JP2020514347A - チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤に関する。

Description

本発明は、主にチオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤に関する。

近視は屈折異常の一種で、遠方から目に入ってきた光が網膜より手前で像を結び、物がぼやけて見える状態をいう。角膜・水晶体の屈折力が強すぎる場合、遠くを見たときに網膜上でピントが合わず、網膜の手前でピントが合ってしまう。このような近視を屈折性近視という。一方、眼軸長（角膜から網膜までの長さ）が延長し、正常より長すぎる場合、遠くを見たときに水晶体を十分薄くしても、網膜上でピントが合わず、網膜の手前でピントが合ってしまう。このような近視を軸性近視という。若年齢での近視の発症や近視の急速な進行は、視覚的に障害を与える病的な近視病変を伴う成人としての強度近視になり得る。近視予防、近視治療および／または近視進行抑制するために、手術、視覚的装着、または薬物療法に基づく様々な研究は試みられている。

アトロピンは、下記に示す構造の硫酸塩水和物として、眼軸長の延長を抑制して近視の進行の予防作用を有することが知られている（特許文献１）。一方、アトロピンは有意な用量依存性の散瞳作用を有し、それにより耐えられない眩しさと羞明、焦点深度の消失、およびより多くのＵＶ光を眼に入れてしまう可能性を生じ得る。アトロピンはまた、用量依存的に通常の視調節を減退させ、劣った近見視力となり得る。低用量のアトロピンでは低い散瞳効果と視調節の消失を伴いつつもなお眼軸長の延長を抑制することに効果を示しているが、これらの副作用により臨床の現場では高濃度のアトロピンの使用の臨床的効果を減退させてしまう。

ところで、チオトロピウム、特にチオトロピウム臭化物水和物（以下、「チオトロピウム臭化物水和物」を単に「チオトロピウム」ともいう）は、以下の化学構造式で表される化合物で、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解のための吸入液製剤（スピリーバ（登録商標））として販売されている。

特許文献２には、ＣＯＰＤおよび喘息を治療するための、チオトロピウムを含有する吸入性製剤が開示されている。しかしながら、チオトロピウムの眼局所投与による効果、特に、近視の予防、近視の治療および／または近視の進行抑制の効果について検討した報告はない。

国際公開ＷＯ２０１２／１６１６５５号パンフレット 国際公開ＷＯ２００２／０３０３８９号パンフレット

本発明の課題は、近視の予防、近視の治療および／または近視の進行抑制に有効な新たな化合物を見出すことであり得る。更に本発明の目的は、散瞳作用による副作用を低減した、近視の予防、近視の治療および／または近視の進行抑制に有効な新たな化合物を見出すことである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に使用されるチオトロピウムが、眼軸長の延長を抑制し、近視の予防、近視の治療および／または近視の進行抑制に有効であることを見出した。更に、本発明者らは、チオトロピウムがアトロピンよりはるかに低用量にもかかわらず、眼軸長の延長を抑制する効果を有し、更にアトロピンより副作用である散瞳作用が低いことも見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は以下に関する。
（項１）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤。

（項２）実質的に散瞳作用を有さないことを特徴とする、項１に記載の剤。

（項３）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００００１〜約５％（ｗ／ｖ）である、項１または２に記載の剤。

（項４）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．００００１〜約２％（ｗ／ｖ）である、項１または２に記載の剤。

（項５）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００１〜約２％（ｗ／ｖ）である、項１または２に記載の剤。

（項６）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００１〜約１％（ｗ／ｖ）である、項１または２に記載の剤。

（項７）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）である、項１または２に記載の剤。

（項８）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）である、項１または２に記載の剤。

（項９）眼局所に投与される、項１〜項８のいずれか１つに記載の剤。

（項１０）眼局所投与が点眼投与または硝子体内投与である、項９に記載の剤。

（項１１）剤型が、点眼剤、眼ゲル剤、眼軟膏または注射剤である、項１〜項１０のいずれか１つに記載の剤。

（項１２）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物が、チオトロピウム臭化物水和物である、項１〜項１１のいずれか１つに記載の剤。

（項１３）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する眼軸長延長抑制剤。

（項１４）近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤を製造するための、チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の使用。

（項１５）近視予防、近視治療および／または近視進行抑制に使用するためのチオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物。

（項１６）近視予防、近視治療および／または近視進行抑制に使用するための、チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物を含む医薬組成物。

（項１７）チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することを含む、近視予防、近視治療および／または近視進行抑制する方法。

後述する試験結果から明らかなように、チオトロピウムは、アトロピンよりも強力に眼軸長の延長を抑制することが示された。よって、チオトロピウムは、アトロピンよりも強力な近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤として有用であると考えられる。また、チオトロピウムは、アトロピンよりはるかに低用量で眼軸長の延長を抑制する効果を有し、更にアトロピンより副作用である散瞳効果が低いため、日常生活に支障をきたすような散瞳作用および／または視調節の消失による副作用が減少した、実用的な近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤になり得るとして期待される。

以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。

本発明における、「近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤」は、チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する。

「チオトロピウムの塩」は、医薬として許容されるアニオンとの塩であれば特に制限されない。例えば、水酸化物イオンとの塩；硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸アニオンとの塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸アニオンとの塩；臭素イオン、フッ素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩などが挙げられる。本発明において、チオトロピウムの塩としては、特に臭素イオンとの塩が好ましい。

「チオトロピウム臭化物」の化学名は、臭化−（１α，２β，４β，５α，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナンであり、以下の化学構造式で表される。

また、「チオトロピウムまたはその塩」は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよく、水和物としては１水和物が好ましい。
「チオトロピウム臭化物水和物」の化学名は、臭化−（１α，２β，４β，５α，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン １水和物であり、以下の化学構造式で表される。

「チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物」に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、「チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物」にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。

「チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物」に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。

「チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物」は、通常の方法に従って製造することもできるし、市販品として入手することもできる。例えば、チオトロピウム臭化物水和物は、ＡｖａＣｈｅｍ社から市販されている（製品コード：２９８４Ｈ）。

本発明において、「チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物」の濃度は、特に制限されないが、点眼剤の場合、例えば、０．０００００１〜５％（ｗ／ｖ）および０．００００１〜２％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１〜２％（ｗ／ｖ）および０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．０００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）であってもよい。
なお、本発明における、「チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物」の濃度とは、チオトロピウムのフリー体の濃度でもあり得るし、チオトロピウムの塩の濃度やチオトロピウムの塩の水和物の濃度でもあり得る。

本発明において「実質的に散瞳作用を有さない」とは、日常生活に支障をきたすようなレベルの散瞳作用を有さないことを意味し、何らかの測定方法で散瞳作用が確認されても、日常生活に支障をきたすようなまぶしさや散瞳拡張の視覚的副作用を患者が感じない場合は、「実質的に散瞳作用を有さない」と解される。

本発明において「近視」とは、無調節の状態で眼に入る平行光線が網膜の前方で結像する眼の屈折状態と定義づけられる。本発明における「近視」には、ありとあらゆる公知の近視の分類および定義が挙げられ、軸性近視、屈折性近視、病的近視、単純近視、極度近視、最強度近視、強度近視、中等度近視、弱度近視が含まれる。

本発明における「近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤」は、屈折性近視の予防、屈折性近視の治療、および／または屈折性近視の進行抑制剤、および軸性近視の予防、軸性近視の治療、および／または軸性近視の進行抑制剤が含まれるが、軸性近視の予防、軸性近視の治療、および／または軸性近視の進行抑制剤が好ましい。本発明において用語「近視進行抑制」とは、近視の進行を遅らせたり、近視の進行を減退させたりすることを意味し得る。本発明において用語「近視予防」とは、近視の発症を予防したり、近視の発症を遅らせたりすることを意味し得る。
後述する試験結果から明らかなように、チオトロピウムは、眼軸長の延長を抑制することから、本発明は、チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する眼軸長延長抑制剤であってもよい。

本発明における「チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物」は、好ましくは、近視予防、近視治療および／または近視進行抑制のために使用され、特に学童期または近視が進行したティーンエイジャーや成人における近視の予防、および／または学童期または近視が進行したティーンエイジャーや成人における近視の進行抑制のために使用されることがより好ましい。

本発明における「近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤」の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、近視を発症した年齢、親の近視、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができる。例えば、点眼剤の場合、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、さらに好ましくは１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回を、毎日〜１週間毎に、好ましくは毎日点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。

本発明において、チオトロピウムは、局所的、経口的または非経口的に投与することができ、投与形態としては、眼への持続的連続的送達を含む眼局所投与（点眼投与、眼軟膏投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、経口投与、静脈内投与、経皮投与などが挙げられる。

チオトロピウムを眼に局所投与する際に用いられる好ましい剤型としては、点眼剤、眼ゲル剤、眼軟膏剤が挙げられ、または、注射剤、特に、結膜下投与剤、テノン嚢投与剤または硝子体内投与剤として用いることもできる。チオトロピウムを有効成分として含有する製剤は、必要に応じて、薬学的に許容される添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化して調製することができる。

経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼ゲル剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤などが挙げられる。これらの剤型は当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。

さらに本発明の治療効果の持続作用をより有効に生かすために、眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ化された製剤としてもよい。

例えば、点眼剤は、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤などから必要に応じて選択した添加剤を用いて調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあれば制限されないが、通常２〜８の範囲内が好ましい。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウムなどが挙げられる。緩衝化剤としては、例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。安定化剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、ベンザルコニウム塩化物、パラベンなどが挙げられる。

チオトロピウムを有効成分として含有する本発明の製剤が点眼剤、眼ゲル剤または眼軟膏である場合、防腐剤を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。

例えば、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用いて調製することができる。

例えば、錠剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、矯味剤などを適宜選択した添加剤を用いて調製することができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などが挙げられる。コーティング剤としては、例えば、精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。矯味剤としては、例えば、クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。

例えば、注射剤は、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、増粘剤などを必要に応じて選択した添加剤を用いて調製することができる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウムなどが挙げられる。緩衝化剤としては、例えば、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどが挙げられる。増粘剤としては、例えば、メチルセルロースなどが挙げられる。

例えば、挿入剤は、生体分解性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などをチオトロピウムとともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、および／またはｐＨ調整剤を用いることができる。

例えば、眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いて調製することができる。

チオトロピウムを点眼剤の形態で眼に局所投与する場合、ラットの眼やマウスの眼に局所投与する際に実質的に散瞳作用を生じないような濃度のチオトロピウムを含有する点眼剤が好ましい。その濃度は、例えば、約５％（ｗ／ｖ）未満、約４％（ｗ／ｖ）未満、約３％（ｗ／ｖ）未満、約２％（ｗ／ｖ）未満、約１．５％（ｗ／ｖ）未満、約１％（ｗ／ｖ）未満,約０．５％（ｗ／ｖ）未満、約０．２％（ｗ／ｖ）未満、約０．１％（ｗ／ｖ）未満、約０．０５％（ｗ／ｖ）未満、約０．０１％（ｗ／ｖ）未満、約０．００１％（ｗ／ｖ）未満、または約０．０００１％（ｗ／ｖ）未満である。

チオトロピウムを点眼剤の形態で眼に局所投与する場合、マウスの眼に局所投与する際に実質的に眼軸長の延長を抑制するような濃度のチオトロピウムを含有する点眼剤が好ましい。その濃度は、例えば、約０．０００００１％（ｗ／ｖ）以上、約０．００００１％（ｗ／ｖ）以上、約０．０００１％（ｗ／ｖ）以上、約０．００１％（ｗ／ｖ）以上、約０．０１％（ｗ／ｖ）以上、約０．１％（ｗ／ｖ）以上、約０．２％（ｗ／ｖ）以上、約０．５％（ｗ／ｖ）以上、または約１％（ｗ／ｖ）以上である。より詳細には、チオトロピウムの濃度は、約０．０００００１〜約５％（ｗ／ｖ）の範囲にあれば制限されないが、例えば、好ましくは約０．００００１〜約２％（ｗ／ｖ）、約０．００００１〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．００００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．００００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０００１〜約２％（ｗ／ｖ）、約０．０００１〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．０００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．００１〜約２％（ｗ／ｖ）、約０．００１〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０１〜約２％（ｗ／ｖ）、約０．０１〜約１％（ｗ／ｖ）、または約０．０１〜約０．１％（ｗ／ｖ）が挙げられ；より好ましくは約０．００００１〜約２％（ｗ／ｖ）が挙げられ；更により好ましくは約０．０００１〜約２％（ｗ／ｖ）が挙げられ；最も好ましくは約０．０００１〜約１％（ｗ／ｖ）が挙げられ；更により好ましくは約０．０００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）が挙げられ；特に約０．０００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）が挙げられる。上記の「約」は５％の誤差範囲を意味する。

以下に、各種試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

試験１ ヒヨコ近視モデルを用いた眼軸長延長抑制試験
（試料調製方法）
チオトロピウム臭化物水和物を生理食塩水に溶解させ、０．１ｍＭ、１０ｍＭのチオトロピウム溶液を調製した。
また、比較例として、アトロピン硫酸塩水和物を生理食塩水に溶解させ、１００ｍＭのアトロピン溶液を調製した。
対照には生理食塩水を使用した。

（試験方法および薬物投与方法）
直径１８ｍｍの試験管を底部分から１０ｍｍの位置で切断し、切断した試験管の底部分を接着剤にてゴム平パッキンと接着させ、レンズ（ゴーグル）を作製した。生後７日齢のヒヨコ（白色レグホン）を入手し、作製したゴーグルを接着剤にて右眼に接着させて近視誘導し、左眼は対照とした。
チオトロピウム投与群には、チオトロピウム溶液２０μＬをゴーグル装着した日（０日目とする）、２日目、４日目に硝子体内投与した。チオトロピウム投与群と同様に、アトロピン投与群には、アトロピン溶液２０μＬ、コントロール群には、生理食塩水２０μＬをそれぞれ硝子体内投与した。なお、すべてのヒヨコの左眼には、生理食塩水２０μＬを０日目、２日目、４日目に硝子体内投与した。
ヒヨコは通常の飼育条件で飼育した。

（評価方法）
近視を誘導して６日目に、左右眼球の眼軸長を超音波眼軸長測定装置ＥＣＨＯＳＣＡＮ ＵＳ−５００(ニデック)によるＡ−ｓｃａｎにて測定した。眼軸長の差および眼軸長延長抑制率は、以下の式にて算出した。
眼軸長の差（ｍｍ）＝右眼軸長（ｍｍ）−左眼軸長（ｍｍ）

（試験結果）
チオトロピウム投与群およびアトロピン投与群の眼軸長延長の抑制率を表１に示す。表１中、「＞１００」は、抑制率が１００％を超えたことを示す。

高濃度である１００ｍＭアトロピン投与群の抑制率は８３％であった。一方、そのアトロピン濃度の１０００分の１である０．１ｍＭのチオトロピウム投与群の抑制率は４５％であった。さらに、そのアトロピン濃度の１０分の１である１０ｍＭのチオトロピウム投与群の抑制率は１００％を超えた。

（考察）
表１の結果から明らかなように、チオトロピウムは、アトロピンよりも強力に眼軸長の延長を抑制することが示された。よって、チオトロピウムは、アトロピンよりも強力な近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤として有用であると考えられる。

試験２ マウス近視モデルを用いた眼軸長延長抑制試験
（試料調製方法）
チオトロピウム臭化物水和物、グリセリンを注射用水に溶解し、なりゆきｐＨにて０．０００１％（ｗ／ｖ）チオトロピウム点眼液、０．０１％（ｗ／ｖ）チオトロピウム点眼液をそれぞれ調製した。
同様に、硫酸アトロピン水和物、グリセリンを注射用水に溶解し、なりゆきｐＨにて０．１％（ｗ／ｖ）アトロピン点眼液を調製した。
ベヒクル（対照）は注射用水とグリセリンで調製した等張水を用いた。

（試験方法）
実験用マウス近視モデル：
眼鏡レンズで誘導した近視モデルを−１５Ｄハードレンズをマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）の右目に付けることで確立し、出生後１８日目で実験用眼として提供した。簡単に、−１５Ｄレンズをベルクロの輪（８ｍｍベースカーブ）に接着した。この組み合わせ部分を次いで、シアノアクリレートを用いて実験用の右目の周りの毛にあらかじめ接着していたベルクロに取り付けた。レンズの後部と角膜前面との間に、１．５ｍｍの空隙が存在した。

眼生体計測法：
眼軸長測定などの眼生体計測は、インビボ低コヒーレンス光干渉法（OLCI-AcMaster）を用いて行った。眼軸長は出生後３３日目と６１日目で測定した。

各例での眼軸長延長抑制の比率は以下の式により計算した。
眼軸長の平均変化値（μｍ）＝（６１日目の眼軸長）−（３３日目の眼軸長）
眼軸長延長抑制率（％）＝

（薬物処置）
チオトロピウム（０．０００１％または０．０１％）またはアトロピン（０．１％）を、眼鏡レンズで誘導した近視モデルに、出生後３３日目から６１日目まで１日１回投与した。各薬物７μＬを各日において暗赤色灯の下、右目に局所投与した。

（試験結果）
チオトロピウム投与群およびアトロピン投与群における眼軸長延長の平均値および抑制率を表２に示す。

（考察）
０．１％アトロピン点眼投与群の眼軸長延長に対する抑制率は２９．５０％であった。一方、その１０分の１の濃度（０．０１％）のチオトロピウム点眼投与群は、０．１％アトロピン点眼投与群と同等程度の抑制率を示した。さらに、０．０００１％チオトロピウム点眼投与群は、正常群（レンズ非装着）と同等程度の抑制率を示し、眼軸長の延長を十分に抑制できることを示した。
以上より、点眼投与の場合であってもチオトロピウムは、眼軸長の延長を抑制し、その作用はアトロピンよりも強力であることが示された。さらに低濃度であってもチオトロピウムは、眼軸長の延長を抑制することが示された。

試験３ 散瞳作用の評価
（試料調製方法）
チオトロピウム臭化物水和物、グリセリンを注射用水に溶解し、なりゆきｐＨにて０．０１％（ｗ／ｖ）チオトロピウム点眼液、０．１％（ｗ／ｖ）チオトロピウム点眼液、２％（ｗ／ｖ）チオトロピウム点眼液をそれぞれ調製した。
同様に、硫酸アトロピン水和物、グリセリンを注射用水に溶解し、なりゆきｐＨにて０．０１％（ｗ／ｖ）アトロピン点眼液、０．１％（ｗ／ｖ）アトロピン点眼液をそれぞれ調製した。

（試験方法）
調製した点眼液の単回投与量（５μＬの容量）をマウスの両眼（各点眼液に対し、３匹のマウスの６つの眼）に点眼した。点眼前、点眼後１、２、４、２４時間後のマウスの瞳孔径を測定した。各試験サンプルごとの各測定時間における各個体の瞳孔径を平均し、各平均瞳孔径とした。各測定時間における平均瞳孔径のうち、最大値を最大瞳孔径とした。

（試験結果）
結果を表３に示す。

（考察）
表３に示すように、０．０１％チオトロピウム点眼投与群は、０．０１％アトロピン点眼投与群よりも最大瞳孔径が小さかった。また、試験１および２に示すように、チオトロピウムの眼軸長延長抑制作用はアトロピンよりも強力であり、また低濃度のチオトロピウムであってもその抑制作用を示すことから、チオトロピウムは副作用である散瞳作用がより軽減された、近視進行抑制剤または近視治療剤として有用である。

製剤例
製剤例を挙げて本発明の剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。

製剤例１：点眼剤（０．０１％（ｗ／ｖ））

滅菌精製水にチオトロピウム臭化物水和物およびそれ以外の上記表中の成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。また、チオトロピウム臭化物水和物の添加量を変えることにより、様々な濃度、例えば、濃度が０．００００１〜２％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。

製剤例２：注射剤

滅菌精製水にチオトロピウム臭化物水和物およびそれ以外の上記表中の成分を加え、充分に混合して溶解または懸濁して、上記の注射剤を調製する。チオトロピウム臭化物水和物およびそれ以外の上記表中の成分の添加量を適宜変えることにより、様々な濃度、例えば、１０ｍｌ中のチオトロピウム臭化物水和物の含有量が０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの注射剤を調製できる。このようにして調製した注射剤は眼内投与のための注射剤、例えば硝子体内投与剤として投与することができる。

チオトロピウムは、眼軸長の延長を抑制し、近視の予防、近視の治療および／または近視の進行抑制に有効である。また、チオトロピウムは、実質的に散瞳作用を有することなく、および／または視調節を減退させることないことを特徴とする、近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤として期待される。

Claims (13)

1. チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤。
2. 実質的に散瞳作用を有さないことを特徴とする、請求項１に記載の剤。
3. チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００００１〜約５％（ｗ／ｖ）である、請求項１または２に記載の剤。
4. チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．００００１〜約２％（ｗ／ｖ）である、請求項１または２に記載の剤。
5. チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００１〜約２％（ｗ／ｖ）である、請求項１または２に記載の剤。
6. チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００１〜約１％（ｗ／ｖ）である、請求項１または２に記載の剤。
7. チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項１または２に記載の剤。
8. チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物の濃度が、約０．０００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）である、請求項１または２に記載の剤。
9. 眼局所に投与される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の剤。
10. 眼局所投与が点眼投与または硝子体内投与である、請求項９に記載の剤。
11. 剤型が、点眼剤、眼ゲル剤、眼軟膏または注射剤である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の剤。
12. チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物が、チオトロピウム臭化物水和物である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の剤。
13. チオトロピウムもしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する眼軸長延長抑制剤。