TW201625580A - 吡啶衍生物的新穎結晶多形體及其製造方法 - Google Patents

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Akinobu Maruyama
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Abstract

本發明係關於揭示作為痛風、高尿酸血症等治療藥或預防藥有用之2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的結晶及其製造方法。

Description

吡啶衍生物的新穎結晶多形體及其製造方法
本發明係關於作為痛風、高尿酸血症等治療藥或預防藥為有用之新穎吡啶衍生物的結晶及其製造方法。
尿酸為嘌呤體經肝臟分解後所產生的最終生成物。活體內之尿酸主要排泄經路為腎臟，約2/3由尿中排泄出，殘留則藉由糞便排泄出。雖健康人的血中尿酸值被維持著，但尿酸產生變的過剩，或尿酸排泄降低會引起高尿酸血症。
血中尿酸值變高狀態之高尿酸血症係為引起痛風或尿道結石之要因，且亦稱為引起腎障礙或動脈硬化之要因之一。又，近年來，有關血中尿酸值越高，引起代謝症候群、高血壓等生活習慣病或慢性腎臟病等發症率越高之研究報告亦增加中，這些疾病的危機因子亦被認知。因此，期待高尿酸血症之改善與種種疾病之改善有著關連性(非專利文獻1)。
近年來，編碼人類腎臟尿酸轉運蛋白之基因 (SLC22A12)已被鑑別。藉由本基因所編碼之轉運蛋白(urate transporter 1、URAT1)係屬於OAT家族之12次膜貫通型分子，表現腎臟特異性mRNA，且在人類腎臟組織切片的近端腎小管管腔側中之定位已被確認。藉由使用非洲爪蟾卵母細胞表現系的實驗，顯示藉由URAT1之尿酸導入。且，阻礙URAT1之丙磺舒(probenecid)或苯溴馬隆(benzbromarone)可作為高尿酸血症或痛風等治療劑或預防劑為有用之報告已被提出(非專利文獻2)。
[先行技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]日本痛風．核酸代謝學會指南改訂委員會編集 高尿酸血症．痛風之治療指南 第2版、醫療審查公司(2010)
[非專利文獻2]Enomoto A.et al., Nature 417, 447-452 (2002)
本發明之目的為提供一種作為痛風、高尿酸血症等治療藥或預防藥為有用之新穎化合物的結晶者。又，提供一種化學性穩定下，作為醫藥原藥可適用的結晶可再現性良好下製造之方法。
本發明者們欲達成上述目的下進行詳細研究結果，發現下述式(I)：
所示化合物可結晶化、及存在至少2種類結晶多形體。又發現這些結晶多形體可藉由結晶化方法而可分別形成。
即，本發明係關於[1]下述式(I)：
所示2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的結晶；[2]結晶為A晶之[1]所記載的結晶；[3]於粉末X線衍射光譜中，於衍射角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°、及33.0°具有特徵性吸收峰的[2]所記載的結晶； [4]粉末X線衍射光譜為具有如圖1所示圖型之[2]所記載的結晶；[5]於固體NMR光譜(13C)中，於化學位移125.8ppm、134.8ppm、136.7ppm及150.1ppm具有特徵性吸收峰的[2]所記載的結晶；[6]固體NMR光譜(13C)具有於圖3所示之圖型的[2]所記載的結晶；[7]於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數1313cm-1、1324cm-1及1391cm-1具有特徵性吸收峰的[2]所記載的結晶；[8]紅外吸收光譜(KBr法)為具有於圖5所示圖型的[2]所記載的結晶；[9]於熱重量測定．差示熱分析中之吸熱吸收峰為234℃的[2]~[8]中任一所記載的結晶；[10]結晶為B晶之[1]所記載的結晶；[11]於粉末X線衍射光譜中，於衍射角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°、及31.2°具有特徵性吸收峰的[10]所記載的結晶；[12]粉末X線衍射光譜具有於圖2所示圖型的[10]所記載的結晶；[13]於固體NMR光譜(13C)中，於化學位移16.4ppm(雙重吸收峰)、120.5ppm及135.6ppm具有特徵性吸收峰的[10]所記載的結晶；[14]固體NMR光譜(13C)具有於圖4所示圖型的[10] 所記載的結晶；[15]於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數1329cm-1、1382cm-1及1401cm-1具有特徵性吸收峰的[10]所記載的結晶；[16]紅外吸收光譜(KBr法)具有於圖6所示圖型的[10]所記載的結晶；[17]於熱重量測定．差示熱分析中之吸熱吸收峰為236℃的[10]~[16]中任1項所記載的結晶；[18]含有將2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯懸浮於溶劑，添加鹼水溶液使其水解的步驟；及中和反應物的步驟之2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的結晶之製造方法；[19]進一步含有一邊冷卻中和物一邊攪拌的步驟之[18]所記載的結晶之製造方法；[20]溶劑為選自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇及四氫呋喃的單一有機溶劑、或者這些有機溶劑與水的混合溶劑、或選自甲醇、乙醇、2-丙醇及1-丁醇的2種以上混合有機溶劑、或者這些混合有機溶劑與水之混合溶劑的[18]或[19]所記載的結晶之製造方法；[21]溶劑為選自甲醇、乙醇、2-丙醇及1-丁醇的單一有機溶劑、或這些單一有機溶劑與水的混合溶劑之[20]所記載的結晶的製造方法；[22]溶劑為乙醇之[21]所記載的結晶之製造方法； [23]溶劑為四氫呋喃與乙醇之混合溶劑的[18]或[19]所記載的結晶之製造方法；[24]含有[1]~[17]中任一所記載的結晶、及製醫藥上可被許可的載體之醫藥組成物；[25]含有[1]~[17]中任一所記載的結晶作為有效成分的URAT1阻礙藥；以及[26]含有[1]~[17]中任一所記載的結晶作為有效成分的選自由痛風、高尿酸血症、高血壓症、腎疾病、糖尿病、動脈硬化症、及萊-尼症候群(Lesch-Nyhan syndrome)所成群的一種以上疾病的治療藥或預防藥。
依據本發明，提供一種作為痛風、高尿酸血症等治療藥或預防藥為有用的吡啶衍生物之結晶、及其製造方法。該結晶可作為醫藥品製造用原體使用。
[圖1]圖1為A晶的粉末X線衍射光譜。
[圖2]圖2為B晶的粉末X線衍射光譜。
[圖3]圖3為A晶的固體NMR光譜。
[圖4]圖4為B晶的固體NMR光譜。
[圖5]圖5為A晶的紅外吸收光譜。
[圖6]圖6為B晶的紅外吸收光譜。
[實施發明之形態]
本發明之結晶可藉由粉末X線衍射光譜、固體NMR光譜、紅外吸收光譜及/或熱重量測定．差示熱分析(TG/DTA)等賦予特徵。這些結晶的粉末X線衍射(XRD)光譜、固體NMR光譜、紅外吸收光譜表示特徵性圖型，各結晶具有特異性衍射角2θ之值。又，這些結晶在熱重量測定．差示熱分析(TG/DTA)亦顯示各特徵性熱效應。
本發明之A晶於粉末X線衍射光譜中，於衍射角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°、及33.0°具有特徵性吸收峰。又，本發明之A晶於粉末X線衍射光譜具有圖1所示圖型。
本發明之A晶對於13C固體NMR光譜，於化學位移125.8ppm、134.8ppm、136.7ppm及150.1ppm具有吸收峰。又，本發明之A晶於13C固體NMR光譜中具有於圖3所示圖型。
本發明之A晶對於紅外吸收光譜(KBr法)，於波數1313cm-1、1324cm-1及1391cm-1具有吸收峰。又，本發明之A晶於紅外吸收光譜(KBr法)具有於圖5所示圖型。
本發明之A晶對於熱重量測定．差示熱分析(TG/DTA)，於234℃具有吸熱吸收峰。A晶為無水物晶。
本發明之B晶對於粉末X線衍射光譜，於衍射角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°、及31.2°具有特徵性吸收峰。又，本 發明之B晶於粉末X線衍射光譜具有於圖2所示圖型。
本發明之B晶對於13C固體NMR光譜，於化學位移16.4ppm(雙重吸收峰)、120.5ppm及135.6ppm具有特徵性吸收峰。又，本發明之B晶對於13C固體NMR光譜具有於圖4所示圖型。
本發明之B晶對於紅外吸收光譜(KBr法)，於波數1329cm-1、1382cm-1及1401cm-1具有特徵性吸收峰。又，本發明之B晶為紅外吸收光譜(KBr法)中具有於圖6所示圖型。
本發明之B晶於熱重量測定．差示熱分析(TG/DTA)中，於236℃具有吸熱吸收峰。B晶為無水物晶。
其中所謂「特徵性吸收峰」為在各結晶多形的粉末X線衍射光譜、13C固體NMR光譜、及紅外吸收光譜(KBr法)中被認定為主要吸收峰及固有吸收峰者。由這些光譜之吸收峰所特定之本發明的結晶亦含有除上述特徵性吸收峰以外被認定的吸收峰。
藉由粉末X線衍射光譜中之衍射角2θ的位置及相對強度可依據測定條件而多少有變動，故即使2θ為僅稍有變異時，參照適宜光譜全體圖型應可認定為結晶形之同一性、該誤差範圍之結晶亦包含於本發明中。作為2θ之誤差，例如為±0.5°之範圍，典型為±0.2°之範圍。即以上述衍射角所特定之結晶中亦包含±0.5°至±0.2°的範圍為一致者。
一般而言，於13C固體NMR光譜中之化學位移亦會 產生誤差。作為該誤差，例如±0.5ppm，典型為±0.25ppm之範圍。即，於以上述化學位移所特定之結晶中亦包含±0.5ppm至±0.5ppm的範圍為一致者。
一般而言，紅外吸收光譜(KBr法)的吸收峰亦會產生誤差。作為該誤差，例如為±5cm-1，典型為±2cm-1之範圍。即，以上述波數特定之結晶中亦包含±2cm-1至±5cm-1的範圍一致者。
做為熱重量測定.差示熱分析(TG/DTA)中之吸熱吸收峰的誤差，例如為±5℃的範圍，典型為±2℃的範圍。即，以上述吸熱吸收峰所特定之結晶中亦包含±5℃至±2℃的範圍為一致者。
2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的結晶係藉由含有將2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯懸浮於溶劑中，添加鹼的水溶液使其水解之步驟；及中和反應物之步驟的方法所製造。
又，本發明之結晶的製造方法可進一步含有一邊冷卻中和物一邊進行攪拌的步驟。
本發明之結晶係由將2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯懸浮於選自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇及四氫呋喃的1種以上有機溶劑、或這些有機溶劑與水之混合溶劑為主而對於反應為惰性的溶劑，於此添加鹼水溶液後得到。作為使用於A晶的製造之溶劑，可舉出選自甲醇、乙醇、2-丙醇、1- 丁醇、及四氫呋喃的單一有機溶劑、或者這些有機溶劑與水的混合溶劑、或選自甲醇、乙醇、2-丙醇、及1-丁醇的2種以上混合有機溶劑、或者這些混合有機溶劑與水之混合溶劑。較佳為選自甲醇、乙醇、2-丙醇、及1-丁醇的單一有機溶劑、或這些單一有機溶劑與水之混合溶劑，更佳為乙醇。混合2種以上溶劑時，該混合比率可由斯業者適宜地調整。
作為使用於B晶的製造之溶劑，可舉出四氫呋喃與乙醇的混合溶劑。四氫呋喃與乙醇之混合比率可由斯業者適宜地調整，以1：1為佳。
作為2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯，以C1~C6烷基酯為佳，以乙基酯為較佳。其中，所謂烷基酯為直鏈或分支鏈之脂肪族飽和烴酯。作為C1~C6的烷基酯，可舉出甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、tert-丁基酯、戊基酯、異戊基酯、己基酯等具體例子。
自2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯至2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的水解反應為，將2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯懸浮於上述溶劑後，於2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯中使等量或者小過剩的鹼反應而進行。作為較佳鹼，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。本反應可在0℃至 100℃下進行，較佳為在室溫至60℃進行。
水解反應後，使所使用的鹼與等量、或者小過剩的酸進行反應而中和。作為較佳為的酸，可舉出鹽酸。中和反應可在0℃至100℃下進行，較佳為0℃至60℃。
其次，一邊冷卻經中和的反應物，一邊進行攪拌後，將析出物經濾取、乾燥後得到結晶。攪拌條件、至濾別的時間並無特別限定，因這些條件會影響到結晶產率、化學純度、粒子徑、粒度分布等故配合目的來設定組合者為佳。濾取可使用一般方法，例如可使用自然過濾、加壓過濾、減壓過濾、或離心分離。乾燥可使用一般方法，例如可使用自然乾燥、減壓乾燥、加熱乾燥、減壓加熱乾燥。
2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯之合成可藉由任一方法進行，可由如下述流程A所示者進行合成。即，將咪唑衍生物(V)經溴化得到化合物(IV)後，以使用鹼及鹵化物化合物的反應、或者使用醇的光延反應進行N-烷基化，得到化合物(III)。藉由化合物(III)與硼酸衍生物之鈴木偶合反應，得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯(II)。藉由水解該化合物(II)的酯基，可得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(I)。
(流程中，R為烷基)。作為自於流程A中之化合物(V)至(IV)的溴化之較佳試藥，可舉出溴、N-溴琥珀酸醯亞胺(NBS)等。又，於本反應中之溶劑並無特別限定，例如可舉出四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、四氯化碳素等鹵素溶劑、乙腈、或這些混合溶劑等。本反應可在0℃至100℃下進行反應，亦可在室溫至50℃下進行。
自化合物(IV)至化合物(III)的N-烷基化可藉由使用鹼及鹵化物化合物之反應、或使用醇之光延反應進行。作為使用鹼及鹵化物化合物時的鹼，可舉出碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺、二異丙基乙基胺、氫化鈉等，其中作為較佳鹼為碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺、二異丙基乙基胺。又，作為鹵化物化合物，可舉出氯化物、溴化物、碘 化物，作為較佳鹵化物化合物為氯化物、溴化物。在鹼及鹵化物化合物存在下之反應溫度以室溫至150℃為佳，較佳為50℃至120℃。又，本反應中之溶劑並無特別限定，例如可舉出四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類、二甲基亞碸(DMSO)、甲苯、二甲苯、或這些混合溶劑等。又，自化合物(IV)至化合物(III)的N-烷基化亦可在與醇之光延反應下進行。作為光延反應之條件，可藉由在惰性溶劑中反應次膦化合物、縮合劑、醇、化合物(IV)後得到化合物(III)。作為次膦，可舉出三丁基次膦、三苯基次膦、三環己基次膦等，較佳為三苯基次膦。又作為較佳縮合劑為偶氮二羧酸二乙基(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙基(DIAD)。本光延反應的反應溫度可為0℃至100℃中任一者，作為較佳反應溫度為室溫至80℃。又，光延反應之溶劑並無特別限定，例如可舉出四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類、二氯甲烷等鹵素溶劑、甲苯、二甲苯、或這些混合溶劑等。
自化合物(III)至化合物(II)的鈴木偶合反應係將化合物(III)與硼酸衍生物、鈀觸媒、鹼在對反應為惰性之溶劑中加熱而進行。本反應在惰性氣體環境下進行時為佳。作為硼酸衍生物，可舉出硼酸、硼酸頻那醇酯之較佳例子。又作為鈀觸媒，使用[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、肆(三苯基次膦)鈀(Pd(PPh3)4)等為 佳。又作為鹼，可舉出碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀之較佳鹼。又，於反應中之溶劑並無特別限定，例如可使用四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類、甲苯、二甲苯、水、或這些混合溶劑為佳。本反應可在50℃至150℃下進行，較佳為在80℃至120℃。
本發明之結晶可藉由將於上述反應所得之2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸懸浮於溶劑後經攪拌而得。作為該溶劑，可舉出甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸、t-丁基甲基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基亞碸、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲苯、苯甲醚、及水。本發明之各結晶可藉由特徵性粉末X線衍射光譜或熱重量測定．差示熱分析(TG/DTA)與其他結晶形做區分，更不用提及對於其他結晶形之混入率的觀點。在單獨得到特定結晶時，至少為藉由這些測定方法無法檢測出來的混入程度者即可被接受。又，作為醫藥將各特定結晶作為原體使用時，更不用提及可容許含有其他結晶。
本發明之各結晶皆可作為醫藥的有效成分使用。又，不僅可單獨使用結晶，亦可使用2種以上之混合物。
藉由得到本發明中之2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸之結晶，與非結晶者相 比，其製造時的處理性或再現性、安定性以及保存安定性等皆較為有利。
本發明之結晶可使用醫藥上可被許可的載體而成為醫藥組成物。
含有本發明之結晶的製劑可使用於一般製劑化上所使用的添加劑而調製。作為此等添加劑，在固形製劑時，可舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂、及磷酸氫鈣等賦形劑；結晶纖維素、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、及聚乙烯吡咯啶酮等結合劑；澱粉、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基鈉、及羧基甲基澱粉鈉等崩壞劑；滑石、及硬脂酸類等滑澤劑；羥基甲基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、及乙基纖維素等塗布劑；著色劑；在半固形製劑時，可舉出白色凡士林等基劑，在液狀製劑時，可舉出乙醇等溶劑、乙醇等溶解輔助劑、對羥基苯甲酸酯類等保存劑、葡萄糖等等滲壓劑、檸檬酸類等緩衝劑、L-抗壞血酸等抗氧化劑、EDTA等螯合劑、及聚山梨酯80等懸浮化劑．乳化劑等。
本發明之結晶可使用固形製劑、半固形製劑、及液狀製劑等任一劑形、經口劑及非經口劑(注射劑、經皮劑、點眼劑、塞劑、經鼻劑、及吸入劑等)中任一適當製劑即可使用。
含有本發明之結晶作為有效成分之醫藥組成 物亦可作為URAT1阻礙藥、或者痛風、高尿酸血症、高血壓症、間質性腎炎等腎臟疾病、糖尿病、動脈硬化症、或萊-尼症候群等URAT1之相關疾病的治療藥或預防藥使用。其中，所謂「預防」為對於尚未罹患或發病的個體而言，可防範未然其罹患或發病的產生者，所謂「治療」為對於已經罹患或發病的個體而言，對該疾病或症狀施予治癒、抑制或改善等。
[實施例] [測定方法]
本發明之結晶的粉末X線衍射以以下條件下進行測定。
裝置：Bruker AXS製D8 DISCOVER With GADDS CS線源：Cu．Kα，波長：1.541838(10-10m)、40kv-40mA、入射側平板石墨單色儀、準直器Φ300μm、2次元PSPC檢測器、掃描3~40°
[測定方法]
本發明之結晶的固體NMR光譜藉由以下條件進行測定。
裝置：Bruker公司製DSX300WB
測定溫度：室溫
測定核：13C
脈衝重複時間：5秒
脈衝模式：CP/MAS測定
[測定方法]
本發明之結晶的紅外吸收光譜依據日本藥局方的一般試驗法所記載之紅外光譜測定法的溴化鉀錠劑法，以以下條件進行測定。
裝置：Thermo Fisher Scientific製AVATAR320
測定範圍：4000~400cm-1
分解能：4cm-1
積分次數：64
本發明之結晶的熱重量測定．差示熱分析(TG/DTA)以以下條件進行測定。
裝置：Rigaku製TG8120
昇溫速度：每分10℃、環境：氮、試樣盤：鋁、參考：氧化鋁、取樣：1.0秒、測定溫度範圍：20~300℃
[實施例1] 2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的A晶之製造
將乙基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(5.0g,11.7mmol)懸浮於乙醇(32.5mL)，於此加入2M氫氧化鈉水溶液(11.7mL,23.5mmol)，在60℃進行1小時攪拌並確認已溶 解。反應後通過濾器，以水(5.0mL)洗淨後，將2M鹽酸(11.7mL,4.4mmol)在60℃經1小時以上添加並中和。結晶析出後，在60℃攪拌30分鐘，在室溫攪拌30分鐘，在0℃攪拌30分鐘後，過濾取出結晶。將所得之結晶以水(90mL)與乙醇(10mL)的混合溶劑進行洗淨，在50℃進行一整夜減壓乾燥，得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸之結晶。所得之結晶的XRD如圖1所示。於衍射角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°、及33.0°觀測到吸收峰。所得之結晶的固體NMR光譜如圖3所示，紅外吸收光譜如圖5所示。又，熱重量測定．差示熱分析(TG/DTA)中之吸熱吸收峰為234℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.13(1H,s),8.70(1H,brs),8.55(1H,brs),8.02(1H,brs),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.38(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.60(1H,brs),5.60(2H,s),2.49(3H,s).
[實施例2] 2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的B晶之製造
將乙基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.0g,2.35mmol)懸浮於四氫呋喃(6.5mL)與乙醇(6.5mL)的混合溶劑，於此加入2M氫氧化鈉水溶液(2.35mL,4.7mmol)並在50℃進行1小時攪拌確認溶解。反應後通過濾器，以水(10mL)洗淨後，冷卻至室溫 後加入2M鹽酸(2.35mL,4.7mmol)使其中和。結晶析出後，冷卻至0℃，進行30分攪拌後過濾取出結晶。將所得之結晶以水(4.5mL)與乙醇(0.5mL)的混合溶劑進行洗淨，在45℃進行一整夜減壓乾燥後得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸之結晶(917mg)。所得之結晶的XRD如圖2所示。在衍射角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、21.0°、22.4°、23.7°、26.6°、及31.2°觀測到吸收峰。所得之結晶的固體NMR光譜如圖4所示，紅外吸收光譜如圖6所示。又，熱重量測定．差示熱分析(TG/DTA)中之吸熱吸收峰為236℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.13(1H,s),8.70(1H,brs),8.55(1H,brs),8.02(1H,brs),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.38(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.60(1H,brs),5.61(2H,s),2.49(3H,s).
[參考例1] 乙基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯之製造
在實施例1、2所使用的乙基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯依據下述方法製造。
(1)將乙基4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(7.5g,48.7mmol)溶解於乙腈(120mL)，於此加入N-溴琥珀酸醯亞胺(10.4g,58.4mmol)，在室溫下進行3小時攪拌。反應後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行2次萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後以管柱層析法純化後得到乙基2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(3.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.35(2H,q,J=7.1Hz),2.51(3H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz).
(2)將(1)所記載的乙基2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(2.75g,11.81mmol)溶解於DMF(20mL)，加入碳酸鉀(3.26g,23.62mmol)與2,5-二氯苯甲基溴化物(3.4g,14.17mmol)在90℃進行3小時攪拌。反應後加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉進行乾燥。濃縮後以管柱層析法純化，得到乙基2-溴-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),5.60(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),2.56(3H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz).
(3)將乙基2-溴-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(100mg,0.26mmol)、5-氯吡啶-3-基硼酸(30mg,0.51mmol)、PdCl2(dppf)(28mg,0.038mmol)、碳酸銫(166mg,0.51mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.71mL)與水(0.14mL)的混合溶劑，將該溶液在氮環境下，於95℃下進行一整夜攪拌。反應後加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後以管柱層析法純化，得到乙基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(35mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=2.0),7.89(1H,t,J=2.4Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),6.65(1H,d,J=2.0),5.55(2H,s),4.27(2H,q,J=6.8Hz),2.64(3H,s),1.28(3H,t,J=6.8Hz).
[參考例2] 2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸之製造
將乙基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(35mg,0.0824mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)與甲醇(0.5mL)之混合溶劑，於此加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL,0.4mmol)，在50℃進行3小時攪拌。反應後加入2M鹽酸(0.2mL,0.4mmol)經中和並濃縮。將殘渣依據常法進行純化後得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(22mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.71(1H,d,J=2.4Hz),8.56(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,t,J=2.0Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.62(1H,d,J=2.4Hz),5.61(2H,s),2.50(3H,s).
[參考例3] 使用人類URAT1表現細胞之尿酸輸送阻礙試驗
將2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸溶解於DMSO(Sigma公司製)至20mM的濃度後，調製至使用時的目的濃度後使用。將人類URAT1(hURAT1)完全長cDNA(Origene社製、NCBI Reference Sequence：NM_144585)於表現載體pCMV6-Kan/Neo(Origene社製)進行亞克隆，藉由使用Lipofectamine2000(活體外Jen公司製)的脂質體法，將人類URAT1基因導入於來自人類胎兒腎的細胞(HEK293細胞)，選出藉由Geneticin耐性表現人類URAT1基因之HEK293細胞。藉由與下述方法之相同方法，將以14C標識的尿酸輸送於細胞內者作為指標，確認人類URAT1基因表現其功能。
將人類URAT1表現HEK293細胞播種於24孔細胞培養皿至3×105個/mL/孔，以含有10%牛胚胎血清之達爾伯克氏改變Eagle培養基(D-MEM培養基)進行37℃之2天培養後，進行以下尿酸輸送阻礙試驗。
自各孔將培養基吸引除去後，將細胞在替代為Hanks’Balanced Salt Solution(HBSS)中的NaCl由Na- gluconate取代之溶液(以下稱為HBSS/Na-gluconate)中，於37℃進行約10分鐘預恆溫培養。將HBSS/Na-gluconate吸引除去後，添加預先加溫至37℃的種種濃度之化合物與含有放射性配位體(以14C標識的尿酸；最終濃度25μM)的14C-尿酸溶液，在37℃進行5分鐘恆溫培養導入反應。反應後，將14C-尿酸溶液吸引除去，以冰冷之HBSS進行3次洗淨。將人類URAT1表現HEK293細胞以0.2mol/L的NaOH水溶液溶解(以下稱為細胞試樣)後自孔中採取，混合細胞試樣與液體閃爍雞尾酒ULTIMA GOLD(Perkin Elmer公司製)，以液體閃爍計數儀(Beckman Coulter公司製)測定放射活性。
將顯示URAT1特異性尿酸輸送的放射活性(在化合物無添加(DMSO添加)之人類URAT1表現細胞HEK293細胞中的放射活性)作為100%，算出化合物各濃度中之尿酸輸送率(%of control uptake)，求得尿酸輸送率被50%阻礙的化合物濃度(IC50)。IC50為0.2μM以下。
[參考例4] 卷尾猴藥效評估試驗
對於卷尾猴將懸浮於0.5%甲基纖維素液的2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(3mg/kg~30mg/kg)使用一次性導管及注射筒自鼻腔向胃內進行投與。於投與前、投與後30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時及24小時進行採血，採樣 自投與後4小時、投與後4小時至8小時、投與後8小時至16小時、投與後16小時至24小時之間的尿液。將採血與尿試樣中之尿酸及肌酐的濃度以自動分析裝置(日本電子股份有限公司)進行測定。尿酸為使用LType WakoUA．F(和光純藥工業)進行測定，肌酐為使用LType Wako肌酐．F(和光純藥工業)進行測定。自血中及尿中的尿酸濃度算出尿酸清除率，同様地自肌酐濃度算出肌酐清除率，尿酸排泄率係由下式求得。
尿酸排泄率(%)=(尿酸清除率/肌酐清除率)×100
本試驗中，確認到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸具有優良尿酸排泄促進作用。
[產業上可利用性]
本發明之2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的結晶可作為醫藥品使用。該結晶更可作為醫藥品製造用原體使用。

Claims (26)

  1. 一種2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的結晶。
  2. 如請求項1之結晶，其中結晶為A晶。
  3. 請求項2之結晶，其中對於粉末X線衍射光譜，於衍射角2θ=13.4°、15.2°、20.0°、20.8°、24.0°、26.6°、30.1°、30.7°、31.3°、及33.0°具有特徵性吸收峰。
  4. 如請求項2之結晶，其中粉末X線衍射光譜具有如圖1所示圖型。
  5. 如請求項2之結晶，其中對於固體NMR光譜(13C)，於化學位移125.8ppm、134.8ppm、136.7ppm及150.1ppm具有特徵性吸收峰。
  6. 如請求項2之結晶，其中固體NMR光譜(13C)具有如圖3所示圖型。
  7. 如請求項2之結晶，其中對於紅外吸收光譜(KBr法)，於波數1313cm-1、1324cm-1及1391cm-1具有特徵性吸收峰。
  8. 如請求項2之結晶，其中紅外吸收光譜(KBr法)具有如圖5所示圖型。
  9. 如請求項2~8中任一項之結晶，其中於熱重量測定．差示熱分析中之吸熱吸收峰為234℃。
  10. 如請求項1之結晶，其中結晶為B晶。
  11. 如請求項10之結晶，其中對於粉末X線衍射光譜，於衍射角2θ=10.8°、12.0°、13.8°、16.0°、19.3°、 21.0°、22.4°、23.7°、26.6°、及31.2°具有特徵性吸收峰。
  12. 如請求項10之結晶，其中粉末X線衍射光譜具有如圖2所示圖型。
  13. 如請求項10之結晶，其中對於固體NMR光譜(13C)，於化學位移16.4ppm(雙重吸收峰)、120.5ppm及135.6ppm具有特徵性吸收峰。
  14. 如請求項10之結晶，其中固體NMR光譜(13C)具有如圖4所示圖型。
  15. 如請求項10之結晶，其中對於紅外吸收光譜(KBr法)，於波數1329cm-1、1382cm-1及1401cm-1具有特徵性吸收峰。
  16. 如請求項10之結晶，其中紅外吸收光譜(KBr法)具有如圖6所示圖型。
  17. 如請求項10~16中任一項之結晶，其中於熱重量測定．差示熱分析中之吸熱吸收峰為236℃。
  18. 一種2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的結晶之製造方法，其特徵為含有將2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸的烷基酯懸浮於溶劑中，添加鹼水溶液使其水解的步驟、及中和反應物之步驟。
  19. 如請求項18之結晶之製造方法，其中進一步含有一邊冷卻中和物，一邊攪拌的步驟。
  20. 如請求項18或19之結晶之製造方法，其中溶劑 為選自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇及四氫呋喃的單一有機溶劑、或者這些有機溶劑與水之混合溶劑或選自甲醇、乙醇、2-丙醇及1-丁醇的2種以上混合有機溶劑，或者這些混合有機溶劑與水之混合溶劑。
  21. 如請求項20之結晶之製造方法，其中溶劑為選自甲醇、乙醇、2-丙醇及1-丁醇的單一有機溶劑、或這些單一有機溶劑與水之混合溶劑。
  22. 如請求項21之結晶之製造方法，其中溶劑為乙醇。
  23. 如請求項18或19之結晶之製造方法，其中溶劑為四氫呋喃與乙醇之混合溶劑。
  24. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1~17中任1項之結晶、及製醫藥上可被許可的載體。
  25. 一種URAT1阻礙藥，其特徵為含有如請求項1~17中任1項之結晶作為有效成分者。
  26. 一種以上疾病的治療藥或預防藥，其中該疾病為選自由痛風、高尿酸血症、高血壓症、腎疾病、糖尿病、動脈硬化症、及萊-尼症候群所成群，其特徵為含有如請求項1~17中任1項之結晶作為有效成分者。
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