JPWO2013054940A1 - 脱髄疾患の治療薬及び予防薬 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、本発明は、多発性硬化症の治療薬及び予防薬、並びにそれを用いる治療方法及び予防方法に関する。
現在、MSの再発予防の目的で2種類のインターフェロンβ−1(IFN)製剤が使用されているが、これら製剤は注射剤であり、投与間隔が短く頻回投与が必要なため、患者への負担が大きい。また、中和抗体の出現による治療効果の低下やうつ病など精神症状の出現、インフルエンザ様症状や注射部位反応などの副作用が高頻度で発現することなどが問題となっている。最近、新規免疫抑制剤であるフィンゴリモド塩酸塩が経口MS治療薬として使用されているが、副作用もあり、現在のMS治療の選択肢は必ずしも十分とは言えず、新たな治療法の開発が強く求められている。
本発明で用いられる2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸等の2−フェニルチアゾール化合物は、キサンチンオキシダーゼを阻害することから、尿酸を低下させる作用を有し高尿酸血症及び痛風の治療薬となり得ること(非特許文献1)、並びに、腎機能を保持する作用を有し腎機能障害の治療薬となり得ること(特許文献1)等が知られている。しかし、脱髄疾患及び多発性硬化症を治療又は予防する効果を有することは知られていない。
すなわち、本発明は、
(1)下記式(I)
(式中、
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基又はピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基又はC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表す。)
で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、脱髄疾患の治療又は予防のための医薬組成物である。
また、本発明は、上記式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、多発性硬化症の治療薬又は予防薬、
(2)脱髄疾患が、高尿酸血症又は痛風を伴う脱髄疾患である、(1)に記載の治療薬又は予防薬、
(3)脱髄疾患が、腎機能障害を伴う脱髄疾患である、(1)に記載の治療薬又は予防薬、
(4)脱髄疾患が、多発性硬化症である(1)〜(3)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬、
(5)上記式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物が、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、(1)〜(4)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬、である。
また、本発明は、
(6)脱随疾患の治療又は予防に有効な量の上記式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、投与することを含む、脱髄疾患の治療方法又は予防方法、
(7)脱髄疾患が、高尿酸血症又は痛風を伴う脱髄疾患である、(6)に記載の治療方法又は予防方法、
(8)脱髄疾患が、腎機能障害を伴う脱髄疾患である、(6)に記載の治療方法又は予防方法、
(9)脱髄疾患が、多発性硬化症である(6)〜(8)のいずれかに記載の治療方法又は予防方法、
(10)上記式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物が、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、(6)〜(9)のいずれかに記載の治療方法又は予防方法、に関する。
図2は、実施例1における脊髄の病理組織像を示す写真である。
(式中、
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基又はピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基又はC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表す。)
で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩は、例えば、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸が挙げられる。また、式(I)で表される化合物は、WO92/09279記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
上記式(I)中のR1における「C1〜C8アルコキシ基」とは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシル、2−メチルペンチル、1−エチルブチル基などのC1〜C8の直鎖または分枝状のアルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ基などが挙げられる。より好ましくは、イソブチルオキシ基が挙げられる。R1として好ましい基は、C1〜C8アルコキシ基、より好ましい基はイソブチルオキシ基である。
R2として好ましい基は、シアノ基である。
上記式(I)中のXにおける「C2〜C7アルコキシカルボニル基」とは、前記R1におけるC1〜C8アルコキシ基のうちC1〜C6のアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。Xとして好ましい基は、カルボキシル基である。
上記式(I)中のYにおける「C1〜C6アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシル、2−メチルペンチル、1−エチルブチル基などのC1〜C6の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基などが挙げられる。より好ましくは、メチル基が挙げられる。Yとして好ましい基は、C1〜C6アルキル基であり、より好ましい基はメチル基である。
式(I)で表される化合物において、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸が好ましい。
上記式(I)で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩;リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩;ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩;カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩;アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩;メチルアミン、エチルアミン、t−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルグルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤(注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、及び吸入剤等)のいずれの適用製剤であっても使用することができる。
本発明の2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する多発性硬化症等の治療薬又は予防薬は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明の有効成分の投与量としては、脱髄疾患、高尿酸血症もしくは痛風を伴う脱髄疾患、腎機能障害を伴う脱髄疾患、多発性硬化症、高尿酸血症もしくは痛風を伴う多発性硬化症、又は、腎機能障害を伴う多発性硬化症の治療又は予防に有効な量であり、かつ、患者の症状、年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができるが、通常成人1日あたり、1回につき0.5〜1000mg程度であり、投与は、連日投与又は間歇的に投与しても良く、通常1〜3回/日ないし1〜3回/週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
本発明における脱髄疾患は、高尿酸血症又は痛風を伴う脱髄疾患、及び腎機能障害を伴う脱髄疾患を含む。また、本発明における多発性硬化症は、高尿酸血症又は痛風を伴う多発性硬化症、及び腎機能障害を伴う多発性硬化症を含む。
本発明における腎機能障害とは、原因となる腎疾患の種類によらず、正常値を超える蛋白又はアルブミンが尿中に持続的に排泄される状態、例えば、軽度の場合、尿中アルブミン排泄量が30mg/日以上、20μg/分以上もしくは30mg/gクレアチニン(mg/gCr、尿中アルブミン/クレアチニン比)以上の状態、及び/又は各国の基準に従って血清クレアチニン値から算出される推算糸球体濾過量(eGFR)が60mL/分/1.73m2以下の状態として定義され、中度から重度の場合、例えば尿蛋白排泄量が0.5g/日以上又は尿中アルブミン排泄量が300mg/日以上、200μg/分以上もしくは300mg/gクレアチニン(mg/gCr、尿中アルブミン/クレアチニン比)以上の状態、及び/又は各国の基準に従って血清クレアチニン値から算出される推算糸球体濾過量(eGFR)が30mL/分/1.73m2以下の状態として定義され、その原因となる疾患としては、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、IgA腎症などを挙げることができる。
MSの動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸(化合物A)の効果を検討した。8週齢の雌性SJL/Jマウスにプロテオリピットプロテイン(PLP)とフロイントのコンプリートアジュバントを皮下投与して免疫し、EAEを誘導した。動物を3群にわけ、免疫日の10日後から44日後まで、第1群には水道水を、第2群には化合物Aの1.5mg/kg/日を、第3群には化合物Aの0.75mg/kg/日を、それぞれ飲水投与した。免疫日から44日後まで、四肢の神経症状を毎日観察し、それらを臨床症状としてスコア化した(Vsevolod Smolianov,et al.,Alteration of T cell cytokine production in PLPp−139−151−induced EAE in SJL mice by animmunostimulatory CpG Oligonucleotide.Journal of Neuroinflammation 2011,8:59)。
また、臨床症状がピークを示した免疫日の16日後に一部のマウスから脊髄組織を採取して病理組織学的検討を行った。
図1に免疫日から観察終了日までの臨床症状スコア推移を示した。第1群と比較して、化合物Aを投与した第2群、第3群いずれにおいてもEAEの臨床症状が抑制された。免疫日の16日後の脊髄組織では、図2に示すように、第3群において、緑の蛍光色素で示される誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)、マクロファージ、及びアストロサイトの陽性部位が第1群と比べて減少することが示された。すなわち、化合物Aによって、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)陽性細胞の減少、活性化マクロファージの減少、アストロサイト活性化の減少など、組織における炎症の抑制が観察された。
本評価により、化合物AがEAEの臨床症状を抑制することが示された。
Claims (5)
- 下記式(I)
(式中、
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基又はピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基又はC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表す。)
で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、脱髄疾患の治療薬又は予防薬。 - 脱髄疾患が、高尿酸血症又は痛風を伴う脱髄疾患である、請求項1に記載の治療薬又は予防薬。
- 脱髄疾患が、腎機能障害を伴う脱髄疾患である、請求項1に記載の治療薬又は予防薬。
- 脱髄疾患が、多発性硬化症である請求項1〜3のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
- 上記式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物が、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、請求項1〜4のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
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