KR20210104743A - 4-페닐부티르산을 함유하는 노시의 치료 또는 예방제 - Google Patents

4-페닐부티르산을 함유하는 노시의 치료 또는 예방제 Download PDF

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마사토모 가토
도모코 오다
겐스케 노자키
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 개시는, 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 노시 등의 안질환의 치료 또는 예방제를 제공한다.

Description

4-페닐부티르산을 함유하는 노시의 치료 또는 예방제
본 발명은, 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 노시의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.
노시는, 40세경부터 시작되는 눈의 노화 현상의 하나로, 흔히 노안이라고도 불리며, 비특허문헌 1에 의하면, 나이가 들어감에 따라 조절폭이 감퇴하는 병태(Age-Related Loss of Accommodation)인 질환으로 정의된다. 가까이에 있는 것이나 멀리 있는 것을 봤을 때 핀트가 맞기 위해서는, 눈에 들어 온 빛이 수정체를 통과할 때에 적절하게 굴절되는 것이 필요하며, 그 때문에, 수정체의 가까이에 위치하는 모양체근의 수축 등 눈에는 수정체의 두께를 조절하는 기능이 갖춰져 있다. 원근 조절 반응에 관여하는 안구 조직은, 수정체, 섬모체띠, 수정체낭 및 모양체근을 포함한다. 그러나, 노화에 의해 모양체근의 기능이 저하되거나, 수정체의 탄성(혹은 점탄성)이 저하, 즉, 수정체가 경화하거나 하면, 수정체의 두께를 조절하는 것이 어려워져, 사물을 볼 때 핀트가 잘 맞지 않게 된다. 이 상태가 노시이다.
노시에 대한 대처에는 지금까지 노안경이 이용되어 왔지만, 최근에는 노시 치료제의 연구 개발도 보고되어 있다. 예컨대, 특허문헌 1에는, 리포산 콜린 에스테르(별명, EV06, UNR844) 등의 리포산 유도체가 노시의 치료에 유용한 것이 개시되고, 리포산 콜린 에스테르를 함유하는 점안제는 미국에서 임상 개발이 진행되고 있다. 그 밖에, AGN-199201과 AGN-190584를 배합하는 점안제, PRX-100을 함유하는 점안제, 및 PresbiDrops(CSF-1)을 함유하는 점안제에서도, 노시 치료제로서의 임상 개발이 진행되고 있다. 그러나, 노시 환자의 상태는 다양하며, 그것에 따라서 치료제를 적절하게 선택할 수 있도록, 안질환 치료제의 종류의 증가는 여전히 강하게 요구되고 있다.
4-페닐부티르산은 체내에서 페닐아세트산으로 대사되어 글루타민과 결합하여 뇨 중에 배설되는데, 이 사이클은 암모니아 배설 경로의 대체 경로라고 불리고 있고, 4-페닐부티르산의 나트륨염은 요소 사이클 이상증의 치료약에 이용되고 있다(비특허문헌 2). 그러나, 4-페닐부티르산과 노시 치료의 관계에 관해 보고하는 문헌은 없다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
특허문헌 1 : 국제 공개 제2010/147957호 팜플렛
[비특허문헌]
비특허문헌 1 : 새로운 안과, Vol.28, No.7, 985-988, 2011
비특허문헌 2 : 부페닐(등록상표) 정 500 mg 부페닐(등록상표) 과립 94% 첨부문서
본 명세서에서 인용하는 선행기술문헌의 개시는, 참조하는 것에 의해 전부 본 명세서에 삽입된다.
노시의 새로운 치료 또는 예방 수단을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 4-페닐부티르산이 의외로 수정체의 탄성을 현저하게 향상시키는 것을 발견하여, 본 개시의 발명에 이르렀다. 구체적으로 본 개시는 이하의 발명의 양태를 제공한다.
〔1〕4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 노시의 치료 또는 예방제.
〔2〕4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방제.
〔3〕상기 안질환이 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환인, 〔2〕에 기재된 치료 또는 예방제.
〔4〕4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방제.
〔5〕상기 안질환이 노시인, 〔2〕∼〔4〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔6〕안투여되는, 〔1〕∼〔5〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔7〕점안제 또는 안연고인, 〔1〕∼〔6〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔8〕4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량이 0.00001∼10%(w/v)인, 〔1〕∼〔7〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔9〕4-페닐부티르산 또는 그 나트륨염을 함유하는, 〔1〕∼〔8〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔10〕물, 및 피루브산에틸, 인산수소나트륨 일수화물, 인산수소이나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, NaCl, 및 그 혼합에서 선택되는 첨가물을 더 함유하는, 〔1〕∼〔9〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔11〕노시, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환, 또는 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방제의 제조에서의, 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 용도.
〔12〕노시, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환, 또는 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한, 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염.
〔13〕노시, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환, 또는 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 그 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 유효량의 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
상기 〔1〕 내지 〔13〕의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
또한, 본 개시는 이하의 발명의 양태도 제공한다.
〔14〕페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 노시의 치료 또는 예방제.
〔15〕페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방제.
〔16〕상기 안질환이 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환인, 〔15〕에 기재된 치료 또는 예방제.
〔17〕페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방제.
〔18〕상기 안질환이 노시인, 〔15〕∼〔17〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔19〕안투여되는, 〔14〕∼〔18〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔20〕점안제 또는 안연고인, 〔14〕∼〔19〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔21〕페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량이 0.00001∼10%(w/v)인, 〔14〕∼〔20〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔22〕페닐아세트산을 함유하는, 〔14〕∼〔21〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔23〕물, 및 피루브산에틸, 인산수소나트륨 일수화물, 인산수소이나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, NaCl, 및 그 혼합에서 선택되는 첨가물을 더 함유하는, 〔14〕∼〔22〕의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방제.
〔24〕노시, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환, 또는 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방제의 제조에서의, 페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 용도.
〔25〕노시, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환, 또는 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한, 페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염.
〔26〕노시, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환, 또는 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 그 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 유효량의 페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
상기 〔12〕 내지 〔26〕의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
본 개시의 치료 또는 예방제는, 수정체의 두께 조절에 중요한 수정체의 탄성을 향상시킬 수 있고, 따라서 노시 등의 안질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
이하, 본 발명의 실시형태에 관해 상세히 설명한다.
본 개시는, 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 노시의 치료 또는 예방제(이하, 「본 발명의 약제」라고 칭하는 경우가 있음)를 제공한다. 본 발명의 약제는 수정체의 탄성을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 약제는 눈의 조절력을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
4-페닐부티르산은 하기 식 (1):
Figure pct00001
로 표시되는 화합물(CAS 등록번호 : 1821-12-1)이며, 4PBA로 약칭되는 경우도 있다.
본 발명의 약제에 함유될 수 있는 4-페닐부티르산의 에스테르는, 예컨대, 4-페닐부티르산의 카르복실기가 탄소수 1∼6(바람직하게는 탄소수 1∼4, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3)의 1가 알콜과 탈수 축합함으로써 형성되는 에스테르를 들 수 있다. 구체적인 에스테르의 예로는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, sec-부틸에스테르, tert-부틸에스테르, n-펜틸에스테르 또는 n-헥실에스테르를 들 수 있다. 바람직한 에스테르의 예로서, 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르를 들 수 있다.
본 발명의 약제에 함유될 수 있는 4-페닐부티르산의 염 및 4-페닐부티르산의 에스테르의 염은, 의약적으로 허용되는 염이라면 특별히 제한되지 않는다. 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등의 유기산염; 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 금속염; 암모늄염 등의 무기염; 및 트리에틸아민염, 구아니딘염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염을 들 수 있다.
본 발명의 약제에 있어서, 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취해도 좋다.
본 발명의 약제에서의 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량은, 특별히 제한되지 않고, 투여 형태 등에 따라 넓은 범위에서 선택될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 약제에서의 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량은 0.00001∼10%(w/v)이며, 바람직하게는 0.0001∼5%(w/v)이며, 보다 바람직하게는 0.001∼3%(w/v)이며, 보다 더 바람직하게는 0.01∼2%(w/v), 특히 바람직하게는 0.15∼1.5%(w/v)이다. 상기 함유량의 하한치의 예로서 0.00001%(w/v), 바람직한 예로서 0.0001%(w/v), 보다 바람직한 예로서 0.001%(w/v), 보다 더 바람직한 예로서 0.01%(w/v), 특히 바람직한 예로서 0.1%(w/v), 특히 더 바람직한 예로서 0.15%(w/v)를 들 수 있다. 상기 함유량의 상한치의 예로서 10%(w/v), 바람직한 예로서 5%(w/v), 보다 바람직한 예로서 3%(w/v), 특히 바람직한 예로서 2%(w/v), 특히 더 바람직한 예로서 1.5%(w/v)를 들 수 있다. 상기 함유량의 바람직한 범위는, 상기 하한치의 예 및 상한치의 예의 조합에 의해 나타날 수 있다.
또한 예컨대, 본 발명의 약제에서의 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량은 0.00001∼10%(w/w)이며, 바람직하게는 0.0001∼5%(w/w)이며, 보다 바람직하게는 0.001∼3%(w/w)이며, 보다 더 바람직하게는 0.01∼2%(w/w), 특히 바람직하게는 0.15∼1.5%(w/w)이다. 상기 함유량의 하한치의 예로서 0.00001%(w/w), 바람직한 예로서 0.0001%(w/w), 보다 바람직한 예로서 0.001%(w/w), 보다 더 바람직한 예로서 0.01%(w/w), 특히 바람직한 예로서 0.1%(w/w), 특히 더 바람직한 예로서 0.15%(w/w)를 들 수 있다. 상기 함유량의 상한치의 예로서 10%(w/w), 바람직한 예로서 5%(w/w), 보다 바람직한 예로서 3%(w/w), 특히 바람직한 예로서 2%(w/w), 특히 더 바람직한 예로서 1.5%(w/w)를 들 수 있다. 상기 함유량의 바람직한 범위는, 상기 하한치의 예 및 상한치의 예의 조합에 의해 나타날 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제에서의 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량은, 0.1∼10%(w/w)(예컨대 0.2∼5%(w/w), 0.3∼5%(w/w), 0.5∼4%(w/w), 0.8∼3%(w/w))일 수 있다.
본 개시에 있어서 「%(w/v)」는, 약제 100 mL 중에 포함되는 유효 성분(4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염)이나 첨가물(계면 활성제 등)의 질량(g)을 의미한다. 예컨대, 4-페닐부티르산 0.01%(w/v)란, 약제 100 mL 중에 포함되는 4-페닐부티르산이 0.01 g인 것을 의미한다.
본 개시에 있어서 「%(w/w)」는, 약제 100 g 중에 포함되는 유효 성분(4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염)이나 첨가물(계면 활성제 등)의 질량(g)을 의미한다. 예컨대, 4-페닐부티르산 0.01%(w/w)란, 약제 100 g 중에 포함되는 4-페닐부티르산이 0.01 g인 것을 의미한다.
4-페닐부티르산 또는 그 에스테르가, 염 또는 수화물 혹은 용매화물(염의 수화물 또는 용매화물을 포함)의 형태인 경우, 약제에서의 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량은, 약제 중에 배합된 상기 염 또는 수화물 혹은 용매화물(염의 수화물 또는 용매화물을 포함)의 질량이어도 좋고, 4-페닐부티르산 또는 그 에스테르의 프리체로서 환산된 질량이어도 좋지만, 4-페닐부티르산 또는 그 에스테르의 프리체로서 환산된 질량인 것이 바람직하다.
또, 4-페닐부티르산은, 생체 내에서 β 산화에 의해 빠르게 페닐아세트산으로 대사되는 것이 알려져 있다. 본 발명의 약제에 있어서, 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염 대신에, 페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 이용해도 좋다. 페닐아세트산의 에스테르의 예로는, 전술한 4-페닐부티르산의 에스테르로 거론된 에스테르를 들 수 있고, 페닐아세트산의 의약적으로 허용되는 염 및 페닐아세트산의 에스테르의 염의 예로는, 4-페닐부티르산의 의약적으로 허용되는 염 및 4-페닐부티르산의 에스테르의 염으로 거론된 염을 들 수 있다. 페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취해도 좋다. 또한, 본 발명의 약제에서의 페닐아세트산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량은, 특별히 제한되지 않고, 투여 형태 등에 따라 넓은 범위에서 선택되며, 바람직한 함유량은 전술한 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량에 따른다.
본 개시에서 「노시」란, 의사 또는 전문가가 이용하는 일반적인 기준에 따라 노시라고 판단되는 증상/질환을 의미한다. 예컨대 노시의 진단 기준으로서, 「양안 검사에서 근거리 시력의 저하를 자각 증상으로서 가지며 양안 생활 시력(일상생활과 동일한 조건으로 측정한 양안 원거리 시력)에서 40 cm 시력이 0.4 미만」(임상적 노시) 및/또는 「자각 증상의 유무에 관계없이 한쪽 눈의 완전 교정하(한쪽 눈의 교정 시력(소수 시력)이 1.0 이상)에서 조절력이 2.5 디옵터 미만」(의학적 노시)을 들 수 있다. 다만, 근점 측정계 등을 갖지 않는 경우에는 간편법으로서 40 cm 시력이 0.4 미만을 이용해도 좋다.
본 개시에서 「수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환」이란, 안과 분야에서 수정체의 탄성의 저하를 수반한다고 생각되고 있는 안질환을 의미하며, 예컨대 노시(예컨대 나이듦에 따른 노시), 및 약제 등에 의해 유발된 수정체 경화를 들 수 있다.
본 개시에서 「눈의 조절력」이란, 원거리에서 볼 때 및/또는 근거리에서 볼 때에 자동적으로 핀트를 맞추는 눈의 기능을 의미한다. 「눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환」이란, 안과 분야에서 눈의 조절력의 저하를 수반한다고 생각되고 있는 안질환을 의미하며, 예컨대 노시(예컨대 나이듦에 따른 노시), 약제 등에 의해 유발된 수정체 경화, 및 장시간의 근방시에 의해 유발된 조절력 저하를 들 수 있다.
본 발명의 약제의 효과는, 예컨대 「눈의 조절력」의 향상으로서 평가될 수 있다.
눈의 조절력은 디옵터(D)로서 측정되며, 다음 식 (1)에 의해 구할 수 있다.
디옵터(D)=1/근점 거리(m) (식 1)
일반적으로, 눈의 조절력은 10세에서는 10 디옵터 이상이지만, 그 후 서서히 저하되어, 약 45세에서 약 3 디옵터로 저하되고, 약 60세에서 거의 상실된다. 약 3 디옵터까지 저하되면 일상생활에서 근거리(약 30 cm)에 촛점을 맞추기 어려워지기 때문에, 노시의 자각 증상이 나타난다.
본 발명의 약제의 효과는, 예컨대 「시력」의 향상으로서 평가될 수 있다.
시력은, 근거리 시력(맨눈, 원거리 교정하, 교정)으로서 측정되며, 소수 시력, 분수 시력, logMAR로부터 구할 수 있다.
일반적으로, 근거리 시력은 약 40 cm을 규정하고 있고, 0.4 미만까지 저하되면 가까운 것을 볼 때 어려움을 초래하여, 노시의 자각 증상이 나타난다. 본 발명의 약제는 근거리 시력(예컨대 원거리 교정하 근거리 시력)을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제는, 처치후, 1년 이내, 바람직하게는 6개월 이내, 보다 바람직하게는 1개월 이내, 더욱 바람직하게는 1주일 이내, 가장 바람직하게는 1일 이내에 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 한번 효과를 발휘하면, 1일후, 바람직하게는 1주일후, 보다 바람직하게는 1개월후, 더욱 바람직하게는 6개월후, 특히 바람직하게는 1년후, 가장 바람직하게는 3년후까지 지속하여 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 약제는, 예컨대, 눈의 조절력을 적어도 약 0.5 디옵터(바람직하게는 적어도 약 1 디옵터, 보다 바람직하게는 적어도 약 1.5 디옵터, 더욱 바람직하게는 적어도 약 2 디옵터, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 3 디옵터, 또한 더욱 바람직하게는 적어도 약 4 디옵터, 특히 바람직하게는 적어도 약 5 디옵터, 특히 더 바람직하게는 적어도 약 10 디옵터) 증가시키도록 투여될 수 있다.
본 발명의 약제는, 예컨대, 원거리 교정하 근거리 시력(distance-corrected near visual acuities(DCNVA))을 적어도 0.5 logMAR 정도(바람직하게는 적어도 1.0 logMAR 정도, 보다 바람직하게는 적어도 1.5 logMAR 정도, 더욱 바람직하게는 2.0 logMAR 정도, 더욱 바람직하게는 3.0 logMAR 정도, 더욱 바람직하게는 4.0 logMAR 정도, 특히 바람직하게는 5.0 logMAR 정도, 특히 더 바람직하게는 6.0 logMAR 정도) 개선시키도록 투여될 수 있다. 원거리 교정하 근거리 시력은, 일반적으로 원거리 시력을 ≤0.0 logMAR(소수 시력 1.0 이상)로 교정하여 측정한 근거리 시력을 말한다.
본 발명의 약제는, 예컨대, 눈의 조절력이, 적어도 약 0.5 디옵터(바람직하게는 적어도 약 1 디옵터, 보다 바람직하게는 적어도 약 1.5 디옵터, 더욱 바람직하게는 적어도 약 2 디옵터, 더욱 바람직하게는 적어도 약 3 디옵터, 특히 바람직하게는 적어도 약 4 디옵터, 특히 바람직하게는 적어도 약 5 디옵터, 특히 더 바람직하게는 적어도 약 10 디옵터)까지 회복되도록 투여될 수 있다.
본 발명의 약제는, 예컨대, 원거리 교정하 근거리 시력(distance-corrected near visual acuities(DCNVA))을 적어도 0.5 logMAR 정도(바람직하게는 적어도 1.0 logMAR 정도, 보다 바람직하게는 적어도 1.5 logMAR 정도, 더욱 바람직하게는 2.0 logMAR 정도, 더욱 바람직하게는 3.0 logMAR 정도, 특히 바람직하게는 4.0 logMAR 정도, 특히 바람직하게는 5.0 logMAR 정도, 특히 더 바람직하게는 6.0 logMAR 정도)까지 회복시키도록 투여될 수 있다.
본 개시에서 노시의 치료 또는 예방에는, 수정체의 탄성을 향상시키는 것, 수정체의 두께의 조절 기능을 개선하는 것, 및/또는 눈의 조절력을 개선하는 것이 포함된다.
전술한 바와 같이, 일반적으로 노시의 자각 증상이 나타나는 것은 약 45세이지만, 나이듦에 따른 눈의 조절력의 저하는 십대부터 진행되고 있다. 본 발명의 약제는 노시의 자각 증상이 나타나고 나서 사용되어도 좋고, 노시의 자각 증상이 나타나기 전에 노시의 진행을 방지 및/또는 지연하기 위해 사용되어도 좋다.
본 발명의 약제의 투여 대상은, 소 및 돼지 등의 가축, 토끼, 원숭이, 개, 고양이 및 인간을 포함한 포유류이며, 바람직하게는 인간이다.
본 개시에서 「치료」 및 「예방」에는, 질환을 치료하는 것 및 질환을 예방하는 것에 더하여, 질환의 증상을 완화, 질환의 진행을 지연, 질환의 증상을 억제, 및 질환의 증상 개선을 유발하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제의 투여 경로는, 경구이어도 좋고 비경구(예컨대 눈, 코, 피부, 점막, 주사 등)이어도 좋다. 본 발명의 약제는, 유효 성분을 예컨대 1 이상의 의약적으로 허용되는 첨가물과 혼합하여, 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로치제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 혹은 점안제, 안연고, 주사제, 좌제, 경비제 등의 비경구제의 형태로, 상기 기술분야에서의 통상의 방법으로 조제될 수 있다. 본 발명의 약제의 바람직한 제제형으로서 점안제 및 안연고를 들 수 있다.
본 발명의 약제에 포함될 수 있는 의약적으로 허용되는 첨가물은, 특별히 한정되지 않고, 투여 경로, 제제형 등에 따라서 적절하게 선택될 수 있다. 상기 의약적으로 허용되는 첨가물의 예로는, 예컨대, 계면 활성제, 완충제, 등장화제, 안정화제, 방부제, 항산화제, 점조화제, 용해 보조제, 현탁화제, 기제, 용제, pH 조정제, 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제가 점안제인 경우에는, 사용될 수 있는 첨가물의 예로서, 계면 활성제, 완충제, 등장화제, 안정화제, 방부제, 항산화제, 점조화제, 용제, pH 조정제 등을 들 수 있다.
계면 활성제의 예로서, 양이온성 계면 활성화제, 음이온성 계면 활성화제, 비이온성 계면 활성화제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제에 계면 활성화제를 배합하는 경우의 계면 활성화제의 함유량은, 계면 활성화제의 종류 등에 의해 적절하게 조정할 수 있지만, 예컨대 0.01∼1%(w/v)가 바람직하다.
완충제의 예로서, 인산 또는 그 염 등을 들 수 있고, 이들의 수화물 또는 용매화물이어도 좋다.
인산 또는 그 염으로는, 인산, 인산삼나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨(인산수소이나트륨) 등을 들 수 있고, 이들의 수화물이어도 좋다.
본 발명의 약제에 완충제를 배합하는 경우의 완충제의 함유량은, 완충제의 종류 등에 의해 적절하게 조정할 수 있지만, 예컨대 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5%(w/v)가 보다 바람직하다. 완충제를 2종 이상 함께 이용해도 좋다.
등장화제의 예로서, 이온성 등장화제나 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다. 이온성 등장화제로는, 염화나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제의 함유량은, 등장화제의 종류 등에 의해 적절하게 조정할 수 있지만, 예컨대, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.01%∼5%(w/v)가 보다 바람직하다.
점조화제의 예로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제에 점조화제를 배합하는 경우의 점조화제의 함유량은, 점조화제의 종류 등에 의해 적절하게 조정할 수 있지만, 예컨대, 0.001∼5%(w/v)가 바람직하고, 0.01%∼3%(w/v)가 보다 바람직하다.
본 발명의 약제가 수성 제제(예컨대 점안제)인 경우에는, 그 pH는, 4∼8이 바람직하고, 5∼7이 보다 바람직하다.
용제의 예로서, 예컨대, 물, 생리식염수 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제가 수성 제제(예컨대 점안제)인 경우의 예로서, 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염, 물, 및 피루브산에틸, 인산수소나트륨 일수화물(NaH2PO4H2O), 인산수소이나트륨(Na2HPO4), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, NaCl, 및 그 혼합에서 선택되는 첨가물을 함유하는 수성 제제를 들 수 있다. 상기 「그 혼합」이란 상기 열거된 특정한 첨가물의 임의의 조합을 의미한다.
본원에서 「유효량」은, 질환의 증상에서의 환자 이익을 제공하기 위해 필요한 유효 성분의 양이다.
본 발명의 약제의 용법·용량은, 원하는 약효를 발휘하기에 충분한 용법·용량이라면 특별히 제한은 없고, 질환의 증상, 환자의 연령이나 체중, 약제의 제형 등에 따라서 적절하게 선택할 수 있다.
예컨대, 점안제의 경우, 1회량 1∼5적, 바람직하게는 1∼3적, 보다 바람직하게는 1∼2적, 특히 바람직하게는 1적을, 1일 1∼4회, 바람직하게는 1일 1∼3회, 보다 바람직하게는 1일 1∼2회, 특히 바람직하게는 1일 1회를, 매일∼1주일마다 점안 투여할 수 있다. 여기서, 1적은, 통상 약 0.01∼약 0.1 mL이며, 바람직하게는 약 0.015∼약 0.07 mL이며, 보다 바람직하게는 약 0.02∼약 0.05 mL이며, 특히 바람직하게는 약 0.03 mL이다.
본 발명의 약제의 투여 기간은 의사 또는 전문가에 의해 결정될 수 있지만, 하나의 실시형태에서, 본 발명의 약제는 점안제 및 안연고 등의 안투여제이며, 적어도 2일간, 적어도 3일간, 적어도 7일간, 적어도 10일간, 적어도 14일간 계속해서 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 약제는 1일에 적어도 1회(예컨대, 적어도 2회, 적어도 3회) 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 약제는, 안투여되었을 때, 노시, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환, 또는 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환에 대한 효과를 가지면서, 또한 저안자극성일 수 있다.
실시예
이하에 약리 시험의 결과를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[약리 시험 1]
리포산 콜린 에스테르(EV06)에 의한 수정체의 탄성에 대한 작용을 확인했다. InvestOphthalmol Vis Sci, 57, 2851-2863, 2016에 기재된 방법을 참고로 평가 시험을 행했다. EV06은, 하기 식 (2):
Figure pct00002
로 표시되는 화합물이다.
(피험 시료의 조제)
1) 기제의 조제
0.1%(w/v) 피루브산에틸, 0.269%(w/v) 인산수소나트륨 일수화물(NaH2PO4H2O), 0.433%(w/v) 인산수소이나트륨(Na2HPO4), 0.2%(w/v) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.5%(w/v) NaCl을 함유하는 기제를 조제했다.
2) EV06 시료의 조제
EV06에 기제를 더하여 소니케이트하여, 5%(w/v)의 현탁액을 조제했다. 조제한 5%(w/v) 현탁액을 기제로 희석하여 1.5%(w/v) 용액을 조제했다. 또한, 조제한 1.5%(w/v) 용액을 기제로 희석하여 0.5%(w/v) 용액을 조제했다. 각각 1일분을 용시 조제했다.
(시험 방법)
1) 8개월령의 C57BL/6J 마우스에게 각 피험 시료를 1일 3회(9:00, 13:00, 17:00를 기준), 15∼17일간, 2.5 μL/eye씩 피펫맨을 이용하여 우안에 점안했다.
2) 최종 점안후에, 마우스에게 이산화탄소를 흡인시켜 안락사시키고, 안구를 적출하여, Hank's balanced salt solution(HBSS)로 린스했다.
3) 시신경 근처의 강막을 면도기로 절개하고, 수정체를 절개부로부터 적출하고, 적출한 수정체는 HBSS에 침지했다.
4) 수정체를 슬라이드 글래스 위에 놓고, 올인원 형광 현미경 BZ-9000(키엔스)를 이용하여 수정체의 화상을 촬영하여 저장했다(화상 a).
5) 다음으로, 수정체의 위에 1장의 커버 글래스(Corning(등록상표) 22×22 mm Square)를 얹고, 무게에 따라 수정체의 두께가 변동한 화상을 동일하게 촬영하여 저장했다(화상 b).
6) 화상 b의 수정체 직경으로부터 화상 a의 수정체 직경을 빼어, 수정체 직경의 변화량을 하기 계산식 1로부터 산출했다. 이어서, 기제군과 비교한 각 시료군의 수정체 탄성 향상량을 하기 계산식 2로부터 산출했다. 또, 평균치는, 기제군은 6예, 각 EV06 시료군은 12예의 평균이다.
(계산식 1)
수정체 직경의 변화량=각 피험 시료의 화상 b의 수정체 직경-각 피험 시료의 화상 a의 수정체 직경
(계산식 2)
각 시료군의 수정체 탄성 향상량=각 EV06 시료군의 수정체 직경의 변화량의 평균치-기제군의 수정체 직경의 변화량의 평균치
(결과)
결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00003
표 1에서 분명한 바와 같이, EV06 시료군은, 0.5%, 1.5%, 5%의 모두에서, 기제군과 비교하여 수정체 직경을 증가시켜, EV06이 탄성 향상 작용을 나타내는 것을 확인했다.
[약리 시험 2]
4-페닐부티르산나트륨에 의한 수정체의 탄성에 대한 작용을 검토했다.
(피험 시료의 조제)
1) 기제의 조제
0.1%(w/v) 피루브산에틸, 0.269%(w/v) 인산수소나트륨 일수화물(NaH2PO4H2O), 0.433%(w/v) 인산수소이나트륨(Na2HPO4), 0.2%(w/v) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.5%(w/v) NaCl을 함유하는 기제를 조제했다.
2) 4-페닐부티르산나트륨 시료의 조제
4-페닐부티르산나트륨에 기제를 가하여 소니케이트하여, 1.5%(w/v)의 용액을 조제했다. 조제한 1.5%(w/v) 용액을 기제로 희석하여 0.5%(w/v) 용액을 조제했다. 또한, 조제한 0.5%(w/v) 용액을 기제로 희석하여 0.15%(w/v) 용액을 조제했다. 각각 1일분을 용시 조제했다.
3) EV06 시료의 조제
EV06에 기제를 가하여 소니케이트하여, 1.5%(w/v) 용액을 조제했다(1일분을 용시 조제했다).
(시험 방법)
1) 8개월령의 C57BL/6J 마우스에게 각 피험 시료를 1일 3회(9:00, 13:00, 17:00를 기준), 12∼15일간, 2.5 μL/eye씩 피펫맨을 이용하여 우안에 점안했다.
2) 최종 점안후에, 마우스에게 이산화탄소를 흡인시켜 안락사시키고, 안구를 적출하여, Hank's balanced salt solution(HBSS)로 린스했다.
3) 시신경 근처의 강막을 면도기로 절개하고, 수정체를 절개부로부터 적출하고, 적출한 수정체는 HBSS에 침지했다.
4) 수정체를 슬라이드 글래스 위에 놓고, 올인원 형광 현미경 BZ-9000(키엔스)를 이용하여 수정체의 화상을 촬영하여 저장했다(화상 a).
5) 다음으로, 수정체의 위에 1장의 커버 글래스(Corning(등록상표) 22×22 mm Square)를 얹고, 무게에 따라 수정체의 두께가 변동한 화상을 동일하게 촬영하여 저장했다(화상 b).
6) 화상 b의 수정체 직경으로부터 화상 a의 수정체 직경을 빼어, 수정체 직경의 변화량을 하기 계산식 1로부터 산출했다. 이어서, 기제군과 비교한 각 시료군의 수정체 탄성 향상량을 하기 계산식 2로부터 산출했다. 또, 평균치는 기제군은 4예, 각 4-페닐부티르산나트륨 시료군 및 EV06 시료군은 9-10예의 평균이다.
(계산식 1)
수정체 직경의 변화량=각 피험 시료의 화상 b의 수정체 직경-각 피험 시료의 화상 a의 수정체 직경
(계산식 2)
각 시료군의 수정체 탄성 향상량=각 피험 시료군의 수정체 직경의 변화량의 평균치-기제군의 수정체 직경의 변화량의 평균치
(결과)
결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00004
표 2에서 분명한 바와 같이, 4-페닐부티르산나트륨 시료군은, 0.15%, 0.5%, 1.5%의 모두에서 강력한 수정체 탄성 개선 작용을 나타내고, 1.5%에서는 동일한 농도의 EV06보다 강력한 수정체 탄성 향상 작용을 나타냈다.
[약리 시험 3]
4-페닐부티르산나트륨의 1일 1회, 2주간 점안에 의한 수정체의 탄성에 대한 작용을 검토했다.
(피험 시료의 조제)
1) 기제의 조제
0.1%(w/v) 피루브산에틸, 0.269%(w/v) 인산수소나트륨·일수화물(NaH2PO4H2O), 0.433%(w/v) 인산수소이나트륨(Na2HPO4), 0.2%(w/v) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.5%(w/v) NaCl을 함유하는 기제를 조제했다.
2) 4-페닐부티르산나트륨 시료의 조제
4-페닐부티르산나트륨에 기제를 가하여, 3.0%(w/v)의 용액을 조제했다. 조제한 3.0%(w/v) 용액을 기제로 희석하여 1.0%(w/v) 용액을 조제했다. 또한, 조제한 1.0%(w/v) 용액을 기제로 희석하여 0.3%(w/v) 용액을 조제했다. 각각 1일분을 용시 조제했다.
3) EV06 시료의 조제
EV06에 기제를 가하여 소니케이트하여, 1.5%(w/v) 용액을 조제했다(1일분을 용시 조제했다).
(시험 방법)
1) 8개월령의 C57BL/6J 마우스에게 각 피험 시료를 1일 1회(QD) 혹은 3회(TID)(1회는 9:00을 기준, 3회는 9:00, 13:00, 17:00을 기준), 14일간, 2.5 μL/eye씩 피펫맨을 이용하여 우안에 점안했다.
2) 최종 점안후에, 마우스에게 이산화탄소를 흡인시켜 안락사시키고, 안구를 적출하여, Hank's balanced salt solution(HBSS)로 린스했다.
3) 시신경 근처의 강막을 면도기로 절개하고, 수정체를 절개부로부터 적출하고, 적출한 수정체는 HBSS에 침지했다.
4) 수정체를 슬라이드 글래스 위에 놓고, 올인원 형광 현미경 BZ-9000(키엔스)를 이용하여 수정체의 화상을 촬영하여 저장했다(화상 a).
5) 다음으로, 수정체의 위에 1장의 커버 글래스(Corning(등록상표) 22×22 mm Square)를 얹고, 무게에 따라 수정체의 두께가 변동한 화상을 동일하게 촬영하여 저장했다(화상 b).
6) 화상 b의 수정체 직경으로부터 화상 a의 수정체 직경을 빼어, 수정체 직경의 변화량을 하기 계산식 1로부터 산출했다. 이어서, 기제군과 비교한 각 시료군의 수정체 탄성 향상량을 하기 계산식 2로부터 산출했다. 또, 평균치는, 기제군은 5예, 각 4-페닐부티르산나트륨 시료군 및 EV06 시료군은 9-10예의 평균이다.
(계산식 1)
수정체 직경의 변화량=각 피험 시료의 화상 b의 수정체 직경-각 피험 시료의 화상 a의 수정체 직경
(계산식 2)
각 시료군의 수정체 탄성 향상량=각 피험 시료군의 수정체 직경의 변화량의 평균치-기제군의 수정체 직경의 변화량의 평균치
(결과)
결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00005
표 3에서 분명한 바와 같이, 4-페닐부티르산나트륨 시료군은, 1일 1회 점안이라도 0.3%, 1.0%, 3.0%의 모두에서 강력한 수정체 탄성 개선 작용을 나타내고, 0.3% 농도에서 1.5% EV06과 동일한 정도로, 1.0%, 3.0%는 모든 농도에서 1.5% EV06보다 강력한 수정체 탄성 향상 작용을 나타냈다.
[안자극성 시험]
(시료 조제)
0.1%(w/v) 피루브산에틸, 0.269%(w/v) 인산이수소나트륨·일수화물(NaH2PO4·H2O), 0.433%(w/v) 인산수소이나트륨(Na2HPO4), 0.2%(w/v) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.5%(w/v) NaCl을 함유하는 기제(수용액)를 조제했다.
(시험 방법)
4-페닐부티르산나트륨 점안액의 점안군
상기 약리 시험과 동일한 방법에 의해 조제한 0.3%(w/v), 1%(w/v) 및 3%(w/v) 4-페닐부티르산나트륨 점안액, 및, 기제를 피펫으로 일본 백색종 토끼의 좌안에 6시간 간격으로 2회, 2주간 반복 점안(50 μL/안/회)하여, 최종 점안후 1시간의 전안부 자극 증상 관찰(McDonald-Shadduck법) 및 수정체의 관찰을 실시했다. 또, 대측안은 무처치로 했다.
전안부 자극 증상 관찰은, 이하의 기준에 의해 스코어화했다.
+1 : 경도, +2 : 중등도, +3 : 중도
(시험 결과)
시험 결과를 표 4에 나타낸다. 2주간의 반복 점안후, 4-페닐부티르산나트륨 점안액 점안안에서는, 전안부 자극 증상 관찰 및 수정체 관찰에서 전혀 이상 소견은 보이지 않았다. 안국소의 병리 조직학적 검사에서도 이상 소견은 보이지 않았다.
Figure pct00006
(고찰)
4-페닐부티르산나트륨 점안액의 안전성은 높은 것으로 나타났다.
산업상 이용가능성
본 발명의 약제는 노시 등의 안질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (10)

  1. 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 노시의 치료 또는 예방제.
  2. 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 수정체의 탄성의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 안질환이 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환인 치료 또는 예방제.
  4. 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 눈의 조절력의 저하를 수반하는 안질환의 치료 또는 예방제.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안질환이 노시인 치료 또는 예방제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 안투여되는 치료 또는 예방제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 점안제 또는 안연고인 치료 또는 예방제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 4-페닐부티르산 혹은 그 에스테르 또는 그들의 의약적으로 허용되는 염의 함유량이 0.00001∼10%(w/v)인 치료 또는 예방제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4-페닐부티르산 또는 그 나트륨염을 함유하는 치료 또는 예방제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 물, 및 피루브산에틸, 인산수소나트륨 일수화물, 인산수소이나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, NaCl, 및 그 혼합에서 선택되는 첨가물을 더 함유하는 치료 또는 예방제.
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