CN114588156A - 一种眼用制剂及其在治疗老花眼中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种眼用制剂及其在治疗老花眼中的应用，所述眼用制剂中包括醋可立定和瑞巴派特，本发明首次发现并证实了醋可立定和瑞巴派特联合具有协同增效的作用，瑞巴派特能够增强醋可立定的作用并减少相关副作用，醋可立定能够有效地与瑞巴派特产生协同效应收缩瞳孔括约肌，所述眼用制剂能够有效改善、减轻或治疗老花眼，同时具有潜在延缓老化眼病程进展作用，具有非常好的临床应用前景。

Description

一种眼用制剂及其在治疗老花眼中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体地，本发明涉及一种眼用制剂及其在治疗老花眼中的应用，更具体地，本发明所述的眼用制剂中包括醋可立定、瑞巴派特。
背景技术
人体的眼调节能力随年龄增长而逐渐下降从而引起患者视近困难，这种现象称为老视(Presbyopia，Pb)，又称老花眼。长期以来，矫正老视主要使用的方法为使用阅读眼镜或双焦点眼镜，同时还有专门为老视所设计的隐形眼镜，以及数种手术疗法，包括人工晶体植入以及角膜激光矫形等。目前应用最广泛的为使用光学镜片纠正，该类眼镜适合阅读时临时性佩戴，但是佩戴过程中只能看近距离物品，不能看中等距离的物体；如若要看中等距离的物体，需要验光时调节并降低花镜的度数。在日常生活和工作中，近视或远视者必须有两副眼镜更替使用，非常不便，而且该矫正方案无法对老视进行病理性的根治或缓解。因此，开发一种避免使用类似装置的药物相关的治疗方法具有重要意义。据统计，全球约有11亿老视患者，在35岁及以上人群中的发病率高达35.6％，40岁及以上人群中的发病率高达40.3％。
眼的睫状肌收缩产生的晶状体位置和形状的改变是人眼聚焦的主要机制。然而从儿童期开始，晶状体逐渐丧失延展性及其对睫状肌收缩而产生的应变能力。随着年龄的增长，在40岁以后，由于晶状体持续的延展性丧失以及对睫状肌收缩应变能力的下降，眼不能以舒适的方式聚焦于近处，进而导致老视的发生。治疗老视的机制主要有两个方面：一、调节睫状肌收缩。睫状肌由乙酰胆碱以及毒蕈碱受体处于副交感神经系统的控制下。二、改变瞳孔直径和调节虹膜的舒张肌和括约肌。虹膜括约肌主要处于毒蕈碱受体(M型受体)的副交感神经系统控制下，舒张肌主要处于交感神经系统控制下。因此，在刺激适当的情况下激活老视患者虹膜括约肌或者放松虹膜舒张肌，可达到收缩瞳孔效果，从而增加眼的视野深度，缓解老视。
既往老视治疗性药物已尝试多种药物组合。如毛果芸香碱与非甾体抗炎剂，毛果芸香碱与溴莫尼定，毛果芸香碱与达派唑等。某些处方药长期使用可能导致严重的眼部副反应，如双氯芬酸的使用与角膜的溶解、穿孔存在显著相关性(美国专利2010/0016395)，毛果芸香碱的浓度高于0.5％(w/v)时则会产生红眼、眼部疼痛和偏头痛等副作用，限制了此类药物临床使用。同时由于老花眼存在病程持续的特点，目前暂无一款相关药物在保证缩瞳持续时间的条件下，具有延缓老花眼长期病程的潜力。目前唯一一款具有缓解病程潜力的药物为硫辛酸胆碱酯(UNR844-Cl)，其利用硫辛酸胆碱酯减少晶状体中的二硫键，随着时间的推移，二硫键限制了晶状体通过睫状肌的收缩和松弛而改变形状。与年龄有关的二硫键也导致了核性硬化性白内障的发生。瑞巴派特(Rebamipide，Reb)最早作为胃肠道保护药物，用于治疗胃溃疡和胃炎，通过增加胃粘膜血流量、前列腺素E2合成和胃粘液分泌、清除氧自由基等环节改善炎症。近期的研究表明，瑞巴派特可以用于干眼的治疗，滴眼液于2012年被日本正式用于治疗干眼疾病，在临床上具有较好的安全性，且无长期副作用。瑞巴派特滴眼液能有效减少炎性细胞因子的释放，且具有促粘蛋白生成和分泌的作用，同时由于其具有强抗氧化作用，也可能具有潜在缓解老化长期病程进展潜力。
目前本领域仍亟需一种非侵入性且方便使用、无或具有最低限度副作用的药物治疗手段。具体而言，疗效为达到使老视患者双眼能聚焦于近距离物品，持续时间应大于日常用眼时间(六小时)，且无远视力减弱，眼部刺激(疼痛，发红)，视网膜脱落，角膜穿孔等风险。迄今为止，尚未有醋可立定和瑞巴派特联合用于治疗老花眼方面的相关报道。
发明内容
鉴于此，为了克服目前本领域存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种眼用制剂及其在治疗老花眼中的应用，同时本发明人惊奇地发现，瑞巴派特和醋可立定联用后增强了其疗效。
本发明的上述目的通过以下技术方案得以实现：
本发明的第一方面提供了一种用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂。
进一步，所述眼用制剂中包含有效量的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂、瑞巴派特。
进一步，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂包括醋可立定、毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰甲胆碱、西维美林、他沙利定、乙酰胆碱、石山碱甲、米拉美林、DREADD激动剂、阿伐美林、氨甲酰甲胆碱、沙可美林、槟榔碱；
优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂为醋可立定；
优选地，所述眼用制剂中还包含α-2肾上腺素受体激动剂；
更优选地，所述α-2肾上腺素受体激动剂包括溴莫尼定、美托咪定、胍法辛、可乐定、右美托咪定、安普乐定、米伐折醇、萘甲唑林、羟甲唑啉、四氢唑林、塞拉嗪、替扎尼定、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定；
优选地，所述眼用制剂中还包含粘度增强剂；
更优选地，所述粘度增强剂包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚烷基苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯；
最优选地，所述粘度增强剂为羧甲基纤维素；
优选地，所述眼用制剂中还包含表面活性剂；
更优选地，所述表面活性剂包括羟丙基-β-环糊精、聚氧乙烯烷基醚、吐温、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸酯钠、泊咯沙姆、聚山梨酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇烷基；
最优选地，所述表面活性剂为羟丙基-β-环糊精。
进一步，所述醋可立定的浓度为0.50％-1.50％(w/v)；
优选地，所述瑞巴派特的浓度为0.50％-4.00％(w/v)；
优选地，所述溴莫尼定的浓度为0.01％-1.00％(w/v)；
优选地，所述羧甲基纤维素的浓度为0.03％-0.50％(w/v)；
优选地，所述羟丙基-β-环糊精的浓度为0.01％-5.00％(w/v)。
在一些实施方式中，本发明提供的用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂包括醋可立定(又称：3-奎宁环基乙酸酯、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基乙酸酯、醋克立定、(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基乙酸酯、1-氮杂双环环[2.2.2]-3-乙酸辛酯)或毛果芸香碱(又称：4-[(l-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-乙基二氢-2(3H)-呋喃酮)以及药学上可接受的盐、酯、类似物或衍生物的毒蕈碱激动剂，瑞巴派特(又称：4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1,2-二氢-2-氧-4-喹啉丙酸、α-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1,Chemicalbook2-二氢-2-氧代-4-喹啉丙酸、2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸)以及其药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物。
在优选的实施方式中，本发明提供的用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂包括醋可立定和瑞巴派特。
在另一优选的实施方式中，本发明提供的用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂包括醋可立定、瑞巴派特和α-2肾上腺素受体激动剂，所述α-2肾上腺素受体激动剂包括(但不限于)：溴莫尼定、美托咪定、胍法辛、可乐定、右美托咪定、安普乐定、米伐折醇、萘甲唑林、羟甲唑啉、四氢唑林、塞拉嗪、替扎尼定、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定。
在另一优选的实施方式中，本发明提供的用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂包括醋可立定、瑞巴派特和溴莫尼定。
在另一优选的实施方式中，本发明提供的用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂包括醋可立定、瑞巴派特、溴莫尼定、粘度增强剂和表面活性剂，所述粘度增强剂包括(但不限于)：羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚烷基苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯，所述表面活性剂包括(但不限于)：羟丙基-β-环糊精、聚氧乙烯烷基醚、吐温、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸酯钠、泊咯沙姆、聚山梨酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇烷基。
在另一优选的实施方式中，本发明提供的用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂包括醋可立定、瑞巴派特、溴莫尼定、羧甲基纤维素和羟丙基-β-环糊精。
在另一优选的实施方式中，本发明提供的用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂包括醋可立定、瑞巴派特、溴莫尼定、羧甲基纤维素、羟丙基-β-环糊精、氯化钠、苯扎氯铵、氢氧化钠。
进一步，所述氯化钠为张力调节剂，还可替换为氯化钾、甘露醇或甘油，或其他药学或眼科可接受的张力调节剂。
进一步，所述苯扎氯铵为防腐剂，还可替换为山梨酸、氧氯复合物、柠檬酸、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、乙二胺四乙酸二钠、硝酸苯汞、过硼酸盐或苯甲醇。
进一步，所述氢氧化钠为pH调节剂，还可替换为乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂。
在另一优选的实施方式中，本发明提供的用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂包括：
醋可立定，浓度为约0.50％至约1.50％(w/v)；
瑞巴派特，浓度为约0.50％至约4.00％(w/v)；
溴莫尼定，浓度为约0.01％至约1.00％(w/v)；
羧甲基纤维素，浓度为约0.03％至约0.50％(w/v)；
羟丙基-β-环糊精，浓度为约0.01％至约5.00％(w/v)；
氯化钠，浓度为约0.01％至约2.00％(w/v)；
苯扎氯铵，浓度为约0.001％至约0.50％(w/v)；
氢氧化钠，浓度为约1-5毫摩尔，调节pH至6.9。
进一步，所述眼用制剂还可包括药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步，所述药学上可接受的载体和/或辅料是指本领域认可的并且包括例如参与从身体的一个器官或部分携带或运输任何主题组合物至身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或赋形剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须在与主题组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对患者无害。在某些实施方案中，药学上可接受的载体和/或辅料是无热原的。可以用作药学上可接受的载体和/或辅料的材料的一些例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；(21)药物制剂中使用的其他无毒的相容物质。
在本发明的具体实施方案中，本发明通过实验证明了所述眼用制剂中的醋可立定和瑞巴派特联合对老花眼具有协同增效的治疗作用，醋可立定和瑞巴派特联合在保证缩瞳持续时间的条件下，具有延缓老花眼长期病程潜力。此外，可通过将醋可立定和瑞巴派特共同给药方式用于如下方面：1)治疗多种眼部疾患，包括老花眼、轻度远视、不规则散光或远视调节性内斜视；2)增加视觉景深；3)缩小瞳孔，可缩小约1.2至约2毫米，缩瞳持续时间至少约6小时；4)缓解老花眼进展。
本发明的第二方面提供了毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂和瑞巴派特联合在制备用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂中的应用；
优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂包括醋可立定、毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰甲胆碱、西维美林、他沙利定、乙酰胆碱、石山碱甲、米拉美林、DREADD激动剂、阿伐美林、氨甲酰甲胆碱、沙可美林、槟榔碱；
更优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂为醋可立定。
进一步，所述眼用制剂中还包含α-2肾上腺素受体激动剂；
优选地，所述α-2肾上腺素受体激动剂包括溴莫尼定、美托咪定、胍法辛、可乐定、右美托咪定、安普乐定、米伐折醇、萘甲唑林、羟甲唑啉、四氢唑林、塞拉嗪、替扎尼定、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定；
更优选地，所述α-2肾上腺素受体激动剂为溴莫尼定。
进一步，所述醋可立定的浓度为0.50％-1.50％(w/v)；
优选地，所述瑞巴派特的浓度为0.50％-4.00％(w/v)；
优选地，所述溴莫尼定的浓度为0.01％-1.00％(w/v)。
本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述的眼用制剂在制备用于改善、减轻或治疗老花眼的药物组合物中的应用。
进一步，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步，所述药学上可接受的载体和/或辅料在Remington's PharmaceuticalSciences(19th ed.,1995)中有详细的记载，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在滴眼实验的情况下能够将药物高效运送至眼后段，在这种药物组合物中可以使用的制剂可以是其原始化合物本身的形式，或任选地使用其药物学可接受的盐的形式，如此配制的药物组合物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式将药物进行给药。
进一步，所述药物组合物的适合的给药剂量根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应灵敏性之类的因素而可以进行多种处方，熟练的医生通常能够容易地决定处方及处方对所希望的治疗或预防有效的给药剂量。针对某一对象(如哺乳动物：人)的治疗有效量和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用药物的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等，此外，本领域技术人员清楚药物的给药方式、给药剂型、给药剂量受患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、排泄速度及反应灵敏性等众多因素的影响，因此，本发明中所述的眼用制剂或药物组合物的给药方式、给药剂型、给药剂量并不局限于本发明实施例中所述的给药方式、给药剂型、给药剂量。
本发明的第四方面提供了一种改善、减轻或治疗老花眼的方法。
进一步，所述方法包括将有效量的本发明第一方面所述的眼用制剂施用于受试者的患眼。
进一步，所述受试者是指任何动物，还指人类和非人类的动物。非人类的动物包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿类动物(例如：小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、和任何家畜或宠物；以及非哺乳动物，如鸡，两栖类，爬行动物等。在本发明的具体实施方式中，所述受试者优选为人。
在一些实施方式中，将本发明提供的眼用制剂施用至表现出老花眼的症状的患者的一只眼睛或两只眼睛以改善患者聚焦在附近距离处的物体(包括正常阅读距离周围处的物体)上的能力。在一些实施方式中，不依赖于其他治疗方法，施用本发明提供的眼用制剂可以充分地改善患者的近距离视敏度。例如，给予本发明提供的眼用制剂可以使得患者能够聚焦在正常阅读距离周围的距离处的物体上而不使用矫正透镜或矫正性眼部手术。对于在老花眼的早期阶段的患者，给予本发明提供的眼用制剂可以减轻老花眼相关症状，包括使得近距离视敏度成为可能而不使用矫正透镜或眼镜。
在一些实施方式中，将本发明提供的眼用制剂给予至具有老花眼症状(除了来自近视或远视的症状之外)的患者以有利于近距离视敏度使得患者可以不需要依赖于矫正性治疗如双焦点/多焦点透镜或单眼视隐形眼镜或不需要摘下眼镜以近视眼阅读。
在一些实施方式中，将本发明提供的眼用制剂给予至患者的一只眼睛或两只眼睛以作为矫正性眼部手术的可替代方式提供针对老花眼的治疗。例如，在患者不能接受矫正性眼部手术以治疗老花眼时，可以将本发明提供的眼用制剂给予至具有老花眼症状的患者。还可以将本发明提供的眼用制剂给予至具有老花眼症状的近视或远视患者(存在或不存在散光)，优选接受仅针对远视力缺陷的治疗。可替代地，在患者已经进行了针对老花眼的矫正性眼部手术之后，可以将本发明提供的眼用制剂给予至继续具有老花眼症状的患者。本发明提供的眼用制剂可以与针对老花眼的矫正性眼部手术结合使用以进一步减轻老花眼症状。在一些实施方式中，在较小的年龄下进行针对远视力的矫正眼部手术之后，将本发明提供的眼用制剂施用至患者的一只眼睛或两只眼睛以减少近距离视敏度的下降。
在一些实施方式中，给予本发明提供的眼用制剂有利于改善已经逆转了之前接受的针对老花眼的矫正性眼部手术的患者的老花眼症状。例如，在之前接受的针对治疗老花眼的单眼视激光手术逆转或消退之后，对于患者，给予眼用制剂可以使得能够重建双眼视。
在一些实施方式中，在患者已经进行了针对治疗除了老花眼之外的眼部病况的矫正性手术(例如，包括针对治疗白内障的矫正性眼部手术)之后，将本发明提供的眼用制剂给予至患者以改善患者聚焦在附近物体上的能力。
在一些实施方式中，将本发明提供的眼用制剂与用于眼部病况的其他治疗(包括用于老花眼症状的治疗)结合使用。例如，可以与使用单焦点人工晶状体、多焦点人工晶状体或调节性人工晶状体结合，将本发明提供的眼用制剂给予至患者以改善患者的近聚焦能力。
本发明的第五方面提供了本发明第一方面所述的眼用制剂在如下任一方面的应用：
(1)本发明第一方面所述的眼用制剂在治疗老花眼、轻度远视、不规则散光和/或远视调节性内斜视中的应用；
(2)本发明第一方面所述的眼用制剂在增加视觉景深中的应用；
(3)本发明第一方面所述的眼用制剂在缩小瞳孔中的应用；
(4)本发明第一方面所述的眼用制剂在缓解老花眼长期病程进展中的应用。
相对于现有技术，本发明具有的优点和有益效果：
本发明首次公开了一种用于治疗眼部疾患的包括醋可立定和瑞巴派特的组合物，所述眼部疾患包括老花眼、轻度远视和不规则散光。令人惊讶地发现本发明提供的组合物能够增强醋可立定的作用并减少相关副作用，在联合使用后醋可立定可有效地与瑞巴派特产生协同效应收缩瞳孔括约肌。此外，本发明提供的组合物还可用于延迟或逆转晶状体以及周围组织衰老过程，延缓老花眼长期进展，尤其适用于老花眼合并干眼患者的治疗。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为处方#3、处方#2、处方#12滴眼液对应的溶液形态图，其中，A图：处方#3，B图：处方#2，C图：处方#12；
图2为对照组、处方#2组、处方#3组对应的小鼠晶状体弹性结果统计图；
图3为处方#4-处方#6对各组老花眼患者瞳孔直径和缩瞳时间影响的结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解为：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。为了促进对本发明的理解，此处对本发明中涉及到的如下术语进行解释：
在本文中使用，术语“有效量”，是指可对人和/或动物产生治疗效果且可被人和/或动物所接受的量。例如，药物治疗上或药学上有效量是指产生需要的治疗效果所需要的药物的量，治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物研究和/或体外研究的结果来反映。药学上有效量取决于几个因素，包括(但不限于)：治疗对象的特征因素(如治疗对象的身高、体重、性别、年龄和用药史等)、罹患疾病的严重程度。本发明中所述的药物活性成分(醋可立定、瑞巴派特和溴莫尼定)与药学上可接受的载体和/或辅料(用于治疗给药的载体和/或载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性)可以组成药物组合物或药物制剂。在本发明的具体实施方式中，所述“有效量”是指足以抑制、减缓或预防受试者老花眼发展的量。
在本文中使用，术语“改善、减轻或治疗”，是指以治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状态或病症为目的对患者进行的医学管理。该术语包括积极疗法，即专门以改善疾病、病理状态或病症为目的的治疗，并且还包括病因治疗，即以除去相关疾病、病理状态或病症的病因为目的的治疗。此外，该术语还包括姑息治疗，即设计用于缓解症状而非治愈疾病、病理状态或病症的治疗；该术语还包括预防性治疗，即以最大程度降低或者部分或完全抑制相关疾病、病理状态或病症的发展为目的的治疗；以及支持性治疗，即用于补充另一种以改善相关疾病、病理状态或病症为目的的特定疗法的治疗。在本发明的具体实施方式中，所述“改善、减轻或治疗”是指减轻不利地影响视敏度的眼睛病况的症状的严重性，具体而言，本文中描述眼用制剂或药物组合物能用于改善或治疗老花眼症状，患者通过使用该制剂，能够在视觉上聚焦于近距离处物体。
在本文中使用，术语“醋可立定”，包括其盐、酯、类似物、前药和衍生物，包括(但不限于)：醋可立定外消旋混合物、醋可立定(+)对映异构体、醋可立定(-)对映异构体、醋可立定类似物和乙酰可里定前药，醋可立定类似物包括(但不限于)：1,2,5噻二唑取代的类似物，醋可立定前药包括(但不限于)氨基甲酸酯。
在本文中使用，术语“瑞巴派特”，包括其盐、酯、类似物、前药和衍生物，包括(但不限于)：瑞巴派特钠盐、瑞巴派特胆碱盐、瑞巴派特氨丁三醇盐、瑞巴派特精氨酸盐、瑞巴派特赖氨酸盐、瑞巴派特镁盐。
在本文中使用，术语“溴莫尼定”，包括其盐、酯、类似物、前药和衍生物，包括(但不限于)：酒石酸溴莫尼定、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉D-酒石酸盐。
在本文中使用，术语“％(w/v)”，是指总组合物的重量百分比。
在本文中使用，术语“约”，是指与数量、重量等有关的所有数值的正负10％。例如，“约5％(w/v)”被理解为“4.5％-5.5％(w/v)”。因此，所要求的数量的10％以内的数值被包含在本权利要求的范围内。
在本文中使用，术语“受试者”，以描述向其提供根据本发明所述的眼用制剂或药物组合物或方法的治疗的动物、人类或非人类。本公开预期了人类和兽医学应用。该术语包括(但不限于)：鸟类、爬行动物、两栖动物和哺乳动物，例如人类、其他灵长类动物、猪、啮齿动物，例如小鼠和大鼠、兔、豚鼠、仓鼠、马、牛、猫、狗、绵羊、鸡和山羊。在一些实施方案中，所述受试者是人、鸡或小鼠。在优选的实施方案中，所述受试者是人类。儿科和成人受试者均包括在内。例如，在本文中描述的受试者可以是至少6个月大的儿科和成人受试者(例如，6个月或更大、12个月或更大、18个月或更大、2岁或更大、4岁或更大、6岁或更大、10岁或更大、13岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、21岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大或2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、18、20、21、24、25、27、28、30、33、35、37、39、40、42、44、45、48、50、52、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104或更多岁)。
在本文中使用，术语“活性成分”，是指药学上可接受的组合物的负责组合物的治疗效果的组分，而组合物的其他组分(例如，赋形剂、载体和稀释剂)不负责组合物的治疗效果，即使它们在组合物中具有作为制剂的一部分必需或期望的其他功能(例如，润滑、调味、pH控制、乳化、稳定、防腐，以及除如本文所述的组合物的治疗效果之外的其他功能)。具体地讲，在一些实施方案中，其中式I的化合物是具有治疗活性的唯一活性成分的本文所述的药学上可接受的组合物是其中不存在将被视为具有治疗或控制眼部病症(例如，老花眼)的治疗活性的其他组分的组合物。
实施例1基于靶点信息的药物联用筛选
基于前期文献分析，发现目前老花眼相关治疗药物机制主要有：1)毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动；2)COX-2抑制剂；3)抗氧化药物。根据关键节点建议药理网络模型进行联用药物筛选。同时选取COX-2蛋白结构(PDB:4PH9)，毒蕈碱乙酰胆碱受体(PDB:4DAJ)作为关键蛋白质，使用ZINC药物结构数据库进行虚拟筛选后将结果与药理网络模型结合，基于网络中边的权重进行打分。筛选后发现：瑞巴派特在所有药物中排名第一，模型中前二十分子中包括双氯芬酸(第十二)与溴芬酸(第四)，等目前已联用药物。
实施例2制备用于治疗老花眼的眼用制剂的方法
1、制备组合物的方法
(1)辅料溶解
①羧甲基纤维素CMC(麦克林：C889437)的溶解：取1个2L烧杯量取约1500mL 80℃的超纯水，用LED顶置式搅拌器边搅拌边缓慢加入羧甲基纤维素CMC，搅拌约7h后继续加入其他辅料。
②加入氯化钠NaCl：观察CMC溶液，待CMC溶解完全后加入氯化钠，继续搅拌10min。
③加入羟丙基-β-环糊精HPBCD(毕得：BD44359)：缓慢加入羟丙基-β-环糊精HPBCD搅拌至溶解，搅拌约1h。
④加入苯扎氯铵BAK：将苯扎氯铵BAK溶于约50mL超纯水中，然后再逐滴加入到上述CMC溶液中，继续搅拌10min。
(2)调节pH值
调节pH值前测量pH值，然后再加入1mol/L的NaOH溶液或者1mol/L的HCl溶液，将pH值调节至约6.9。
(3)过滤
用1.0/0.65μm滤芯过滤辅料溶液。
(4)主药溶解
①取1个100mL烧杯量取上述制备得到的45g辅料溶液。
②加入处方原料药：将辅料溶液边搅拌边加入处方量的醋可立定(脉铂医药：MED17210)和溴莫尼定(α-2肾上腺素受体激动剂)(毕得：BD29454)搅拌溶解后，再加入瑞巴派特超细粉碎颗粒(0.1–50μm)，磁力搅拌约3h，再均质5min。
(5)定容
每个处方定重至50g。
(6)灌装
用低密度聚乙烯LDPE瓶多剂量灌装，5mL/瓶。制备得到的各处方滴眼液中各组分的浓度见表1。
表1各处方滴眼液各组分浓度
Figure BDA0003611145390000131
Figure BDA0003611145390000141
2、实验结果
结果显示，处方#1-#9均为微黄色液体，处方#10-#12为乳白色悬浊液体，pH值等于6.9，渗透压均为500mOsm/kg，粘度均为4.2cPa.s，其中，处方#3、处方#2、处方#12对应的溶液形态图见图1A-图1C，醋可立定和瑞巴派特组合后能够形成均一、稳定的溶液，而醋可立定和瑞巴派特毛果芸香碱组合后形成的溶液为不透明、不均一且不稳定的悬浊液。
实施例3动物刺激性试验
1、实验方法
以家兔作为研究对象进行动物实验，随机分为对照组和实验组#1-#9，对于各实验组，采用单剂量给药方式，给与对应编号的药物滴右眼，每次给药50μL，对照组不进行给药，实验组左眼以相同剂量的生理盐水进行给药；分别在单次给药后的0min，10min，20min，30min，1h，2h，4h，6h进行裂隙灯检查其瞳孔大小，并于30min按照Draize刺激性实验评分标准对角膜浑浊程度、结膜的充血、水肿及分泌物、虹膜充血或出血进行评分，并进行刺激性评级。整体结果表明：滴眼剂对动物眼部刺激性评分小于3时，可认为无明显刺激性，动物实验具有良好的耐受性。
2、实验结果
结果显示，处方#4-#12对动物眼部刺激性评分均小于3，即处方#4-#12对动物眼部无明显刺激性，同时发现随着瑞巴派特浓度增加，持续时间在同浓度醋可立定处方增加，而毛果芸香碱与瑞巴派特无类似协同作用，即持续时间与刺激性评分在同浓度毛果芸香碱处方无显著变化(见表2)，表明了瑞巴派特和醋可立定具有协同作用，而毛果芸香碱与瑞巴派特之间无协同作用。
表2各处方滴眼液动物实验结果统计
Figure BDA0003611145390000151
Figure BDA0003611145390000161
实施例4瑞巴派特滴眼对C57BL/6小鼠晶状体硬化的影响
1、实验方法
10周大雄性C57BL/6小鼠分为三组(n＝3只小鼠/组)：用水、处方#2、处方#3滴眼28周，每日滴眼一次，持续24周，上述用水、处方#2、处方#3滴眼的小鼠分别为对照组、处方#2组、处方#3组。使用Softmeasure HG1003-SL测量各组小鼠晶状体弹性。小鼠安乐死后立即取出晶状体，放在支架上，支架位于与底部平行的后极上。将高度计的尖端向下转动，以便对晶状体施加压力，从而测量晶状体应变程度。使用晶状体所受压力与应变程度计算晶状体弹性。两组间比较采用t检验，P<0.05为具有显著性差异。
2、实验结果
结果显示，相对于对照组而言，在使用瑞巴派特(处方#2、处方#3)滴眼28周后，小鼠晶状体弹性有明显改善(见图2)。
实施例5本发明制备得到的不同处方组合物对老花眼患者的影响
1、实验方法
选取50-60周岁，老视度数在2.0D以上的患者共18人随机分为3组，进行充分告知并签署实验知情同意书后，选取动物试验中无明显刺激性处方#4-#6滴眼液进行滴眼(单眼：OD)，并进行一系列眼部检查，所述眼部检查包括：1)裸眼远视力：使用Snellen chart测量；2)裸眼近视力：使用手持式视力表测试；3)瞳孔直径：将药剂滴入后，分别在基线时间，1h，4h，6h进行测量。
2、实验结果
结果显示，基线平均瞳孔直径为：5.1±0.4mm，各处方滴入1h后瞳孔直径缩小至2.1±0.4mm基线与一小时后各组间无显著差异，同组滴眼1h后与基线相比瞳孔直径显著降低；各组间均无眼红，刺痛，眶上神经痛以及刺痛等副反应；各组缩瞳开始时间为15±3.0min，基线近视力各组均为8pt，1h后近视力均为4pt；持续时间(定义为视力恢复用药前视力时间)分别如下：处方#4为8.4±1.1h；处方#5为9.3±1.5h；处方#6为10.5±1.3h，各组不同时间点瞳孔直径见图3。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂中包含有效量的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂、瑞巴派特。
2.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂包括醋可立定、毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰甲胆碱、西维美林、他沙利定、乙酰胆碱、石山碱甲、米拉美林、DREADD激动剂、阿伐美林、氨甲酰甲胆碱、沙可美林、槟榔碱；
优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂为醋可立定；
优选地，所述眼用制剂中还包含α-2肾上腺素受体激动剂；
更优选地，所述α-2肾上腺素受体激动剂包括溴莫尼定、美托咪定、胍法辛、可乐定、右美托咪定、安普乐定、米伐折醇、萘甲唑林、羟甲唑啉、四氢唑林、塞拉嗪、替扎尼定、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定；
优选地，所述眼用制剂中还包含粘度增强剂；
更优选地，所述粘度增强剂包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚烷基苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯；
最优选地，所述粘度增强剂为羧甲基纤维素；
优选地，所述眼用制剂中还包含表面活性剂；
更优选地，所述表面活性剂包括羟丙基-β-环糊精、聚氧乙烯烷基醚、吐温、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸酯钠、泊咯沙姆、聚山梨酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇烷基；
最优选地，所述表面活性剂为羟丙基-β-环糊精。
3.根据权利要求2所述的眼用制剂，其特征在于，所述醋可立定的浓度为0.50％-1.50％(w/v)；
优选地，所述瑞巴派特的浓度为0.50％-4.00％(w/v)；
优选地，所述溴莫尼定的浓度为0.01％-1.00％(w/v)；
优选地，所述羧甲基纤维素的浓度为0.03％-0.50％(w/v)；
优选地，所述羟丙基-β-环糊精的浓度为0.01％-5.00％(w/v)。
4.毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂和瑞巴派特联合在制备用于改善、减轻或治疗老花眼的眼用制剂中的应用；
优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂包括醋可立定、毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰甲胆碱、西维美林、他沙利定、乙酰胆碱、石山碱甲、米拉美林、DREADD激动剂、阿伐美林、氨甲酰甲胆碱、沙可美林、槟榔碱；
更优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂为醋可立定。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述眼用制剂中还包含α-2肾上腺素受体激动剂；
优选地，所述α-2肾上腺素受体激动剂包括溴莫尼定、美托咪定、胍法辛、可乐定、右美托咪定、安普乐定、米伐折醇、萘甲唑林、羟甲唑啉、四氢唑林、塞拉嗪、替扎尼定、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定；
更优选地，所述α-2肾上腺素受体激动剂为溴莫尼定。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述醋可立定的浓度为0.50％-1.50％(w/v)；
优选地，所述瑞巴派特的浓度为0.50％-4.00％(w/v)；
优选地，所述溴莫尼定的浓度为0.01％-1.00％(w/v)。
7.权利要求1-3中任一项所述的眼用制剂在制备用于改善、减轻或治疗老花眼的药物组合物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
9.一种改善、减轻或治疗老花眼的方法，其特征在于，所述方法包括将有效量的权利要求1-3中任一项所述的眼用制剂施用于受试者的患眼。
10.权利要求1-3中任一项所述的眼用制剂在如下任一方面的应用：
(1)权利要求1-3中任一项所述的眼用制剂在治疗老花眼、轻度远视、不规则散光和/或远视调节性内斜视中的应用；
(2)权利要求1-3中任一项所述的眼用制剂在增加视觉景深中的应用；
(3)权利要求1-3中任一项所述的眼用制剂在缩小瞳孔中的应用；
(4)权利要求1-3中任一项所述的眼用制剂在缓解老花眼长期病程进展中的应用。
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