CN1762350A - 具有降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂和制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种能降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂及其制备方法，该滴眼液由苄达赖氨酸、增稠剂、缓冲剂、防腐剂、等渗剂、降低眼液刺激性物质和注射用水等组分所制成；其制备方法是首先将增稠剂用注射水浸泡过夜、搅拌、加热保温，去上浮泡沫，冷却后过滤，得A液备用；其次取苄达赖氨酸，加注射水搅拌加热保温，搅拌均匀后得B液备用；最后用注射水分别溶解等渗剂、缓冲剂、防腐剂、并依次加入A液和B液，再用注射水稀释至全量，经搅拌均匀冷却后测量pH及含量，经过滤至澄明后供分装用。本发明滴眼剂克服了现有苄达赖氨酸滴眼剂刺激性强的缺点，该滴眼剂是治疗白内障的理想药物。
Description
一、技术领域
本发明涉及滴眼剂的药物，尤其是涉及苄达赖氨酸滴眼剂(莎普爱思)和制备方法及应用，该滴眼剂具有降低刺激性的特点。
二、背景技术
莎普爱思0.5％苄达赖氨酸(Bendazac Lysine，BDL)滴眼剂的商品名，属醛糖还原酶抑制剂，是新一代抗白内障药物，主治早期老年性白内障，苄达赖氨酸(Bendazac Lysine，BDL)是AR抑制剂中，唯一在国外已上市用于治疗白内障的药物。BDL在国外经过广泛的动物实验和临床研究后，首先由Anglini制药集团，作为治疗白内障的有效药物在意大利上市(1983)，随后世界上20多个国家先后注册。1988年已登载于USAN中，在国外经过广泛的动物实验和临床研究后，有0.5g的片剂和0.5％的滴眼液两种。用于治疗，老年性皮质性或囊下性白内障，均认为有效。国内。江苏省药物研究所，眼科药理专家严汉英教授领导的课题组于1989年在江苏省科委立题进行应用基础研究，打通了合成路线，得到了纯品，进行了初步的药效学研究，1990年开始与浙江平湖制药厂(现莎普爱思制咬有限公司)合作，按二类新药要求，进行开发性研究，改进了合成工艺，提高了得率。1991年评审通过列入国家“八五”重点科技攻关项目。1994年苄达赖氨酸滴眼液和片剂同时取得卫生部药政局新药临床研究批件[(94)XL-53号]。由上海医科大学眼耳鼻喉科医院为组长的国内在四所医科大学的五个临床单位进行了临床研究，(上海医科大学眼耳喉鼻科医院，上海第二医科大学附属仁济医院眼科，浙江医科大学第一，二医院眼科，南京医科大学附属第一医院眼科)采用双盲、随机抽样，安慰剂对照法进行II期临床多中心试验。对311例562只眼睛的早期老年性白内障，用“莎普爱思”一日三次，早，中晚各滴一次每次2滴，疗程6个月，临床研究结果表明：总有效率为71.13％，，结果：和安慰剂比，莎普爱思能明显提高视力，裂隙灯观察和晶状摄影显示，晶状体混浊度有明显改善，结合其它指标综合分析，“莎普爱思”的有效率为71.13％，对照组为31.36％，说明“莎普爱思”对延缓老年性白内障，改善视力有确切疗效.不良反应以瞬间烧灼感为主，国内外大量研究表明这种烧灼感对眼睛没有损伤，随着用药时间的延长而减轻，也不会产生过敏反应.是一种安全，确有疗效的抗白内障新药.1997年9月抗白内障新药—苄达赖氨酸原料药及滴眼剂通过卫生部新药评审中心的评审，取得新药证书和生产批文[(97)卫药准字X-219号]，[(97)卫药准字X-220号]。1997年12月在北京由中华医学会召开中华医学会，制定本品的III期临床试验方案，随后发布了中华医学会(97)医会药事第31号文件，由北京同仁医院牵头，在北京，上海，广州，南京，杭州等五大城市30多家医院开展了III期临床试验，1998年8月完成III期结束，，结果临床试验总有效率为73.7％，总有效率及不良反应均和II期临床研究结果一致。本品于1998年投入生产，2004年被国家批准为OTC药品。浙江平湖制药厂享有原料药和制剂的独家生产权，是国内用于眼科的第一个国家二类新药。它的研制成功，标志着药物治疗白内障成为现实。
因该药在临床使用中有一过性灼烧感的不良反应，产生疼痛和流泪现象，尤其是初诊患者，这样常常影响了病人继续用药的信心。
三、发明内容
1.发明目的
本发明的目的在于提供一种能降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂和制备方法及其应用。
2.技术方案
一种能降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比而制成的药剂：
苄达赖氨酸 0.25-1％
增稠剂 0.001-1.0％
缓冲对 0.01-5％
防腐剂 0.001-0.5％
等渗剂 0.2-2.0％
降低眼液刺激性物质 0.25-2.0％
注射用水 92.5-99.0％
制成 1000ml
上述的增稠剂包括：羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、β环糊精、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种。
上述的防腐剂包括：三氯叔丁醇、硫柳汞钠、对羟基苯甲酸甲酯与丙酯混合物、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、氯化苯甲烃铵中的一种。
上述的缓冲剂包括：磷酸二氢钠.2H2O和磷酸氢二钠.12H2O、硼酸和硼砂、硼酸和醋酸钠、硼酸和无水碳酸钠中的一种。
上述的等渗剂包括：氯化钠、氯化钾、甘油，硼酸和硼砂中的一种。
上述的降低眼液刺激性物质为L-赖氨酸。
一种制备苄达赖氨酸滴眼剂的方法，其制备步骤如下：
1).取上述处方量的增稠剂，用新鲜注射用水浸泡过夜，搅拌加热，保温，冷却至室温，滤过，得A液，备用；
2).取上述处方量的苄达赖氨酸，加入新鲜注射用水搅拌加热，保温，搅拌均匀后得B液，备用；
3).用新鲜注射用水100ml分别溶解上述处方量的等渗剂、缓冲剂、防腐剂，依次加入上述A液和B液，再用新鲜注射用水稀释至全量，并搅拌混匀，冷却后测定PH值及含量，经过滤至澄明后供分装用。
上述步骤1中注射用水为全量的2/5-2/4，加热温度60°-100℃，保温10-60分钟。
上述步骤2中用注射水为全量的1/5-1/4，搅拌加热50°-90℃，保温10-60分钟。
上述步骤3中测定的PH为6.8-7.8及含量90-110％。
临床试验方案
由于苄达赖氨酸滴眼剂的原处方在动物的眼刺激性试验中，“一次滴眼后多次观察”及“多次滴入后长期观察”均未观察到刺激性，因此，常规评价刺激性方法不能灵敏地检出原处方的刺激性。我们查阅文献后，认为最实用的方法，还是采用自愿受试者主诉滴入后的刺激性作为初步筛选的指标，我们从原处方的各种辅料和浓度的变更着手，主药不变。本试验进行10次对原处方改进，每当一次改进，由3-5名本制药厂药物研究所工作人员志愿人员进行单盲试验.依刺激性感觉和充血情况作为初筛方法(附件1：苄达赖氨酸滴眼液刺激性临床试验研究初筛表).当筛出改进的处方一经成熟，进行六个月的稳定性试验考察通过后，进行临床试验.
附件1：苄达赖氨酸滴眼液刺激性临床试验研究初筛表
| 姓名 | 左眼 | 右眼 | ||||||
| 不痛0 | 酸涩痛+ | 刺痛++ | 刺痛流泪+++ | 不痛0 | 酸涩痛+ | 刺痛++ | 刺痛流泪+++ | |
附件2：苄达赖氨酸滴眼液刺激性临床试验研究设计方案
0.5％苄达赖氨酸滴眼液刺激性研究的实施方案
(一)研究理由：该药商品名为“莎普爱思”，是由国家卫生部批准的抗白内障二类新药，批文将：(97)卫药试字x-37号，主治早期老年性白内障。，因该药在临床使用中有一过性灼烧感的不良反应，虽不损伤眼睛但为了减少病人痛苦，增加顺应性，现将浙江平湖莎普爱思制药有限公司研制改进后的滴眼液(批号：041228)进行和原处方滴眼液对眼刺激性比较研究。
由于原处方滴眼液在动物对眼刺激性研究中无论一次或多次滴眼均未观察到明显的刺激性反应，因此不能用常规评价眼刺激的方法来判断，最实用的方法还是采用志愿受试者滴眼后，主诉症状和观察外眼变化为指标。为了使试验过程中做到尽可能客观公正，故制订以下实施方案：
(二)研究目的：判断新研制的滴眼液对滴眼后的刺激性反应和原处方滴眼液有否明显区别。
(三)实施方案：
1.受试者100名南京医科大学的年学生和教职工，男女兼有，经眼科医生检查内外眼正常者，裂隙灯检查阴性，按自身左右眼配对设计方案，双盲法进行；
2.采取坐位滴眼法，由眼科医师翻开下眼皮将一滴眼药滴入下穹窿内，自滴入后由记录员按下码表，由自愿者对眼部疼痛反应举手示意，若左眼有痛感伸出左手表示疼痛开始，疼痛消失时即将手放下。记录员再按码表停止计时，计算反应持续时间。右眼类推。并按附表3分A、B、C、D四级反应判断反应强度，同时打分，以使实施过程，主持人，实验记录医师和志愿者均不知何眼滴何药。
3.原始数据交东南大学医学院卫生统计学教研室进行统计分析后揭盲。
4.由统计工作者和实验负责者写出符合客观情况的总结报告。
附(1)
0.5％苄达赖氨酸滴眼液刺激性研究记录表 编号
姓名 性别 年龄
职业 地址
眼病情况(近视＿＿结膜炎和角膜炎＿＿青光眼＿＿白内障＿＿虹膜炎＿＿葡萄膜炎＿＿眼底病＿＿其它眼疾＿＿)
表1：第一次用药
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
| 左眼 | 右眼 | ||
| 反应开始计时反应结束计时反应持续计时反应强度眼科检查 | 分分分 | 秒秒秒 | 反应开始计时 分 秒反应结束计时 分 秒反应持续计时 分 秒反应强度外眼检查 |
| 反应强度分级：A-灼烧感及刺痛明显，流泪多，(8---10分)；B-灼烧感和刺痛明显，(5-7分)；C-有轻微灼烧感，刺痛不明显，(3-4分)；D-无灼烧感和刺痛(0-2分) | |||
| 左 | 右 | ||||||||||||||||||
3.有益效果
本发明的滴眼剂是通过添加降低眼液刺激性物质L-赖氨酸；或用更改缓冲剂并用它来调节PH为6.8-7.8，还可通过更改增稠剂、防腐剂、等渗剂之后，对眼的刺激性有显著改善，而且药物对眼的刺激性反应时间缩短。
四、具体实施方式
实施例1
能降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比所制成的药剂
(在原处方中增加了L-赖氨酸)：
苄达赖氨酸 0.5％
羟丙甲基纤维素 0.135％
磷酸二氢钠.2H2O 0.0185％
磷酸氢二钠.12H2O 0.233％
氯化钠 0.81％
硫柳汞钠 0.001％
L-赖氨酸 0.25％
加注射用水至 1000ml
制成 1000ml
制备：
1.取处方量的羟丙甲基纤维素，用新鲜注射用水(全量的2/4)浸泡过夜，搅拌加热煮沸，保温30分钟，冷却至室温，滤过，得A液；
2.取处方量的氯化钠，加入新鲜注射用水(全量的1/4)搅拌加热至90℃，保温30分钟，再加入处方量苄达赖氨酸，搅拌均匀后得B液；
3.用新鲜注射用水100ml分别溶解处方量的L-赖氨酸、磷酸氢二钠、硫柳汞钠及磷酸二氢钠，依次加入A液和B液，再用新鲜注射用水稀释至全量，并搅拌混匀，冷却后测定PH值7.5及含量105％，经3#砂芯漏斗滤至澄明后供分装用。
眼刺激性试验：
和原处方比较，眼刺激性由原处方++→+++降为+，示眼刺激性有明显减轻，新处方稳定性预试验，结果与原处方比较，基本一致。
实施例2 降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比所制成的药剂：
苄达赖氨酸 0.25％
玻璃酸钠或 0.1％
[聚乙二醇] 0.1％
氯化钠 0.74％
三氯叔丁醇 0.25％
L-赖氨酸 2.0％
加注射用水
制成 1000ml
制备：
1.取处方量的玻璃酸钠或[聚乙二醇]，用新鲜注射用水(全量的2/4)浸泡过夜，搅拌加热至90℃保温30分钟，冷却至室温，滤过，得A液；
2.取处方量的氯化钠加入新鲜注射用水(全量的1/4)搅拌煮沸，保温30分钟，再加入处方量苄达赖氨酸，搅拌均匀，得B液；
3.用新鲜注射用水100ml分别溶解处方量的三氯叔丁醇，L-赖氨酸，依次加入A液和B液，再用新鲜注射用水稀释至全量，并搅拌混匀，冷却后用1N盐酸(或氢氧化钠溶液)调PH至7.5，测定含量103％，经过滤至澄明后供分装用。
眼刺激性试验：
和原处方比较，防腐剂由硫柳汞钠改用三氯叔丁醇后，眼刺激性由原处方++→+++降为+，示眼刺激性有明显减轻.
实施例3 降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比所制成的药剂：
苄达赖氨酸 0.5％
甲基纤维素或 0.2％
[β环糊精] 0.1％
氯化钾 0.74％
对羟基苯甲酸甲酯与丙酯 0.023％+0.011％
甘油 10ml
加注射用水
制成 1000ml
制备：
1.取处方量中的甲基纤维素或[β环糊精]，用新鲜注射用水(全量的2/4)将上述增稠剂中的一种分别浸泡过夜，搅拌煮沸保温30分钟，冷却至室温，滤过，得A液；
2.取处方量的氯化钾，加入新鲜注射用水(全量的1/4)搅拌煮沸，保温30分钟，再加处方量苄达赖氨酸，搅拌均匀后，得B液；
3.用新鲜注射用水100ml分别溶解处方量的对羟基苯甲酸甲酯与丙酯，甘油，分别依次加入上述A液和B液，再用新鲜注射用水稀释至全量，并搅拌混匀，冷却后用1N盐酸(或氢氧化钠溶液)调PH值至7.4，测定含量101％，经过滤至澄明后供分装用。
眼刺激性试验：
和原处方比较，眼刺激性减轻虽不明显.但发生眼刺激性时间有延迟.
实施例4 降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比所制成的药剂：
苄达赖氨酸 0.75％
聚维酮 0.5％
硼酸 1.2％
醋酸钠 0.5％
5％苯扎溴铵或 0.2ml
[对羟基苯甲酸乙酯] 0.006％
氯化钠 0.74％
加注射用水
制成 1000ml
制备：
1.取处方量的聚维酮，用新鲜注射用水(全量的2/4)浸泡过夜。搅拌煮沸保温30分钟，冷却至室温，滤过，得A液；
2.取处方量的氯化钠，加入新鲜注射用水(全量的1/4)搅拌煮沸，保温30分钟，再加入处方量苄达赖氨酸，搅拌30分钟，搅拌均匀后，得B液；
3.用新鲜注射用水100ml分别溶解处方量的硼酸和醋酸钠，5％苯扎溴铵或[对羟基苯甲酸乙酯]，依次加入A液和B液，再用新鲜注射用水稀释至全量，并搅拌混匀，冷却后测定PH值7.7及含量99％，经过滤至澄明后供分装用。
眼刺激性试验：
和原处方比较，眼刺激性降为+，示眼刺激性有显著减轻.
实施例5 降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比所制成的药剂：
苄达赖氨酸 0.5％
聚乙烯醇 0.1％
硼酸 1.2％
无水碳酸钠 0.5％
氯化苯甲烃铵 0.005％
甘油 Sml
加注射用水
制成 1000ml
制备：
1.取处方量的聚乙烯醇，用新鲜注射用水(全量的2/4)浸泡过夜。搅拌加热至70℃保温30分钟，冷却至室温，经滤过，得A液；
2.取处方量苄达赖氨酸，加入新鲜注射用水(全量的1/4)，搅拌30分钟，搅拌均匀后，得B液；；
3.用新鲜注射用水100ml分别溶解处方量的硼酸，无水碳酸钠、氯化苯甲烃铵，甘油，依次加入A液和B液，再用新鲜注射用水稀释至全量，并搅拌混匀，冷却后测定PH值7.5及含量98％，再经过滤至澄明后供分装用。
刺激性试验：
和原处方比较，眼刺激性由原处方++→+++降为+，示眼刺激性有显著减轻.且眼刺激性有延迟.
实施例6 降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比所制成的药剂：
苄达赖氨酸 0.5％
卡波姆， 0.2％
硼酸 1.2％
硼砂Na2B4O7.10H2O 0.38％
氯化钠 0.74％
苯扎氯铵 0.01％
加注射用水
制成 1000ml
制备：
1.取处方量的卡波姆，用新鲜注射用水(全量的2/4)浸泡过夜，搅拌煮沸保温30分钟，冷却至室温，经滤过，得A液；
2.取处方量的氯化钠，加入新鲜注射用水(全量的1/4)搅拌煮沸，保温30分钟，再加入处方量苄达赖氨酸，搅拌溶解均匀后，得B液；
3.用新鲜注射用水100ml分别溶解处方量的硼酸，硼砂Na2B4O7.10H2O及苯扎氯铵，依次加入A液和B液，再用新鲜注射用水稀释至全量，并搅拌混匀，冷却后测定PH值7.4及含量98％，过滤至澄明后供分装用。
眼刺激性试验：
和原处方比较，眼刺激性由原方++→+++降为+，示眼刺激性有显著减轻.
实施例7 降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比所制成的药剂：
组成
苄达赖氨酸 0.5％
羟丙甲基纤维素 0.2％
三氯叔丁醇 0.25％
硼酸 1.2％
硼砂Na2B4O7.10H2O 0.38％
甘油或 8ml
[氯化钠] 0.74％
制成 1000ml
制备：
1.取处方量的硼酸和硼砂，分别加入新鲜注射用水(全量)搅拌，加热70℃，溶解.分别将硼酸和硼砂经配比调节PH为7.6的缓冲液备用；
2.加入处方量的甘油或[氯化钠]，充分溶解的处方量的三氯叔丁醇，再加入上述已加热缓冲液(全量的1/4)过夜；备用；
3.取处方量的羟丙甲基纤维素，用已加热缓冲液(全量的1/4)浸泡过夜，搅拌加热保温30分钟，冷却至室温，备用；
4.将上述步骤2和3备用液搅拌混匀后，加入处方量的苄达赖氨酸，搅拌均匀；
5.再用步骤1缓冲液稀释至全量，测得PH值7.5及含量100％，经过滤至澄明后供分装用。
按上述实施处方配置而成的批号为：041228，按自身对照单盲随机进行临床试验，结果见实施例8。
实施例8
苄达赖氨酸滴眼剂刺激性试验自身对照单盲随机试验统计分析报告(日期2005/1/27，批号为：041228)
一、基础资料描述：
在入组的100例中，男性56例(56％)，女性44例(44％)。平均年龄为26.92±11.18岁，最大年龄为72岁，最小年龄为20岁，年龄的四分位间距范围为21-24岁。
(注：随机号为48号，董××，男，72岁。)
二、试验药与对照药的比较：
1得分情况比较
表1-1两组得分基本情况
| 组别 | 均数±标准差 | 最小值 | 最大值 | t值 | P值 | u值 | P值 |
| 试验药对照组 | 0.070±0.4984.350±2.401 | 0.000.00 | 4.009.00 | 17.4544 | ＜0.001 | 12.019 | ＜0.001 |
表1-1结果表明：两组t检验显示试验组与对照组的得分的差异具有统计学意义(P＜0.001)。如果应用秩和检验，两组检验结果得u＝12.019，P＜0.001。
表1-2两组得分的配对比较
| 组别 | 均数±标准差 | 最小值 | 最大值 | t值 | P值 | 秩和 | P值 |
| 对照组与试验组得分差值 | 4.28±2.35 | 0.00 | 9.00 | 18.22 | ＜0.001 | 2185.5 | ＜0.001 |
表1-2结果表明：对照组与试验组得分差值的均数为4.28±2.35，应用自身配对t检验，得t＝18.22，P＜0.001。应用配对符号秩和检验，得秩和为2185.5，P＜0.001。
结论：不论两组t检验或秩和检验，还是自身配对t检验或配对符号秩和检验结果都说明：试验组与对照组差异均有统计学意义，试验组的得分较对照组的得分低，得分越低则刺激性越小。
2反应强度分级比较：
表2两组反应强度分级
| 组别 | 例数 | 级别 | 平均强度 | u值 | P | |||
| 3 | 2 | 1 | 0 | |||||
| 试验组对照组 | 100100 | 020 | 017 | 255 | 988 | 0.021.49 | 12.195 | ＜0.001 |
根据试验设计规定反应强度分级标准：
3级(8-10分)灼烧感及刺痛明显，流泪多；2级(5-7分)有灼痛感和刺痛明显；
1级(3-4分)有轻微灼烧感，刺痛不明显；0级(0-2分)无灼烧感和刺痛。
应用秩和检验，表2结果表明：试验组与对照组反应强度的差异具有统计学意义(P＜0.001)。试验组流泪的发生率为0％，对照组流泪的发生率为20％，应用Fisher精确检验得P＜0.001，说明两组流泪的发生率的差异具有统计学意义。以两组有无灼痛感及刺痛和流泪作比较，卡方值为162.58，P＜0.0001，说明两组间灼痛感及刺痛和流泪等不良反应有显著差异。
3反应持续时间比较：
表3-1两组药物反应持续时间比较
| 组别 | 均数±标准差(秒) | 最小值(秒) | 最大值(秒) | u值 | P值 |
| 对照组试验组 | 60.94±40.451.32±10.96 | 00 | 240107 | 12.171 | ＜0.001 |
表3-1结果表明：秩和检验得u＝12.171，P＜0.001。说明试验组与对照组药物反应的持续时间差异具有统计学意义。
表3-2两组药物反应持续时间自身配对比较
| 组别 | 均数±标准差 | 最小值 | 最大值 | t值 | P值 | 秩和 | P值 |
| 对照组与试验组得分差值 | 59.62±41.49 | -29 | 240.00 | 14.37 | ＜0.001 | 2174.5 | ＜0.001 |
表3-2结果表明：受试者用对照组后药物反应持续时间与用试验组后药物反应持续时间差值的均数为59.62±41.49秒，应用配对t检验，得t＝14.37，P＜0.001。如果应用配对符号秩和检验，秩和为2174.5，P＜0.001。
结论：不论成组t检验或秩和检验，还是自身配对t检验或配对符号秩和检验结果都说明：试验组与对照组药物反应的持续时间差异均有统计学意义，对照组物反应的持续时间较试验组物反应的持续时间长。
4反应起始时间比较：
表4-1两组药物反应起始时间比较
| 组别 | 均数±标准差(秒) | 最小值(秒) | 最大值(秒) | u值 | P值 |
| 对照组试验组 | 1.47±10.6724.89±19.13 | 00 | 92107 | 11.798 | ＜0.001 |
表4-1结果表明：秩和检验得，试验组与对照组药物反应起始时间差异具有统计学意义(P＜0.001)。
表4-2两组药物反应起始时间自身配对比较
| 组别 | 均数±标准差 | 最小值 | 最大值 | 秩和 | P值 |
| 对照组与试验组得分差值 | 23.42±22.36 | -75 | 107.00 | 2024 | ＜0.001 |
表4-2结果表明：应用配对符号秩和检验，得秩和2024，P＜0.001。和原方比较，示眼刺激性有明显减轻.
实施例9 批号为：041228的稳定性试验
本品分别经4500LX强光照射10天、60℃、室温空气中放置10天，各项考察指标与放置前无明显变化，表明本品对光、热、均基本稳定。本品经模拟上市包装，在40℃、相对湿度75％条件下放置6个月和长期留样考察6个月测定有关物质及含量与0天比较均无明显变化。
结论：
本品经影响因素试验，加速试验及室温考察6个月试验，结果表明：各项指标无明显变化。本品应置25℃以下保存，有效期可暂定为二年。本品制备工艺简便，方法可行，质量可控，适合工业化生产。
Claims (11)
1.一种能降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比而制成的药剂：
苄达赖氨酸 0.25-1％
增稠剂 0.001-1.0％
缓冲剂 0.01-5％
防腐剂 0.001-0.5％
等滲剂 0.2-2.0％
降低眼液刺激性物质 0.25-2.0％
注射用水 92.5-99％
制成 1000ml
2.根据权利要求1所述的苄达赖氨酸滴眼剂，其特征在于所述的增稠剂包括：羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚维酮、β环糊精、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的苄达赖氨酸滴眼剂，其特征在于所述的防腐剂包括：三氯叔丁醇、硫柳汞钠、对羟基苯甲酸甲酯与丙酯混合物、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、氯化苯甲烃铵中的一种。
4.根据权利要求1所述的苄达赖氨酸滴眼剂，其特征在于所述的缓冲剂包括：磷酸二氢钠.2H2O和磷酸氢二钠.12H2O、硼酸和硼砂、硼酸和醋酸钠、硼酸和无水碳酸钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的苄达赖氨酸滴眼剂，其特征在于所述的等滲剂包括：氯化钠、氯化钾、甘油、硼酸和硼砂中的一种。
6.根据权利要求1所述的苄达赖氨酸滴眼剂，其特征在于所述的降低眼液刺激性物质为L-赖氨酸。
7.一种制备权利要求1苄达赖氨酸滴眼剂的方法，其制备步骤如下：
1).取处方量的增稠剂，用新鲜注射用水浸泡过夜，搅拌加热保温，冷却至室温，滤过得A液，备用；
2).取处方量的苄达赖氨酸，加入新鲜注射用水搅拌加热，保温，搅拌均匀后，得B液，备用；
3).用新鲜注射用水100ml分别溶解处方量的等渗剂、缓冲剂、防腐剂，依次加入上述A液和B液，再用新鲜注射用水稀释至全量，并搅拌混匀，冷却后测定PH值及含量，经过滤至澄明后供分装用。
8.根据权利要求7所述的苄达赖氨酸滴眼剂的制备方法，其特征在于在步骤1中注射用水为全量的2/5-2/4，加热温度60°-100℃，保温10-60分钟。
9.根据权利要求7所述的苄达赖氨酸滴眼剂的制备方法，其特征在于在步骤2中用注射水为全量的1/5-1/4，搅拌加热50°-90℃，保温10-60分钟。
10.根据权利要求7所述的苄达赖氨酸滴眼剂的制备方法，其特征在于在步骤3中测定的PH为6.8-7.8及含量90-110％。
11.权利要求1的苄达赖氨酸滴眼剂在制备治疗白内障药物中的应用。
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