-{4-[1-(3，5-二溴-4-羟基？苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并 [2，3-b][1， 4]噁嗪-7-基]-苯基}-乙酮(化合物67)的合成
a)1-[4-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基)-苯基]-乙酮的 合成
向3ml四氢呋喃/0.5ml蒸馏水加入7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(80.0mg，0.37mmol)，4-乙酰基苯基硼酸(71mg，0.55mmol)，碳酸钾(103mg，0.74mmol)及四(三苯基膦)钯(21mg，0.02mmol)，及于80℃搅拌2小时。反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。得到的固体从正己烷及二乙基醚重结晶，以获得黄色固体的1-[4-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基)-苯基]-乙酮(59mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，4.47(m，2H)，3.96(br s，1H)，3.48(m，2H)，2.64(s，3H)。
MS(ESI)；255.0(M++1)。
b)1-{4-[1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯基}-乙酮的合成
在10ml烧瓶中，1-[4-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基)-苯基]-乙酮(59mg，0.23mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(287mg，0.87mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.32ml，2.3mmol)，然后于室温搅拌12小时。通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的1-{4-[1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯基}-乙酮(119mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.31(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(br s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(s，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，4.53(m，2H)，4.01(m，2H)，3.96(s，3H)，2.63(s，3H)。
MS(ESI)；544.9(M++1)。
c)1-{4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯基}-乙酮的合成
在10ml烧瓶中，1-{4-[1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯基}-乙酮(119mg，0.22mmol)，溴化锂(189mg，2.2mmol)及哌嗪(28mg，0.33mmol)溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺，然后于100℃搅拌2.5小时。通过滴加水结束反应后，混合物用1N盐酸调至弱酸性条件(pH＝6)。形成的固体过滤及用蒸馏水洗涤。得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物67，即1-{4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯基}-乙酮(65mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)；δ＝8.27(d，J＝2.3Hz，1H)，8.01(br s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(s，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，4.53(m，2H)，4.04(m，2H)，2.64(s，3H)。
MS(ESI)；530.9(M++1)。
实施例68)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物68)的合成
a)7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的 合成
向3ml四氢呋喃/0.5ml蒸馏水加入7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(80.0mg，0.37mmol)，3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁环戊硼烷-2-基)-吡啶(105mg，0.45mmol)，碳酸钾(103mg，0.74mmol)及四(三苯基膦)钯(129mg，0.11mmol)，及于80℃搅拌4小时。反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝40∶1溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(72mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.37(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(d，J＝2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，4.47(m，2H)，3.98(br s，1H)，3.92(s，3H)，3.48(m，2H)。
MS(ESI)；244.0(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-吡 啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(72mg，0.30mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(146mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.21ml，1.50mmol)，然后于室温搅拌3小时。通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(116mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.30(d，J＝2.7Hz，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.25(br s，1H)，7.90(br s，1H)，7.72(s，2H)，7.07(br s，1H)，4.54(m，2H)，4.03(m，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)。
MS(ESI)；533.9(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-吡啶 并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(110mg，0.21mmol)，溴化锂(56mg，1.58mmol)及哌嗪(27mg，0.32mmol)溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺，然后于100℃搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，混合物用1N盐酸调至弱酸性条件(pH＝6)。形成的固体过滤及用蒸馏水洗涤。得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物68，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(40mg，37％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)；δ＝8.22(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.70(s，2H)，7.16(br s，1H)，4.48(m，2H)，3.97(m，2H)，3.81(s，3H)。
MS(ESI)；519.9(M++1)。
实施例69)
(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁 嗪-1-基)-甲酮(化合物69)的合成
4-羟基-3-三氟甲基-苯甲酸(151mg，0.73mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)，然后冷却至-20℃。向其中加入亚硫酰氯(0.073ml，1.00mmol)，及于-20℃搅拌30分钟。向其中滴加溶于N，N-二甲基乙酰胺的5-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(1.0ml)，然后于-20℃搅拌20分钟，然后于室温搅拌15小时。向其中加入水，及混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。得到的固体残留物从二氯甲烷重结晶，以获得白色固体的目标化合物69，即(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(176mg，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.27(br s，1H)，7.67-7.75(m，4H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.84(m，2H)，2.13(s，3H)。
MS(ESI)；339.1(M++1)。
实施例70)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物70)的合成
a)7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
向3ml四氢呋喃(THF)/0.5ml蒸馏水加入7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(80.0mg，0.37mmol)，4-(4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二噁环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(109mg，0.45mmol)，碳酸钾(103mg，0.74mmol)及四(三苯基膦)钯(172mg，0.15mmol)，及于80℃搅拌4小时。反应结束后，混合物用乙酸乙酯(EA)萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷(DCM)∶甲醇＝40∶1溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(130mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.41(br s，1H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3Hz，1.4Hz，1H)，6.69(m，1H)，4.47(m，2H)，3.91(br s，1H)，3.47(m，2H)。
MS(ESI)：252.1(M++1)。
b)(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(130mg，0.52mmol)及3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(204mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入三乙基胺(0.36ml，2.59mmol)，然后于室温搅拌3小时。通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷(DCM)萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷(DCM)溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(129mg，两步中64％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.37(d，J＝2.3Hz，1H)，8.30(br s，1H)，7.92(br s，1H)，7.74(s，2H)，7.39(m，1H)，7.24(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.32(br s，1H)，4.57(m，2H)，4.05(m，2H)，3.94(s，3H)。
MS(ESI)：541.9(M++1)。
c)(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮的合成
在10ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(124mg，0.23mmol)，溴化锂(246mg，2.83mmol)及哌嗪(29mg，0.34mmol)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，然后于100℃搅拌2小时。通过滴加水结束反应后，混合物用1N盐酸调至弱酸性条件(pH＝6)。形成的固体过滤及用蒸馏水洗涤。得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物70，即(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(77mg，64％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.26(br s，1H)，10.62(br s，1H)，8.18(d，J＝1.9Hz，1H)，8.06(br s，1H)，7.82(s，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.11(m，1H)，6.98(d，J＝6.9Hz，1H)，6.17(br s，1H)，4.49(m，2H)，3.94(m，2H)。
MS(ESI)：527.9(M++1)。
实施例71)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 酮硫酸盐(化合物71)的合成
在25ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(100mg，0.24mmol)悬浮于四氢呋喃(8ml)及混合物加热溶解。冷却至室温后，向其中滴加1M硫酸溶液。形成的固体过滤，以获得白色固体的目标化合物71(78mg，69％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝9.01(s，1H)，8.44(d，J＝6.6Hz，1H)，7.82(s，2H)，7.53(d，J＝6.3Hz，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.05-3.96(m，2H)。
MS(ESI)；412.9(M++1)。
实施例72)
(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯酚钠盐 (化合物72)的合成
在100ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(500mg，1.20mmol)悬浮于四氢呋喃(40ml)及混合物加热溶解。冷却至室温后，向其中滴加10N氢氧化钠溶液。溶剂减压蒸馏，及残留物溶于乙腈与水(1∶1比例，80ml)溶剂，以获得白色非晶体形式的目标化合物72(240mg，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.31(s，1H)，7.99(d，J＝5.7Hz，1H)，7.49(s，2H)，6.94(d，J＝5.7Hz 1H)，4.38-4.21(m，2H)，3.97-3.85(m，2H)。
MS(ESI)；412.8(M++1)。
实施例73)
(2.6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯酚钾盐 (化合物73)的合成
在100ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(500mg，1.20mmol)悬浮于四氢呋喃(40ml)及混合物加热溶解。冷却至室温后，向其中滴加10N氢氧化钾溶液。溶剂减压蒸馏，及残留物溶于乙腈与水(1∶1比例，80ml)溶剂，及冷冻干燥，以获得白色非晶体形式的目标化合物73(480mg，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.30(s，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.47(s，2H)，6.89(d，J＝5.1Hz 1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.95-3.85(m，2H)。
MS(ESI)；412.9(M++1)。
实施例74)
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲 硫酮三氟乙酸盐(化合物74)的合成
在25ml烧瓶中，(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲硫酮(100mg，0.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺，及向其中加入哌嗪(28.4mg，1.5当量)及溴化锂(76.4mg，4当量)，然后于100℃搅拌15小时。减压除去N，N-二甲基甲酰胺，及加入水，然后悬浮液用1N盐酸调至pH6～7，及搅拌30分钟。得到的固体通过用含0.1％三氟乙酸的乙腈∶水＝90∶1溶剂洗脱的中压液相色谱(MPLC)纯化。收集含产物的级分及冷冻干燥，以获得黄色固体的目标化合物74(50mg，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(br s，1H)，7.73(s，2H)，7.24(d，J＝5.2Hz，1H)，4.71(m，2H)，4.51(m，2H)。
MS(ESI)：428.8(M++1)。
实施例75)
1-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-7-基]-吡咯烷-2-酮(化合物75)的合成
a)1-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基)-吡咯烷-2-酮的合 成
在5ml烧瓶中，7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(120mg，0.558mmol)，吡咯烷-2-酮(142mg，1.668mmol)，三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)(51mg，0.056mmol)及Xantphos(96mg，0.166mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1ml)。向其中加入碳酸铯(Cs2CO3)(364mg，1.117mmol)，然后于室温搅拌10分钟，及再使用微波(50W)设备于150℃反应20分钟。反应混合物在硅藻土545上过滤及减压蒸馏。得到的残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝19∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得淡黄色固体(120mg，98％)。
MS(ESI)；220.2(M++1)。
b)1-[1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-吡咯烷-2-酮的合成
在10ml烧瓶中，1-[1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-吡咯烷-2-酮(120mg，0.547mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。向其中加入二异丙基胺(160μl，0.919mmol)，然后于0℃搅拌10分钟，然后加入3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯(180mg，0.264mmol)，及于室温搅拌1小时。向反应混合物加入水(20ml)，及于室温搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取(30ml)及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷(DCM)∶乙酸乙酯＝1∶2溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体(6mg，2.1％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，7.68(s，2H)，4.46(t，J＝4.6Hz，2H)，3.99-3.92(m，2H)，3.93(s，3H)，3.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.55(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)。
c)1-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪-7-基]-吡咯烷-2-酮的合成
在10ml烧瓶中，1-[1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-吡咯烷-2-酮(6mg，0.0117mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，然后冷却至0℃。向其中加入以1.0M溶于二氯甲烷的三溴化硼(0.2ml，0.2mmol)，然后于室温搅拌24小时。加入二氯甲烷(3ml)及甲醇(0.1ml)，然后搅拌10分钟，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得棕色固体的目标化合物75(4.6mg，79％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)；δ＝8.22(s，1H)，8.20(s，1H)，7.68(s，2H)，4.44(t，J＝4.6Hz，2H)，3.95(t，J＝4.6Hz，2H)，3.77(t，J＝7.6Hz，2H)，2.55(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)。
MS(ESI)；495.9(M++1)。
下表显示上述实施例中制备的化合物结构。
Figure BPA00001248441501261
Figure BPA00001248441501271
Figure BPA00001248441501281
Figure BPA00001248441501301
Figure BPA00001248441501311
Figure BPA00001248441501321
中间体合成例(1)
5-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3b][1，4]噁嗪的合成
a)5-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
3-氨基-5-甲基-吡啶-2-醇(1.32g，10.6mmol)在氮气氛下溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺，及于室温向其中滴加氯乙酰氯溶液(1.02ml，12.72mmol)。搅拌30分钟后，于室温向其中滴加碳酸钾(3.7g，26.5mmol)，及反应混合物加热至100℃，然后搅拌18小时。反应混合物冷却至室温及反应通过加入水淬止。有机层用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得米黄色固体(424mg)。得到的固体不进一步纯化而用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.2(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.30(s，1H)，4.74(s，2H)，2.00(s，3H)。
MS(ESI)；165.0(M++1)。
b)5-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4l噁嗪的合成
5-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(424mg，2.58mmol)在氮气氛下溶于20ml无水四氢呋喃，然后冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(5.16ml，5.16mmol)，然后搅拌30分钟。反应温度升至室温，然后搅拌1小时。再将反应混合物冷却至0℃及向其中依次滴加：水(0.2ml)，10％氢氧化钠溶液(0.4ml)及水(0.6ml)，及于室温剧烈搅拌1小时。形成的沉淀过滤及用过量乙酸乙酯洗涤。滤出物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体的5-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(100mg，两步中26％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.42(m，1H)，6.68(m，1H)，4.37(m，2H)，3.74(br s，1H)，3.39(m，2H)，2.17(s，3H)。
MS(ESI)；151.0(M++1)。
中间体合成例(2)
7-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
a)2-氯-5-甲基-3-硝基-吡啶的合成
5-甲基-3-硝基-吡啶-2-醇(5g，32.4mmol)及苄基三甲基氯化铵(3.01g，16.2mmol)溶于乙腈，及向其中加入三氯氧化磷(9.0ml，97.2mmol)，及于80℃搅拌6小时。反应混合物冷却及倒入冰水以淬止反应，及用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体的2-氯-5-甲基-3-硝基-吡啶(5.39g，97％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.45(d，1H，J＝2.3Hz)，8.04(d，1H，J＝2.3Hz)，2.46(s，3H)。
MS(ESI)；173.0(M++1)。
b)(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯的合成
羟基-乙酸甲酯(3.96g，47.0mmol)在氮气氛下溶于50ml无水四氢呋喃，及于室温向其中加入氢化钠(2.01g，53.2mmol)。搅拌30分钟后，于室温滴加溶于15ml无水四氢呋喃的2-氯-5-甲基-3-硝基-吡啶(5.39g，31.3mmol)，及反应混合物于室温搅拌18小时。通过加入水结束反应后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。得到的固体从二氯甲烷及醚重结晶，以获得黄色固体的(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(5.47g，77％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.16(s，2H)，5.05(s，2H)，3.76(s，3H)，2.36(s，3H)。
MS(ESI)；227.0(M++1)。
c)7-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
在250ml圆烧瓶中，(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(5.47g，23.9mmol)及四氯化锡(18.1g，95.6mmol)溶于24ml浓盐酸，然后于80℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，用10％NaOH溶液中和，及用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝19∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。得到的固体从二氯甲烷/甲醇/四氢呋喃重结晶，以获得浅棕色固体的7-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(2.65g，67％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.17(br s，1H)，7.75(s，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.29(s，3H)。
MS(ESI)；165.0(M++1)。
d)5-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
5-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(1.5g，9.1mmol)在氮气氛下溶于20ml无水四氢呋喃，然后冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(11ml，10.9mmol)，然后搅拌30分钟。反应温度升至室温及搅拌1小时。再将反应混合物冷却至0℃及向其中依次滴加：水(0.3ml)，10％氢氧化钠溶液(0.6ml)及水(0.9ml)，然后于室温剧烈搅拌1小时。形成的固体过滤及用过量乙酸乙酯洗涤。滤出物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体的5-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(680mg，50％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝7.42(m，1H)，6.68(m，1H)，4。37(m，2H)，3.74(br s，1H)，3.39(m，2H)，2.17(s，3H)。
MS(ESI)；151.0(M++1)。
中间体合成例(3)
7-溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
a)(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯的合成
羟基-乙酸甲酯(46mg，0.50mmol)在氮气氛下溶于2ml无水四氢呋喃，及于室温向其中加入氢化钠(40mg，1.0mmol)。搅拌30分钟后，于室温滴加溶于1ml无水四氢呋喃的5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(100mg，0.42mmol)，及反应混合物于室温搅拌18小时。通过加入水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体的(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(144mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.40(d，J＝2.3Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.78(s，3H)。
MS(ESI)；290.9(M++1)。
b)7-溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
在10ml圆烧瓶中，(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(144mg，0.49mmol)及四氯化锡(375mg，1.96mmol)溶于3ml浓盐酸，然后于80℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，用10％氢氧化钠溶液中和，及用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。得到的固体从四氢呋喃及甲醇重结晶，以获得白色固体的7-溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(59mg，52％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.0(br s，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，4.81(s，2H)。
MS(ESI)；228.9(M++1)。
中间体合成例(4)
7-氟-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
a)2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶的合成
5-氟-3-硝基-吡啶-2-醇(2g，12.7mmol)及苄基三甲基氯化铵(1.17g，6.35mmol)溶于乙腈，及向其中加入三氯氧化磷(3.5ml，38.1mmol)，及于80℃搅拌6小时。反应混合物冷却及倒入冰水以淬止反应，及用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝30∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色液体(1.57g，70％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.56(d，J＝2.7Hz，1H)，8.40(dd，J＝6.5Hz，2.7Hz，1H)。
MS(ESI)；176.9(M++1)。
b)(5-氟-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯的合成
羟基-乙酸甲酯(0.96g，10.7mmol)在氮气氛下溶于2ml无水四氢呋喃，及于室温向其中加入氢化钠(0.42g，10.7mmol)。搅拌30分钟后，于室温滴加溶于15ml无水四氢呋喃的2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶(1.57g，8.89mmol)，及反应混合物于室温搅拌18小时。通过加入水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色液体的(5-氟-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.35g，66％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.40(dd，J＝6.9Hz，2.7H，1Hz)，5.06(s，2H)，3.78(s，3H)。
MS(ESI)；231.1(M++1)。
c)7-氟-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
在250ml圆烧瓶中，(5-氟-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.35g，5.87mmol)及四氯化锡(4.45g，23.48mmol)溶于15ml浓盐酸，然后于80℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，用10％氢氧化钠溶液中和，及用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。得到的固体从四氢呋喃及甲醇重结晶，以获得浅褐色固体的7-氟-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(0.70g，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝11.0(br s，1H)，7.77(d，J＝2.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，4.78(s，2H)。
MS(ESI)；168.9(M++1)。
中间体合成例(5)
8-氯-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
a)2，4-二氯-3-硝基-吡啶的合成
3-硝基-吡啶-2，4-二醇(5.0g，0.032mmol)溶于三氯氧化磷(30ml)及反应混合物加热至100℃及搅拌18小时。反应混合物冷却至0℃及反应通过缓慢加入水淬止，及向其中滴加氨水(NH4OH)以中和混合物。有机层用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及减压蒸馏，以获得浅棕色固体(4.01g，65％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝8.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.46(d，J＝5.4Hz，1H)。
b)4-氯-3-硝基-吡啶-2-醇的合成
2，4-二氯-3-硝基-吡啶(4.01g，20.8mmol)及乙酸铯(8.0g，41.6mmol)在氮气氛下溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(104ml)，及反应混合物加热至80℃及搅拌18小时。反应混合物冷却至室温反应通过加入水淬止。有机层用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得淡黄色固体(1.69g，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝8.24(d，J＝5.7Hz，1H)，7.09(d，J＝5.7Hz，1H)。
c)3-氨基-4-氯-吡啶-2-醇的合成
4-氯-3-硝基-吡啶-2-醇(1.69g，9.72mmol)及四氯化锡二水合物(SnCl2·2H2O)(10.97g，48.62mmol)溶于乙醇(32ml)，加热至70℃及搅拌2小时。反应混合物冷却至室温及乙醇减压蒸馏。残留物在用饱和碳酸氢钠水溶液中和，及用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏，以获得淡黄色固体(650mg，46％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.8(br s，1H)，7.45(d，J＝5.4Hz，1H)，6.69(d，J＝5.1Hz，1H)，4.73(br s，2H)。
d)8-氯-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成
3-氨基-4-氯-吡啶-2-醇(650mg，4.49mmol)在氮气氛下溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(22ml)，及于室温向其中滴加氯乙酰氯溶液(0.394ml，4.94mmol)，及搅拌30分钟。于室温向其中滴加碳酸钾(1.55g，11.24mmol)，及反应混合物加热至100℃及搅拌18小时。反应混合物冷却至室温及加入水来淬止反应，及有机层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物从二氯甲烷及二异丙基醚重结晶，以获得白色固体(608mg，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝10.6(s，1H)，7.91(d，J＝5.7Hz，1H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，4.75(s，2H)。
e)8-氯-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪的合成
8-氯-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(600mg，3.25mmol)在氮气氛下溶于无水四氢呋喃(16ml)，然后冷却至0℃。向其中滴加以1.0M溶于四氢呋喃的铝氢化锂(6.5ml，6.50mmol)，然后搅拌30分钟。反应温度升至室温及搅拌1小时。再将反应混合物冷却至0℃及向其中依次滴加：水(0.26ml)，10％氢氧化钠溶液(0.52ml)及水(0.78ml)，然后于室温剧烈搅拌1小时。形成的固体过滤及用过量乙酸乙酯洗涤。滤出物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体(385mg，70％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ＝7.47(d，J＝5.4Hz，1H)，6.72(d，J＝5.1Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.19(m，2H)，6.72(m，2H)。
实验例1：通过hURAT1抑制尿酸根重摄入活性的测试
【人肾细胞系中通过瞬时转染的hURAT1过表达】
人肾细胞系HEK293用OptiMEM培养基在100mm皿中以3×106细胞温育24小时。为了表达hURAT1，制备转染混合物溶液(Fugene618μl∶hURAT1DNA 6μg＝3∶1，以600μl OptiMEM培养基/皿)，及于室温保持15分钟。向各皿注入600μl混合物溶液，然后在37℃细胞培养箱中温育24小时。过表达hURAT1的HEK293细胞系用胰蛋白酶消化及收获细胞。细胞悬浮于培养基及在表面包被聚-D-赖氨酸的24孔板中以6×105细胞/孔接种及温育24小时。
【过表达hURAT1的HEK293细胞系中尿酸转运测定】
将实施例中制备的本发明的各化合物溶于以各浓度1000倍浓缩的DMSO储存样品溶液中以检验。对于各浓度，储存样品溶液稀释于1.25倍浓缩的工作样品溶液PBS(800μl PBS中1μl)中，以获得0.01，0.1，1及10μM的终浓度。过表达hURAT1的细胞系用1ml PBS洗涤。洗涤后，除去PBS，及样品溶液用PBS稀释1.25倍。将细胞在37℃细胞培养箱中以200μl/孔在前文制备的样品溶液中预温育30分钟。温育后，各孔用50μl含500μM[14C]-尿酸(最终100μM尿酸/孔)的PBS处理。细胞温育2分钟。细胞用1m1PBS洗涤两遍。
为测量尿酸摄入，各孔用150μl M-per缓冲液(PIERCE)处理，及在37℃细胞培养箱保温30分钟，以制备细胞裂解物。150μl细胞裂解物转移入试管，及加入4ml闪烁混合剂。使用液体闪烁计数器检测吸收入细胞的[14C]-尿酸的CPM值。通过计算机数据处理分析通过各测试样品抑制尿酸摄入的IC50。结果示于表1。
【表1】尿酸重摄入抑制水平
Figure BPA00001248441501411
实验例2：CYP2C9酶抑制测定
将实施例中制备的本发明的各化合物溶于DMSO，及调解浓度为10mM储存样品溶液。用DMSO以10倍体积连续稀释，始于10mM到0.01mM(500倍浓缩的储存液)，振荡5秒钟。充分振荡10秒钟后，样品溶液超声处理1小时。储存样品溶液以125倍稀释于蒸馏水(例如将2μl储存样品溶液加入到248μl蒸馏水中，4倍浓缩的工作样品溶液)及振荡15分钟，以获得均匀样品悬浮液。工作样品溶液平铺于96孔板，以达到0.02，0.2，2及20μM的终浓度。根据产品说明制备用于CYP450-2C9酶抑制测定的各试剂(Promega)。
【4倍浓缩的CYP2C9反应混合物的制备】
根据测试样品数，混合1.25μl 1M磷酸钾水溶液，1μl荧光素-H(5mM)溶液及0.5μl CYP2C9膜，及在9.75μl无荧光素的蒸馏水中配制。为匹配与CYP2C9膜相同的蛋白量，用0.26μl对照膜代替CYP2C9膜及加入上述具有相同组成的混合物，及补足9.99μl无荧光素的蒸馏水。
【2倍浓缩的NADPH再生系统的制备】
根据测试样品数，混合试剂盒提供的2.5μl溶液A及0.5μl溶液B，及在22μl无荧光素的蒸馏水中配制。
【荧光素检测缓冲液的制备】
向已知粉剂形式的荧光素指示剂加入50ml P450-GloTM缓冲溶液，及混合，然后得到的混合物于-20℃避光保存。
【实验】
各测试样品以12.5μl体积分注于遮光的96孔白板，及作为空白加入12.5μl与测试样品具有相同条件的溶剂。将预制的4倍浓缩的CYP2C9混合物溶液以12.5μl体积分注于各测试样品及空白。作为对照，向孔中加入12.5μl蒸馏水，及向其中加入12.5μl对照膜及一起混合。在恒温装置中于37℃将得到的混合物保温10分钟后，将预制的2倍浓缩的NADPH混合物溶液以25μl体积分注于各测试样品及对照，混合好，及在恒温装置中于37℃保温30分钟。保温得到的混合物后，将50μl荧光素指示剂分注于各测试样品及对照，混合好，及在恒温装置中于37℃保温20分钟。通过磷光检测器测量对CYP2C9酶的测试样品的活性。使用试剂盒提供的公式分析酶抑制(IC50)水平。
结果示于表2。Benzbromaron抑制CYP2C9酶的参照IC50值报道为40nM【Dermot F.McGinnity et al.，Drug Metabolism andDisposition，33，p1700-1707(2005)】。此实验中，苯溴马隆的IC50值是51nM。
【表2】酶抑制水平
实验例3：随着pH的溶解度测试
【第一溶液】
2.0g氯化钠溶于7.0ml盐酸及水，使总体积达1000mL。此溶液无色及清亮。其pH为约1.2。
【第二溶液】
向250ml 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液加入118ml 0.2mol/L氢氧化钠溶液及水以达到总体积1000mL。此溶液无色及清亮。其pH为约6.8。
【实验】
对于实施例中制备的本发明的化合物，在第一及第二溶液中各制备测试样品至2mg/mL浓度。将此测试样品溶液振荡10秒钟，超声处理1分钟及于37℃加热2小时。过滤被加热的测试样品溶液以除去其中未溶解的化合物。从滤过的溶液中取100μl完全溶解的溶液，及向其中加入100μl乙腈以制备测试样品溶液。对测试样品溶液的各分析，用液相色谱测量溶解度。第一及第二溶液中溶解度测试结果示于表3。
【表3】溶解度
实验例4：卷尾猴中排尿酸作用的测试
通过测量卷尾猴血浆及尿中的尿酸水平来测试上述显示出优良活性的实施例4的化合物的排尿酸活性。分别施用安慰剂对照(0.5％MC溶液)及苯溴马隆作为阴性及阳性对照。
根据临床施用途径口服施用实施例4的化合物。苯溴马隆的施用剂量为15mg/kg，及实施例4的化合物的施用剂量为15mg/kg(相同剂量)，7.5mg/kg及3.75mg/kg(更低剂量)。通过悬浮于媒质(0.5％MC溶液)中来制备实施例4的化合物。制备的样品充分搅拌以制备均匀悬浮液，填充入注射器及通过经口导管施用。再用0.5％MC溶液洗涤导管，以移动导管中剩余的悬浮液，由此将总样品完全施用给卷尾猴。上述制备的测试样品一日施用一次。
施用后，在指定时间点(0，0.5，1，2，4，8，及24小时)收集血及尿。测量血浆及尿中的尿酸，肌酸酐及乳酸浓度，以分析降低的血浆尿酸以及提高的尿排出。
测量0～8小时期间各测试组(媒质，苯溴马隆，实施例4的化合物)的尿酸(FEua)分段排出率。实施例4的化合物的FEua(3.75mg/kg，7.5mg/kg及15mg/kg)分别为24.1±13.3％，31.6±13.3％及33.2±19.8％，相比安慰剂对照组的8.5±1.5％，显示出优良作用。施用3.75mg/kg，7.5mg/kg及15mg/kg实施例4的化合物后4小时时测量血浆中尿酸降低作用，其之后是提高的尿排出。血浆尿酸水平分别为3.88mg/dL，3.66mg/dL及3.40mg/dL，提示其相对安慰剂对照组的5.10mg/dL的优良作用。
施用苯溴马隆的组的0～8小时期间的FEua为20.0±10.5％，及施用后4小时时的血浆中尿酸水平为3.80mg/dL。
从上述结果，实施例4的化合物在卷尾猴中在施用0～8小时期间相比15mg/kg的苯溴马隆显示出160％提高的排尿酸作用，从而显示出显著优良的尿酸排出效果。而且，实施例4的化合物以3.75mg/kg(其为四分之一量的苯溴马隆)显示出与15mg/kg苯溴马隆(20.0±10.5％FEua)等同的排尿酸作用(24.1±13.3％FEua)。
总之，作为卷尾猴中提高尿酸排出作用的测试结果，实施例4的化合物相比参比药物苯溴马隆显示出优良排尿酸作用。
同时，根据实施例3的化合物与公开于WO2006/057460的化合物的比较测试的结果，实施例3的化合物相比公开于WO2006/057460的化合物显示出180％提高的优良排尿酸活性。
上述所有卷尾猴中的研究由Japan Bioscience Center(JBS)(其为在日本信赖的CRO之一)进行。

Claims (27)

1.杂环衍生物化合物，其具有式I：
【式I】
Figure FPA00001248441400011
其中在式I中，
●X1，X2，及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是：X1，X2，及X3中的至少一个是氮，
●R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C6烷基；未取代或取代的C2～C7烯基；未取代或取代的C2～C7炔基；C1～C6羟基烷基；未取代或取代的C1～C6卤代烷基；未取代或取代的C1～C6烷氧基；未取代或取代的C1～C6卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；磷酸基；N-氧化物；酰胺；C1～C6烷基酰胺；醛；异羟肟酸；未取代或取代的C1～C6烷基硫；未取代或取代的C1～C6烷基亚硫酰基；未取代或取代的C1～C6烷基磺酰基；未取代或取代的C1～C6肟烷基；未取代或取代的C1～C6氨基烷基；未取代或取代的C3～C8烷基羰基烷基；未取代或取代的C2～C7烷酰基；未取代或取代的C2～C7烷氧基羰基；未取代或取代的C2～C7烷酰基氧基；未取代或取代的C3～C12单或双环烷基；未取代或取代的C4～C12环烷基烷基；未取代或取代的C6～C12芳基；未取代或取代的、饱和或不饱和的C3～C12单或多碳环基；及未取代或取代的、饱和或不饱和的含1～3个杂原子的3～12元单或多杂环基，前提是：
■当X1是氮时，R2不存在；
■当X2是氮时，R3不存在；及
■当X3是氮时，
◆R4不存在，或
◆R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的5～11元碳环或杂环，
●R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C6烷基；未取代或取代的C2～C7烯基；未取代或取代的C2～C7炔基；C1～C6羟基烷基；未取代或取代的C1～C6卤代烷基；未取代或取代的C1～C6烷氧基；未取代或取代的C1～C6卤代烷氧基；未取代或取代的C2～C7烷酰基；磷酸基；N～氧化物；酰胺；C1～C6烷基酰胺；醛；异羟肟酸；未取代或取代的C1～C6烷基硫；未取代或取代的C1～C6烷基亚硫酰基；未取代或取代的C1～C6烷基磺酰基；未取代或取代的C1～C6肟烷基；未取代或取代的C1～C6氨基烷基；未取代或取代的C3～C8烷基羰基烷基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；及羧酸基，或者
R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)，或
R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)，
●L可形成羰基基团(-C(＝O)-)，磺酰基基团(-S(＝O)2-)，C1～C6烷基羰基，羰基C1～C6烷基或亚硫酰基基团(-C(＝S)-)，及
●Y选自：被R9，R10，及R11取代的饱和或不饱和的C3～C12单或多碳环基；及含1～3个杂原子及被R9，R10，及R11取代的饱和或不饱和的3～12元单或多杂环基，其中R9，R10及R11中的每一个独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C6烷基；未取代或取代的C2～C7烯基；未取代或取代的C2～C7炔基；C1～C6羟基烷基；未取代或取代的C1～C6卤代烷基；未取代或取代的C1～C6烷氧基；未取代或取代的C1～C6卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的C1～C6烷基硫；未取代或取代的C1～C6烷基亚硫酰基；异羟肟酸；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；酰胺；C1～C6烷基酰胺；未取代或取代的C2～C7烷酰基；醛；未取代或取代的C3～C8酯；未取代或取代的C3～C8酯氧基；未取代或取代的C1～C6烷基磺酰基；未取代或取代的C1～C6肟烷基；未取代或取代的C1～C6氨基烷基；未取代或取代的C3～C8烷基羰基烷基；磷酸基；及N-氧化物，前提是：
■当Y是苯基时，
i)R9，R10及R11中的至少一个是羟基，或者
ii)如果R9，R10及R11均不为羟基，则R9，R10及R11均不是氢，及
■当Y是吡啶基时，R9，R10及R11中的至少一个不是氢，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
2.权利要求1的化合物，其中L是羰基基团(-C(＝O)-)，磺酰基基团(-S(＝O)2-)，或亚硫酰基基团(-C(＝S)-)，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
3.权利要求1的化合物，其中，R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；未取代或取代的C2～C5烷酰基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；及羧酸基；或
R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)，或
R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
4.权利要求1的化合物，其中Y选自：被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的C5～C6碳环基；及含1～3个杂原子及被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的5～6元杂环基，其中R9，R10及R11如同权利要求1中所定义，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
5.权利要求1的化合物，其中R9，R10及R11中的每一个独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；酰胺；C1～C6烷基酰胺；未取代或取代的C2～C5烷酰基；醛；未取代或取代的C3～C7酯；未取代或取代的C3～C7酯氧基；未取代或取代的C1～C4烷基磺酰基；未取代或取代的C1～C4肟烷基；未取代或取代的C1～C4氨基烷基；未取代或取代的C3～C7烷基羰基烷基；磷酸基；及氧化物，前提是：
■当Y是苯基时，
i)R9，R10及R11中的至少一个是羟基，或者
ii)如果R9，R10及R11均不为羟基，则R9，R10及R11均不是氢，及
■当Y是吡啶基时，R9，R10及R11中的至少一个不是氢，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
6.权利要求1的化合物，其中R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个独立地稠合形成饱和或不饱和的5～6元碳环或杂环，其中所述杂环优选含1～3个选自N，O及S的杂原子，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
7.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；未取代或取代的C2～C5烷酰基；未取代或取代的C2～C5烷氧基羰基；未取代或取代的C2～C5烷酰基氧基；未取代或取代的C3～C10单或双环烷基；未取代或取代的C4～C11环烷基烷基；未取代或取代的C6～C10芳基；未取代或取代的、饱和或不饱和的C3～C10单或多碳环基；及含1～3个杂原子的未取代或取代的、饱和或不饱和的3～10元单或多杂环基，前提是：
●当X1是氮时，R2不存在；
●当X2是氮时，R3不存在；及
●当X3是氮时，R4不存在，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
8.权利要求1的化合物，其中所述C3～C12单或双环烷基是：
单环烷基，其选自：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及环壬基，或
双环烷基，其由所述单环烷基中相同或不同的2个稠合得到，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
9.权利要求1的化合物，其中所述C3～C12单或多碳环基是：
单环烷基，其选自：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及环壬基，或
多环烷基，其由所述单环烷基中相同或不同的2个或多个稠合得到，或
碳芳基，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
10.权利要求1的化合物，其中所述含1～3个杂原子的饱和或不饱和的3～12元单或多杂环基是：噻吩基，噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，三唑基，四氢吡喃基，吡啶基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，异噻唑基，异噁唑基，哒嗪基，异苯并吡喃基，苯并吡喃基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，嘌呤基，吡咯啉基，苯并二氢吡喃基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
11.权利要求1的化合物，其中X2是碳，及X1及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是：X1及X3中的至少一个是氮，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
12.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；及含1～3个杂原子的未取代或取代的、饱和或不饱和的3～10元单或多杂环基；或R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的5～6元碳环，前提是：
●当X1是氮时，R2不存在；
●当X2是氮时，R3不存在；及
●当X3是氮时，R4不存在，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
13.权利要求1的化合物，其中Y是被R9，R10及R11取代的芳族5～6元碳环或杂环，其中R9，R10及R11如同权利要求1中所定义，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
14.权利要求1的化合物，其中R9，R10及R11中的每一个独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；硝基；羧酸基；及未取代或取代的酯氧基，前提是：
■当Y是苯基时，
i)R9，R10及R11中的至少一个是羟基，或者
ii)如果R9，R10及R11均不为羟基，则R9，R10及R11均不是氢，及
■当Y是吡啶基时，R9，R10及R11中的至少一个不是氢，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
15.权利要求1的化合物，其中，
●X1，X2及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是：X1，X2及X3中的至少一个是氮，
●R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；羧酸基；未取代或取代的C2～C5烷酰基；未取代或取代的C2～C5烷氧基羰基；未取代或取代的C2～C5烷酰基氧基；C6～C12芳基；及未取代或取代的、饱和或不饱和的C3～C12单或多碳环基或杂环基，前提是：
■当X1是氮时，R2不存在；
■当X2是氮时，R3不存在；及
■当X3是氮时，
◆R4不存在，或
◆R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的5～6元碳环或杂环，
●R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；未取代或取代的C2～C5烷酰基；卤素；氰基；硝基；氨基；及羧酸基，或者
R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)，或
R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)，
●L可形成羰基基团(-C(＝O)-)，磺酰基基团(-S(＝O)2-)或亚硫酰基基团(-C(＝S)-)，及
●Y选自：被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的C3～C12单或多碳环基；及含1～3个杂原子及被R9，R10及R11取代的饱和或不饱和的3～12元单或多杂环基，其中所述杂环优选含1～3个选自N，O及S的杂原子，
其中R9，R10及R11中的每一个独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；未取代或取代的C1～C4卤代烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；羧酸基；及未取代或取代的C3～C7酯氧基，前提是：
■当Y是苯基时，
i)R9，R10及R11中的至少一个是羟基，或者
ii)如果R9，R10及R11均不为羟基，则R9，R10及R11均不是氢，及
■当Y是吡啶基时，R9，R10及R11中的至少一个不是氢，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
16.权利要求1的化合物，其中，
●X1，X2及X3中的每一个独立地是碳或氮，前提是：X1，X2及X3中的至少一个是氮，
●R1，R2，R3及R4中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4卤代烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；及未取代或取代的、饱和或不饱和的C5～C6碳环基或杂环基，前提是：
■当X1是氮时，R2不存在；
■当X2是氮时，R3不存在；及
■当X3是氮时，
◆R4不存在，或
◆R1-R2，R2-R3及R3-R4对中的每一个可独立地稠合形成苯基或含1～2个氮或氧原子的6元杂环，
●R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；未取代或取代的C1～C4烷基；未取代或取代的C1～C4烷氧基；卤素；氰基；硝基；及氨基，
●L是羰基基团(-C(＝O)-)或亚硫酰基基团(-C(＝S)-)，及
●Y是苯基，其在对于L连接位点的对位具有羟基基团，且还被1～3个独立地选自卤素及硝基的取代基取代，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
17.权利要求1的化合物，其选自：
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物1)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物2)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(化合物3)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物4)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物5)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物6)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物7)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物8)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-环丙基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物9)；
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(化合物10)；
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(化合物11)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(化合物12)；
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮溴酸盐(化合物13)；
(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物14)；
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐(化合物15)；
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐(化合物16)；
(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐(化合物17)；
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮溴酸盐(化合物18)；
(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮(化合物19)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-苯基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物20)；
2，6-二氯-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物21)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物22-1)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-三氟甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物22-2)；
2，5-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯甲酸(化合物23)；
(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物24)；
(7-溴-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-甲酮(化合物25)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲酮(化合物26)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物27-1)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物27-2)；
(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物28)；
(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物29)；
(5-氯-2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-甲酮(化合物30)；
(2，6-二氯-吡啶-4-基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物31)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(6-羟基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物32)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮盐酸盐(化合物33)；
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物34)；
4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物35-1)；
2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚(化合物35-2)；
(3-氯-4-羟基-5-硝基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物36)；
(3-氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物37)；
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物38)；
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物39)；
(3-溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物40)；
(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物41)；
2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-乙酮(化合物42)；
(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-甲酮(化合物43)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(3-羟基-异噁唑-5-基)-甲酮(化合物44)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物45)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物46)；
1-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-腈(化合物47-1)；
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-腈(化合物47-2)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物48)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-[7-(3-硝基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物49)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-二甲基氨基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物50)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲硫酮(化合物51)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-吡啶-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物52)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-呋喃-3-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物53)；
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-(2，3-二氢-吡啶并[4.3-b][1，4]噁嗪-4-基)-乙酮(化合物54)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-4-氧杂-1，9-二氮杂-菲-1-基)-甲酮(化合物55)；
4-[2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-氧代-乙基)]-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(化合物56)；
4-(3，5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(化合物57)；
(3，5-二溴-4-甲氧基-苯基)-(6-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物58)；
(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(2，4-二羟基-嘧啶-5-基)-甲酮(化合物59)；
(2，3-二-氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-(2，6-二羟基-嘧啶-4-基)-甲酮(化合物60)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(7-异喹啉-4-基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物61)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(6，7-二氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]噁嗪-5-基)-甲酮(化合物62)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物63)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(3-氟甲基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物64)；
4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯甲腈(化合物65)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物66)；
1-{4-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-苯基}-乙酮(化合物67)；
(3，5-二溴4-羟基-苯基)-[7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物68)；
(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)-甲酮(化合物69)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-[7-(1H-吲哚-4-基)-2，3-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基]-甲酮(化合物70)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲酮硫酸盐(化合物71)；
(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯酚钠盐(化合物72)；
(2，6-二溴-4-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-苯酚钾盐(化合物73)；
(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-(2，3-二氢-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-4-基)-甲硫酮三氟乙酸盐(化合物74)；及
1-[1-(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基]-吡咯烷-2-酮(化合物75)，
或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。
18.制备式II化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方法，包括下列步骤：
a)还原式VII化合物，以获得式VI化合物，
b)环化所获得的式VI化合物与式V化合物，以获得式IV化合物，及
c)肽键键合所获得的式IV化合物与式III化合物，以获得式II化合物：
【式II】
Figure FPA00001248441400151
【式III】
Figure FPA00001248441400152
【式IV】
Figure FPA00001248441400153
【式V】
【式VI】
Figure FPA00001248441400155
【式VII】
Figure FPA00001248441400156
其中，在式II～VII中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同权利要求1中所定义，及
Z代表反应性离去基团。
19.制备式II化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方法，包括下列步骤：
a)卤化式VII化合物，以获得式X化合物，然后使所获得的式X化合物与式IX化合物反应，以获得式VIII化合物，或进行式VII化合物与式IX化合物的Mitsunobu反应，以获得式VIII化合物，
b)环化所获得的式VIII化合物，以获得式IV化合物，及
c)肽键键合所获得的式IV化合物与式III化合物，以获得式II化合物：
【式II】
Figure FPA00001248441400161
【式III】
Figure FPA00001248441400162
【式IV】
Figure FPA00001248441400163
【式VIII】
【式IX】
Figure FPA00001248441400165
【式X】
Figure FPA00001248441400166
【式VII】
其中，在式II～X中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同权利要求1中所定义，
R10是非氢取代基，及
R11代表反应性离去基团。
20.制备式XI化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方法，包括使式II化合物与劳森试剂反应的步骤：
【式XI】
Figure FPA00001248441400172
【式II】
其中，在式II及XI中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同权利要求1中所定义。
21.制备式XII化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方法，包括在碱存在下酰胺键键合式IV化合物与式XIII化合物的步骤：
【式XII】
Figure FPA00001248441400181
【式XIII】
Figure FPA00001248441400182
【式IV】
Figure FPA00001248441400183
其中，在式IV，XII及XIII中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同权利要求1中所定义，
Z代表反应性离去基团。
22.制备式XIV化合物，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐的方法，包括在碱存在下烷基化式IV化合物与式XV化合物的步骤：
【式XIV】
Figure FPA00001248441400184
【式XV】
Figure FPA00001248441400185
【式IV】
Figure FPA00001248441400186
其中，在式IV～XV中，
X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及Y如同权利要求1中所定义，
Z代表反应性离去基团，及
R5，R6，R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的C1～C6烷基；未取代或取代的C1～C6卤代烷基；未取代或取代的C1～C6烷氧基；未取代或取代的C1～C6卤代烷氧基；未取代或取代的C2～C7烷酰基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；及羧酸基；或
R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)，或
R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)或亚硫酰基基团(C＝S)。
23.药物组合物，其含：
●有效量的权利要求1～17中任一项定义的化合物或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐作为活性成分，及
●药学可接受载体。
24.权利要求23的药物组合物，其用于治疗或预防：高尿酸血症，痛风病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石症，或尿酸相关疾病。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述痛风病是：急性痛风关节炎，慢性痛风关节炎，痛风石或痛风肾病。
26.权利要求24的药物组合物，其中所述尿酸相关疾病是：高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗塞，脑梗死，脑血管病，糖尿病或高血压。
27.权利要求23的药物组合物，其被配制成用于口服施用。
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