KR20240050324A - 빈포세틴을 사용한 근시치료방법 - Google Patents

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선 장
지아 취
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아이 하스피틀, 웬조우 메디칼 유니버시티
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Abstract

본 출원은 빈포세틴을 사용하여 근시를 치료하는 방법에 관한 것이며, 근시를 효과적으로 예방 및/또는 제어할 수 있을 뿐만 아니라 안전하며 명확한 부작용이 없어 임상 응용 전망이 좋은 효과를 갖는다.

Description

빈포세틴을 사용한 근시치료방법
본 출원은 빈포세틴을 사용한 근시치료방법, 특히 근시 진행을 조절하는 방법 및 용도에 관한 것으로 의약 분야에 속하며 해당 약물 또는 제제를 제공한다.
근시는 가장 흔한 굴절 오류로 조절이 느슨한 상태에서 평행광선이 눈의 굴절계를 통해 굴절된 후 초점이 망막 앞에 떨어지는 굴절 상태를 말한다. 근시는 사람이 멀리 떨어져 있는 물체를 볼 때 흐릿하게 만들어 생활에 많은 불편을 가져다 준다. 안경테와 같은 교정 수단으로 근시 환자의 원거리 시력을 향상시킬 수 있지만 이러한 기술이나 방법으로는 근시 발병률이 높고 근시 정도가 증가하는 사회 현상을 개선할 수 없다. 따라서 전 세계적으로 근시 인구의 수가 해마다 증가하고 있으며 특히 동아시아 국가에서는 고도 근시 환자들의 상황이 별로 좋지 않다. 하지만 근시의 종류는 많고 발병기전이 명확하지 않으며 근시, 특히 근시의 진행을 조절하는 데 효과적이고 안전한 약물이 아직 부족하다. 따라서 이 질환에 대한 충족되지 않은 임상적 요구가 대두되고 있다.
빈포세틴(Vinpocetine)의 화학식은 C22H26N2O2이고, 평균 분자량은 350.46이며, 클로로포름 또는 96% 에탄올에 용해되나 물에는 거의 용해되지 않는 백색 결정형 분말이며, 협죽도과 작은 덩굴 장춘화에서 추출한 인돌 알칼로이드이고, 다음과 같은 구조를 갖고 있다:
빈포세틴의 물에서 용해도는 pH 산성에 의존적이며, 위환경 pH(1.2) 및 장환경 pH(6.8)에 더 잘 용해되며 빈카민보다 생물학적 활성이 높고 독성 부작용이 적은 것으로 밝혀졌다. 빈포세틴은 지용성이 높으며 이 화합물은 혈액뇌장벽, 혈안장벽, 태반 및 모유에 들어갈 수 있으므로 심혈관 및 뇌혈관 및 중추 신경계 기능에 대한 높은 약리 활성을 가지고 있다.
현재 빈포세틴은 뇌혈관 관련 질환 및 인지 장애 치료에 주로 사용되고 있으며 대상자의 대부분은 노인이다. 보고에 따르면 빈포세틴은 전신투여 후 뇌혈관 시스템에 선택적으로 작용하여 뇌내 포스포디에스테라제 활성(즉, 포스포디에스테라제 억제제)을 억제하고 혈관 평활근을 이완시키며 뇌혈액 공급을 증가시킬 수 있다. 이러한 약물은 체내대사가 빠르고 제거 반감기가 짧으며 경구 제형의 생체 이용률이 낮은 특징을 가지고 있다. 안과 외용으로 빈포세틴을 사용하면 각막, 수정체와 같은 물리적 장벽을 쉽게 통과할 수 있으므로 빈포세틴은 많은 안과 약물의 보조 성분으로 사용되며 주로 눈의 혈액류동등을 촉진하는 미세 순환 촉진제로 사용된다. 눈의 혈액순환을 촉진하여 눈이 더 편안하게 느껴져서 굴절 이상 환자의 시력의 예민성을 증가시킬 수 있지만 이는 근시 치료에 해당하지 않으며 심지어 빈포세틴의 투여가 근시를 유발할 수 있다는 보고도 있다.(biosintez.com/en/catalog/product/283)
본 출원은 빈포세틴의 새로운 용도를 뜻밖에 발견하였으며 반복적인 실험을 통해 빈포세틴이 근`시를 치료하고 근시 진행을 제어할 수 있음을 증명하였다. 즉, 빈포세틴 이 미세순환촉진제(포스포디에스테라제 활성 억제)와 같은 보충제 또는 보조 성분으로 사용되거나, 근시치료 약물에서 기타 근시치료의 활성 물질을 보조, 동반 및 협조하여 이 활성물질의 근시치료 효과를 향상시키는 것이 아니라(예를 들어 더 많은 약물의 주성분이 표적세포에 도달하게 하는 경우), 근시 치료의 직접적인 활성성분으로 사용할 수 있다는 점이다.
본 출원은 또한 근시치료에 대한 빈포세틴의 메커니즘을 연구하였다. 본 출원이전, 사람들은 혈류를 향상시키기 위해 포스포디에스테라제 억제제로 빈포세틴을 사용했지 만, 본 출원은 실험을 통해 빈포세틴이 근시를 치료하고 근시 진행을 제어할 때 맥락막 혈류개선에 의존하지 않는다는 것을 발견하였다. 즉, 빈포세틴은 혈관을 확장하거나 혈액 순환(즉, 포스포디에스테라제 억제제의 이미 알려진 기능)을 촉진하여 근시를 치료하고 근시 진행을 억제하는 것이 아니라 고유하지만 잘 알려지지 않은 새로운 약리학적 효과에 더 의존할 수 있다는 것이다. 따라서 본 출원은 실제로 빈포세틴의 알려지지 않은 이 기능을 사용한 것이며, 이 발견 또한 본 출원을 형성하는 핵심 기반이 된다.
본 출원에서는 빈포세틴 단독으로 근시 진행에 상당한 억제 효과가 있음을 처음으로 입증하였으며, 이로써 빈포세틴이 단순 근시 또는 축성 근시(청소년 근시 등), 경도 또는 중등도 근시를 포함한 다양한 근시를 효과적으로 치료할 수 있음을 확인하였다. 노인 근시, 또는 고도 근시, 또는 노인 고도 근시, 또는 병리학적 근시를 치료하기 위해 빈포세틴을 사용하는 것보다 굴절도가 지속적으로 감소하는 근시(예: 단순 근시, 축성 근시, 또는 축성 단순 근시, 저도 및 중등도 근시, 소아청소년 근시, 점진적 근시 등) 치료에 사용하면 효과가 훨씬 좋은 것으로 나타났다.
빈포세틴은 다양한 근시 예방 및 조절에도 사용할 수 있으며, 예를 들어 근시 진행기에 빈포세틴 약물 개입을 하면 노인 근시, 고도 근시, 노인 고도 근시 및 병리학적 근시의 발생을 예방하고 막을 수 있다.
본 출원에서는 근시 치료약물 또는 제제에서의 빈포세틴의 농도, 배합 비율 및 배합 방식, 및 관련 약물 적용 빈도 및 복합 요법 등 투약 방법을 추가로 연구해 냈다. 그 중 국소(눈) 시용은 안전성이 우수할 뿐만 아니라 전신 시용보다 치료 효과가 훨씬 뚜렸했다.
본 출원은 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 결정형 화합물 또는 이러한 물질 조합의 용도에 있어서,
1) 근시 및 관련 증상의 예방 및/또는 치료, 및/또는 근시교정에 사용되고;
2) 근시의 진행을 억제(통제)하는 데 사용되며;
3) 근시의 예방 및 조절 또는 근시(눈)의 발생 및 발달을 지연시키는 데 사용되며;
4) 근시 또는 근시 발생 경향이 있는 개체의 안축의 연장 및/또는 유리체강의 길이 (깊이)의 증가를 억제, 늦추거나;
5) 시각장애와 관련된 안구의 비정상적인 발달을 예방, 완화, 약화 또는 치료하거나;
6) 개체가 안경(테안경이나 OK렌즈 등)을 착용하지 않거나 시력교정수단(굴절수술 등)에 의존하지 않는 조건하에 이러한 물질이나 수단을 사용하기 전 및/또는 사용하지 않은 것보다 더 선명한 원시력을 얻을 수 있도록 하거나, 또는
7) 근시가 있는 개체나 근시 발생 경향이 있는 개체의 굴절도가 음으로 변하는 진행 속도를 억제, 지연 또는 늦추거나, 또는
8) 약물, 제제, 조성물 또는 장치를 제조하는 데 사용되며 상기 약물, 제제, 조성물 또는 장치가 상기 1)-7)중 적어도 하나의 용도를 구현하며, 상기 중 하나 또는 적어도 둘을 동시에 충족하는 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서 전신 투약(예를 들면 경구 투여, 정맥 점적 주입), 및/또는 국소 투약(점안, 안부 주사, 안부 이식, 피부 크림/유제 눈 주위 또는 눈 연고 도포), 및/또는 장관외 투약(예를 들어 점막 투여, 경피 투여, 마이크로니들 투여), 및/또는 비침습성 투약(예를 들어 안용 스프레이를 이용한 투여 등)의 방식을 사용하는 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서 상기 약물, 제제 또는 조성물은 주사제, 정제, 동결건조 분말 주사제, 캡슐제, 발포정, 츄어블정, 로젠지, 과립제, 연고제, 시럽제, 경구용액, 에어로졸제, 점비제, 외용제제, 경구제제 등이 될 수 있으며; 바람직하게는 점안액(안약수), 안연고, 안부 스프레이, 임플란트 테블릿, 안용 젤, 아이패치, 안용 마이크로스피어스, 안용 점진적 방출 제제, 눈주위 주사제, 안내 주사제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 안구용제형이며 또한 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 찰제, 세제, 크림제, 점적제, 침제, 스프레이, 연고, 패치, 페이스트, 알약, 좌안주사제 및 에멀젼이 될 수 있으며 셀룰로오스(예: 메틸셀룰로오스), 폴리하이드록시알코올, 사이클로덱스트린(예: 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 산성 보조제(예: 구연산), 수지상 고분자 및 나노 소재(예: 점진적 방출 재료), 리포솜 또는 이들의 조합물일 수 있는 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서 근시가 있거나 근시 발생 경향이 있는 개체가 어린이 및/또는 청소년일 수 있고 바람직하게는 3세에서 26세 사이의 군체이고 더 바람직하게는 6세에서 18세 사이 군체이며; 또는 미성년자일 수 있으며 바람직하게는 안부(안구)가 아직 성장, 발달단계에 있는 군체이며; 또는 학령기 군체일 수 있고, 바람직하게는 1학년에서 12학년 사이의 군체이며, 또는 부모가 고도 근시이거나; 또는 원시 보유량이 부족한 군체인 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서 근시는 굴절성 근시 또는 축성 근시를 말한다. 선천성 근시(태어날때부터 또는 학령기 전에 이미 근시), 조발성 근시(14세 이하), 지발성 근시(16~18세), 만발성 근시(성인 이후); 저도 근시(경도 근시), 중등도 근시, 고도 근시(중증도 근시); 가성 근시, 진성 근시; 어린이 및/또는 청소년 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세), 미성년자 근시, 성인 근시, 노인 근시; 단순 근시, 병리성 근시; 축성 단순 근시, 단순 축성 근시; 어린이 및/또는 청소년 축성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 학령기 및 학령기 전 군체의 축성 근시; 원발성 근시, 속발성 근시; 어린이 및/또는 청소년의 원발성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 어린이 및/또는 청소년의 점진적 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 곡률성 근시, 지수성 근시, 난시성 근시, 위치성 근시, 굴곡성 근시; 굴곡도가 지속적으로 음으로 변하는 축성 근시; 장시간 근거리 눈 사용에 의한 근시, 눈 피로에 의한 근시 및 가성 근시, 약물 유해반응에 의한 굴절도가 음으로 변화, 근시안, 독서에 의한 근시, 휴대전화 등 전자제품 사용에 의한 근시, 굴절 매질(성분) 미스매치에 의한 근시, 굴절 근시, 굴절 발육 이상에 의한 근시, 안구 성장 과다에 의한 근시, 비위생적인 눈 사용에 의한 근시, 여러 가지 원인으로 인한 원거리 물체의 이미징 초점이 망막 전방에 맺히는 근시, 아트로핀에 의한 치료 효과가 미미 또는 효과가 없는 근시, 야외 운동 부족으로 인한 근시, 긴장성 조절 근시, 어린이 근시, 영유아 근시, 유전성 근시, 환경적 요인으로 인한 근시인 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서 근시 관련 증상에는 근시로 인한 합병증을 포함하고. 예를 들면 고도 근시의 합병증 또 다른 예로는 비문증, 녹내장, 후공막 포도종, 망막 박리, 망막 파열, 약시, 황반 출혈, 맥락막 신생혈관, 맥락막 위축 및 황반 변성 또는 황반 병변과 시야 결손, 시력(특히 근시력)의 진행성 또는 돌발성 저하, 안부의 팽창감 및/또는 통증, 야맹, 난시, 굴절 부등, 실명, 유리체 액화, 유리체 혼탁, 사시, 잦은 눈 깜빡임, 잦은 눈 비빔, 굴절 부등, 멀리 있는 물체를 볼 때 시야가 흐려 지는 경우, 눈을 가늘게 뜨거나 안검을 부분적으로 감아야 멀리 있는 물체를 잘 볼 수 있는 경우, 눈의 피로로 인한 두통, 근시로 인한 주의력 결핍, 운전 중 특히 야간(야간 근시안) 시력 저하, 망막 위축 변성(출혈 및 열공), 망막 아래 신생혈관, 및 안구 위축인 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서 상기약물, 제제, 조성물 또는 장치에는 다른 약물 또는 안과용 제제도 포함하고, 상기 약물 또는 안과용 제제는 근시 치료약물(예를 들면, 피렌제핀, 무스카린 길항제, 암피실린, 폴리아민, 티몰롤 말레산염, 아드레날린, 피렌제핀, 피라진, 피리페닌, 퍼라핀 ,피렌제핀, 메틸아민, 클로리손다민, 아세틸콜린 에스터라제 억제제 , 도파민 작용제, 감마아미노부티르산, 날록손, 글루카곤, 레티노산, 홍경천정, 포모네틴 등), M 수용체 차단제(예를 들면 M2 또는 M3 수용체에 대한 차단제 또는 길항제 또는 억제제), 벤다작 또는 그 각종 염 형태(벤다작 라이신), 아트로핀, 디바졸, 다불포화지방산(예를 들면DHA, EPA), 프라조신, 호마트로핀, 아니소다민(라세믹), 트로피카미드, 7-메틸크산틴, 나이아신, 피라세탐(Piracetam), 단삼추출물, 홍화추출물, 어유, 웅담추출물, 비타민, 아데노신 삼인산(ATP), 평활근 이완제, 혈관 경련 방지 약물, 비선택적 아데노신 길항제, 혈관 확장제, 동공 확장 약물, 충혈 제거 조성분, 안구 근육(예를 들어, 섬모근 등) 조절 성분, 항(소)염제 조성분, 수렴제 조성분, 항히스타민제 조성분, 항알레르기 억제제 조성분, 콜라겐 분해 억제 조성분, 간 보호제(간 독성 회피 또는 감소) 조성분, 혈액-망막 장벽 강화(화합물이 생리학적 장벽을 침투하는 것을 더 어렵게 만든다) 조성분, 아미노산, 항균제 조성분, 항산화 조성분, 당류, 고분자 또는 이의 유도체, 셀룰로스 또는 그 유도체, 국소 마취제 조성분, 약시 치료용 조성분, 녹내장 치료 조성분, 백내장 치료 조성분, I형 포스포디에스테라제 억제제(특이적 또는 비특이적), miRNA 및 그 변형물, 안과 질환 치료 조성분 , 보조재를 포함하고 또한 이에 국한되지 않는 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합과 하나 혹은 하나 이상의 근시 예방 및 조절 약물 및/또는 근시 치료제는 연속 투여 형태, 동시 투여 형태, 순차 투여 형태, 교체 투여 형태 또는 간격 투여 형태 또는 단독 투여 형태인 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 상기 빈포세틴 관련 화합물 또는 추출물은 빈포세틴 대사산물(예를 들면 아박장춘아민산 아포빈카민산, 하이드록시빈포세틴, 하이드록실-아포빈카민산 및 디하이드록시-빈포세틴-글리시네이트apovincaminic acid, hydroxyvinpocetine, hydroxyl-apovincaminic acid및dihydroxy-vinpocetine-glycinate), 빈카알칼로이드(Vinca alkaloid), 아포빈카민(apovincamine), 페리윙클추출물(periwinkle), 빈카민(vincamine), 보아캉가 아프리카나(voacanga africana), 협죽도과 식물 추출물, 빈크리스틴(vincristine), 타베르 소나인(tabersonine), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈돌린(Vindoline), 아포빈카민산염산염, 카타란틴(catharanthine), 에틸빈카민(ethyl vincaminate), 메톡시빈포세틴(methoxyvinpocetine), 디하이드로빈포세틴(dihydrovinpocetine) 중에서 선택된 한 가지 혹은 여러 가지의 물질인 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서 제제가 보건품, 식품, 건강 보조 식품, 영양 제품, 음료 등 기타 경구 제품 또는 화장품이다. 화장품은 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 찰제, 세제, 스프레이, 크림제, 점적제, 침제, 연고, 페이스트, 알약, 좌안주사제, 에멀젼, 패치의 한 가지 또는 그 이상의 조합일 수 있다.
일부 실시예에서 상기 장치에는 약물을 방출할 수 있거나 약물 전달 기능이 있거나 잠재적인 약물 전달 능력이 있는 기기, 장비, 소모품, 시스템, 의료기기, 건강 제품 또는 눈 부위의 외관을 변화하는 제품이며, 예를 들면 각막 접촉 안경, 안경, 인공 수정체, 봉합사, OK렌즈 청소(유지보수)시스템, 아이 패치, 시력 향상 패치, 미용 콘텍트렌즈, 마이크로니들, 눈 부위 스프레이 시스템, 눈 부위 마사지 기기, 눈 부위 훈증기, 눈 표면 약물 전달 장치, 눈 내부 약물 전달 장치, 눈 아래 약물 전달 장치, 이식 펌프, 웨어러블 장비, 혈자리 마사지 기기, 눈 부위 이완 장비, 근시 치료 기기 또는 근시 예방과 통제에 사용되는 약물 기계 조합인 것을 특징으로 하는 용도에 관한것이다.
일부 실시예에서 상기빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합을 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분 또는 직접 활성 성분으로 하는 것이고, 또는 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 관련 화합물 또는 추출물, 또는 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합의 함량 혹은 약효가 상기 용도의 전체 활성성분의 1% 이하 또는 1% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상 또는 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100%를 차지하고, 상기 백분율(%)은 질량비, 몰비 또는 역가비 또는 상기 용도에 대한 약효 기여율로 표시되는 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서 상기빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 그 이러한 물질의 조합이 상기 약물, 제제, 조성물 또는 장치에서 차지하는 농도가 0.001μM ~ 10mM, 바람직하게는 0.01μM ~ 1000μM, 바람직하게는 0.05μM ~ 100μM, 더 바람직하게는 0.1μM ~ 25μM, 더 바람직하게는 0.1μM ~ 15 μM에서 선택되고; 또는 상기 이러한 물질 혹은 그 조합이 상기 약물, 제제, 조성물 혹은 장치에서 의 농도 또는 차지하는 비율은 25%미만이며, 바람직하게는 5%미만이고, 바람직하게는 1%미만이고, 더 바람직하게는 0.01%미만이고, 더 바람직하게는 0.001%미만이고; 상기 백분율(%)은 질량/부피 농도 (100ml당 그램) 또는 질량비 또는 몰(수) 비로 표시되는 것을 특징으로 하는 용도에 관한 것이다.
본 출원은 눈에 투여하는 약물, 제제, 조성물 또는 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다,빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합이 상기 약물, 제제, 조성물 또는 장치에서의 농도가 0.001μM~10mM이며 바람직하게는 0.01μM~1000μM, 더 바람직하게는0.05μM~100μM, 더 바람직하게는0.1μM~25μM, 더 바람직하게는 0.1μM~15μM이고; 또는 약물, 제제, 조성물 또는 장치에서 이러한 물질 또는 그 조합의 농도 또는 차지하는 비율이 25%미만이며, 바람직하게는 5%미만이고, 바람직하게는 1%미만이고, 더 바람직하게는 0.01%미만이고, 더 바람직하게는 0.001%미만이고, 상기 백분율(%)은 질량/부피 농도(100ml당 그램) 또는 질량비 또는 몰(수) 비로 표시되는 것을 특징으로 한다.
본 출원은 적어도 2개의 활성 물질을 함유하는 약물 조성물 또는 복방 제제를 제공하며 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합 및 기타 근시 치료 활성 물질을 포함한다. 바람직하게는 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질 조합의 첨가량, 농도 및/또는 약효가 임의 기타 근시를 치료하는 활성 물질보다 낮지 않으며 상기 약효는 근시 치료 또는 근시 진행 조절에 대한 것이다.
본 출원은 또 하나의 약물 조성물 또는 복방 제제를 제공하고, 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합 및 기타 근시 치료 활성 물질을 포함하며 상기 기타 근시 치료의 활성 물질에는 지속형 β-아드레날린성 수용체 작용제, 지속형 무스카린 길항제 및/또는 무스카린 길항제를 포함하지 않는다.
본 출원은 또한 추가로 안용 제제 또는 약물을 제공하며, 상기 제제 또는 약물에서 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합을 직접적이고 유일하며 주요한 활성 성분으로 사용한다.
일부 실시예에서 상기 제제 또는 약물에는 정안액(안약수), 안연고, 안부 스프레이, 임플란트 테블릿, 안용젤, 아이 패치, 안용 마이크로스피어스, 안용 점진적 방출 제제, 눈 주위 주사제 또는 안내 주사제가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
일부 실시예에서 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질 조합의 농도는 0.001μM~10mM이고 바람직하게는 0.01μM~1000μM이며 바람직하게는 0.05μM ~100μM이고 더 바람직하게는 0.1μM~25μM이며 더 바람직하게는 0.1μM~15μM이고; 또는 빈포세틴의 농도 또는 차지하는 비율이 25%미만이고, 바람직하게는 5%미만이고, 바람직하게는 1%미만이며, 더 바람직하게는 0.01%미만이고, 더 바람직하게는 0.001%미만이며; 상기 백분율(%)은 질량/부피 농도(100ml당 그램) 또는 질량비 또는 몰(수) 비로 표시된다.
일부 실시예에서 I형 포스포디에스테라제 억제제는 PDE1-IN-2, LY1(Sherif Khedr et al., Selective Phosphodiesterase 1 Inhibitor LY1 Reduces Blood Pressure in Spontaneously Hypertensive and Dahl Salt Sensitive Rats, The FASEB Journal, 2020 April 1, Volume34,　IssueS1,Pages　1-1.), Lu AF41228, Lu AF58027(Morten Laursen et al., Novel selective PDE type 1 inhibitors cause vasodilatation and lower blood pressure in rats, Br J Pharmacol,　2017 Aug;174(15):2563-2575.), BTTQ(Asim B Dey et al., elective Phosphodiesterase 1 Inhibitor BTTQ Reduces Blood Pressure in Spontaneously Hypertensive and Dahl Salt Sensitive Rats: Role of Peripheral Vasodilation, Front Physiol, 2020 Sep 8; 11:543727.), Nimodipine, Zaprinast, Caffeine, Deprenyl, Amantadine(Alexandre E Medina,Therapeutic utility of phosphodiesterase type I inhibitors in neurological conditions, Front Neurosci,.　2011 Feb 18; 5:21.), KS505a, bepril, flunarizine, amiodarone, zaprinast, 8-methoxymethyl IPMX, SCH 51866, Nimodipine, IC224(Claire Lugnier,Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: a new target for the development of specific therapeutic agents, Pharmacol Ther,　2006 Mar;109(3):366-98.), ITI-214(Peng Li et al., Discovery of Potent and Selective Inhibitors of Phosphodiesterase 1 for the Treatment of Cognitive Impairment Associated with Neurodegenerative and Neuropsychiatric Diseases, J Med Chem,　2016 Feb 11;59(3):1149-64.)등이다. 빈포세틴은 I형 포스포디에스테라제 억제제(PDE1 억제제)에 속하므로 다른 출원일 이전에 알려진 I형 포스포디에스테라제 억제제(특이성 여부에 관계없이)는 빈포세틴과 동일한 알려지지 않은 활성 또는 약효를 가지며, 마찬가지로 근시를 예방 및/또는 치료하고 근시 진행을 제어할 수 있다.
일부 실시예에서 miRNA 및 그 변형물은 MicroRNA-328 또는 MicroRNA-328 반주식 조성물이다.
일부 실시예에서 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 중 두 가지 이상의 물질의 조합은 동기 투여되며, 예를 들어 구체적인 1회 투여(치료) 과정에서 동시 또는 순차적 투여, 같은 날 투여, 같은 주 투여, 같은 달 투여, 같은 해 투여할 수도 있고; 4시간 간격, 12시간 간격, 격일 간격, 격주 간격, 격월 간격, 격년 간격과 같이 간격을 두고 교체로 투여할 수도 있다. 또는,
빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질의 조합과 두 가지 이상의 기타 약물은 동기 투여되며, 예를 들어 구체적인 1회 투여(치료) 과정에서 동시 또는 순차적 투여, 같은 날 투여, 같은 주 투여, 같은 달 투여 또는 같은 해 투여할 수도 있고; 4시간 간격, 12시간 간격, 격일 간격, 격주 간격, 격월 간격, 격년 간격과 같이 간격을 두고 교체로 투여할 수도 있다; 또는,
빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질의 조합과 장치(예를 들어 각막 접촉 렌즈) 및/또는 수술(예를 들어 굴절 교정 수술, 근시막 레이저 수술 및 수정체 수술)이 병행 사용된다.
일부 실시예에서 상기 하나 또는 그 이상의 다른 약물에는 근시 예방 및/또는 근시 치료 약물(예를 들어 벤질다라이신, 아트로핀, 디바졸, 고도불포화지방산, DHA,어유, 피페라졸린, M수용체 차단제, 나이아신, 피페렌시핀, 무스카린 길항제, 7-메틸크산틴(7MX), 피렌체핀, 암피실린, 인폴리아민, 티몰롤말레산염, 에피네프린, 피라진, 피페넴뷰탈, 피렌시핀, 메틸아민, 클로르페넴, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 도파민 작용제, 감마아미노부티르산, 날록손, 글루카곤, 레티노산, 로제틴, 망루크산틴 등), 혈관확장제, 평활근 이완제, 혈관경련방지제, 콜라겐 대사조절제, 피라세탐 (Piracetam), 항알레르기제, 간보호제, 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 그 조합 등이 있다.
일부 실시예에서 장치는 근시 진행을 지연시키는 각종 안경, OK렌즈, 테안경, 아이 패치, (근시) 혈자리 마사지 기기, 눈 부위 이완 장비, 근시 치료 기기 및 기타 시력 보호 기능 또는 근시 치료(교정) 효과가 있는 기기, 장비, 소모품 및 의료 기기 또는 보건품이다.
일부 실시예에서 약물, 하나 이상의 기타 약물, 근시 예방 및 조절 약물, 근시 치료제 또는 안과용 제제는 지속성 β-아드레날린성 수용체 작용제(long-acting β-adrenoceptor agonist, LABA), 지속성 무스카린 길항제(long-acting muscarinic an-tagonists, LAMA) 및/또는 무스카린 길항제(muscarinic an-tagonists)가 아닐 수 있으며, 예를 들어 살메트로 및/또는 티오트로피움이 아니다.
일부 실시예에서 상기 용도를 실현하는 과정 중 전신 투약형(예: 경구용 정제)과 국소 투약 제형(예: 점안액)을 동시에 사용하거나, 병용하거나, 교대로 사용하거나, 간격을 두고 사용하거나, 단독으로 사용하게 된다.
일부 실시예에서 안구의 이상발달은 주로 환경적 요인에 의해 유발되거나 주로 인위적 요인에 의한 굴절 발육 이상(예를 들어 장시간 근거리 독서, 빈번한 전자 스크린 사용, 지속적으로 근거리를 보고 먼거리를 볼 수 있는 기회 부족, 굴절 교정 안경의 부적절한 사용, 약물 부작용, 비만, 외상, 학습 환경 광선 조건이 나쁨, 야외 운동 부족)이며, 유전적 요인과 무관하며 유전적 요인은 이차적 요인, 동반 요인, 협동 요인이다. 상기 이상 발육을 예로 들면 어린이 및 청소년기(예를 들어 3-26세) 안구의 크기 발육 이상과 같다.
일부 실시예에서 이상 발육 또는 발육 이상은 안축 길이가 너무 길거나 안축 연장 속도와 굴절계가 매칭되지 않아 평행광선이 안부의 정상 또는 비정상적인 굴절계를 통과한 후 이미징 초점이 망막 앞에 위치하는 것이 포함된다.
도면1: FDM 그룹에서 고, 중, 저세가지 농도의 빈포세틴이 굴절(도), 유리체강 깊이 및 안축 길이에 미치는 영향을 보여주는 도면이다. 그 중 A는 실험 눈과 상대측 눈의 굴절도 차이 도면; B는 실험 눈과 상대측 눈의 유리체강 깊이 차이 도면; C는 실험 눈과 상대측 눈의 안축 길이 차이 도면이다.
도면2: LIM 그룹에서 고, 중, 저세 가지 농도의 빈포세틴이 굴절(도), 유리체강 깊이 및 안축 길이에 미치는 영향을 보여주는 도면이다. 그 중 A는 실험 눈과 상대측 눈의 굴절도 차이 도면; B는 실험 눈과 상대측 눈의 유리체강 깊이 차이 도면; C는 실험 눈과 상대측 눈의 안축 길이 차이 도면이다.
도면3: FDM 그룹에서 고, 중, 저 세 가지 농도의 빈포세틴을 투여했을 때 맥락막 두께와 혈류에 미치는 영향을 나타내는 도면이다. 그 중 A는 빈포세틴이 눈의 맥락막 두께 ChT에 미치는 영향이고; B는 빈포세틴이 맥락막 혈류 ChBP에 미치는 영향이다.
도면4: LIM 그룹에서 고, 중, 저 세 가지 농도의 빈포세틴을 투여했을 때 맥락막 두께와 혈류에 미치는 영향을 나타내는 도면이다. 그 중 A는 빈포세틴이 눈의 맥락막 두께 ChT에 미치는 영향이고; B는 빈포세틴이 맥락막 혈류 ChBP에 미치는 영향이다.
참고: *는 p<0.05, **는 p<0.01, ***는 p<0.001을 나타낸다.
각각 다른 기간대(LIM 그룹: 투여 전, 투여 3일 및 투여 7일 또는 FDM 그룹: 투여 전, 투여 1주 및 투여 2주)에 대해 5개의 막대 그래프를 사용하여 판정 결과를 나타낸다. 도면 1과 도면 3에서 연속 5개의 막대 그래프는 왼쪽에서 오른쪽으로 볼 때 각각 FDM+Vehicle, FDM+Atropine(0.1%), FDM+VPN(0.01μM), FDM+VPN(0.1μM), FDM+VPN(1μM)이다. 도면 2와 도면 4에서 각 연속 5개의 막대 그래프는 왼쪽에서 오른쪽으로 볼 때 각각 LIM+Vehicle, LIM+Atropine(0.1%), LIM+VPN(0.01μM), LIM+VPN(0.1μM), LIM+VPN(1μM)이다. VPN=vinpocetine.
도면5: 부동한 제양의 빈포세틴을 전신 투약한 상태에서 근시가 있는 개체의 굴절도 및 안축 매개변수의 변화이다. 실험 전, 실험 1주 및 실험 2주 시 피험자의 두 눈 사이의 굴절도(A), 유리체강 깊이(B) 및 안축 길이(C)의 차이를 비교한다. VPN: 빈포세틴; Vehicle: 용매; Week: 주; Refraction: 굴절도; VCD: 유리체강 깊이; AL: 안축 길이; N: 샘플 크기. 반복측정하여 분산분석(A-C)한다.
도 6: 근시 치료를 위한 살메트로(salmeterol) 및 티오트로피움(tiotropium). 실험 전과 실험 종료 후 근시가 있는 개체의 두 눈 사이의 굴절도(A), 유리체강 깊이(B), 안축 길이(C), 전방 깊이(D), 결정 두께(E) 및 각막 곡률(F)의 차이에 대한 약물군이 주는 영향을 비교한다. VPN=V: 빈포세틴; T: 티오트로피움; S: 살메트로; Vehicle: 용매, Week: 주; Refraction: 굴절도; VCD: 유리체강 깊이; AL: 안축 길이; ACD: 전방 깊이; LT: 결정 두께; RCC: 각막 곡률; N: 샘플 크기. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001. 반복측정하여 분산분석(A-F)한다.
도면7: 근시가 있는 개체의 굴절도, 유리체강 깊이 및 안축 길이에 대한 빈포세틴 점안액의 중재 효과를 보여준다. 서로 다른 투여군으로 실험 전과 투여 2주 후 동일한 피험자의 두 눈 사이의 굴절도(A), 유리체강 깊이(B), 안축 길이(C), 전방 깊이(D), 결정 두께(E) 및 각막 곡률(F)의 차이를 비교한다. VPN=빈포세틴; Vehicle: 용매; Refraction: 굴절도; VCD: 유리체강 깊이; AL: 안축 길이; ACD: 전방 깊이; LT: 결정 두께; RCC: 각막 곡률; N: 샘플 크기. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。반복측정하여 분산분석(A-F)한다.
도면8: 근시가 있는 개체의 굴절도, 유리체강 깊이 및 안축 길이에 대한 빈포세틴의 대사산물 AVA의 중재 효과를 보여준다. 실험 전과 실험 투여 1주일 후 피험자의 두 눈 사이의 굴절도(A), 유리체강 깊이(B) 및 안축 길이(C)의 차이를 비교한다. AVA: 빈포시틴의 대사산물인 아비카민산(Apovincaminic acid); Vehicle: 용매, Week: 주; Refraction: 굴절도; VCD: 유리체강 깊이; AL: 안축 길이; N: 샘플 크기. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001. 반복측정하여 분산분석(A-C)한다.
본 출원의 실시예들은 아래에 예시되어 있다. 비록 본 출원은 이러한 특정 실시방안과 결부시켜 설명되었지만 본 출원을 이러한 유형의 특정 실시방안에 제한하려는 의도는 아님을 이해해야 한다. 대조적으로, 본 출원은 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 출원의 정신과 범위에 포함될 수 있는 경우 교체물, 수정, 대체, 변형 및 등가물을 포괄하는 것을 목표로 한다.
본 출원은 근시 예방 및 치료 방법을 제공하며, 안부에 국소적으로 빈포세틴 또는 그 관련 화합물을 투여하는 것을 포함하고 있다.
본 출원은 안부에 국소적으로 투여되는 유일한 또는 주요 활성 성분인 빈포세틴을 사용하는 근시 치료 및 근시 진행 조절 약물을 추가로 제공한다. 기존 기술에서 빈포세틴은 주로 정제와 주사제로 전신에 사용되었다. 근시 치료에 빈포세틴을 사용할 때 전신 투약를 하면 약물의 1차 통과 효과, 혈액-망막 장벽(Blood-retinal barrier, BRB) 등의 영향을 받을 수밖에 없으며, 눈으로 유입되는 빈포세틴 또는 그 대사산물이 치료 농도 임계값에 도달하도록 하기 위해서는 다량의 약물을 투여해야 하며, 이러한 치료 전략은 특히 저연령층 및 장기간의 지속적인 투여가 필요한 사람들에게 전신 부작용의 잠재적인 위험이 있다. 동시에 전신 투약는 더 많은 개인차의 영향을 받으므로 빈포세틴의 근시 예방 및 조절 효과에 대한 불확실성을 증가시킨다. 따라서 본 출원은 더 효과적이고 안전한 국소 안구 투여를 위한 빈포세틴 약물을 개발였다. 본 약물 개발 전략은 어린이 및 청소년의 근시 예방 및 조절를 위한 빈포세틴 및 관련 화합물(예: 불화물)의 사용을 목표로 하며, 장점은 환자가 약물을 사용하기 쉽고 순응도가 높고 장기간 투여 가능하며(예: 1개월, 반년, 1년, 3년, 5년, 10년), 어린 개체의 성장 및 발달에 미치는 영향이 적고 안용제형이라 안전하고 신뢰할 수 있다는 장점이 있다.
본 출원은 또한 근시 치료 및/또는 안축 연장을 억제하기 위해 적합한 대상자에게 빈포세틴 또는 관련 화합물의 유효 용량을 투여하는 방법을 제공한다.
본 출원의 방법 또는 약물 조성물은 근시, 특히 어린이 및/또는 청소년의 근시(바람직하게는 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세), 또는 초기, 중기의 근시, 경도 또는 중등도의 근시, 또는 비병리성 근시, 또는 축성 단순 근시, 또는 어린이 및/또는 청소년의 축성 근시(바람직하게는 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세), 또는 어린이 및/또는 청소년의 점진적 근시(바람직하게는 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세), 또는 원발성 근시, 또는 비노인성 근시, 또는 미성년자 근시, 또는 점진적 근시, 또는 비굴절성 근시를 억제할 수 있다.
본 출원의 방법 또는 약물 조성물은 근시 개체(아직 근시는 아니지만 근시로 발전할 가능성이 있는 개체 포함)의 안축 연장 및/또는 유리체강 길이 증가를 현저하게 억제하고 늦출 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 방법 또는 약물 조성물의 적용 대상자들은 특히 어린이 및/또는 청소년의 근시(바람직하게는 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세), 또는 초기, 중기의 근시, 경도 또는 중등도의 근시, 또는 비병리성 근시, 또는 축성 단순 근시, 또는 어린이 및/또는 청소년의 축성 근시(바람직하게는 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세), 또는 어린이 및/또는 청소년의 점진적 근시(바람직하게는 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세), 또는 원발성 근시, 또는 비노인성 근시, 또는 미성년자 근시, 또는 점진적 근시, 또는 비굴절성 근시가 포함된다. 이러한 근시 개체(아직 근시는 아니지만 근시로 발전할 가능성이 있는 개체 포함)의 안축 연장 및/또는 유리체강 길이 증가는 본 출원의 방법 또는 약물 조성물에 의해 억제되거나 심지어 종료된다.
본 출원은 피험자에게 효과적인 양의 빈포세틴 또는 치료적으로 허용 가능한 염 또는 관련 화합물의 사용을 포함하는 피험자의 근시 및 그 관련 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 빈포세틴을 단독 사용하고, 바람직하게는 상기 빈포세틴을 다른 약물과 동시, 순차 또는 간격, 교대로 사용하며, 바람직하게는 상기 빈포세틴을 약물 조성물의 형태로 사용하며, 바람직하게는 상기 약물 조성물을 안용 제제로 제조하며, 바람직하게는 상기 안용 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체가 포함되며, 바람직하게는 상기 담체는 안과에서 허용 가능한 담체이다.
본 출원은 또한 근시 및 관련 증상을 치료, 예방 또는 완화하기 위한 약물 조성물을 제공하며, 상기 약물 조성물은 빈포세틴 또는 그 치료적으로 허용 가능한 염 또는 관련 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 약물 조성물은 안용 제제로 제조되며, 바람직하게는, 상기 안용 제제에는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 바람직하게는 상기 담체는 안과에서 허용 가능한 담체이다.
본 출원은 또한 화합물 또는 치료적으로 허용되는 염 및 그 유도체가 제조 과정에서 근시 및 관련 증상을 치료, 예방 또는 완화하기 위해 사용되는 약물 조합물의 용도를 제공한다. 상기 화합물은 빈포세틴 대사산물(예를 들어 아포빈카민산, apovincaminic acid), 빈카알칼로이드(Vinca alkaloid), 아포빈카민(apovincamine), 페리윙클추출물(periwinkle), 빈카민(vincamine), 보아캉가 아프리카나(voacanga africana), 협죽도과 식물 추출물, 빈크리스틴(vincristine), 타베르손(tabersonina), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈돌린(Vindoline), Apovincaminic Acid Hydrochloride, 카타란틴(catharanthine), 에틸빈카미네이트(ethylvincaminate) 등이 될 수 있고, 바람직하게는 상기 화합물은 빈포세틴 또는 그 치료적으로 허용 가능한 염 및 그 유도체이다. 바람직하게는 상기 약물 조성물은 안용 제제로 제조되고, 바람직하게는 상기 안용제제는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 바람직하게는 상기 담체는 안과에서 허용 가능한 담체이다.
근시 관련 증상에는 비문증, 녹내장, 후공막 포도종, 망막 박리, 약시, 황반 출혈, 시야 결손, 시력(특히 근시력)의 진행성 또는 갑작스러운 감소, 눈부위가 붓거나 및/또는 통증 및/또는 야맹이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 출원의 한 측면에 따르면, 상기 근시는 굴절성 근시로 간주된다. 본 출원의 또 다른 측면에 따르면, 상기 근시는 축성 근시로 간주된다.
본 출원은 빈포세틴 또는 그 염 형태의 근시 예방, 완화 및 치료 과정에서 다른 근시 예방 및 조절 약물(예를 들어 아트로핀) 또는 광학 예방 및 조절 수단(예를 들어 OK렌즈)과 병용 또는 간헐적 또는 교대로 사용하는 근시 치료(근시 진행 억제) 방안을 제공한다.
본 출원은 빈포세틴 또는 그 염 형태의 근시 예방, 완화 및 치료 과정에서 전신 투약 제형(예를 들어 경구 정제)과 국소 투약 제형(예를 들어 점안액)을 병용하거나 교대로 사용하는 근시 치료(근시 진행 및/또는 안축 연장 억제) 방안을 제공한다.
용어와 정의
'근시'는 릴렉스하게 조절된 상태에서 평행광선이 안구 굴절계를 거쳐 망막 앞에 맺히는 것을 말한다. 근시의 일반적인 증상은 원시력이 정상보다 낮고 근시력이 정상이다. 근시 개체의 임상 개념은 정적 굴절도가 ≥-0.25D인 경우이다. 임상 증상은 원거리 시야가 흐릿하고 근거리 시력이 좋으며 근시 초기에는 원거리 시력 변동이 자주 발생하는데 가까운 곳을 볼 때 조절을 사용하지 않거나 적게 사용하기 때문에 이에 따라 집합 기능이 약해져 외사위나 외사시를 일으키기 쉽다. 본문의 일부 단락에서 단어 '근시'와 단어 '근시안'으로 대표되는 개념에는 차이가 없으며 둘을 서로 대체할 수 있다. 이 분야의 연구자들은 해당 상하문장을 통해 본 특허에서의 '근시' 또는 '근시안'에 대한 의미를 정확하게 이해해야 한다.
일반적인 근시 분류에는 네 가지 유형이 있는데, (1) 굴절도의 크기에 따른 경증(300도 및 그 이하) 근시, 중등도 근시(300도-600도) 및 고도(600도 또는 -6D이상) 근시; (2) 굴절 성분의 이상 여부에 따라 굴절성 근시와 축성 근시; (3) 병리학적 변화 발생 여부에 따른 병리성 근시와 단순성 근시; (4) 원인 분류에 따른 원발성 근시와 및 합병성/순발성 근시로 나눈다.
'경증 또는 중등도 근시'의 경우 환자는 먼 곳의 시야가 흐릿해지는 것 외에 다른 증상이 없으며 주로 원시력이 점차 저하되여 먼 곳의 시야가 흐릿하고 근시력이 정상이며 일반적으로 안축 길이 외에 특별한 변화가 없다.
'고도근시'(예: -6D)의 경우 환자의 눈은 전방이 비교적 깊고 동공이 비교적 크며 안구의 앞뒤축이 비교적 길기 때문에 안구가 약간 돌출되어 보인다. 근시반달반점 이라고 하는 시반측두부에 흰색 또는 회백색의 초승달 반점이 나타나는데, 이는 공막이 뒤로 늘어나 망막 색소 상피와 맥락막이 시반측두부 가장자리에서 떨어져 나와 공막 또는 일부 맥락막과 공막이 노출되기 때문이다. 후극부의 공막은 계속 뒤로 확장되어 황반부에 무릎과 같은 줄무늬와 망막 아래 새로운 혈관이 나타날 수 있으며, 근처 망막과 맥락막에 패치형 위축성 변성이 나타나 후공막 포도종을 유발할 수 있다. 황반부는 종종 색소를 증식시키고 출혈을 일으켜 위축성 반점(Forster-Fuchs spot)이 형성되는 경우가 많다. 이러한 환자는 종종 유리체 액화 및 혼탁을 동반하며 일부는 망막 박리 및 동시 백내장이 발생할 수 있다. 또한 고도근시는 굴절간질 혼탁, 망막 및 맥락막 변성으로 인해 발생하는 경우가 많으며, 원거리 및 근거리 시력이 좋지 않으며 때로는 눈앞에 검은 그림자가 동반되기도 한다. 이러한 병변이 나타나면 이러한 근시는 더 이상 단순한 근시가 아니다.
'굴절성 근시'는 주로 각막이나 수정체의 곡률이 너무 높고 굴절력이 정상 범위를 초과하며 안축의 길이가 정상 범위 내에 있다.
'축성근시'는 안축의 길이가 정상 범위를 초과하는 반면 각막과 수정체의 곡률은 기본적으로 정상 범위 내에 있다. 축성근시는 어린이 및 청소년 근시의 주요 유형이다.
'병리성 근시'는 변성 근시라고도 하며 눈밑의 퇴행성 병변이다. 환자의 근시 굴절 도수는 일반적으로 비교적 높으며(일반적으로 600도 이상), 시력이 현저히 손상되고, 원시력이 더 저하된다. 또한 시야, 광각, 대비도 감각 등에도 이상이 자주 나타나며, 야간 시력 저하(야맹), 비문증, 부유물, 광시증 등을 동반하는 경우가 많다. 이러한 유형의 근시는 환자의 눈밑에 나타나는 망막 색소 상피와 맥락막이 얇아짐 및 망막 색소 상피 위축, 맥락막의 신생 혈관과 망막 이탈, 황반 변성 등 증상이 있고,발육이 정지된 후 눈밑에 병리학적 변화가 여전히 일어나며, 심한 경우 맹인으로 될 수 있다.
'단순성 근시'는 안구가 발육기에 발전하는 근시이다. 주로 학령기에 발병하고, 발육이 멈추면서 점차 안정화되며, 근시 도수는 600도 이하이며, 일반적으로 눈밑에 뚜렷한 병리학적 변화가 없는 근시를 말하며, 획득성 근시(눈)라고도 한다. 이러한 근시의 진행은 점진적으로 발전하며 안축 길이가 점진적으로 증가되고 적절한 렌즈를 사용하여 시력을 정상으로 교정할 수 있으며, 다른 시각 기능 지표는 대부분 정상이다. 반대로 비단순성 근시이며 비단순성 근시의 예로는 병리성 근시, 고도 근시,노인 근시 등이 있다.
'원발성 근시'는 근시의 주요 유형이다. '원발성'은 현재 진단 기술을 사용하여 병인 및 발생 메커니즘 등을 확정할 수 없는 원인 불명의 근시를 말한다. 그 발생 및 발전 과정에서, 선천성 근시 및 후천 단순성 근시를 포함한 근시 특이성의 병리성 또는 생리성의 기능-구조적 변화가 나타난다.
'합병성/속발성 근시'는 내외부 요인의 작용으로 인한 눈 조절 기능 장애, 또는 굴절 지수의 이상으로 나타난 일시적인 근시(예를 들어 중독성 근시, 약물성 근시, 외상성 근시, 당뇨병성 근시 및 초발기 백내장 근시) 등을 말하며, 이러한 근시는 명확한 유발 요인이 많고, 반복적인 시력 파동을 특징으로 한다. 이런 근시는 노인 군체에서 많이 발생한다.
'축성 단순성 근시'는 때때로 단순성 축성 근시라고도 하며, 안축 연장 및/또는 유리 체강 깊이의 증가로 인해 망막 전방에 이미징 초점이 놓이는 것을 특징으로 하는 단순성 근시에 속한다. 이러한 근시의 안부 굴절 조직 (예를 들어 각막 곡률)은 기본적으로 정상이며, 어린이 및 청소년에서 가장 흔한 근시 유형이며, 주로 3세에서 26세 군체에서 발생하며 특히 6-18세 군체에서 많이 발생한다(Paul N Baird, Nat Rev Dis Primers. 2020 Dec 17;6(1):99.및A J Adams, Am J Optom Physiol Opt. 1987 Feb;64(2):150-2및Seang-Mei Saw, Ophthalmic Physiol Opt. 2005 Sep;25(5):381-91.).
'곡률성 근시'는 단순히 각막이나 수정체의 곡률이 커지면서 발생하는 근시이다.
'지수성 근시'는 주로 안방수, 수정체의 굴절 지수 증가로 인한 굴절력 증가에 의해 형성되는 근시로, 굴절성 근시에 속한다.
'점진적 근시'는 시간이 지나거나 개체의 나이가 들면서 굴절도가 지속적으로 저하되는 근시를 말하며, 이러한 근시는 관여하지 않으면, 일반적으로 결국 고도 근시로 발전한다.
'어린이 및 청소년 근시'는 장기간 근거리 눈 사용으로 인해 발생하는 단순 근시이며, 이러한 근시 환자의 대부분은 병리학적 근시로 발전하지 않은 상태다. 어린이 또는 청소년의 안구는 성장 및 발달 단계에 있으며 조절 능력이 강하고 공막의 신축성이 비교적 크다. 읽기, 쓰기 등 근거리에서 작업할 때 안구는 초점 이탈 상태에 있으며 시간이 지남에 따라 안구의 앞뒤축이 길어져 어린이와 청소년의 축성 근시가 발생하기 쉽다. 눈 사용 습관이 변하지 않거나 근시안에 대한 의학적 개입이 없으면 어린이와 청소년의 근시 정도가 점차 심해지고 그만큼 안축의 길이가 더욱 길어질 수 있다. 따라서 이러한 종류의 근시는 어린이나 청소년의 성장발달과 학습리듬에 따라 안축의 길이가 항상 동적으로 변하고 굴절도도 계속 음으로 변하는데, 이는 성인이나 노인의 근시처럼 대부분 정지된 상태가 아니라 점진적인 근시에 속한다. 따라서 이러한 근시 치료제의 임상 약효 평가는 근시 진행 조절과 안축 연장 억제를 주요 지표로 하고 있다.
'노인 근시'는 일반적으로 비교적 복잡하고 신체 기관의 노화 및 기저 질환의 영향을 쉽게 받으며 혈당 변화, 혈관 경화, 혈액 공급 부족, 안부 미세 순환 장애 등 증상을 동반하는 경우가 많으며 대부분이 고도 근시이다. 성인 또는 노인 근시 환자의 두드러진 특징은 일반적으로 연령에 따라 근시 정도가 악화되지 않는다는 것인데, 주된 이유는 이러한 개체의 안부 성장과 발달이 기본적으로 멈추고 안축 길이가 장기간 근거리 사물을 봄으로 인해 더이상 변하지 않기 때문이다. 따라서 노인(성인 포함)의 근시와 어린이 및 청소년(미성년자)의 근시는 매우 다른 두 가지 질병이며 근시 치료 방법에서 이 두 가지 적응증을 명확하게 구별할 필요가 있다. 본 출원의 약물 또는 방법은 다양한 근시 유형에 적합하지만 단순성 근시를 제외한 노인 근시, 고도 근시, 병리성 근시 및 기타 비단순성 근시는 배제하는 것이 좋다. 이러한 근시 환자의 임상 개입 전략은 더 이상 안축 연장을 억제하는 것이 아니라 망막 박리로 인한 실명과 같은 심각한 안부 병변으로 인한 실명을 예방하는 데 있기 때문이다.
'근시 관련 증상'에는 근시로 인한 합병증을 포함하고, 예를 들어 고도 근시 합병증, 비문증, 녹내장, 후공막 포도종, 망막 박리, 망막 파열, 약시, 황반 출혈, 맥락막 신생혈관, 맥락막 위축, 황반 변성 또는 황반 병변, 시야 결손, 시력(특히 근시력)의 진행성 또는 돌발성 저하, 눈의 결림 및/또는 통증, 밤 시력 저하(예를 들어 야맹), 난시, 굴절부등, 실명, 유리체 액화, 유리체 혼탁, 사시, 잦은 눈 깜박임, 광시증, 자주 눈 비빔, 굴절부등, 멀리 있는 물체를 볼 때 시야가 흐릿함, 눈을 가늘게 뜨거나 안검을 부분적으로 감아야 멀리 있는 물체를 명확히 볼 수 있음, 눈의 피로로 인한 두통 , 운전 중 시력 곤란 특히 야간(야간 근시안), 망막 위축 및 변성(출혈 및 열공), 망막하 신생혈관, 및 안구 위축이다; 다양한 정도의 눈밑 변화, 근시코누스, 황반부 출혈 또는 망막하 신생혈관종 형성, 불규칙적 형상의 백색 위축반이 발생하며, 또는 색소침착이 있어 원형 흑반(Fuchs 반)을 띠며, 망막 주변 격자상 변성, 낭상 변성 등이 발생할 수 있으며, 나이가 비교적 어릴때에는 유리체 액화, 혼탁과 유리체후 이탈 등이 나타나, 망막 열공과 이탈 리스크가 정상인보다 높으며, 안구 전후경이 길어지고, 안구가 돌출되며, 안구 후부극이 확장되어, 공막 포도종이 형성된다.
'긴장성 조절 근시'는 안구의 과도한 근시 부하, 모양체근 등의 과도한 조절에 따른 조절 긴장 또는 조절 경련으로 인한 근시를 말한다.
'난시성 근시'는 각막이 손상되거나 굴곡 정도가 달라 외부 빛이 사방으로 확산돼 망막에 초점을 형성하지 못하는 근시의 일종이다.
일부 실시예에서 본 발명의 근시는 병리학적 근시, 고도 근시, 노인 근시, 난시성 근시 등을 포함하거나 포함하지 않을 수 있으며, 이러한 근시는 빈포세틴의 혈류 개선 기능을 통해 교정될 수 있으며, 빈포세틴의 알려지지 않은 메커니즘을 통해 근시의 진행을 예방, 치료 또는 완화(조절)할 수 있다.
근시의 개입은 근시교정과 근시치료로 나눌 수 있으며, 근시치료는 근시의 진행을 억제(조절)하는 것이 주요 특징이자 목적이다.
'근시교정'은 광학적 방법을 통해 근시를 교정하거나 근시의 도수를 줄이는 것이다. 일반적으로 사용되는 교정 방법에는 안경테 착용, 투명 렌즈 수정체 유화, 안구내 수정체 삽입, 각막 레이저 수술 등이 있다. 그러나 이 방법은 개체의 굴절도를 교정할 뿐, 근시의 진행을 늦추거나 너무 긴 안축을 되돌릴 수는 없다. 즉, 이러한 근시 개입 방법은 지속적인 음성 굴절도 변화 과정을 종료하거나 늦출 수 없으며 근시 진행을 억제할 수 없다. 따라서 각막 레이저 수술과 같은 근시 교정 방법은 환자의 굴절 이상을 보완하여 원거리 시력을 회복시킬 수 있으며 병리학적 근시, 고도 근시 또는 노인 근시는 시력을 개선하는 데는 적합하지만, 어린이 또는 청소년 근시, 원발성 근시 또는 경도 및 중등도 근시와 같은 단순 근시 치료에는 적합하지 않다. 사실, 이러한 교정법은 축성근시가 있는 개체가 안경 착용 후 일시적으로 원시력이 회복되지만 안축이 더 연장되는 것을 억제하거나 근시의 진행속도를 조절할 수 없으며, 다른 약물치료가 없는 경우에는 근시의 정도가 더 증가하게 되어 환자들은 수시로 도수가 더 큰 안경으로 바꾸어 시력을 계속 교정해야 한다.
'근시 진행 억제(조절)'은 다양한 방법이나 약물을 사용하여 근시도수의 증가를 지연(속도를 늦추고)시키고 굴절도가 음으로 변화하는 속도를 늦추며, 근시 진행과 안축의 지속적인 연장을 억제(조절)하는 것을 말한다. 대부분의 환자들은 아직 눈의 발달 단계에 있는 미성년자이다. 어린이나 청소년의 근시 치료를 위해서는 굴절도가 지속적으로 음으로 변화하는 것을 늦추고, 조절하거나 심지어 종료시키고, 그에 따른 안축 길이의 증가를 억제하는 것이 근시 치료제 개발의 주요 목표이다. 즉, 어린이 또는 청소년의 근시, 축성 근시, 단순 근시 및 기타 유형의 근시에 대한 치료는 단순히 이러한 굴절 부등을 반전시키거나 교정하는 것이 아니라 근시의 발달을 조절하거나 억제하는 효과를 얻어야 한다.
별도로 명시되지 않는 한, 이 출원의 '치료(근시)'는 근시 진행의 억제(조절)를 의미하며 근시 교정이 아니다. 본 출원에서 사용하는 용어 '치료', '완화', '지연', '억제', '제어',또는 '예방통제'는 치료 처리 조치와 예방 또는 방지 조치를 말하며, 여기서, 목적은 대상 질병 또는 불균형을 방지 또는 완화(경감)하거나, 심지어 제거 또는 호전시키는 것이다. 예를 들어, 본 출원에서 설명된 방법에 따른 치료량의 빈포세틴 화합물 또는 이를 포함하는 약물 조성물을 투여한 후, 대상자의 안과 질환의 하나 또는 그 이상의 증상 또는 징후의 관찰 가능한 및/또는 측정한 방지, 감소 및 소멸, 또는 질환의 진행을 늦추면, 대상자의 안과 질환이 성공적으로 치료된 것으로 본다. 또한 본 출원에서 설명하는 의학적 질병을 치료 또는 예방하는 다양한 모드는 '현저함'을 표시하기 위함이고, 이는 완전한 치료 또는 예방 및 완전한 치료 또는 예방보다 작은 것을 포함하며, 그 중 어떤 생물학적 또는 의학적 관련 결과를 달성하였다. 본 출원에서의 '치료'는 근시 또는 근시 증상을 100% 제거하거나 방지할 필요가 없다. 일부 실시예에서는 본 출원의 조성물 또는 방법이 존재하지 않을 때에(예를 들면, 본 출원의 조성물 또는 본 출원의 방법의 화합물에 노출되지 않은 생물학적으로 매칭되는 대조 피험자, 개체 또는 표본에서) 관찰된 수준과 비교시, 본 출원 방법에 따라 근시 및 근시 관련 증상'치료'에 의해 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20% 경감, 억제, 차단, 예방되었다. 일부 실시예에서 본 출원 방법의 화합물이 존재하지 않을 때의 근시 또는 근시 관련 증상에 비해, 근시 또는 근시 관련 증상이 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 그 이상(약 100%) 치료되었다. 따라서 이 분야의 기술자들은 '치료', '완화', '지연', '억제', '제어' 또는 '예방통제'가 눈의 건강 관리 또는 보조 치료 작용과 같은 간접적인 방법을 통해 근시 치료에 유익한 방법이라는 점을 의미하지 않는다는 것을 이해할 수 있어야 하며 예를 들어 눈의 혈액 순환 증진, 안부 적용 시 편안함 향상 등과 같은 것이다.
근시 치료 효과의 평가는 표본군의 과학적 선택 여부, 객관적인 대조군의 설정 여부, 효과적인 용량의 투여 여부 등 많은 요소를 포함한다. 구체적으로, 표본군이 대부분 노인일 경우(눈의 발달이 멈추고 동맥경화 등의 기저 질환이 있을 수 있음), 빈포세틴이 근시에 치료 효과가 있음을 증명하기 어렵고, 평행 대조군(예를 들어 플라시보 그룹) 없이 시력 검사만으로 약물의 효능을 평가한다면, 빈포세틴이 근시 치료 효과가 있음을 증명할 수 없다. 본 출원은 실제 근시 치료제의 전임상 개발 단계에서 일반적으로 사용되는 두 가지 고전적인 근시 질환 모델인 눈의 성장발달단계에 있는 기니피그 형태 박탈 및 네거티브 렌즈 유도와 이 분야의 과학 시험 표준을 사용하여, 특히 어린이 및 청소년의 근시 및/또는 단순성 근시의 예방 및 통제 효과를 평가한다.(D A Goss, Am J Optom Physiol Opt. 1981 Oct; 58(10): 859-69. and Hao Wu, Proc Natl Acad Sci US 2018 Jul 24; 115(30): E7091-E7100. and Sen Zhang, Invest Opidmol Vis Sci. 2019 Jul 1; 60(8): 3074-3083).
'원시력'은 맨눈 원시력이라고도 하며, 의학적으로는 시력표에서 수평거리 5m 떨어진 곳에 정상적으로 눈을 뜨고 바로 전방을 주시하는데, 안경 및 시력에 도움이 되는 어떤 보조장비(예를 들면, 테안경, 콘택트렌즈, 미용콘택트렌즈, 가는틈안경 등)도 착용하지 않았을 때 측정된 시력을 말한다.
'국소 투약'은 표피 투여, 흡입 투여, 관장 투여, 안부 투여, 비강 투여를 포함하되 이에 국한되지 않으며 신체 부위에 직접 투여하거나 국소적인 효과를 얻을 수 있는 투여 방법을 말한다.
'전신 투약'이라고도 하는 전신 투여는 정맥 투약, 경구 투여, 근육 주사, 피하 주사 및 기타 투여 방법을 포함하며 약물은 체내에서 혈액 수송을 통해 전신에 분포될 수 있다.
'개량된 전신 투약'은 특정 약물 표적화 기술 등을 사용하여 전신 투약의 약물 독성을 효과적으로 감소시키는 동시에 안부에서 빈포세틴 약물을 농축할 수 있는 안전하고 효율적이며 편리한 전신 투약 방법을 말한다.
'직접 활성 성분'은 '(약물) 활성 성분(Active pharmaceutical ingredient)'이라고도 하며, 질병(예를 들어 근시)에 직접적인 치료 효과가 있는 물질을 말하며, 질병 치료를 위한 충분한 조건 또는 투여량, 투여 방법 및 기타 매개변수는 질병의 치료 효과에 직접적인 영향을 미치며, 이 성분의 투여와 질병 치료 효과의 획득 사이에는 인과 관계가 있다.
'유일한 활성 성분'은 근시를 직접적으로 억제, 예방 및/또는 치료 약효와 같은 최종 제품(예를 들어 약물)에서 오직 한 가지 성분이 약효를 발휘하는 것을 말한다.
'주요 활성 성분'은 최종 제품(약물 등)의 다른 활성 성분(근시 치료 효과 등)과 비교해 볼 때 다른 활성 성분의 첨가량, 비율, 농도 또는 약효가 다른 활성 성분보다 낮지 않은 활성 성분을 말한다.
'이러한 물질'은 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물 또는 그 결정성 화합물을 말한다.
본 발명와 첨부된 청구범위에 별도로 달리 명시하지 않는 한, 단수 형태인 '한가지 (a)', '하나 (an)' 와 '해당/그/상기(the)'를 포함하는 단수 형식은 또한 그들이 가리키는 용어의 복수개 지시물도 특별히 내포한다. 또한, 본 발명에서 사용한 바와 같이 별도로 달리 명시되지 않는 한, '또는/혹은'이라는 용어는 '및/또는'의 '포괄적'의 의미이지 '배타적'의 의미가 아니다.
본 발명에서 사용하는 바와 같이 변수의 수치 범위에 대한 인용은 본 출원에서 해당 범위 내의 임의의 값과 동일한 변수를 사용하여 구현될 수 있음을 전달하기 위한 것이다. 따라서 고유 불연속적인 변수의 경우 상기 변수는 상기 수치 범위 내의 임의 정수 값과 동일할 수 있으며, 상기 범위의 끝점을 포함한다. 유사하게, 고유 연속 변수의 경우, 상기 변수는 상기 범위의 끝점을 포함하여 상기 수치 범위 내에 있는 임의 실제 값과 동일할 수 있다. 예를 들면, 0에서 2 사이의 수치의 변수를 가진다고 설명된 것은 고유의 불연속적인 변수에 대해 0, 1 또는 2일 수 있으며, 고유의 연속된 변수에 대해 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의 기타 실제 값일 수 있다.
본 발명에서 사용된 '약'은 이 분야의 일반 기술자에 의해 이해되며, 사용된 상하 문장 내용에 따라 어느 정도 변경될 수 있다. 해당 용어의 사용이 해당 분야의 일반 기술자에게 명확하지 않은 경우, 용어를 사용한 위, 아래 부분의 내용에서 '약'은 나열된 값에 10%를 더하거나 10%를 뺀 범위내의 수치를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 화합물, 제제 또는 약물을 대상에 '투약'하는 것은 의도된 기능을 수행하기 위해 화합물을 대상에 도입하거나 전달하는 모든 경로를 포함한다. 경구, 눈 내부, 눈 표면, 비강내, 장외(정맥내, 근육 내, 복강내 또는 피하를 통해) 또는 국소 투약(예를 들어 눈 주위 등 부분 피부에 국소 투약)을 포함하되 이에 국한되지 않는 임의 적절한 경로를 통해 '투약'을 수행할 수 있다. '투약'에는 자가 투약과 다른 사람에 의한 투약을 포함한다. 안부 투약 또는 눈 주위 투약시 피험자의 환안, 환안이 아닌 눈 또는 둘 다 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 '유효량'은 안과 질환과 관련된 병증의 예방 또는 경감을 유발하는 양과 같이 필요한 치료 및/또는 예방 효과를 얻기에 충분한 양을 나타낸다. 대상에게 투여되는 조성물의 양은 질병의 유형과 중증도, 개체의 특성, 예를 들어 평소의 건강 상태, 연령, 성별, 체중 및 약물 내성에 의해 결정된다. 상기의 양은 또한 질병의 정도, 중증도 및 유형에 의해 결정된다. 전문 기술자는 이러한 요인과 기타 요인을 기반으로 적절한 제량을 결정할 수 있다. 상기 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 다른 치료 화합물과 결합하여 투여할 수 있다. 본 발명에서 설명된 방법에서, 빈포세틴 화합물 또는 이를 포함하는 약물 조성물은 안과 질환이 있는 하나 또는 그 이상의 증상 또는 증상을 가진 대상에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 빈포세틴의 '치료 유효량'은 안과 질환의 생리 작용을 최소한도로 경감하는 평균 수준을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 용어 '제제', '조성물'은 호환되며, 둘 또는 그 이상의 화합물, 원소 또는 분자의 혼합물을 나타낸다. 일부 측면에서 '제제', '조성물'이라는 용어는 하나 또는 그 이상의 활성제(활성 성분)와 담체 또는 기타 부형제의 혼합물을 가리킨다. 조성물은 고체, 액체(예를 들어, 용액) 또는 가스를 포함한 거의 모든 물리적 형태를 취할 수 있다.
이외, '제형'이라는 용어는 피험자에게 적용하는 데 사용되는 형태로 제공되는 하나 또는 그 이상의 제제 또는 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 주사 제형은 주사 방식으로 적용되기 적합하게 배합 제조된 제제 또는 조성물일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '약학적으로 허용 가능한'은 CFDA(중국), EMEA(유럽) 및/또는 FDA(US) 및/또는 임의 기타 국가 관리 부서와 같은 관리 부문에서 동물, 바람직하게는 사람에 대해 사용을 승인한 것을 의미한다. 예를 들면 약물의 담체, 약물의 농도, 또는 약물의 존재 형식과 같다.
본 발명에서 사용한 용어 '동시에'는 치료 투여 시, 동일한 경로 및 동일한 시간 또는 실질적으로 동일한 시간에 적어도 두 가지 활성 성분(화합물)을 투여하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용하는 용어 '단독'은 치료 투여 시, 동일한 시간 또는 실질적으로 동일한 시간에 서로 다른 경로를 통해 적어도 두 가지 유효 성분(화합물)을 투여하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용하는 용어 '순서'는 치료 투여시, 다른 시간에 적어도 두 가지의 활성 성분이 투여되는 것을 의미하며, 투여 경로는 동일하거나 다르다. 보다 구체적으로, '순차적 적용'은 다른 활성 성분의 투여가 시작되기 전에, 상기 활성 성분 중의 한 가지 활성 성분의 완전한 투여를 의미한다. 따라서 다른 활성 성분을 투여하기 몇 초, 몇 분, 몇 시간 또는 몇 일 전에, 한 가지 활성 성분을 투여할 수 있다. 이러한 상황에서 동시 치료 진행은 없다.
본 발명에서 사용하는 용어 불균형 또는 질병 '예방'은 화합물이 통계 샘플에서 치료되지 않은 대조견본에 비해 치료한 샘플의 불균형 또는 질병 발생을 감소시키거나 치료되지 않은 대조견본에 비해 한 가지 또는 여러 가지의 불균형 또는 질병의 발생을 지연시키거나 또는 한 가지 또는 여러 가지의 불균형 또는 질병의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 '관련 화합물'은 빈포세틴의 유도체 또는 구조적 유사체가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 '유도체' 또는 '유사체'라는 용어는 화합물의 산, 아미드, 에스테르, 에테르, 아세틸화변이체, 수산화 변이체 또는 알킬화 변이체와 같은 화합물의 기능 및/또는 구조와 관련된 모든 분자를 포함한다. 용어 유도체는 위에 나열된 하나 이상의 치환기를 잃은 구조적으로 관련된 화합물을 포함한다. 화합물의 바람직한 유도체는 알려진 방법에 의해 결정된 바와 같이 화합물과 상당한 유사성을 갖는 분자이다. 유사한 화합물과 모체 분자와의 유사성 지수는 PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) 또는 DrugBank (http://www.drugbank.ca/) 와 같은 많은 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 더 바람직한 실시예에서 유도체는 모체 약물과의 0.4보다 큰, 바람직하게는 0.5보다 큰, 더 바람직하게는 0.6보다 큰, 심지어 더 바람직하게는 0.7보다 큰 타니모토(Tanimoto)유사성계수를 가져야 한다. 타니모토(Tanimoto) 유사성계수는 두 가지 분자 사이의 구조적 유사성 정도를 측정하는 데 널리 사용된다. 타니모토(Tanimoto)유사성 계수는 Small Molecule Subgraph Detector (http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)와 같은 온라인에서 얻을 수 있는 소프트웨어로 계산할 수 있다. 바람직한 유도체는 구조 및 기능적으로 모체 화합물과 관련이 있어야 하며, 즉 모체 약물의 적어도 부분적인 활성을 보류해야 한다. 또한, 용어 '유도체'에는 약물의 대사 산물이 더 포함되며, 예를 들어, 이 분자는 유기체에 적용된 후, 일반적으로 약물의 (생화학적) 개질 또는 가공에 의해 전문적 촉매 시스템을 통해 생성된 후, 약물의 생물학적 활성을 나타내거나 보류한다. 또한, '유도체'라는 용어에는 빈포세틴 또는 그 염 형태의 할로겐화(예: 불소화), 경수소, 중수소, 삼중수소 화합물 또는 그 조합도 포함된다.
본 발명에서 사용하는 '대사물'이란 모체 약물의 적어도 일부의 활성을 보류하고, 바람직하게는 알도스 환원 효소(Aldose Reductase, AR)의 활성에 대해 억제 작용을 구비하거나 근시 및 관련 증상에 대해 그 진행 작용을 치료, 예방 또는 경감시키는 개질 또는 가공된 약물을 말한다.
'추출물' 또는 '식물 추출물'(Plant Extracts)은 용매 추출 또는 압착과 같은 적절한 화학적 또는 물리적 방법을 사용하여 식물(식물 전체 또는 일부)을 원료로 추출 또는 가공한 물질을 말하며, 이 물질은 순수한 제품일 수도 있고 소량의 불순물을 포함할 수도 있고 혼합물일 수도 있다.
'안과 조성물' 또는 '안용 제제' 또는 '안과용 제제'는 안과용 조성물, 또는 안과용 약물 조성물, 또는 안과 약물 제품; 또는 안부 질환의 예방 및/또는 치료, 시력 보호, 유지, 향상, 시력 손상을 방지, 완화 또는 호전시키는 약물, 제제, 화장품 및 보건품, 약물과 기계 조합 또는 장치를 말한다; 또는 점안액(안약수), 안연고, 안부 스프레이, 임플란트 테블릿, 안용 젤, 아이패치, 안용 마이크로스피어스,안용 점진적 방출 제제, 눈주위 주사제, 안내 주사제 등이 될 수 있다.
'어유'는 고급 동물, 특히 어류(동태, 연어 등), 오징어, 바다표범에서 유래한 지질 물질을 가리키고, 특히Omega-3 불포화 지방산, DHA, EPA, DPA, ALA 및 nisinic acid , stearidonic acid , eicosatetraenoic acid 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 그 중의 고도불포화지방산을 가리킨다.
본 출원은 근시 및 관련 증상의 치료, 예방 또는 완화에 사용되는 화합물, 즉 빈포세틴을 공개적으로 식별하여 근시 감소 또는 근시 완화 효과를 높이고, 동시에 아트로핀 요법을 통해 관찰된 부작용과 같은 부작용을 피하거나 최소화한다.
본 출원은 유아, 학령기 아동, 청소년 또는 젊은 성인과 같은 개체의 근시 및 그 관련 증상을 치료, 예방 또는 제어하는 약물 조성물 또는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서 근시 및 그 관련 증상의 치료, 예방 또는 완화에는 수요가 있는 피험자에게 치료 효과가 있는 양의 약물 조성물 또는 제형을 사용하는 것이 포함될 수 있다.
약물 조성물은 효과적인 치료 용량의 빈포세틴 화합물 또는 그 염 또는 그 관련 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 빈포세틴 또는 그 치료에 허용되는 염 또는 그 유도체를 포함하는 약물 조성물을 포함하는 안과 장치를 제공하며, 바람직하게는 그 중 상기 안과 장치는 약물 조성물을 서방성 방식으로 전달하고, 바람직하게는 그 중 상기 약물 조성물을 펄스 방식으로 전달한다.
출원인은 실험을 통해 뜻밖에도 단독으로 빈포세틴을 사용하면 형각박탈이나 렌즈유도 기니피그 근시모델의 굴절도가 음으로 변하는 진행과정을 현저히 늦출 수 있고 심지어 일부 개체에서 굴절도가 음으로 변하는 진행과정을 완전히 억제(종료)되고 안축의 연장을 현저하게 억제할 수 있다는 것을 발견했으며, 이를 바탕으로 빈포세틴 화합물은 동물체 특히 유아, 학령기 어린이, 어린이 및 청소년, 미성년자, 3~26세 또는 젊은 성인의 근시 진행 예방 또는 치료 혹은 제어 또는 통제 효과가 있음을 확인할 수 있다.
일부 실시예에서 본 출원 기술방안의 치료 대상은 3-26세, 바람직하게는 6-18세 또는 12-18세의 어린이 또는 청소년이다. 일부 실시예에서 본 출원 기술방안의 치료 대상은 16-65세, 바람직하게는 16-26세의 성인이다.
국소 투약 실험에서 투여된 모든 동물에서 불편함이나 눈의 이상이 관찰되지 않았으며 체중 감소, 섭식 감소 및 기타 독성 징후가 관찰되지 않았으며 빈포세틴의 기존 임상 적용을 기반으로 이 분야의 기술자들은 근시 및 관련 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 임상 치료 과정에서 우수한 약물 안전성을 기대할 수 있다.
본 출원의 약물 조성물은 근시 및 관련 증상을 치료, 예방 또는 완화하는데 있어서 아트로핀보다 훨씬 우수한 기술적 효과를 가지며 실험에서 눈 자극, 동공 확장, 염증 또는 알레르기 및 기타 이상반응은 관찰되지 않았다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 치료 대상(환자)에 대해 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 5년, 적어도 7년 또는 적어도 9년과 같이 약 1개월에서 20년 사이의 일정한 기간동안 치료한다.
한 실시예에서, 본 출원의 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에서, 상기 약물 조성물은 빈포세틴 및 그 치료에 허용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함하고, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 수성 조성물이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안과 제제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안과 수성 제제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 점안제 제제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안용 스프레이 제제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 렌즈 블리스터 팩에 포함된 눈가 약물 조성물이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 국소 제제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안과 조성물이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 국소 안과 조성물이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안과 젤제제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안과 에멀젼이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안과 리포솜이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 나노 웨이퍼이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 나노 입자 현탁제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 염제 또는 연고 또는 약전제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안과 연고(예를 들어 눈 연고)이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물, 제제, 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물, 제제, 조성물은 정제, 캡슐, 분말 제제, 시럽제와 같은 경구용 제제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물, 제제, 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물, 제제, 조성물은 담체, 안정제, 삼투압 조절제, 방부제, 항산화제, 완충제, 텐서 조절제, 증점제 또는 기타 부형제를 포함한 하나 또는 하나 이상의 다른 안과에서 사용할 수 있는 부형제 및 첨가제도 포함한다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물, 제제, 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물, 제제, 조성물, 장치 또는 치료방법은 폴리하이드록시알코올 및/또는 산성 공용매를 포함하며, 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 구연산 또는 타르타르산을 선택할 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물, 제제, 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 담체는 물 및 물 혼합용매의 혼합물, 중량에 따라 0.01에서 5%의 하이드록시 에틸 셀룰로오스의 식물 또는 미네랄오일, 에틸올레산, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸, 펙틴, 알긴산염, 전분유도체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐메틸에테르, 폴리에틸렌옥사이드, 가교폴리 아크릴산, 카바푸르, 레시틴, 폴리에틸렌글리콜스테아레이트, 폴리하이 드록시알코올, 산성수용제, 헥사데실옥시세틸알코올 또는 폴리옥시에틸렌소르비톨모노올레 에이트 에 서 선택되지만 이에 국한되지 않는다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물, 제제, 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 삼투압조절제는 염화나트륨이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물, 제제, 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 방부제는 염화벤잘코늄, 시트라암모늄, 과붕산나트륨, 안정한 산소염 복합체, 소피아, 폴리4차암모늄염-1, 클로로부탄올, 이나트륨에틸렌디아민테트라아세트산, 폴리헥사 메틸렌비구아니딘 또는 이들의 조합에서 선택된다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물, 제제, 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 완충제는 붕산염, 붕산염-폴리올 복합체, 인산염 완충제, 구연산염 완충제, 아세테이트 완충제, 탄산염 완충제, 유기 완충제, 아미노산 완충제 또는 이들의 조합에서 선택된다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물, 제제, 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 텐서 조절제는 염화나트륨, 질산나트륨, 황산나트륨, 황산수소나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화아연, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 티오황산나트륨, 황산마그네슘, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 자당, 요소, 프로필렌글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합에서 선택된다.
다른 실시예에서 본 출원의 용도와 관련된 경우, 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정성 화합물, 또는 이러한 물질의 조합에 있어서 근시의 예방 및 제어(치료) 효과 또는 안축 길이의 억제는 투여 대상의 성별 및 연령, 근시 유형 및 근시 진행 속도 및 근시 중증도와 관련이 없다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 서방성 제제 또는 결막하 저장고이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 서방성 제제이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안과 장치에 포함된 서방성 제제이다
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 패치, 봉합사, 각막 접촉 렌즈와 같은 안과 장치에 포함된다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약물 조성물은 안과 조성물 및 상기 안과 조성물은 안과 장치에 포함된다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 콘택트렌즈, 눈 삽입물, 각막 커버물, 각막 삽입물, 나노 웨이퍼, 리포솜, 나노 입자, 눈물점 온레이 또는 마이크로 유체 저장고가 있는 하이드로겔 기질이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 콘택트렌즈이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 눈 삽입물이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 각막 커버물이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 각막 삽입물이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 나노 웨이퍼이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 리포솜이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 나노 입자이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 눈물점 온레이이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 또는 마이크로 유체 저장고가 있는 하이드로겔 기질이다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 안과 장치는 약물 조성물을 서방성 방식으로 전달한다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 그 중 상기 약물 조성물은 안과 질환 또는 병세 치료를 위한 안과 조성물로 배합 및 제조된다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 그 중 상기 약물 조성물은 전근시, 근시, 진성근시, 가성근시 또는 근시 발달 치료에 사용되는 안과 조성물로 배합 및 제조된다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 그 중 상기 약물 조성물은 고도근시, 중등도근시 또는 저급근시 치료에 사용되는 안과 조성물로 배합 및 제조된다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 그 중 상기 약물 조성물은 전근시(또는 근시의 위험)로 진단된 환자의 치료에 사용되는 안과 조성물로 배합 및 제조된다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 그 중 상기 약물 조성물은 기본적으로 안과 장치 전체에 고르게 분포되어 있다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 그 중 상기 안과 장치는 콘택트렌즈 블리스터 포장내에 포함되어 있다.
다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 발명의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법에 따르면, 그 중 상기 약물 조성물은 콘택트렌즈 블리스터 포장내의 안과 장치에 잠겨 있다.
약물 제제 형태, 투약 패턴 및 용량: 해당 분야의 기술자가 알고 있는 모든 방법을 사용하여 세포, 기관 또는 조직을 빈포세틴 화합물과 접촉시킬 수 있다. 적절한 방법에는 체외법, 간접 체내법 또는 체내법이 있다. 체내법에는 일반적으로 본 출원의 빈포세틴 화합물 또는 이를 포함하는 약물 조성물을 포유동물, 바람직하게는 인간에 투약하는 것이 포함된다. 체내에 사용하여 치료하는 경우, 빈포세틴 화합물 또는 이를 포함하는 약물 조성물을 효과적인 양(즉, 원하는 치료 효과의 양)으로 대상에 투약할 수 있다. 제량 및 투약 방법은 대상의 안과 질환의 정도, 그 대상 및 그 대상의 병력에 따라 다를 수 있다.
본 발명에 공개된 화합물은 프로드러그로도 존재할 수 있다. 본 발명에서 설명된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건에서 화학적 변화를 일으키기 쉬워 빈포세틴 또는 그 관련 화합물을 얻는 화합물의 변형된 형태이다. 또한, 프로드러그는 화학적 또는 생화학적 방법을 통해 생체외 환경에서 해당 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 적절한 효소 또는 화학 시약이 있는 경피성 패치 저장기(reservoir)에 놓았을때, 프로드러그가 점차 화합물로 전환될 수 있다. 프로드러그는 일부 경우에는 화합물 또는 모체 약물보다 더 쉽게 투여될 수 있기 때문에 프로드러그는 일반적으로 유용한다. 예를 들어, 그들은 경구 투여를 통해 생체이용성을 가질 수 있지만, 모체 약물은 그렇지 아니한다. 약물 조성물에 대한 프로드러그의 용해도는 모체 약물보다 높을 수도 있다. 많은 프로드러그 유도체는 프로드러그의 가수분해 분열 또는 산화 활성에 의존하는 프로드러그의 유도체와 같이 이 분야에서 알려져 있다. 프로드러그의 한 비제한적인 예는 에스테르('프로드러그')로 사용을 들 수 있지만 이는 그 후 카르복실산(활성 실체)으로 대사 가수분해되는 화합물이다.
본 발명에서 공개된 화합물은 염 형태의 상기 화합물인 산 부가염을 포함하여 치료적으로 허용 가능한 염으로 존재할 수 있다. 적절한 염에는 유기산 및 무기산과 형성된 염이 포함되며, 이런 산 부가염은 약학적으로 허용 가능하다. 하지만 비약학적으로 허용 가능한 염은 문제가 있는 화합물을 배합 제조하거나 정제시킬때 사용된다. 또 알칼리 부가염으로 형성될 수 있고 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명에서 사용된 '치료에서 허용 가능한 염'이라는 용어는 본 발명에서 개시한 화합물의 염 또는 양성이온 형식을 가리키고, 이는 본 발명에서 정의된 바와 같이 수용성 또는 지용성 또는 분산 가능 및 치료에서 허용되는 것이다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 기간에 배합 제조하거나, 적절한 유리 알칼리 형태의 화합물을 적절한 산과 반응시켜 개별적으로 배합 제조할 수 있다. 산 부가염의 대표적인 물질로는 아세테이트, 아디핀산염, 알지네이트, L-아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실레이트(benzenesulfonate, besylate), 황산수소염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술폰산염, 구연산염, 디글루코네이트, 포름산염, 푸마르산염, 겐티신산염, 글루타레이트, 글리세롤 인산염, 글리콜산염, 반황산염, 에난트산염, 카프로에이트, 마뇨산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드산염, 2-하이드록시에틸술폰산염 (하이드록시 에틸술폰산염), 젖산염, 말레산염, 말론산염, DL-만델산염, 메시틸렌설폰산염 반수화물, 메틸술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 나이아신산염, 2-나프탈렌설폰산염, 옥살산염, 프로피온산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피오네이트, 파이로 글루탐산염, 호박산염, 술폰산염, 타르타르산염, L-주석산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 글루타민산염, 중탄산염, 파라-톨루 엔설폰산염(para-toluenesulfonate,p-tosylate), 운데실산염을 포함한다. 또한, 본 발명에 개시된 화합물의 염기성 라디칼은 이하 물질을 사용하여 4 기화 할 수 있다: 메틸, 에틸, 프로필과 부틸 염화물, 브롬화물과 요오드화물; 디메틸 설페이트, 디에틸에스테르, 디부틸 에스테르와 디아밀 에스테르; 데실, 라우릴, 미리스틸과 스테롤기 염화물, 브롬화물과 요오도화물; 및 벤질과 페닐에틸 브롬화물이다. 치료에서 허용 가능한 부가염을 형성하는 데 사용할 수 있는 산의 예로는 무기산(예를 들면, 염산, 히드로브로민산, 황산 및 인산)과 유기산(예를 들면, 옥살산, 말레인산, 호박산 및 레몬산)을 포함한다. 염은 알칼리금속 또는 알칼리토금속이온과 화합물의 배위 작용을 통해 형성될 수 있다. 따라서 이 출원은 발명에 공개된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘염 등을 포함한다.
빈포세틴의 결정형은 Samuel Golob이 문헌에 기술한 결정형(Samuel Golob, Improving Biopharmaceutical Properties of Vinpocetine Through Cocrystallization, J Pharm Sci 2016 Dec;105(12):3626-3633.)과 같이 알려진 모든 종류를 포함한다.
화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 카르복실기를 적절한 알칼리(예: 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 또는 암모니아 또는 유기 1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민과 반응시켜 알칼리 부가염을 배합 제조할 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 알루미늄 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸 아미드, 디에틸아미드, 에틸아민, 트리부틸아미드, 피리딘, N , N-디메틸아닐아미드, N-메틸피페리딘, N-메틸모르피리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디페닐에틸디아민, 1-디페닐 메탄올아민(1-ephenamine), N,N'-디벤질 에틸렌디아민과 같은 무독의 사차 아민 양이온을 포함한다. 알칼리 부가염 형성에 적합한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌 디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 출원의 화합물은 조화학품(crude chemicals)의 형태로 적용될 수 있지만, 약물 제제로 제공될 수도 있다. 따라서, 본 발명에는 약물 제제를 제공하였고, 이는 본 발명에 개시된 일부 화합물의 하나 또는 그 이상, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 아미드 또는 용매화물의 하나 또는 그 이상을 포함하며, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 임의 하나 또는 그 이상의 기타 치료 성분도 함께 포함한다. 담체는 반드시 '허용 가능한'이라는 의미는 제제의 다른 성분과 겸용할 수 있고, 피시험자에게 무해하다는 것이다. 적절한 제제는 선택된 적용 경로에 따라 결정된다. 예를 들어Remington's Pharmaceutical Sciences에서 볼 수 있는 적절하고 해당 분야에서 이해되는 임의 알려진 기술, 담체와 부형제를 사용할 수 있다. 본 발명에서 공개된 약물 조성물은 일반 혼합, 용해, 과립화, 슈가 코팅, 미세 분쇄, 유화, 캡슐화, 매립 또는 압착 처리와 같은 해당 분야에서 알려진 임의 방식으로 생산할 수 있다. 약기 조합도 만들 수 있다.
제제에는 경구, 장관외(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복막내, 경점막, 경피, 직장 및 국소(피부, 구강, 설하, 안부, 코내, 눈내포함)에 투여되는 제제가 포함되며, 가장 적합한 경로는 예를 들어 피시험자의 병의 상태와 병증에 따라 달라질 수 있다. 제제는 단위 제형으로 편리하게 제공할 수 있으며, 약학 분야에서 알려진 임의 방법으로 배합 제조할 수 있다. 일반적으로 이러한 방법에는 본 출원의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 또는 용매화물('활성 성분')을 하나 또는 그 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 고체 담체 또는 그 둘과 균일하고 조밀하게 결합한 다음, 필요한 경우 제품을 원하는 제제로 성형하는 것을 통하여 제제로 배합 제조한다.
본 발명에 개시된 경구 투여에 적합한 화합물의 제제는 캡슐제, 카세제 또는 정제 와 같은 분리 단위로 제공될 수 있으며, 각각 미리 정해진 량의 활성 성분을 함유하고; 분말제 또는 과립으로 제공하고; 수성 액체 또는 비수성 액체에서의 용액 제제 또는 현탁제로 제공하며; 또는 수중 유적형 유액 또는 유중수적형 유액의 형태로 제공할 수 있다. 활성 성분은 또한 큰 환제, 연질약제 또는 습포제 형태로 제공할 수 있다.
경구용 약물 제제에는 정제, 젤라틴으로 만든 밀어넣는 배합 캡슐 및 젤라틴과 가소제(글리세롤 또는 소르비톨)로 만든 밀봉된 연질 캡슐을 포함한다. 정제는 임의의 하나 또는 그 이상의 보조 성분과 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 바인더, 불활성 희석제 또는 윤활제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 자유 유동 형태의 활성 성분(예: 분말 또는 과립)을 적합한 기계에서 압착하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 코팅 또는 각흔을 임의로 선택하고, 배합 제조될 수 있으며, 이를 통해 그 중의 활성 성분의 점진적 방출과 제어 방출을 제공한다. 경구 투여에 사용되는 모든 제제의 제량은 이렇게 사용함으로써 이루어야 하는 근시 예방, 치료 목적에 적합해야 한다. 밀어넣는 배합 캡슐은 충전제(예: 유당), 바인더(예: 전분) 및/또는 윤활제(예: 활석 또는 스테아르산마그네슘) 및 임의의 안정제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 화합물은 적절한 액체(예: 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리 에틸렌 글리콜)에 용해되거나 부유될 수 있다. 또한 안정제를 첨가할 수 있다. 적절하게 코팅된 당의정핵을 제공한다. 이를 위해 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화티타늄, 에나멜 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 선택해 포함하는 농축 설탕 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 제량의 다양한 조합을 식별하거나 나타내기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 약물 제제(예: 캡슐 및 정제)에 사용되는 충전제 또는 희석제의 예로는 유당, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 자당, 소르비톨, 압축성 당, 미세결정질 셀룰로오스 (MCC), 분말 셀룰로오스, 옥수수 전분, 전호화 전분, 포도당 결합제(dextrate), 덱스트란, 덱스트린, 텍스트로오스, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 인산수소칼슘, 인산삼칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴록사머(예: 폴리에틸렌옥사이드)와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 충전제는 사용된 유당이 1수화 유당인 경우에는 착화된 용매 분자를 가질 수 있다.
경구용 약물 제제(예: 캡슐 및 정제)에 사용되는 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜 레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 나트륨 카르 복시메틸 셀룰로오스, 포비돈, 크로스포비돈(폴리비닐 폴리피롤리돈), 메틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 저치환 히드록시 프로필 셀룰로오스, 전분, 전호화분 녹말, 알긴산나트륨을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
또한 혼합 시 부형제의 균일한 혼합을 보장하기 위해 보조 유동제와 윤활제를 경구 약물 제제에 사용할 수 있다. 윤활제의 예로는 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스 테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 식물성 경화유, 경질 미네랄 오일, 마그네슘 스테 아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 안식향산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산, 활석 및 스테아린산아연을 포함하지만 이에 국한 되지는 아니한다. 유동 보조제의 예로는 이산화규소(SiO2), 활석 옥수수 전분 및 폴록 사머가 포함되지만 이에 국한되지는 아니한다. 폴록사머(또는 BASF Corporation에서 얻을 수 있음)은 A-B-A 블록 공중합체이며, 여기서 A 구역은 친수성 폴리에틸렌 글리콜 단독 중합체이고, B 구역은 소수성 폴리프로필렌 글리콜 단독 중합체이다.
정제 접착제의 예로는 아라비아 검, 알긴산, 카보엠, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아검, 수소화 식물성 오일, 하이드록시 에틸셀룰 로오스, 하이드록시프로틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰 로오스, 코폴리비 돈(copolyvidone), 메틸셀룰로오스, 액체 포도당, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 전호화분 녹말, 알긴산 나트륨, 전분, 자당, 트라가칸트검과 제아단백질을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
펠릿 주사 또는 연속 주입과 같은 주사를 통한 장관외 투여에 배합 제조 화합물을 사용할 수 있다. 주사에 사용되는 제제는 예를 들어 방부제가 첨가된 앰플 또는 다제량 용기의 단위 제형으로 제공할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 매개체의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 배합 제제를 포함할 수 있다. 제제는 밀봉된 앰플 및 바이알과 같은 단위 제량 또는 다 제량 용기에 제공될 수 있으며, 분말 형태 또는 동결 건조(동건) 상태로 저장할 수 있으며, 생리 식염수 또는 무균 무열 원수와 같은 무균 액체 담체를 사용하기 전에 첨가하면 된다. 사용 가능한 주사 용액과 현탁액은 이전에 설명한 유형의 무균 분말, 입자와 정제로 제조할 수 있다. 한 바람직한 실시예에서, 본 출원의 약물 조성물은 주사제, 특히 주사기의 형태이다. 바람직하게는, 눈 내부 주사, 더 바람직하게는 유리체 내에 유리체 투여 약물 조성물을 주입한다.
장관외 투여에 사용되는 제제는: 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제와 미리 결정된 피험자의 혈액을 등삼투압시키는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 무균 주사 용액과; 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 매개체는 지방유(예: 참기름) 또는 합성 지방산 에스테르(예: 에틸 올레산 또는 트리글리세리드) 또는 리포솜을 포함할 수 있다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 수성 주사 현탁액에는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액에는 고농도 용액을 제조할 수 있도록 적절한 안정제 또는 화합물의 용해도를 향상시키는 시약을 더 포함할 수 있다.
화합물은 앞서 언급한 제제 외에도 빈포세틴 등 본 특허에서 언급한 화합물을 저장 제제로 배합 제조될 수 있다. 이런 효과가 긴 제제는 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내에 주사하는 방식으로 투여할 수 있다. 따라서 예를 들어, 화합물은 적절한 중합재료 또는 소수성 재료(예를 들면, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지로 배합 제조되거나, 예를 들어 미세 용해된 염과 같은 미세 용해된 유도체로 배합 제조될 수 있다.
구강 또는 설하에 투여되는 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 배합 제조된 정제, 로렌지, 트로키제 또는 젤의 형태를 취할 수 있다. 이런 조성물은 맛이 느껴지는 기질(예를 들어, 자당과 아라비아 검 또는 트라가칸트 고무)에 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어 본 특허에서 언급한 빈포세틴 등 화합물과 같다.
화합물을 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장용 조성물로 배합 제조할 수 있으며, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기질을 포함할 수 있다.
앞서 언급한 제제 외에도 빈포세틴 및 기타 특허에 언급된 화합물은 단일 사용 점안액(각 패키지에 치료 유효 용량 1개 포함), 개별 포장된 아이 패치, 렌즈, 일포형 렌즈와 같은 국소 적용 일회용 제제, 장치, 눈 모양 변경 용품 또는 의약품 소모품으로 배합 및 제조될 수 있다.
본 명세서에서 공개한 빈포세틴 등에서 언급한 화합물은 국소적으로 사용할수 있으며, 즉 비전신성을 통해 적용할수 있다. 이는 공개한 화합물을 눈, 표피 또는 구강의 외부에 적용하는 것을 포함하고 따라서 이 화합물을 귀, 눈, 코에 주입하여 화합물이 혈액에 명백히 들어가지 않도록 하는것을 포함한다. 반면 전신 시용은 경구, 정맥 내, 복막 내, 근내 시용을 의미한다.
국소 적용에 적합한 제제에는 피부를 침투하여 효과 시작 부위에 도달하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제(예: 젤, 찰제, 세제, 크림, 연고 또는 페이스트)와 점적제, 스프레이와 같은 눈, 귀 또는 코에 적용하기에 적합한 제제가 포함된다. 근시 치료에 사용되는 활성 성분은 예를 들어 전체 제제 함량의 0.0000001~99% w/w(중량 기준)를 차지할 수 있다. 일부 실시예에서, 활성 성분은 50% w/w이상까지 차지할 수 있다. 다른 실시예에서 1% w/w 미만일 수 있다. 일부 실시예에서 활성 성분은 0.01% w/w ~ 1% w/w를 차지할 수 있다; 다른 실시예에서 제제의 0.00001% ~ 0.001% w/w를 차지할 수 있다; 또는 일부 실시예에서 국소 사용되는 활성성분은 제제의 0.0000001% ~ 100% w/v(중량 비 부피 기준) 차지할 수 있다; 또는 일부 실시예에서 활성성분은 50% w/v이상을 차지할 수 있다. 다른 실시예에서 1% w/v미만으로 차지할 수 있다. 일부 실시예에서 활성성분은 0.01% w/v ~ 1% w/v를 차지할 수 있다. 다른 일부 실시예에서 제제의 0.00001% ~ 0.001% w/v를 차지할 수 있다.
상기 젤 제제 형태는 빈포세틴 또는 그 프로드러그 또는 그 관련 화합물이 하이드로겔에 연결되어 형성된 제제를 포함하며, 바람직하게는 하이드로겔에 연결된 빈포세틴 또는 그 프로드러그의 하이드로겔은 생분해성 하이드로겔이다.
상기 하이드로겔은 적어도 하나의 폴리머를 포함하고, 바람직하게는 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알콕시) 폴리머, 폴리(아미드), 폴리 (아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파라긴), 폴리(부티르산), 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메타크릴아미드), 폴리에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트)(poly(hydroxyethyl acrylate)), 폴리(하이드록시에틸졸린), 폴리(히드록시프로필 메타크릴아마이드) (poly (hydr oxypropylmethacrylamide)), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트) (poly(hydroxypropyl methacrylate)), 폴리(하이드록시프로필졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드), 폴리(유산-코-글리콜산)(poly(lactic-co-glycolic acid), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타졸린), 폴리(프로필렌푸마레이트), 폴리 (유기인시안화염), 폴리(오리지네이트), 폴리(졸린), 폴리(프로판디올), 폴리(실록산), 폴리(카바메이트), 폴리(비닐알코올), 폴리(비닐아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실록산, 리보핵산, 디옥시핵산, 알부민, 항체 및 그 단편, 혈장단백질, 콜라겐, 엘라스틴, 다발 단백질(fascin), 섬유단백, 케라틴, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 프롤라민(prolamin), 트랜스페린, 시토크롬, 플라빈, 당단백질, 헴단백질, 지단백질, 금속단백질, 피토피토 감작소, 인단백질, 옵신, 한천, 아가로스, 알지네이트, 아라비난, 아라비노갈락탄, 카라기난, 셀룰로오스, 카르보메틸셀룰로스(carbomethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 기타 탄수화물 기반 폴리머, 데아세틸 키토산, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 그 유도체, 만난, 펙틴, 람노갈락투론산, 전분, 히드록시알킬 전분, 자일란 및 이들의 공중합체 및 관능화된 유도체이다.
바람직하게는, 상기 하이드로겔은 생분해성 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기반 하이드로겔이다.
바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 단일 분자량 또는 다른 분자량을 일정 비율로 혼합한 그룹이다.
하이드로겔은 성형 제품이며 바람직하게는 입자의 모양이다. 더 바람직하게는, 하이드로겔은 입자 비드의 모양이다. 상기 입자 비드는 1-1000μm, 더 바람직하게는 5-500μm, 더 바람직하게는 10-100μm, 더 바람직하게는 20-80μm의 직경을 갖고 있다. 비드 직경은 등장성 완충액에 입자 비드를 현탁시킬 때 측정한 것이다. 바람직한 실시예에서 하이드로겔에 연결된 빈포세틴 또는 그 프로드러그 약물은 구슬 모양이다. 보다 바람직하게는, 상기 하이드로겔에 연결된 빈포세틴 또는 이의 프로드러그 약물은 미립자 비드 모양이다. 심지어 더 바람직하게는, 입자 비드는 1-1000μm, 더 바람직하 게는 5-500μm, 더 바람직하게는 10-100μm, 더 바람직하게는 20-80μm의 직경을 갖고 있다. 비드 직경은 등장성 완충액에 입자 비드를 현탁시킬 때 측정한 것이다. 이러한 유형의 하이드로겔은 자유 라디칼 중합, 이온 중합 또는 착화물 형성 반응과 같은 다양한 방식으로 중합될 수 있다.
하이드로겔이 자유 라디칼 중합 또는 이온 중합에 의해 가공되는 경우 적어도 두 가지 원료는 가교성 매크로머 또는 가교성 모노머(가교제 시약이라고 함) 및 다관능 매크로머(골격 시약이라고 함)이다. 가교제 시약은 적어도 두 개의 상호 연결 가능한 작용기를 가지고 있고, 골격 시약은 적어도 하나의 상호 연결 가능한 작용기와 중합 단계에 참여하지 않는 하나 이상의 화학 작용기를 가지고 있다. 다른 희석제 모노머는 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있다. 유용한 상호 연결 가능한 작용기에는 비닐, 비닐-벤젠, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드와 같은 라디칼 중합성 기와 옥시테트라사이클린, 헤테로사이클릭부탄 및 산화에틸렌과 같은 이온 중합성 기가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 대안적인 제조 방법에서 하이드로겔은 화학 복합체 형성 반응에 의해 생성된다. 이런 반응에서 원료는 축합 또는 첨가 반응과 같은 반응을 수행하는 상보적 작용기(complementary functionality)를 갖는 적어도 하나의 고분자 원료이다. 한 실시예에서는 동일하거나 다른 중합성 작용기를 많이 포함하는 이형 다관능(heteromultifunctional) 골격 시약인 고분자 원료만 사용된다.
빈포세틴과 같은 활성 성분 외에도 본 출원의 국소 눈, 귀 및 비강 제제에는 부형제가 포함될 수 있다. 이 제제에 흔히 사용되는 부형제에는 침투제, 방부제, 킬레이트제, 완충제 및 계면활성제가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 기타 부형제에는 가용화제, 안정제, 편안함 향상제, 폴리머, 완화제, pH 조절제 및/또는 윤활제가 포함된다. 다양한 부형제는 물, 물과 물의 혼용성 용제(예: C1-C7 알칸올)의 혼합물, 0.5%~5% 무독성 수용성 고분자를 포함하는 식물성 기름 또는 광물유, 천연물(예: 알지네이트, 펙틴, 트라가칸트, 오동검, 구아검, 잔탄검 및 카라기난검), 전분 유도체(예: 초산 전분 및 하이드록시프로필 전분) 및 기타 합성물(예: 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르 및 폴리아크릴에틸렌, 옥사이드의 바람직한 가교 생성물 및 이러한 산물의 혼합물)을 포함하는 제제에 사용할 수 있다. 부형제의 농도는 일반적으로 활성 성분 농도의 1~100,000배이다. 바람직한 실시예에서 제제에 포함할 부형제는 일반적으로 이들이 제제의 활성 성분 조성에 대한 불활성에 기초하여 선택된다.
눈, 귀 및 비강 제제와 관련하여 적절한 등장성 조절제에는 만니톨, 덱스트로스, 염화나트륨, 글리세롤, 소르비톨 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 적절한 완충제에는 인산염, 구연산염, 붕산염, 아세테이트 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 적절한 계면활성제에는 이온성 및 비이온성 계면활성제이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. (비이온성 계면활성제가 바람직한 폴리소르비톨 에스테르 80, RLM 100, POE 20 고래왁스 기반 스테아로일에테르(예: CS20) 및 폴로샴(예: F68)이다. 제제는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 용액 또는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 임의로 제제는 또한 에탄올, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 페네틸 알코올 및 글리세롤을 포함하지만 이에 국한되지 않는 고농도 용액을 제조할 수 있도록 적절한 안정제 또는 화합물의 용해도를 향상시키는 시약을 포함할 수 있다.
본 발명에 개시된 제제는 한 가지 또는 그 이상의 방부제를 포함할 수 있다.이 방부제의 예로는 염화벤조산암모늄, 파라벤, 과붕산나트륨, 아염소산나트륨, 알코올(클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페네틸알코올 등), 구아니딘 유도체(폴리헥사메틸렌 비구아니딘 등), 과붕산나트륨, 폴리4차암모늄염-1, 아미노 알코올(AMP-95) 또는 소르브산이 있다. 일부 실시예에서 제제 자체는 방부제가 필요하지 않도록 방부제가 될 수 있다. 일부 실시예에서 제제 자체는 방부제가 아니지만 포장 재료 또는 포장 디자인을 사용하여 약물의 변질(예: 물리적 및 화학적 특성 변화 및/또는 생물학적 효과 변화)을 방지할 수 있으므로 방부제가 필요하지 않는다.
눈, 귀 또는 코에 사용하기 위해 제제는 용액, 현탁액 또는 겔일 수 있다. 바람직한 측면에서, 수용액 또는 현탁액에서 눈 또는 귀에 국소적으로 투여하기 위한 제제는 점적 형태이다. 수용액 또는 현탁액에서 코에 국소적으로 적용하기 위해 사용되는 제제는 점적제, 분무제 또는 에어로졸 형태이다. '수성'이라는 용어는 일반적으로 중량 기준으로 제제가 20%보다 많고, 50%보다 많고, 더 바람직하게는 75%보다 많으며, 특히 바람직하게는90%보다 많은 물을 포함하는 수성 제제를 말한다. 이러한 점적제는 1회 제량의 앰플에 의해 전달될 수 있으며, 상기 앰플은 바람직하게는 멸균된 것이기 때문에, 제제의 균 억제 조성분이 필요하지 않다. 또는 점적제는 다제량 병에 의해 전달될수 있으며, 상기 다제량 병은 바람직하게는 제제를 전달할 때 임의 방부제를 추출하는 장비를 포함할 수 있으며, 이런 장비는 이 분야에서 알려진 것이다. 용액과 현탁액 제제는 분무기를 사용하여 코에 투여할 수 있다. 또한 추진제를 기반으로 하는 에어로졸 시스템을 통해 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 코 내부로의 전달을 촉진할 수도 있으며, 상기 추진제는 수소불화탄소의 추진제를 포함하지만 이에 국한되지 아니한다. 또는 활성 약물 성분을 건조 분말 형태로 전달할 수 있다.
눈 질환의 경우, 본 출원의 구성 성분은 농축된 젤 또는 유사한 매개체 또는 눈꺼풀 아래에 배치된 가용성 삽입물로 눈으로 전달될 수 있다.
특정 실시예에서, 본 출원의 제제는 하루에 한 번 투여되었다. 단, 제제는 또한 주 1회, 5일 1회, 3일 1회, 2일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일6회, 1일 8회, 시간당 또는 임의 그 이상의 빈도를 포함하는 임의 투여 빈도로 투여되도록 제조할 수 있다. 치료 방안에 따라, 이런 투약 빈도는 기간이 다양한 지속 시간으로 유지할 수 있다. 특정 치료 방안의 지속 시간은 1회 투약에서 수개월 또는 수년의 방안까지 연장할 수 있다. 제제는 다른 조제량으로 사용되지만 일반적인 조제량은 매번 1~2방울 또는 상당한 양의 젤 또는 기타 제제(정제, 안연고 등)이다. 이 분야의 일반 기술자는 특정 적응증에 대한 치료 계획을 결정하는 방법을 잘 알고 있다.
국소 또는 경피 적용에 사용되는 젤은 일반적으로 휘발성 용매, 비휘발성 용매 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서 완충 용매 시스템의 휘발성 용매 성분은 저급(C1-C6) 알킬 알코올, 저급 알킬 글리콜 및 저급 글리콜 폴리머를 포함할 수 있다. 추가 실시예에서 휘발성 용매는 에탄올이다. 휘발성 용매 성분은 삼투 촉진제로 작용하는 것으로 간주되며 증발과 함께 피부에 냉각 효과가 있다. 완충 용매 시스템의 부분 비휘발성 용매는 저급 알킬렌 글리콜 및 저급 글리콜 폴리머에서 선택되었다. 일부 실시예에서 프로필렌 글리콜은 사용되었다. 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발을 지연시키고 완충 용매 시스템의 증기압을 감소시킨다. 휘발성 용매와 같은 이 비휘발성 용매 성분의 양은 사용되는 약물 화합물 또는 약물에 의해 결정된다. 시스템에 비휘발성 용매가 너무 적으면 휘발성 용매의 증발로 인해 약물 화합물이 결정화될 수 있고 너무 많으면 용매 혼합물에서 약물의 방출이 좋지 않아 생체 이용률이 부족할 수 있다. 완충 용매 시스템의 완충 성분은 이 분야에서 일반적으로 사용되는 모든 완충제에서 선택할 수 있으며 물은 일부 실시예에서 사용된다. 일반적인 성분 비율은 약 20%의 비휘발성 용매, 약 40%의 휘발성 용매 및 약 40%의 물이다. 국소 조성물에 여러 선택 가능한 성분을 추가할 수 있다. 여기에는 킬레이트제 및 겔화제가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 적절한 겔화제는 헤미합성 셀룰로오 스 유도체(히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등) 및 합성 고분자, 갈락토만난 고분자 (구아검 및 그 유도체 등) 및 미용제를 포함할 수 있지만 이에 국한되지는 않는다.
세제에는 피부나 눈에 사용하기에 적합한 세제가 포함된다. 안용 세제는 살균제를 함유한 임의의 멸균 수용액을 포함할 수 있으며 점적제 배합 제조와 유사한 방법으로 배합 제조할 수 있다. 피부에 도포하는 세제 또는 바르는 세제는 또한 건조를 가속화하고 피부를 냉각시키는 데 사용되는 시약(예: 알코올 또는 아세톤) 및/또는 보습제(예: 글리세린) 또는 오일(예: 피마자유 또는 땅콩기름)을 포함할 수 있다.
본 출원의 약물 조성물은 외부 적용에 사용되는 활성 성분의 반고체 제제인 크림, 연고(예를 들어 3% 오일 페이스트, 연고) 또는 페이스트일 수 있다. 그들은 적절한 기계를 사용하여 단독으로, 또는 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액에서 미세 분쇄 또는 분말 형태의 활성 성분을 유성 또는 비유기성 기질과 혼합하여 제조할 수 있다. 상기 기질은 바셀린, 경질파라핀, 연질파라핀 또는 액체파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속비누, 젤과 같은 알킬; 슬러리; 풀; 어유, 아몬드유 및 옥수수유 및 피마자유 또는 올리브유와 같은 천연 공급원으로부터의 오일; 라놀린 또는 그 유도체 또는 지방산(예를 들어 스테아르산 또는 올레산과 같은)과 알코올(예: 프로필렌 글리콜) 또는 큰 알갱이 젤 또는 라노스테롤 또는 디히드로라놀을 포함할 수 있다. 제제는 음이온, 양이온 또는 탈수 소르비톨 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 비이온성 계면활성제와 혼합될 수 있다. 천연 고무, 셀룰로오스 유도체 또는 무기재료, 규소 실리카와 같은 현탁제도 포함할 수 있으며 라놀린 및 라노스테롤과 같은 기타 성분을 포함할 수도 있다.
점적제 또는 스프레이는 무균 수성 또는 비수성(유성) 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있으며 활성 성분을 적절한 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 기타 적절한 방부제 및 계면활성제를 포함하는 수용액에 용해시켜 배합 제조할 수 있다. 그런 다음 생성된 용액을 여과하여 정화하고 적절한 용기에 옮긴 다음 밀봉하고 오토클레이브 또는 98-100°C에서 30분 동안 유지하여 멸균할 수 있습니다. 또는 용액을 여과하여 멸균하고 멸균 기술로 용기에 옮길 수 있다. 점적제에 포함된 살균제 및 살진균제에 적합한 예는 아졸 화합물(예: 익코나졸), 질산페닐수은 또는 페닐수은 아세테이트(0.002%), 염화벤잘코늄(0.01%) 및 클로르피뎀 아세테이트(0.01%)이다. 유성 용액을 준비하는 데 사용되는 적절한 용매에는 글리세롤, 묽은 알코올 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
입(예를 들어, 구강 또는 설하)안에서 국소적으로 투여되는 제제는 맛이 느껴지는 기질(자당 및 아라비아 검 또는 트라가칸트)에 활성 성분을 포함하는 트로키제와 젤라틴 및 글리세롤 또는 자당 및 아라비아 검와 같은 기질에 활성 성분을 포함하는 정제가 포함된다.
흡입을 통한 투여의 경우, 취입기, 분무기의 가압백 또는 에어로졸 분무제를 전달할 수 있는 편리한 장치로 본 출원에서 언급한 빈포세틴 등 화합물을 편리하게 전달할 수 있다. 가압백에는 하이드로플루오로카본, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루 오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공하여 제량 단위를 확정할 수 있다. 또는, 흡입 또는 취입에 의해 투여되는 경우, 본 출원에 따른 화합물은 화합물과 적절한 분말 기질(예를 들어, 유당 또는 전분)의 분말 혼 합물과 같은 건조 분말 조성물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 포장의 단위 제형으로 제공될 수 있으며, 분말은 흡입기 또는 취입기를 사용하여 상기로부터 투여할 수 있다.
바람직한 단위 제량 제제는 본 발명에서 설명된 유효 제량 또는 그 적당한 몫의 활성 성분을 포함하는 제제이다.
위에서 특별히 언급한 성분 외에도, 상기의 제제는 이 분야에서 주목되는 제제 유형에 대해 통상적인 다른 시약도 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 또는 코 내부 투여에 적합한 제제(조미제 포함 가능)와 마이크로니들제가 포함될 수 있음을 이해해야 한다.
화합물은 매일 0.001~300mg/kg의 제량으로 경구 또는 주사를 통해 투여할 수 있다. 성인 및 노인의 제량 범위는 일반적으로 5mg에서 100mg/일이며, 어린이 또는 청소년은 양을 줄이거나 동일하게 유지해야 한다. 별개의 단위로 제공되는 정제 또는 기타 표시 형태는 일정량의 하나 또는 그 이상의 화합물을 편리하게 함유하고 있으며, 이가 이런 제량 또는 복수의 이런 제량의 경우에는 효과적이며, 예를 들어 0.1mg~1000mg를 함유하고, 일반적으로 약 1mg~10mg이며, 바람직하게는 5mg이다.
본 특허에서 언급한 빈포세틴 등 화합물은 경구 투여, 국소 투여 또는 주사 투여, 또는 전신 투약 및 국소 투약 동시 진행, 또는 전신 투약 및 국소 투약 번갈아 진행과 같은 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사가 정한다. 임의 특정 환자에 대한 구체적인 제량 수준은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 , 약물 조합, 치료하는 정확한 질환과 치료하는 적응증 또는 질환의 엄중 정도를 포함한 다양한 요인에 따라 결정된다. 또한 투여 경로는 질환 상태와 엄중 정도에 따라 다를 수 있다.
어떤 경우에는 본 발명에서 설명된 화합물(또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그)중 적어도 하나를 다른 한 가지 치료제와 조합하여 사용하는 것이 적합할 수 있다. 단지 예일 뿐이지만, 환자가 본 발명의 한 가지 화합물을 투여받은 후 겪는 부작용 중 하나가 저혈압이라면, 항저혈압제를 초기 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는 단지 예일 뿐이지만, 항알레르기제를 투여하는 것으로 본 발명에서 설명된 화합물 중 하나의 약효를 향상시킬 수 있다(즉, 항알레르기제 자체는 최소한의 치료 효과만 가질 수 있지만, 본 발명에서 언급한 치료제와 조합하여 사용하는 경우, 환자에 대한 총 치료 효과가 강화된다). 또는 단지 예일 뿐이지만, 본 발명에서 설명된 화합물 중 하나와 치료 효과가 있는 다른 한 치료제(이는 치료 방안도 포함)를 적용함으로써 환자의 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 단지 예일 뿐이지만, 본 발명에서 설명된 화합물 중 하나를 적용하는 것과 관련된 근시 치료에서, 또 다른 한 근시 치료제를 환자에게 제공함으로써 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 어떠한 경우에도 치료하는 질환, 병증 또는 병의 상태에 관계없이, 환자에 대한 총 효과는 모두 단순히 두 치료제의 결합, 또는 환자에 대한 시너지 효과라고 볼 수 있다.
건조 또는 액체 형태의 약물 조성물은 1회 제량 또는 다 제량 약물 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
본 출원의 한 실시예에서 액체 또는 건조 약물 조성물은 1회 제량으로 제공되며, 이는 이를 제공한 용기에 한 약물 제량만 포함되어 있음을 의미한다. 또는 액체 또는 건조 약물 조성물은 다 제량 약물 조성물이며, 이는 이를 제공한 용기에 하나의 치료 제량보다 많게 포함되어 있음을 의미하며, 즉, 다 제량 조성물에 적어도 2개의 제량이 포함되어 있음을 의미한다. 이러한 다 제량 조성물은 이를 필요로 하는 다양한 환자에게 사용할 수 있고, 또는 한 환자에게 사용할 수 있으며, 여기서 1회차 제량을 응용한 후 남은 제량을 필요할 때까지 저장한다.
본 출원의 다른 측면에서, 약물 조성물은 용기에 들어 있다. 액체 또는 건조 약물 조성물에 사용되는 용기는 예를 들어 점안액병, 주사기, 바이알, 마개와 밀봉재가 있는 바이알, 앰플과 카트리지가 있다. 특히, 액체 또는 건조 약물 조성물은 주사기로 제공된다. 약물 조성물이 건조 약물 조성물인 경우, 용기는 이중 챔버 주사기인 것이 바람직하다. 이 실시예에서, 상기 건조 약물 조성물은 이중 챔버 주사기의 첫 번째 챔버에서 제공되고, 재구성 용액은 이중 챔버 주사기의 두 번째 챔버에서 제공된다.
건조 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 응용되기 전에 재구성된다. 재구성은 점안액병, 주사기, 이중 챔버 주사기, 앰플 및 카트리지와 같은 상기 건조 조성물을 제공하는 용기에서 수행할 수 있다. 재구성은 건조 조성물에 미리 결정된 양의 재구성 용액을 첨가하여 수행된다. 재구성 용액은 물 또는 완충액과 같은 무균 액체이며, 방부제와 같은 다른 첨가제 및/또는 벤질 알코올 및 크레졸과 같은 항균제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 재구성 용액은 멸균수이다. 건조 조성물이 재구성되면, 이를 '재구성된 약물 조성물' 또는 '재구성 약물 조성물' 또는 '재구성된 조성물' 이라고 부른다.
안용 제제: 본 출원의 약물 조성물은 안용 제제의 형식으로 투약하고, 본 출원의 안용 제제는 안과에서 허용 가능한 담체를 포함한다.
단일 제형을 생성하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료를 받는 숙주와 구체적인 투여 방법에 따라 다르다.
본 발명에서 사용된 '안과에서 허용 가능한 담체'는 약물 조성물을 피험자의 눈 부위에 사용한 안과에서 허용 가능한 용매, 현탁제 또는 매개체를 말한다. 상기 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 상기 담체는 어떤 의미에서 '안과에서 허용 가능한 것'으로, 즉 담체는 큰 유해 반응을 일으키지 않고 눈 부위에 적용하기에 적합한 것을 말한다.
일반적으로 안과에서 허용 가능한 담체는 물 또는 물을 포함한다. 일반적으로 안용 제제의 형태는 눈에 투여되는 점안제 또는 젤이다. 일반적으로 제제의 대부분은 물이다. 일반적으로 제제에는 50중량% 이상(예를 들어 60중량%, 65중량%, 70중량%, 75중량%, 80중량%, 85중량% 또는 90중량%), 더 일반적으로 95중량%이상(예를 들어 96중량%, 97중량%, 98중량% 또는 99중량%)의 물이 포함된다.
일부 실시예에서 안과에서 허용 가능한 담체는 수중유 에멀젼 또는 오일이다. 이러한 실시예에서 안용 제제의 형태는 눈에 도포되는 크림일 수 있다. 이러한 실시예에서 제제는 10중량%이상, 일반적으로 20중량%이상의 유성 성분을 포함할 수 있다.
다른 실시예에서 담체는 본 출원의 서방성 화합물 및 선택된 다른 화합물의 생분해성 폴리머 아이 임플란트와 같은 생분해성 폴리머일 수 있다. 예를 들어, 생분해성 및 생체적합성 기질이다. 한 실시예에서 화합물은 구조적 완전성을 유지하면서 폴리머 기질에 내장될 수 있다. 상기 폴리머는 폴리펩타이드, 단백질 또는 다당류와 같은 천연 또는 폴리알파하이드록시산과 같은 합성일 수 있다. 예로는 콜라겐, 피브로넥틴, 엘라스틴, 셀룰로오스 아세테이트, 니트로셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 다당류, 피브린, 젤라틴 및 이들의 조합과 같은 물질로 만든 담체가 포함된다. 일부 실시예에서, 상기 폴리머는 폴리락트산(PLA) 또는 폴리유산-코-글리콜산(PGLA)이다. 미소구체 및 나노구체를 포함한 폴리머 매트릭스은 다양한 형태 및 크기로 배합 제조 및 분리될 수 있다.
일부 실시예에서 치료 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화된 수송 시스템을 포함하여 제어석방제와 같은 몸에서 빠르게 빠져나가는 것을 방지함으로써 치료 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조되었다. 비닐 아세테이트, 폴리 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리원산 에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성 및 생체 적합성 폴리머를 사용할 수 있다. 알려진 기술을 사용하여 이러한 제제를 배합 제조할 수 있다.
부형제: 본 출원의 안용 제제에 적합한 부형제에는 완화제, 연화제, 장력 항진제, 방부제, 완충제 또는 pH 조절제가 포함된다. 적합한 부형제의 예는 다음과 같다:
A. 완화제: 합성 고분자량 가교 아크릴 폴리머(예를 들어 카봄974와 카봄980), 셀룰로오스 유도체(예: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스('HPMC' 또는 '하이드록시 프로필셀룰로오스')), 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스(카르복시메틸셀룰로오스) 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(카르복시 메틸가교아크릴로오스나트륨)); 글루칸(예: 글루칸 70); 젤라틴; 폴리올(예: 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리소르베이트80 및 프로필렌글리콜); 폴리비닐알코올, 포비돈(폴리비닐피롤리돈); 폴로샴; 히알루론산(이당류 폴리머) 또는 그 나트륨염 또는 칼륨염이다.
B. 연화제: 라놀린(무수 라놀린 등); 유성 성분(예를 들어 라이트 미네랄 오일, 미네랄 오일, 파라핀, 바셀린, 리퀴드 파라핀, 화이트 연고, 바셀린, 화이트 왁스, 옐로우 왁스); 어유, 피마자유이다.
C. 방부제: 염화벤잘코늄; 과붕산나트륨; Oxyd(아염소산나트륨 0.05%, 과산화수소 0.01%); 폴리4차암모늄-1(에탄올, 2,2′,2″-니트로아조트리- 및 1,4-디클로로-2-부텐 및 N,N,N',N'-테트라메틸-2-부텐-1,4-디아민의 폴리머); 염화은나트륨, 헥사메틸렌비구아니 딘, 산화붕산염; (아염소산나트륨 0.005% m/v)이다.
D. 안구용 장력항진제: 염화나트륨
E. 본 출원의 안용 제제는 또한 미생물의 성장을 억제하고 제제의 저장 수명을 연장하는 방부제를 포함할 수 있다. 본 출원의 안용 제제에 사용되는 방부제는 예를 들어 염화벤잘코늄, 과붕산나트륨, Oxyd(아염소산나트륨 0.05%, 과산화수소 0.01%), 폴리4차 암모늄-1(에탄올, 2,2' 및 2″-니트릴트리- 및 1,4-디클로로-2-부텐 및 N,N,N',N'-테트라메틸-2-부텐-1,4-디아민의 폴리머), 염화은나트륨, 헥사메틸렌비구아니딘, 옥시 붕산염이다. 아염소산나트륨(0.005% m/v)은 광범위한 항균 활성을 가지고 포유동물 세포에 매우 낮은 독성을 갖는 살균제이며 보관하는 동안 제제를 보호하지만 노출 후 최종적으로 물, 나트륨 이온, 염화물 이온 및 산소로 해리된다. 이들은 천연 눈물에서도 발견되기 때문에 방부제로 인한 눈 자극의 위험과 각막 손상을 최소화할 수 있다. 장기적으로 봤을 때 아염소산나트륨은 안전하고 효과적이다. 이런 방부제는 체외 또는 신체에서 상피 세포에 부작용이 없으며 사용 중인 다른 많은 방부제보다 세포 완전성을 덜 손상시킨다.
본 출원의 안용 제제는 안용 제제의 임의 적절한 제조 방법으로 제조할 수 있다. 안용 제제는 일반적으로 무균 상태이므로 상기 방법에는 안용 제제의 멸균 단계 절차를 포함시킬 수 있다. 바람직하게는, 안용 제제는 심각한 각막 자극을 피하고 미생물을 예방하기 위해 투명하고 눈물과 유사한 반사율을 가지며 적절한 pH(일반적으로 pH 7.5로 완충)를 갖는다. 눈의 국소 투여에 적합한 본 출원의 제제는 바람직하게는 증발 및/또는 질병으로 인한 눈물 고장성에 대항하기 위해 등장성 또는 약간 저장성이어야 한다. 이것은 제제의 몰 삼투압 농도가 210-320 밀리몰/kg(mOsm/kg) 수준에 도달하거나 근접하도록 텐서제가 필요할 수 있다. 본 출원의 제제는 일반적으로 220-320 mOsm/kg의 범위의 몰 삼투압 농도이고 바람직하게는 235-300 mOsm/kg의 범위의 몰 삼투압 농도이다. 관찰된 눈물막의 표면 장력 값에 가깝거나 보다 낮은 표면 장력 값이 일반적으로 바람직하다. 일반적으로 안용 제제를 무균 수용액으로 배합 제조한다.
일부 안용 실시예에서 본 출원의 조성물은 하나 이상의 눈물 대체물과 함께 제조되었다. 글리세린, 프로필렌글리콜 및 에틸렌글리콜과 같은 단량체성 폴리올을 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 눈물 대체물이 이 분야에서 알려져 있다; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합성 폴리올; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에스테르; 덱스트란 70과 같은 덱스트란; 폴리비닐알코올과 같은 비닐 폴리머; 그리고 카봄 934P, 카봄 941, 카봄 940 및 카봄 974P와 같은 카봄이 있다. 본 출원의 제제 또는 약물 조성물은 콘택트렌즈, 각막 접촉 렌즈 또는 기타 안과 제품(예: 안경, 근시 치료 기기)과 함께 사용할 수 있다.
바람직한 제제는 제제를 유지하는 pH값이 약 4.5 ~ pH 8인 완충 시스템을 사용하여 제조된다. 바람직한 제제의 pH값은 5.5~7.5이다. 선택적 완충제는 인산나트륨, 중탄산염, 숙시네이트, 히스티딘, 구연산염 및 아세테이트, 황산염, 질산염, 염화물, 피루브산염과 같은 pH를 원하는 범위로 유지하는 생리학적 내성 완충제이다. 또한 pH는 Mg(OH)2또는 ZnCO3와 같은 제산제를 사용할 수 있다. pH 안정성에 가장 민감한 조건과 일치하도록 완충 용량을 조정할 수 있다.
본 출원의 안용 제제에는 멘톨, 장뇌, 보르네올, 게라니올, 유칼립투스, 리날로올 등과 같은 청량제도 포함될 수 있습니다. 청량제를 혼합할 때 청량제의 농도는 0.0001~0.1w/v%가 바람직하다.
본 출원의 안용 제제는 또한 다른 안과에서 자주 사용되는 치료 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어 벤질다산 및 그 염 형태(예를 들면 벤질다라이신), 충혈 제거 성분(예를 들면 아드레날린, 염산아드레날린, 염산에페드린, 염산테트라하이드로졸린, 염산나파졸린, 질산나파졸린, 염산페닐에프린, dl-염산메틸에페드린), 항염증제/아스트린제(예를 들면 네오스티딘메틸설페이트, ε-아미노카프로산, 알란토인염산염, 베르베린염수화물, 베르베린황산염, 구알레네이트 나트륨, 디포타슘 글리시리진산염, 황산아연, 젖산아연, 리소자임염산염), 항히스타민제(예를 들면 디펜히드라민 염산염, 클로르페니라민 말레산염), 수용성 비타민(예를 들면 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 나트륨, 시아노코발라민, 피리독신 염산염, 판테놀, 판토텐산칼슘, 판토텐산나트륨 등), 아미노산(예를 들면 L-아스파라긴산칼륨, L-아스파라긴산마그네슘, L-아스파라긴산칼륨·마그네슘(양자의 동일한 양의 혼합물), 아미노에틸술폰산), 시각 피로 및/또는 안구 건조를 완화시키는 성분(예를 들면 타우린, 비타민A, 하이드록시프로필셀룰로오스, 비타민E), 다중불포화지방산(예를 들면 어유, 오메가-3 불포화지방산, DHA, EPA ), 피라세탐(Piracetam), 술폰아미드, 나이아신, 레티노산, 루테인, 살리드로사이드, 포르모네틴, 아트로핀), 디바졸 및 M 수용체 차단제(예를 들어 M3 수용체에 대한 차단제 또는 길항제 또는 억제제)
본 출원 약물 조성물의 활성 물질 함량: 약물 혼합 시 치료 활성 화합물의 농도는 각 물질의 효과적인 적정량을 선택할 수 있으며, 눈에 대한 자극성, 제제의 안정성 등의 관점에서 약물 조성물의 치료 활성 화합물(예: 빈포세틴)은 고농도, 중농도 또는 저농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 약물 조성물 총량의 약 0.0000001-100%, 약 0.00001-10%, 약 0.001-20%, 약 0.1-30%, 약 1-40%, 약 10-50%, 약 20-60%, 약 30-70%, 약 40-80%, 약 50-90%(w/v)를 차지한다. 예를 들어, 약 1μM, 약 0.1μM, 약 0.01μM, 약 5μM, 약 10μM, 약 15μM, 약 25μM, 약 50μM 또는 약물 조성물의 총량의 약 0.0000001％, 약0.000001%, 약0.00001%, 약0.0001%, 약0.001%, 약0.01%, 약0.1%, 약1%, 약10%(w/v)를 차지한다.
안용 제제의 전달: 본 출원의 안용 제제는 점안제(단일 용량 또는 다중 용량 스포이드의 형태), 연고, 젤, 크림 또는 생분해성 폴리머 눈 임플란트(서방형으로 설계)의 형태로 환자에게 전달될 수 있다.
안용 제제의 포장은 용액의 보유 또는 비보유 특성과 관련이 있어야 한다. 블로우 몰딩, 무균 충전 및 밀봉과 같은 포장 방법이 단일 공정으로 융합된 성형-충전-밀봉포장 기술을 사용하여 방부제가 없는 제제를 단위 제량 용기에 포장할 수 있다. 일반적으로 이러한 단일 용량 용기는 저밀도 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌으로 구성되어 있으며 개폐식 커버도 포함되어 있다.
본 출원의 제제 및 방법은 본 출원의 제제 및 방법으로 혜택을 받을 수 있는 모든 피험자에게 사용되었다. 피험자는 일반적으로 포유류, 더 일반적으로 인간이다. 단, 본 출원은 인간을 치료하는데 제한 두지 않으며 수의학적 용도에도 적용될 수 있다. 따라서, 본 출원에서 '피험자', '환자', '필요로 한 피험자'라는 용어는 인간 및 비인간 동물을 포함하고, 비인간 동물은 예를 들면, 양, 돼지, 소 및 말과 같은 농장 동물; 개 및 고양이와 같은 반려 동물; 무스쿨루스(Mus musculus) 마우스, 기니피그 및 토끼와 같은 실험실의 동물을 포함한다. 바람직한 실시예에서 상기 포유류는 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 빈포세틴 또는 그 치료에 허용 가능한 염 또는 그 유도체 또는 그 조합을 포함하는 상기 약물 조성물을 포함하는 안과 장치를 제공하며, 바람직하게는 안과 장치는 서방성 방식으로 약물 조성물을 전달한다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물은 서방성 제제 또는 결막하 저장고(depot)이다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물은 안과 장치에 포함된 서방성 제제이다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서 상기 안과 장치는 콘택트렌즈, 각막 삽입물, 눈 삽입물, 각막 커버물, 각막 인레이, 나노 웨이퍼, 리포솜, 나노 입자, 눈물점 온레이 또는 마이크로 유체 저장고가 있는 하이드로겔 기질이다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 안과 장치는 약물 조성물을 서방성 방식으로 전달한다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물을 안과 병의 증세 또는 상태의 치료를 위하여 배합 제조된 안과 조성물과 같은 안과 조성물로 배합 제조된다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물은 전근시, 근시 또는 근시 발달 치료를 위한 안과 조성물로 배합 제조된다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물은 고도 근시, 중등도 근시 또는 경도 근시 치료를 위한 안과 조성물로 배합 제조된다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물은 전근시로 진단(또는 근시 발생 위험)된 환자의 치료를 위한 안과 조성물로 배합 제조된다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물은 기본적으로 안과 장치 전체에 고르게 분포되어 있다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 안과 장치는 콘택트렌즈 또는 각막접촉렌즈 블리스터 팩 내에 포함되어 있다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물은 안과 장치를 콘택트렌트 또는 각막접촉렌즈 블리스터 팩 내에 잠근다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물을 상기 환자의 눈에 사용한다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물을 국소 투여한다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물은 점안제 제제, 안용 스프레이 제제 또는 안용 젤 제제의 형태로 눈에 투여된다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 약물 조성물은 안과 에멀젼, 안과 리포솜, 나노 웨이퍼, 나노 입자 현탁액 또는 안과 연고의 형태로 눈에 투여된다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 안과는 안과 장치를 통해 환자의 눈에 상기 약물 조성물을 투여한다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물을 매일 1, 2, 3, 4 또는 5회 투여한다.
일부 실시예에서 본 발명에서 공개된 약물 조성물은 점안제 형태와 같은 안과 수성 제제일 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 설명된 안과 수성 제제는 점안병에 포장되어 점적제로 적용될 수 있다. 일부 실시예에서 안과 수성 제제는 환자의 눈에 넣을 수 있는 한 방울, 두 방울, 세 방울 또는 그 이상의 방울을 포함하는 1차 적용(즉, 1회 제량)으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서 본 발명에서 설명된 안과 수성 제제의 1회 투여량은 안과 수성 제제의 하나의 제량은 상기 점안병의 한 방울의 수성 조성물이다.
일부 실시예에서 본 발명에서 공개된 약물 조성물은 안과 젤 제제일 수 있다. 예를 들어, 상기 안과 젤 제제는 점안병에 포장되어 점안제로 적용할 수 있다. 일부 실시예에서 안과 젤 제제는 환자의 눈에 넣을 수 있는 한 방울, 두 방울, 세 방울 또는 그 이상의 방울을 포함하는 1회 적용(즉, 1회 제량)으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서 본 발명에서 설명된 안과 젤 제제의 한 제량은 상기 점안병의 한 방울의 젤 조성물이다.
일부 실시예에서 본 발명에서 공개된 약물 조성물은 안과 연고제 제제일 수 있다. 예를 들어, 안과 연고제 제제는 연고 스트립을 전달하는 분배구를 가진 튜브 또는 기타 누름 가능 용기에 포장될 수 있다. 일부 실시예에서 안과 연고제 제제는 환자의 눈에 들어가는 하나 또는 이상의 스트립을 포함하는 1회 투여(즉, 1회 제량)로 사용할 수 있다. 일부 실시예에서 안과 연고제의 한 제량은 분산구를 통해 분배된 한 가닥의 연고제 조성물이다.
본 발명에 기술된 치료 유효량의 치료 조성물 또는 제제를 사용하여 하나의 대상을 치료하려면 1회 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 근시 발병을 예방한다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 근시 발병을 통제한다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 근시 발병을 경감시킨다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 근시 발병을 완화 또는 감소시킨다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 근시 발병을 아래 범위 약 5-95% 사이, 약 5-90% 사이, 약 5-80% 사이, 약 5-70% 사이, 약 5-60% 사이, 약 5-50% 사이, 약 5-40% 사이, 약 5-30% 사이, 약 5-20% 사이, 10-100% 사이, 약 20-90% 사이, 약 30~90% 사이, 약40~90% 사이, 약50~90% 사이, 또는 약75~90% 사이로 통제, 완화, 감소, 지연 및/또는 경감시킬 수 있다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 제제, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물, 제제, 안과 장치 또는 치료 방법은 대상 눈의 굴절도가 음으로 변하는 폭을 약1.0-6.0D범위내, 1.0-5.0D범위내, 1.0-4.0D범위내, 1.0-3.0D범위내, 1.0-2.0D범위내, 6.0D 미만, 5.0D 미만, 4.0D 미만, 3.0D 미만, 2.0D 미만 및1.0D 미만으로 제한한다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 근시 발병을 역전시켰다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 환자는 고도 근시, 중등도 근시 또는 저도 근시를 앓고 있다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 환자는 전근시(또는 근시로 발전할 위험을 안고 있다)이다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 축방향(또는 세로 방향) 성장, 즉 안축 연장 및/또는 유리체강 길이의 증가를 예방, 통제, 완화, 감소, 경감, 지연 및/또는 역전시켰다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법은 치료 받는 환자(예를 들어 경도 근시, 어린이 또는 청소년 근시)의 안축 연장 및/또는 유리체강 길이의 증가를 치료되지 않은 아래의 범위 내에 통제, 완화, 감소, 경감, 지연 및/또는 역전시켰다: 약 5-95％ 사이,약 5-90％ 사이,약 5-80％ 사이,약 5-70％ 사이,약 5-60％ 사이,약 5-50％ 사이,약 5-40％ 사이,약 5-30％ 사이,약 5-20％ 사이,약 10-100％사이,약 20-90％ 사이,약 30-90％ 사이,약 40-90％ 사이,약 50-90％ 사이,또는 약 75-90％사이。
본 발명에서 공개된 약물, 제제, 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 방법은 근시 또는 근시가 나타날 리스크가 있는 환자의 근시 발생, 발전을 통제, 정지, 완화, 감소, 지연 및 또는 경감시켰으며 환자의 눈(예를 들어, 근시, 전근시안 또는 근시가 나타날 리스크가 있는 눈)의 맥락막 두께를 제고시켰고 및/또는 환자의 눈(예를 들어, 근시, 전근시안 또는 근시가 나타날 리스크가 있는 눈)의 축 방향(또는 세로) 성장 속도를 늦추었다. 즉 안축 연장 및/또는 유리체강 길이의 증가가 억제되었다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 축 방향(또는 세로)의 성장을 치료되지 않은 아래의 범위 내에 통제, 완화, 감소, 지연 및 또는 경감시켰다. 약 5-95％ 사이,약 5-90％ 사이,약 5-80％ 사이,약 5-70％ 사이,약 5-60％ 사이,약 5-50％ 사이,약 5-40％ 사이,약 5-30％ 사이,약 5-20％ 사이, 약 10-100％사이,약 20-90％ 사이,약 30-90％ 사이,약 40-90％ 사이,약 50-90％ 사이,또는 약 75-90％사이。
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법은 치료받는 환자의 눈의 근시 굴절도를 예방, 통제, 완화, 감소, 경감, 변화, 지연 및/또는 역전시켰다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법은 아트로핀 단일 요법에 비해 덜 심각한 부작용을 초래하였다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법은 아트로핀 단일 요법에 비해 작은 동공 크기가 더 커지거나 동공 크기에 영향을 미치지 않았다.
본 발명에서 공개된 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물, 안과 장치 또는 치료 방법은 아트로핀 단일 요법에 비해 정상적인 안구의 안축이나 굴절도가 근시안으로 진행되는 정도를 억제하였다.
실시예1: 근시 동물 모델과 투약 실험
형각 박탈과 렌즈 유도 기니피그 근시 모델은 해당 분야의 고전적이고 공인된 근시 동물 모델이며 근시 치료제의 효능 및 안전성 평가에 사용할 수 있으며, 그 구축 방법은 이 분야 기술자들에게 잘 알려져 있다. 본 출원 동물의 모델링 및 투약 방법은 본 연구팀이 기 발표한 과학 문헌을 참고하기 바란다. (Sen Zhang, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Jul 1; 60(8):3074-3083.; Miaozhen Pan, Exp Eye Res. 2021 Jan;202:108332.)구체적으로, 본 출원이 예시적으로 사용한 형각 박탈 및 렌즈 유도 기니피그 근시 모델의 구축 방식은 아래와 같다:
3주령 삼색 기니피그(암컷 수컷 공용, 아날로그 3-26세)를 원저우 의과대학 실험동물실에서 사육하면서, 12시간 광 조사 (400-500lux)/12시간 어두운 환경에서, 자유롭게 물 및 먹이를 섭취하게 하였다. 근시 모델은 단일 눈 형각 박탈(FD) 및 렌즈유도(LI) 모델링 방식을 사용하고, 형각 박탈은 특수 제작한 광투과율 1%를 사용하며, 자체로 풀리지 않는 안대로 동물의 오른쪽 눈을 완전히 덮고, 다른 눈(왼쪽 눈)은 정상적인 시각을 얻게 하였다. 렌즈 유도는 -4D 렌즈를 사용하여 동물의 오른쪽 눈 앞에 고정하고, 왼쪽 눈은 정상적인 시각을 얻게 하였다. 렌즈가 흐려지지 않도록 하루에 두번 렌즈를 청결하였다. 매일 오전 9시부터 9시 30분 사이에 약물을 투여 하였다. 투약 시, 음성 및 양성 대조군과 실험 그룹의 동물은 각각 적색광 하에서 안대 또는 렌즈를 제거하고, 0.1ml의 용매대조 또는 시험약물 또는 양성대조를 오른쪽 안구 주위에 주사하였으며, 주사 후 동물의 투약 성공 및 외상이 없음을 확인하고나서 즉시 안대와 렌즈를 다시 착용시켰으며, 각 동물의 투약 과정은 10초 좌우로 제어하였다. 모델링 당일 약물 투여를 시작하였고, 형각 박탈 동물에게는 연속 2주를 투약하였으며, 렌즈 유도 동물에게 연속 1주를 투약하였다. 본 실험은 원저우 의과대학 실험동물 윤리 위원회의 심의를 통과하였다.
실험 그룹에 사용된 빈포세틴 점안액의 배합 제조 방법은 다음과 같다.
보고에 따르면 빈포세틴(VPN)은 상온에서 물에 대한 용해도가 2.4μg/mL이며, 발명자는 5μM(즉, 1.75μg/mL) 빈포세틴 저장액을 배합 제조하고 용매는 생리식염수로 -80°C에서 보관하며, 투약 실험 전에 생리식염수로 1μM, 0.1μM, 0.01μM으로 희석시킨다. 빈포세틴 점안액은 준비 과정에서 가열, 교반과 같은 기존의 물리적 용해 방법을 선택하거나 산을 사용하여 pH 값을 조정하여 용해도를 높일 수 있으며 최종적으로 pH 값을 7.31로 조정한다. 위에서 언급한 빈포세틴 점안액은 실온에서 투명하고 안정적이다.
동물의 그룹 나눔:
1. 형각 박탈 그룹(FDM):
1)형각 박탈 + 용매 주입 그룹: 안대를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=20로 2주 동안 용매 생리 식염수를 안대 착용 눈에 주사하였다.
2)형각 박탈 + 약물 주입 그룹:
안대를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=15로 2주 동안 빈포세틴(0.01μM: 0.1mL /일)을 안대 착용 눈에 주사하였다.
안대를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=20로 2주 동안 빈포세틴(0.1μM: 0.1mL /일)을 안대 착용 눈에 주사하였다.
안대를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=22로 2주 동안 빈포세틴(1.00μM: 0.1mL /일)을 안대 착용 눈에 주사하였다.
3) 형각 박탈 + 양성 대조 그룹: 안대를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=15로 2주 동안 아트로핀(0.1%：0.1mL/일)을 안대 착용 눈에 주사하였다.
2. 렌즈 유도 그룹(LIM)
1)렌즈 유도+용매 주사 그룹: -4D 렌즈를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=10로 1주일 동안 용매 생리식염수를 렌즈 착용 눈에 주사하였다.
2)렌즈 유도+약물 주사 그룹:
-4D 렌즈를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=12로 1주일 동안 빈포세틴(0.01μM: 0.1mL/일)을 렌즈 착용 눈에 주사하였다.
-4D 렌즈를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=12로 1주일 동안 빈포세틴(0.1μM: 0.1mL/일)을 렌즈 착용 눈에 주사하였다.
-4D 렌즈를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=13로 1주일 동안 빈포세틴(1.00μM: 0.1mL/일)을 렌즈 착용 눈에 주사하였다.
3)렌즈 유도 + 양성 대조 그룹: 안대를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=11로 1주 동안 아트로핀(0.1%：0.1mL/일)을 안대 착용 눈에 주사하였다.
그 중 용매 대조 그룹과 실험 그룹의 차이점은 활성 성분이 없다는 것이다.
동물의 굴절도와 안구 매개변수 측정
동일한 모델 약효 실험은 동일한 기간 내에 모든 동물에 대해 측정하였으며, 첫 번째 측정 시간은 3주령, 즉 투약전이었다. 상기 FDM 그룹 동물에게 실험 전, 실험 1주 및 실험 2주 투약 후; LIM 그룹 동물에게 실험 전, 실험 3일, 실험 7일 투약 후 각각 굴절도 및 안축 매개변수를 측정하였다. 굴절도의 측정은 본 실험실에서 구축한 적외선 편심 광 측정기(eccentricinfraredphotoretinoscope, EIR)를 사용하였으며, 각 눈은 3회 검사하여 최종 결과로 평균값을 취하였다. 기니피그의 안축 매개변수는 Cinescan A/B 초음파 진단기(QuantelMedical, Aviso, France)의 A-초음파 프로브로 측정하였고, 초음파 주파수는 11MHz이고, 안구의 다양한 굴절 매체의 초음파 전파 속도는 각각 전방 1557.5m/s, 수정체 1723.3m/s, 유리체 1540m/s로 설정하였다. 측정 내용에는 유리 체강 깊이(vitrouschamberdepth, VCD) 및 안축 길이 (axiallength, AL)가 포함되었다. 측정 약 2분 전에 0.5% 염산프로파라케인 점안액(Alcon, Belgium)을 사용하여 기니피그 눈의 안표면을 마취하고, 각 눈을 6회 측정하여 평균 값을 최종 결과로 취하였다.
맥락막 혈류 및 두께 측정
상기 FDM 그룹 동물은 연속 투약1주간 및 2주간 실험 후, LIM 그룹 동물은 투여 7일 및 실험 후 각각 맥락막 혈류 매개변수 및 맥락막 두께를 측정하였다. 맥락막 혈류 매개변수 및 두께에 대한 측정은 개조된 상업용 OCTA(Spectralis HRA + OCT, OCTA, 하이델베르크, 독일)를 이용하였으며 이는 동물 안구에 더 적합하였다. 측정 전 기니피그를 충분히 마취(케타민염산염 60mg/kg과 자일라진염산염 9mg/kg의 혼합물, 복강내 주사)한 후 기니피그의 OCTA 이미지를 획득하고 자체 프로그램(MatLab R2017a, MathWorks)을 통해 측정 결과를 정량화하여 기니피그의 맥락막 혈류 및 두께에 대해 실시간적으로 정량적 측정)하였다(Sen Zhang, Invest Ophthalmol Vis Sci2019 Jul 1;60(8):3074-3083).
실시예2: 빈포세틴 안부 국소 투여 효과 실험
실험 방법은 실시예 1과 동일하다. FDM 그룹은 투여 전, 투여 1주 및 투여 2주 후에 모든 시험동물의 두 눈의 굴절, 유리체강 및 안축에 대한 측정을 수행하였고, LIM 그룹은 투여 전, 투여 3일 및 투여 7일 후에 모든 시험동물의 두 눈의 굴절, 유리체강 및 안축에 대한 측정을 수행하였다. 모든 데이터는 반복 측정 분산 분석으로 분석되었으며, P값이 0.05보다 작으면 현저한 차이이고 0.01보다 작으면 차이가 매우 현저하다.
실험결과:
1. 빈포세틴을 단독으로 투여하면 FDM 유도 근시의 발생 및 발달을 효과적으로 억제할 수 있다(F3,73=14.66, p<0.001). FDM 그룹 투약 1주 후, 생리식염수 주사 그룹은 근시 -4.94±2.35D, 2주 후 근시 -6.74±1.90D를 유도하였고, 유리체강 깊이와 안축 길이가 그에 따라 연장되어 성공적인 모델링이 나타났다. 1μM의 빈포세틴을 1주일 동안 연속 투여한 후 FDM 근시가 효과적으로 억제되었으며 해당 안축 및 유리체강 깊이가 모두 연장되었다，구체적으로: FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：-4.94±2.35 vs. -2.44±1.88D, p<0.01, 굴절 억제율은 50.5%이며; 유리체강 깊이도 그에 따라 억제되었다. FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：0.11±0.04 vs. 0.06±0.05 mm, p<0.01. 유리체강 깊이 억제율은 45.0%이며 안축 길이도 억제되어 FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：0.11±0.05 vs. 0.07±0.05mm, p=0.09이고 안축 길이 억제율은 39.8%이다. 또한 중농도 빈포세틴 투여 그룹의 근시 치료에 대한 해당 지표 및 결과도 빈포세틴 및 관련 화합물을 근시 치료에 사용할 수 있음을 보여주었다. 발명자들은 심지어 저농도 빈포세틴 투여 그룹(단 0.01μM)의 두 가지 약효 측정 시점에서 통계적 차이는 없지만 음성 대조 그룹보다 굴절도 음으로의 변화 과정과 유리체강 깊이 연장이 억제 경향을 보인다는 것을 발견하였다. 양성 대조 그룹의 근시치료 결과를 비교하면, 투약 1주일 후 0.1% 아트로핀 그룹 모델에 의해 유도된 근시는 -3.20±1.73D, 굴절 억제율은 35.2%, 유리체강 깊이는 0.08±0.05mm, 유리체강 깊이 억제율은 31.5%, 안축 길이는 0.08±0.05, 안축 길이 억제율은 32.1%이다. 상기 결과로부터 알수 있듯이 근시 예방 및 조절에 있어서 고농도의 빈포세틴이 아트로핀보다 훨씬 좋은 약효를 갖고 있으며, 중농도의 빈포세틴은 아트로핀과 유사한 근시 치료 효과를 갖고 있다(도면 1A-C).
빈포세틴도 2주 동안 연속 투여한 후 FDM 모델 근시를 효과적으로 억제할 수 있다. FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)： -6.74±1.90 vs. -3.36±2.21 D, p<0.001, 굴절 억제율은 50.1%이며, 개별 동물은 심지어 굴절도에 대해 지난번 측정과 비교했을 때 거의 변화가 없으며, 유리체강 깊이도 상응하게 억제되었다, FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)： 0.16±0.07 vs. 0.09±0.05mm, p<0.001, 유리체강 깊이 억제율은 43.4%이며 안축 길이도 그에 따라 억제되었다. FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)： 0.16±0.06 vs. 0.08±0.05mm, p<0.001, 안축 길이 억제율은 48.2%이며; 이때 0.1% 아트로핀에 의해 유도된 근시는 -3.38±2.79D, 굴절 억제율은 49.8%, 유리체강 깊이는 0.10±0.05mm, 유리체강 깊이 억제율은 38.2%, 안축 길이는 0.10±0.05mm, 안축 길이 억제율은 41.0%(도면 1A-C), 아트로핀 사용 중 동물 동공 확대 현상이 관찰되었다.
또한 도면1에서 알 수 있듯이 빈포세틴은 형각 박탈 근시 모델 치료에서 양의 상관관계가 있는 용량-효과 관계가 여전히 존재함을 알 수 있으며, 투여량이 증가할수록 근시 치료 효과가 더 좋고 안축 길이와 유리체강 깊이도 동일한 억제 효과를 나타낸다. 대조 그룹과 비교해 볼 때 빈포세틴은 형각 박탈 근시의 굴절가 음으로 변하는 정도를 현저하게 억제하였고 형각 박탈 근시의 안축 길이의 연장 및 유리체강 깊이의 연장을 현저하게 억제하였다. 동시에 FDM 모델의 근시 치료에서 빈포세틴의 종합적인 성능은 아트로핀보다 우수하였고 특히 굴절도가 음으로 변하는 정도를 억제하는 면에서 뚜렷하게 좋았다.
2. 빈포세틴은 LIM 유도 근시의 발생 및 발달을 효과적으로 억제할 수 있다(F3,43=4.073, p=0.012).LIM 그룹의 실험 3일 후, 생리식염수 투여 그룹은 근시 -3.25±1.20D를 유도하였고, 7일 후에는 근시 -3.93±1.26D를 유도하였으며, 이에 따라 유리체강 깊이와 안축 길이가 증가 또는 연장되었다. 1μM 빈포세틴 투여 3일 후 LIM 모델 근시가 효과적으로 억제되었다. LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：-3.25±1.20 vs. -2.00±0.82D, p<0.05, 굴절 억제율은 38.5%이며 유리체강 깊이도 그에 따라 억제되었다. LIM+Vehicle vs.LIM+VPN(1μM)：0.07±0.03 vs. 0.03±0.03mm, p<0.01, 유리체강 깊이 억제율은 58.8%이며 안축 길이도 그에 따라 억제되었다. LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：0.08±0.02 vs. 0.04±0.02mm, p<0.001, 안축 길이 억제율은 55.5%이며, 이때 0.1% 아트로핀에 의해 유도된 근시는 -2.34±0.73D, 굴절 억제율은 30.0%, 유리체강 깊이는 0.04±0.03mm, 유리체강 깊이 억제율은 47.3%, 안축 길이는 0.04±0.02mm, 안축 길이 억제율은 47.4%이다. 고농도(1μM) 빈포세틴 그룹의 모든 근시 치료 지표가 아트로핀보다 우수함을 알 수 있었다. 음성 대조 그룹과 비교해 봤을 때 고농도, 중농도 및 저농도의 빈포세틴 투여 그룹은 모두 근시 치료 효과를 나타냈다(도면 2A-C).
빈포세틴도 7일 동안 투여한 후 LIM 모델 근시를 효과적으로 억제할 수 있다. 전체 투여 주기 동안 다른 실험그룹에서 굴절도가 음으로 변하는 진행과정을 비교한 결과, 빈포세틴이 렌즈 유도 근시 모델에서 근시 악화 속도를 현저하게 늦출 수 있음을 발견하였다. 굴절도 결과는 LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：-3.93±1.26 vs. -2.61±1.17D, p<0.05, 굴절 억제율은 36.3%이며 유리체강 깊이도 그에 따라 억제되었다. LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：0.09±0.04 vs. 0.05±0.02mm, p<0.001, 유리체강 깊이 억제율은 49.8%이며 안축 길이도 그에 따라 억제되었다. LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：0.10±0.04 vs. 0.05±0.02mm, p<0.001, 안축 길이 억제율은 53.8%이며, 이때 0.1% 아트로핀에 의해 유도된 근시는 -2.61±1.17D, 굴절 억제율은 33.4%, 유리체강 깊이는 0.05±0.03mm, 유리체강 깊이 억제율은 45.7%, 안축 길이는 0.06±0.03mm, 안축 길이 억제율은 41.8%(도면 2A-C), 아트로핀 사용 중 동물 동공 확대 현상이 관찰되었다. LIM 모델의 근시 치료에 있어 고농도 빈포세틴의 종합적인 성능은 아트로핀(고농도)보다 우수함을 알 수 있으며, 특히 두 약물의 안전성과 유효성의 관점에서 두 약물의 완제의약품성을 평가할 수 있다.
또한 도면2에서 볼 수 있듯이 다양한 농도의 빈포세틴도 렌즈 유도 근시 모델 치료에도 양의 상관관계가 있는 용량-효과 관계가 여전히 존재함을 알 수 있다. 또한, 빈포세틴은 근시가 나타나는 초기에 높은 억제 효과를 나타낼 수 있으며, 빈포세틴이 나타내는 우수한 근시 예방 및 조절 효과는 근시의 중증도나 굴절도가 음으로 변하는 속도와 무관하다. 또한, 생리식염수 그룹에 비해 모든 빈포세틴 치료 그룹은 투여 주기 전반에 걸쳐 렌즈 유도성 근시 굴절도가 음으로 변화는 속도를 현저하게 억제하였고, 근시의 발생과 발달을 지연시켰으며, 렌즈 유도성 근시 안축 길이의 연장 및 유리체강 깊이의 증가를 현저하게 억제하였다.
두 가지 공인된 근시 약효 평가 동물 모델 데이터에 따르면 빈포세틴은 우수한 근시 치료 효과를 나타냈으며, 굴절도가 음으로 변하는 속도 억제 및 둔화 정도는 상응하는 안축 연장 억제 및 유리체강 깊이 증가 억제와 일치하며, 빈포세틴은 주로 안축 연장과 유리체강 깊이 증가를 조절하여 근시를 치료한다. 발명자는 우연히 빈포세틴을 단독으로 사용하였을 때 근시, 특히 축성 근시 치료에서 나타내는 약효가 아트로핀(0.1% 아트로핀)보다 훨씬 우수하다는 점을 발견하였다. 상기 언급한 빈포세틴의 근시 치료 효과는 투여 대상의 성별, 연령, 근시 유형, 근시 진행 속도 및 근시 중증도와 관련이 없다는 점에 대해 주목할 필요가 있다.
모든 빈포세틴 그룹의 시험 동물에게 투여하는 동안 안부 이상은 관찰되지 않았고 어린 기니피그에 대한 빈포세틴의 국소 투여 기간 동안 피험자의 동공 크기에는 별다른 변화가 관찰되지 않았으며 알레르기 현상도 관찰되지 않았다. 동시에, 모든 빈포세틴 그룹의 실험 동물에게 투여하는 동안 빈포세틴의 일반적인 임상 이상반응이나 체중 감소와 같은 독성 징후는 관찰되지 않았다.
약력학적 결과 평가 및 장기 연속 투약에 대한 안전성 측면으로부터 고려할 때 빈포세틴은 근시, 특히 어린이 및 청소년의 근시 예방, 치료 및 통제에 사용할 수 있다.
실시예3: 빈포세틴의 근시 치료 메커니즘
빈포세틴이 혈액 순환을 개선하는 효과가 있다는 사실은 잘 알려져 있다. 발명자는 실시예1의 방법을 사용하여 투약 주기 동안 다양한 시점에서 FDM(투여 1주 및 2주) 및 LIM(투여 1주)의 맥락막 두께 ChT 및 맥락막 혈류 ChBP 지수 신호의 변화에 대해 측정하였다. 용매 주입 그룹과 비교해 볼 때 효과적인 치료용 빈포세틴은 맥락막 두께 및 맥락막 혈류 관류를 약간 증가시켰다. 하지만 이는 통계적인 의의는 없다.(F3,59=1.294, p=0.285, 도면3A-B; LIM 모델에서, ChBP： F3,44=0.383, p=0.766, 도면4A-B)또한, 굴절도 및 안축 길이 등 근시 치료 지표에 대한 약물의 억제 상황과 대응 시점인 빈포세틴이 맥락막 두께 증가 및 맥락막 혈류 관류에 미치는 영향을 종합적으로 분석해 본 결과, 근시 치료와 근시 진행을 억제하는 실제 약효 및 혈관 확장(맥락막 혈류 증가)의 가정 약리학으로 볼 때 이 둘은 논리적 대응 관계가 아니다. 모순되는 점은 투여 1주 후 형각 박탈 그룹의 관련 검사 데이터, 즉 서로 다른 농도의 빈포세틴은 모두 효과적으로 굴절도가 음으로의 변화는 것과 유리체강 깊이 증가 및 기타 지표를 억제할 수 있으며 현저한 근시 치료 효과와 양의 상관관계가 있는 용량-효과 관계를 발견하였다. 하지만 빈포세틴이 맥락막 혈류 관류에 대한 영향은 음의 상관관계가 있는 용량-효과 관계를 나타냈다. 특히 고농도 그룹인 빈포세틴(1μM)은 맥락막 혈류 개선에 악영향을 주지만 근시 억제 및 굴절도 음으로의 변화 억제에는 가장 강력한 효과를 나타냈다(도면 1A-B 및 도면 3B) 예를 들어 2주 동안 형각 박탈 그룹에서 농도(0.1μM)의 빈포세틴이 나타내는 안축 매개변수의 근시 치료 효과는 아트로핀과 유사하지만 맥락막 혈관 확장에 주는 효과는 아트로핀보다 낮았다(도면1B-C 및 도면3B).
요약하면, 근시 치료를 위한 빈포세틴의 약리학적 효과는 눈 혈관을 확장하거나 눈의 혈액 순환을 개선하거나 맥락막 혈류를 증가시키는 메커니즘이 아니라 기존에 인식되지 않은 (눈) 기능에 더 의존할 수 있으며, 해당 기능이 대응하는 생물학적 표적과 심지어 빈포세틴의 알려진 혈관 확장 작용 표적이 경쟁 및 결합의 관계로 존재한다.
실시예4: 빈포세틴의 전신 투약을 통한 근시 치료 효과
이 실험의 목적은 근시 치료, 특히 근시 진행에 대한 빈포세틴의 전신 투여(예: 정맥 점적 또는 위내 투여)의 효과를 평가하고 굴절도, 안축 길이, 유리체강의 깊이, 체중 및 기타 지표에 따라 약물의 유효성과 안전성을 종합적으로 분석하는 것이다. 쥐에서 빈포세틴의 경구 생체이용률은 52%(Vereczkey etal., 1979a), 위내 투여 LD50 값은 약 500mg/kg이다(Cholnoky and , 1976). 문헌은 또한 설치류에게 빈포세틴 치사량을 투여한 후 동물에게서 공제실조와 간경련성 경련(ataxia and clonic convulsions)의 임상 징후가 자주 나타났다고 보고했다(Cholnoky and , 1976). FDA에서 발표한 설치류 안전성 평가 자료에 따르면 가임기 동물에게 위내투여법으로 투여한 결과, 쥐에게 1일 20mg/kg을 투여한 결과 뚜렷한 이상이 없었고, 40mg/kg 및 그 이상 투여 시 체중 감소 및 섭식 감소 독성이 나타났으며; 토끼에게 매일 75mg/kg씩 투여했을 때 뚜렷한 이상이 없었고, 150mg/kg 투여시 체중 감소 및 섭식 감소 독성이 나타나기 시작하였다고 밝혔다. 현재 중국에서 판매되고 있는 빈포세틴 제형은 정제와 주사제로, 기니피그의 정상적인 생활습관 및 형각 박탈 모델링의 요구 사항과 향후 근시 치료의 임상 사용 준수 원칙을 고려하여, 발명자는 위내 투여 방식으로 빈포세틴 전신 투여시의 근시 치료 효과에 대해 평가했을 때 정맥주사 투여 방식과 비슷하거나 이보다 더 우수하다는 점을 알아냈다. 기니피그 위내 투여 1회 투여량은 유사한 종류의 빈포세틴 경구 생체이용률과 해당 설치류 위내 독성 용량을 참고하여 확정하며, 투여량은 기본적으로 기니피그의 정상적인 생리 상태를 유지해야 하며 공제실조 또는 간경련성 경련과 같은 심각한 독성 반응이 나타나지 않도록 해야 한다.
전신 투여 방법에 따라 근시 진행에 대한 빈포세틴의 억제 효과를 평가하기 위해 매일 연속 투여하고 사용량의 독성 징후를 관찰하였다. 본 실험에 사용된 형각박탈근시동물모델 및 빈포세틴 근시치료의 약효평가방법은 본 출원의 기타 관련 실시예(국소 투여)와 동일하며, 기니피그 형각박탈근시모델(FDM) 모델링 및 위내 투여는 발명자 소재 실험실에서 이미 발표한 문헌 및 실행(Pan Miaozhen, Proc Natl Acad Sci USA.2021 Oct 26;118(43):e2104689118)을 참고하였다. 구체적으로 건강한 3주령 삼색기니피그(암컷수컷 제한 없음)는 분명한 안질환이나 이상이 있는 개체를 제거한 후 굴절도(적외선 편심 촬영 검안기)와 안축(A초음파) 검사를 거쳐 굴절도이 3-8 diopter(D) 사이이고 두 눈 굴절도 차이가 2D를 초과하지 않는 동물을 선택하고 무작위로 아래 세 그룹 즉 형각 박탈(FDM)+용매 대조(Vehicle) 그룹, FDM+저용량 빈포세틴 그룹(VPN) 및 FDM+고용량 VPN그룹으로 나누었다. 세 그룹의 동물의 평균 체중은 기본적으로 동일했으며 서로 통계적 차이는 없었다. 실험 첫날 오전 8시부터 기니피그에게 형각 박탈(FD) 근시 모델 모델링을 시작하였다. 형각 박탈 근시 모델은 마스크법을 채택하고 발명자가 10인치 유백색 무독성 라텍스 풍선을 사용하여 헤드커버를 만들고 기니피그 모델링 개체의 오른쪽 눈은 헤드커버(실험용 눈)로 가리고 왼쪽 눈은 헤드커버(반대쪽 눈)로 가리지 않았다. FD 유도는 빈포세틴 위내 투여 효과 실험 주기 전반에 걸쳐 지속되었으며, 눈 검사(굴절도 검사 등) 시에만 헤드셋을 잠시 제거하였다. 약효 실험 시작 후 매일 아침 8시, 낮 12시, 저녁 7시 및 투여 전 헤드셋의 위치를 확인하고 헤드셋이 3회 이상 떨어진 개체를 제거하였다. 모델링 당일부터 매일 오전 9시부터 10시까지 FDM 모델에 해당하는 용매 또는 약물을 투여하고, 투여 방법은 위내 투여법이며, 투여량은 각각 50mg/kg/d(저용량) 및 100mg/kg/d(고용량)이고, 실제 투여는 각 그룹 동물의 체중 평균값에 따라 계산되며, 용매 그룹의 위내 투여 부피는 5mL/kg/d이다. 연속 2주 동안 1일 1회 투여한다. 이 모델의 약효실험 시작 시, 1주 및 2주 동안 시험 동물의 굴절도와 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방식은 발명자 소재 실험실에서 이미 발표한 문헌과 동일하다.(Sen Zhang, Invest Ophthalmol Vis Sci). 2019 Jul 1;60(8):3074-3083; Pan Miaozhen,Proc Natl Acad Sci USA.2021 Oct26; 118(43): e2104689118)동일한 피험자의 실험 눈과 반대쪽 눈의 차이를 통계적 근거로 삼으며 실험 기간 동안 모든 피험자의 체중을 기록하였다. 본 실시예의 발명자가 사용한 빈포세틴 위액 제조 방법은 다음과 같다: 보도에 따르면 빈포세틴은 실온에서 0.5% 메틸셀룰로오스에서의 용해도가 200mg/mL(Waidyanatha S et al,Systemic exposure of vinpocetine in pregnant Sprague Dawley rats following repeated oral exposure: An investigation of fetal transfer,Toxicol Appl Pharmacol, 338:83-92, 15 Nov 2017)에 도달할 수 있다고 한다. 발명자들은 다른 약재 또는 기타 화합물을 첨가하지 않고 0.5% 메틸셀룰로오스 용매(멸균수 + 메틸셀룰로오스)에 빈포세틴 화합물 분말을 직접 완전히 용해시켜 각각 10mg/mL 및 20mg/mL 빈포세틴 제제(위액)를 제조하였다. 실온에서 제제의 전체적인 외관은 맑고 투명하며 균일하며 눈에 보이는 현탁 물질이 없었다. 제제 준비 과정은 경우에 따라 가열, 교반, pH조정과 같은 기존의 물리적 및 화학적 용해 보조 수단을 사용할 수 있으며 상기 제제 투여 전에 화합물 침전이 나타나지 않았다.
실험 결과, 음성 대조 그룹 동물의 굴절도 및 안축 매개변수의 변화가 근시 모델의 예상과 일치함을 발견했으며, 이는 본 실험에서 형각 박탈 근시 모델이 성공적으로 모델링되었으며 테스트 약물의 효능 평가에 사용할 수 있음을 증명하였다. 도면5와 같이, 전체 치료 주기 동안 굴절도와 안축 매개변수로부터 보더라도 용매 대조 그룹에 비해 빈포세틴 전신 투여 그룹은 근시를 치료하고 근시의 진행을 억제하는 경향이 있었다. 동시에 빈포세틴 그룹의 체중 증가는 현저하게 억제되었다. 저농도 위내 투여 그룹을 예로 들면: 투여 1주 후 50mg/kg 그룹의 빈포세틴 투여 그룹의 체중은 용매 그룹보다 현저히 낮았고 FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg)：208.5±14.9vs. 188.0±22.9 mg, p<0.05, 평균 체중은 9.9% 감소하였으며; 투여 2주 후 50 mg/kg 그룹의 빈포세틴 투여 그룹의 체중 증가는 현저하게 억제되었다. FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg)：229.6±21.4vs. 210.2±21.9 mg, p<0.05, 평균 체중은 8.4% 감소하였으며 1일 투여량이 50mg/kg에 도달했을 때 실험 동물에게 상당한 독성이 있음을 알 수 있었다. 빈포세틴의 용량을 계속 증가하면 실험 개체에 대한 독성 위험이 가중된다. 그러나 강조해야 할 것은 발명자들은 근시 치료, 특히 근시 진행 억제에 대한 빈포세틴의 위내 투여 즉, 위내 투여량이 증가함에 따라 빈포세틴 전신 투여가 근시 치료에 더 분명한 효과가 있다는 점을 알아냈다는 점이다. 50mg/kg 용량에 비해 100mg/kg 용량에 따라 위내 투여했을 때 피험자의 굴절도 변화 및 안축 길이 연장이 더욱 억제되었다. 투여 치료가 끝날 때 세 그룹의 동물의 굴절도 및 안축 매개변수를 설명하면, 여기서 굴절도는 FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg)vs. FDM+VPN(100mg/kg)：-6.59±1.42 vs. -5.71±2.41 vs. -5.223±2.20D; 유리체강 깊이: FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg) vs. FDM+VPN(100mg/kg)：0.12±0.05 vs. 0.13±0.07 vs. 0.10±0.06mm; 안축 길이:FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg)vs. FDM+VPN(100mg/kg)：0.14±0.05 vs. 0.13±0.05 vs. 0.11±0.05 mm이다. 상기 결과로부터 아래와 같은 결론을 도출할 수 있다. 빈포세틴은 전신 투여를 통해 근시 진행을 억제하고 상당한 근시 치료 효과를 얻을 수 있지만 국소 약물에 비해 전신 투여는 더 많은 용량 또는 더 긴 약물 치료 시간이 필요하다. 안전성 평가 측면에서 직접 전신 투여(예를 들어 직접 정맥 주사 또는 경구 정제)로 근시 치료에 빈포세틴을 사용하면 어느 정도의 부작용(체중 감소 또는 유산 위험 증가 등)을 초래할 수 있으므로 국소 투여를 권장한다. 이는 환자가 경구 등 기타 전신 투여 방법으로 빈포세틴을 사용하여 근시를 치료하는 것은 추가로 임상 리스크도 감수해야 하기 때문이다.
빈포세틴은 전신 투여 또는 국소 투여 여부에 관계없이 근시 예방 및 치료에 사용할 수 있음을 알 수 있다. 전신 투여와 비교해 볼 때 빈포세틴의 국소 투여는 근시 진행을 예방하고 조절함에 있어서 더 나은 선택이다. 본 실시예의 결과는 본 출원의 결론과 모순되지 않으며, 빈포세틴을 직접 투여하여 근시 예방 통제 및 치료를 할 경우 보다 안전하고 효율적이며 편리한 국소 투여 방법(바람직하게는 안부 투여)을 사용하는 것이 바람직하며, 특정 약물 표적화 기술 등 전신 투여의 약물 독성을 효과적으로 감소시키는 동시에 안부에 빈포세틴 약물이 모이게 하는 등 안전하고 효율적이며 편리한 전신 투여 방법을 통해 근시를 치료하거나 억제할 수 있음을 배제하지는 않는다.
실시예5: 근시 치료용 살메트로 및 티오트로피움
본 발명에서 기술한 기니피그 형각 박탈 근시 모델을 이용하여 약효를 평가하였으며, 모든 개체는 굴절도와 안축 검사를 거쳐 조건에 부합되지 않은 동물을 제거한 후 무작위로 빈포세틴 단독 치료 그룹, 살메트로+티오트로피움+빈포세틴 병용 치료 그룹, 살메트로+티오트로피움 병용 치료 그룹, 음성 대조 그룹(용매 그룹) 및 0.1% 아트로핀 그룹(양성 대조 그룹) 등 5개 그룹으로 나누었다. 그 중, 살메트로(salmeterol, S)와 티오트로피움(tiotropium, T)은 각각 1Х10-5M 및 1Х10-6M의 농도로 투여하였다. 빈포세틴의 농도는 단독 투여 또는 병용 투여 모두 1μM이다. 실험 첫 날 오전 8시에 기니피그에게 형각 박탈을 시행하였으며, 마스크법을 이용하여 오른쪽 눈은 가리고(실험 눈), 왼쪽 눈(반대쪽 눈을)은 가리지 않았다. 모델링 당일부터 매일 오전 9시부터 10시까지 실험용 눈의 해당 그룹에 용매 또는 약물을 투여하였다. 안구 옆 결막 아래 주사하였으며 주사 부피는 100μL이며, 연속 2주 동안 1일 1회 투여하였다. 효능 실험 시작 전과 실험 종료 시 동물의 굴절도 및 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방법은 본 발명의 다른 실시예와 동일하며 통계적 근거는 동일한 피험자의 실험 눈과 반대쪽 눈의 차이이다.
실험 결과 음성 대조 그룹 동물의 굴절도와 안축 매개변수의 변화는 근시 모델의 예상과 일치하였고, 양성 대조 그룹 약물인 아트로핀은 실험에서 적절한 약효를 나타냈다. 이는 본 실험의 근시 모델이 성공적으로 모델링 되었고 시험 약물의 효능 평가에 사용할 수 있음을 증명하였다. 투약 중재 후 굴절도이든 안축 매개변수든 음성 대조 그룹과 비교할 때 살메트로+티오트로피움 병용 치료 그룹에는 통계적 차이가 없었다. 구체적인 데이터는 투여 2주 후 굴절도：FDM+Vehicle vs. FDM+S+T(salmeterol, 10-5M + tiotropium, 10-6M )：-6.00±1.61 vs. -5.09±1.80 D, p>0.05, 유리체강 깊이： FDM+Vehicle vs. FDM+S+T(salmeterol, 10-5M + tiotropium, 10-6M )：0.12±0.05 vs. 0.12±0.06 mm, p>0.05,안축 길이： FDM+Vehicle vs. FDM+S+T(salmeterol, 10-5M + tiotropium, 10-6M )： 0.13±0.04 vs. 0.13±0.08 mm, p>0.05이다. 위의 결과는 살메트로와 티오트로피움이 근시가 있는 개체에게 치료 효과가 없으며 근시의 진행을 효과적으로 제어할 수 없음을 충분히 입증하였다. 음성 대조 그룹과 비교해 볼 때 2주 투여 후 종료 시 빈포세틴(1μM) 단독 치료 그룹과 0.1% 아트로핀 그룹은 본 발명의 다른 실시예의 근시 치료 결과와 일치하며, 둘 다 근시 개체의 굴절도 음으로의 변화, 안축 길이 연장 및 유리체강 깊이 증가를 현저하게 억제하였다.(도면6과 같이 빈포세틴(1μM) 치료 그룹과 용매 대조 그룹 사이에는 통계적 차이가 있다). 빈포세틴 치료그룹의 안부에는 이상이 없었고, 아트로핀 그룹은 동공 확장 현상이 나타났으며, 이 두 그룹의 각막 곡률(RCC), 전방깊이(ACD), 수정체두께(LT) 관련 지표도 약물의 영향을 받지 않았다(도면 6 참조). 따라서 어린 개체의 눈의 안전성을 동시에 충족한다는 전제 하에 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분 또는 직접 활성 성분인 빈포세틴은 근시를 효과적으로 예방 및 제어하고 근시 진행을 크게 억제, 제어 및 늦출 수 있다.
또한, 살메트로+티오트로피움+빈포세틴 병용 치료 그룹과 빈포세틴(1μM) 단독 투여의 치료 효과는 유사하였으며, 전체 투여 기간 동안 기니피그 근시 모델의 굴절도, 안축 길이 및 유리체강 깊이 지표에는 통계적 차이가 없었으며, 이는 살메트로 및 티오트로피움이 빈포세틴 근시 치료에 시너지 또는 촉진 효과가 없음을 설명한다. 종합적으로 분석하면 살메트로+티오트로피움+빈포세틴 병용 투여의 유효성 면에서 근시 치료에 있어 빈포세틴 단독 투여와 현저한 차이가 없으며, 살메트로 + 티오트로피움 병용 치료 그룹은 근시 치료에 있어 현저한 약효 작용이 없으며 살메트로 + 티오트로피움+빈포세틴 병용 투여에서 오직 빈포세틴이 근시 치료 효과가 있음을 입증하였다. 즉 빈포세틴을 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분 또는 직접 활성 성분으로 근시 예방에 사용할 수 있으며 근시 진행을 효과적으로 제어할 수 있다. 근시 치료를 위한 빈포세틴 단독 사용은 안전성, 유효성 및 조제 약성 방면에서도 이 실시예의 약물 병용 치료 그룹보다 훨씬 우수하였다.
실시예6: 비침습적 투약(점안액 제형) 조건 하에 빈포세틴이 효과적으로 근시 예방 및 통제할 수 있다.
이 실험의 목적은 비침습적 투약 경로를 통해 빈포세틴이 근시에 주는 영향을 평가하는 것이며 모든 시험 약물은 점안액 제형으로 만든다. 본 발명에서 기술한 기니피그 형각 박탈 근시 모델을 이용하여 약효를 평가하였으며, 모든 개체는 굴절도와 안축 검사를 거쳐 부적합한 동물을 제거한 후 무작위로 빈포세틴 저농도(1μM) 그룹, 빈포세틴 고농도(5μM) 그룹, 음성 대조 그룹(용매 그룹) 및 0.1% 아트로핀 그룹(양성 대조 그룹)의 4개 그룹으로 나누었다. 실험 첫날 오전 8시에 기니피그에게 형각 박탈을 시행하였으며, 마스크법을 사용하여 오른쪽 눈을 가리고(실험 눈), 왼쪽 눈(반대쪽 눈을)을 가리지 않았다. 모델링 당일부터 매일 오전 9-10시와 오후 14-15시에 모든 실험 눈의 해당 그룹에 용매 또는 약물을 투여하고 직접 점안 투여하며, 1회 점안액 투여량은 25μL이며, 1일 2회 연속 2주 투여하였다. 약효 실험 시작 전과 실험 종료 시 동물의 굴절도 및 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터의 수집 및 처리 방법은 본 발명의 다른 실시예와 동일하며 통계적 근거는 동일한 시험 개체의 실험 눈과 반대쪽 눈의 차이이다. 본 실시예에 사용된 빈포세틴 점안액과 아트로핀 점안액은 모두 발명자가 0.9% 생리식염수를 사용하여 자체적으로 제조하였으며, 상기 점안액은 다른 활성 물질이나 부형제를 첨가하지 않았다.
실험 결과, 음성 대조 그룹 동물의 굴절도와 안축 매개변수의 변화는 근시 모델의 예상과 일치하였으며 양성 대조 그룹 약물인 아트로핀은 실험에서 적절한 약효를 보여 주었다. 이는 본 실험의 근시 모델이 성공적으로 모델링 되었음을 증명하였으며 빈포세틴(점안액 제형)의 약효에 대한 평가에 사용할 수 있다.
비침습적 투여를 통해 빈포세틴 안약은 근시의 발생과 발달을 효과적으로 억제할 수 있고(굴절：F2,42=9.115, p<0.001; 유리체강：F2,42=6.243, p=0.04; 안축：F2,42=8.986, p<0.001), 또 용량-효과 관계가 존재하며 즉 투여 농도가 높을수록 근시(안) 치료 효과가 좋고 농도가 다른 빈포세틴 약물그룹 사이에 근시 치료 중 안축 매개변수 지표에 통계적 차이가 존재한다. 모델링 방법에 의해, 기니피그의 안구 구조(안구는 인간에 비해 상대적으로 볼록하고 적극적으로 눈을 감지 않음) 및 동물의 정상적인 눈 깜빡임에 의해, 각 시험안에서의 점안액 투여에 의해 실제로 얻어진 약물의 유효 치료용량은 동일부피하에서 안구의 구근주위 주사투여량보다 낮고, 시험동물의 1일 점안액 투여량의 총량도 실시예 2의 주사투여량보다 적다. 따라서 본 실시예에서 저농도 빈포세틴 점안액 그룹 또는 0.1% 아트로핀 그룹에 관계없이 점안액 직접 점안 투여의 약효(굴절도 지수)는 구주위 주사 투여의 근시 치료 효과보다 낮았다. 구체적인 결과는 도면7과 같이 고농도 그룹의 5μM 빈포세틴을 2주 동안 연속 투여하면 FDM 근시 도수 발전과 해당 안축, 유리체강 깊이 연장을 효과적으로 억제할 수 있다. 구체적인: FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(5μM)：-6.56±1.70 vs. -3.80±1.16D, p<0.001, 굴절 억제율은 42.1%이며 유리체강 깊이도 그에 따라 억제된다. FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(5μM)：0.14±0.05 vs. 0.09±0.04mm(실제값 0.0869±0.0448mm, 사사오입) , p<0.01, 유리체강 깊이 억제율 38.6%, 안축 길이도 억제, FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(5μM)：0.16±0.04 vs. 0.09±0.04mm(실제 값 0.0925±0.0406mm, 사사오입)이고 p<0.001, 안축 길이 억제율은 41.4%이다. 저농도 1μM 빈포세틴 투여 그룹도 근시 진행을 효과적으로 제어할 수 있다. FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：-6.56±1.70 vs. -4.81±1.72D, p<0.05, 굴절 억제율은 26.7%이다. 음성 대조 그룹의 근시 진행을 비교해 보면, 투약 2주 후 0.1% 아트로핀 점안액 그룹 모델에 의해 유도된 근시는 -3.93±1.75D, 굴절 억제율은 40.0%, 유리체강 깊이는 0.11±0.05mm(실제값 0.1107±0.0502mm, 사사오입), 유리체강 깊이 억제율은 21.8%, 안축 길이는 0.11±0.05mm(실제값 0.1093±0.0530mm, 사사오입), 안축 길이 억제율은 30.7%이다. 아트로핀 그룹은 투여 중 동공 확장 이상 반응이 나타났으나 빈포세틴 그룹은 뚜렷한 안부 이상이 없었다. 아트로핀이나 빈포세틴 근시 개입 여부에 관계없이 피험자의 각막 곡률, 전방 및 수정체 관련 지표는 영향을 받지 않았다(도면7 참조). 발명자의 실험실에서 현재 임상시험 농도로 자주 사용되는 0.01% 아트로핀 점안액일 경우, 본 실시예의 동일한 투여 조건(근시 모델, 투여 방법, 투여 빈도 및 투여 부피 등 일치)하에 해당 농도의 아트로핀은 기니피그 근시 모델에서 치료 효과가 관찰되지 않았으며, 굴절도 지수든 안축 매개변수 지수든 0.01% 아트로핀은 현저한 개입 효과가 없었으며, 이는 점안액 제형 동물의 점안 투여 후 안구 표면에 머무르는 시간이 짧음과 관련이 있을 수 있다.따라서 약효 및 안전성 평가를 볼 때 근시 개체 치료에 대한 빈포세틴의 투약 위험 이익율은 아트로핀보다 우수하며(예를 들어, 낮에 빈포세틴을 사용하더라도 근시 치료됨과 동시에 아트로핀과 같은 동공 확대로 인한 빛 공포 현상이 나타나지 않음), 특히 어린이 및 청소년의 근시 치료 및 학령기군의 근시 예방 및 통제에 적합하다.
본 실시예에서는 빈포세틴 안약의 점안 투여 방법과 안구 옆 결막 아래 주사 투약과 같이 근시 굴절도가 음으로의 변화, 근시 안축 길이의 연장 및 유리체강 깊이의 증가를 현저하게 억제할 수 있음을 증명하였다. 이 투여 방법에는 양의 상관관계가 있는 용량-효과 관계가 여전히 존재한다, 즉 빈포세틴의 투여량이 많을수록 근시 치료 효과가 더 뚜렸하다. 동시에 비침습적 투여의 경우 근시 치료에서 빈포세틴의 종합적인 성능도 양성 대조 아트로핀보다 특히 근시 진행에 대한 통제 효과가 우수하였다.
실시예7: 빈포세틴 대사산물 아비카민산(Apovincaminic acid, AVA)은 효과적으로 근시를 예방 통제할 수 있다.
본 발명에서 기술한 기니피그 형각 박탈 근시모델을 이용하여 약효를 평가하였으며, 모든 개체는 굴절도와 안축 검사를 거쳐 부적합한 동물을 제거한 후 무작위로 아비카민산 단독 사용 그룹, 음성대조 그룹(용매 그룹) 및 0.1% 아트로핀 그룹(양성 대조 그룹)의 3개 그룹으로 나누었으며, 그 중 아비카민산(AVA)의 농도는 1μM이다. 근시 개체의 모델링 방법은 본 발명의 다른 실시예와 동일하며, 모든 그룹은 100μL의 주사 부피로 1일 1회 연속 1주 동안 안구 옆 결막하 주사를 실시하였다. 약효 실험 시작 전과 실험 종료 시 동물의 굴절도 및 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방법은 본 발명의 다른 실시예와 동일하며 통계적 근거는 동일한 피험자의 실험 눈과 반대쪽 눈의 차이이다. 본 실시예에 사용된 AVA 주사액 및 아트로핀 주사액은 발명자가 다른 활성 물질이나 부형제를 첨가하지 않고 0.9% 생리 식염수를 이용하여 자체적으로 제조했하였다.
실험 결과 음성 대조 그룹 동물의 굴절도와 안축 매개변수의 변화는 근시 모델의 예상과 일치하였고, 양성 대조 그룹 약물인 아트로핀은 실험에서 적절한 약효를 나타냈다. 이는 본 실험의 근시 모델이 성공적으로 모델링되었으며 AVA 약효 평가에 사용할 수 있음을 증명하였다. 실험 결과를 통해 빈포세틴 대사산물인 AVA가 FDM 유도 근시의 발생과 발달을 효과적으로 억제할 수 있음이 입증되었다(굴절：F2,36=7.914, P=0.001; 유리체강： F2,36=3.904, p=0.029; 안축：F2,36=4.539, p=0.017).1μM의 AVA를 1주일 동안 연속 투여하면 근시 도수 증가 및 해당 안축 및 유리체강 깊이의 연장(도면8 참조)을 효과적으로 억제할 수 있다. 구체적인 것은 FDM+Vehicle vs. FDM+AVA(1μM)：-4.39±1.73 vs. -2.65±1.18D, p<0.01, 굴절 억제율은 39.6%이며 유리체강 깊이도 그에 따라 억제되었다. FDM+Vehicle vs. FDM+AVA (1μM)： 0.09±0.04 vs. 0.06±0.02mm, p<0.05, 유리체강 깊이 억제율은 34.7%이며; 안축 길이도 억제되었다. FDM+Vehicle vs. FDM+AVA (1μM)：0.10±0.04 vs. 0.07±0.03mm, p<0.01, 안축 길이 억제율은 36.4%이다. 아트로핀 그룹은 투약 중 동공 확장 현상이 나타났지만 AVA 그룹에서는 안구 이상이 관찰되지 않았다. 상기 결과로부터 알 수 있듯이 빈포세틴의 대사산물인 AVA도 근시를 예방하고 통제하는데 현저한 효과가 있다.
요약하면, 빈포세틴은 근시 또는 근시 발생 경향이 있는 개체의 굴절도가 음으로 변하는 속도를 현저히 늦출 수 있을 뿐만 아니라 유리체강의 깊이 증가와 안축의 연장을 현저히 억제할 수 있으며 근시 질환의 관련 증상을 크게 개선하여 근시 예방, 치료 및 근시 진행 조절의 효과를 얻을 수 있다. 모든 피험자가 투여 기간 동안 안부 이상은 관찰되지 않았으며 투여 기간 동안 피험자의 동공 크기는 변하지 않았다. 따라서 빈포세틴은 근시의 예방, 조절 및 치료에 사용할 수 있으며 근시의 발생 및 발달을 지연시키고 근시의 진행을 조절하며 특히 어린이 및 청소년의 근시 또는 단순 축성 근시 또는 점진적 근시 또는 원발성 근시 및 이러한 근시 관련 증상의 치료, 예방 및 조절 또는 개선에 사용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 결정형 화합물 또는 이러한 물질 조합의 용도에 있어서,
    1)근시 및 관련 증상의 예방 및/또는 치료, 및/또는 근시교정에 사용되고;
    2)근시의 진행을 억제(통제)하는 데 사용되며;
    3) 근시의 예방 및 조절 또는 근시(눈)의 발생 및 발달을 지연시키는 데 사용되며;
    4) 근시 또는 근시 발생 경향이 있는 개체의 안축의 연장 및/또는 유리체강의 길이 (깊이)의 증가를 억제, 늦추거나;
    5) 시각장애와 관련된 안구의 비정상적인 발달을 예방, 완화, 약화 또는 치료하거나;
    6) 개체가 안경(테안경이나 OK렌즈 등)을 착용하지 않거나 시력교정수단(굴절수술 등)에 의존하지 않는 조건하에 이러한 물질이나 수단을 사용하기 전 및/또는 사용하지 않은 것보다 더 선명한 원시력을 얻을 수 있도록 하거나, 또는
    7) 근시가 있는 개체나 근시 발생 경향이 있는 개체의 굴절도가 음으로 변하는 진행 속도를 억제, 지연 또는 늦추거나, 또는
    8)약물, 제제, 조성물 또는 장치를 제조하는 데 사용되며 상기 약물, 제제, 조성물 또는 장치가 상기 1)-7)중 적어도 하나의 용도를 구현하며, 상기 중 하나 또는 적어도 둘을 동시에 충족하는 것을 특징으로 하는 용도.
  2. 청구항 1에 있어서,
    전신 투약(예를 들면 경구 투여, 정맥 점적 주입), 및/또는 국소 투약(점안, 안부 주사, 안부 이식, 피부 크림/유제 눈 주위 또는 눈 연고 도포) , 및/또는 장관외 투약(예를 들어 점막 투여, 경피 투여, 마이크로니들 투여), 및/또는 비침습성 투약(예를 들어 안용 스프레이를 이용한 투여 등)의 방식을 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 약물, 제제 또는 조성물은 주사제, 정제, 동결건조 분말 주사제, 캡슐제, 발포정, 츄어블정, 로젠지, 과립제, 연고제, 시럽제, 경구용액, 에어로졸제, 점비제, 외용제제, 경구제제 등이 될 수 있으며; 바람직하게는 점안액(안약수), 안연고, 안부 스프레이, 임플란트 테블릿, 안용 젤, 아이패치, 안용 마이크로스피어스, 안용 점진적 방출 제제, 눈주위 주사제, 안내 주사제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 안구용제형이며 또한 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 찰제, 세제, 크림제, 점적제, 침제, 스프레이, 연고, 패치, 페이스트, 알약, 좌안주사제 및 에멀젼이 될 수 있으며 셀룰로오스(예: 메틸 셀룰로오스), 폴리하이드록시알코올, 사이클로덱스트린(예: 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 산성 보조제(예: 구연산), 수지상 고분자 및 나노 소재(예: 점진적 방출 재료), 리포솜 또는 이들의 조합물일 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    근시가 있거나 근시 발생 경향이 있는 개체가 어린이 및/또는 청소년일 수 있고 바람 직하게는 3세에서 26세 사이의 군체이고 더 바람직하게는 6세에서 18세 사이 군체 이며; 또는 미성년자일 수 있으며 바람직하게는 안부(안구)가 아직 성장, 발달 단계에 있는 군체이며; 또는 학령기 군체일 수 있고, 바람직하게는 1학년에서 12학년 사이의 군체이며, 또는 부모가 고도 근시이거나; 또는 원시 보유량이 부족한 군체인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    근시는 굴절성 근시 또는 축성 근시를 말하고 선천성 근시(태어날때부터 또는 학령기 전에 이미 근시), 조발성 근시(14세 이하), 지발성 근시(16~18세), 만발성 근시(성인 이후); 저도 근시(경도 근시), 중등도 근시, 고도 근시(중증도 근시); 가성 근시, 진성 근시; 어린이 및/또는 청소년 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세), 미성년자 근시, 성인 근시, 노인 근시; 단순 근시, 병리성 근시; 축성 단순 근시, 단순 축성 근시; 어린이 및/또는 청소년 축성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 학령기 및 학령기 전 군체의 축성 근시; 원발성 근시, 속발성 근시; 어린이 및/또는 청소년의 원발성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 어린이 및/또는 청소년의 점진적 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 곡률성 근시, 지수성 근시, 난시성 근시, 위치성 근시, 굴곡성 근시; 굴곡도가 지속적으로 음으로 변하는 축성 근시; 장시간 근거리 눈 사용에 의한 근시, 눈 피로에 의한 근시 및 가성 근시, 약물 유해반응에 의한 굴절도가 음으로 변화, 근시안, 독서에 의한 근시, 휴대전화 등 전자제품 사용에 의한 근시, 굴절 매질(성분) 미스매치에 의한 근시, 굴절 근시, 굴절 발육 이상에 의한 근시, 안구 성장 과다에 의한 근시, 비위생적인 눈 사용에 의한 근시, 여러 가지 원인으로 인한 원거리 물체의 이미징 초점이 망막 전방에 맺히는 근시, 아트로핀에 의한 치료 효과가 미미 또는 효과가 없는 근시, 야외 운동 부족으로 인한 근시, 긴장성 조절 근시, 어린이 근시, 영유아 근시, 유전성 근시, 환경적 요인으로 인한 근시인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    근시 관련 증상에는 근시로 인한 합병증을 포함하고. 예를 들면 고도 근시의 합병증 또 다른 예로는 비문증, 녹내장, 후공막 포도종, 망막 박리, 망막 파열, 약시, 황반 출혈, 맥락막 신생혈관, 맥락막 위축 및 황반 변성 또는 황반 병변과 시야 결손, 시력(특히 근시력)의 진행성 또는 돌발성 저하, 안부의 팽창감 및/또는 통증, 야맹, 난시, 굴절 부등, 실명, 유리체 액화, 유리체 혼탁, 사시, 잦은 눈 깜빡임, 잦은 눈 비빔, 굴절 부등, 멀리 있는 물체를 볼 때 시야가 흐려 지는 경우, 눈을 가늘게 뜨거나 안검을 부분적으로 감아야 멀리 있는 물체를 잘 볼 수 있는 경우, 눈의 피로로 인한 두통, 근시로 인한 주의력 결핍, 운전 중 특히 야간(야간 근시안) 시력 저하, 망막 위축 변성(출혈 및 열공), 망막 아래 신생혈관, 및 안구 위축인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기약물, 제제, 조성물 또는 장치에는 다른 약물 또는 안과용 제제도 포함하고, 상기 약물 또는 안과용 제제는 근시 치료약물(예를 들면, 피렌제핀, 무스카린 길항제, 암피실린, 폴리아민, 티몰롤 말레산염, 아드레날린, 피렌제핀, 피라진, 피리페닌, 퍼라핀 ,피렌제핀, 메틸아민, 클로리손다민, 아세틸콜린 에스터라제 억제제 , 도파민 작용제, 감마아미노부티르산, 날록손, 글루카곤, 레티노산, 홍경천정, 포모네틴 등), M 수용체 차단제(예를 들면 M2 또는 M3 수용체에 대한 차단제 또는 길항제 또는 억제제), 벤다작 또는 그 각종 염 형태(벤다작 라이신), 아트로핀, 디바졸, 다불포화지방산(예를 들면DHA, EPA), 프라조신, 호마트로핀, 아니소다민(라세믹), 트로피카미드, 7-메틸크산틴, 나이아신, 피라세탐(Piracetam), 단삼추출물, 홍화추출물, 어유, 웅담추출물, 비타민, 아데노신 삼인산(ATP), 평활근 이완제, 혈관 경련 방지 약물, 비선택적 아데노신 길항제, 혈관 확장제, 동공 확장 약물, 충혈 제거 조성분, 안구 근육(예를 들어, 섬모근 등) 조절 성분, 항(소)염제 조성분, 수렴제 조성분, 항히스타민제 조성분, 항알레르기 억제제 조성분, 콜라겐 분해 억제 조성분, 간 보호제(간 독성 회피 또는 감소) 조성분, 혈액-망막 장벽 강화(화합물이 생리학적 장벽을 침투하는 것을 더 어렵게 만든다) 조성분, 아미노산, 항균제 조성분, 항산화 조성분(예를 들면 비타민 C, 차 폴리페놀, 글루타티온 등), 당류, 고분자 또는 이의 유도체, 셀룰로스 또는 그 유도체, 국소 마취제 조성분, 약시 치료용 조성분, 녹내장 치료 조성분, 백내장 치료 조성분, I형 포스포디에스테라제 억제제(특이적 또는 비특이적), miRNA 및 그 변형물, 안과 질환 치료 조성분 , 보조재를 포함하고 또한 이에 국한되지 않는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합과 하나 혹은 하나 이상의 근시 예방 및 조절 약물 및/또는 근시 치료제는 연속 투여 형태, 동시 투여 형태, 순차 투여 형태, 교체 투여 형태 또는 간격 투여 형태 또는 단독 투여 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 빈포세틴 관련 화합물 또는 추출물은 빈포세틴 대사산물(예를 들면 아박장춘아민산 아포빈카민산, 하이드록시빈포세틴, 하이드록실-아포빈카민산 및 디하이드록시-빈포세틴-글리시네이트apovincaminic acid, hydroxyvinpocetine, hydroxyl-apovincaminic acid및dihydroxy-vinpocetine-glycinate), 빈카알칼로이드(Vinca alkaloid), 아포빈카민(apovincamine), 페리윙클추출물(periwinkle), 빈카민(vincamine), 보아캉가 아프리카나(voacanga africana), 협죽도과 식물 추출물, 빈크리스틴(vincristine), 타베르소나인(tabersonine), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈돌린(Vindoline), 아포빈카민산염산염, 카타란틴(catharanthine), 에틸빈카민(ethyl vincaminate), 메톡시빈포세틴(methoxyvinpocetine), 디하이드로빈포세틴(dihydrovinpocetine) 중에서 선택된 한 가지 혹은 여러 가지의 물질인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 제제가 보건품, 식품, 건강 보조 식품, 영양 제품, 음료 및 기타 경구 제품 또는 화장품인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 장치에는 약물을 방출할 수 있거나 약물 전달 기능이 있거나 잠재적인 약물 전달 능력이 있는 기기, 장비, 소모품, 시스템, 의료기기, 건강 제품 또는 눈 부위의 외관을 변화하는 제품이며, 예를 들면 각막 접촉 안경, 안경, 인공 수정체, 봉합사, OK렌즈 청소(유지보수)시스템, 아이 패치, 시력 향상 패치, 미용 콘텍트렌즈, 마이크로니들, 눈 부위 스프레이 시스템, 눈 부위 마사지 기기, 눈 부위 훈증기, 눈 표면 약물 전달 장치, 눈 내부 약물 전달 장치, 눈 아래 약물 전달 장치, 이식 펌프, 웨어러블 장비, 혈자리 마사지 기기, 눈 부위 이완 장비, 근시 치료 기기 또는 근시 예방과 통제에 사용되는 약물 기계 조합인 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합을 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분 또는 직접 활성 성분으로 하는 것이고, 또는 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 관련 화합물 또는 추출물, 또는 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합의 함량 혹은 약효가 상기 용도의 전체 활성성분의 1% 이하 또는 1% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상 또는 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100%를 차지하고, 상기 백분율(%)은 질량비, 몰비 또는 역가비 또는 상기 용도에 대한 약효 기여율로 표시되는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 그 이러한 물질의 조합이 상기 약물, 제제, 조성물 또는 장치에서 차지하는 농도가 0.001μM ~ 100mM, 바람직하게는 0.005μM ~ 50mM, 바람직하게는 0.01μM ~1000μM, 바람직하게는 0.05μM~100μM, 더 바람직하게는 0.1μM~25μM, 더 바람직하게는 0.1μM~15μM에서 선택되고; 또는 상기 이러한 물질 혹은 그 조합이 상기 약물, 제제, 조성물 혹은 장치에서 의 농도 또는 차지하는 비율은 25%미만이며, 바람직하게는 5%미만이고, 바람직하게는 1%미만이고, 더 바람직하게는 0.01%미만이고, 더 바람직하게는 0.001%미만이고; 상기 백분율(%)은 질량/부피 농도(100ml당 그램) 또는 질량비 또는 몰(수) 비로 표시되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 근시 치료 또는 근시 진행 조절을 위해 국소적으로 투여되는 약물, 제제, 조성물 또는 장치에 있어서,
    빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합은 상기 약품, 제제, 조성물 또는 장치에서 차지하는 농도가 0.001μM~50mM이며 바람직하게는 0.01μM~1000μM, 더 바람직하게는0.05μM~100μM, 더 바람직하게는0.1μM~25μM, 더 바람직하게는 0.1μM~15μM이고; 또는 약물, 제제, 조성물 또는 장치에서 이러한 물질 또는 그 조합의 농도 또는 차지하는 비율은 25%미만이고, 바람직하게는 5%미만이고, 바람직하게는 1%미만이고, 더 바람직하게는 0.01%미만이고, 더 바람직하게는 0.001% 미만이고; 백분율(%)은 질량/부피 농도(100ml당 그램) 또는 질량비 또는 몰(수) 비로 표시되는 것을 특징으로 하는 약물, 제제, 조성물 또는 장치.
  15. 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합 및 기타 근시 치료 활성 물질중에서 선택된 적어도 2개의 활성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물 또는 복합 제제.
  16. 청구항 15에 있어서,
    빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질 조합의 첨가량,　농도 및/또는 약효가 임의 상기 기타 근시를 치료하는 활성 물질의 첨가량, 농도 및/또는 약효보다 낮지 않으며 상기 약효는 근시 치료 또는 근시 진행 조절에 대한 것을 특징으로 하는 약물 조성물 또는 복합 제제.
  17. 상기 제제에서 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질의 조합을 근시 치료의 직접적, 유일한 혹은 주요한 활성 성분이며; 그 중, 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질 조합의 농도는 0.001μM~50mM이고 바람직하게는 0.01μM~1000μM이며 바람직하게는 0.05μM~100μM이고 더 바람직하게는 0.1μM~25μM이며 더 바람직하게는 0.1μM~15μM이고, 또는 빈포세틴, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 관련 화합물 또는 추출물, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질 조합의 농도 또는 차지하는 비율이 25%미만이고, 바람직하게는 5%미만이고, 바람직하게는 1% 미만이고, 더 바람직하게는 0.01%미만이고, 더 바람직하게는 0.001%미만이고, 상기 백분율(%)은 질량/부피 농도(100ml당 그램) 또는 질량비 또는 몰(수) 비로 표시되는 것을 특징으로 하는 안용제제.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기제제는 정안액(안약수), 안연고, 안부 스프레이, 임플란트 테블릿, 안용젤, 아이 패치, 안용 마이크로스피어스, 안용 점진적 방출 제제, 눈 주위 주사제 또는 안내 주사제가 포함되지만 이에 국한되지 않는 것을 특징으로 하는 안용제제.
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