TWI815423B - 用於治療近視的方法和藥物組合物 - Google Patents

Abstract

本申請涉及用於預防和/或治療近視的方法和藥物組合物。本申請的藥物組合物或方法能夠有效防控近視，並且安全無明顯副作用，具有良好的臨床應用前景。

Description

用於治療近視的方法和藥物組合物

本申請涉及用於治療、預防或控制近視及其相關症狀的方法及藥物。

公元前350年，亞裡士多德首次使用“近視”一詞(Paulus TVM de Jong，Br J Ophthalmol.2018 Aug；102(8)：1021-102)指代一種屈光不正現象，目前近視已經是全球最嚴重的公共衛生問題之一。早期的文獻指出2010年全球近視患病人數接近18.4億，占當時世界總人口的27%，其中高度近視人群1.7億，占2.8%，特別是東亞地區，如中國、日本、韓國和新加坡，近視患病率接近50%，遠高於澳洲、歐洲和美洲。預計到2050年，近視的全球患病率將高達50%以上(Brien A Holden，Ophthalmology.2016 May；123(5)：1036-42)。我國6至18歲兒童和青少年近視的發病率尤其嚴重。2016年，一項57904例樣本的流行病學調查顯示，我國華北、華東、華南、西南和西北地區抽取的6個省市的中小學生近視患病率為55.7%，其中6~8歲組、10~12歲組、13~15歲組和16~18歲組近視患病率分別為35.8%、58.9%、73.4%和81.2%(周佳，馬迎華，馬軍etal.中國6省市中小學生近視流行現狀及其影響因素分析.中華流行病學雜誌2016；37：29-34.)。流行病學數據顯示，全球近視和高度近視患病率不斷攀升，社會、生活和環境因素的顯著變化是影響近視患病率不斷攀升、近視低齡化、重度化的重要原因之一 (Susan Vitale，Arch Ophthalmol.2009 Dec；127(12)：1632-9)，這種趨勢短時期內不會發生明顯改善。

近視的危害很多。除引起遠距視物模糊外，近視尤其是高度近視還可能引起青光眼、白內障、視網膜脫落、視網膜撕裂、後鞏膜葡萄腫、黃斑出血或近視黃斑病變、脈絡膜新生血管化等嚴重併發症，損害視力相關的生活質量，增加視力相關工作難度導致視力損害，甚至致盲(Chen-Wei Pan，Ophthalmic Physiol Opt.2012 Jan；32(1)：3-16.和Seang-Mei Saw，Ophthalmic Physiol Opt.2005 Sep；25(5)：381-91.)。

鑒於上述技術問題，本申請提供一種苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物或其衍生物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合的用途，其特徵在於，所述用途為如下之一或同時滿足至少兩項：(a)用於預防和/或治療近視及其相關症狀；(b)用於延緩、減弱或治療與屈光不正相關的眼球的異常發育；(c)用於使個體在不借助或更換鏡片(如近視框架眼鏡或OK鏡)或不依靠其它視力矯正手段(如屈光手術)的條件下獲得更清晰的遠視力；(d)用於控制、抑制、延緩或減緩近視個體或有近視發生傾向個體的屈光度(持續)變負進程(速度)；(e)用於聯合手術(如屈光矯正手術、近視角膜激光手術、晶狀體手術)或其它視力矯正手段(如角膜接觸鏡)來預防和/或治療近視及其相關症狀； (f)用於與一種或多種其他藥物聯合使用來預防和/或治療近視及近視相關症狀；(g)用於減少視網膜和晶狀體之間距離，優選的是在近視個體中或有近視傾向個體中減少視網膜和晶狀體之間距離；(h)用於減小近視度數、或治療近視眼、或近視眼治療、或控制近視進展、或近視矯正、或緩解近視、或青少年近視預防；(i)用於抑制或治療晶狀體病變導致的近視；(j)用於製備藥物組合物、製劑或裝置，所述藥物組合物、製劑或裝置以實現上述(a)至(i)中的至少一項用途。

在一些實施方式中，苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物或其衍生物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合作為唯一活性成分或主要活性成分。

在一些實施方式中，唯一活性成分或主要活性成分是其含量占全部活性成分的50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、或100%，所述百分比為質量比或摩爾比。

在一些實施方式中，這些物質或其組合與所述一種或多種其他藥物被配製成或設計成連續施用形式，或者同時施用的形式，或者先後施用形式，或者交替施用的形式，或者間隔施用的形式，或者單獨施用的形式。

在一些實施方式中，與屈光不正相關的眼球的異常發育是個體幼年階段(如人類2-28歲)，主要由環境因素誘發或者主要是人為因素導致(如長時間近距離閱讀、頻繁使用電子屏幕、持續視近缺乏遠視機會、屈光矯正眼鏡使用不當、藥物副作用、肥胖、外傷、學習環境光線不佳、缺少戶外運動)，而遺傳因素是次要因素、伴隨因素、協同因素、或者所述異常發育完全與遺傳因素無 關的屈光發育異常，其主要特徵是在調節放鬆狀態下，平行光線通過眼的屈光系統屈折後焦點落在視網膜之前。

在一些實施方式中，採用全身給藥(如口服、靜脈滴注)、或局部給藥(如滴眼、玻璃體內注射、皮膚油膏或軟膏塗抹)、或腸胃外給藥(如通過粘膜給藥、透皮給藥、微針給藥)的方式、或非侵入給藥方式(如將眼藥膏塗抹於角膜或擠入下眼瞼拉伸形成的囊內)、或無創給藥方式(如利用眼用噴劑給藥)。

在一些實施方式中，皮膚油膏或軟膏塗抹採用3%皮膚油膏或眼用軟膏塗抹。

在一些實施方式中，將上述給藥方式(如滴眼、口服)同時使用、或聯合使用、或交替使用、或間隔使用、或單獨使用、或選擇其一使用。

在一些實施方式中，局部給藥使用的製劑包括但不限於水性劑、油性劑或懸浮液劑，該製劑可以加入具有藥理活性和/或生理活性的成分，這樣的成分例如擴瞳組分、充血去除組分、眼肌(如睫狀肌)調節組分、抗炎劑組分、收斂劑組分、抗組胺劑組分、抗過敏劑組分、護肝類(避免或減弱肝毒性)組分、增強血-視網膜屏障組分(使化合物更加難以滲透通過該生理屏障)、維生素、胺基酸、抗菌劑組分、糖類、聚合物或其衍生物、纖維素或其衍生物、局部麻醉劑組分、青光眼治療組分、白內障治療組分等。

在一些實施方式中，這些物質或其組合在所述藥物組合物、製劑或裝置中的濃度或占比至少不小於0.01%，優選為0.01%至0.8%，優選為0.05%至0.5%，更優選為0.1%；或者所述這些物質或其組合的濃度或占比低於0.01%，所述百分比表示為質量/體積濃度(比)或質量比或摩爾(數)比。

在一些實施方式中，藥物組合物或製劑可以為注射液、片劑、凍乾粉針劑、膠囊劑、發泡錠、咀嚼片、含化片、顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑、口服 液、氣霧劑、滴鼻劑、外用製劑、口服製劑等；優選是眼用劑型，包括但不限於滴眼液(眼藥水)、眼藥膏、眼部噴劑、植入片、眼用凝膠、眼貼、眼用微球、眼用緩釋製劑、眼周注射劑或眼內注射劑；還可以為自由溶液、油水混合液、混懸液(劑)、擦劑、洗劑、霜劑、滴劑、沖劑、噴劑、膏劑、貼劑、糊劑、丸劑、栓劑或乳劑。

在一些實施方式中，近視個體或有近視發生傾向個體為人，可以是兒童、青少年、中年人或老年人，優選為3至26歲人群，更優選為6至18歲人群；或為成年人、或為未成年人，優選為眼部(眼球)尚處於生長、發育階段的人群；或為學齡人群，優選為一至十二年級學生人群。

在一些實施方式中，近視為屈光性近視或軸性近視；先天性近視(生下來或學齡前就是近視)、早發性近視(14歲以下)、遲發性近視(16~18歲)、晚發性近視(成年以後)；低度近視(輕度近視)、中度近視、高度近視(重度近視)；假性近視、真性近視、半真半假(混合)性近視；兒童和/或青少年近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)、未成年人近視、青少年近視、成年人近視、老年人近視；單純性近視、病理性近視；軸性單純性近視、單純性軸性近視；兒童和/或青少年軸性近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)；學齡及學齡前人群軸性近視；原發性近視、繼發性近視；兒童和/或青少年原發性近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)；兒童和/或青少年漸進式近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)；曲率性近視、指數性近視、位置性近視、彎曲性近視；因長時間近距離用眼導致的近視、視疲勞引發的近視及假性近視、藥物不良反應造成的屈光度變負、近視眼、看書導致的近視、使用手機等電子產品導致的近視、屈光介質(成分)不匹配導致的近視、屈光近視、屈光發育異常導致的近視、眼球生長過大導致的近視、用眼不衛生導致的近視、各種原因造成的遠處物體成像焦點落於視網 膜前方、對阿托品治療效果不佳或無效的近視、戶外運動不足導致的近視、調節緊張性近視、兒童近視、環境因素主導的近視。

在一些實施方式中，近視相關症狀包括近視引起的併發症，如高度近視的併發症、飛蚊症、青光眼、後鞏膜葡萄腫、視網膜脫落、視網膜撕裂、弱視、黃斑出血、脈絡膜新生血管、脈絡膜萎縮、黃斑變性或黃斑病變、視野缺損、視力(尤其是近視力)進行性或突發性下降、眼部酸脹和/或疼痛、夜盲、散光、屈光參差、失明、玻璃體液化、玻璃體混濁、斜視、頻繁眨眼、經常揉眼睛、屈光參差、看遠處物體時視野模糊、需要瞇眼或部分閉上眼瞼才能看清楚遠處物體、眼睛疲勞引起的頭痛、駕車時視力困難尤其是在夜間(夜間近視眼)、視網膜萎縮變性(出血和裂孔)、視網膜下新生血管、及眼球萎縮。

在一些實施方式中，藥物組合物、製劑或裝置中還包含醫用製劑或藥物，所述醫用製劑或藥物包括但不限於近視治療藥物(如阿托品、地巴唑、哌侖西平、毒蕈鹼拮抗劑、7-甲基黃嘌呤(7MX)、氨苄胺、陰多胺、馬來酸噻莫洛爾、腎上腺素、皮倫西平、吡嗪、吡苯平、哌苯平、吡恩西平、甲胺、氯松胺、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、多巴胺激動劑、γ-氨基丁酸、納洛酮、胰高血糖素、維甲酸等)、M受體阻斷劑(如針對M3受體的阻斷劑或拮抗劑或抑制劑)、苄達酸或其各種鹽形式、苄達賴胺酸或其各種鹽形式、多不飽和脂肪酸(如DHA、EPA)、紅景天苷、芒柄花黃素、哌唑嗪、後馬托品、山莨菪鹼(消旋)、托吡卡胺、煙酸、吡拉西坦(Piracetam)、丹參提取物、紅花提取物、魚油、熊膽提取物、維生素、三磷酸腺苷(ATP)、非選擇性腺苷酸拮抗劑、擴血管藥物、擴瞳藥、平滑肌舒張藥物、防止血管痙攣藥物、調控膠原蛋白代謝藥物、抗過敏藥物、抗炎藥物、護肝類藥物、眼科疾病的治療性組分、局部眼用麻醉藥、或眼科用製劑。

在一些實施方式中，一種或多種其他藥物包括但不限於近視治療藥物(如阿托品、地巴唑、哌侖西平、毒蕈鹼拮抗劑、7-甲基黃嘌呤(7MX)、皮倫西平、氨苄胺、陰多胺、馬來酸噻莫洛爾、腎上腺素、吡嗪、吡苯平、哌苯平、吡恩西平、甲胺、氯松胺、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、多巴胺激動劑、γ-氨基丁酸、納洛酮、胰高血糖素、維甲酸等)、M受體阻斷劑(如針對M3受體的阻斷劑或拮抗劑或抑制劑)、苄達酸或其各種鹽形式、苄達賴胺酸或其各種鹽形式、多不飽和脂肪酸(如DHA、EPA)、紅景天苷、芒柄花黃素、哌唑嗪、後馬托品、山莨菪鹼(消旋)、托吡卡胺、煙酸、吡拉西坦(Piracetam)、丹參提取物、紅花提取物、魚油、熊膽提取物、維生素、三磷酸腺苷(ATP)、非選擇性腺苷酸拮抗劑、擴血管藥物、平滑肌舒張藥物、防止血管痙攣藥物、調控膠原蛋白代謝藥物、抗過敏藥物、抗炎藥物、護肝類藥物、眼科疾病的治療性組分、局部眼用麻醉藥、擴瞳藥、或眼科用製劑或藥物。

在一些實施方式中，製劑還可以為保健品、食品、膳食補充劑、營養品、飲品等口服製品或化妝品；其中，所述化妝品可以是自由溶液、油水混合液、混懸液(劑)、擦劑、洗劑、噴劑、霜劑、滴劑、沖劑、膏劑、糊劑、丸劑、栓劑、乳劑、貼劑的一種或幾種的組合。

在一些實施方式中，裝置為可以釋放藥物或具有藥物遞送功能或具備潛在藥物遞送能力的儀器、設備、耗材、系統、醫療器械、保健用品或改變眼部外觀的用品，如角膜接觸鏡、眼鏡、人工晶體、縫合線、OK鏡清潔(維護)系統、眼貼、明目貼、美瞳、微針、眼部噴霧系統、眼部按摩儀(近視按摩儀)、眼部薰蒸儀、眼表藥物遞送裝置、眼內藥物遞送裝置、眼底藥物遞送裝置、植入泵、可穿戴設備、穴位按摩儀、眼部放鬆設備、近視治療儀或用於近視防控的藥械組合。

圖1：苄達賴胺酸控制近視進展。

圖2：苄達賴胺酸滴眼液治療的安全性。

圖3：不同濃度的苄達賴胺酸滴眼液防控近視。

圖4：不同濃度苄達賴胺酸治療的安全性。

圖5：苄達賴胺酸增加近視個體的脈絡膜厚度。

圖6：苄達賴胺酸滴眼液滴眼給藥和苄達酸藥膏眼部塗抹給藥的治療效果。

圖7：苄達賴胺酸滴眼液滴眼給藥和苄達酸藥膏眼部塗抹給藥的安全性。

其中，圖1-5中，*苄達賴胺酸(苄達酸)給藥組與陰性對照組統計差異。#阿托品給藥組與陰性對照組統計差異。*代表p<0.05，**代表p<0.01,***代表p<0.001，#代表p<0.05，##代表p<0.01，###代表p<0.001。圖6和圖7中，*苄達賴胺酸滴眼液與生理鹽水組差異，#阿托品給藥組與生理鹽水組統計差異，$苄達酸藥膏與生理鹽水組差異。*代表p<0.05，***代表p<0.001，#代表p<0.05，##代表p<0.01，$代表p<0.05。

圖8：單純賴胺酸不能治療近視，#BDL與生理鹽水溶劑組差異，#代表p<0.05，##代表p<0.01，###代表p<0.001。

圖9：單純苄達酸眼藥水具備與苄達賴胺酸眼藥水一致的近視治療作用。其中，#BDL與生理鹽水溶劑組差異，*bendazac與vehicle溶劑組差異。*代表p<0.05，***代表p<0.001，##代表p<0.01，###代表p<0.001。

圖10：單純苄達酸治療的安全性。

圖11：單純的賴胺酸治療的安全性。

圖12：苄達酸抑制近視個體的脈絡膜厚度變小，*代表p<0.05。

圖13：Sorbinil和Zopolrestat不能治療近視。

圖14：醛糖還原酶抑制劑給藥的安全性評價。

圖15：間羥基甲基苯胺不能治療近視。#阿托品給藥組與陰性對照組統計差異，##代表p<0.01。

下面將結合附圖對本申請技術方案的實施例進行詳細的描述。以下實施例僅用於更加清楚地說明本申請的技術方案，因此只作為示例，而不能以此來限制本申請的保護範圍。

下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。

近視是一種最常見的屈光不正，是指在調節放鬆狀態下，平行光線通過眼的屈光系統屈折後，焦點落在視網膜之前的一種屈光狀態。常見的近視分類有四種：(1)根據屈光度大小，可分為輕度(低度)近視、中度近視及高度(重度)近視；(2)根據屈光成分是否異常，可分為屈光性近視和軸性近視；(3)根據是否發生病理學改變，可分為病理性近視和單純性近視；(4)根據成因分類，可分為原發性近視和併發性/繼發性近視。不論是哪類近視的發生和發展，屈光系統(即屈光介質，包括角膜、晶狀體和玻璃體等)各成分之間的不匹配是近視形成和決定其嚴重程度的關鍵。以屈光性近視為例，在其它屈光成分正常的前提下，如果個體的角膜曲率異常，平行光線通過該角膜後的焦點將偏離視網膜上原有位置，進而引起屈光度的變化，常見為圓錐角膜導致的近視；再如某 些病變造成晶狀體屈光指數改變，也會直接影響平行光線在視網膜的投射位置，這種情況下，如果平行光線的焦點落於視網膜前方，則稱晶狀體病變導致的近視；屈光成分不匹配的情況還包括玻璃體腔過大導致視網膜位置後移，造成遠處物體眼內成像焦點落在視網膜前方，表現為屈光度變負。可見，上述近視分類方法在實際臨床中還會根據具體情況做進一步的細分。但是，屈光度被公認為是判定所有近視類型、衡量其嚴重程度和評價近視治療效果的唯一指標。根據《控制近視進展藥物臨床研究技術指導原則》和學界一致觀點認為，兒童和青少年(尤其是6-18歲)最為常見的近視類型是軸性單純性近視(Paul N Baird，Nat Rev Dis Primers.2020 Dec 17；6(1)：99.和A J Adams，Am J Optom Physiol Opt.1987 Feb；64(2)：150-2和Seang-Mei Saw，Ophthalmic Physiol Opt.2005 Sep；25(5)：381-91.)，眼軸延長的主要部位在眼球的後極部。與人類近視表現一致，目前已發現哺乳類動物(如樹鼠，絨猴，豚鼠)長時間的實驗性近視眼模型中也出現眼軸延長、鞏膜變薄及鞏膜膠原纖維變細現象(Neville A McBrien，Prog Retin Eye Res.2003 May；22(3)：307-38.)。在實際藥物臨床前開發階段，研究者們幾乎都使用形覺剝奪(form-deprivation，FD)或鏡片誘導(lens induced，LI)兩種經典近視疾病模型來評估近視防控的藥效(D A Goss，Am J Optom Physiol Opt.1981 Oct；58(10)：859-69.和Hao Wu，Proc Natl Acad Sci U S A.2018 Jul 24；115(30)：E7091-E7100.和Sen Zhang，Invest Ophthalmol Vis Sci.2019 Jul 1；60(8)：3074-3083.)，而對這兩種近視模型同時具有治療和防控效果的化合物被認為最具有成藥可能。

近視的發病機制仍未完全清楚。目前認為環境因素是近視多發的主要誘因，影響近視患病率和嚴重程度，而遺傳引起的近視病例相對比較少見。環境因素包括調節過度、周邊視網膜遠視性離焦、採光照明(光照異常)、形覺剝奪等，其誘發近視的具體機制可能是視網膜辨識誘導近視的視近視覺信息後，這些信號經脈絡膜傳遞到鞏膜，導致鞏膜細胞外基質成分發生改變，最終引發屈 光度下降直至屈光度變負，形成近視。這也可以簡單概括為光學離焦觸發了離焦特異性信號，從而調控眼的屈光發育(Wen-Yi Wang，Biomed Pharmacother.2021 Jan；133：111092.和Tatiana V Tkatchenko，Trends Pharmacol Sci.2019 Nov；40(11)：833-852.和David Troilo，Invest Ophthalmol Vis Sci.2019 Feb 28；60(3)：M31-M88.)。在正常發育的個體中，眼睛的大小也會隨身體其它部位一起生長。人類出生至幼年階段跟其它哺乳動物一致，都表現出遠視。在此後的生長階段隨著眼球中各屈光成分的進一步發育和眼軸適度延長，平行光線的成像焦點與視網膜二者位置重疊(即焦點落在視網膜上)，轉為正視。這個發育過程中如果出現長時間持續的視近視覺信息，則會出現包括眼軸過度延長等一系列屈光成分不匹配的病症，導致平行光線的成像焦點落於視網膜前方，形成近視。因此，如何保證眼球發育過程中各屈光成分相互匹配，阻止眼球過度生長，是近視防控的關鍵。以往的研究發現近視個體中屈光發育異常與鞏膜重塑、結締組織合成減少所導致的鞏膜組織流失以及第一型膠原蛋白(COL1)的降解增加有關，多巴胺、胰島素、一氧化氮或參與其中。

目前框架眼鏡是矯正兒童和青少年近視的主要方式，成年患者可採用激光手術矯正近視。雖然近視大多數情況下可借由眼鏡、隱形眼鏡或者屈光手術矯正，但卻無法延緩其進展。任何一類近視一旦發展為高度近視將是特別危險的視力問題，因為有視網膜、脈絡膜和鞏膜併發症的高度風險。因此，近視矯正不能簡單理解為近視治療。臨床上近視治療主要體現為抑制或減緩近視進展，涉及的方法有光學和藥理學兩種。角膜塑型鏡可延緩兒童和青少年近視進展，但這種治療手段個體之間效果差異大，且需要專業視光醫生密切輔助(Jinhai Huang，Ophthalmology.2016 Apr；123(4)：697-708.)；近視控制的藥理學選擇是十分有限的(Tatiana V Tkatchenko，Trends Pharmacol Sci.2019 Nov；40(11)：833-852.)，例如阿托品滴眼液雖然在很多研究中表現出近視治療效果，但臨床觀察 到停藥後近視程度反彈、使用過程伴隨擴瞳和畏光等較嚴重的副作用(Prema Ganesan，Expert Rev Ophthalmol.2010 Dec 1；5(6)：759-787.)，且其在中國並未被國家藥品監督管理局批准使用；7-甲基黃嘌呤是另外一個在研的控制近視的藥物，其安全性和有效性還需更多的數據支持(Klaus Trier，J Ocul Biol Dis Infor.2008 Dec；1(2-4)：85-93.和Tatiana V Tkatchenko，Trends Pharmacol Sci.2019 Nov；40(11)：833-852.)。因此，目前尚缺乏療效和安全性明確的用於控制近視進展的藥物，該疾病領域存在著未被滿足的臨床需求。

已知苄達賴胺酸(Bendazac Lysine,BDL)或苄達酸有鎮痛止癢、抗細胞壞死、利膽和治療血脂異常的作用。臨床上苄達賴胺酸通過防止晶狀體蛋白變性來治療白內障。

發明人通過研究出乎意料地發現，苄達酸或苄達賴胺酸可以對近視及其相關症狀有治療、預防或減緩的作用，表現為該類化合物可以有效控制、抑制、延緩或減緩近視進展，最終用於製備預防和治療近視的製劑或藥物組合物，並且該類化合物具有用藥安全性高、不良反應少等優勢。

鑒於上述發現，本申請提供苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物或其衍生物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合的用途，其特徵在於，所述用途為如下之一或同時滿足至少兩項：(a)用於預防和/或治療近視及其相關症狀；(b)用於抑制、減緩近視個體或有近視發生傾向個體的眼軸延長和/或其眼玻璃體腔長度(深度)增加；(c)用於增加近視個體或有近視發生傾向個體的脈絡膜厚度和/或抑制其脈絡膜厚度的減少；(d)用於延緩、減弱或治療與屈光不正相關的眼球的異常發育； (e)用於使個體在不借助或更換鏡片(如近視框架眼鏡或OK鏡)或不依靠其它視力矯正手段(如屈光手術)的條件下獲得更清晰的遠視力；(f)用於控制、抑制、延緩或減緩近視個體或有近視發生傾向個體的屈光度(持續)變負進程(速度)；(g)用於聯合手術(如屈光矯正手術、近視角膜激光手術、晶狀體手術)或其它視力矯正手段(如角膜接觸鏡)來預防和/或治療近視及其相關症狀；(h)用於與一種或多種其他藥物聯合使用來預防和/或治療近視及近視相關症狀；(i)用於減少視網膜和晶狀體之間距離，優選的是在近視個體中或有近視傾向個體中減少視網膜和晶狀體之間距離；(j)用於減小近視度數、或治療近視眼、或近視眼治療、或控制近視進展、或近視矯正、或緩解近視、或青少年近視預防；(k)用於抑制或治療晶狀體病變導致的近視；(l)用於在眼球處於發育階段個體中維持屈光度穩定，特別是控制眼軸延長速度以保持其跟屈光介質之間的匹配，優選地，所述匹配可以保持正視或儘量保持正視；(m)用於在眼球處於發育階段個體中維持屈光度穩定，特別是控制眼軸延長速度以保持其跟屈光介質之間的匹配，優選地，所述匹配可以避免近視發生或抑制近視度數增加；(n)用於製備藥物組合物、製劑或裝置，所述藥物組合物、製劑或裝置以實現上述(a)至(m)中的至少一項用途。

在一些實施方式中，苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、 或其類似物或其衍生物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合作為唯一活性成分或主要活性成分。

在一些實施方式中，唯一活性成分或主要活性成分是其含量占全部活性成分的50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、或100%，所述百分比為質量比或摩爾比。

在一些實施方式中，這些物質或其組合與所述一種或多種其他藥物被配製成或設計成連續施用形式，或者同時施用的形式，或者先後施用形式，或者交替施用的形式，或者間隔施用的形式，或者單獨施用的形式。

在一些實施方式中，屈光不正相關的眼球的異常發育是個體幼年階段(如人類2-28歲)，主要由環境因素誘發或者主要是人為因素導致(如長時間近距離閱讀、頻繁使用電子屏幕、持續視近缺乏遠視機會、屈光矯正眼鏡使用不當、藥物副作用、肥胖、外傷、學習環境光線不佳、缺少戶外運動)，而遺傳因素是次要因素、伴隨因素、協同因素、或者所述異常發育完全與遺傳因素無關的屈光發育異常，其主要特徵是在調節放鬆狀態下，平行光線通過眼的屈光系統屈折後焦點落在視網膜之前。

在一些實施方式中，苄達賴胺酸或苄達酸的類似物(analogues)或其衍生物(derivatives)為下列化合物(a)-(c)之一： (a)

，其中，R₁為H、P(氕，Protium)、D(氘， Deuterium)、T(氚，Tritium)、p-CH₃、m-F、m-Cl、或p-Cl；R₂為H、P(氕，Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、K或Na； (b)

，其中，R₁為H、P(氕， Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、p-CH₃、m-F、m-Cl、或p-Cl；R₂為H、P(氕，Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、K或Na； (c)

，其中，R₁為H、P(氕， Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、p-CH₃、m-F、m-Cl、或p-Cl；R₂為H、P(氕，Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、K或Na。

在一些實施方式中，採用全身給藥(如口服、靜脈滴注)、或局部給藥(如滴眼、玻璃體內注射、皮膚油膏或軟膏塗抹，優選的，3%皮膚油膏或眼用軟膏塗抹)、或腸胃外給藥(如通過粘膜給藥、透皮給藥、微針給藥)的方式、或非侵入給藥方式(如將眼藥膏塗抹於角膜或擠入下眼瞼拉伸形成的囊內)、或無創給藥方式(如利用眼用噴劑給藥)。

在一些實施方式中，給藥方式(如滴眼、口服)同時使用、或聯合使用、或交替使用、或間隔使用、或單獨使用、或選擇其一使用。

在一些實施方式中，局部給藥使用的製劑包括但不限於水性劑、油性劑或懸浮液劑，該製劑可以加入具有藥理活性和/或生理活性的成分，這樣 的成分例如擴瞳組分、充血去除組分、眼肌(如睫狀肌)調節組分、抗炎劑組分、收斂劑組分、抗組胺劑組分、抗過敏劑組分、護肝類(避免或減弱肝毒性)組分、增強血-視網膜屏障組分(使化合物更加難以滲透通過該生理屏障)、局部麻醉劑組分、青光眼治療組分、白內障治療組分等。

在一些實施方式中，這些物質或其組合在所述藥物組合物、製劑或裝置中的濃度或占比至少不小於0.01%，優選為0.01%至0.8%，優選為0.05%至0.5%，更優選為0.1%；或者所述這些物質或其組合的濃度或占比低於0.01%，所述百分比表示為質量/體積濃度(比)或質量比或摩爾(數)比，優選地，所述濃度為使用濃度或儲存濃度。

在一些實施方式中，這些物質或其組合的濃度例如為0.01%-0.05%，0.05%-0.1%，0.1%-0.5%，所述百分比表示為質量/體積濃度(比)，優選地，所述濃度為使用濃度或儲存濃度。

在一些實施方式中，藥物組合物或製劑可以為注射液、片劑、凍乾粉針劑、膠囊劑、發泡錠、咀嚼片、含化片、顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑、口服液、氣霧劑、滴鼻劑、外用製劑、口服製劑等；優選是眼用劑型，包括但不限於滴眼液(眼藥水)、眼藥膏、眼部噴劑、植入片、眼用凝膠、眼貼、眼用微球、眼用緩釋製劑、眼周注射劑或眼內注射劑；還可以為自由溶液、油水混合液、混懸液(劑)、擦劑、洗劑、霜劑、滴劑、沖劑、噴劑、膏劑、貼劑、糊劑、丸劑、栓劑或乳劑。

在一些實施方式中，近視個體或有近視發生傾向個體為人，可以是兒童、青少年、中年人或老年人，優選為3至26歲人群，更優選為6至18歲人群；或為成年人、或為未成年人，優選為眼部(眼球)尚處於生長、發育階段的人群；或為學齡人群，優選為一至十二年級學生人群。

在一些實施方式中，近視為屈光性近視或軸性近視；先天性近視(生下來或學齡前就是近視)、早發性近視(14歲以下)、遲發性近視(16~18歲)、晚發性近視(成年以後)；低度近視(輕度近視)、中度近視、高度近視(重度近視)；假性近視、真性近視、半真半假(混合)性近視；兒童和/或青少年近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)、未成年人近視、青少年近視、成年人近視、老年人近視；單純性近視、病理性近視；軸性單純性近視、單純性軸性近視；兒童和/或青少年軸性近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)；學齡及學齡前人群軸性近視；原發性近視、繼發性近視；兒童和/或青少年原發性近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)；兒童和/或青少年漸進式近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)；曲率性近視、指數性近視、位置性近視、彎曲性近視；因長時間近距離用眼導致的近視、視疲勞引發的近視及假性近視、藥物不良反應造成的屈光度變負、近視眼、看書導致的近視、使用手機等電子產品導致的近視、屈光介質(成分)不匹配導致的近視、屈光近視、屈光發育異常導致的近視、眼球生長過大導致的近視、用眼不衛生導致的近視、各種原因造成的遠處物體成像焦點落於視網膜前方、對阿托品治療效果不佳或無效的近視、戶外運動不足導致的近視、調節緊張性近視、兒童近視、環境因素主導的近視。

在一些實施方式中，前述的近視包括或不包括晶狀體病變導致的近視或近視症狀。

在一些實施方式中，近視相關症狀或體徵包括近視引起的併發症，如高度近視的併發症、飛蚊症、青光眼、後鞏膜葡萄腫、視網膜脫落、視網膜撕裂、弱視、黃斑出血、脈絡膜新生血管、脈絡膜萎縮、黃斑變性或黃斑病變、視野缺損、視力(尤其是近視力)進行性或突發性下降、眼部酸脹和/或疼痛、夜盲、散光、屈光參差、失明、玻璃體液化、玻璃體混濁、斜視、頻繁眨眼、經 常揉眼睛、屈光參差、看遠處物體時視野模糊、需要瞇眼或部分閉上眼瞼才能看清楚遠處物體、眼睛疲勞引起的頭痛、駕車時視力困難尤其是在夜間(夜間近視眼)、視網膜萎縮變性(出血和裂孔)、視網膜下新生血管、及眼球萎縮。

在一些實施方式中，藥物組合物、製劑或裝置中還包含醫用製劑或藥物，所述醫用製劑或藥物包括但不限於近視治療藥物(如阿托品、地巴唑、哌侖西平、毒蕈鹼拮抗劑、7-甲基黃嘌呤(7MX)、氨苄胺、陰多胺、馬來酸噻莫洛爾、腎上腺素、皮倫西平、吡嗪、吡苯平、哌苯平、吡恩西平、甲胺、氯松胺、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、多巴胺激動劑、γ-氨基丁酸、納洛酮、胰高血糖素、維甲酸等)、M受體阻斷劑(如針對M3受體的阻斷劑或拮抗劑或抑制劑)、多不飽和脂肪酸(如DHA、EPA)、紅景天苷、芒柄花黃素、哌唑嗪、後馬托品、山莨菪鹼(消旋)、托吡卡胺、煙酸、吡拉西坦(Piracetam)、丹參提取物、紅花提取物、魚油、熊膽提取物、維生素、三磷酸腺苷(ATP)、非選擇性腺苷酸拮抗劑、擴血管藥物、擴瞳藥、平滑肌舒張藥物、防止血管痙攣藥物、調控膠原蛋白代謝藥物、抗過敏藥物、抗炎藥物、護肝類藥物、眼科疾病的治療性組分、局部眼用麻醉藥、或眼科用製劑。

在一些實施方式中，藥物組合物、製劑或裝置中還包含醫用製劑或藥物，所述醫用製劑或藥物包括苄達酸或其各種鹽形式、或者苄達賴胺酸或其各種鹽形式。這意味著，在這些藥物組合物、製劑或裝置中最終形成“苄達酸或其各種鹽形式”與苄達賴胺酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物或其衍生物、或其晶體型化合物的組合形式；或者這些藥物組合物、製劑或裝置中最終形成“苄達賴胺酸或其各種鹽形式”與苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物或其衍生物、或其晶體型化合物的組合形式。

在一些實施方式中，醫用製劑或藥物也可以和所述藥物組合物、製劑或裝置同期給藥，如具體一次用藥(治療)過程同時或先後給藥、同一天給藥、同一周給藥、同一月給藥、同一年給藥；或間隔交替給藥，如間隔4小時交替給藥、間隔12小時交替給藥、隔天交替給藥、隔周交替給藥、隔月交替給藥、隔年交替給藥。

在一些實施方式中，一種或多種其他藥物包括但不限於近視治療藥物(如阿托品、地巴唑、哌侖西平、毒蕈鹼拮抗劑、7-甲基黃嘌呤(7MX)、皮倫西平、氨苄胺、陰多胺、馬來酸噻莫洛爾、腎上腺素、吡嗪、吡苯平、哌苯平、吡恩西平、甲胺、氯松胺、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、多巴胺激動劑、γ-氨基丁酸、納洛酮、胰高血糖素、維甲酸等)、M受體阻斷劑(如針對M3受體的阻斷劑或拮抗劑或抑制劑)、多不飽和脂肪酸(如DHA、EPA)、紅景天苷、芒柄花黃素、哌唑嗪、後馬托品、山莨菪鹼(消旋)、托吡卡胺、煙酸、吡拉西坦(Piracetam)、丹參提取物、紅花提取物、魚油、熊膽提取物、維生素、三磷酸腺苷(ATP)、非選擇性腺苷酸拮抗劑、擴血管藥物、平滑肌舒張藥物、防止血管痙攣藥物、調控膠原蛋白代謝藥物、抗過敏藥物、抗炎藥物、護肝類藥物、眼科疾病的治療性組分、局部眼用麻醉藥、擴瞳藥、或眼科用製劑或藥物。

在一些實施方式中，一種或多種其他藥物也可以包括苄達酸或其各種鹽形式、或者苄達賴胺酸或其各種鹽形式。這意味著，本申請的這些物質與這些藥物聯合使用時最終可以採用“苄達酸或其各種鹽形式”與苄達賴胺酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物或其衍生物、或其晶體型化合物聯合使用的形式；或者本申請的這些物質與這些藥物聯合使用時最終可以採用“苄達賴胺酸或其各種鹽形式”與苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、 或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物或其衍生物、或其晶體型化合物聯合使用的形式。

在一些實施方式中，聯合使用是所述一種或多種其他藥物被同期給藥，如具體一次用藥(治療)過程同時或先後給藥、同一天給藥、同一周給藥、同一月給藥、同一年給藥；或間隔交替給藥，如間隔4小時交替給藥、間隔12小時交替給藥、隔天交替給藥、隔周交替給藥、隔月交替給藥、隔年交替給藥。

在一些實施方式中，製劑還可以為保健品、食品、膳食補充劑、營養品、飲品等口服製品或化妝品；其中，所述化妝品可以是自由溶液、油水混合液、混懸液(劑)、擦劑、洗劑、噴劑、霜劑、滴劑、沖劑、膏劑、糊劑、丸劑、栓劑、乳劑、貼劑的一種或幾種的組合。

在一些實施方式中，裝置為可以釋放藥物或具有藥物遞送功能或具備潛在藥物遞送能力的儀器、設備、耗材、系統、醫療器械、保健用品或改變眼部外觀的用品，如角膜接觸鏡、眼鏡、人工晶體、縫合線、OK鏡清潔(維護)系統、眼貼、明目貼、美瞳、微針、眼部噴霧系統、眼部按摩儀(近視按摩儀)、眼部薰蒸儀、眼表藥物遞送裝置、眼內藥物遞送裝置、眼底藥物遞送裝置、植入泵、可穿戴設備、穴位按摩儀、眼部放鬆設備、近視治療儀或用於近視防控的藥械組合。在一些實施方式中，裝置可稱為眼科裝置。

術語和定義

除非另有定義，本文所使用的所有的技術和科學術語與屬於本申請的技術領域的技術人員通常理解的含義相同；本文中所使用的術語只是為了描述具體的實施例的目的，不是旨在於限制本申請；本申請的說明書和權利要求書及上述附圖說明中的術語“包括”和“具有”以及它們的任何變形，意圖在於覆蓋不排他的包含。

在本文中提及“一種或多種”表示存在該要素的至少一個；可以存在多個這樣的要素，除非另有明確具體的限定。

在本申請的描述中，術語“和/或”僅僅是一種描述關聯對象的關聯關係，表示可以存在三種關係，例如A和/或B，可以表示：單獨存在A，同時存在A和B，單獨存在B這三種情況。另外，本文中字符“/”，一般表示前後關聯對象是一種“或”的關係。

在本文中提及“實施例”或“實施例方式”意味著，結合實施例(或“實施例方式”)描述的特定特徵、結構或特性可以包含在本申請的至少一個實施例(或“實施例方式”)中。在說明書中的各個位置出現該短語並不一定均是指相同的實施例(或“實施例方式”)，也不是與其它實施例(或“實施例方式”)互斥的獨立的或備選的實施例(或“實施例方式”)。本領域技術人員顯式地和隱式地理解的是，本文所描述的實施例(或“實施例方式”)可以與其它實施例(或“實施例方式”)相結合。

在本說明書和隨附權利要求書中，除非上下文中另外明確指定，否則單數形式，包括單數形式“一種(a)”、“一個(an)”和“該/其/所述(the)”還特別涵蓋它們所指代的術語的複數個指示物。另外，如本文所用，除非另外特別指出，否則詞“或者/或”指“和/或”的“包括性”涵義，而不是“排他性”涵義。

如本文所用，對變量數值範圍的引用旨在傳達本申請可以用等於該範圍內任意值的變量實施。因此，對於內在不連續的變量，所述變量可等於所述數值範圍內的任何整數值，包括所述範圍的端點。類似地，對於內在連續的變量，所述變量可等於所述數值範圍內的任何實值，包括所述範圍的端點。舉例而言，被描述為具有0至2之間數值的變量對於內在不連續的變量可為0、1或2，並且對於內在連續的變量可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它實值。

本文中使用的“約”將被本領域的普通技術人員所理解，且將根據其被使用的上下文而在一定程度上變化。如果該術語的使用對本領域的一般技術人員而言不清楚，則在使用該術語的上下文中，“約”將表示所列舉的值加上10%或減去10%範圍內的數值。

術語“個體”、“受試者”包括人以及非人動物，例如，包括農場動物，如羊、豬、牛和馬；寵物動物，如狗和貓；實驗室裡的動物，如小鼠、大鼠和非人靈長類。在優選的實施方式中，所述哺乳動物是人。

本文中使用的將化合物、製劑、受試品或藥物“給藥”至對象包括將化合物引入到或給送至對象以執行其預期功能的任何途徑。可以通過任何合適的途徑來執行“給藥”，包括但不限於口服、眼內、鼻內、腸胃外(通過靜脈內、肌內、腹腔內或皮下)或者局部給藥。“給藥”包括自己給藥和由其他人給藥。

本文的給藥方式中，“單獨使用”代表整個用藥過程每個階段僅使用一種給藥方式，而用藥過程不同階段可以變換給藥方式(但不存在交替)。

本文的給藥方式中，“選擇其一使用”代表整個用藥過程僅僅限於一種給藥途徑，不會改變。

本文中使用的術語“胺基酸”包括天然存在的胺基酸和合成的胺基酸以及胺基酸類似物和以類似于天然存在的胺基酸的形式作用的胺基酸模擬物。天然存在的胺基酸是通過遺傳密碼編碼的胺基酸以及後來被改性的那些胺基酸，比如羥(基)脯胺酸、γ-羧基谷胺酸和O-磷酸絲胺酸。胺基酸類似物指的是具有和天然存在的胺基酸相同的基本化學結構的化合物，例如，所述的基本化學結構即結合至氫的α-碳、羧基、氨基和R基，所述胺基酸類似物比如為高絲胺酸、正亮胺酸、蛋胺酸亞碸、蛋胺酸甲基鋶。這樣的類似物具有改性的R基(例如正亮胺酸)或改性的肽主鏈，但保持與天然存在的胺基酸相同的基本化學結構。 胺基酸模擬物指的是具有與胺基酸的通用化學結構不同的結構、但以類似于天然存在的胺基酸的方式作用的化學化合物。本文中按照IUPAC-IUB生化命名委員會建議的通常已知的三字母符號或者一字母符號可指代胺基酸。

本文中使用的術語“有效量”指的是足以獲得所需的治療和/或預防效果，例如引起預防或減輕與眼科病症關聯的病症的量。給藥至對象的組合物的量將取決於疾病的類型和嚴重性以及個體的性質，比如平常健康情況、年齡、性別、體重、民族、近視程度、近視進展速度和對藥物的耐受力。所述量還取決於疾病的程度、嚴重性和類型，以及專業人員(如醫師)制定的治療方案。專業的技術人員將能夠根據這些因素和其他因素來確定合適的劑量。所述藥物組合物還可結合一種或多種其他的治療化合物、生物藥和治療性分子(如多肽)來給藥。在本文描述的方法中，苄達酸、苄達賴胺酸化合物或含有其的藥物組合物可以給藥至具有眼科病症的一種或多種症狀或症候的對象。例如，苄達賴胺酸的“治療有效量”是指最小程度地減輕眼科病症的生理作用的平均水平，優選為最小程度地控制近視進展的生理作用的平均水平。

本文中使用的術語“製劑”、“藥物組合物”和“組合物”可互換使用並可指兩種或更多種化合物、元素或分子的混合物。在一些方面，術語“製劑”、“藥物組合物”和“組合物”可用於指一種或多種活性劑(活性成分)與載體或其他賦形劑的混合物。組合物幾乎可以採取任何物理形態，包括固體、液體(例如溶液)或氣體。

術語“劑型”可以包括以用於施用於受試者的形式提供的一種或多種製劑或組合物。例如，注射劑型可以是以適合通過注射來施用的方式製備的製劑或組合物。

本文中使用的術語“藥學上可接受的”意指被管理部門例如CFDA(中國)、EMEA(歐洲)和/或FDA(US)和/或任意其它國家管理部門批准用於動物、優選人的。

如本文所用，“眼科上可接受的載體”是用於藥物組合物到受試者眼部的眼科上可接受的溶劑、混懸劑或媒介物。所述載體可為固體或液體。所述載體在某種意義上是“眼科上可接受的”，即載體適於施用於眼部而不引起任何大的不利反應。

本文中使用的術語“同時”是指治療給藥時，通過相同或不同的途徑(如口服和滴眼)且在同一時間或基本上在同一時間將至少兩種活性成分給藥；或者在同一時間或基本上在同一時間給藥和進行手術；或者在同一時間或基本上在同一時間給藥和施用治療裝置。

本文中使用的術語“單獨”是指治療給藥時，在同一時間或者基本上相同的時間僅局限於一種方式或一種物質，如僅將一種有效成分給藥。

本文中使用的術語“順序”是指治療給藥指時，在不同的時間將至少兩種活性成分給藥，給藥途徑相同或不同。更具體地，“順序應用”指的是在其它活性成分給藥開始之前，將所述活性成分中的一種活性成分完全給藥。因此，可在將其它的活性成分給藥之前的若干秒、若干分鐘、若干小時或若干天之前，將一種活性成分給藥。

本文中使用的術語“治療”、“控制”、“抑制”、“延緩”、“減少”、“防控”、“預防”、或“減緩”指的是治療處理措施和預防或防止措施，其中，目的是防止或減緩(減輕)目標病症或失調，甚至將其消除或逆轉。例如在接受了根據本文所述的方法的治療量的苄達賴胺酸化合物或含有其的藥物組合物後，對象顯示出眼科病症的一種或多種症狀和症候的可以觀察到的和/或測定到的避免、減少和消失，或者是病情進展的減緩，則對象的眼科病症得到 成功地治療。還應當理解，本文描述的治療或預防醫學病症的各種模式意在表示“顯著”，其包括完全治療或者預防以及小於完全治療或者預防，其中達到了某種生物學相關或醫學相關的結果。例如在一些實施方式中“治療”並不需要100%消除或防止近視或近視症狀。在一些實施方案中，與不存在本申請組合物或方法時(例如，在未暴露於本申請組合物或本申請方法的化合物的生物學匹配的對照受試者、個體或標本中)觀察到的水平相比，根據本申請方法“治療”近視或近視相關症狀減輕、抑制、阻止、預防和/或逆轉了例如至少約5%、至少約10%或至少約20%。在一些實施方案中，與不存在本申請方法的化合物時的近視或近視相關症狀相比，近視或近視相關症狀被治療了至少約30%、至少約40%、至少約50%或至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或更多(約100%)。

文中使用的術語“近視發生傾向(個體)”，可以是已經發生屈光度水平下降，但尚未變為負值的情況；也可以是由權威機構或專業醫師預測或認為的近視易感體質或高危人群；還可以是有近視家族病史的個體；還可以包括接受較多視近視覺信息卻缺乏視遠機會的個體情況；還可以指近視發生(患病)率或一旦近視後其嚴重程度不低於平均水平的情形；還可以指服藥後其不良反應或接受的手術術後風險包含屈光度下降的情形；還可以指如果不使用藥物或其他近視治療(防控)手段進行干預，該個體就會出現近視或其屈光度會降為0以下的情況。

“眼科組合物”或“眼用製劑”或“眼科用製劑”是指眼科用組合物、或眼科用藥物組合物、或眼科藥物產品；或用於眼部疾病預防和/或治療，視力保護、維持、提高，避免、減緩或逆轉視力損傷的藥物、製劑、化妝品、保健品、藥械組合或裝置的藥學部分。

“魚油”是指來源於高等動物，尤其是魚類(如鱈魚、鮭魚)、魷魚、海豹的脂類物質，特別指其中的多不飽和脂肪酸，包括但不限於Omega-3 不飽和脂肪酸、DHA、EPA、DPA、ALA、nisinic acid、stearidonic acid、eicosatetraenoic acid或其組合。

“類似物”指母體化合物(如本申請提及的苄達酸或苄達賴胺酸)的結構衍生物，其與母體化合物相比只有一個元素(包括同位素)不同。

本文中使用的術語化合物的“衍生物”包括與所述化合物功能和/或結構相關的任何分子，如該化合物的酸、醯胺、酯、醚、乙醯化變體、羥基化變體或烷基化(C1-C6)變體、鹵代物、氘代物等。衍生物應具有與母體藥物的大於0.4、優選大於0.5、更優選大於0.6、甚至更優選大於0.7的Tanimoto相似性指數。Tanimoto相似性指數廣泛用來測量兩種分子之間的結構相似性程度。Tanimoto相似性指數可以通過可在線獲得的軟件如Small Molecule Subgraph Detector(http：//www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)計算。優選的衍生物應在結構和功能上均與母體化合物相關，即它們還應保留母體藥物的至少部分活性，例如參考文獻Synthesis and biological evaluations of novel bendazac lysine analogues as potent anticataract agents中描述的苄達賴胺酸衍生物或類似物(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,20,2115-2118,2010)，更優選它們應針對屈光發育有調節作用。而且，“衍生物”還包括藥物的代謝物，例如，該分子在施用至有機體後，通常通過專門的催化系統由所述藥物的(生化)改性或加工而產生，並且其顯示或保留藥物的生物學活性。代謝物已被公開為負責母體藥物的大部分治療作用。

本文所用的“代謝物”是指保留母體藥物的至少部分活性、優選針對醛糖還原酶(Aldose Reductase，AR)活性具有抑制作用或對於近視及相關症狀具有治療、預防或減緩其進展作用的改性或加工的藥物。

如本文所用，術語“治療上可接受的鹽”表示本文公開的化合物的鹽或兩性離子形式，其為水溶或油溶性的或可分散和治療上可接受的，如本文 所定義。鹽可在化合物的最終分離和純化期間製備，或者通過使適當的游離鹼形式的化合物與合適的酸反應來單獨地製備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate，besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷胺酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate，p-tosylate)和十一烷酸鹽。此外，本文公開的化合物中的鹼性基團可用以下物質來季銨化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；及苄基和苯乙基溴化物。可用于形成治療上可接受的加成鹽的酸的例子包括無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸)和有機酸(如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸)。可通過化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子的配位作用形成鹽。因此，本申請包括本文公開的化合物的鈉、鉀、鎂和鈣鹽等。

本申請提到“這些物質”是指苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物(analogues)或衍生物(derivatives)、其晶體型化合物。

“近視”是指在調節放鬆狀態下，平行光線經眼球屈光系統後聚集在視網膜之前。按屈光原因分為屈光性近視和軸性近視，它們的臨床表現均為遠距離視物模糊，近距離視力好。近視初期常有遠距離視力波動，由於看近時不 用或少用調節，所以集合功能相應減弱，易引起外隱斜或外斜視。近視相關症狀還包括夜間視力差、飛蚊症、閃光感等，並可發生程度不等的眼底改變，近視弧形板、黃斑部出血或形成視網膜下新生血管瘤，可發生形狀不規則的白色萎縮斑，或有色素沉著呈圓形黑色斑(Fuchs斑)，視網膜周邊格子狀變性、囊樣變性，在年齡較輕時即出現玻璃體液化、渾濁和玻璃體後脫離等，發生視網膜裂孔和脫離的風險高於正常人，常由於眼球前後徑邊長，眼球較突出，眼球後部極擴張，形成鞏膜葡萄腫，具有上述臨床症狀者稱為病理性近視。

近視可能是嚴重使眼睛虛弱的疾病。近視的潛在缺陷(風險)是眼球稍微拉長，導致眼晶狀體將來自遠物的光線聚焦在視網膜稍前方。因此，近視通常被稱為視力縮短或視力靠近。在嚴重的情況下，眼球的這種拉長會拉伸並變薄眼睛的某些內部部分，這會增加視網膜脫離、白內障、青光眼、失明等的風險。因此，近視遠比單純的視力縮短嚴重得多。

近視存在眼的軸向伸長，影響大部分人群。近視發病通常在小學年齡期間，並且發展直至眼的生長完成。儘管可以使用校正鏡片，但是近視的發展仍可以導致視覺缺陷增加。本申請公開認識到用於治療、預防、防控、控制、抑制、減緩、減慢、延緩、降低、延遲和/或減輕近視的發生和發展的藥物組合物和療法的重要性，特別是通過方便施用或實施，降低潛在副作用和提供治療益處或其組合的藥物組合物、含有或遞送所述藥物組合物的裝置和它們的使用方法。

學界已經討論和研究了多種近視的原因，例如基因易感性、延長的書本工作或屏幕時間、暴露在明亮的光線下不足等。不管在給定的情況中近視的潛在原因是什麼，其可能是上述列舉的原因中的一種或多種，對於受這種症狀影響的所有人與近視相關的拉長的眼球都會虛弱。因為眼睛在童年和學齡期成長，近視通常發生在學齡兒童和青少年並且可以與這些個體保持一生。因此，對 個體的積極用藥干預治療，例如學齡兒童和青少年，可以改善這些個體年輕時和剩下的生命中的生活質量。

“近視個體”或“有近視傾向個體”為兒童、青少年、中年人或老年人，優選為3至26歲人群，更優選為6至18歲人群；或為未成年人群，優選為眼部(眼球)尚處於生長、發育階段的人群；或為學齡人群，優選為一至十二年級學生人群。

在本文中，詞語“近視”和詞語“近視眼”所代表的概念無區別，二者可以相互替換。本領域研究者應該通過其所在上下文正確理解本申請中“近視”或“近視眼”所表達的含義。

“近視”的具體類型有屈光性近視或軸性近視；先天性近視(生下來或學齡前就是近視)、早發性近視(14歲以下)、遲發性近視(16~18歲)、晚發性近視(成年以後)；低度近視(輕度近視)、中度近視、高度近視(重度近視)；假性近視、真性近視；兒童和/或青少年近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)、未成年人近視、成年人近視、老年人近視；單純性近視、病理性近視；軸性單純性近視、單純性軸性近視；兒童和/或青少年軸性近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)；學齡及學齡前人群軸性近視；原發性近視、繼發性近視；兒童和/或青少年原發性近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)；或兒童和/或青少年漸進式近視(優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲)；因長時間近距離用眼導致的近視、視疲勞引發的近視及假性近視、藥物不良反應造成的屈光度變負、近視眼。

“軸性近視”指眼球前後徑過長(眼軸長度因超出正常範圍造成其與其它屈光成分不匹配)，而屈光力(角膜和晶狀體等眼其他屈光成分的屈光性能)基本在正常範圍的近視。

“屈光性近視”指軸長基本在正常範圍內，而主要由於屈光成分的屈光性能發生改變所導致的近視。

“病理性近視”又稱變性近視，是一種眼底的退行性病變。患者近視屈光度數通常較高(一般大於600度)，視功能明顯受損，遠視力更差。此外視野、光覺、對比度感覺等也多見異常，常伴有夜間視力差(夜盲)、飛蚊症、漂浮物、閃光感等。這類近視其特徵為發生明顯病理改變，包括患者眼底出現視網膜色素上皮變薄及萎縮、脈絡膜新生血管和視網膜脫離、黃斑變性等症狀，嚴重可致盲。

“單純性近視”是指多在學齡期發病，隨發育停止而漸趨穩定，近視度數在600度以下，眼底一般無明顯病理變化的近視，也稱獲得性近視(眼)。這類近視進行性發展，可用適當的鏡片將視力矯正至正常，其他視功能指標多屬正常。

“原發性近視”特指運用現有診斷技術尚不能確定病因及發生機制等一類原因不明的近視。在其發生發展過程中，表現有近視特異性的非一時性的功能-結構改變，包括先天性近視及後天單純性近視。

“併發性/繼發性近視”是指由於內外因素作用下引起的眼調節功能障礙，或屈光指數異常而出現的一時性近視(如中毒性近視、藥物性近視、外傷性近視、糖尿病性近視及初發期白內障性近視)等，這類近視的特點是多有明確的誘發因素，視力波動反復。這類近視常在老年人群中高發。

“軸性單純性近視”有時也稱為單純性軸性近視，屬單純性近視，其特徵為由於眼軸延長和/或玻璃體腔深度增加造成成像焦點位於視網膜前方的單純性近視。這種近視眼部屈光組織(如角膜曲率)基本正常，是兒童及青少年最常見的近視類型，多發於2至30歲人群。

“漸進式近視”指屈光度隨時間或個體年齡增長而持續下降的一種近視，這種近視如果不加以干預，一般最終將發展成為高度近視。

“中度近視”通常指300度以上600度以下的近視。

“曲率性近視”是單純由於角膜或晶狀體曲率增大造成的近視。

“指數性近視”，主要是由房水、晶狀體屈光指數的增高而導致的屈光力增加形成的近視，其屬屈光性近視。

“調節緊張性近視”，由於眼球的視近負荷過重，睫狀肌等調節過度，出現了調節緊張或調節痙攣所造成的近視。

“晶狀體病變導致的近視”是指由於晶狀體蛋白變性引發晶狀體結構參數或內部構造發生變化，伴隨其一些物理性質如厚度、硬度、折射率發生改變，進而引發平行光線經該病變晶狀體後聚集在視網膜之前的一類近視。

“遠視力”又稱裸眼遠視力，醫學上指正對視力表水平距離5米處，正常睜眼向正前方注視，不戴眼鏡及任何有增加視力作用的輔助設備(如框架眼鏡，隱形眼鏡，美瞳鏡，小孔鏡等)時測得的視力。

“近視相關症狀”包括近視引起的併發症，如高度近視的併發症、飛蚊症、青光眼、後鞏膜葡萄腫、視網膜脫落、視網膜撕裂、弱視、黃斑出血、脈絡膜新生血管、脈絡膜萎縮、黃斑變性或黃斑病變、視野缺損、視力(尤其是近視力)進行性或突發性下降、眼部酸脹和/或疼痛、夜盲、散光、屈光參差、失明、玻璃體液化、玻璃體混濁、斜視、頻繁眨眼、經常揉眼睛、屈光參差、看遠處物體時視野模糊、需要瞇眼或部分閉上眼瞼才能看清楚遠處物體、眼睛疲勞引起的頭痛、駕車時視力困難尤其是在夜間(夜間近視眼)、視網膜萎縮變性(出血和裂孔)、視網膜下新生血管、及眼球萎縮。

“眼球的異常發育”是兒童及青少年階段(如3-26歲)眼球的大小發育異常，其主要特徵是眼軸長度過長，導致平行光線通過眼部正常屈光系統 後成像焦點位於視網膜前方；或者是主要由環境因素誘發的、或者主要是人為因素導致的發育異常(如長時間近距離閱讀、頻繁使用電子屏幕、持續視近缺乏遠視機會、屈光矯正眼鏡使用不當)，而遺傳因素是次要因素、伴隨因素、協同因素、或者所述異常發育完全與遺傳因素無關。

“苄達賴胺酸”，化學名為L-賴胺酸(1-苄基-1H-吲噠唑-3-氧基)乙酸鹽，分子式：C₆H₁₄N₂O₂‧C₁₆H₁₄N₂O₃，分子量：428.49，結構式如下：

“苄達酸”，結構式如下：

“苄達酸或苄達賴胺酸的衍生物”包括光學異構體或其外消旋體或其代謝產物(如5-hydroxybendazac)等，具體還可以包括但不限於Hong Shen等(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,20,2115-2118,2010)列舉的那些。可以採用商品化的含有苄達賴胺酸的滴眼液(如國藥准字H20063847)，也可以採用本領域技術人員熟知的工藝來製備苄達賴胺酸及其衍生物，一個示例性的製備方法包括以下步驟：第一步合成是以苯肼為起始原料，與氯化苄經苄基化反應，制得α-苄基苯肼。第二步合成是用α-苄基苯肼與尿素在高溫條件下反應成環，制得3-羥基-1-苄基吲噠唑。第三步合成是用3-羥基-1-苄基吲噠唑與氯乙酸經過羧甲基化反應，制得苄達酸即α-[(1-苄基-1H-吲噠唑-3-基)氧]乙酸。第四步合成是苄達酸與L-賴胺酸在四氫呋喃中進行成鹽反應，然後在乙醇中重結晶，得到終產物苄達賴胺酸。

“苄達賴胺酸或苄達酸的類似物(analogues)或其衍生物(derivatives)”，例如(a)-(c)： (a)

，其中，R₁為H、P(氕，Protium)、D(氘， Deuterium)、T(氚，Tritium)、p-CH₃、m-F、m-Cl、或p-Cl；R₂為H、P(氕，Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、K或Na； (b)

，其中，R₁為H、P(氕， Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、p-CH₃、m-F、m-Cl、或p-Cl；R₂為H、P(氕，Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、K或Na； (c)

，其中，R₁為H、P(氕， Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、p-CH₃、m-F、m-Cl、或p-Cl；R₂為H、P(氕，Protium)、D(氘，Deuterium)、T(氚，Tritium)、K或Na。

“製劑”為保健品、食品、膳食補充劑、營養品、飲品等口服製品或化妝品；其中，所述化妝品可以是自由溶液、油水混合液、混懸液(劑)、擦劑、洗劑、噴劑、霜劑、滴劑、沖劑、膏劑、糊劑、丸劑、栓劑、乳劑、貼劑的一種或幾種的組合。

“裝置”為可以釋放藥物或具有藥物遞送功能或具備潛在藥物遞送能力的儀器、設備、耗材、系統、醫療器械、保健用品或改變眼部外觀的用品，如角膜接觸鏡、眼鏡、人工晶體、縫合線、OK鏡清潔(維護)系統、眼貼、明目貼、美瞳、微針、眼部噴霧系統、眼部按摩儀(近視按摩儀)、眼部薰蒸儀、 眼表藥物遞送裝置、眼內藥物遞送裝置、眼底藥物遞送裝置、植入泵、可穿戴設備或用於近視防控的藥械組合。

本申請提到“唯一活性成分或主要活性成分”是指除了苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物(analogues)或衍生物(derivatives)、或其晶體型化合物、或這些物質的組合之外，不含或僅含少量的其他的治療近視的活性物質。例如，苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物(analogues)或衍生物(derivatives)、或其晶體型化合物、或這些物質的組合的含量占全部活性成分的50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、或100%，所述百分比為質量比或摩爾比；或苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其類似物(analogues)或衍生物(derivatives)、或其晶體型化合物、或這些物質的組合在用藥過程中對近視治療藥效貢獻在50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、或100%。

藥物組合物療法是醫學中廣泛使用且強大的策略，其目的在於實現協同治療效果、降低劑量和毒性以及最大程度減小或延遲耐藥性的誘導(Chou TC.，“Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method，”Cancer Res.(2010)70：440-6)。本申請公開鑒別了用於近視及其相關症狀的治療、預防或減緩的化合物，如苄達賴胺酸，以提高近視(度數)減低或近視(進程)減緩效果，同時避免或最大程度減小不良副作用，如通過阿托品療法所觀察到的那些不良副作用。本申請的藥物組合物在治療、預防或減緩近視及其相關症狀方面具有顯著優於阿托品的技術效果，除了對屈光度指標的改善外，實驗中沒有觀察到畏光、瞳孔擴張等不良反應。在實驗中，所有給藥的 動物中都沒有觀察到出現任何不適或眼部異常現象，進一步基於苄達賴胺酸或苄達酸已有的臨床應用基礎，可認為在將其用於治療、防止或改善近視及其相關症狀的臨床治療過程中將具有良好的藥物安全性。

經過實驗，我們出人意料地發現，苄達酸及苄達賴胺酸可顯著減緩形覺剝奪豚鼠和負鏡誘導豚鼠近視模型的屈光度變負進程，並且可以顯著抑制眼軸延長，基於此，可證實苄達酸及其鹽形式化合物對於動物體尤其是人類，如學齡兒童、青少年或年輕的成年人的近視具有治療、防止或控制近視進展的效果。

本申請提供了一種治療或預防受試者近視及其相關症狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的苄達酸、苄達賴胺酸和/或它們治療上可接受的鹽及其衍生物。優選地，所述苄達酸或苄達賴胺酸單獨施用，優選地，所述苄達酸和/或苄達賴胺酸與其他藥物同時或順序施用，優選地，所述苄達酸和/或苄達賴胺酸以藥物組合物形式施用，優選地，所述藥物組合物被製備成眼用製劑，優選地，所述眼用製劑還包含藥學上可接受的載體，優選地，所述載體是眼科上可接受的載體。

本申請同時提供了一種通過抑制眼軸長度的伸長來抑制軸向近視進展的技術和方法，包括向受試者施用治療有效量的苄達酸、苄達賴胺酸和/或它們治療上可接受的鹽及其衍生物。優選地，所述苄達酸或苄達賴胺酸單獨施用，優選地，所述苄達酸和/或苄達賴胺酸與其他藥物同時或順序施用，優選地，所述苄達酸和/或苄達賴胺酸以藥物組合物形式施用，優選地，所述藥物組合物被製備成眼用製劑，優選地，所述眼用製劑還包含藥學上可接受的載體，優選地，所述載體是眼科上可接受的載體。

本申請同時提供了一種減少近視度數的技術和方法，包括向受試者施用治療有效量的苄達酸、苄達賴胺酸和/或它們治療上可接受的鹽及其衍生 物。優選地，所述苄達酸或苄達賴胺酸單獨施用，優選地，所述苄達酸和/或苄達賴胺酸與其他藥物同時或順序施用，優選地，所述苄達酸和/或苄達賴胺酸以藥物組合物形式施用，優選地，所述藥物組合物被製備成眼用製劑，優選地，所述眼用製劑還包含藥學上可接受的載體，優選地，所述載體是眼科上可接受的載體。

本申請同時提供一種近視個體遠視提高劑，其能夠通過減小遠處物體眼部成像焦點與視網膜之間的距離來改善近視個體的遠視力。該遠視提高劑含有苄達酸、苄達賴胺酸和/或它們治療上可接受的鹽及其衍生物。優選的，上述近視個體為屈光性近視。優選的，上述近視個體為軸性近視。

本申請也涉及在個體例如幼兒、學齡兒童、青少年或年輕的成年人中治療、預防或控制近視及其相關症狀的藥物組合物或方法。在一些實施方式中，本申請的技術方案的治療對象為青少年，年齡範圍6-28歲，優選6-18歲，最優選12-18歲。在一些實施方式中，本申請的技術方案的治療對象為成年人。在一些實例中，治療、預防或控制近視及其相關症狀可包括對有需要的受試者使用治療有效量的藥物組合物或劑型。

在一種實施方式中，藥物組合物包含治療有效量的苄達酸化合物或其鹽及其衍生物，如氕，氘，氚取代物。

在其它實施方式中，對於任何一個或多個藥物組合物、裝置或治療方法，其中所述藥物組合物含有苄達酸或其治療上可接受的鹽(如苄達賴胺酸)或其衍生物中的至少一種物質；或者，所述藥物組合物包含苄達賴胺酸或其治療上可接受的鹽或其衍生物；優選地，同時含有苄達酸和苄達賴胺酸；優選地，同時含有苄達賴胺酸和苄達磷酸氫鈣；優選地，含有苄達磷酸氫鈣；優選地，還包含藥學上可接受的載體；優選地，其中所述裝置以緩釋方式遞送所述藥物組合物。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述治療對象(患者)治療約0.5個月至20年之間的一段時間，如至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年、至少5年、至少9年或者至少13年的一段時間。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本文中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是水性組合物，優選地，所述水性組合物具有跟淚液相近或一致的滲透壓；或者所述藥物組合物是眼科組合物(如眼科局部組合物)或眼科製劑，優選地，所述眼科製劑為眼科水性製劑、眼科凝膠製劑、眼科乳劑、眼科脂質體、眼科軟膏劑(優選地，所述眼科軟膏劑為眼藥膏，優選地，所述眼科軟膏劑中含有凡士林或液體石蠟)；或者所述藥物組合物是滴眼劑製劑、眼噴霧製劑、局部製劑、納米顆粒混懸劑、或納米圓片、緩釋製劑或結膜下儲庫等。

在某些實施方式中，如本文所公開的藥物組合物可以是眼科水性製劑，如以滴眼劑的形式。例如，如本文所述的眼科水性製劑可以包裝在滴眼瓶中並作為滴劑施用。在某些實施方式中，眼科水性製劑可以作為單次施用(即，單次劑量)施用，其可以包括滴入患者眼中的一滴、兩滴、三滴或更多滴。在某些實施方式中，本文所述的眼科水性製劑的一個劑量是來自所述滴眼瓶的一滴水性組合物。

在某些實施方式中，如本文所公開的藥物組合物可以是眼科凝膠製劑。例如，所述眼科凝膠製劑可以包裝在滴眼瓶中並作為滴劑施用。在某些實施方式中，眼科凝膠製劑可以作為單次施用(即，單次劑量)施用，其可以包括滴入患者眼中的一滴、兩滴、三滴或更多滴。在某些實施方式中，本文所述的眼科凝膠的一個劑量是來自所述滴眼瓶的一滴凝膠組合物。

在某些實施方式中，如本文所公開的藥物組合物可以是眼科軟膏劑製劑。例如，所述眼科軟膏劑製劑可以包裝在管或其它可擠壓容器內，所述管 或其它可擠壓容器具有通過其將遞送軟膏劑條的分配管口。在某些實施方式中，眼科軟膏劑製劑可以作為單次施用(即，單次劑量)施用，其可以包括進入患者眼中的一條或多條。在某些實施方式中，眼科軟膏劑的一個劑量是通過分散管管口分配的一條軟膏劑組合物。

在其它實施方式中，藥物組合物是包含在隱形眼鏡泡罩包裝內的眼部藥物組合物。

在其它實施方式中，藥物組合物是通過無創給藥途徑施用的。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本文中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、裝置或治療方法，其中所述裝置優選是眼科裝置，例如其可以理解為表示置於眼上或存在於眼中的物體。所述裝置可以提供光學修正。裝置包括(但不限於)美瞳、隱形眼鏡、眼插入物、角膜覆蓋物(cornealonlay)、角膜鑲嵌物(cornealinlay)、納米圓片(nanowafers)、脂質體、納米顆粒、淚點塞(punctalonlay)或具有微流體儲庫(microfluidreservoirs)的水凝膠基質。

在其它實施方式中，藥物組合物是包含在裝置內的緩釋製劑。

在其它實施方式中，藥物組合物包含在裝置內。

在其它實施方式中，藥物組合物是眼科組合物並且所述眼科組合物包含在裝置內。

在其它實施方式中，裝置需含有藥物組合物或能夠遞送藥物組合物到達近視治療相應靶點組織。

在其它實施方式中，裝置以緩釋方式遞送所述藥物組合物。

在其它實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於眼科病症或病況治療的眼科組合物。

在其它實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於前近視、近視(眼)或近視發展治療的眼科組合物。

在其它實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於高度近視、中度近視或低度近視治療的眼科組合物。

在其它實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於軸性近視或屈光性近視治療的眼科組合物。

在其它實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於診斷為前近視(或者具有出現近視的風險或者是有近視發生傾向)的個體(患者)的治療的眼科組合物。

在其它實施方式中，藥物組合物基本均一地分佈在整個裝置中。

在其它實施方式中，裝置包含在隱形眼鏡泡罩包裝內。

在其它實施方式中，藥物組合物浸沒在隱形眼鏡泡罩包裝內的裝置內。

可以使用本領域的技術人員所知的任何方法來將細胞、器官或組織與苄達酸或苄達賴胺酸等化合物接觸。適當的方法包括體外法、間接體內法或體內法。體內法通常包括將本申請的苄達酸或/和苄達賴胺酸化合物或含有其的藥物組合物給藥至哺乳動物、優選地給藥至人。當用在體內以治療時，苄達酸或/和苄達賴胺酸化合物或含有其的藥物組合物可以以有效的量(即具有期望的治療效果的量)給藥至對象。劑量和給藥方案將取決於對象中的眼科病症的程度、該對象以及該對象的病史。

本文公開的化合物也可作為前藥存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology(Testa，Bernard and Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)中所述。本文所述的化合物的前藥是在生理條件下易於產生化學變化以得到該化合物的化合物 的修改形式。此外，前藥可通過化學或生物化學方法在離體環境中轉化成該化合物。例如，當置於具有合適的酶或化學試劑的透皮貼劑儲器(reservoir)中時，前藥可逐漸轉化成化合物。前藥通常是有用的，因為在一些情況下，它們可能比化合物或母體藥物更容易施用。例如，它們可通過口服施用而具有生物利用性，而母體藥物則不能。前藥在藥物組合物中的溶解度也可高於母體藥物。許多前藥衍生物是本領域中已知的，如依賴於前藥的水解分裂或氧化活化的前藥衍生物。前藥的一個非限制性例子是作為酯(“前藥”)施用但然後代謝水解成羧酸(活性實體)的化合物。

本文公開的化合物可作為治療上可接受的鹽存在，包括酸加成鹽。合適的鹽包括與有機酸和無機酸形成的鹽，這種酸加成鹽通常是藥學上可接受的；也可以形成鹼加成鹽，並且是藥學上可接受的。為了更全面地討論鹽的製備和選擇，請參考Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。

可在化合物的最終分離和純化期間，通過使羧基與合適的鹼(如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應來製備鹼加成鹽。治療上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁以及無毒的季銨陽離子，如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己基胺、普魯卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺和N，N’-二苄基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽的其它代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

雖然有可能以粗化學品的形式施用本申請的化合物，但也有可能將它們作為藥物製劑提供。因此，本文提供了藥物製劑，其包含一種或多種本文公開的某些化合物或一種或多種其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、醯胺或溶劑化 物，連同一種或多種其藥學上可接受的載體和任選一種或多種其它治療成分。載體必須是“可接受的”意義是，與製劑的其它成分相容，並且對其接受者無害。適當的製劑取決於選定的施用途徑。可以使用合適且為本領域中所理解的任何公知的技術、載體和賦形劑；例如見於Remington’s Pharmaceutical Sciences。可以按本領域中已知的任何方式生產本文公開的藥物組合物，例如借助於常規的混合、溶解、粒化、包糖衣、細磨、乳化、膠囊包封、包埋或壓制處理。

製劑包括適合口服、腸胃外(包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、關節內和髓內)、腹膜內、經粘膜、透皮、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下、眼部、鼻內和眼內)施用的製劑，最合適的途徑可取決於例如接受者的病狀和病症。可以方便地以單位劑型提供製劑，並且可通過藥學領域中公知的任何方法來進行製備。通常情況下，這些方法包括使本申請的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、前藥或溶劑化物(“活性成分”)與構成一種或多種輔助成分的載體相結合的步驟。一般來說，均勻且緊密地使活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者相結合，然後如果必要的話，使產品成形為所需的製劑，由此製備製劑。

本文公開的適於口服施用的化合物的製劑可提供成分離的單位，如膠囊劑、扁囊劑或片劑，各含有預定量的活性成分；提供成粉劑或顆粒；提供成在水性液體或非水液體中的溶液劑或混懸劑；或提供成水包油型乳液或油包水型乳液。活性成分還可以提供成大丸劑、糖漿劑、藥糖劑或糊劑。

可口服使用的藥物製劑包括片劑、由明膠製成的推入配合膠囊以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)製成的密封軟膠囊。可通過任選與一種或多種輔助成分進行壓制或模制來製備片劑。可通過在合適的機器中壓制任選與粘結劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式的活性成分(如粉末或顆粒)來製備壓制的片劑。可通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物來製備模制的片劑。片劑可任選被包衣或刻痕 並且可被配製，以便提供其中的活性成分的緩釋或控釋。用於口服施用的所有制劑的劑量應適合這種施用。推入配合膠囊可含有與填充劑(如乳糖)、粘結劑(如澱粉)和/或潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)及任選穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮在合適的液體(如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可以添加穩定劑。提供具有合適包衣的糖衣丸核。為此目的，可以使用濃糖溶液，其可任選含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料加到片劑或糖衣丸包衣中用於識別或用以表徵活性化合物劑量的不同組合。

用於口服藥物製劑(如膠囊和片劑)的填充劑或稀釋劑的例子包括但不限於乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、可壓縮糖、微晶纖維素(MCC)、粉狀纖維素、玉米澱粉、預膠化澱粉、葡萄糖結合劑(dextrate)、右旋糖酐、糊精、右旋糖、麥芽糖糊精、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、泊洛沙姆(如聚環氧乙烷)和羥丙基甲基纖維素。填充劑可具有絡合的溶劑分子，如在使用的乳糖為一水合乳糖的情況下。

用於口服藥物製劑(如膠囊和片劑)的崩解劑的例子包括但不限於乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、交聚維酮(聚乙烯基聚吡咯烷酮)、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉和藻酸鈉。

此外，在口服藥物製劑中可使用助流劑和潤滑劑以確保混合時賦形劑的均勻共混。潤滑劑的例子包括但不限於硬脂酸鈣、單硬酯酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。助流劑的例子包括但不限於二氧化矽(SiO2)、滑石玉米澱粉和泊洛沙姆。泊洛沙姆(或可得 自BASF Corporation)是A-B-A嵌段共聚物，其中A區段是親水聚乙二醇均聚物，B區段是疏水聚丙二醇均聚物。

片劑粘結劑的例子包括但不限於阿拉伯樹膠、藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚維酮(copolyvidone)、甲基纖維素、液體葡萄糖、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預膠化澱粉、藻酸鈉、澱粉、蔗糖、黃蓍膠和玉米蛋白。

可配製化合物用於通過注射的腸胃外施用，例如通過彈丸注射或連續輸注。用於注射的製劑可提供成例如在添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器中的單位劑型。組合物可採取諸如在油性或水性媒介物中的混懸液、溶液或乳液的形式，並且可含有配製劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。製劑可提供在單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，並且可以粉末形式或以冷凍乾燥(凍幹)狀態儲存，其僅需要在臨使用前添加無菌液體載體，例如生理鹽水或無菌無熱原水。可由先前描述類型的無菌粉末、顆粒和片劑製備即用的注射溶液和混懸液。在一個優選的實施方案中，本申請的藥物組合物是注射劑、特別是注射器的形式。優選地，通過眼內注射、更優選通過玻璃體內注射入玻璃體施用藥物組合物。

用於腸胃外施用的製劑包括：活性化合物的水性及非水(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與預定接受者的血液等滲的溶質；和水性及非水無菌混懸液，其可包括懸劑和增稠劑。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射混懸液可含有提高混懸液黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射混懸液可含有提高混懸液黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選地，混 懸液還可含有合適的穩定劑或提高化合物溶解度的試劑，以使得能夠製備高濃度的溶液。

除了前述的製劑外，還可以將化合物配製成儲存製劑。這種長效製劑可通過植入(例如皮下或肌內)或通過肌內注射來施用。因此，舉例來說，化合物可用合適的聚合材料或疏水材料(例如作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂進行配製，或配製成微溶的衍生物，例如為微溶的鹽。

對於口腔或舌下施用，組合物可採取按常規方式配製的片劑、糖錠、錠劑或凝膠的形式。這種組合物可在有味道的基質(如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中包含活性成分。

也可將化合物配製成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質，如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。

本文公開的某些化合物可局部施用，即通過非全身性施用。這包括將本文公開的化合物施於眼、表皮、口腔的外部，耳和/或鼻裡，使得化合物不會明顯地進入血液。相反，全身施用是指口服、靜脈內、腹膜內和肌內施用。

用於局部施用的活性成分可占製劑的例如0.001%至10%w/w(按重量計)。在某些實施方案中，活性成分可占多達10% w/w。在其它實施方案中，其可占不到5%w/w。在某些實施方案中，活性成分可占2%w/w至5%w/w。在其它實施方案中，其可占製劑的0.1%至2%w/w，優選為0.1%-0.5%w/w。在某些實施方案中，其可占製劑的0.01%w/w、0.05%w/w、0.1%w/w、0.25%w/w、0.5% w/w。

一些實施方式中，用於局部施用的活性成分可占製劑的例如0.001%w/v至10%w/v(按重量/體積計，單位：g/100ml)。在某些實施方案中，活性成分可占多達10% w/v。在其它實施方案中，其可占不到5%w/v。在某些實施方案中，活性成分可占0.2%w/v至0.5%w/v。在其它實施方案中，其可占製劑的0.1% w/v至2%w/v，優選為0.1%-0.5% w/v。在某些實施方案中，其可占製劑的0.01% w/v、0.05%w/v、0.1%w/v、0.25%w/v、0.5%w/v。

在優選方面，在水溶液或混懸液中用於局部施用到眼或耳的製劑是滴劑形式的。在水溶液或混懸液中用於局部施用到鼻的製劑是滴劑、噴霧劑或氣溶膠形式的。術語“水性”通常表示其中按重量計製劑含>50%、更優選>75%且特別是>90%水的水性製劑。這些滴劑可由單劑量安瓿遞送，所述安瓿可優選為無菌的，因此使得能夠不需要製劑的抑菌組分。或者，滴劑可由多劑量瓶遞送，所述多劑量瓶可優選包括在遞送製劑時從其中抽出任何防腐劑的設備，這種設備是本領域中已知的。溶液和混懸液製劑可使用霧化器進行鼻部施用。也可通過基於推進劑的氣溶膠系統促進溶液、混懸液或幹粉劑的鼻內遞送，所述推進劑包括但不限於基於氫氟烷的推進劑。或者可以幹粉劑的形式遞送活性藥物成分。

在特定的實施方案中，本申請的製劑每天施用2次。然而，也可以將製劑配製成以任何施用頻度進行施用，包括每週一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、每天1次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每小時施用或以任何更高的頻度施用。根據治療方案，還將這種給藥頻度保持長短不一的持續時間。特定治療方案的持續時間可從一次給藥到延長至數月或數年的方案不等。

用於在口中(例如口腔或舌下)局部施用的製劑包括在有味道的基質(如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中包含活性成分的糖錠和在諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠的基質中包含活性成分的錠劑。

對於通過吸入施用，可由吹入器、霧化器加壓包或其它遞送氣溶膠噴霧劑的方便裝置方便地遞送化合物。加壓包可包含合適的推進劑，如氫氟烷、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣溶膠的情況下，可以通過提供閥以遞送計量的量來確定劑量單位。或 者，對於通過吸入或吹入施用，根據本申請的化合物可採取乾粉組合物的形式，例如化合物與合適粉末基質(如乳糖或澱粉)的粉末混合物。粉末組合物可以在例如膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝中的單位劑型提供，粉末可借助於吸入器或吹入器從上述當中施用。

優選的單位劑量製劑是含有如本文下面所述的有效劑量或其適當份額的活性成分的製劑。

應理解的是，除了上面特別提到的成分外，上述製劑還可包括本領域中針對所關注的製劑類型為常規的其它試劑，例如適合口服或鼻內施用的製劑可包括調味劑。

可以按每天0.01至300mg/kg的劑量口服或經由注射施用化合物。成人的劑量範圍一般是0.1mg至50mg/天。以分立的單位提供的片劑或其它呈現形式可方便地含有一定量的一種或多種化合物，其在這種劑量或多個此劑量的情況下是有效的，例如含有0.05mg至100mg、通常大約1mg至50mg，優選是5mg。

可以按各種方式施用化合物，例如口服施用、局部施用或通過注射施用。施用於患者的化合物的精確量由巡診醫生負責。針對任何特定患者的具體劑量水平取決於多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、施用途徑、排泄速度、藥物組合、治療的確切病症和所治療的適應症或病狀的嚴重程度。此外，施用途徑可有所不同，這取決於病狀及其嚴重程度。

在某些情況下，可能適當的是施用至少一種本文所述的化合物(或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥)與另一種治療劑相組合。僅作為例子，如果患者經接受本文中的一種化合物而經受的副作用之一是肝臟損傷，則可能適當的是施用護肝藥與初始的治療劑相組合。或僅作為例子，可通過施用佐劑而使本文所述的化合物之一的療效得到加強(即佐劑本身可能僅具有最小的治療益處，但 與另一種治療劑組合時，對患者的總治療益處得到加強)。或僅作為例子，可通過施用本文所述的化合物之一與也具有治療益處的另一種治療劑(其還包括治療方案)使患者經受的益處得到加強。僅作為例子，在涉及施用本文所述的化合物之一的近視治療中，通過還對患者提供另一種近視治療劑(如阿托品)可以使治療益處得到加強。在任何情況下，無論所治療的疾病、病症或病狀如何，患者經受的總益處均可簡單地為兩種治療劑的加合，或者患者可經受協同的益處。

乾燥或液體形式的藥物組合物可以以單劑量或多劑量藥物組合物的形式被提供。

在本申請的一個實施方案中，液體或乾燥藥物組合物以單劑量被提供，這意指提供其的容器含有一個藥物劑量。或者，液體或乾燥藥物組合物是多劑量藥物組合物，這意指提供其的容器含有多於一個治療劑量，即，多劑量組合物含有至少2個劑量。這類多劑量組合物可以用於需要其的不同患者，或者可以用於一名患者，其中在應用第一個劑量之後將剩餘劑量貯存至需要時。

在本申請的另一方面，藥物組合物在容器中。用於液體或乾燥藥物組合物的容器有例如注射器、小瓶、具有塞子和密封物的小瓶、安瓿和藥筒。特別地，液體或乾燥藥物組合物在注射器中被提供。如果藥物組合物是乾燥藥物組合物，則容器優選是雙室注射器。在該實施方案中，所述乾燥藥物組合物在雙室注射器的第一個室中被提供，重構溶液在雙室注射器的第二個室中被提供。

在將乾燥組合物應用於需要其的患者之前，將乾燥組合物重構。重構可以在提供所述乾燥組合物的容器中進行，例如在小瓶、注射器、雙室注射器、安瓿和藥筒中進行。通過向乾燥組合物中加入預定量的重構溶液進行重構。重構溶液是無菌液體如水或緩衝液，其可以含有其它添加劑如防腐劑和/或抗微生物劑例如苄醇和甲酚。優選地，重構溶液是無菌水。當乾燥組合物被重構時， 其被稱為“重構的藥物組合物”或“重構的藥物組合物”或“重構的組合物”。

本申請的藥物組合物可以以眼用製劑的形式給藥，本申請的眼用製劑包含眼科上可接受的載體。

可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將有所不同，這取決於受治療的宿主和具體的施用方式。

本申請藥物組合物的活性物質含量。藥物混合時，藥物的濃度可以選擇各藥物的有效的適合量。

本申請的製劑和方法已在用於任何可從本申請的製劑和方法中受益的受試者。受試者通常為哺乳動物，更通常為人。然而，本申請不限於治療人，並可適用於獸醫用途。

在另一個方面，本申請提供了含有藥物組合物的裝置，所述藥物組合物包含苄達酸或其治療上可接受的鹽(如苄達賴胺酸)或其衍生物，優選地，其中所述裝置以緩釋方式遞送所述藥物組合物。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，所述裝置以緩釋方式遞送所述藥物組合物，優選地，所述緩釋存在晝夜節律性。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物配製為眼科組合物，例如，配製為用於眼科病症或病況治療的眼科組合物。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於前近視、近視或近視發展治療的眼科組合物。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於高度近視、中度近視或低度近視治療的眼科組合物。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於診斷為前近視(或者具有出現近視的風險或者是有近視發生傾向)的患者的治療的眼科組合物。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物眼科施用於所述患者的眼，優選地，所述眼為近視眼。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，局部施用所述藥物組合物。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，通過裝置將所述藥物組合物眼科施用於患者的眼。

在本文所公開的藥物組合物、裝置或治療方法的某些實施方式中，每天施用所述藥物組合物1、2、3、4或5次。

可以通過試驗動物中的標準藥學過程來確定治療性藥物的用量、毒性和治療效率，例如，用於確定LD50(總數50%的致命劑量)和ED50(總數50%中有效治療的劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數，且其可以表示為比率LD50/ED50。表現出高治療指數的化合物是優選的。儘管具有毒性副作用的化合物可以使用，但應當考慮設計傳遞系統或合適的給藥方式，該傳遞系統或給藥方式可將這樣的化合物靶向相應組織或病灶位置，以將對無關的細胞或組織的可能損傷最小化，且由此降低副作用。

從動物研究獲取的數據可以用在配製人類中使用的劑量範圍中。根據使用的製劑類型和利用的給藥途徑，劑量可以在該範圍內變化，有時也可以超出該範圍。可以在動物模型中制定一系列不同的劑量來獲得包括最低起效濃 度、單次給藥和多次給藥後的循環血藥濃度範圍、藥物暴露量等指標。這樣的結果通過體表面積換算可以用來更準確地幫助確定人類中的有用劑量。

本領域技術人員將認識到，某些因素可以影響有效地治療一對象的劑量和時間，包括但不限於疾病或失調的嚴重程度、該對象是否完全配合治療、先前的治療、健康情況和/或對象的年齡以及存在的其它疾病。而且，利用本文描述的治療有效量的治療組合物來治療一對象可以包括單次治療或一系列治療。

應用本申請的方法將受治療患者的近視發展控制、減緩、降低、延遲和/或減慢在相對於未治療的以下範圍內：約5-95%之間，約5-90%之間，約5-80%之間，約5-70%之間，約5-60%之間，約5-50%之間，約5-40%之間，約5-30%之間，約5-20%、約10-100%之間，約20-90%之間，約30-90%之間，約40-90%之間，約50-90%之間，或約75-90%之間。

藥物組合物、裝置或治療方法的使用將被施用對象眼的屈光度變負幅度限制在約1.0-6.0D、1.0-5.0D、1.0-4.0D、1.0-3.0D、1.0-2.0D、小於6.0D、小於5.0D、小於4.0D、小於3.0D、小於2.0D和小於1.0D。

一些實施例中，應用本申請的方法中止或逆轉了受治療患者中的近視發展。這些患者患有高度近視、中度近視或低度近視；或者患者是前近視(或者具有發展為近視的風險)。

一些實施例中，應用本申請的方法預防、控制、減緩、延緩、延遲和/或減慢了受治療患者眼的軸向(或縱向)生長。

一些實施例中，應用本申請的方法控制、減緩、降低、延遲和/或減慢了診斷為患有近視或者具有發展為近視的風險的患者的近視發展、提高了所述患者眼(例如，近視眼、前近視眼或者具有出現近視的風險的眼)的脈絡膜厚 度(choroidal thickness，ChT)和/或降低了所述患者眼(例如，近視眼、前近視眼或者具有出現近視的風險的眼)的軸向(或縱向)生長速度。

一些實施例中，應用本申請的方法將受治療患者眼的軸向(或縱向)生長相對於未治療控制、減緩、降低、延遲和/或減慢了約5-95%之間，約5-90%之間，約5-80%之間，約5-70%之間，約5-60%之間，約5-50%之間，約5-40%之間，約5-30%之間，約5-20%之間，約10-100%之間，約20-90%之間，約30-90%之間，約40-90%之間，約50-90%之間或約75-90%之間。

一些實施例中，應用本申請的方法相對於阿托品單一療法導致了較小的瞳孔尺寸增加或沒有擴瞳現象發生。

在一些實施方式中，口服的製劑為固體製劑如片劑、膠囊、顆粒劑和粉末製劑，以及液體製劑如糖漿劑和飲料製劑；可選的(a)：在固體製劑中，可以配製賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，優選的，可以配製防腐劑、抗氧化劑、著色劑和甜味劑，更優選的，使用添加劑；可選的(b)：在液體製劑中包括溶劑、溶解助劑、懸浮劑和等滲劑，優選的，可以混合試劑、緩衝劑、無痛劑等，更優選的，使用添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。

在一些實施方式中，藥物可以為注射液、片劑、凍乾粉針劑、膠囊劑、發泡錠、咀嚼片、含化片、顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑、口服液、氣霧劑、滴鼻劑、外用製劑、口服製劑等；優選是眼用劑型，包括但不限於滴眼液(眼藥水)、眼藥膏、眼部噴劑、植入片、眼用凝膠、眼貼、眼用微球、眼用緩釋製劑、眼周注射劑、眼內注射劑；還可以為自由溶液、油水混合液、混懸液(劑)、擦劑、洗劑、霜劑、滴劑、沖劑、噴劑、膏劑、貼劑、糊劑、丸劑、栓劑、乳劑。

在一些實施方式中，“眼科用製劑或藥物”與本申請的藥物組合物或製劑被同期給藥，如具體一次用藥(治療)過程同時或先後給藥、同一天給藥、同一周給藥、同一月給藥、同一年給藥；或間隔交替給藥，如間隔4小時交 替給藥、間隔12小時交替給藥、隔天交替給藥、隔周交替給藥、隔月交替給藥、隔年交替給藥。

下文將詳細地描述本申請的特定實施例。儘管已結合這些特定實施方案對本申請進行了描述，但應當理解並非意在將本申請限定為此類特定實施方案。

實施例1主要試劑或製劑(藥物組合物)的配製方法和來源

苄達賴胺酸製劑包括已經商品化的成藥和僅使用苄達賴胺酸化合物作為有效藥學成分由發明人自行配製的藥物組合物兩類。苄達賴胺酸成藥(BDL(S))，即中國國內市售0.5%苄達賴胺酸滴眼液(國藥准字H20063847)，該劑型製劑直接用於豚鼠近視模型眼部局部給藥；苄達賴胺酸化合物，購自MedChemExpress。在不添加其它藥學輔料或其它化合物的條件下，苄達賴胺酸化合物粉劑直接完全溶解於0.9%生理鹽水中配製成5mg/ml(11.669mM)製劑(BDL)。室溫下該製劑整體外觀澄清、透明、均一且無肉眼可見懸濁物質，對受試個體給藥時直接眼部局部施用或使用前按劑量要求用0.9%生理鹽水作相應稀釋後再施藥。

苄達酸製劑包括直接購買已經商品化的成藥和發明人單純使用苄達酸化合物自行配製兩類。其中，市售成藥為3%苄達酸藥膏，發明人購自日本岩城製藥株式會社；苄達酸化合物購自MedChemExpress。將苄達酸完全溶解於DMSO配置330mg/ml(1166.9mM)母液，-20度保存。實驗開始前以母液：PEG300：Tween80：0.9%生理鹽水=1：45：5：49的比例進行工作液的製備，苄達酸製劑終濃度為3.3mg/ml(11.669mM)。所有制備操作均在暗室中進行。

賴胺酸購自MedChemExpress，可完全溶解於0.9%生理鹽水，配製成1.7mg/ml(11.669mM)的受試製劑。

M-hydroxy-methylaniline購自上海畢得醫藥科技股份有限公司。將hydroxy-methylaniline完全溶解於0.9%生理鹽水配置成250mM的母液，-20度保存。實驗開始前用0.9%生理鹽水稀釋，實施例中使用的hydroxy-methylaniline製劑終濃度為5mM。所有配製操作均在暗室中進行。

醛糖還原酶抑制劑(Aldose Reductase Inhibitor，ARI)Sorbinil，購自MedChemExpress。將Sorbinil粉劑溶解於DMSO配置成4.8mg/ml(20mM)母液，-20度保存。實驗開始前以0.9%生理鹽水進行稀釋，實施例中使用的Sorbinil製劑終濃度24μg/ml(100μM)，所有操作均在暗室中進行。

醛糖還原酶抑制劑Zopolrestat，購自MedChemExpress。將Zopolrestat粉劑溶解于DMSO配置成84mg/ml(1M)母液，-20度保存。實驗開始前以生理鹽水進行稀釋，實施例中使用的Zopolrestat製劑終濃度420μg/ml(1mM)，所有操作均在暗室中進行。

阿托品粉劑購自Stanford Chemicals，用0.9%生理鹽水完全溶解後配置成1mg/ml，即0.1%的製劑(陽性對照)。所有操作均在暗室中進行。

其它未提及製劑或藥物組合物均按照實驗室常規方法及標準進行配製和儲存。所有制劑製備過程視情況可能使用加熱、攪拌、PH調節等常規物理及化學助溶手段，所有制劑給藥前均無化合物析出情況出現。

實施例2動物模型的構建及實驗方法

形覺剝奪和鏡片誘導豚鼠近視模型是本領域經典且公認的近視動物模型，可用於近視治療藥物的療效和安全性評估，其構建方式是本領域技術人員熟知的。豚鼠形覺剝奪近視模型(Form deprivation myopia，FDM)和鏡片誘導近視模型(lens induced myopia，LIM)造模、給藥及數據分析均按照發明人所在實驗室已經發表文獻操作及執行[1-4]。本申請的實施例採用健康豚鼠(即沒有基礎疾病，如高血壓、高血糖、眼部疾病或異常等)，且雌雄均用。本申請 動物實驗已通過溫州醫科大學實驗動物倫理委員會審議。以下實施例3所使用的形覺剝奪和鏡片誘導豚鼠近視模型構建方式如下：採用3周齡三色豚鼠，飼養于溫州醫科大學實驗動物房，12小時光照(400-500lux)/12小時黑暗環境，自由飲水、取食。近視模型採用單眼形覺剝奪(FD)和鏡片誘導(LI)造模方式，形覺剝奪使用特製透光率1%，不自行脫落眼罩完全遮蓋動物右眼睛，另一隻眼(左眼)獲得正常的視覺。鏡片誘導使用-4D鏡片固定於動物右眼前，左眼獲得正常的視覺。每天兩次清潔鏡片防止鏡片模糊。每日上午9：00-9：30給藥。給藥時，對照組及實驗組動物分別在紅光下取下眼罩或鏡片，並給以右眼球周結膜下注射0.1ml的溶劑對照或5mg/mL受試藥物或陽性對照，注射後確定動物給藥成功無創傷並立即復原眼罩和鏡片，每只動物給藥過程控制在10秒左右。造模當天開始給藥，形覺剝奪動物每天給藥1次連續給藥2周，鏡片誘導動物每天給藥1次連續給藥1周。

動物分組

1、形覺剝奪組：

形覺剝奪加溶劑注射組：單眼佩戴眼罩並給佩戴眼注射溶劑生理鹽水2周，樣本量=11。

形覺剝奪加藥物注射組：單眼佩戴眼罩並給佩戴眼注射苄達賴胺酸(0.5mg/天)2周，樣本量=14。

形覺剝奪加陽性對照組：單眼佩戴眼罩並給佩戴眼注射0.1%阿托品2周，樣本量=12。

2、鏡片誘導組：

鏡片誘導加溶劑注射組：單眼佩戴-4D鏡片並給佩戴眼注射溶劑生理鹽水1周，樣本量=14。

鏡片誘導加藥物注射組：單眼佩戴-4D鏡片並給佩戴眼注射苄達賴胺酸(0.5mg/天)1周，樣本量=14。

動物眼球參數測量

同一模型藥效實驗所有動物在同一時間段內測量，第一次測量時間為3周齡。分別對上述動物在實驗前、實驗1周和實驗2周(僅FD)進行屈光度和眼軸參數的檢測。屈光度的測量採用本實驗室搭建的紅外偏心驗光儀(eccentricinfraredphotoretinoscope，EIR)，每隻眼檢測3次取平均值作為最終結果。豚鼠眼軸參數的測量採用CinescanA/B超聲診斷儀(QuantelMedical，Aviso，France)中的A超探頭測量，超聲頻率為11MHz，眼球不同屈光介質的超聲傳播速度分別設定為：前房1557.5m/s，晶狀體1723.3m/s，玻璃體1540m/s。檢測內容包括前房深度(anteriorchamberdepth，ACD)，晶體厚度(lensthickness，LT)，玻璃體腔深度(vitrouschamberdepth，VCD)和眼軸長度(axiallength，AL)。檢測前2分鐘左右用0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液(Alcon，Belgium)對豚鼠檢測眼進行眼表面麻醉，每隻眼測量6次，取其平均值作為最終結果。

實施例3、苄達賴胺酸的體內治療效果實驗

實驗動物為3周齡三色豚鼠，分為兩大組：形覺剝奪組(FD)和鏡片誘導組(LI)。形覺剝奪組分為三個小組：陰性對照組每天造模眼球旁注射生理鹽水100微升，實驗組每天給以造模眼球旁注射相同體積苄達賴胺酸0.5mg，陽性對照組每天造模眼給以0.1%阿托品100微升。鏡片誘導組分為兩個小組：陰性對照組每天造模眼球旁注射生理鹽水100微升，實驗組每天給以造模眼球旁注射相同體積苄達賴胺酸0.5mg。第一次給藥前、給藥1周和給藥2周(僅FD)分別進行所有受試動物雙眼屈光、玻璃腔體和眼軸參數檢測。

實驗結果：

FD組給藥一周後，生理鹽水注射組誘導近視-3.75±1.76D，兩周後誘導近視-6.17±1.52D，而苄達賴胺酸注射組給藥一周後誘導近視為-2.15±1.09D，對比生理鹽水組抑制了42.6%的近視，而此時0.1%阿托品誘導的近視為-2.98±1.54D，近視抑制率為20.5%；苄達賴胺酸給藥兩周後誘導近視為-3.46D，對比生理鹽水組抑制了43.9%的近視，0.1%阿托品誘導的近視為-3.93D，近視抑制率為36.4%。與此對應的玻璃體腔深度和眼軸長度的延長均受到苄達賴胺酸的抑制(見圖1)。總之，相較於生理鹽水組，苄達賴胺酸給藥組明顯抑制形覺剝奪性近視的豚鼠的屈光度變負、玻璃體腔深度延長以及眼軸長度延長。

LI組給藥一周後，生理鹽水注射組誘導近視-4.42±0.95D，而苄達賴胺酸注射組給藥一周後誘導近視為-3.49±1.15D，對比生理鹽水組抑制了21.0%的近視(圖1)。可以看出，相較於生理鹽水組，苄達賴胺酸給藥組明顯抑制鏡片誘導性近視的豚鼠的屈光度變負，同時，玻璃體腔深度和眼軸長度的延長也均受到苄達賴胺酸的抑制。

另外，所有苄達賴胺酸治療組動物在整個實驗週期中未觀察到眼部異常情況及未觀察到個體出現毒性反應，角膜曲率(RCC)、前房深度(ACD)和晶體厚度(LT)相關指標亦沒有受到受試藥物影響(見圖2)。

以上實驗表明，苄達賴胺酸可以顯著減緩近視個體屈光度變負進程，同時可以顯著抑制其眼軸延長，能夠顯著改善形覺剝奪和鏡片誘導豚鼠的近視相關症狀，提示其可應用於近視的防控，尤其是應用于屈光性近視或軸性近視及其相關症狀的治療、防止或改善。本申請的上述實驗結果證明苄達賴胺酸對人類尤其是兒童和青少年近視有很好的預防、減緩及治療作用。

實施例4、商品苄達賴胺酸滴眼液(0.5%，BDL(S))抑制近視進展

健康的3周齡三色豚鼠在剔除有明顯眼部疾病或異常個體後，經過屈光度(紅外偏心攝影驗光儀)和眼軸(A超)檢測，選取屈光力在3-8 diopter(D)間且雙眼屈光參差不超過2D動物，將其隨機分成以下5組：形覺剝奪(FD)+溶劑對照(NS)組、FD+0.5%苄達賴胺酸滴眼液(BDL(S))組、FD+0.1%阿托品、鏡片誘導(LI)+溶劑對照(NS)組、LI+0.5%苄達賴胺酸(BDL(S))組。實驗第一天上午8點開始給豚鼠進行形覺剝奪(FD)或鏡片誘導(LI)近視造模。形覺剝奪近視模型採用面罩法，頭套由發明人利用10寸乳白色無毒乳膠氣球製作，豚鼠造模個體右眼遮蓋頭套(實驗眼)，左眼不遮蓋頭套(對側眼)。鏡片誘導近視模型使用-4D鏡片，鏡片購自溫州欣視界科技有限公司，具體參數為：中心度數-4D，基弧16mm，直徑11.8mm。所述鏡片固定於豚鼠右眼前(實驗眼)，左眼不作處理(對側眼)。FD和LI誘導在整個苄達賴胺酸藥效實驗週期中持續進行，僅給藥或眼部檢測(如屈光度檢測)時短暫取下頭套或鏡片。藥效實驗開始後的每日早8點、中午12點、晚7點及給藥前檢查頭套位置或擦拭鏡片，淘汰頭套或者鏡片脫落3次以上的個體。造模當日開始每日上午9-10點間給予FDM模型實驗眼對應的溶劑或藥物，給藥方式是球旁結膜下注射，注射體積為100μl，每日給藥1次連續給藥2周。該模型藥效實驗開始時、進行1周和2周時檢測受試動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集及處理方式均與發明人所在實驗室已經發表文獻相同[4]，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。對於鏡片誘導近視模型，造模當日開始每日上午9-10點給予鏡片誘導組個體溶劑(陰性對照)或藥物(苄達賴胺酸)，給藥方式為眼部球旁結膜下注射，注射體積為100μl，每日給藥1次連續給藥1周。實驗開始和結束時檢測所有受試動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集及處理方式參照形覺剝奪組。以上所有藥效實驗至少重複2次，本實施例受試藥物(0.5%苄達賴胺酸滴眼液，國藥准字H20063847)及溶劑 對照(陰性對照組)由同一商品化苄達賴胺酸滴眼液製造商生產並提供給發明人。

結果顯示：與實施例3的結論一致。陰性對照組動物的屈光度和眼軸參數變化符合近視模型預期，並且陽性對照藥物阿托品在實驗中表現出應有藥效，這些都證明本次實驗兩個近視模型造模成功，可用於受試藥物藥效評價。中國境內市售0.5%苄達賴胺酸滴眼液可顯著抑制和減緩形覺剝奪近視模型和負鏡誘導近視模型的近視進展(發展)，即近視個體屈光度變負進程被苄達賴胺酸滴眼液成功延緩和有效控制，甚至在苄達賴胺酸治療組個別動物中發明人發現其近視進程幾近被受試藥物完全終止。就FDM組屈光度指標而言，用藥1周時0.5%苄達賴胺酸滴眼液對近視的治療效果好於0.1%阿托品滴眼液，但二者之間沒有統計學差異；用藥2周時0.5%苄達賴胺酸滴眼液對近視的治療效果與0.1%阿托品滴眼液相近，二者藥效相較陰性對照組均差異極顯著。在LIM組中苄達賴胺酸同樣有效阻止了近視程度的加重，藥物干預組動物的屈光度變負速度明顯慢於對照組，且實驗結束時二者屈光度存在顯著性差異，苄達賴胺酸同樣有效治療了負鏡誘導所致的近視。具體結果是在相同的近視視覺信息輸入條件下(都是-4D)，相同檢測時間點(給藥1周)藥物干預組屈光度大於溶劑組(都為負值，陰性對照組屈光度均值已經達到-4D，藥物干預組還沒有)，說明苄達賴胺酸可以有效控制近視進展。同時，上述兩個近視研究經典疾病模型被苄達賴胺酸治療後動物的玻璃體腔深度(VCD)的增加和眼軸長度(AL)的延長也得到相應的有效抑制(與陰性對照組存在統計學差異)，並且形覺剝奪實驗中兩個檢測時間點的上述相應指標市售苄達賴胺酸組都優於阿托品組。另外，所有苄達賴胺酸治療組動物在整個實驗週期中未觀察到眼部異常情況及未觀察到個體出現毒性反應，角膜曲率(RCC)、前房深度(ACD)和晶體厚度(LT)相關指標亦沒有受到受試藥物影響。陽性對照組阿托品給藥後動物出現瞳孔擴大。

綜上，在沒有發生明顯藥物不良反應的前提下，商品苄達賴胺酸滴眼液可以有效防控和治療哺乳動物(包括人)近視，尤其是可以減緩和控制近視程度加深，能夠顯著改善近視疾病模型的相關症狀，表現為苄達賴胺酸有效減少(抑制)近視或有近視傾向個體眼軸長度延長和苄達賴胺酸有效減少(抑制)其玻璃體腔深度增加，提示其可應用於近視的防控，無論是應用于屈光性近視或軸性近視及其相關症狀的治療、防止或改善。因此，商品化的苄達賴胺酸滴眼液可以用於近視(眼)治療，特別是能夠控制其病情進展速度，以減輕高度近視所帶來的併發症及致盲風險，尤其是在兒童和青少年階段進行干預治療。

實施例5、苄達賴胺酸近視治療之不同濃度量效關係實驗(0.01%、0.05%、0.1%和0.5%)

健康的3周齡三色豚鼠在剔除有明顯眼部疾病或異常個體後，經過屈光度(紅外偏心攝影驗光儀)和眼軸(A超)檢測，選取屈光力在3-8 diopter(D)間且雙眼屈光參差不超過2D動物，將其隨機分成以下6組：FD+生理鹽水組(陰性對照)、FD+0.01%苄達賴胺酸、FD+0.05%苄達賴胺酸、FD+0.1%苄達賴胺酸、FD+0.5%苄達賴胺酸(實驗組，指對FDM模型個體施用0.5%苄達賴胺酸)、FD+0.1%阿托品(陽性對照)。為了更加直觀，作圖時，將百分數對應換算成了毫克單位。實驗第一天上午8點開始給豚鼠進行形覺剝奪(FD)近視造模。形覺剝奪近視模型採用面罩法，頭套由發明人利用10寸乳白色無毒乳膠氣球製作，豚鼠造模個體右眼遮蓋頭套(實驗眼)，左眼不遮蓋頭套(對側眼)。FD誘導在整個苄達賴胺酸藥效實驗週期中持續進行，僅給藥或眼部檢測(如屈光度檢測)時短暫取下頭套。藥效實驗開始後的每日早8點、中午12點、晚7點及給藥前檢查頭套位置，淘汰頭套脫落3次以上的個體。造模當日開始每日上午9-10點間給予FDM模型實驗眼對應的溶劑(陰性對照)或藥物，給藥方式是球旁結膜下注射，注射體積為100μl，每日給藥1次，連續給藥2周。該模型藥效實驗開始時、 進行1周和2周時檢測受試動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集與處理方式均與發明人所在實驗室已經發表文獻相同[4]，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。以上所有藥效實驗至少重複三次，所述苄達賴胺酸製劑為發明人使用生理鹽水自行配製。

實驗結果顯示，陰性對照組動物的屈光度和眼軸參數變化符合近視模型預期，並且陽性對照藥物阿托品在實驗中表現出應有藥效，這些都證明本次實驗近視模型造模成功，可用於苄達賴胺酸藥效評價。與陰性對照組相比，苄達賴胺酸(除0.9%生理鹽水作為溶劑外不含其它藥學輔料)呈劑量依賴性減緩受試個體近視程度的加深。隨著苄達賴胺酸給藥劑量的提高，以屈光度為指標的近視抑制率(計算公式為：(藥物組屈光度-溶劑組屈光度)/溶劑組屈光度)也相應提高，說明苄達賴胺酸給藥越多，近視(眼)防控效果越好。就屈光度指標而言，發明人僅使用生理鹽水自行配製的苄達賴胺酸製劑與苄達賴胺酸市售成藥表現出的藥效一致，即用藥1周時0.5%苄達賴胺酸對近視的治療效果好於0.1%阿托品，但阿托品和苄達賴胺酸二者之間沒有統計學差異；用藥2周時0.5%苄達賴胺酸對近視的治療效果與0.1%阿托品滴眼液相仿，二者藥效相較陰性對照組均差異極顯著。這說明苄達賴胺酸作為主要活性成分或者唯一活性成分可以對近視起到治療和防控作用。統計學上，0.05%和0.1%兩組苄達賴胺酸製劑也表現出對近視的顯著治療效果(有效抑制屈光度變負進程)，低濃度組0.01%苄達賴胺酸在屈光度指標上1周檢測時與陰性對照組相似，2周檢測時略強於陰性對照組但沒有統計學差異。0.05%、0.1%和0.5%三個濃度的苄達賴胺酸對近視個體玻璃體腔深度(VCD)的增加和眼軸長度(AL)的延長也有相應的抑制。其中，除最低濃度的0.01%苄達賴胺酸實驗組外，其它更高濃度的苄達賴胺酸和阿托品一樣，都可以有效抑制受試個體眼部後節(玻璃體腔深度和眼軸長度)的延長且都可以有效控制、抑制、延緩或減緩近視個體或有近視發生傾向個體的屈光度(持 續)變負進程，與溶劑組相比，上述抑制效果存在顯著性差異或二者間差異極顯著(見圖3)。給藥期間所有濃度的苄達賴胺酸實驗組未觀察到動物眼部刺激現象和任何眼部異常現象，前房深度、晶體厚度和瞳孔等相關指標未受苄達賴胺酸給藥影響，陽性對照阿托品組所有動物觀察到給藥後瞳孔放大且與溶劑組存在統計學差異(見圖4)，這與臨床試驗報道的該藥物不良反應一致。

本實施例結果證明：單純使用苄達賴胺酸就可防控和治療近視(眼)，或者苄達賴胺酸可以用於製備製劑或藥物組合物，所述製劑或藥物組合物可以用於近視(眼)防控和治療。優選的，上述製劑或藥物組合物中苄達賴胺酸濃度不低於0.01%，可以是0.05%-1%的苄達賴胺酸。綜合考慮FDA(Food and Drug Administration)認為的苄達酸可能造成人體嚴重肝臟毒性和近視治療藥物應長期持續用藥以及監管部門就兒科用藥安全性的專門要求三方面，發明人認為0.1%-0.25%濃度的苄達賴胺酸滴眼液是臨床近視防控使用的合理配方，即製劑或藥物組合物中苄達賴胺酸濃度優選為0.1%至0.25%。同時，除了在製備苄達賴胺酸製劑時提高其濃度外，就近視人群或有近視傾向人群針對苄達賴胺酸來達到或提高其近視防控效果的方式還包括增加苄達賴胺酸眼部生物利用率、增加藥物給藥頻次、與其它近視治療藥物聯合使用和優化苄達賴胺酸製劑配方等。總之，以上所述苄達賴胺酸製劑或藥物組合物能夠有效減少(抑制)近視或有近視傾向個體眼軸長度延長和有效減少(抑制)近視或有近視傾向個體玻璃體腔深度增加；所述苄達賴胺酸製劑或藥物組合物能夠治療(防控)近視，尤其針對6至18歲人群近視治療。

實施例6、苄達賴胺酸能夠顯著增加脈絡膜厚度

(一)苄達賴胺酸有效抑制FDM和LIM豚鼠模型的脈絡膜厚度變小

3周齡三色豚鼠在剔除有明顯眼部疾病或異常個體後，經過屈光度(紅外偏心攝影驗光儀)和眼軸(A超)檢測，選取屈光力在3-8 diopter(D)間且雙眼屈光參差不超過2D動物，將其隨機分成以下4組：形覺剝奪(FD)+溶劑對照(NS)組、FD+0.5%苄達賴胺酸滴眼液(BDL(S))組、鏡片誘導(LI)+溶劑對照(NS)組、LI+0.5%苄達賴胺酸(BDL(S))組。實驗第一天上午8點開始給豚鼠進行形覺剝奪(FD)或鏡片誘導(LI)近視造模。形覺剝奪近視模型採用面罩法，頭套由發明人利用10寸乳白色無毒乳膠氣球製作，豚鼠造模個體右眼遮蓋頭套(實驗眼)，左眼不遮蓋頭套(對側眼)。鏡片誘導近視模型使用-4D鏡片，鏡片購自溫州欣視界科技有限公司，具體參數為：中心度數-4D，基弧16mm，直徑11.8mm。所述鏡片固定於豚鼠右眼前(實驗眼)，左眼不作處理(對側眼)。FD和LI誘導在整個苄達賴胺酸藥效實驗週期中持續進行，僅給藥或脈絡膜厚度檢測時短暫取下頭套或鏡片。藥效實驗開始後的每日早6點、中午12點、晚6點及給藥前檢查頭套位置或擦拭鏡片，淘汰頭套或者鏡片脫落3次以上的個體。造模當日開始每日上午9-10點間給予FDM模型實驗眼對應的溶劑或藥物，給藥方式是實驗眼球旁結膜下注射，注射體積為100μl，每日給藥1次連續給藥2周。對於鏡片誘導近視模型，造模當日開始每日上午9-10點給予鏡片誘導組個體溶劑(陰性對照)或藥物(苄達賴胺酸)，給藥方式為實驗眼眼部球旁結膜下注射，注射體積為100μl，每日給藥1次連續給藥1周。上述兩種近視模型在最後一次給藥後30-60min時使用Spectralis HRA+OCT(Heidelberg Engineering,Heidelberg,Germany)檢測所有眼脈絡膜厚度，所有數據收集與處理方式均與發明人所在實驗室已經發表文獻相同[4]，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值，統計方法為獨立樣本T檢驗。以上所有藥效實驗至少重複二次，受試藥物(0.5% 苄達賴胺酸滴眼液)及溶劑對照(陰性對照組)由同一商品化苄達賴胺酸滴眼液製造商生產並提供給發明人。

結果顯示：無論FDM還是LIM模型，相較溶劑對照組苄達賴胺酸都能夠有效增加FDM和LIM模型中豚鼠的脈絡膜厚度，並且二者間存在統計學差異(LIM模型溶劑對照組和藥物組差異極顯著)，具體藥效表現形式是FDM和LIM模型溶劑組豚鼠實驗眼均出現脈絡膜厚度變小，而苄達賴胺酸可抑制近視眼脈絡膜厚度變小。其中，在FDM模型中，實驗眼與對側眼的脈絡膜厚度差值均值是-17.51微米，而苄達賴胺酸干預後近視個體實驗眼與對側眼的脈絡膜厚度差值均值是-9.20微米，表明實驗眼的脈絡膜厚度在藥物干預後向同一個體中正常眼的脈絡膜厚度水平靠近(二者差值減小)；在LIM模型中，實驗眼與對側眼的脈絡膜厚度差值均值是-23.38微米，而苄達賴胺酸干預後近視個體實驗眼與對側眼的脈絡膜厚度差值均值是-6.31微米，個別動物中實驗眼脈絡膜厚度在給藥後甚至完全恢復至正常眼水平(見圖5)。角膜曲率(RCC)、前房深度(ACD)和晶體厚度(LT)指標亦沒有受到受試藥物影響。綜上，苄達賴胺酸可以顯著抑制近視個體或有近視傾向個體脈絡膜厚度變小及減緩其脈絡膜厚度變薄趨勢。

在近視個體中，平行光線通過調節放鬆的眼的屈光系統屈折後，焦點落在視網膜之前。當苄達賴胺酸增加該近視個體脈絡膜厚度，則會使視網膜向晶狀體方向移動，最終導致近視眼成像焦點與視網膜之間的距離縮短甚至二者恰好吻合。成像焦點與視網膜之間的距離，就是近視的度數，苄達賴胺酸在近視個體中可以縮短二者距離或抑制二者距離的增大，本身就是在減少近視度數。對近視個體給與苄達賴胺酸會導致用藥眼獲得清晰度更佳的遠視力和其近視屈光狀態被有效減少(近視被治療，減少近視度數)，包括其遠視力提升。因此，本申請中苄達賴胺酸體現出的這種近視治療(防控)效果不僅僅限於軸性近視、屈光性近視、病理性近視、單純性近視、假性近視或是真性近視，也與用藥對象 年齡、性別、近視程度、近視進展速度、民族和近視出現年齡等因素無關，即苄達賴胺酸對所有近視類型都有治療和防控作用。

實施例7、使用苄達賴胺酸滴眼液滴眼給藥和苄達酸藥膏眼部塗抹給藥的治療效果(非侵入給藥方式或無創給藥方式)

3周齡三色豚鼠在剔除有明顯眼部疾病或異常個體後，經過屈光度(紅外偏心攝影驗光儀)和眼軸(A超)檢測，選取屈光力在3-8 diopter(D)間且雙眼屈光參差不超過2D動物，隨機分成三組：FD+生理鹽水組、FD+0.5%苄達賴胺酸滴眼液(自行配製)、FD+0.1%阿托品。實驗第一天上午8點給豚鼠進行形覺剝奪，採用面罩法，右眼遮蓋(實驗眼)，左眼不遮蓋(對側眼)。FD誘導在整個苄達賴胺酸藥效實驗週期中持續進行，僅給藥或眼部檢測(如屈光度檢測)時短暫取下頭套。藥效實驗開始後的每日早8點、中午12點、晚7點及給藥前檢查頭套位置，淘汰頭套脫落3次以上的個體。造模當日開始每日上午9-10點給予實驗眼對應的溶劑或藥物，直接滴眼，下午2：30-3：30進行第二次滴眼給藥，即一天兩次給藥，每次給藥體積為25μl，連續給藥2周。該模型藥效實驗開始時、進行1周和2周時檢測受試動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集與處理方式均與發明人所在實驗室已經發表文獻相同[4]，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。以上所有藥效實驗至少重複兩次。

由於造模方式、豚鼠眼部結構(眼球相對人來說比較凸而且不會主動閉眼)和動物正常眨眼，每個受試眼實際獲得的藥物有效治療劑量都低於相同體積下眼部的球周注射給藥量，而且受試動物每天滴眼液給藥總體積也小於實施例5的注射給藥體積。因此，本實施例中不論苄達賴胺酸滴眼液還是0.1%的阿托品，滴眼液直接滴眼給藥的藥效都差于球周注射給藥對近視的治療效果。陰性對照組動物的屈光度和眼軸參數變化符合近視模型預期，並且陽性對照藥物阿托品在實驗中表現出應有藥效，這些都證明本次實驗近視模型造模成功，可用 于苄達賴胺酸藥效評價。眼軸參數方面，相較生理鹽水溶劑組，苄達賴胺酸和0.1%阿托品都可以顯著抑制形覺剝奪近視模型眼軸延長(存在統計學差異)，二者就近視個體眼軸長度增加和玻璃體腔深度變大都表現出幾乎相同的抑制作用；苄達賴胺酸滴眼1周和2周近視抑制率與0.1%阿托品滴眼組相比藥效接近(分別為35.5% VS.28.1%和33.9%VS.36.9%，且二者藥效均與陰性對照溶劑組存在統計學差異)(見圖6)，但阿托品組給藥期間出現瞳孔擴張不良反應而苄達賴胺酸組未見明顯眼部異常。無論是阿托品還是苄達賴胺酸近視干預，受試個體的角膜曲率、前房、晶體相關指標均沒有受到影響(見圖7)。在發明人所在實驗室，針對目前臨床試驗濃度使用較多的0.01%阿托品滴眼液，在本實施例相同給藥條件下(近視模型、給藥方式、給藥頻率和給藥體積等保持一致)，該濃度阿托品對豚鼠近視模型沒有觀察到任何治療效果，無論是屈光度指標還是眼軸參數指標，這可能和滴眼液劑型動物滴眼給藥後停留在眼球表面的時間短有關。因此，從藥效和安全性角度評價，苄達賴胺酸對近視個體治療的用藥風險收益比都優於阿托品(如白天使用苄達賴胺酸不會出現在近視治療的同時類似阿托品擴瞳引起的畏光現象)，尤其適用于兒童及青少年人群近視治療和學齡階段人群近視防控。

對於受試藥物藥膏劑型，本實施例沒有設置對照組，因為所使用的3%苄達酸藥膏為日本國內市售商品，發明人無法獲得該產品相對應的不含苄達酸的製劑，含相同輔料的阿托品藥膏由於同樣原因也排除在外。然而，就苄達酸該劑型對近視治療的藥效評估，發明人依然可以參考本申請同為非侵入給藥實驗中的相同批次相同模型對照組指標。具體實驗過程為：將苄達酸藥膏塗抹於本申請所描述的豚鼠形覺剝奪近視模型受試眼(實驗眼)角膜表面及眼周皮膚，並手動快速閉合眼瞼10次，但由於藥膏不能快速吸收及眼罩覆蓋和動物正常眨眼，發明人發現在下一次施藥時眼罩內面也有一定的苄達酸藥膏殘留。苄達酸藥 膏每次給藥劑量為18mg±2mg，造模當天開始每天上午9-10點對剝奪眼施藥，下午2：30-3：30第二次給藥，即一天兩次給藥，連續給藥2周。該模型藥效實驗開始時、進行1周和2周時檢測受試動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集與處理方式均與發明人所在實驗室已經發表文獻相同[4]，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。

3%的苄達酸藥膏給藥1周和2周近視抑制率分別為17.7%和25.9%，治療效果遜於同批次0.5%苄達賴胺酸或0.1%阿托品，但遠好於同批次形覺剝奪近視模型未治療組。可能的原因是造模遮蔽物影響藥膏中苄達酸的眼部吸收，或者是由於該劑型主要針對人皮膚給藥途徑，因而對豚鼠眼部的苄達酸藥物生物利用度不是合理配方。但是，苄達酸(藥膏)依然對近視表現出有效的防控作用，除了可以抑制近視個體屈光度變負進程外，近視個體的玻璃體腔深度的增加和眼軸長度的延長在施藥後都得到相應的抑制，具體為給藥2周時苄達酸藥膏近視治療組玻璃體腔深度延長均值為0.09mm和眼軸長度延長均值為0.09mm，同批次近視未干預組相應指標為0.13mm和0.12mm(見圖6)。可見，近視個體的眼軸延長主要是玻璃體腔深度的增加導致，苄達酸可以同時減小近視個體玻璃體腔深度的增加和眼軸長度的延長。苄達酸給藥後動物未見明顯眼部異常，受試個體的瞳孔、角膜曲率、前房和晶體相關指標也沒有受到藥物影響(見圖7)。

綜上，除了眼部注射給藥方式外，利用其它非侵入(無創)給藥方式時苄達酸及其鹽形式(如賴胺酸鹽)同樣可以有效治療和防控近視，延緩近視個體或有近視傾向個體屈光度變負進程。具體為，利用苄達賴胺酸滴眼液直接滴眼給藥或苄達酸眼藥膏眼部給藥來治療近視，抑制近視個體或有近視傾向個體眼軸延長和減少其玻璃體腔深度增加。

實施例8、單純賴胺酸和單純苄達酸眼藥水對近視的作用

3周齡三色豚鼠在剔除有明顯眼部疾病或異常個體後，經過屈光度(紅外偏心攝影驗光儀)和眼軸(A超)檢測，選取屈光力在3-8 diopter(D)間且雙眼屈光參差不超過2D動物，將其隨機分成5組：FD+生理鹽水組(NS)、FD+賴胺酸(L-lysine)、FD+0.5%苄達賴胺酸(BDL)、FD+DMSO(針對苄達酸設置的溶劑對照組，vehicle)、FD+苄達酸(實驗組，指對FDM模型個體施用苄達酸，bendazac)。實驗第一天上午8點給豚鼠進行形覺剝奪，採用面罩法，右眼遮蓋(實驗眼)，左眼不遮蓋(對側眼)。FD誘導在整個藥效實驗週期中持續進行，僅給藥或眼部檢測(如屈光度檢測)時短暫取下頭套。藥效實驗開始後的每日早8點、中午12點、晚7點及給藥前檢查頭套位置，淘汰頭套脫落3次以上的個體。造模當日開始每日上午9-10點給予實驗眼對應組的溶劑或藥物，球旁結膜下注射，注射體積為100μl，每日一次連續給藥2周。藥效實驗開始時、實驗1周和2周時檢測屈光度和眼軸參數，所有數據收集與處理方式均與發明人所在實驗室已經發表文獻相同[4]，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。以上所有藥效實驗至少重複三次，所述藥物製劑均為發明人自行配製。

實驗結果顯示，無論是生理鹽水還是DMSO溶劑陰性對照組動物的屈光度和眼軸參數變化符合近視模型預期，並且陽性對照藥物0.5%苄達賴胺酸在實驗中表現出應有藥效，這些都證明本次實驗近視模型造模成功，可用于苄達酸和賴胺酸的藥效評價。單純使用與0.5%苄達賴胺酸相同摩爾的賴胺酸對近視的進展不論是屈光度變負還是玻璃體腔深度和眼軸長度延長都沒有抑制作用。給藥過程中1周和2周時的屈光度指標，賴胺酸干預組的近視度數甚至高於生理鹽水組，而相同摩爾的苄達賴胺酸卻都可以有效抑制施藥個體屈光度變負進程且與生理鹽水組存在統計學差異(見圖8)。因此，賴胺酸不具有任何近視治療或防控的藥效，苄達賴胺酸發揮其近視治療的藥效與其分子中賴胺酸成分無直接因果關係，任何一種苄達酸藥學上可接受的鹽都可以用於近視治療和預防。

單純的苄達酸與其DMSO溶劑對照組相比1周和2周近視抑制率為33.4%和30.1%，其近視治療效果與同批次等摩爾苄達賴胺酸陽性對照組一致，並且二者與各自對應的陰性對照都存在統計學差異，證明苄達酸才是苄達賴胺酸分子在近視治療中發揮藥效的關鍵和唯一部分，其可以有效抑制和減緩近視個體屈光度變負進程。與DMSO溶劑組相比，苄達酸給藥後也可以顯著抑制近視個體的眼軸延長和減緩其玻璃腔體深度增加，且與陰性對照組存在統計學差異，其效果與同批次等摩爾的苄達賴胺酸實驗組相似(見圖9)。

苄達賴胺酸、苄達酸或賴胺酸給藥後動物未見明顯眼部異常，受試個體的瞳孔、角膜曲率、前房深度和晶體厚度相關指標也沒有受到藥物影響(見圖10-11)。

上述實驗中，苄達酸及其對應溶劑陰性對照按照本申請所述方案在給藥2周時檢測脈絡膜厚度，結果顯示單純使用苄達酸(眼藥水形式)可以抑制近視眼脈絡膜厚度減少，近視個體實驗眼與對側眼的脈絡膜厚度差值均值是-18.82微米，而苄達酸干預後近視個體實驗眼和對側眼的脈絡膜均值差值是-8.47微米，苄達酸藥物組和DMSO溶劑組二者間存在統計學差異(見圖12)。因此，苄達酸和苄達賴胺酸抑制近視個體或有近視傾向個體的脈絡膜厚度減少表現出藥效方面的一致性，苄達酸可以顯著抑制近視個體或有近視傾向個體脈絡膜厚度變小及減緩其脈絡膜厚度變薄趨勢。

上述結果證明：苄達酸及其任何一種鹽形式的對應化合物(如苄達賴胺酸)均可以有效治療近視，其通過抑制眼軸延長和減緩玻璃腔體深度增加來延緩近視個體或有近視傾向個體屈光度變負的進程。同時，苄達酸及其藥學上可接受的鹽(如苄達賴胺酸)都可以有效增加脈絡膜厚度，減小近視度數。上述苄達酸及其藥學上可接受的鹽(如苄達賴胺酸)在近視治療及預防中的劑型可以 是滴眼液，也可以是眼藥膏、眼用噴劑、眼用注射液和眼用凝膠；含有該類化合物(藥物)的裝置、製劑或藥物組合物都可以用於控制近視進展。

實施例9、Sorbinil和Zopolrestat對豚鼠形覺剝奪近視模型治療效果

3周齡三色豚鼠在剔除有明顯眼部疾病或異常個體後，經過屈光度(紅外偏心攝影驗光儀)和眼軸(A超)檢測，選取屈光力在3-8 diopter(D)間且雙眼屈光參差不超過2D動物，隨機分成3組：FD+DMSO、FD+Sorbinil、FD+Zopolrestat。根據化合物資料庫信息，zopolrestat的IC50=3.1nM，sorbinil的IC50=3.14±0.02μM，發明人實驗中實際使用的Zopolrestat製劑終濃度為1mM，Sorbinil製劑終濃度為100μM。實驗第一天上午8點給豚鼠進行形覺剝奪近視造模。形覺剝奪近視模型採用面罩法，頭套由發明人利用10寸乳白色無毒乳膠氣球，豚鼠造模個體右眼遮蓋頭套(實驗眼)，左眼不遮蓋頭套(對側眼)。FD誘導在整個苄達賴胺酸藥效實驗週期中持續進行，僅給藥或眼部檢測(如屈光度檢測)時短暫取下頭套。藥效實驗開始後的每日早8點、中午12點、晚7點及給藥前檢查頭套位置，淘汰頭套脫落3次以上的個體。造模當日開始每天上午9-10點給予FDM模型實驗眼對應的溶劑或藥物，給藥頻率為每日一次，給藥方式為球旁結膜下注射，注射體積為100μl，連續給藥2周。該模型藥效實驗開始時、進行1周和2周時檢測受試動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集與處理方式均與發明人所在實驗室已經發表文獻相同[4]，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。以上所有藥效實驗至少重複執行3次，本實施例受試藥物及溶劑對照(陰性對照組)都由發明人自行配製。

結果表明，Sorbinil和Zopolrestat給藥後沒有近視治療作用，無法控制近視進展。這兩個醛糖還原酶抑制劑不能抑制FD誘導的屈光度變負進程和減緩近視個體眼軸延長的進展。在整個實驗週期中每個檢測時間點Sorbinil和Zopolrestat這兩個藥物無論是屈光度指標還是眼軸參數指標與溶劑組相比都沒 有顯著性差異(圖13)。此外，Sorbinil和Zopolrestat給藥後對受試個體的角膜曲率、前房深度和晶體厚度相關指標也沒有影響(見圖14)。綜上，醛糖還原酶不是近視治療藥物的開發靶點，不是所有的醛糖還原酶抑制劑都具備近視防控的藥效。

實施例10、間羥基甲基苯胺(m-hydroxy-methylaniline)對豚鼠形覺剝奪近視模型治療效果

利用本申請所描述的豚鼠形覺剝奪近視模型評估藥效，所有個體經過屈光度和眼軸檢測，去除不符合條件的動物後，隨機分成3組：FD+0.9%生理鹽水(NS)、FD+間羥基甲基苯胺(化合物A)和FD+0.1%阿托品(陽性對照)。實驗第一天上午8點給豚鼠進行形覺剝奪，採用面罩法，右眼遮蓋(實驗眼)，左眼不遮蓋(對側眼)。造模當天開始每日上午9-10點給予實驗眼對應組的溶劑或藥物，給藥方式為球旁結膜下注射，注射體積為100μl，每日1次連續給藥1周。藥效實驗開始時和結束後檢測屈光度和眼軸參數，所有數據收集及處理方式均與本申請其它實施例相同，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。

本次實驗陰性對照組動物的屈光度和眼軸參數變化符合近視模型預期，並且陽性對照藥物阿托品在實驗中表現出應有藥效，這些都證明本次實驗近視模型造模成功，可用於受試藥物藥效評價。實驗結果如圖15所示，間羥基甲基苯胺給藥後不論是屈光度變負還是玻腔深度或眼軸長度的增加都沒有被抑制。說明間羥基甲基苯胺沒有近視預防或治療作用。間羥基甲基苯胺給藥後受試個體的眼軸參數和屈光度都沒有表現出與陰性對照組的統計學差異，該藥物對近視個體的眼軸延長沒有抑制作用，其對玻璃體腔深度增加也沒有減緩作用。本實施例中阿托品表現出正常的近視治療效果，但該組所有受試動物均出現瞳孔擴大，前房深度和晶狀體厚度在給藥干預後亦沒有受到影響(圖15)。綜上，實驗結果證明：並不是所有具備白內障治療效果的化合物(藥物)都可以用於治療 近視；並不是所有具備抗氧化活性或可以降低BLOA(Biological Liquid Oxidant Activity)的化合物都擁有近視防控藥效。

最後應說明的是：以上各實施例僅用以說明本申請的技術方案，而非對其限制；儘管參照前述各實施例對本申請進行了詳細的說明，本領域的普通技術人員應當理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分或者全部技術特徵進行等同替換；而這些修改或者替換，並不使相應技術方案的本質脫離本申請各實施例技術方案的範圍，其均應涵蓋在本申請的權利要求和說明書的範圍當中。尤其是，只要不存在結構衝突，各個實施例中所提到的各項技術特徵均可以任意方式組合起來。本申請並不局限于文中公開的特定實施例，而是包括落入權利要求的範圍內的所有技術方案。

參考文獻：

1 Lu F, Zhou X, Zhao H, et al. Axial myopia induced by a monocularly-deprived facemask in guinea pigs: A non-invasive and effective model. Exp Eye Res 2006;82:628-636.

2 Lu F, Zhou X, Jiang L, et al. Axial myopia induced by hyperopic defocus in guinea pigs: A detailed assessment on susceptibility and recovery. Exp Eye Res 2009;89:101-108.

3 Wu H, Chen W, Zhao F, et al. Scleral hypoxia is a target for myopia control. Proc Natl Acad Sci U S A 2018;115:E7091-E7100.

4 Pan M, Zhao F, Xie B, et al. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids are protective for myopia. Proc Natl Acad Sci U S A 2021;118.

Claims (10)

1. 一種苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其藥學上可接受的鹽、或其晶體型化合物、或這些物質的組合作為唯一活性成分用於製備藥物組合物、製劑或裝置之用途，其中，其特徵在於，所述藥物組合物、製劑或裝置之用途係選自如下(a)-(f)中的一項：(a)用於預防和/或治療近視，所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(b)預防和/或治療近視症狀，所述近視症狀選自由屈光參差，眼軸長度延長，玻璃體腔深度增加，脈絡膜厚度減少及看遠處物體時視野模糊所組成之群；所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(c)延緩、減弱或治療與屈光不正相關的眼球的異常發育，所述異常發育的主要特徵是在眼調節放鬆狀態下，平行光線通過眼的屈光系統屈折後焦點落在視網膜之前，形成近視；所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(d)控制、抑制、延緩或減緩近視個體或有近視發生傾向個體的屈光度變負進程和/或速度，所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(e)用於減少視網膜和晶狀體之間距離；(f)用於預防：由高度近視引發的後鞏膜葡萄腫、由高度近視引發的視網膜脫落、由高度近視引發的視網膜撕裂、由高度近視引發的視網膜下新生血管、由高度近視引發的玻璃體液化、由高度近視引發的近視力進行性或突發性下降、由高度近視引發的視野缺損、由高度近視引發的失明及眼球萎縮、由高度近視引發的脈絡膜新生血管及由高度近視引發的脈絡膜萎縮所組成之群；所述高度近視不包括晶狀體病變導致的近視。
2. 一種苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其藥學上可接受的鹽、或其晶體型化合物、或這些物質的組合與其他一種或多種 藥物形成的組合物用於製備藥物組合物、製劑或裝置之用途，其特徵在於，所述藥物組合物、製劑或裝置的用途選自如下(a)-(f)中的一項：(a)預防和/或治療近視，所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(b)預防和/或治療近視症狀，所述近視症狀選自由屈光參差，眼軸長度延長，玻璃體腔深度增加，脈絡膜厚度減少及看遠處物體時視野模糊所組之群；所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(c)延緩、減弱或治療與屈光不正相關的眼球的異常發育，所述異常發育的主要特徵是在眼調節放鬆狀態下，平行光線通過眼的屈光系統屈折後焦點落在視網膜之前，形成近視；所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(d)控制、抑制、延緩或減緩近視個體或有近視發生傾向個體的屈光度變負進程和/或速度，所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(e)用於減少視網膜和晶狀體之間距離；(f)用於預防選自由高度近視引發的後鞏膜葡萄腫、由高度近視引發的視網膜脫落、由高度近視引發的視網膜撕裂、由高度近視引發的視網膜下新生血管、由高度近視引發的玻璃體液化、由高度近視引發的近視力進行性或突發性下降、由高度近視引發的視野缺損、由高度近視引發的失明及眼球萎縮、由高度近視引發的脈絡膜新生血管及由高度近視引發的脈絡膜萎縮所組之群；所述高度近視不包括晶狀體病變導致的近視；所述其他一種或多種藥物選自由阿托品、地巴唑、哌侖西平、7-甲基黃嘌呤、氨苄胺、陰多胺、馬來酸噻莫洛爾、腎上腺素、皮倫西平、吡嗪、吡苯平、哌苯平、吡恩西平、甲胺、氯松胺、γ-氨基丁酸、納洛酮、胰高血糖素、維甲酸、紅景天苷、芒柄花黃素、哌唑嗪、後馬托品、山莨菪鹼、托吡卡胺、 煙酸、吡拉西坦、丹參提取物、紅花提取物、魚油、熊膽提取物、維生素、以及三磷酸腺苷所组成之群。
3. 一種苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其藥學上可接受的鹽、或其晶體型化合物、或這些物質的組合作為主要活性成分與其他一種或多種藥物形成的組合物用於製備藥物組合物、製劑或裝置之用途，其特徵在於，所述藥物組合物、製劑或裝置的用途選自如下(a)-(f)中的一項：(a)預防和/或治療近視，所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(b)預防和/或治療近視症狀，所述近視症狀選自由屈光參差，眼軸長度延長，玻璃體腔深度增加，脈絡膜厚度減少及看遠處物體時視野模糊所組成之群；所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(c)延緩、減弱或治療與屈光不正相關的眼球的異常發育，所述異常發育的主要特徵是在眼調節放鬆狀態下，平行光線通過眼的屈光系統屈折後焦點落在視網膜之前，形成近視；所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(d)控制、抑制、延緩或減緩近視個體或有近視發生傾向個體的屈光度變負進程和/或速度，所述近視不包括晶狀體病變導致的近視；(e)用於減少視網膜和晶狀體之間距離；(f)用於預防選自由高度近視引發的後鞏膜葡萄腫、由高度近視引發的視網膜脫落、由高度近視引發的視網膜撕裂、由高度近視引發的視網膜下新生血管、由高度近視引發的玻璃體液化、由高度近視引發的近視力進行性或突發性下降、由高度近視引發的視野缺損、由高度近視引發的失明及眼球萎縮、由高度近視引發的脈絡膜新生血管及由高度近視引發的脈絡膜萎縮所組成之群；所述高度近視不包括晶狀體病變導致的近視；所述作為主要活性成分指：苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其藥學上可接受的鹽、或其晶體型化合物、或這些物質的組合的含 量占全部活性成分的50%以上，所述百分比為質量比或摩爾比；或苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其藥學上可接受的鹽、或其晶體型化合物、或這些物質的組合在用藥過程中對近視治療的藥效貢獻在50%以上。
4. 如請求項1-3中任一所述的用途，其中，其特徵在於，所述苄達賴胺酸或苄達酸、或其光學異構體或其外消旋體、或其藥學上可接受的鹽、或其晶體型化合物、或這些物質的組合的用量為治療有效量。
5. 如前請求項1-3中任一所述的用途，其中，所述近視為先天性近視、早發性近視、遲發性近視、晚發性近視、低度近視、中度近視、高度近視、假性近視、真性近視、半真半假性近視；兒童近視、青少年近視、成年人近視、老年人近視、單純性近視、軸性近視、原發性近視、或繼發性近視。
6. 如請求項1-3中任一所述的用途，其中，其特徵在於，所述藥物組合物或製劑為注射液、凍乾粉針劑、氣霧劑、擦劑、洗劑、霜劑、滴劑、沖劑、噴劑、膏劑、貼劑、糊劑或乳劑。
7. 如請求項1-3中任一所述的用途，其中，其特徵在於，所述藥物組合物、製劑或裝置的給藥方式包括全身給藥方式、局部給藥方式、腸胃外給藥方式、非侵入給藥方式、無創給藥方式。
8. 如請求項1-3中任一所述的用途，其中，其特徵在於，所述藥物組合物、製劑或裝置可進一步聯合手術和/或其它視力矯正手段。
9. 如請求項3所述的用途，其中，其特徵在於，所述其他一種或多種藥物選自由阿托品、地巴唑、哌侖西平、7-甲基黃嘌呤、氨苄胺、陰多胺、馬來酸噻莫洛爾、腎上腺素、皮倫西平、吡嗪、吡苯平、哌苯平、吡恩西平、甲胺、氯松胺、γ-氨基丁酸、納洛酮、胰高血糖素、維甲酸、紅景天苷、芒柄花黃素、 哌唑嗪、後馬托品、山莨菪鹼、托吡卡胺、煙酸、吡拉西坦、丹參提取物、紅花提取物、魚油、熊膽提取物、維生素、以及三磷酸腺苷所组成之群。
10. 如請求項3或9所述的用途，其中，其特徵在於，所述藥物組合物、製劑或裝置還聯合其他一種或多種活性成分使用，所述一種或多種活性成分選自由乙醯膽鹼酯酶抑制劑、多巴胺激動劑、M受體阻斷劑、多不飽和脂肪酸、非選擇性腺苷酸拮抗劑、擴血管藥物、擴瞳藥、平滑肌舒張藥物、防止血管痙攣藥物、調控膠原蛋白代謝藥物、抗過敏藥物、抗炎藥物、護肝類藥物或局部眼用麻醉藥所组成之群。