CN1895219A - 一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂，它含有有效剂量的苄达赖氨酸、凝胶基质和药物可接受的载体。该眼用凝胶制剂为醛糖还原酶抑制剂，对晶状体醛糖还原酶有抑制作用，通过局部滴眼使苄达赖氨酸进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集，从而抑制眼睛中醛糖还原酶活性，达到预防和治疗白内障的目的；与普通滴眼液相比，该眼用凝胶剂具有刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久有效的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼用药物，具体地说是一种用于预防和治疗白内障的苄达赖氨酸眼用凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
白内障是最主要的致盲眼病。世界卫生组织估计，世界上因白内障致盲者达50％(170万)。随着人类寿命延长，老龄化与日俱增，到2010年，因白内障致盲者将成倍增加。在我国，据卫生部门估计，每年新生白内障患者40万例，它位居我国致盲眼病得首位。据全国抽样调查推算，全国双眼矫正视力0.3的白内障患者约为500万人，每年以新增40万～120万例白内障患者累计增加。目前，在世界范围内防治白内障的措施仍以手术或植入人工晶体为主要复明措施，但因手术最好时机是白内障成熟时期，因此，病人需要忍受长时间的白内障病情发展的折磨，而且手术受条件和设备的限制，费用也比较昂贵，难以解决与日俱增的白内障患者的需求。因此，药物防治白内障具有重要的社会效益和经济效益。
苄达赖氨酸为醛糖还原酶抑制剂，对晶状体醛糖还原酶有抑制作用，通过局部滴眼使苄达赖氨酸进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集，从而抑制眼睛中醛糖还原酶活性，达到预防和治疗白内障的目的。本品对体外培养小鼠晶状体白内障模型有抗氧化作用；对大鼠糖性白内障模型，通过裂隙灯照相观察晶状体混浊度和采用电子显微镜检查晶状体蛋白纤维的超微结构等手段，证明有预防和治疗作用；对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，在体内外试验均有保护作用，且与剂量呈相关性；对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2，4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用；这些均表明苄达赖氨酸有抗白内障作用。
与本产品相关的已上市的苄达赖氨酸滴眼液存在一定的刺激性、药物在眼内滞留时间短、点眼的次数和频率较高，病人依从性较差，导致使用意愿减少。公开日为1995年8月16日、公开号为CN1106669A的发明专利申请公开了“一种防治白内障的滴眼液”，该发明滴眼液用于白内障的治疗，经动物试验、临床试验证实能改善白内障的晶体浑浊，减轻晶体的结构改变，对白内障有显著疗效。但是该发明仍然存在上述缺陷。因此发明一种能够克服上述滴眼液所存在的缺陷的新制剂和新药物非常有益。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有苄达赖氨酸的眼用凝胶制剂及其制备方法。它是一种无色的流动或半流动的凝胶状态的眼用凝胶制剂。它解决了现有滴眼液中存在的刺激性、药物滞留时间短、点眼次数和频率较高、药物疗效差的问题。
本发明的技术方案是这样实现的：它含有有效剂量的苄达赖氨酸、凝胶基质和药物可接受的载体。每100毫升凝胶制剂中苄达赖氨酸用量为0.05～5g。
所述凝胶制剂中所述的凝胶基质为卡波姆、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、甲基纤维素、玻璃酸钠、海藻酸钠中的一种或一种以上的混合物，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.1～40g。
制剂中的凝胶基质优选卡波姆或聚乙烯醇，当选用卡波姆时，每100毫升凝胶制剂中用量为0.1～15g；当选用聚乙烯醇作为高分子水凝胶基质时，每100毫升凝胶制剂中用量为0.1～40g。
所述的药物可接受的载体为局部止痛剂、增溶剂、抑菌剂、等渗调节剂、pH值调节剂中的一种或多种。
所述的局部止痛剂选自苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、氯化镁、硫酸镁、盐酸普鲁卡因、乌拉坦、盐酸利多卡因中的一种或一种以上的混合物，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.001～2g。
所述的增溶剂为吐温80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上的混合物，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.001～5g。
所述的抑菌剂选自氯甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、氯己定、杜米芬、苯扎氯铵、苄乙铵、苯扎溴铵中的一种或一种以上的混合物，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.01～2g；所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、丙三醇、丙二醇、甘露糖醇或山梨醇中的一种或一种以上的混合物；所述的pH值调节剂选自盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、硼酸、硼砂、冰醋酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸中的一种或多种，其用量为将pH值调节到4.5～9.0的用量。
本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)、取凝胶基质加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；
(2)、将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入药物可接受的载体，搅拌至完全溶解，得溶液B；
(3)、将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至100毫升，搅拌均匀，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
本发明能使苄达赖氨酸通过局部滴眼进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集，从而抑制眼睛中醛糖还原酶活性发挥抗白内障作用，达到预防和治疗白内障的目的；在发病初期通过药物治疗，能延缓晶体混浊的发展，保持和提高病人的生活质量；本发明同时具有凝胶剂刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久的特点。
本发明中的高分子水凝胶基质可增加药物粘度，延长药物作用时间，促进药物吸收，同时可起到类似人工泪液的功效，缓解眼干、涩、视疲劳等不适症状。较普通滴眼液，眼用凝胶制剂具有刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久的特点，本发明中的局部止痛剂能有效降低普通滴眼液给患者带来的一过性烧灼感和刺激性。
本发明经眼刺激性试验表明本发明经多次点眼，对兔眼组织均无刺激性。本发明不同于一般的睫状肌麻痹剂，不会引起瞳孔扩大，对儿童、青少年学习上课不受影响，容易被他们接受使用。
具体实施方式
下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。
实施例1
苄达赖氨酸 40g
磷酸二氢钠 24.8g
磷酸氢二钠 133.6g
氯化钠 35.2g
卡波姆941 80g
苯扎氯铵 0.4g
吐温-80 8ml
盐酸利多卡因 5g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取卡波姆941加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、盐酸利多卡因、吐温-80，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入苯扎氯铵边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例2
苄达赖氨酸 40g
硼酸 100g
硼砂 16g
甘油 30ml
卡波姆940 100g
苯扎溴铵 0.4g
PEG400(聚乙二醇400) 10ml
乙醇 8ml
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取卡波姆940加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入硼酸、硼砂、甘油、乙醇、PEG400(聚乙二醇400)，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入苯扎溴铵边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例3
苄达赖氨酸 40g
硼酸 100g
无水碳酸钠 6g
氯化钾 50g
聚乙烯醇 160g
尼泊金甲酯 0.2g
PEG600(聚乙二醇600) 8ml
硫酸镁 3g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取聚乙烯醇加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入硼酸、无水碳酸钠、氯化钾、硫酸镁、PEG600(聚乙二醇600)，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入尼泊金甲酯边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例4
苄达赖氨酸 40g
枸橼酸钠 24g
氯化钠 50g
羟丙基甲基纤维素 120g
尼泊金乙酯 0.2g
吐温80 12ml
氯化镁 3g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取羟丙基甲基纤维素加入80℃以上的灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，冷却至室温，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入枸橼酸钠、氯化钠、氯化镁、吐温80，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入尼泊金乙酯边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量搅拌成均匀凝胶，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例5
苄达赖氨酸 40g
酒石酸钠 24g
氯化钠 50g
聚乙烯醇 80g
尼泊金丙酯 0.2g
泊洛沙姆188 16g
乌拉坦 4g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取聚乙烯醇加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入酒石酸钠、氯化钠、乌拉坦、泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入尼泊金丙酯边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例6
苄达赖氨酸 40g
海藻酸钠 32g
磷酸氢二钠 96g
磷酸二氢钠 16g
苯扎氯铵 0.4g
PEG400(聚乙二醇400) 16g
盐酸利多卡因 5g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取海藻酸钠加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸利多卡因、PEG400(聚乙二醇400)，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入苯扎氯铵边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例7
苄达赖氨酸 40g
磷酸二氢钠 24.8g
磷酸氢二钠 133.6g
氯化钠 35.2g
卡波姆941 80g
海藻酸钠 32g
聚乙烯醇 30g
羟丙基甲基纤维素 50g
苯扎氯铵 0.4g
尼泊金丙酯 0.4g
聚维酮 10g
吐温-80 8ml
盐酸利多卡因 5g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取卡波姆941、海藻酸钠、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、盐酸利多卡因、吐温-80、聚维酮，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入苯扎氯铵和尼泊金丙酯，边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例8
苄达赖氨酸 10g
硼酸 100g
硼砂 16g
甘油 30ml
卡波姆940 50g
聚丙烯酸 50g
甲基纤维素 100g
苯扎溴铵 0.4g
PEG400(聚乙二醇400) 10ml
乙醇 8ml
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取卡波姆940、聚丙烯酸、甲基纤维素加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入硼酸、硼砂、甘油、乙醇、PEG400(聚乙二醇400)，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入苯扎溴铵边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例9
苄达赖氨酸 400g
硼酸 100g
无水碳酸钠 6g
氯化钾 50g
聚乙烯醇 100g
玻璃酸钠 60g
羟丙基甲基纤维素钠 60g
尼泊金甲酯 0.2g
PEG600(聚乙二醇600) 8ml
硫酸镁 3g
乌拉坦 1g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取聚乙烯醇、玻璃酸钠、羟丙基甲基纤维素钠加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入硼酸、无水碳酸钠、氯化钾、硫酸镁、乌拉坦、PEG600(聚乙二醇600)，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入尼泊金甲酯边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例10
苄达赖氨酸 100g
枸橼酸钠 24g
氯化钠 50g
羟丙基甲基纤维素 120g
海藻酸钠 80g
尼泊金乙酯 0.2g
吐温80 12ml
氯化镁 3g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠加入80℃以上的灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，冷却至室温，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入枸橼酸钠、氯化钠、氯化镁、吐温80，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入尼泊金乙酯边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量搅拌成均匀凝胶，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例11
苄达赖氨酸 100g
酒石酸钠 24g
氯化钠 50g
聚乙烯醇 80g
尼泊金丙酯 0.2g
泊洛沙姆188 16g
乌拉坦 4g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取聚乙烯醇加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入酒石酸钠、氯化钠、乌拉坦、泊洛沙姆188，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入尼泊金丙酯边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例12
苄达赖氨酸 40g
海藻酸钠 32g
玻璃酸钠 100g
磷酸氢二钠 96g
磷酸二氢钠 16g
苯扎氯铵 0.4g
PEG400(聚乙二醇400) 16g
聚乙烯基吡咯烷酮 5g
盐酸利多卡因 5g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取海藻酸钠加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸利多卡因、PEG400(聚乙二醇400)、聚乙烯基吡咯烷酮，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入苯扎氯铵边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例13
苄达赖氨酸 20g
酒石酸钠 24g
氯化钠 50g
聚乙烯醇 200g
尼泊金丙酯 0.2g
泊洛沙姆188 16g
羟丙基-β-环糊精 20g
乌拉坦 4g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取聚乙烯醇加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入酒石酸钠、氯化钠、乌拉坦、泊洛沙姆188、羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入尼泊金丙酯边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
实施例14
苄达赖氨酸 80g
海藻酸钠 120g
磷酸氢二钠 96g
磷酸二氢钠 16g
苯扎氯铵 0.4g
PEG400(聚乙二醇400) 160g
盐酸利多卡因 5g
注射用水 加至8000ml
制成 1000支
取海藻酸钠加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸利多卡因、PEG400(聚乙二醇400)，搅拌至完全溶解；向上述溶液中加入苯扎氯铵边加边搅拌至完全溶解得溶液B。将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
眼用凝胶制剂和滴眼液对比试验
一、稳定性比较
试验样品：
本发明组方1眼用凝胶制剂 规格：8ml 试制
本发明组方2眼用凝胶制剂 规格：8ml 试制
本发明组方3眼用凝胶制剂 规格：8ml 试制
上市的苄达赖氨酸滴眼液 规格：8ml 批号：050611
生产厂家 浙江平湖制药有限公司
检测指标：
依据中国药典2005版要求测定滴眼液和眼用凝胶剂的主药含量、有关物质的含量，同时对滴眼液和眼用凝胶制剂的关键指标(外观、pH值、可见异物)进行检测。
试验方法一：
将试验样品放入恒温留样观察箱，60℃存放，分别于第5，10天取出样品，按照中国药典2005版要求进行处理和检测相关项目。
60℃加热10天本发明组方和上市产品的稳定性比较
本发明组方1 本发明组方2 本发明组方3 上市产品检测项目
0天 5天 10天 0天 5天 10天 0天 5天 10天 0天 5天 10天外观 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格pH值 6.93 6.98 6.94 7.02 6.99 6.98 6.89 6.95 6.92 7.15 7.09 7.04可见异物 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格含量(％) 99.8 99.5 99.4 98.7 98.5 98.5 98.9 98.8 98.6 99.6 99.2 98.8有关物质(％) 0.30 0.32 0.48 0.28 0.35 0.43 0.32 0.39 0.45 0.45 0.56 0.64
试验方法二：
将试验样品放入光照培养箱，4500lx存放，分别于第5，10天取出样品，按照中国药典2005版要求进行处理和检测相关项目。
4500lx光照10天本发明组方和上市产品的稳定性比较
本发明组方1 本发明组方2 本发明组方3 上市产品检测项目
0天 5天 10天 0天 5天 10天 0天 5天 10天 0天 5天 10天外观 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格pH值 6.93 6.96 6.95 7.02 6.99 7.03 6.89 6.91 6.90 7.15 7.08 7.06可见异物 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格含量(％) 99.8 99.6 99.5 98.7 98.5 98.4 98.9 98.7 98.6 99.6 99.3 98.7有关物质(％) 0.30 0.41 0.55 0.28 0.46 0.58 0.32 0.43 0.55 0.45 0.59 0.72
结论：本发明组方与上市产品同样进行60℃加热10天和4500lx光照10天的试验中，外观、含量、pH值、有关物质和澄明度均合格。但本组方样品总有关物质的测定数据表明，本发明组方不同程度上优于上市滴眼液。
二、刺激性试验：
试验样品：
本发明组方1眼用凝胶制剂 规格：8ml 试制
本发明组方3眼用凝胶制剂 规格：8ml 试制
上市的苄达赖氨酸滴眼液 规格：8ml 批号：050611
试验目的：以上市产品苄达赖氨酸滴眼液为对照，观察动物眼睛接触试验样品后对结膜、角膜和虹膜的刺激反应情况。
试验方法一：单次滴眼刺激性：取健康白色家兔8只，分为2组，左眼分别用本发明组方1和本发明组方3；右眼均采用上市产品对照。于滴眼前和滴眼后2h、6h、24h、48h、72h和7天用荧光素染色，裂隙灯观察对结膜、角膜和虹膜的刺激反应。
试验方法二：多次滴眼刺激性：取健康白色家兔8只，分为2组，左眼分别用本发明组方1和本发明组方3；右眼均采用上市产品对照。每日滴眼5次，连续14天，于滴眼前和滴眼后2、4、6、8、10、12、14天用荧光素染色，裂隙灯观察对结膜、角膜和虹膜的刺激反应。
测试标准：
眼组织刺激性反应 分值
一、结膜
1.充血(包括眼睑结膜、球结膜)
(1)血管清晰、色泽浅 0
(2)血管轻度充血、呈鲜红色 1
(3)血管充血呈紫红色、血管不易分辨、模糊不清别 2
(4)弥漫性充血呈紫红色、伴睫状充血 3
2.水肿
(1)无水肿 0
(2)轻度水肿(包括瞬膜) 1
(3)明显水肿，伴有部分睑外翻 2
(4)水肿至眼睑近半闭合 3
3.分泌物
(1)无分泌物 0
(2)少量分泌物 1
(3)分泌物使眼睑和睫毛部分潮湿或粘着 2
(4)分泌物使整个眼区潮湿或粘着 3
二、角膜
1.上皮损伤程度(荧光素着色观察)
(1)上皮无着染或5个以下散在着色点 0
(2)上皮着色点5个以上至1/4角膜面积以下着染 1
(3)着染面积超过1/4至1/2角膜区 2
(4)着染面积超过1/2角膜区 3
2.角膜浑浊程度
(1)角膜清晰透明，无浑浊 0
(2)有散在或弥漫性轻度浑浊，可见虹膜纹理 1
(3)角膜半透明，虹膜模糊不清，瞳孔大小勉强可见 2
(4)角膜完全浑浊，虹膜无法辨认 3
三、虹膜
(1)虹膜纹理清晰、房水完全透明 0
(2)虹膜轻度充血、房水闪辉(+)、轻度睫状充血 1
(3)虹膜充血房水闪辉(++～+++)、重度睫状充血、瞳孔对光反应迟钝 2
(4)前房渗出或出血、虹膜局部坏死，瞳孔对光无反应 3
分值结果：
1.单次给药试验结果
| 指标结果时间 | 结膜充血 | 结膜水肿 | 角膜损伤 | 分泌物 | 虹膜 | ||||||||||||||
| 上皮 | 混浊度 | ||||||||||||||||||
| 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | ||
| 滴眼前 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.2 | 0.4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 滴眼后 | 2h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.3 | 0.8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 6h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.2 | 0.6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.2 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 48h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 72h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.1 | 0.6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 7天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.2 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
2.多次给药试验结果
| 指标结果时间 | 结膜充血 | 结膜水肿 | 角膜损伤 | 分泌物 | 虹膜 | |||||||||||||
| 上皮 | 混浊度 | |||||||||||||||||
| 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | 1 | 3 | 对 | |
| 滴眼前 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.2 | 0.4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 滴眼后 | 2天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 6天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0 | 0.2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 8天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 10天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 12天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.1 | 0.1 | 0.2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 14天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
结论：对检测结果以分值计，经统计，本发明组方1和3、上市产品经单次给药后，均无刺激性，但本发明组方1的分值优于本发明组方3、本发明组方3分值优于上市产品，说明本发明组方1和3刺激性均小于上市的滴眼液。
多次给药后，本发明组方1、本发明组方3和上市处方刺激性均符合要求，但本发明组方1、本发明组方3经多次给药后的刺激性都明显小于上市产品给药后的刺激性，且试验过程中可观察到本发明组方1和3在眼内滞留时间明显长于上市的滴眼液。
Claims (10)
1、一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂，它含有有效剂量的苄达赖氨酸、凝胶基质和药物可接受的载体。
2、根据权利要求1所述的眼用凝胶制剂，其特征在于：每100毫升凝胶制剂中苄达赖氨酸用量为0.05～5g。
3、根据权利要求1所述的一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂，其特征在于：所述凝胶制剂中所述的凝胶基质为卡波姆、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、甲基纤维素、玻璃酸钠、海藻酸钠中的一种或一种以上的混合物，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.1～40g。
4、根据权利要求1所述的一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂，其特征在于：所述的凝胶基质为卡波姆，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.1～15g。
5、根据权利要求2或3所述的一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂，其特征在于：所述的凝胶基质为聚乙烯醇，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.1～40g。
6、根据权利要求1所述的一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂，其特征在于：所述的药物可接受的载体为局部止痛剂、增溶剂、抑菌剂、等渗调节剂、pH值调节剂中的一种或多种。
7、根据权利要求6所述的一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂，其特征在于：所述的局部止痛剂选自苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、氯化镁、硫酸镁、盐酸普鲁卡因、乌拉坦、盐酸利多卡因中的一种或一种以上的混合物，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.001～2g。
8、根据权利要求6所述的一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂，其特征在于：所述的增溶剂为吐温80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上的混合物，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.001～5g。。
9、根据权利要求6所述的一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂，其特征在于：所述的抑菌剂选自氯甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、氯己定、杜米芬、苯扎氯铵、苄乙铵、苯扎溴铵中的一种或一种以上的混合物，每100毫升凝胶制剂中其用量为0.01～2g；所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、丙三醇、丙二醇、甘露糖醇或山梨醇中的一种或一种以上的混合物；所述的pH值调节剂选自盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、硼酸、硼砂、冰醋酸、磷酸氢二钠、磷酸二氧钠、磷酸中的一种或多种。
10、权利要求1所述的一种苄达赖氨酸眼用凝胶制剂的制备方法，它包括以下步骤：
(1)、取凝胶基质加入灭菌注射用水搅拌，使其充分溶胀，制成空白凝胶A备用；
(2)、将苄达赖氨酸完全溶解后，再加入药物可接受的载体，搅拌至完全溶解，得溶液B；
(3)、将B溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液加入到空白凝胶A中搅拌均匀，用pH值调节剂调整pH值至4.5～9.0，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至100毫升，搅拌均匀，即得苄达赖氨酸眼用凝胶。
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