HU218942B - 2-Fenil-tiazol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására - Google Patents

2-Fenil-tiazol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218942B
HU218942B HU9202265A HU226592A HU218942B HU 218942 B HU218942 B HU 218942B HU 9202265 A HU9202265 A HU 9202265A HU 226592 A HU226592 A HU 226592A HU 218942 B HU218942 B HU 218942B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
substituted
formula
halogen
Prior art date
Application number
HU9202265A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202265D0 (en
HUT63838A (en
Inventor
Hisashi Fukushima
Masaichi Hasegawa
Keiji Komoriya
Shiro Kondo
Ikuo Nagata
Yoshio Osada
Masahiro Tsuchimoto
Hisao Yamaguchi
Original Assignee
Teijin Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd. filed Critical Teijin Ltd.
Publication of HU9202265D0 publication Critical patent/HU9202265D0/hu
Publication of HUT63838A publication Critical patent/HUT63838A/hu
Publication of HU218942B publication Critical patent/HU218942B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Residential Or Office Buildings (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát 2-fenil-tiazol-származékok és ilyen vegyületekettartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a vegyületekelőállítására szolgáló eljárás képezi. Az (I) általános képletben Arjelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R1, R2 és R3jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitro-, ciano-, formil-,trifluor-metil-csoport, vagy –OR, –S(O)nR, – NHR’ vagy –NRR’, vagy–COR” általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, Rjelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adottesetben karboxil-, cikloalkil-, alkoxi-, halogén-fenil-cso- porttalvagy 5–7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egytovábbi heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó,telített heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport; R’jelentése adott esetben azonos vagy különböző alkilcsoport,halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport,vagy az –NRR’ csoport együttes jelentése 5–7 tagú, nitrogénatomjánkeresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomkéntnitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusoscsoport, amely az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomonalkilcsoporttal lehet helyettesítve; R” jelentése tienilcsoport, adottesetben halogénatommal, alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,alkil-, alkoxicsoport vagy piridil-, alkil-, halogén-fenil-, alkil-fenil-, alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített aminocsoport; Xjelentése karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; és Yjelentése alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport; azzal a megkötéssel,hogy ha R1, R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagyalkoxi-, alkil-amino- vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közüllegalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha R1, R2és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor amegmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi- vagy alkil- amino-csoporttól eltérő, valamint R1, R2 és R3 egyidejű jelentésehidrogénatomtól eltérő. A találmány szerinti vegyületek köszvény,valamint az interleukin 1 képződésével kapcsolatos megbetegedésekkezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány szerinti vegyületek köszvény, valamint az interleukin 1 képződésével kapcsolatos megbetegedések kezelésére alkalmazhatók.
azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino- vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rb R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaraA találmány 2-fenil-tiazol-származékokra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a vegyületek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elsősorban köszvény vagy fokozott vérurátszint, vagy pedig az interleukin 1 képződésével kapcsolatos megbetegedések kezelésére alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy az emlősök, így az ember, de különösen a felnőtt férfiak gyakran szenvednek a fokozott vérurátszintből leszármaztatható köszvényben, beleértve a vese szöveteinek, a véredényeknek és a vizeletkiválasztási rendszernek a sérüléseit, az akut ízületi gyulladást és a kőképződés okozta köszvényes csomót.
A köszvény kezelése során az akut ízületi gyulladásos jelenségek kezelésére colchicine-t vagy egy másik nem szteroidális gyulladásgátló hatóanyagot alkalmaznak, majd ezt követően a fokozott vérurátszint csökkentésére megfelelő kezelést alkalmaznak. A fokozott vérurátszint kezelésére alkalmazható hatóanyagokat durván kétféle osztályba sorolhatjuk, éspedig a vizelet húgysavszintjét fokozó anyagokra és a húgysavképzést gátló anyagokra, amelyeket a betegség körülményeitől és súlyosságától függően választunk meg. Az előbbiekre példaképpen megemlíthetjük a probenecid és benzbromarone nevezetű anyagokat, míg az utóbbiakra az Allopurinolt, mely anyag a hipoxantin szerkezeti izomere. Az Allopurinol gátolja a xantin-oxidázt és megelőzi a hipoxantinból és xantinból a húgysav képződését, miáltal csökkenti a vérszérumban a húgysav-szintet. Bár az ilyen típusú enziminhibitorok vonatkozásában széles körű tanulmányokat folytattak, elsősorban xantinszármazékokat alkalmazva, nem sikerült mind a mai napig olyan hatóanyag kidolgozása, amely kielégíti a biztonsági követelményeket, és így csak az Allopurinolt alkalmazzák a köszvény kezelésére. Az 57-85379 és az 59-95272 számú japán közrebocsátási iratokban ismertetésre került, hogy az izotiazol és egy pirazolszármazék gátolja a xantin-oxidázt és így csökkentik emlősöknél a vérszérum húgysavszintjét, azonban mind a mai napig ezek a vegyületek nem kerültek klinikai alkalmazásra.
Másrészt igen sokféle 2-aril-tiazol-származék és ezek szintetikus köztitermékei váltak ismertté, és ezeknek a vegyületeknek a legkülönbözőbb gyógyászati hatásukat írták le, így például gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, antimikrobiális és tumorgátló hatásokat, továbbá prolid- vagy lizil-hidroxilát vonatkozásában gátlóhatást. Ismeretes továbbá az is, hogy a 2-aril-tiazol-származékok felhasználhatók színezékek előállításában. Az ismert vegyületek közül a tiazolgyűrű 5- vagy 4-helyzetében metil-karboxil-csoportot (-CH2COOH vagy ennek észtere) hordozó 2-aril-tiazol-származékok gyulladásgátló vagy fájdalomcsillapító hatásúak. Ilyen vegyületeket ismertetnek többek között a 499,110 számú spanyol szabadalmi leírásban, a 687,981, 1,137,529, 1,145,884 és 1,574,583 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, a 43-19307, 47-41353, 49-38267 és 47-7368 számú japán közrebocsátási iratban, az 1,917,432 számú német közrebocsátási iratban és a 888,252 számú belga szabadalmi leírásban. Más, fiziológiailag aktív vegyületek vagy színezékek mint végtermékek vagy szintetikus köztitermékek közé tartoznak olyan
2-aril-tiazol-származékok, amelyek a 4- vagy 5helyzetben karboxilcsoportot vagy ebből a csoportból leszármaztatható észter- vagy amidcsoportot tartalmaznak, így például Benko, A. és munkatársai a Chem. Bér., 100, 7, 2184-2187 (1967) szakirodalmi helyen ismertetik a
4-metil-2-fenil-5-tiazol-karbonsavat és ennek a fenilcsoporton 3- vagy 4-helyzetben nitrocsoporttal szubsztituált származékait. A 3,026,054 számú német közrebocsátási iratban vagy 63-10701 vagy 63-10950 számú japán közzétételi iratokban 2-fenil-5-tiazol-karbonsavszármazékokat ismertetnek, amelyek 2-fenilcsoportja három metoxicsoporttal szubsztituált, és ezek a vegyületek fekélygátló hatásúak, az 1,959,307 számú német közrebocsátási iratban kiindulási anyagként 2-fenil-5-tiazolkarbonsav használatával előállított különböző színezékeket ismertetnek; a 3,141,430,2,125,193 és 2,125,251 számú német közrebocsátási iratokban olyan 2-fenil-5tiazol-karbonsav-származékokat ismertetnek, amelyek
2-fenil-része nitro-, amino- és azocsoportokkal triszubsztituált, és ezek a vegyületek színezékekként vagy ilyen anyagok előállításában köztitermékekként használhatók; a 3,518,279 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban inszekticid hatóanyagok köztitermékeként hasznosított olyan 2-fenil-5-tiazol-karbonsav-származékokat ismertetnek, amelyeknél a 2-fenilrész szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, rövid szénláncú alkil-, alkoxi-, alkil-amino- vagy acil-amino-csoportokkal, továbbá az 5-helyzetben a karbonsav-csoport észterezve lehet; és a 3,002,989 számú német szabadalmi leírásban olyan 2-fenil-4-tiazol-karbonsav-származékokat ismertetnek, amelyeknél a 2-fenilrész a 2’helyzetben hidroxilcsoportot, a 3’- vagy 5’-helyzetben hidrogén- vagy halogénatomot vagy metil-, nitro-, amino- vagy szulfonamidocsoportot, míg a 4’-helyzetben hidrogénatomot vagy hidroxil-, vagy metilcsoportot hordoznak, továbbá a prolii- vagy lizil-hidroxilát inhibitoraiként hasznosíthatók.
A tiazolszármazékok szintetikus előállításának lehetőségeit kutatván köztitermékekként leírták a 2-aril2
HU 218 942 Β
5-tiazol-karbonsav-származékokat, például az Arch. Pharm. (Weinheim), 309, 2, 128-130 (1976) szakirodalmi helyen.
Mindazonáltal megállapíthatjuk, hogy egyik publikáció sem írj a le vagy utal arra, hogy bármelyik ismertetett 2-aril-tiazolszármazéknak xantin-oxidáz-inhibitáló hatása vagy húgysavszintet csökkentő hatása lenne, vagy inhibitálná az interleukin 1 képződését vagy az utóbbi képződésével együtt járó ízületi gyulladást.
Széles körű és intenzív kutatómunkát folytattunk olyan xantin-oxidáz-inhibitorok kidolgozására, amelyek az eddig e célra ismert vegyületeknél hatásosabbak. E széles körű kutatómunka eredményeképpen felismertük, hogy az (I) általános képletű új 2-fenil-tiazol-származékoknak nagy a xantin-oxidázt gátló aktivitásuk vagy a húgysavszintet csökkentő hatásuk, és így felhasználhatók köszvény vagy megemelt vérurátszint kezelésére, továbbá ezeknek a vegyületeknek igen erős a gátlóhatásuk az interleukin 1 képződése vonatkozásában.
így a találmány egyrészt az (I) általános képletű 2fenil-tiazol-származékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben Árjelentése (II) általános képletű csoport, amelyben Rj, R2 és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitro-, ciano-, formil-, trifluor-metil-csoport vagy -OR, -S(O)„R, -NHR’ vagy -NRR’, vagy
-COR” általános képletű csoport, ahol n értéke 0, vagy 2, R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben karboxil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-fenil-csoporttal vagy 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; R’ jelentése adott esetben azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport, amely az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve; R” jelentése tienilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy piridil-, 1-7 szénatomos alkil-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos alkil)fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal helyettesített aminocsoport;
X jelentése karboxil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil vagy karbamoilcsoport; és
Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino- vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rj, R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi- vagy alkil-amino-csoporttól eltérő, valamint Rb R2 és R3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A következőkben a találmány szerinti 2-fenil-tiazol-származékok szűkebb csoportjait, illetve az egyes helyettesítők jelentéseit ismertetjük.
A halogénatomokra példaképpen megemlíthetjük a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomot, amelyek közül a klór- és a fluoratom előnyös. Az 1 -4 szénatomos alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, izopropil-, η-propil-, izobutil-, η-butil-, terc-butil- vagy a szek-butil-csoportot, amelyek közül a metil- és a tercbutil-csoport előnyös. Az 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fentiekben felsorolt halogénatomokból és alkilcsoportokból álló csoportokat, előnyös a trifluor-metil-csoport.
R, R’ és R” jelentésében az 1-7 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogén-maradék lehet, példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil- vagy n-hexil-csoportot. A 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportra példaképpen a ciklopropil-metil-, ciklohexil-metil- vagy ciklohexilpropil-csoportot említhetjük. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportra például megemlíthetjük a metoxi-etil- vagy az etoxi-etil-csoportot.
R fentiekben megadott jelentése értelmében az -OR csoportokra példaképpen megemlíthetjük az etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, η-hexoxi-, ciklopropil-metoxi-, ciklohexil-oxi-fenoxi-, benzil-oxi-, fenetil-oxi-, metoxi-etoxi- vagy etoxi-etoxi-csoportot.
R korábban megadott jelentése értelmében az -S(O)nR csoportra példaképpen megemlíthetjük az etil-tio-soportot, izopropil-tio-csoportot, izopropil-szulfinil-csoportot, izopropil-szulfonil-csoportot, pentilszulfonil-csoportot, fenil-tio-csoportot, fenil-szulfinilcsoportot vagy a fenil-szulfonil-csoportot.
R és R’ fentiekben megadott jelentése értelmében a -NRR’ csoportokra példaképpen megemlíthetjük a dimetil-amino-, dietil-amino- vagy benzoil-amino-csoportot, és - ha R és R’ együtt a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal gyűrűt alkot - az adott esetben szubsztituált 5-7 tagú heterociklusos csoportokat, például a morfolino-, 1-pirrolil-, 1-pirrolidinil-, piperidino vagy a piperazinocsoportot.
R” korábban megadott jelentése értelmében ha R” jelentése a -COR” általános képletű csoportban 1-7 szénatomos alkoxicsoport, akkor ez a csoport a korábbiakban ismertetett alkilcsoportból és egy oxigénatomból áll, így például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, tercbutoxi-, 3-metil-butoxi-, 2-etil-butoxi-, pentoxi- vagy hexoxicsoport lehet.
Az (I) általános képletben Y jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, η-propil-, izopro3
HU 218 942 Β pil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport és X jelentésében az 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport a fentiekben ismertetett alkilcsoportot tartalmazó csoport, azaz például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, npropoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport lehet.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a karboxilcsoportot hordozók gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek a következőkben még részletesebben ismertetésre kerülő nem toxikus kationokkal, így például nátriummal vagy káliummal, illetve prodrug formájában lehetnek. Szakember számára érthető, hogy ezek a sók és prodrugok ugyanolyan módon hasznosíthatók, mint az (I) általános képletű szabad karbonsavak.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél
Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben Rj jelentése halogénatom vagy nitro-, ciano-, formilvagy trifluor-metil-csoport; R2 jelentése trifluormetil-csoport vagy -OR, -S(O)nR, -NHR vagy -NRR’ általános képletű csoport [ezekben a képletekben n értéke 0,1 vagy 2, R jelentése 1 -7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy morfolinocsoporttal helyettesített, vagy pedig fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, ahol a fenilgyűrűk 1 vagy 2 halogénatommal lehetnek helyettesítve; R’ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilgyűrű 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, mely egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmazhat és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve]; és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom. Előnyösek továbbá ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható sói is.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű
2-fenil-tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek (I) általános képletében Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben R!
jelentése 3-ciano- vagy 3-nitrocsoport, R2 jelentése -OR, -S(O)nR vagy -NRR’ általános képletű csoport [ezekben a képletekben a értéke 0,1 vagy 2, R jelentése R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy morfolinocsoporttal helyettesített, vagy pedig fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, ahol a fenilgyűrűk 1 vagy 2 halogénatommal lehetnek helyettesítve; R’ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilgyűrű 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; vagy a -NRR’ csoport együttes jelentése
5-7 tagú, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, mely egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmazhat és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve]; és R3 jelentése hidrogénatom.
A leginkább előnyösek az olyan 2-fenil-tiazolszármazékok, amelyek (I-a) általános képletében Rj_a jelentése 2-7 szénatomos alkoxicsoport és R2 a jelentése nitrocsoport, vagy
Ri-a jelentése 2-7 szénatomos alkoxicsoport és R2_a jelentése trifluor-metil-csoport; vagy
Rj_a jelentése 2-7 szénatomos alkoxicsoport és R2_a jelentése cianocsoport; vagy
R,_a jelentése morfolino-, 4-(N-metil-piperazin-l-il)vagy piperidinocsoport és R2 a jelentése nitro-, trifluor-metil- vagy cianocsoport; vagy
Ri_a jelentése helyettesítetlen vagy 1 vagy 2 metilvagy metoxicsoporttal, vagy klóratommal helyettesített benzilcsoport és R2 a jelentése hidrogénatom. Alternatív módon előnyösek azok a 2-fenil-tiazolszármazékok, amelyek (I-b) általános képletében R,_b jelentése -OR vagy -SR általános képletű csoport (ebben a két képletben R jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport) vagy morfolino-, 4-(N-metil-piperazin-l-il)- vagy piperidinocsoport, R2_b jelentése nitro-, trifluor-metil- vagy cianocsoport; vagy
R,_b jelentése (III) általános képletű csoport (ebben a képletben R3_b jelentése egy vagy két halogénatommal vagy egy vagy két, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport és R4_b jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport, R2_b jelentése nitro-, trifluor-metil- vagy cianocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek általában előállíthatok az Organic Reactions, 6,367-409 (1951) vagy a Heterocyclic Compounds, 34 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel. Ha Árjelentése (II) általános képletű csoport, akkor a találmány szerinti vegyületek előállíthatok az A) reakcióvázlatban bemutatott módon.
Ebben a reakcióvázlatban Rb R2 és R3 jelentése a (II) általános képletnél megadott, Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, Hal jelentése halogénatom és Ra jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
Közelebbről úgy járunk el, hogy egy szubsztituált tiobenzamidot és egy 2-(halogén-acil)-ecetsav-alkil-észtert közvetlenül összekeverünk vagy egy oldószerben reagáltatunk, adott esetben egy bázis jelenlétében, szobahőmérséklet és 200 °C, előnyösen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken. Bázisként használhatunk szerves bázisokat, például trietil-amint, piridint vagy dimetil-amino-piridint, illetve szervetlen bázisokat, például vízmentes kálium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot. Bármely olyan oldószer használható, amely a reakcióra nincs káros befolyással. Használhatunk például szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt vagy hexánt; étereket, így például dioxánt vagy metil-celloszolvot; alkoholokat, így például etanolt vagy izopropanolt; továbbá Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy acetonitrilt. Ezek közül az Ra szubsztituensnek megfelelő alkoholok az előnyösek. A képződött észterszármazé4
HU 218 942 Β kot szokásos módon hidrolizáljuk a megfelelő szabad sav előállítása céljából.
A szubsztituált tiobenzamid-származékok rendszerint előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő benzamidot foszfor-pentaszulfiddal vagy Lawson-reagenssel [lásd: Bull. Soc. Chim. Béig., 87,223 (1978)] reagáltatunk oldószerben, például benzolban.
Ismeretes továbbá az is, hogy tiobenzamid előállítható egy megfelelő benzonitril és hidrogén-szulfid reagáltatása útján [lásd Fairful, A. E. S. és munkatársai: J. Chem. Soc., 742 (1952)]. A hozam, továbbá az eljárási paraméterek és a gazdaságosság szempontjából előnyös, hogy ha tioacetamidot gáz alakú hidrogénkloriddal telített Ν,Ν-dimetil-formamiddal alkotott oldata formájában adagolunk, majd melegítést végzünk [lásd Taylor, E. C. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 82, 2656 (1960)].
A kiindulási anyagként használt 2-(halogén-acil)ecetsav-származékok egyszerűen előállíthatok egy megfelelő 2-acil-ecetsav-származékból egy halogénezőszerrel, például elemi klónál, elemi brómmal, N-brómszukcinimiddel vagy szulfuril-kloriddal való reagáltatás útján. így például az etil-2-klór-aceto-acetát előállítható úgy, hogy jeges hűtés közben etil- aceto-acetáthoz cseppenként szulfuril-kloridot adunk, az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, és végül a terméket desztillálással elkülönítjük [lásd: Org. Synth. Coll., IV, kötet, 590 (1963)]. Ismeretes továbbá, hogy az alfa-halogén-béta-ketoészterek magnézium-bromid és hidrogén-peroxid, vagy pedig lítium-klorid és perbenzoesav segítségével közepesen erős reakciókörülmények között előállíthatok az Inukai, N. és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull., 24, 820 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
Ha az Organic Synthesis III., 332 (1955) szakirodalmi helyen vagy a 87055 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módon tiazolgyűrűt kívánunk kialakítani, akkor egy α-halogén-keton-származékot reagáltatunk, a tioamidszármazék vagy tiobenzamidszármazék elkülönítése nélkül.
Az X helyén karbamoilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelően szubsztituált tiobenzamidszármazék és egy 2-(halogénacetil)-ecetsav-alkil-észter reagáltatása, a kapott karbonsav-észter-származék szokásos módon savhalogeniddé alakítása és az utóbbi ammóniával való reagáltatása útján.
Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással előállított 2-fenil-5-tiazol-karbonsav-származékot egy gyógyászatilag elfogadható nem toxikus kationnal sóvá alakítjuk. Az ilyen kationokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-kationokat, például nátrium- vagy káliumionokat; alkáliföldfém-kationokat, például magnézium- vagy kalciumionokat; más, szokásos módon alkalmazott fémkationokat, például alumínium- vagy cinkionokat; továbbá szerves bázisokat, így például ammóniát, trietil-amint vagy piridint. Ha az (I) általános képletű vegyületek molekulájukban aminocsoportot tartalmaznak, akkor átalakíthatok megfelelő savaddíciós sókká. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy salétromsavval, illetve gyógyászatilag elfogadható szerves savakkal, így például ecetsavval, benzoesawal, fumársavval, maleinsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsawal vagy aminosavakkal, például glicinnel vagy alaninnal alkotott sókat.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan, orálisan beadható gyógyászati készítmények formájában, mint például a lágy kapszulák, kemény kapszulák, tabletták, pirulák, porok, szuszpenziók, oldatok és szirupok. Előállíthatok továbbá injekciók, kúpok és más, külsődleges alkalmazásra alkalmas készítmények a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazva. A hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetünk növényi olajokat, így például kukoricaolajat, gyapotmagolajat, kókuszdióolajat, mandulaolajat, földimogyoró-olajat vagy olívaolajat; olajos észtereket, például közepes hosszúságú zsírsavak olaj formájú gliceridjeit; ásványi olajokat: glicerin-észtereket, például a trikaprilint vagy a triacetint; alkoholokat, például az etanolt; fiziológiás konyhasóoldatot; propilénglikolt; polietilénglikolt; petrolátumot; állati zsírokat és olajokat. Egyéb segédanyagokként megemlíthetünk cellulózszármazékokat (kristályos cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxipropil-metil-cellulózt vagy metil-cellulózt), poli(vinilpirrolidon)-t, dextrint, laktózt, mamutot, szorbitot vagy a keményítőt.
A találmány szerinti hatóanyag dózisa rendszerint mintegy 1-500 mg/nap, előnyösen 100-300 mg/nap, és a humángyógyászatban előnyösen olyan készítmény formájában kerül a szervezetbe bejuttatásra, amely az említett dózis beadására képes.
Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek igen nagy a xantin-oxidáz-gátló aktivitásuk és a vérszérumban a húgysav szintjét csökkentő hatásuk emlősöknél, ugyanakkor meglepő módon igen erősen gátolják az interleukin 1 (IL— 1) képződését. Az IL-1 ismert módon képes a leukocitákat aktiválni, antitestek képződését erősíteni, makrofágokból citokin és PGE2 képződését erősíteni, a csontok oldódását fokozni és lázt kelteni, ezért a szakmában úgy tekintik, mint ami részt vesz a krónikus reuma, osteoarthritis (a csontok ízületes gyulladása), osteoporosis (csontritkulás), szövetkilökődés, szepszis, toxikogénsokkszindróma, valamint olyan szimptómák, mint például vírusos vagy bakteriális fertőzésekből eredő láz és légzőszervi megbetegedések (így például az influenza), krónikus nephritis (vesegyulladás), malignáns fertőzésekből adódó szekunder leromlás, hegeltávolítás, heg képződés, Crohn-féle megbetegedés, fekélyes vastagbélgyulladás, multiplex szklerózis, valamint dialízissel szembeni ellenállás kifejlődésében, illetve kialakulásában.
Ezért a találmány szerinti 2-fenil-tiazol-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók számos megbetegedés, többek között köszvény, magas vérurátszint, az interleukin 1 által okozott
HU 218 942 Β megbetegedések kezelésére, illetve olyan krónikus gyulladásos megbetegedések, mint például a vesegyulladás, májgyulladás és az ízületi gyulladás kezelésére. Felhasználhatók továbbá feltételezhetően az interleukin 1 képződésének gátlására, mely terápiás hatás lényegesen különbözik a szokásosan alkalmazott lázcsillapítók, gyulladásgátlók és fertőzés elleni gyógyszerek terápiás hatásától.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. referenciapélda
390 mg 3-izopropoxi-tiobenzamid 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 360 mg 2-klór-acetecetsavetil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 490 mg mennyiségben az előállítani kívánt vegyület különíthető el. A kapott olajos anyagot ezután feloldjuk 5 ml etanolban, majd 10 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, és az így kapott keveréket 70 °C-on tartjuk 1 órán át. A reakció befejeződése után az etanolt desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékot 1 N vizes sósavoldattal semlegesítjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. így 358 mg (65%) mennyiségben a 177-179 °C olvadáspontú 2-(3-izopropoxi-fenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsavat kapjuk.
Ή-NMR(CDC13) δ: 6,95-7,55 (m, 4H), 4,65 (m, 1H),
2,81 (s, 3H), 1,37 (d, 6H, J=6,2 Hz).
2. referenciapélda
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-izopropoxi-tiobenzamid helyett 585 mg 4-izopropoxi-tiobenzamidot használunk. így 625 mg (75%) mennyiségben a 186-188 °C olvadáspontú 2-(4-izopropoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 7,89 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,94 (d,
2H, J=9,0 Hz), 6,94 (d, 2H, J=9,0 Hz), 4,62 (m, 1H),
2,79 (s, 3H), 1,38 (d, 6H, J=6,2 Hz).
3. referenciapélda
730 mg 3-nitro-tiobenzamid 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 725 mg 2-klór-acetecetsav-etilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 10 ml etanol és 5 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 898 mg tömegű kristályból 800 mg-ot 10 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 10 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az így kapott keveréket 70 °C-on tartjuk 2 órán át. A reakció befejeződése után az etanolt ledesztilláljuk, mig a maradékot 1 N vizes sósavoldattal semlegesítjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk.
így 560 mg (59%) mennyiségben a 235-236 °C olvadáspontú 4-metil-2-(3-nitro-fenil)-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-dft) δ: 8,68 (dd, 1H), 8,35 (dd, 2H),
7,80 (t, 1H), 2,81 (s, 3H).
4. referenciapélda
A 3. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-nitro-tiobenzamid helyett 730 mg
4-nitro-tiobenzamidot használunk. így 490 mg (51%) mennyiségben a 252-253 °C olvadáspontú 4-metil-2(4-nitro-fenil)-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,32 (d, 2H, J=9,0 Hz),
8,13 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,82 (s, 3H).
Az előző példákban ismertetett módszerekkel állíthatók elő a következő példákban felsorolt vegyületek.
5. példa
4-Metil-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5-tiazol-karbonsav (hozam: 49%), olvadáspont: 171-172 °C. Ή-NMR (CDClj) δ: 7,49-8,27 (m, 4H), 2,83 (s, 3H).
6. példa
4-Metil-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5-tiazol-karbonsav(hozam: 52%),olvadáspont: mintegy 220 °C(szublimál).
Ή-NMR (CDClj) δ: 8,13 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,71 (d,
2H, J=8,l Hz), 2,80 (s, 3H).
7. példa
2-[4-(Ciklohexil-metil-oxi)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 88%), olvadáspont: 193-195 °C. Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,89 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,90 (d,
2H, J=8,8 Hz), 4,01 (d, 2H, J=6,2 Hz), 2,76 (s, 3H),
0,75-2,05 (m, 11H).
8. példa
2-[4-(3-Ciklohexil-propil-oxi)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 83%), olvadáspont: 168-169 °C. Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,91 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,93 (d,
2H, J=8,8 Hz), 3,99 (d, 2H, J=6,3 Hz), 2,78 (s, 3H),
0,70-2,00 (m, 15H).
9. példa
2-[4-(4-Klór-benzil-oxi)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 79%), olvadáspont: 245-246 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,91 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,46 (s, 4H), 7,12 (d, 2H, J=8,8 Hz), 5,19 (s, 2H),
2,65 (s, 3H).
10. példa
2-[4-(4-Fluor-benzil-oxi)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 81%), olvadáspont: 251-252 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,92 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,05-7,65 (m, 6H, J=8,8 Hz), 5,17 (s, 2H), 2,66 (s,
3H).
11. példa
2-[4-(Karboxi-metil-oxi)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 79%), olvadáspont: 245-246 °C.
HU 218 942 Β
12. példa
2-[4-(4-Karboxi-butil-oxi)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 82%), olvadáspont: 219-220 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,89 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,03 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,05 (t, 2H, J=5,l Hz),
2,66 (s, 3H), 2,30 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,55-1,90 (m,
6H).
13. példa
720 mg 3-(tio-karbamoil)-benzoesav 10 ml dioxánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 720 mg 2klór-acetecetsav-etil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on tartjuk 18 órán át. Miután a reakcióelegyet lehűtöttük, a képződött kristályokat a szuszpenzióból szűréssel elkülönítjük, majd 20 ml etanol és kis mennyiségű víz elegyéből átkristályosítjuk. így 735 mg (63%) mennyiségben 2-(3-karboxi-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ebből a kristályos anyagból 290 mg-ot feloldunk 5 ml 1 N vizes nátriumhidroxid-oldatban, majd az így kapott oldatot 60 °C-on tartjuk 1 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 1 N vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, végül pedig 80%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. így 258 mg (83%) menynyiségben a 295-296 °C olvadáspontú 2-(3-karboxifenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 8,58 (s, IH), 8,05-8,30 (m,
2H), 7,51 (t,lH), 2,71 (s, 3H).
14. példa
A 13. példában ismertetett módon 4-(tio-karbamoil)-benzoesavból 2-(4-karboxi-fenil)-4-metil-5(etoxi-karbonil)-tiazolon át 49%-os hozammal a 300 °C-nál magasabb olvadáspontú 2-(4-karboxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav állítható elő.
Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 8,07 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
15. példa
290 mg 2-(3-karboxi-fenil)-4-metil-5-(etoxikarbonil)-tiazol 2 ml benzollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2 ml tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 3 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk 1,2-diklór-etánban. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml, 250 mg p-klór-anilint tartalmazó, 1,2diklór-etánnal készült oldatot, majd a kapott keverékhez 200 mg trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet ezután 80 °C-on tartjuk 30 percen át, majd lehűtjük és 15 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, ezután telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A kapott kristályos anyagot 80%-os vizes etanolból átkristályosítjuk, amikor 212 mg mennyiségben 2-[3-(4-klór-fenil-karbamoil)-fenil]-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ezt a terméket 3 ml etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 2 ml 1 N vizes nátrium-hidroxidoldattal hidrolizáljuk és végül semlegesítjük. A képződött kristályos anyagot vizes etanolból átkristályosítjuk, amikor 162 mg (43%) mennyiségben a 246-248 °C olvadáspontú 2-[3-(4-klór-fenil-karbamoil)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
16. példa
A 15. példában ismertetett módon 290 mg 2-(4-karboxi-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolból 175 mg mennyiségben (47%) a 276-278 °C olvadáspontú 2[4-(4-klór-fenil-karbamoil)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav állítható elő.
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 10,47 (s, IH), 8,10 (s, 4H),
7,83 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,8 Hz),
2,71 (s,3H).
17. példa
100 mg, a 16. példában ismertetett módon előállítható 2-[4-(4-klór-fenil-karbamoil)-fenil]-4-metil-5(etoxi-karbonil)-tiazolt nátrium-hidrid és metil-jodid keverékével metilezünk, majd szokásos módon hidrolizálunk. így 69 mg (72%) mennyiségben a 210-212 °C olvadáspontú 2- {4-[N-(4-klór-fenil)-N-metil-karbamoil]fenil} -4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (CDC13+CD3OD) δ: 7,78 (d, 2H, J=8,6 Hz),
7,37 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,21 (d, 2H, J=9,0 Hz),
7,02 (d, 2H, J=9,0 Hz), 3,48 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
18. példa
Az 1. példában ismertetett módon 4-(N,N-dimetilamino)-tiobenzamidból 68%-os hozammal a 226-231 °C olvadáspontú 2-[4-(N,N-dimetil-amino)fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav állítható elő.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 7,77 (d, 2H, J=8,9 Hz),
6,76 (d, 2H, J=8,9 Hz), 3,00 (s, 6H), 2,62 (s, 3H).
19. példa
Az 1. példában ismertetett módon 3-benzoil-tiobenzamidból 57%-os hozammal a 213-215 °C olvadáspontú 2-(3-benzoil-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav állítható elő.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,05-8,35 (m, 2H),
7,35-8,00 (m, 7H), 2,71 (s, 3H).
20. példa
Az 1. példában ismertetett módon 4-benzoil-tiobenzamidból 48%-os hozammal a217-218°C olvadáspontú 2-(4-benzoil-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav állítható elő.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,15 (d, 2H, J=8,4 Hz),
7,85 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,45-7,90 (m, 5H), 2,71 (s,
3H).
21. referenciapélda
340 mg 3-klór-tiobenzamid 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 570 mg bróm-malonsav-dietilésztert, majd az így kapott keveréket 60 °C-on tartjuk 2 órán át. A reakcióelegy lehűtése után a kivált kristályos anyagot kiszűijük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 408 mg mennyiségben 2-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ezt a terméket azután szokásos módon hidrolizáljuk, amikor 306 mg
HU 218 942 Β (60%) mennyiségben a 107-108 °C olvadáspontú 2(3-klór-fenil)-4-hidroxi-5-tiazol-karbonsavat kapjuk. Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,65-8,00 (m, 2H),
7,30-7,45 (m, 2H).
22. referenciapélda
A 21. példában ismertetett módon 390 mg 4-izopropoxi-tiobenzamidból 290 mg (52%) mennyiségben a 126-127 °C olvadáspontú 4-hidroxi-2-(4-izopropoxifenil)-5-tiazol-karbonsav állítható elő.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,99 (d, 2H, J=9,0 Hz),
7,00 (d, 2H, J=9,0 Hz), 4,72 (m, 1H, J=5,9 Hz),
1,42 (d, 6H, J=5,9 Hz).
23. referenciapélda
A 22. példában ismertetett módon előállított 4hidroxi-2-(4-izopropoxi-fenil)-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt nátrium-hidrid és metil-jodid keverékével metilezzük, majd ismert módon hidrolizáljuk. így 72%-os hozammal a 109-110 °C olvadáspontú 2-(4-izopropoxifenil)-4-metoxi-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 7,90 (d, 2H, J=9,0 Hz),
6,91 (d, 2H, J=9,0 Hz), 4,68 (m, 1H, J=5,9 Hz),
4,23 (s, 3H), 4,23 (s, 3H), 1,39 (d, 6H, J=5,9 Hz).
Az 1-4. példákban ismertetett módszerrel a megfelelő tiobenzamidokból a következő vegyületeket állíthatjuk elő.
24. példa
2-(2-Klór-5-nitro-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 66%), olvadáspont: 280-285 °C.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,21 (d, 1H, J=2,7 Hz),
8,11 (dd, 1H, J=8,9 Hz, J=2,7 Hz), 7,59 (d, 1H,
J=8,9 Hz), 2,84 (s, 3H).
25. példa
2-(3-Acetil-4-hidroxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 38%), olvadáspont: 251-253 °C. ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,36 (d, 1H, J=2,2 Hz),
8,00 (dd, 1H, J=8,7 Hz, J=2,2 Hz), 6,96 (d, 1H,
J=8,7 Hz), 2,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
26. példa
2-[3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 72%), olvadáspont: 200 °C (szublimál).
Ή-NMR (CDC13) δ: 8,42 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 2,85 (s,
3H).
27. példa
2-(3,5-Diklór-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 77%), olvadáspont: 270 °C (szublimál).
Ή-NMR (CDC13) δ: 8,11 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 2,81 (s,
3H).
28. példa
2-(3,5-Diklór-4-hidroxi-fenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 64%), olvadáspont 260 °C (szublimál).
Ή-NMR (CDClj) δ: 7,81 (s, 2H), 2,71 (s, 3H).
29. példa
2-[3,5-Di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-4-metil-5tiazol-karbonsav (hozam: 59%), olvadáspont: 261-262 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,80 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 2,79 (s,
3H), 1,49 (s, 18H).
30. példa
2-(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 59%), olvadáspont: 256-257 °C. Ή-NMR (CDClj) δ: 7,62 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,30 (s,
6H).
31. példa (1) 5,0 g 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehid, 2,5 g hidroxil-amin és 3,6 g nátrium-formiát 35 ml hangyasavval készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 4,3 g mennyiségben 4-hidroxi-3-nitro-benzonitrilt kapunk. Ehhez 3,5 g tioacetamidot adagolunk, majd az így kapott keveréket 12 ml, gáz alakú hidrogén-kloriddal telített Ν,Ν-dimetil-formamidban 80 °C-on tartjuk 1 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 30 ml víz és 18 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével semlegesítjük, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ekkor 3,9 g mennyiségben 4-hidroxi3-nitro-benz-tioamidot kapunk, amelyet feloldunk 30 ml etanolban. A kapott oldathoz 2,7 g 2-klór-acetecetsav-etil-észtert adunk, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a kicsapódott kristályos anyagot kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 3,4 g (37%) mennyiségben 2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk.
(2) 200 mg fenti, (1) lépés szerinti vegyület 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 540 mg vízmentes kálium-karbonátot és 440 mg izopropil-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on tartjuk 18 órán át. A reakcióelegy lehűtése után 20 ml vizet adagolunk, majd 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk, amikor 172 mg mennyiségben 2-(4-izopropoxi-3-nitro-fenil)-4-metil5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ezt a terméket ezután ismert módon hidrolizáljuk, majd a képződött kristályos anyagot 80%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. így 135 mg (65%) mennyiségben a 211-213 °C olvadáspontú 2-(4-izopropoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,37 (d, 1H, J=2,2 Hz),
8,16 (dd, 1H, J=9,2 Hz, J=2,2 Hz), 7,49 (d, 1H,
J=9,2 Hz), 4,93 (m, 1H, J=6,l Hz), 2,67 (s, 3H),
1,32 (d, 6H, J=6,l Hz).
Az előző példában ismertetett módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket.
HU 218 942 Β
32. példa
2-[4-(Ciklohexil-metoxi)-3-nitro-fenil]-4-metil-5tiazol-karbonsav (hozam; 59%), olvadáspont; 228-230 °C.
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,45 (d, 1H, J=2,3 Hz),
8,10 (dd, 1H, J=8,9 Hz, J=2,3 Hz), 7,12 (d, 1H,
J=8,9 Hz), 3,96 (d, 2H, J=5,7 Hz), 2,79 (s, 3H),
0,90-2,15 (m, UH).
33. példa
2-(4-Etoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 59%), olvadáspont: 234-236 °C. •H-NMR (DMSO-dJ δ: 8,39 (d, 1H, J=2,2 Hz),
8,17 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,46 (d, 1H,
J=8,8 Hz), 4,31 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,67 (s, 3H),
1.38 (t, 3H, J=7,0 Hz).
34. példa
2-(4-Izobutoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 42%), olvadáspont: 210-212 °C. •H-NMR (CDClj) δ: 8,45 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,11 (dd,
1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J=8,8 Hz),
3,94 (d, 2H, J=6,8 Hz), 2,80 (s, 3H), 2,00-2,35 (m,
1H), 1,17 (d, 6H, J=6,8 Hz).
35. példa
3,4 g 4-klór-3-nitro-benzaldehidből a 31. példában ismertetett módon 2,9 g (48%) mennyiségben 2-(4klór-3-nitro-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt állítunk elő. Ebből a termékből 330 mg-ot kimérünk, majd 5 ml etanolban feloldunk. A kapott oldathoz 200 mg vízmentes kálium-karbonátot és 80 mg 2-merkapto-propánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 2 órán át. A reakció befejeződése után az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 20 ml vizet adunk, és ezután 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk, amikor 213 mg mennyiségben 2[4-(izopropil-tio)-3-nitro-fenil]-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ezt a terméket azután ismert módon hidrolizáljuk, majd a kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 162 mg (48%) mennyiségben a 233-235 °C olvadáspontú 2-[4-(izopropil-tio)-3nitro-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk. •H-NMR (DMSO-dé) Ö: 8,64 (d, 1H, J=2,l Hz),
8,03 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,l Hz), 7,44 (d, 1H,
J=8,5 Hz), 3,59 (m, 1H, J=6,6 Hz), 2,74 (s, 3H),
1.39 (d, 6H, J=6,6 Hz).
36. példa
A 35. példában ismertetett módon 2-(4-klór-3-nitrofenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt 4-klór-tiofenollal reagáltatunk, amikor 65%-os hozammal a 250 °C olvadáspontú (szublimál) 2-[4-(klór-fenil-tio)-3-nitrofenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,74 (d, 1H, J=2,0 Hz),
8,08 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,0 Hz), 7,66 (s, 4H),
7,00 (d, 1H, J=8,8 Hz), 2,68 (s, 3H).
37. példa
A 35. példában ismertetett módon 2-(4-klór-3-nitrofenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt dietil-aminban melegítünk, majd hidrolízist végzünk. így 56%-os hozammal a 208-210 °C olvadáspontú 2-[4-(N,N-dietilamino)-3-nitro-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav állítható elő.
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,24 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,84 (d, 1H, J=8,9 Hz, J=2,2 Hz), 7,02 (d, 1H,
J=8,9 Hz), 3,21 (q, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,10 (t, 6H).
38. példa
A 37. példában ismertetett módon 2-(4-klór-3nitro-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt pirrolidinban hevítünk, majd hidrolízist végzünk. így 57%-os hozammal a 218-220 °C olvadáspontú 2-(4-pirrolidin1 -il-3-nitro-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav állítható elő.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,26 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,95 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,2 Hz), 7,12 (d, 1H,
J = 9,0 Hz), 3,05-3,45 (m, 4H), 7,12 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 3,05-3,45 (m, 4H), 2,65 (s, 3H),
1,70-2,30 (m, 4H).
A 31. példában ismertetett módon állíthatók elő a 39-42. példák szerinti vegyületek.
39. példa
2-[4-(2-Etoxi-etoxi)-3-nitro-feniI]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 73%), olvadáspont: 197-199 °C (bomlik).
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,45 (d, 1H, J=2,4 Hz),
8,10 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 7,20 (d, 1H,
J=8,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,86 (t, 2H,
J=4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,79 (s, 3H),
1,23 (t, 3H, J=7,0 Hz).
40. példa
2-(4-Izopentoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 68%), olvadáspont: 217-219 °C. •H-NMR (CDC13) δ: 8,41 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,09 (dd,
1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J=8,8 Hz),
4,20 (d, 2H, J=6,4 Hz), 2,77 (s, 3H), 1,6-2,0 (m,
3H), 0,98 (d, 6H, J=5,9 Hz).
41. példa
2-[4-(n-Hexil-oxi)-3-nitro-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 62%), olvadáspont: 194-195 °C. •H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,41 (d, 1H, J=2,2 Hz),
8,19 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,2 Hz), 7,47 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 4,24 (t, 2H, J=6,2 Hz), 2,67 (s, 3H),
0,75-1,97 (m, 11H).
42. példa
2-[4-(2-Etil-butoxi)-3-nitro-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 59%), olvadáspont: 230-231 °C. •H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,41 (d, 1H, J=2,0 Hz),
8,19 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,0 Hz), 7,50 (d, 1H,
J=8,8 Hz), 4,15 (d, 2H, J=5,7 Hz), 2,68 (s, 3H),
1,1-1,9 (m, 5H), 0,91 (t, 6H, J=6,6 Hz).
HU 218 942 Β
43. példa
1,83 g 4-klór-3-nitro-benzonitril és 1,06 g neopentanol 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd kis adagokban hozzáadunk 480 mg, 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájú nátrium-hidridet. Az adagolás befejezése után 30 perccel 13 ml 1 N vizes sósavoldatot adagolunk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. így 2,12 g mennyiségben 4-(neopentil-oxi)-3-nitro-benzonitrilt kapunk. Ehhez az anyaghoz hozzáadunk 1,2 g tioacetamidot, majd az így kapott keveréket 80 °C-on tartjuk 1 órán át gáz alakú hidrogénkloriddal telített Ν,Ν-dimetil-formamidban. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 30 ml víz és 18 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével semlegesítjük. Az alsó fázist elválasztjuk, majd megszárítjuk és ezután 30 ml etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz 2,11 g 2-klór-acetecetsav-etil-észtert adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 2,38 g (63%) mennyiségben 4-metil-2[4-(neopentil-oxi)-3-nitro-fenil]-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ezt a terméket ismert módon hidrolizáljuk, majd a kapott kristályos anyagot 80%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. így 1,98 g (90%) mennyiségben a 242-245 °C olvadáspontú 2-[4-(neopentil-oxi)-3-nitrofenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
•H-NMR (CDC13) δ: 8,47 (d, ÍH, J=2,2 Hz), 8,15 (dd,
ÍH, J=8,8 Hz, J=2,3 Hz), 7,12 (d, ÍH, J=8,8 Hz),
3,80 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).
44. példa
A 37. példában ismertetett módon 2-(4-klór-3-nitrofenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt piperidinnel reagáltatunk, majd a kapott 4-metil-2-(3-nitro-4-piperidino-fenil)-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt ismert módon hidrolizáljuk. így 135 mg (63%) mennyiségben a 249-251 °C olvadáspontú (bomlik) 4-metil-2-(3-nitro4-piperidino-fenil)-5-tiazol-karbonsavat kapjuk. •H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,30 (d, ÍH, J=2,2 Hz),
8,01 (dd, ÍH, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,31 (d, ÍH,
J=8,8 Hz), 3,0-3,3 (m, 4H), 2,66 (s, 3H),
1,5-1,8 (m, 6H).
45. példa
A 37. példában ismertetett módon 2-(4-klór-3-nitrofenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt morfolinnal reagáltatunk, majd a kapott 4-metil-2-(4-morfolino-3-nitro-fenil)-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt ismert módon hidrolizáljuk. így 71%-os hozammal a 251-252 °C olvadáspontú 4-metil-2-(4-morfolino-3-nitro-fenil)-5-tiazolkarbonsavat kapjuk.
•H-NMR (DMSO-df,) δ: 8,35 (d, ÍH, J=2,2 Hz),
8,08 (dd, ÍH, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,36 (d, ÍH,
J=8,8 Hz), 3,6-3,9 (m, 4H), 3,0-3,3 (m, 4H),
2,67 (s, 3H).
46. példa
A 37. példában ismertetett módon 2-(4-klór-3-nitrofenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt 1-metil-piperazinnal reagáltatunk, majd a kapott 4-metil-2-[4-(4-metil-piperazinil)-3-nitro-fenil]-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt ismert módon hidrolizáljuk. így 58%-os hozammal a 218-220 °C olvadáspontú 4-metil-2-[4-(4-metil-piperazinil)-3-nitro-fenil]-5-tiazol-karbonsavat kapjuk. •H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,33 (d, ÍH, J=2,2 Hz),
8,05 (dd, ÍH, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,37 (d, ÍH,
J=8,8 Hz), 2,9-3,4 (m, 4H), 2,66 (s, 3H),
2,3-2,7 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
47. példa
200 mg 2-(4-klór-3-nitro-fenil)-4-metil-5-(etoxikarbonil)-tiazol 5 ml izopropanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 60 mg, 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájú nátriumhidridet, majd az adagolás befejezése után 20 órával a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 165 mg (74%) mennyiségben a 91-92 °C olvadáspontú 2-(4-izopropoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5(izopropoxi-karbonil)-tiazolt kapjuk.
•H-NMR (CDC13) δ: 8,37 (d, ÍH, J=2,2 Hz), 8,07 (dd,
ÍH, J=8,9 Hz, J=2,2 Hz), 7,15 (d, ÍH, J=8,9 Hz),
5.1- 5,4 (m, ÍH), 4,6-4,9 (m, ÍH), 2,76 (s, 3H),
1.2- 1,6 (m, 12H).
48. példa
A 47. példában ismertetett módon 200 mg 2-(4klór-3-nitro-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolból 160 mg (67%) mennyiségben a 112-113 °C olvadáspontú 2-(4-izobutoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5-(izobutoxi-karbonil)-tiazol állítható elő.
•H-NMR (CDClj) δ: 8,43 (d, ÍH, J=2,2 Hz), 8,10 (dd,
ÍH, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,11 (d, ÍH, J=8,8 Hz),
4,09 (d, 2H, J=6,6 Hz), 3,93 (d, 2H, J=6,4 Hz),
2,77 (s, 3H), 1,9-2,4 (m, 2H), 0,9-2,2 (m, 12H).
49. referenciapélda (1) 5,0 g 2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5(etoxi-karbonil)-tiazol 120 ml etanol és 60 ml etil-acetát elegyével készült oldatához hozzáadunk 2 ml tömény sósavoldatot és 500 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában 24 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez metanolt és vizet adunk, majd szűrést végzünk és a szűrletet bepároljuk. A képződött kristályos anyagot 25 ml 2 N vizes sósavoldat és 25 ml aceton elegyében szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben kis adagokban 1,2 g nátrium-nitrit 8 ml vízzel készült oldatát adjuk. Külön 2,2 g réz(I)-kloridot szuszpendálunk 15 ml 2 N vizes sósavoldatban, majd ehhez az oldathoz jeges hűtés közben kis adagokban hozzáadjuk a diazóniumsó oldatát. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 °C-ra felmelegítjük, majd ezen a hőfokon tartjuk 1 órán át, és ezután 100 ml vizet adunk hozzá. A kicsapódott kristályos anyagot kiszűrjük, majd szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 4,4 g (91%) mennyiségben 2-(3-klór-4-hidroxifenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk.
HU 218 942 Β (2) 300 mg fenti (1) lépés szerinti termék 5 ml N,Ndimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 690 mg vízmentes kálium-karbonátot és 550 mg etil-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °Con 24 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor kapott kristályos terméket ismert módon hidrolizáljuk, majd átkristályosítással tisztítjuk. így 230 mg (71%) mennyiségben a 219-220 °C olvadáspontú 2-(3-klór4-etoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk. H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,96 (d, 1H, J=2,4 Hz),
7,82 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,4 Hz), 7,23 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 4,20 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,66 (s, 3H),
1,40 (t, 3H, J=7,0 Hz).
Az előzőekben ismertetett módon állathatok elő a következő vegyületek.
50. referenciapélda
2-(3-Klór-4-izopropoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 65%), olvadáspont: 199-200 °C. H-NMR (DMSO-de) δ: 7,98 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,68 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,26 (d, 1H,
J=8,8 Hz), 4,78 (s, 1H, J=6,2 Hz), 2,66 (s, 3H),
1,34 (d, 6H, J=6,2 Hz).
51. referenciapélda
2-(3-Klór-4-izobutoxi-fenil)-4-metil-5-tiazoI-karbonsav (hozam: 58%), olvadáspont: 182-183 °C. H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,98 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7.87 (dd, 1H, J=8,4 Hz, J=2,0 Hz), 7,23 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 3,92 (d, 2H, J=6,4 Hz), 2,66 (s, 3H),
1,9-2,3 (m, 1H), 1,03 (d, 6H, J=6,6 Hz).
52. referenciapélda
2-(3-Klór-4-izopentoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 67%), olvadáspont: 165-166 °C. H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,98 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7.88 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,0 Hz), 7,26 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,66 (s, 3H),
1,5-1,9 (m, 3H), 0,96 (d, 6H, J=5,9 Hz).
53. referenciapélda
2-[3-Klór-4-(2-etil-butoxi)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 62%), olvadáspont: 154-156 °C. H-NMR (DMSO-de) δ: 7,97 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7,87 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,0 Hz), 7,26 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 4,04 (d, 2H, J=5,l Hz), 2,66 (s, 3H),
1,3-1,8 (m, 5H), 0,92 (d, 6H, J=7,0 Hz).
54. referenciapélda
2-[3-Klór-4-(neopentil-oxi)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 49%), olvadáspont: 218-220 °C. H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,98 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,87 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,2 Hz), 7,21 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 3,79 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,05 (m, 9H).
55. példa
2-[3-Klór-4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 51%), olvadáspont: 147-148 °C.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,99 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,88 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,2 Hz), 7,27 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 4,2-4,4 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H),
3,55 (q, 2H, J=6,8 Hz), 2,66 (s, 3H), 1,14 (t, 3H,
J=6,8 Hz).
56. példa
2-[3-Klór-4-(2-morfolino-etoxi)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 57%), olvadáspont: 207-209 °C. H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,98 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7,87 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,0 Hz), 7,27 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 4,27 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,5-3,7 (m, 4H),
2,79 (t, 2H, J=5,6 Hz), 2,66 (s, 3H), 2,4-2,7 (m,
4H).
57. példa
2-[3-Klór-4-(2-piperidino-etoxi)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 49%),olvadáspont: 240-243 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 7,94 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7,81 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,0 Hz), 7,25 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 4,32 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,94 (t, 2H,
J = 5,5 Hz), 2,66 (s, 3H), 2,5-2,8 (m, 4H),
1,3-1,8 (m, 6H).
58. példa
2-[3-Klór-4-(4-fluor-benzil-oxi)-fenil]-4-metil-5tiazol-karbonsav (hozam: 63%), olvadáspont: 260-265 °C (szublimál).
H-NMR (DMSO-dé) δ: 8,01 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,90 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,2 Hz), 7,1-7,7 (m, 5H),
5,28 (s, 2H), 2,66 (s, 3H).
59. példa (1) A 31. példában ismertetett módon 5,0 g 4-klór3-nitro-benzaldehidből 4,6 g (51%) 2-(4-klór-3-nitrofenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt állítunk elő, majd ezt a terméket 10 ml morfolinnal felvesszük. A kapott oldatot 2 órán át keveijük, majd 30 ml vízhez hozzáadjuk, és a kicsapódott kristályos anyagot kiszűijük. Etanolból végzett átkristályosítás után 1,0 g (89%) mennyiségben 4-metil-2-(4-morfolino-3-nitro-fenil)-5(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk.
(2) 1,0 g fenti (1) lépés szerinti termék 80 ml etanollal készült szuszpenziójához 200 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd hidrogéngáz-atmoszférában 7 órán át keverést végzünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott kristályos terméket 10 ml 5 N vizes sósavoldat és 10 ml aceton elegyében szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz kis adagokban 180 mg nátrium-nitritet adunk. Külön 5 ml 2 N vizes sósavoldatban 340 mg réz(I)-kloridot szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben fokozatosan, cseppenként hozzáadjuk a diazóniumsó oldatát. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 30 percen át keverés közben, majd vizet adunk hozzá és a kicsapódott kristályokat kiszűrjük. Ezt a terméket azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, 520 mg mennyiségben 2-(3-klór-4-morfoli11
HU 218 942 Β no-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapva. Ezt a vegyületet azután ismert módon hidrolizáljuk, majd aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk a kapott terméket. így 240 mg (27%) mennyiségben a 228-229 °C olvadáspontú (bomlik) 2-(3-klór-4-morfolino-fenil)-4metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (CDC13+CD3OD) δ: 7,89 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,72 (d, 1H, J=8,4 Hz, J=2,2 Hz), 7,05 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 3,7-3,9 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 4H),
2,64 (s,3H).
Az előzőekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
60. példa
2-(3-Klór-4-piperidino-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 19%), olvadáspont: 227-229 °C (bomlik).
‘H-NMR (DMSO-dg) δ: 7,94 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7,84 (dd, 1H, J=8,l Hz, J=2,0 Hz), 7,19 (d, 1H,
J=8,l Hz), 2,9-3,2 (m, 4H), 2,66 (s, 3H),
1,5-1,8 (m,6H).
61. példa
2- [3 -Klór-4-(4-klór-fenil-tio)-fenil]-4-metil-5 -tiazolkaibonsav (hozam: 32%), olvadáspont: 238-240 °C. ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,05 (d, 1H, J=l,8 Hz),
7,80 (dd, 1H, J=8,4 Hz, J=l,8 Hz), 7,55 (s, 4H),
6,99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 2,66 (s, 3H).
62. példa ml ecetsavban 350 mg, a 61. példában köztitermékként használt 2-[3-klór-4-(4-klór-fenil-tio)-fenil]4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 3 ml 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a kicsapódott kristályos anyagot kiszűrjük és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott terméket végül hagyományos módon hidrolizáljuk. így 85 mg (26%) mennyiségben a 257-259 °C olvadáspontú 2-[3-klór-4-(4’klór-fenil-szulfinil)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,0-8,4 (m, 3H), 7,70 (q, 4H,
J=8,8 Hz), 2,68 (s, 3H).
63. referenciapélda (1) 5,0 g 2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5(etoxi-karbonil)-tiazol 120 ml etanol és 60 ml etilacetát elegyével készült oldatához hozzáadunk 500 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz-atmoszférában 24 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez kloroformot adunk, majd szűrést végzünk és a szűrletet bepároljuk. A kapott kristályos anyagot 2 ml vizes hidrogén-bromid-oldat, 10 ml víz és 25 ml aceton elegyében szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz jeges hűtés közben kis adagokban hozzáadjuk 1,2 g nátriumnitrit 8 ml vízzel készült oldatát. Külön 2 ml hidrogénbromid-oldat és 10 ml víz elegyében 2,2 g réz(I)bromidot szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben lassan, cseppenként hozzáadjuk a diazóniumsó oldatát. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 °C-ra felmelegítjük, majd 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk és 100 ml vizet adunk hozzá. A kicsapódott kristályos anyagot kiszűijük, majd szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 3,6 g (65%) mennyiségben 2-(3-bróm4-hidroxi-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk.
(2) 340 mg fenti (1) lépés szerinti termék 5 ml N,Ndimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 690 mg vízmentes kálium-karbonátot és 690 mg izobutil-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 24 órán át keveqük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor kristályos terméket kapunk, amelyet hagyományos módon hidrolizálunk és végül átkristályosítással tisztítunk. így 310 mg (78%) mennyiségben a 200-202 °C olvadáspontú 2-(3 -bróm-4-izobutoxi-fenil)-4-metil-5tiazol-karbonsavat kapjuk.
‘H-NMR (DMSO-de) δ: 8,18 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,88 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,2 Hz), 7,19 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 3,89 (d, 2H, J=6,4 Hz), 2,66 (s, 3H),
2,0-2,3 (m, 1H), 1,03 (d, 6H, J=6,4 Hz).
A fentiekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
64. példa
2-[3-Bróm-4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 59%), olvadáspont: 163-164 °C. ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,14 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7,91 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,23 (d, 1H,
J=8,8 Hz), 4,2-4,4 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H),
3,56 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,66 (s, 3H), 1,14 (t, 3H,
J=6,8 Hz).
65. példa
2-[3-Bróm-4-(4-klór-fenil-tio)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav (hozam: 28%), olvadáspont: 232-234 °C. ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,20 (d, 1H, J=l,8 Hz),
7,83 (dd, 1H, J=8,4 Hz, J=l,8 Hz), 7,56 (s, 3H),
6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 2,66 (s, 3H).
66. példa
2-(3-Bróm-4-piperidino-fenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 29%), olvadáspont: 221-224 °C (bomlik).
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,11 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7,87 (dd, 1H, J=8,3 Hz, J=2,0 Hz), 7,17 (d, 1H,
J=8,3 Hz), 2,8-3,2 (m, 4H), 2,66 (s, 3H),
1,5-1,9 (m, 6H).
67. referenciapélda
330 mg 2-(3-amino-4-izobutoxi-feniI)-4-metil-5(etoxi-karbonil)-tiazol 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 130 mg nitrónium-tetrafluor-borátot, majd 4 órán át keverést vég12
HU 218 942 Β zünk. Ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük, majd 300 nm értéken ibolyántúli fényt adó lámpával 20 órán át besugározzuk. Ezt követően szilikagélen kromatográfiás tisztítást végzünk, amikor 175 mg mennyiségben 2-(3-fluor-4-izobutoxi-fenil)-4-metil-5-(etoxikarbonilj-tiazolt kapunk. Ezt a terméket azután ismert módon hidrolizáljuk, majd aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 108 mg (35%) mennyiségben 2-(3-fluor4-izobutoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapunk. Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 7,6-8,0 (m, 2H), 6,8-7,0 (m,
IH), 3,83 (d, 2H, J=6,4 Hz), 2,70 (s, 3H),
2,0-2,3 (m, IH), 1,05 (d, 6H, J=6,6 Hz).
68. példa
A 31. példában ismertetett módon 3,8 g 3,5-diklór4- hidroxi-benzonitrilből 3,2 g (48%) 2-(3,5-diklór-4hidroxi-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt állítunk elő, majd ebből a termékből 330 mg 5 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 700 mg vízmentes kálium-karbonátot és 620 mg izopropilbromidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 24 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktum bepárlásakor kapott kristályos terméket hagyományos módon hidrolizáljuk, majd átkristályosítással tisztítjuk. így 250 mg (67%) mennyiségben a 189-191 °C olvadáspontú 2-(3,5-diklór-4-izopropoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk. Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,03 (s, 2H), 4,66 (q, IH,
J=6,2 Hz), 2,67 (s, 3H), 1,34 (d, 6H, J=6,2 Hz).
A fentiekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
69. példa
2-(3,5-Diklór-4-izobutoxi-fenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 54%), olvadáspont: 220-230 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-dö) δ: 8,01 (s, 2H), 3,83 (d, 2H,
J=6,2 Hz), 2,67 (s, 3H), 2,0-2,3 (m, IH), 1,05 (d,
6H, J=6,6 Hz).
70. példa
2-[3,5-Diklór-4-(2-etil-butoxi)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav(hozam: 69%), olvadáspont: 189-192 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-dft) δ: 8,00 (s, 2H), 3,95 (d, 2H,
J=6,2 Hz), 2,67 (s, 3H), 1,3-1,7 (m, 5H), 0,95 (t,
6H, J=6,8 Hz).
71. példa
2-(3,5-Diklór-4-izopentoxi-fenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 59%), olvadáspont: 193-194 °C. Ή-NMR (DMSO-dft) δ: 8,00 (s, 2H), 4,08 (t, 2H,
J=6,6 Hz), 2,67 (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 3H), 0,95 (d,
6H, J=6,2 Hz).
72. példa
2-[3,5-Diklór-4-(2-morfolino-etoxi)-fenil]-4-metil5- tiazol-karbonsav (hozam: 58%), olvadáspont: 238-240 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,00 (s, 2H), 4,21 (t, 2H,
J=5,7 Hz), 3,4-3,6 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J=5,7 Hz),
2,67 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H).
73. példa (1) A 31. példában ismertetett módon 5,0 g 4-cianobenzoesavból 3,46 g (35%) 2-(4-karboxi-fenil)-4metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt állítunk elő.
(2) 1,0 g fenti (1) lépés szerinti termék 20 ml benzollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5 ml tionilkloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 4 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd 30 ml benzolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 1,15 g alumínium-kloridot adunk, majd az így kapott keveréket 60 °C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 30 g jeges víz adagolása útján elbontjuk, majd 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 750 mg mennyiségben 2-(4-benzoil-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ezt a terméket azután ismert módon hidrolizáljuk, majd etanolból átkristályosítjuk. így 585 mg (53%) mennyiségben a 217-218 °C olvadáspontú 2-(4-benzoil-feniI)-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 8,15 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,45-7,90 (m, 5H), 2,71 (s, 3H).
A fentiekben ismertetett módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
74. példa
4-Metil-2-[4-(4-metil-benzoil)-fenil]-5-tiazol-karbonsav (hozam: 21%), olvadáspont: 263-265 °C. Ή-NMR (CDC13) δ: 8,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,82 (d,
2H, J=8,6 Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,38 (d, 2H,
J=8,4 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
75. példa
2-[4-(2,4-Dimetil-benzoil)-fenil]-4-metil-5-tiazolkarbonsav (hozam: 21%), olvadáspont: 184-186 °C. Ή-NMR (CDC13) δ: 8,07 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,80 (d,
2H, J=8,6 Hz), 7,0-7,4 (m, 3H), 2,72 (s, 3H),
2,32 (s, 3H),2,20(s, 3H).
76. példa
1,0 g 2-(4-izopropoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5(etoxi-karbonil)-tiazol 20 ml etanol és 20 ml etil-acetát elegyével készült oldatához hozzáadunk 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngázatmoszférában szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott kristályos anyagot 4 ml tömény sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben lassan, cseppenként hozzáadjuk 215 mg nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült oldatát. A cseppenkénti adagolás befejezése után 30 perccel a reakcióelegyet 40 ml telített vizes nátrium-hidro13
HU 218 942 Β gén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Külön 10 ml vízben 620 mg réz(I)-cianidot és 400 mg kálium-cianidot szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 70 °C-on keverjük és ezután jeges fürdőben lehűtjük. A szuszpenzióhoz ezt követően jeges hűtés közben lassan, cseppenként hozzáadjuk a diazóniumsó oldatát. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 °C-ra felmelegítjük 1 órán belül, majd 100 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 400 mg (42%) mennyiségben 2-(3-ciano-4-izopropoxi-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk.
E terméket feloldjuk 3 ml etanol és 4 ml tetrahidrofurán elegyében, majd a kapott oldathoz 2 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és ezt követően a hidrolizálást végrehajtjuk 60 °C-on 1 órán át való melegítés útján. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1 N vizes sósavoldattal semlegesítjük, és ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárazra pároljuk, majd a kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 295 mg (80%) mennyiségben a 220-222 °C olvadáspontú 2-(3-ciano4-izopropoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,24 (d, 1H, J=2,6 Hz),
8.19 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,6 Hz), 7,38 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 4,89 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,38 (d, 6H,
J=5,9Hz).
A fentiekben ismertetett módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
77. példa
2-(4-Izobutoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5-(etoxikarbonil)-tiazolból 33%-os hozammal állítható elő a 238-239 °C olvadáspontú (bomlik) 2-(3-ciano-4-izobutoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav.
H-NMR (CDClj) δ: 8,21 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,11 (dd,
1H, J=8,9 Hz, J=2,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J=8,9 Hz),
3,91 (d, 2H, J=6,6 Hz), 2,80 (s, 3H), 2,21 (m, 1H),
1,10 (d, 6H, J=6,6 Hz).
78. példa
2-(4-Neopentoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5-(etoxikarbonil)-tiazolból 39%-os hozammal állítható elő a 221-236 °C olvadáspontú 2-(3-ciano-4-neopentoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav.
H-NMR (CDClj) δ: 8,21 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,11 (dd,
1H, J=9,0 Hz, J=2,3 Hz), 7,02 (d, 1H, J=9,0 Hz),
3,77 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
79. példa
2-(4-Izopentoxi-3-nitro-fenil)-4-metil-5-(etoxikarbonil)-tiazolból 29%-os hozammal állítható elő a 232-234 °C olvadáspontú 2-(3-ciano-4-izopentoxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav,
H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,25 (d, 1H, J=2,0 Hz),
8.20 (dd, 1H, J=8,9 Hz, J=2,0 Hz), 7,37 (d, 1H,
J=8,9 Hz), 4,25 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,67 (s, 3H),
1,6-1,9 (m, 3H), 0,98 (d, 6H, J=6,6 Hz).
80. példa
2-[4-(Etoxi-etoxi)-3-nitro-fenil]-4-metil-5-(etoxikarbonil)-tiazolból 23%-os hozammal állítható elő a 206-207 °C olvadáspontú 2-[3-ciano-4-(2-etoxietoxi)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsav.
H-NMR (DMSO-dg) δ: 8,25 (d, 1H, J=2,0 Hz),
8,20 (dd, 1H, J=8,9 Hz, J=2,0 Hz), 7,38 (d,
1H, J=8,9 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,78 (m, 2H),
3,56 (q, 2H, J=6,9 Hz), 2,67 (s, 3H), 1,15 (t, 3H,
J=6,9 Hz).
81. példa
Etil-4-metil-2-(4-morfolino-3-nitro-fenil)-5-(etoxikarbonil)-tiazolból 22%-os hozammal állítható elő a 252-255 °C olvadáspontú 2-(3-ciano-4-morfolino-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,12 (d, 1H, J=2,0 Hz),
8,02 (dd, 1H, J=8,9 Hz, J=2,0 Hz), 6,96 (d,
1H, J=8,9 Hz), 3,84 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 2,70 (s,
3H).
82. példa
Etil-4-metil-2-(3-nitro-4-piperidino-fenil)-5-(etoxikarbonil)-tiazolból 28%-os hozammal állítható elő a 230-232 °C olvadáspontú 2-(3-ciano-4-piperidinil-fenil)-4-metil-5-tiazoí-karbonsav.
‘H-NMR (CDClj) δ: 8,17 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,03 (dd,
1H, J=8,9 Hz, J=2,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J=8,9 Hz),
3,29 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 1,5-1,8 (m, 6H).
83. példa
100 mg 2-(3-bróm-4-izobutoxi-fenil)-4-metil-5(etoxi-karbonil)-tiazol, 95 mg réz(I)-jodid és 140 mg nátrium-trifluor-acetát 2 ml N-metil-pirrolidonnal készült szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszférában 140 °C-on hevítjük 4 órán át. A reakció befejeződése után etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot bepároljuk. A kapott nyers kristályos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 80 mg mennyiségben 2-[4-izobutoxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-metil-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ezt a terméket ismert módon hidrolizáljuk, majd hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 50 mg (56%) mennyiségben a 208-211 °C olvadáspontú 2-[4-izobutoxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-metil-5-tiazol-karbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 8,21 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,09 (dd,
1H, J=8,7 Hz, J=2,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J=8,9 Hz),
3,89 (d, 2H, J=6,0 Hz), 2,80 (s, 3H), 2,1-2,3 (m,
1H), 1,07 (d, 6H, J=6,6 Hz).
84. példa
A 83. példában ismertetett módon 2-(3-bróm-4neopentoxi-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolból 48%-os hozammal a 203-204 °C olvadáspontú 4metil-2-[4-neopentoxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-5-tiazolkarbonsav állítható elő.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,15 (m, 2H), 7,33 (d,
1H, J=8,9 Hz), 3,84 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,04 (s,
9H).
HU 218 942 Β
85. referenciapélda
120 mg 2-(3-bróm-4-neopentoxi-fenil)-4-metil-5(etoxi-karbonil)-tiazol, 100 mg réz(I)-jodid és 80 mg lítium-jodid 2 ml N-metil-pirrolidonnal készült szuszpenzióját 150 °C-on 4 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktum bepárlásakor kapott nyers kristályos anyagot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 95 mg mennyiségben 2-(3-jód-4-neopentoxi-fenil)4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ezt a terméket azután ismert módon hidrolizáljuk, majd hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítást végzünk. így 63 mg (58%) mennyiségben a 194-195 °C olvadáspontú 2-(3-jód-4-neopentoxi-fenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsavat kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,42 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7,90 (d, 1H, J=8,9 Hz, J=2,0 Hz), 6,80 (d, 1H,
J=8,9 Hz), 3,71 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,12 (s, 9H).
86. példa
150 mg 2-(4-izobutoxi-fenil)-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazol 2 ml diklór-metánnal készült oldatához hűtés közben hozzáadunk 1,8 ml, diklór-metánnal készült 1 N titán-tetraklorid-oldatot, majd 15 perccel az adagolást követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 0,8 ml α,α-diklór-metil-étert. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük, majd 40 °Con 24 órán át reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. így 60 mg mennyiségben 2-[3-(a,a-diklór-metil)-4-izobutoxifenil]-4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt kapunk. Ezt a terméket azután ismert módon hidrolizáljuk, majd hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítást végzünk, így 45 mg (22%) mennyiségben a 213-217 °C olvadáspontú 2-(3-formil-4-izobutoxi-fenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsavat kapunk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 10,53 (s, 1H), 8,50 (széles s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,07 (széles s, 1H), 3,95 (d, 2H, J=5,6 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,1-2,2 (m, 1H), 1,02 (d, 6H, J=6,6 Hz).
87-102. példák (I-d) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma Rl r2 X Y Hozam (%) ‘Η-NMR (δ, CDC13 vagy DMSO-d6) és olvadáspont
87. referenciapélda 4-F H CO2H ch3 67 δ: 8,1-7,9 (m, 2Η), 7,33 (t,2H,~ J=8,8Hz), 2,68 (s, 3H) .CDC13
88. 4-(4-fluor- fenoxi) H co2h ch3 20 Ő: 7,91 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,98 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,76 (s, 3H) CDC13
89. 3-C1 4-(4-klór-fenil- szulfonil) co2h ch3 42 δ: '8,39 (d, 1H, J=2,8 Hz), 8,13-7,52 (m, 6H), 2,68 (s, 3H) CDC13
90. 4-[2-(4-klór- fenil)-etil- tio] H co2h ch3 14 δ: 7,9-7,2 (m, 4H), 7,26 (s, 4H), 4,15 (s, 2H), .2,74 (s, 3H) CDClj
91. 3-NO2 4-(2,4-diklór- benzoil-amino) co2h ch3 62 δ: οίν 11,08 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=l,6Hz), 8,32 (dd, 1H, J=2,2, 8,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=l,6, 8,6 Hz), 7,78-7,63 (m, 3H), 2,71 (s, 3H) adáspont: 290-291 °C
92. 3-NO2 4-(2,4-dimetoxi- benzoil-amino) co2h ch3 70 δ: οίν ”13,3 (széles s, 1H), ll,90(s, 1H), 8,94 (d, 1H, J=8,9Hz), 8,62 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,17 (dd, 1H, J=2,3, 8,9 Hz), 8,01 (d, 1H, J=9,6 Hz), 6,70 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) adáspont: 285-286 °C (bomlik
HU 218 942 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma Ri r2 X Y Hozam (%) Ή-NMR (δ, CDC13 vagy DMSO-d6) és olvadáspont
93. 4-(2-tienil- karbonil) H CO2H ch3 23 δ: 8,16 (d, 2H, J=8,6Hz), 8,12 (m, 1H), 7,94 (d, 2H, J=8,6Hz), 7,90 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 2,71 (s, 3H) DMSO-d6
94. 4-(4-klór- benzoil) H co2h ch3 5 δ: 8,09 (d,2H, J=8,0Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,3 Hz), 2,71 (s, 3H) CDC13
95. 4-(4-fluor- benzoil) H co2h ch3 19 δ: 8,09 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,86 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,85 (d, 2H,J=8,0Hz), 7,19 (dd, 2H, J=8,2,8,7 Hz), 3,0-3,7 (széles s, 1H), CDC13
96. 3-CO2Et H CO2Et ch3 59 δ: olv “8,57 (m, 1H), 8,21-8,08 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J=7,7 Hz), 4,43 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,37 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,79 (s, 3H), 1,43 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,40 (t, 3H, J=7,0 Hz) CDC13 adáspont: 70-71 °C
97. 4-CO2Et H CO2Et CHj 67 δ: olv “8,18-7,95 (m, 4H), 4,40 “ (q,2H, J=7,0Hz), 4,37 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,79 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,31 (t, 3H, _J=7,0 Hz) CDClj adáspont: 88-89 °C
98. 4-CONH- izoPr H CO2H ch3 31 δ: olv '8,34-8,25 (m, 1H), 7,99 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,19 (d, 6H, _J=6,6 Hz) DMSO-d6 adáspont: 225-226 °C (bomlik’
99. 4-(2,4- dimetil-fenil- amino- karbonil) H co2h ch3 35 δ: olv “9,90 (s, 1H), 8,10 (s, 4H), 7,26-7,07 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) DMSO-d6 adáspont: 248-249 °C (bomlik
100. 4-(2,4- dimetoxi- fenil-amino- karbonil) H co2h ch3 36 δ: olv “9,49 (s, 1H), 8,08 (s, 4H), 7,53 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,68-6,51 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,71 (s, _3H) DMSO ds adáspont: 234-235 °C (bomlik
101. 4-(2-piridil- amino- karbonil) H co2h ch3 11 δ: olv “8,42-8,36 (m, 1H), 8,27-8,05 (m, 5H), 7,95-7,75 (m, 1H), 7,27-7,12 (m, 1H), 2,71 (s, 3H) DMSO-d6 adáspont: 285-287 °C (bomlik
HU 218 942 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R1 r2 X Y Hozam (%) ‘H-NMR (8, CDClj vagy DMSO dJ és olvadáspont
102. 3 CF3 H CO2Et ch3 51 δ: Γ8,24-8,07 (m, 2H), Ί 7,77-7,56 (m, 2H), 4,37 (q, 2H, J=7,0 Hz), 1,40 (t, [_3H, J=7,0 Hz) DMSO-d6 J olvadáspont: 87-88 °C
103. példa
250 ml, a 73. példában ismertetett módon előállított 2-(4-benzoil-fenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav 10 ml benzollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2 ml tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 4 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz 2 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd alapos keverést végzünk. Ezután 15 ml vizet adagolunk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. Etanolból végzett átkristályosítás után 127 mg (51%) mennyiségben 2-(4-benzoilfenil)-4-metil-5-tiazol-karbonsav-amidot kapunk. ‘H-NMR (CDClj) delta: 7,6-8,2 (m, 11H), 2,66 (s,
3H).
1. FARMAKOLÓGL4I PÉLDA (in vitro meghatározás) (1)Λ kísérleti vegyületek előkészítése
A kísérleti vegyületeket (amelyeket egyébként az 1. táblázatban megadott sorszámokkal azonosítunk) feloldjuk dimetil-szulfoxidban, majd a kapott oldatokat 50 mmol-os foszfátpufferrel hígítjuk az előre meghatározott koncentrációkra.
(2) Meghatározási módszer 3 ml, 7,4 pH-értékű és 3 mU egységnyi xantinoxidázt (íróból nyerhető; a Sigma Chemical Company cég szállítja) tartalmazó foszfátpufferhez hozzáadunk 45 nmol xantint és az előző bekezdésben ismertetett módon előkészített kísérleti vegyületet, megfelelő koncentrációkat beállítva. Ezután 37 °C-on a kívánt reakciót végbemenni hagyjuk, majd a húgysav képződésének megfelelően bekövetkező változást az optikai sűrűségben 292 nm-nél méljük az idő előrehaladtával a Hitachi Limited japán cég által szállított U-3200 típusú spektrofotométert alkalmazva, a kezdeti reakciósebesség meghatározása céljából. A gátlási arányt a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
(kontrolinál kezdeti sebesség)-(inhibitor alkalmazásánál mért kezdeti sebesseg) Százalékos gátlás=-χ 100 (kontrolinál kezdeti sebesség)
A százalékos gátlást minden egyes, a fenti (1) pont- dázra (XOD) kifejtett gátlás vonatkozásában mutatott bán ismertetett módon előkészített kísérleti vegyülettel 35 IC50-értékeket kiszámítjuk. A kapott eredményeket az meghatározzuk, majd a gátlási értékekből a xantin-oxi- 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat (I-e) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R. r2 Rj Y ICso(M)
Kontroll allopurinol 1,6· 10*
1. 3-O-izoPr H H ch3 6,7· 10-8
2. 4-O-izoPr H H ch3 2,8-10-8
3. 3-NO2 H H ch3 1,4-10-8
4. 4-NO2 H H ch3 9,0-10-7
5. 3-CF3 H H ch3 6,3-10-ιθ
6. 4-CF3 H H CH3 3,1-10-7
7. 4-ciklohexil-metil-oxi H H ch3 4,6-10-8
8. 4-ciklohexil-propoxi H H ch3 3,2 10-’
9. 4-(4-klór-benzil-oxi) H H ch3 1,7-10-8
10. 4-(4-fluor-benzil-oxi) H H ch3 3,1-10-8
11. 4-OCH2COOH H H CH3 7,7-10-8
12. 4-O(CH2)4COOH H H ch3 1,2-10-8
HU 218 942 Β
1. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma Rt r2 r3 Y ic50(M)
13. 3-COOH H H CH3 3,2-10-’
14. 4-COOH H H ch3 3,2-10-’
15. 3-(4-klór-feniI- karbamoil) H H ch3 3,2-10-’
16. 4-(4-klór-fenil- karbamoil) H H ch3 3,8-10-10
17. 4-[4-klór-fenil-(metil)- karbamoil] H H CHj 5,0-10-’
18. 4-N(CH3)2 H H ch3 4,3-10-s
19. 3-benzoil H H ch3 1,2-10-8
20. 4-benzoil H H ch3 6,0-10’
21. 3-C1 H H oh 7,2-10-’
22. 4-O-izoPr H H OH 4,5-10-8
23. 4-O-izoPr H H OCHj 1,3-10-’
24. 2-C1 5-NO2 H ch3 6,7-10-8
25. 3-Ac 4-OH H ch3 3,0-10-’
26. 3-CFj 5-CF3 H ch3 5,7-10-’
27. 3-C1 5-C1 H ch3 1,0-10-8
28. 3-C1 4-OH 5-C1 ch3 2,6-10-8
29. 3-terc-Bu 4-OH 5-terc-Bu ch3 6,5-10-8
30. 3-CH3 4-OH 5-CH3 ch3 4,2-10-8
31. 3-NO2 4-O-izoPr H ch3 5,7-1010
32. 3-NO2 4-ciklohexil-metoxi H ch3 1,8-10-1°
33. 3-NO2 4-OEt H CHj 3,6-1010
34. 3-NO2 4-O-izoBu H ch3 2,4-10-’
35. 3-NO2 4-S-izoPr H ch3 3,0-10-10
36. 3-NO2 4-(4-klór-fenil-tio) H ch3 2,0-10-11
37. 3-NO2 4-NEt2 H ch3 1,8-10-’
38. 3-NO2 4-pirrolidinil H ch3 1,8-10-10
39. 3-NO2 4-O(CH2)2OEt H ch3 2,9-10-’
40. 3-NO2 4-izopentoxi H ch3 6,7-10-10
41. 3-NO2 4-O(CH2)5OCH3 H ch3 3,2-10-10
42. 3-NO2 4-(2-etil-butoxi) H ch3 2,0-10-’
43. 3-NO2 4-neopentil-oxi H ch3 6,4-10-10
44. 3-NO2 4-piperidinil H ch3 1,6-10-’
45. 3-NO2 4-morfolinil H ch3 1,8-10-’
46. 3-NO2 4-(4-metil-piperazinil) H ch3 2,4-10-’
49. 3-C1 4-OEt H ch3 2,3-10-’
50. 3-C1 4-O-izoPr H ch3 2,4-10’
51. 3-C1 4-S-izoBu H CHj 2,1-10-’
52. 3-C1 4-izopentoxi H ch3 2,7 10-’
53. 3-C1 4-(2-etil-butoxi) H ch3 2,9-10-’
54. 3-C1 4-neopentil-oxi H ch3 2,9-10’
55. 3-C1 4-O(CH2)2OEt H CHj 7,0-10-’
HU 218 942 Β
1. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R. r2 r3 Y ICjo(M)
56. 3-C1 4-(morfolino-etoxi) H CH3 1,5-10-9
57. 3-C1 4-(piperidino-etoxi) H ch3 1,2 10-»
58. 3-C1 4-(4-fluor-benzil-oxi) H ch3 3,4-10-9
59. 3-C1 4-morfolinil H CH3 3,8-lO-io
60. 3-C1 4-piperidinil H ch3 2,4-10-10
61. 3-C1 4-(4-klór-fenil-tio) H ch3 2,0-10-10
62. 3-C1 4-(4-klór-fenil- szulfínil) H ch3 6,4-10-10
63. 3-Br 4-O-izoBu H ch3 9,4-10-10
64. 3-Br 4-O(CH2)2OEt H ch3 2,9-10-9
65. 3-Br 4-(4-klór-fenil-tio) H ch3 1,6-10-9
66. 3-Br 4-piperidinil H ch3 6,3-10-10
67. 3-F 4-O-izoBu H ch3 1,5-10-9
68. 3-C1 4-O-izoPr 5-C1 CH3 2,2-10-9
69. 3-C1 4-O-izoBu 5-C1 ch3 1,5-10-9
70. 3-C1 4-(2-etil-butoxi) 5-C1 ch3 8,0-10-10
71. 3-C1 4-izopentoxi 5-C1 ch3 1,5.10-9
72. 3-C1 4-(morfolino-etoxi) 5-C1 ch3 7,0-10-10
73. 4-benzoil H H ch3 6,2-10-9
74. 4-(4-metil-benzoi 1) H H CH3 4,8.10-9
75. 4-(2,4-dimetil-benzoil) H H ch3 8,3-10-10
76. 3-CN 4-O-izoPr H ch3 9,3-10-10
77. 3-CN 4-O-izoBu H ch3 1,8-10-9
78. 3-CN 4-neopentoxi H ch3 1,9-10-9
79. 3-CN 4-izopentoxi H ch3 2,2-10-9
80. 3-CN 4-O-(CH2)2OEt H ch3 1,9-10-9
81. 3-CN 4-morfolinil H ch3 1,710-9
82. 3-CN 4-piperidinil H ch3 2,7-10-9
83. 3-CF3 4-O-izoBu H ch3 1,1-10-9
84. 3-CF3 4-neopentoxi H ch3 2,9-10-9
85. 3-1 4-neopentoxi H ch3 1,2-10-10
86. 3-CHO 4-O-izoBu H ch3 5,110-10
2. FARMAKOLÓGIAI PÉLDA (orális beadással történő meghatározás)
Orális úton 6-6 állatból álló csoportokba osztott, közel 7 hetes hím ICR-egereknek erőltetett módszerrel beadjuk a kísérleti vegyületek 5%-os gumiarábikum-oldattal készült szuszpenzióját 1 mg/kg dózisban, majd a beadás után 2 órával éteres altatás mellett mellkasfelmetszést végzünk, és a szívből a vért összegyűjtjük. Ezután a vérszérumot ismert módon elkülönítjük, majd húgysavtartalmát az Electro-Nucleonics Inc. cég által Flexigem márkanéven szállított biokémiai automatikus analizálóberendezéssel meghatározzuk az International Reagent cég által UA reagent márkanéven szállított húgysav-meghatározási készletet használva, a húgysavszint százalékos csökkenésének meghatározása céljából.
Húgysavszint százalékos csökkenése= (húgysavszint (húgysavszint kísérleti a kontrollállatnál)-vegyülettel kezelt állatnál) (húgysavszint a kontrollállatnál) xlOO
A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
HU 218 942 Β
2. táblázat
A példa sorszáma Húgysavszint %-os csökkenése A példa sorszáma Húgysavszint %-os csökkenése
Allopurinol 73 33. 71
5. 37 34. 76
8. 28 35. 57
16. 21 36. 14
18. 22 37. 74
20. 18 38. 91
26. 63 39. 82
31. 90 40. 85
32. 48 41. 92
42. 75 59. 62
43. 85 60. 55
44. 83 61. 32
45. 88 62. 35
46. 75 63. 35
47. 92 64. 25
48. 88 65. 42
49. 35 66. 65
50. 20 67. 50
51. 78 68. 13
52. 47 69. 55
53. 29 70. 15
54. 12 71. 50
55. 45 72. 48
56. 50 73. 18
57. 15 74. 39
58. 18 75. 33
76. 86 82. 93
77. 95 83. 86
78. 91 84. 80
79. 89 85. 77
80. 87 86. 72
81. 91
47. példa szerinti vegyület: (IV) képletű vegyület
48. példa szerinti vegyület: (V) képletű vegyület
3. FARMAKOLÓGIAI PÉLDA (interleukin 1 képződését gátló hatás) hetes hím BALB/c egereknek intraabdominálisan 1 ml 5%-os osztriga-glükogénoldatot adunk be, majd a beadás után 4 nappal az infiltrált abdominális izzadmánysejteket 2 órára műanyag csészéhez rögzítjük, miközben 1 pg/ml LPS képes hatni a makrofágra (1 · 106 sejt). A 24 órán belül a felülúszóba kiválasztott interleukin 1 mennyiségét ELISA-módszerrel meghatározzuk. A kísérleti vegyületet (a 3. táblázatban sorszámokkal azonosított vegyületek valamelyikét) úgy készítjük elő, hogy koncentrációja 10 -6 mól legyen, és az interleukin 1 képződésére kifejtett gátlóhatást olyan százalékos értékekben adjuk meg, amelyek a kontrolinál észlelt képződésre vannak vonatkoztatva. A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
A példa sorszáma Interleukin 1 képződését gátló százalékos aktivitás
1. 83
5. 60
7. 38
11. 23
12. 42
14. 35
15. 38
20. 65
22. 45
26. 57
27. 43
28. 52
40. 36
43. 39
44. 22
45. 18
49. 48
50. 42
52. 33
58. 19
64. 28
67. 48
73. 65
74. 52
75. 48
4. FARMAKOLÓGIAI PÉLDA (kollagénartritiszt gátló hatás)
Szarvasmarha II típusú kollagént és inkomplett Freund-féle adjuvánst 1:1 tömegarányban tartalmazó emulziót intradermálisan injektálunk 8-8 állatból álló csoportokba osztott hím, közel 6 hetes Lewis-patkányok hátába olyan arányban, hogy az antigén mennyisége patkányonként 2 mg legyen. így ízületi gyulladást váltunk ki. A 35. példa szerinti vegyületet 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáljuk, majd orálisan beadjuk hetente 5 alkalommal az érzékenyítést követően kétféle csoportot alkalmazva, az egyik csoportnak 10 mg/kg dózist, míg a másiknak 50 mg/kg dózist adva. A kontrollcsoport csak gumiarábikum-oldatot kap. Az érzékenyítés után 6 héttel a jobb oldali mancs térfogatának százalékos növekedését megmérjük, majd százalékos duzzadásként megadjuk, ugyanakkor ELISA-módszerrel meghatározzuk a vérszérumban az antikollagén20
HU 218 942 Β antitest titerét. A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
Dózis mg/kg Duzzadás (%) Antikollagénantitest titere (pU/ml)
Kontroll 45,5±5,1 2,04±0,36
73. példa sze- 10 25,4±5,3* l,88±0,20
rinti vegyület 50 21,2±4,2** 1,68 ±0,32
Megjegyzés: *: P <0,05; **. P <0,01
Miként a 4. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyület gátolta a mancs duzzadását dózisfuggően, ha 10 mg/kg, illetve 50 mg/kg dózisban került beadásra; a megfelelő százalékos gátlási érték 44,1%, illetve 53,4%. A találmány szerinti vegyület továbbá a vérszérumban az antikollagénantitest-titert gátolja, mely antikollagén részt vesz a kollagénarthritis kialakulásában. Ezek a tények azt sugallják, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók ízületi gyulladás kezelésére azáltal, hogy az ízületi gyulladás kialakulásában részt vevő antikollagén-antitest képződését gátolják.
1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY-ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Tablettákat állítunk elő a következő összetétellel:
Komponens Mennyiség
31. példa szerinti vegyület 50 mg
Laktóz 230 mg
Burgonyakeményítő 80 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 11 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
376 mg
A hatóanyagot, a laktózt és a burgonyakeményítőt egymással összekeveijük, majd a keveréket egyenletesen átitatjuk a poli(vinil-pirrolidon) 20%-os etanolos oldatával. Az így kapott keveréket ezután 20 nm lyukméretű szitán átbocsátjuk, 45 °C-on szárítjuk és ezután 15 nm lyukméretű szitán újból átbocsátjuk. Az így kapott szemcséket összekeveijük a magnézium-sztearáttal, majd a kapott keveréket tablettákká sajtoljuk.
2. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY-ELŐÁLLÍTÁSI
PÉLDA
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azonban a 31. példa szerinti vegyület helyett a 69. példa szerinti vegyületet használjuk.
Szakember számára érthető, hogy bármely találmány szerinti vegyület felhasználható bármely hagyományos típusú gyógyszerkészítmény előállítására.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 2-fenil-tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben Árjelentése (II) általános képletű csoport, amelyben
    Rb R2 és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy nitro-, ciano-, formil-, trifluor-metil-csoport vagy -OR, -S(O)nR, -NHR’, vagy -NRR’, vagy -COR” általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben karboxil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-fenil-csoporttal vagy 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; R’ jelentése adott esetben azonos vagy különböző 1 -7 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport, amely az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve; R” jelentése tienilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy piridil-, 1-7 szénatomos alkil-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal helyettesített aminocsoport;
    X jelentése karboxil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; és
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy
    1 -4 szénatomos alkoxicsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino- vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rb R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi- vagy alkil-amino-csoporttól eltérő, valamint Rb R2 és R3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 2fenil-tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben
    Rb R2 és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitro-, trifluor-metil-csoport, vagy pedig -OR, -S(O)nR, -COR” vagy -NRR’ általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben karboxil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-fenil-csoporttal vagy 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoporttal he21
    HU 218 942 Β lyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; R’ jelentése adott esetben azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport, amely az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve; R” jelentése tienilcsoport, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy piridil-, 1-7 szénatomos alkil-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal helyettesített aminocsoport;
    X jelentése karboxil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; és
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino- vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rb R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi-, vagy alkil-amino-csoporttól eltérő, valamint Rb R2 és r3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 2fenil-tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    Árjelentése (II) általános képletű csoport, amelyben Rb R2 és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitro-, trifluor-metil-csoport, vagy -OR, -S(O)nR, -NHR’, vagy -NRR’, vagy -COR” általános képletű csoport, ahol n értéke 0,1 vagy 2, R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben karboxil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-fenil-csoporttal vagy 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; R’ jelentése adott esetben azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport, amely az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve; R” jelentése tienilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy piridil-, 1-7 szénatomos alkil-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal helyettesített aminocsoport;
    X jelentése karboxil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; és
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino-, vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rb R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi- vagy alkil-amino-csoporttól eltérő, valamint Rb R2 és R3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti 2-fenil-tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az (I) általános képletben
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben Rj jelentése halogénatom vagy nitro-, ciano-, formil- vagy trifluor-metil-csoport; R2 jelentése trifluor-metilcsoport vagy -OR, -S(O)nR, -NHR vagy -NRR’ általános képletű csoport [ezekben a képletekben n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy morfolinocsoporttal helyettesített, vagy pedig egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil- vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos)alkil-csoport; R’ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilgyűrű 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, mely egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmazhat, és az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve]; és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti 2-fenil-tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az (I) általános képletben
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben R, jelentése 3-ciano- vagy 3-nitrocsoport, R2 jelentése -OR, -S(O)nR vagy -NRR’ általános képletű csoport [ezekben a képletekben n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy morfolinocsoporttal helyettesített, vagy pedig egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil- vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, R’ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilgyűrű 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, a nitrogénatomon keresztül kapcsoló22
    HU 218 942 Β dó heterociklusos csoport, mely egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmazhat, és az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített]; és R3 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti 2-feniltiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az (I) általános képletben
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben R! jelentése 3-halogénatom vagy 3-trifluor-metilcsoport, R2 jelentése -OR, -S(O)nR vagy -NRR’ általános képletű csoport [ezekben a képletekben n értéke 0,1 vagy 2, R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy morfolinocsoporttal helyettesített, vagy pedig egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil- vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos)alkil-csoport; R’ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilgyűrű 1 vagy 2 halogénatommal, vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, mely egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmazhat, és az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve]; és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti 2-feniltiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az (I) általános képletben Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben R, jelentése 3-halogénatom, R2 jelentése -OR, -S(O)nR vagy -NRR’ általános képletű csoport [ezekben a képletekben n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy morfolinocsoporttal helyettesített, vagy pedig egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil- vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos)alkil-csoport, R’ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilgyűrű 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, mely egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmazhat, és az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve]; és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti 2-fenil-tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az (I) általános képletben
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben R! jelentése -COR” általános képletű csoport (ebben a képletben R” jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport).
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű 2-fenil-tiazol-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmaz az (I) általános képletben Ar, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynél
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben R, jelentése halogénatom vagy nitro-, ciano-, formilvagy trifluor-metil-csoport; R2 jelentése trifluormetil-csoport vagy -OR, -S(O)nR vagy -NRR’ általános képletű csoport [ezekben a képletekben n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy morfolinocsoporttal helyettesített, vagy pedig egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil- vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos)alkil-csoport; R’ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilgyűrű 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, mely egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmazhat, és az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve]; és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű 2fenil-tiazol-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmaz - az (I) általános képletben
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben
    Rb R2 és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitro-, trifluor-metil-csoport vagy pedig -OR, -S(O)nR, -COR” vagy -NRR’ általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben karboxil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-fenil-csoporttal vagy 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; R’ jelentése adott esetben azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport, amely az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal he23
    HU 218 942 Β lyettesített; R” jelentése tienilcsoport, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy piridil-, 1-7 szénatomos alkil-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos alkil)fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)fenil-csoporttal helyettesített aminocsoport;
    X jelentése karboxil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; és
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy
    1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino- vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rb R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi-, vagy alkil-amino-csoporttól eltérő, valamint Rb R2 és R3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  12. 12. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű 2fenil-tiazol-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmaz - az (I) általános képletben Árjelentése (II) általános képletű csoport, amelyben
    Rb R2 és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitro-, trifluor-metil-csoport, vagy -OR, -S(O)nR, -NHR’, vagy -NRR’, vagy -COR” általános képletű csoport [ahol n értéke 0,1 vagy 2, R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben karboxil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-fenil-csoporttal vagy 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; R’ jelentése adott esetben azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport, amely az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; R” jelentése tienilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy piridil-, 1-7 szénatomos alkil-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal helyettesített aminocsoport;
    X jelentése karboxil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; és
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy
    1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino- vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rb R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi-, vagy alkil-amino-csoporttól eltérő, valamint Rb R2 és r3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  13. 13. Eljárás az (I) általános képletű 2-fenil-tiazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    Árjelentése (II) általános képletű csoport, amelyben
    Rb R2 és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitro-, ciano-, formil-, trifluor-metil-csoport, vagy -OR, -S(O)nR, -NHR’, vagy -NRR’, vagy -COR” általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben karboxil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-fenil-csoporttal vagy 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; R’ jelentése adott esetben azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített heterociklusos csoport, amely az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve; R” jelentése tienilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy piridil-, 1-7 szénatomos alkil-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal helyettesített aminocsoport;
    X jelentése karboxil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; és
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy
    1 -4 szénatomos alkoxicsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino- vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rb R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi- vagy alkil-amino-csoporttól eltérő, valamint Rb R2 és R3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő előállítására, azzal jellemezve, hogy
    HU 218 942 Β
    a) X helyén (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel - a képletekben Rb R2, R3 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, Ra jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk,
    b) Rb R2 vagy R3 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rb R2 vagy R3 helyén alkoxicsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alkilezünk,
    c) Rb R2 vagy R3 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rb R2 vagy R3 helyén fluoratomot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk fluorozószerrel,
    d) R” helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet R” helyén halogén-fenil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk a megfelelő halogeniden keresztül egy megfelelő aminnal való reagáltatás útján, vagy
    e) R” helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet R” helyén fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk a megfelelő halogeniden keresztül benzollal való reagáltatás útján, majd kívánt esetben
    i) X helyén karboxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására egy kapott, X helyén (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, ii) X helyén karbamoilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására egy így kapott, X helyén karboxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk, majd az utóbbit ammóniával reagáltatjuk, iii) Rb R2 vagy R3 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rb R2 vagy R3 helyén formilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk formilezószerrel, iv) Rb R2 vagy R3 helyén halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rb R2 vagy R3 helyén egy másik halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk,
    v) Rb R2 vagy R3 helyén klóratomot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rb R2 vagy R3 helyén 1-7 szénatomos alkil-tio-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk megfelelő alkilmerkaptánnal való reagáltatás útján, vi) Rb R2 vagy R3 helyén klóratomot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rb R2 vagy R3 helyén 1-7 szénatomos alkoxicsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk megfelelő alkanollal bázis jelenlétében való reagáltatás útján, vii) Rj, R2 vagy R3 helyén nitrocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rj, R2 vagy R3 helyén halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, viii) Rj, R2 vagy R3 helyén nitrocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rj, R2 vagy R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ix) Rj, R2 vagy R3 helyén halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet R,, R2 vagy R3 helyén -NRR’ képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk RR’NH általános képletű aminnal végzett helyettesítési reakció útján, és/vagy
    x) gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti a), b), d), i), v) vagy ix) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és az utóbbiban
    Rí, R2 és R3 hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitro-, trifluor-metil-csoport, vagy pedig -OR, -S(O)nR, COR”, -NHR’, vagy -NRR’ általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy morfolinocsoporttal helyettesített, vagy pedig egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil- vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos)alkil-csoport; R’ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilgyűrű 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmaz, és az adott esetben jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített); R” jelentése tienil-, piridil-amino-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-7 szénatomos alkil-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos alkiljfenil-csoporttal helyettesített aminocsoport;
    X jelentése karboxil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy karbamollcsoport; és
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy
    1 -4 szénatomos alkoxicsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino-, vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rj, R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi-, vagy alkil-amino-csoporttól eltérő, valamint Rb R2 és R3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
    Ar jelentése (II) általános képletű csoport, és az utóbbiban
    Rj, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitro-, trifluor-metil-csoport, vagy pedig -OR, -S(O)nR, -NHR’
    HU 218 942 Β vagy -NRR’, vagy COR” általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben
    3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy morfolinocsoporttal helyettesített, vagy halogén-fenil-, vagy halogén-fenil(1-4 szénatomosjalkil-csoport; R’ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilgyűrű 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy az -NRR’ csoport együttes jelentése 5-7 tagú, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, mely adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot mint heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben a jelen lévő második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; R” jelentése tienil-, piridilamino-, 1-7 szénatomos alkil-, fend-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-7 szénatomos alkil-, halogén-fenil, vagy (1-4 szénatomos alkil)fenil-csoporttal helyettesített aminocsoport;
    X jelentése karboxil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; és
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy
    1 -4 szénatomos alkoxicsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Rb R2 és R3 közül legalább az egyik halogénatomot vagy alkoxi-, alkilamino-, vagy nitrocsoportot jelent, a másik kettő közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá ha Rb R2 és R3 közül az egyik halogénatom és egy másik hidrogénatom, akkor a megmaradó helyettesítő halogénatomtól vagy alkoxi-, vagy alkil-amino-csoporttól eltérő, valamint Rb R2 és R3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  16. 16. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I-a) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    R(_a jelentése helyettesítetlen vagy egy vagy kettő klóratommal, vagy metilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport; és
    R2_a jelentése hidrogénatom.
  17. 17. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I-a) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    Rj_a jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport és R2_a jelentése nitrocsoport; vagy
    R,_a jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport és R2_a jelentése trifluor-metil-csoport; vagy
    Rj_a jelentése morfolino-, 4-(N-metil)-piperazinovagy piperidinocsoport és R2_a jelentése nitrocsoport; vagy
    Rj_a jelentése morfolino-, 4-(N-metil)-piperazinovagy piperidinocsoport és R2_a jelentése cianocsoport; vagy
    R,_a jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport és R2_a jelentése cianocsoport.
  18. 18. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I—b) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    Rl bjelentése -SR általános képletű csoport (az utóbbiban R jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport) és R2_b jelentése nitro-, trifluormetil- vagy cianocsoport.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I—b) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    R,_b jelentése (III) általános képletű csoport, és az utóbbiban R3_b jelentése egy vagy kettő halogénatommal vagy egy vagy kettő, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport és R4_b jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R2_b jelentése nitro-, trifluor-metil- vagy cianocsoport.
HU9202265A 1990-11-30 1991-11-29 2-Fenil-tiazol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására HU218942B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33014790 1990-11-30
JP21658691 1991-08-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202265D0 HU9202265D0 (en) 1992-10-28
HUT63838A HUT63838A (en) 1993-10-28
HU218942B true HU218942B (hu) 2001-01-29

Family

ID=26521514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202265A HU218942B (hu) 1990-11-30 1991-11-29 2-Fenil-tiazol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5614520A (hu)
EP (1) EP0513379B1 (hu)
JP (1) JP2725886B2 (hu)
KR (1) KR100221041B1 (hu)
AT (1) ATE142494T1 (hu)
AU (1) AU645867B2 (hu)
CA (1) CA2073981C (hu)
DE (2) DE122008000051I1 (hu)
DK (1) DK0513379T3 (hu)
ES (1) ES2092580T3 (hu)
HU (1) HU218942B (hu)
SG (1) SG86971A1 (hu)
WO (1) WO1992009279A1 (hu)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294630A (en) * 1992-07-07 1994-03-15 Eli Lilly And Company Treatment of inflammatory bowel disease
US5436258A (en) * 1992-09-09 1995-07-25 Eli Lilly And Company Prevention of bone resorption
EP0695742A1 (de) 1994-08-03 1996-02-07 Hoechst Aktiengesellschaft Fullerenazirin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ATE270550T1 (de) * 1995-04-07 2004-07-15 Teijin Ltd Wirkstoff zum schutz für organ oder gewebe
KR970061878A (ko) * 1996-02-23 1997-09-12 성재갑 신규한 아릴티아졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 제초제 조성물
US6156748A (en) 1996-10-07 2000-12-05 Eli Lilly And Company Compounds useful as neuro-protective agents
US6472387B1 (en) 1996-10-07 2002-10-29 Eli Lilly And Company Methods of using compounds as neuro-protective agents
ID21775A (id) * 1996-10-25 1999-07-22 Yoshitomi Pharmaceutical Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya
TR200001750T2 (tr) 1997-10-06 2001-01-22 Eli Lilly And Company Nöro-koruyucu maddeler olarak yararlı yeni bileşikler.
TR200000458T1 (tr) * 1998-06-19 2000-10-23 Teijin Limited 2-(3-siyano-4-izobütiloksifenil)-4-Metil-5-tiazolkarboksilik asit ve bunun üretilmesi için yöntem.
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
WO2000016763A2 (en) 1998-09-21 2000-03-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antimalarial agents
US6410562B1 (en) 1998-12-18 2002-06-25 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
US6348324B1 (en) 1999-01-21 2002-02-19 Hypoguard America Limited Composition and device for detecting leukocytes in urine
US6528652B1 (en) * 1999-01-21 2003-03-04 Chronimed Composition and device for detecting leukocytes in urine
EP1712239A3 (en) * 2000-05-12 2007-08-22 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
DE10106852A1 (de) * 2001-02-14 2002-09-05 T Luger Entzündungshemmende Verbindungen
JP4917243B2 (ja) * 2001-05-23 2012-04-18 日本曹達株式会社 チアゾール化合物の製造方法
AU2003220909B2 (en) * 2002-03-28 2008-09-18 Teijin Limited Solid preparation containing single crystal form
US6933308B2 (en) * 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US7273866B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US20040122067A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
WO2004080486A1 (ja) 2003-03-13 2004-09-23 Mitsubishi Pharma Corporation 腫瘍形成抑制剤
US20050027128A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Robbins Timothy A. Substituted thiazoles
WO2005034949A1 (en) 2003-09-09 2005-04-21 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
US7037927B2 (en) 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7485657B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
PT1757610E (pt) * 2004-06-14 2011-08-24 Nippon Chemiphar Co Derivado de pirimidina condensada e inibidor da xantina oxidase
WO2006022375A1 (ja) 2004-08-27 2006-03-02 Astellas Pharma Inc. ２－フェニルチオフェン誘導体
ES2331579T3 (es) * 2004-08-27 2010-01-08 Astellas Pharma Inc. Derivado de 2-fenilpiridina.
EP1815206B1 (en) * 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
WO2006103045A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
CA2603385C (en) 2005-04-04 2014-07-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin polyether analogues and uses thereof for treating metal overload, oxidative stress, and neoplastic and preneoplastic conditions
US8841333B2 (en) 2005-05-09 2014-09-23 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating nephrolithiasis
US20090176837A1 (en) * 2005-07-12 2009-07-09 Sony Corporation Compounds with activity at retinoic acid receptors
WO2007019153A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension
WO2007043400A1 (ja) * 2005-10-07 2007-04-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
RU2008118156A (ru) * 2005-10-07 2009-11-20 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Производное триарилкарбоновой кислоты
CN1954814A (zh) * 2005-10-26 2007-05-02 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种具有协同作用治疗痛风的药物组合物及其制备方法
CN100430055C (zh) * 2005-11-11 2008-11-05 天津泰普药品科技发展有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法
EP1992361B1 (en) 2006-02-24 2012-05-02 Astellas Pharma Inc. Remedy or preventive for digestive ulcer
WO2007147336A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-27 Shanghai Institue Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic non-nucleoside compounds, their peparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents
US8318792B2 (en) 2006-07-19 2012-11-27 Nippon Medical School Foundation Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis
CN101812035B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CN101139325B (zh) * 2006-09-07 2010-05-12 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
KR20160031040A (ko) * 2006-11-13 2016-03-21 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법
CN102093309B (zh) * 2006-12-07 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN1970547B (zh) * 2006-12-07 2011-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN102093308B (zh) * 2006-12-07 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CA2675443A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for preventing or reducing the number of gout flares using xanthine oxidoreductase inhibitors and anti-inflammatory agents
CN104003955A (zh) 2007-03-15 2014-08-27 佛罗里达大学研究基金公司 去铁硫辛聚醚类似物
WO2008126772A1 (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. 高血圧治療剤
HUE036086T2 (hu) 2007-08-13 2018-06-28 Monsanto Technology Llc Készítmények és eljárások nematódák irtására
EP2343279B1 (en) * 2008-10-15 2018-02-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring derivative and medical application of same
JP5580204B2 (ja) * 2008-10-15 2014-08-27 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
CN101759656B (zh) * 2008-12-12 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他新晶型及其制备方法
CN101768150B (zh) * 2009-01-05 2014-08-06 常州市第四制药厂有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
CN101781270B (zh) * 2009-01-20 2013-03-27 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高纯度的非布司他及其制备方法
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
CN101475541B (zh) * 2009-02-09 2011-05-25 扬州哈泰克材料有限公司 4-甲基噻唑-5-羧酸的一种制备方法
JP5312570B2 (ja) 2009-02-27 2013-10-09 帝人ファーマ株式会社 遷移金属触媒を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法
CN101580495A (zh) * 2009-05-25 2009-11-18 沈阳药科大学 5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化合物、组合物及其制备方法
SG176730A1 (en) 2009-06-09 2012-01-30 Teijin Pharma Ltd Method for producing 4-substituted benzothioamide derivative
JP5215505B2 (ja) 2009-06-10 2013-06-19 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フェブキソスタットの結晶形
EP2266966A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-29 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of febuxostat
CN101928259B (zh) * 2009-06-18 2012-10-03 南京海辰药业有限公司 2-芳基噻唑衍生物及其药物组合物
WO2010150921A1 (ja) 2009-06-26 2010-12-29 帝人ファーマ株式会社 高血圧症または正常高値血圧症の治療薬
CN103936689B (zh) * 2009-07-17 2016-08-17 北京利乐生制药科技有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
WO2011031409A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing febuxostat
IT1395936B1 (it) * 2009-09-29 2012-11-02 Dipharma Francis Srl Sali di febuxostat
TWI423962B (zh) 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
WO2011073617A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Cipla Limited Processes for the preparation of febuxostat and salts thereof
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
EP2536699A2 (en) 2010-02-19 2012-12-26 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
CA2788437A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for stabilizing joint damage in subjects using xanthine oxidoreductase inhibitors
EP2542540A1 (en) 2010-03-04 2013-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
WO2011139886A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of febuxostat
IT1400609B1 (it) 2010-05-10 2013-06-14 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso.
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
IT1400310B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
TWI499412B (zh) 2010-06-16 2015-09-11 Ardea Biosciences Inc 苯基硫乙酸酯組合物及其使用方法
RU2602188C2 (ru) * 2010-06-16 2016-11-10 Такеда Фармасьютикалз Ю.Эс.Эй.,Инк. Фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением, включающая фебуксостат
JPWO2011162390A1 (ja) 2010-06-25 2013-08-22 帝人ファーマ株式会社 徐放性高血圧および腎機能障害治療剤
AR081267A1 (es) * 2010-07-13 2012-07-18 Interquim Sa Procedimiento de obtencion de la forma cristalina a del febuxostat
EP2598494B1 (en) 2010-07-30 2014-11-26 Ranbaxy Laboratories Limited Improved process for the preparation of febuxostat
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
EP2610248B1 (en) 2010-08-27 2016-06-08 Teijin Pharma Limited Method for producing phenyl-substituted heterocyclic derivative by means of coupling method using a palladium compound
WO2012032528A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Natco Pharma Limited Improved process to prepare ethyl 4-methyl-2-(4-(2-methylpropyloxy)-3-cyanophenyl)-5-thiazolecarboxylate
RU2013109380A (ru) 2010-09-10 2014-10-20 Такеда Фармасьютикалс Ю.С.А.,Инк. Способ сопутствующей терапии с применением теофиллина и фебуксостата
WO2012066561A1 (en) 2010-11-08 2012-05-24 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of 2-arylthiazole derivatives
WO2012073259A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Indoco Remedies Limited Novel process for the preparation of febuxostat
WO2012098501A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat co-crystals
WO2012109573A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Purdue Research Foundation Substituted thiazoles for use as antiviral agents
CN102643249A (zh) * 2011-02-18 2012-08-22 苏州波锐生物医药科技有限公司 2-芳基噻唑衍生物,其可药用盐及用途
WO2012131590A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Sandoz Ag An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof
AU2012241378A1 (en) 2011-04-15 2013-10-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Febuxostat solid dispersion
WO2012153313A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
WO2012172461A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of febuxostat
US20140228417A1 (en) * 2011-10-05 2014-08-14 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of substituted 2-arylthiazole carboxylic acids
TW201328692A (zh) * 2011-10-11 2013-07-16 Univ Osaka 脫髓鞘疾病之治療劑及預防劑
CN104023723B (zh) 2011-11-03 2017-05-31 阿迪亚生命科学公司 3,4‑二取代的吡啶化合物、其使用方法以及包含该化合物的组合物
CN104114545B (zh) * 2011-11-15 2018-06-01 迈兰实验室有限公司 用于制备非布索坦多晶型物的方法
CN104114170B (zh) 2011-12-16 2021-07-06 佛罗里达大学研究基金会 4′-去铁硫素类似物的用途
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
ME03038B (me) * 2011-12-19 2018-10-20 Dompe Farm Spa Antagonisti trpm8
EP2606888A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-26 Dompe' S.P.A. Trpm8 antagonists
RU2014134845A (ru) * 2012-01-27 2016-03-20 Тейдзин Фарма Лимитед Терапевтическое средство против диабета
EP2925306A1 (en) 2012-07-12 2015-10-07 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
CN103130744B (zh) * 2012-08-28 2014-10-15 沈阳药科大学 一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途
WO2014057461A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat
KR20150073963A (ko) * 2012-10-23 2015-07-01 데이진 화-마 가부시키가이샤 종양 융해 증후군의 치료약 및 예방약
CN103848798B (zh) * 2012-11-30 2016-01-06 镇江新元素医药科技有限公司 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
CN103936693B (zh) * 2013-01-22 2016-06-15 沈阳药科大学 2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸及其酯类化合物和制备方法
TWI606048B (zh) 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
CN103333134B (zh) * 2013-03-01 2016-02-24 沈阳药科大学 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物、组合物及其制备方法和用途
CN104163782A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备3，4-取代的硫代苯甲酰胺的方法及其在非布司他合成中的应用
WO2014192977A1 (ja) * 2013-05-31 2014-12-04 帝人ファーマ株式会社 チアゾール誘導体
WO2015018507A2 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of febuxostat
CN104418822B (zh) * 2013-08-22 2016-12-28 南京华威医药科技开发有限公司 具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途
CN103524456B (zh) * 2013-09-30 2016-06-01 南京华威医药科技开发有限公司 一种硒唑甲酸类化合物及其盐
EP3071201A4 (en) 2013-11-22 2017-04-26 University of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
EP2881116A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat composition
RU2016148736A (ru) * 2014-05-13 2018-06-14 Тейдзин Фарма Лимитед Новые кристаллические полиморфы производного пиридина и способ их получения
AU2015279272B2 (en) 2014-06-23 2018-01-18 Dompe' Farmaceutici S.P.A. 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as TRPM8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, COPD and asthma
JP6279085B2 (ja) 2014-07-30 2018-02-14 帝人ファーマ株式会社 アゾールベンゼン誘導体およびその結晶
JP6134072B2 (ja) 2014-07-30 2017-05-24 帝人ファーマ株式会社 キサンチンオキシダーゼ阻害薬
EP3176165B1 (en) * 2014-07-30 2018-09-26 Teijin Pharma Limited Crystal of azole benzene derivative as xanthine oxidase inhibitor
JP2017165653A (ja) * 2014-07-30 2017-09-21 帝人ファーマ株式会社 アゾールカルボン酸誘導体
CZ27857U1 (cs) 2014-12-12 2015-02-23 Zentiva, K.S. Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu
US10413546B2 (en) 2015-02-24 2019-09-17 National University Corporation Tottori University Drug for preventing and/or treating dementia
WO2016160706A1 (en) * 2015-03-28 2016-10-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of collagen prolyl 4-hydroxylase
WO2016176343A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Metabolically programmed metal chelators and uses thereof
WO2017036404A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Carboxy substituted (hetero) aromatic ring derivatives and preparation method and uses thereof
EP3417858B8 (en) 2016-02-19 2020-12-30 National University Corporation Tottori University Therapeutic or prophylactic drug for dementia
CN106146419A (zh) * 2016-08-01 2016-11-23 沈阳药科大学 黄嘌呤氧化酶抑制剂
CN108358866B (zh) * 2017-01-12 2021-03-23 江西同和药业股份有限公司 一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用
CN110066258A (zh) * 2018-01-23 2019-07-30 湘北威尔曼制药股份有限公司 噻唑-5-甲酸衍生物及其制备方法与应用
CN108484494B (zh) * 2018-06-15 2021-07-30 沈阳药科大学 2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物
CN109810073B (zh) * 2019-02-28 2023-01-06 南京海辰药业股份有限公司 4-芳基噻唑衍生物及其药物组合物
WO2021033773A1 (ja) 2019-08-21 2021-02-25 国立大学法人東京大学 Ａｂｃｃ１１阻害剤
CN113024534B (zh) * 2019-12-24 2023-03-21 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 2-吡啶基噻唑衍生物及其应用
CN115572272B (zh) * 2022-11-15 2024-05-07 湖北华世通生物医药科技有限公司 非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
CA962269A (en) * 1971-05-05 1975-02-04 Robert E. Grahame (Jr.) Thiazoles, and their use as insecticides
DE2125251A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Monoazo dispersion dyes - contg a thiazolyl substit in 2-position for use on synthetic fibres
DE2125193C3 (de) * 1971-05-21 1980-08-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4-Nitro-2-thiazolyl-1 -aminobenzole und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3852293A (en) * 1972-06-21 1974-12-03 Uniroyal Inc 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides
US4020080A (en) * 1974-07-01 1977-04-26 Eastman Kodak Company Oxadiazolylphenyl aromatic ester compounds and their use as ultraviolet stabilizer in organic compositions
US4363813A (en) * 1979-07-09 1982-12-14 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4,5-disubstituted thiazoles
DE3002989A1 (de) * 1980-01-29 1981-07-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Hydroxyphenyl-thiazol, -thiazolin und -thiazolidin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des kollagenstoffwechsels
US4346094A (en) * 1980-09-22 1982-08-24 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
JPS5772975A (en) * 1980-10-24 1982-05-07 Kureha Chem Ind Co Ltd 2-substituted phenylthiazole derviative, and medicine for peptic ulcer containing said derivative as active component
DE3141430A1 (de) * 1981-10-19 1983-05-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Heterocyclisch substiutierte azofarbstoffe
US4571402A (en) * 1982-06-22 1986-02-18 Schering Corporation Anti-bronchoconstriction 2-(4'-pyridinyl)-thiazole derivatives, composition, and method of use therefor
US4528291A (en) * 1982-06-22 1985-07-09 Schering Corporation 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
JPS5925381A (ja) * 1982-06-30 1984-02-09 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なフエニル酢酸誘導体
JPH0725754B2 (ja) * 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
JPH01110683A (ja) * 1986-09-27 1989-04-27 Sawai Seiyaku Kk Ｎ−テトラゾリルチアゾールカルボキシアミド誘導体およびその用途
JPS63112574A (ja) * 1986-10-30 1988-05-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ４−トリ置換フエニル−２（３ｈ）−チアゾロン誘導体
JPS63112572A (ja) * 1986-10-30 1988-05-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２（３ｈ）−チアゾロン誘導体
WO1990009381A1 (en) * 1989-02-08 1990-08-23 Abbott Laboratories 4-hydroxythiazoles as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH02229190A (ja) * 1989-03-02 1990-09-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd アゾール誘導体
US5244867A (en) * 1989-09-26 1993-09-14 Basf Aktiengesellschaft Oxazole- and thiazolecarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
SG86971A1 (en) 2002-03-19
KR100221041B1 (ko) 1999-09-15
DE122008000051I1 (de) 2009-02-05
US5614520A (en) 1997-03-25
DE69122084D1 (de) 1996-10-17
HU9202265D0 (en) 1992-10-28
AU8952291A (en) 1992-06-25
KR927003052A (ko) 1992-12-17
CA2073981C (en) 2002-01-08
EP0513379A1 (en) 1992-11-19
AU645867B2 (en) 1994-01-27
JP2725886B2 (ja) 1998-03-11
EP0513379A4 (en) 1993-09-01
HUT63838A (en) 1993-10-28
ES2092580T3 (es) 1996-12-01
DK0513379T3 (da) 1996-09-30
CA2073981A1 (en) 1992-05-31
EP0513379B1 (en) 1996-09-11
WO1992009279A1 (en) 1992-06-11
ATE142494T1 (de) 1996-09-15
DE69122084T2 (de) 1997-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218942B (hu) 2-Fenil-tiazol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására
JP5297414B2 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤
CA3031091A1 (en) Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for promoting neurogenesis and inhibiting nerve cell death
CA2979203A1 (en) Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for treating fibrosis
CS399991A3 (en) Amide derivatives
SK117596A3 (en) Heterocyclic aromatic oxazole compounds, their oxime, keton, ketonmethylen, ester and amid compounds, cyclooxygenase inhibitors and anti-inflammatory agents containing these oxazole compounds
US20070093483A1 (en) Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4] triazole-3-thione as inhibitors of the enzyme myeloperoxidase (mpo)
AU2006290465A1 (en) Novel pyrimidine carboxamides
IE840655L (en) 1,3-thiazolidine derivatives
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
GB2196962A (en) Substituted 2-benzyl-mercapto-imidazoles and analogs useful as anti-inflammatory agents
US5859036A (en) 3,4-diarylthiazolin-2-one or -2-thione derivatives, their methods of preparation and their uses in their methods of preparation and their uses in therapeutics
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
JPH0629270B2 (ja) Ｎ―置換２―アミノチアゾール類及び治療用組成物
JP4395073B2 (ja) キナゾリン−４−オン誘導体
US5571825A (en) Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
HU228563B1 (hu) Eljárás 2-alkil-3-aminotiofén-származékok elõállítására és új 3-aminotiofén-származékok
JPH0665210A (ja) ２―フェニル複素環式化合物
JPWO2003086396A1 (ja) ピリジルアクリル酸アミド誘導体を含有するホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
AU610218B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
CA2313302C (fr) Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IE883598L (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
HU203762B (en) Process for producing 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl2h-(1)-benzothieno(3,2-e)-1,2-thiazino-4- -carboxamide-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them
JPH09176165A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製法およびその用途
HU190945B (en) Process for preparing substituted thiazolo/3,2-a/pyrimidine-carb oxylic acid derivatives