TW201328692A - 脫髓鞘疾病之治療劑及預防劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供新穎的脫髓鞘疾病之治療劑或預防劑為目的。本發明係含有後述式(I)所表示之2-苯基噻唑化合物或此等之醫藥上所容許的鹽作為有效成份之脫髓鞘疾病之治療劑或預防劑。□

Description

脫髓鞘疾病之治療劑及預防劑
本發明係關於脫髓鞘疾病之治療劑及預防劑，以及使用其之治療方法及預防方法。
進而，本發明係關於多發性硬化症之治療劑及預防劑，以及使用其之治療方法及預防方法。
所謂脫髓鞘疾病係有髓鞘神經之髓鞘受傷害而引起之神經疾病的一種，因髓鞘受傷害而神經之傳導速度降低，引起各種神經症狀。脫髓鞘疾病中所代表的疾病之多發性硬化症(MS)係自我免疫疾病的一種，於視神經、大腦、小腦、腦幹等之主要白質發生多灶性之斑狀脫髓鞘病灶，呈現視力障礙、運動障礙、麻痺、頭暈、疲勞、發抖、排尿障礙等之症狀。此等臨床症狀反覆地再度發作、緩解，在慢性地進行下，長期地緩慢地造成機能降低，亦有最終功能喪失之狀況。
現在，以預防MS再發作為目的，使用2種干擾素β-1(IFN)製劑，但此等製劑為注射劑，因為投與間隔短，必須多次投與，對患者的負擔大。另外，高機率發生因中和抗體出現而治療效果降低或憂鬱症等之精神症狀出現，類流感症狀或注射部位反應等之副作用等成為問題。最近，新穎免疫抑制劑之鹽酸芬戈莫德(Fingolimod hydrochloride)係作為經口MS治療劑使用，但亦有副作 用，稱不上足以作為現在的MS治療的選項，強烈要求新治療法的開發。
本發明所使用之2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸等之2-苯基噻唑化合物，已知因為抑制黃嘌呤氧化酶，具有降低尿酸的作用，可成為高尿酸血症及痛風的治療劑(非專利文獻1)，以及具有保持腎機能作用，可成為腎機能障礙之治療劑(專利文獻1)等。然而，未知具有治療或預防脫髓鞘疾病及多發硬化症之效果。
先前技術文獻
專利文獻
專利文獻1：WO2008/064015號公報
非專利文獻
非專利文獻1：Arthritis and Rhcumatism. 2005; 52: 916-923
本發明之目的係提供新穎的脫髓鞘疾病之治療劑或預防劑。進而，本發明之目的係提供新穎的多發性硬化症之治療劑或預防劑。
本發明者等對相關課題，努力進行研究時，發現本發明使用之2-苯基噻唑化合物係具有治療或預防脫髓鞘疾病或多發性硬化症之效果。
亦即，本發明係關於
(1)含有後述式(I)所表示之2-苯基噻唑化合物或此等之醫藥上所容許的鹽作為有效成份之治療或預防脫髓鞘疾病用之醫藥組成物。
(式中，R1係表示C1~C8烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基、或哌啶基，R2係表示硝基或氰基，X係表示羧基或C2~C7烷氧基羰基，Y係表示氫原子或C1~C6烷基。)
另外，本發明係含有前述式(I)所表示之2-苯基噻唑化合物或此等之醫藥上所容許的鹽作為有效成份之多發性硬化症之治療劑或預防劑。
(2)(1)記載之治療劑或預防劑，其中脫髓鞘疾病係伴隨高尿酸血症或痛風之脫髓鞘疾病。
(3)(1)記載之治療劑或預防劑，其中脫髓鞘疾病係伴隨腎機能障礙之脫髓鞘疾病。
(4)(1)~(3)中任一項記載之治療劑或預防劑，其中脫髓鞘疾病係多發性硬化症。
(5)(1)~(4)中任一項記載之治療劑或預防劑，其中前述式(1)所表示之2-苯基噻唑化合物係2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸或其醫藥上所容許的鹽。
(6)包含投與治療或預防脫髓鞘疾病之有效量之前述式(1)所表示之2-苯基噻唑化合物或此等之醫藥上所容許的鹽之脫髓鞘疾病之治療方法或預防方法。
(7)(6)記載之治療方法或預防方法，其中脫髓鞘疾病係伴隨高尿酸血症或痛風之脫髓鞘疾病。
(8)(6)記載之治療方法或預防方法，其中脫髓鞘疾病係伴隨腎機能障礙之脫髓鞘疾病。
(9)(6)~(8)中任一項記載之治療方法或預防方法，其中脫髓鞘疾病係多發性硬化症。
(10)(6)~(9)中任一項記載之治療方法或預防方法，其中前述式(1)所表示之2-苯基噻唑化合物係2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸或其醫藥上所容許的鹽。
依據本發明，藉由使用本發明所使用之2-苯基噻唑化合物或此等之醫藥上所容許的鹽，可治療或預防脫髓鞘疾病或多發性硬化症。
用以實施發明之最佳型態
本發明所使用之後述式(I) (式中，R1係表示C1~C8烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基、或哌啶基，R2係表示硝基或氰基，X係表示羧基或C2~C7烷氧基羰基，Y係表示氫原子或C1~C6烷基。)
所表示之2-苯基噻唑化合物或此等之醫藥上所容許的鹽，可舉例如2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸。另外，式(I)所表示之化合物係可依據WO92/09279號記載之方法等之周知方法製造。
前述式(I)中之R1中所謂的「C1~C8烷氧基」，係指例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等之C1~C8之直鏈或支鏈烷基與氧基而成的基，作為其適合的具體例，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊 氧基、新戊氧基等。尤其適合的，可列舉異丁氧基。作為R1之適合基為C1~C8烷氧基，以異丁氧基為宜。
作為R2之適合基為氰基。
前述式(I)中之X中所謂的「C2~C7烷氧基羰基」係指前述R1中之C1~C8烷氧基中之C1~C6烷氧基與羰基而成的基，作為其適合的具體例，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基等。作為X之適合基為羧基。
前述式(I)中之Y中所謂的「C1~C6烷基」，係指例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等之C1~C6之直鏈或支鏈烷基，作為其適合的具體例，可列舉甲基、乙基、丙基及異丙基等。尤其適合的，可列舉甲基。作為Y之適合基為C1~C6烷基，以甲基為宜。
式(I)中所表示之化合物，係以2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸為宜。
前述式(I)中所表示之化合物，因應需要可轉變成醫藥上所容許的鹽。作為相關的鹽，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等之無機酸的鹽；與甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之有機酸的鹽；與賴胺酸、精胺酸、鳥胺酸、麩胺酸、天冬胺酸等之胺基酸的鹽；與鈉、鉀、鋰等之鹼金屬 的鹽；鈣、鎂等之鹼土類金屬的鹽；與鋁、鋅、鐵等之金屬的鹽；與甲基胺、乙基胺、叔辛基胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、伸乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N-甲基葡萄糖胺、三(羥甲基)胺基甲烷、N,N'-二苯甲基乙二胺等之有機鹼的鹽；銨鹽等。
本發明之有效成份係可使用固形製劑、半固形製劑、及液狀製劑等之任一種劑形、經口劑及非經口劑(注射劑、經皮劑、點眼劑、坐劑、經算劑、及吸入劑等)之任一種使用製劑。
本發明之含有2-苯基噻唑化合物或此等之醫藥上所容許的鹽作為有效成份之多發性硬化症之治療劑及預防劑係使用通常製劑化所使用之載體或賦形劑、其他添加劑所調製。作為製劑用之載體或賦形劑，可為固體或液體中任一種，可舉例如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、寒天、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可粉、乙二醇等或其他常用者。投與係藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與、或藉由靜脈注射、肌肉注射、坐劑、經皮等之非經口投予之任一種形態皆可。
作為本發明之有效成份之投予量係治療或預防脫髓鞘疾病、伴隨高尿酸血症或痛風之脫髓鞘疾病、伴隨腎機能障礙之脫髓鞘疾病、多發性硬化症、伴隨高尿酸血症或痛風之多發性硬化症、或伴隨腎機能障礙之多發性硬化症之有效量，並且，因應患者的症狀、年齡、體重、併用療法 之種類、治療的次數、期待效果的種類、或投與方法等而可決定，但通常成人每1天，每1次為0.5~1000mg程度，投與係可連日投與或間歇地投與，通常1~3次/日至1~3次/週，以調製滿足如此條件之製劑為宜。
本發明中之脫髓鞘疾病係包含伴隨高尿酸血症或痛風之脫髓鞘疾病、及伴隨腎機能障礙之脫髓鞘疾病。另外，本發明中之多發性硬化症係包含伴隨高尿酸血症或痛風之多發性硬化症、及伴隨腎機能障礙之多發性硬化症。
本發明中所謂的腎機能障礙係不論成為原因之腎疾病種類，而是超過正常值之蛋白質或白蛋白持續地排泄於尿中之狀態，例如輕度時，係定義尿中白蛋白排泄量為30mg/日以上，20μg/分以上或30mg/g之肌酸酐(mg/gCr、尿中白蛋白/肌酸酐比)以上之狀態、及/或依據各國的基準，由血清肌酸酸所算出之推算絲球體過濾量(eGFR)為60/分/1.73m2以下之狀態，中度至重度時，係定義例如尿蛋白排泄量為0.5g/日以上，或尿中白蛋白排泄量為300mg/日以上，200μg/分以上或300mg/g之肌酸酐(mg/gCr、尿中白蛋白/肌酸酐比)以上之狀態、及/或依據各國的基準，由血清肌酸酸所算出之推算絲球體過濾量(eGFR)為30ml/分/1.73m2以下之狀態，作為成為其原因之疾病，可列舉糖尿病性腎病、慢性絲球體腎炎、腎病症候群(nephrotic syndrome)、IgA腎病等。
實施例 [實施例1]檢討2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸對MS動物模式之影響
於MS動物模式之小鼠實驗的自我免疫性腦脊髓炎(EAE)模式，檢討2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸(化合物A)之效果。對8週齡之雌性SJL/J小鼠，進行皮下投予蛋白脂蛋白(PLP)及佛朗氏完全佐劑(Freund's Complete Adjuvant)，進行免疫，誘發EAE。將動物分成3組，自免疫日之10天後至44天後，分別投予飲水，第1組為自來水，第2組為1.5mg化合物A/kg/日，第3組為0.75mg化合物A/kg/日。自免疫日至44天後，每天觀察四肢之神經症狀，將此等作為臨床症狀評分化(Vsevolod Smolianov,et al.,Alteration of T cell cytokine production in PLPp-139-151-induced EAE in SJL mice by animmunostimulatory CpG Oligonucleotide.Journal of Neuroinflammation 2011,8：59)。
另外，臨床症狀顯示最高峰之免疫日之16日後，自部份小鼠採取脊髓組織，進行病理組織學的檢討。
圖1係表示自免疫日至觀察結束日之臨床症狀評分變化。與第1組比較，投與化合物A之第2組、第3組中任一組皆抑制EAE的臨床症狀。免疫日之16天後之脊髓組織係如圖2所示，第3組中，以綠色螢光色素所表示之衍生型一氧化氮合成酵素(iNOS)、巨噬細胞、及星狀神經膠細胞之陽性部份與第1組比較，顯示減少。亦即，觀察 到藉由化合物A，衍生型一氧化氮合成酵素(iNOS)陽性細胞減少，活性化巨噬細胞減少、星狀神經膠細胞活性化減少等之抑制組織中炎症。
依據本評估，顯示化合物A抑制EAE之臨床症狀。
產業上利用性
本發明係可使用於治療或預防脫髓鞘疾病或多發性硬化症。
圖1係表示實施例1中神經症狀評分變化圖。
圖2係表示實施例1中脊髓之病理組織像照片。

Claims (5)

  1. 一種脫髓鞘疾病之治療劑或預防劑，其特徵係含有後述式(I)所表示之2-苯基噻唑化合物或此等之醫藥上所容許的鹽作為有效成份 (式中，R1係表示C1~C8烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基、或哌啶基，R2係表示硝基或氰基，X係表示羧基或C2~C7烷氧基羰基，Y係表示氫原子或C1~C6烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之治療劑或預防劑，其中脫髓鞘疾病係伴隨高尿酸血症或痛風之脫髓鞘疾病。
  3. 如申請專利範圍第1項之治療劑或預防劑，其中脫髓鞘疾病係伴隨腎機能障礙之脫髓鞘疾病。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之治療劑或預防劑，其中脫髓鞘疾病係多發性硬化症。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之治療劑或預防劑，其中前述式(I)所表示之2-苯基噻唑化合物係2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸或其醫藥上所容許的鹽。
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