CN1496257A - 调控免疫球蛋白e及抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对过敏原的反应的IgE的小分子抑制剂，其用于治疗过敏和/或哮喘或任一其它因IgE而致病的疾病。本发明还涉及作为细胞增殖抑制剂的苯并咪唑分子，它们可作为抗癌剂。

Description

调控免疫球蛋白E及抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物
技术领域
本发明涉及对过敏原的反应的IgE的小分子抑制剂，其用于治疗过敏和/或哮喘或任一其它因IgE而致病的疾病。本发明还涉及作为细胞增殖抑制剂的小分子，它们可作为抗癌剂。
背景技术
过敏和哮喘
估计在美国约一千万个人(约为人口的5％)患有哮喘，其在美国哮喘治疗预计成本超过六十亿。大约25％的哮喘患者会有紧急状况需要住院治疗，而其中哮喘最大单项直接医学支出是为住院病人医院服务(急诊护理)，该费用大于十六亿。此外，处方药物治疗费用在1985和1990年之间增加54％而亦高达约十一亿(Kelly，Pharmacotherapy 12：13S-21S(1997))。
根据国民行动医疗保健调查，全部行动医疗护理的出访中的1％是起因于哮喘，而且哮喘疾病一直是使孩子们无法到学校的主要起因。尽管对疾病过程了解的改进和更好药品的出现，哮喘的发病率和死亡率持续在美国和全球各国上升(美国健康和人类服务部；1991出版号91-3042)。因此，哮喘是一项重要公共卫生问题。
哮喘发作一连串阶段的病理生理过程可被分成二个主要阶段，都有支气管狭窄的特征，其导致喘息，胸部紧缩和呼吸困难。其中，这第一或早期阶段哮喘反应是经由过敏原、刺激物或运动所触发引起。过敏原交联的免疫球蛋白E(IgE)分子连结至肥大细胞的受体，致使其释放许多事前形成的炎症介质，包括组胺。其它引发物包括在运动后气道组织渗透性的改变或吸入寒冷及干的空气。随后的第二或后期的反应特征在于活化的嗜酸细胞和其他的炎症细胞渗入气道组织，上皮的剥损(desquamonon)和气道有极粘的粘液出现。炎症反应的损害使该气道“准备启动”或敏感化，而使极小引发物即足以引发之后的哮喘症状。
许多药物是对缓和哮喘治疗有效；然而，它们的功效却显著不同。短效β2-肾上腺素能激动剂，包括特布他林和沙丁胺醇，一直是哮喘治疗常用药，主要是针对初期症状，作为为支气管扩张药。新型长效β2-激动剂，包括沙美特罗和福莫特罗，可以减低后期的支气管狭窄诱因。然而，因为该β2-激动剂不具有明显的抗炎能力，故对支气管反应过度(hyperreactivity)并无效用。
其他多种的药品针对哮喘早或晚期的特定症状。例如，抗组胺药如氯雷他定，抑制早期组胺-介导的炎症反应。某些新型抗组胺药，诸如氮斯汀和酮替芬，可以兼顾抗炎和微弱支气管扩张效果，但是目前在哮喘治疗还没有明确功效。磷酸二酯酶抑制剂，如茶碱/黄嘌呤，可能减弱后期炎症反应，但是没有证据显示其能减少支气管反应过度。抗胆碱能药，如异丙托溴铵，其用于急性哮喘抑制严重支气管收缩，但对早或晚期炎症并无效果，亦对支气管反应过度无影响，因此，实质上不能用于慢性症状治疗。
皮质类固醇药色甘酸二钠(cromolyn)，如布地奈德，是最强有力的抗炎剂。炎症介质释放抑制剂，如色甘酸二钠(cromolyn)和萘多罗米，是通过稳定肥大细胞，并由此抑制后期对过敏原的炎症反应。如此，色甘酸二钠(cromolyn)和萘多罗米，以及皮质类固醇药色甘酸二钠(cromolyn)，都可以通过将对呼吸道因炎症的损伤减到最小限度，从而减低支气管反应过度。不幸地，这些抗炎症剂并不会帮助支气管扩张。
目前有开发出几种针对哮喘性炎症特定方面的新型药物。例如，白细胞三烯受体拮抗剂(ICI-204、219、accolate)，是特异性抑制白三烯-介导作用。有证据暗示白三烯涉及呼吸道炎症与支气管狭窄。
尽管目前有很多种治疗哮喘的药物，但是其主要用于缓和治疗和/或有重要副作用。因此，目前亟需新的治疗方是针对其起因，而非症状征候。哮喘和过敏都与IgE-介导机制有关。已知一般过敏的起因，特别是过敏性哮喘的起因，是与IgE生成过量有关(见Duplantier和Cheng，Ann.Rep.Med.Chem.29：73-81(1994))。如此，降低IgE水平的化合物可能对治疗哮喘和过敏的成因有效。
目前没有任何治疗可消除过量循环的IgE。降低血浆中IgE可能减低过敏反应的假说，已经经由最近利用嵌合抗IgE的抗体CGP-51901和人重组单克隆抗体rhuMAB-E25的临床结果所证实。事实上，三家公司Tanox生物系统公司、Genentech有限公司和Novartis AG已合作开发人抗-IgE的抗体(见BioWorldToday；2月26日；1997，p.2)，其通过中和过量IgE以治疗过敏和哮喘。Tanox已经成功试验该抗-IgE抗体CGP-51901，在一个有155-病人的II期试验中，其降低过敏鼻炎鼻征候的程度和持续时间(Scrip#2080，Nov24；1995；p.26)。Genentech最近公开了重组人单株抗体rhuMAB-E25在536患者的II/III期试验中的阳性结果(Bio WorldToday；11月10日，1998，p.1)。该抗体rhuMAB-E25，与安慰剂相较，经由注射施用(如需要最高剂量300mg，每2到4星期)可降低病人在其间需要的其它“营救”药品的量(如抗组胺和减充血剂)达50％。最近，在科罗拉多丹佛市的国家犹太医学和研究中心的亨利医生等，公开了施用rhuMAB-25于中至重度哮喘病人(317病人12周，每二个星期静脉注射)的临床结果，结论为该药品是“将是一大突破”(新英格兰医药志；12月23日；1999)。该产品的生物许可应用(BLA)已在2000年6月共同由Novartis药品、Tanox公司和Genetech有限公司送到FDA。其抗-IgE抗体试验的阳性结果建议针对IgE向下-调节(down-regulation)的治疗战略可能是有效的。
癌和过度增殖疾病
细胞增殖是一正常过程，是大多生物过程中极重要的正常的功能。细胞增殖发生于所有活的有机体，并涉及两个主要过程：核分裂(有丝分裂)和细胞质分裂(胞质分裂)。因为有机体是不停地成长并置换细胞，故细胞增殖是健康细胞所必要的。而正常的细胞增殖能力被打乱会导致各种混乱。例如：细胞过度增殖可能导致牛皮癣，血栓形成，动脉硬化症，冠状心脏病，心肌梗塞，中风，平滑肌赘生物，子宫纤维性或纤维瘤，和脉管移植和移殖器官的闭塞性疾病。不正常细胞增殖多与肿瘤和癌形成有密切关联。
癌症是重大疾病，在美国和国际上亦是一个常见致死原因。实际上，癌在美国是第二致死原因。依照国民健康局(NIH)，治癌年度成本是大概1070亿，其中包括370亿直接医学费用，110亿由于疾病丧失生产力的间接费用，和590亿由于过早死亡而丧失生产力的间接的费用。毫无疑问，相当可观努力已投注到发展新治疗和预防方法以克服此种疾病。
现在，癌症主要是以一结合外科，放疗和化疗的方法来治疗。化疗涉及使用的化学药剂来抑制癌细胞的复制和新陈代谢。现在所使用治疗癌症的化疗药物可分为五大类：天然物及其衍生物；anthacyclines；烷化剂；抗增殖药和激素类药物。
本发明的一个实施方案公开了调控IgE并抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物。苯并咪唑化合物是本领域已知的，例如见于欧洲专利第719,765号和美国专利第5,821,258号。但是，这两篇文献仅公开了含有对DNA起作用的活性成分的化合物。且构造上不同于本发明的苯并咪唑衍生物。现有技术的化合物烷基化DNA，但在文献中没有暗示苯并咪唑化合物可调控IgE或抑制细胞增殖。并且，两文献所提及的化合物被描述为抗癌药、抗病毒药或抗微生物药。以前并没有认识到本发明的苯并咪唑化合物的抗-过敏或抗-哮喘的性质。此外，在描述苯并咪唑化合物的抗癌性质时，该些文献公开为DNA烷化剂的化疗药物。并没有公开应用本发明化合物抑制细胞增殖。
发明概述
本发明公开了几种对过敏原或其它刺激物反应的IgE进行下调节(down-regulating)有活性的化合物。一种被公开用于治疗与过量的IgE水平和/或异常细胞增殖相关的病症的化合物具有下式结构：
Figure A0280648600881
                                                    类别I
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素(polyhalogens)，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基。
上述类别的化合物可以含有多环脂肪族基团，其选自金刚烷基(adamantly)，双环庚基，樟脑基，双环[2，2，2]辛烷基和降冰片基(norbornyl)。
上述类别的化合物可以含有杂芳基和取代的杂芳基，其选自吡啶，噻唑，异噻唑，噁唑，嘧啶，吡嗪，呋喃，噻吩，异噁唑，吡咯，哒嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，吡唑，咪唑，吲哚，喹啉，异喹啉，苯并噻吩(benzothiophines)，苯并呋喃，对噻嗪，吡喃，色烯，吡咯烷，吡唑烷，咪唑烷，吗啉，硫代吗啉，以及相应的杂环。
按照本发明，还公开了类别I的特定化合物。该些化合物被标示为化合物I.1到I.192，它们代表性的结构在下面进行描述。
按照本发明，还公开了用于治疗与过量的IgE水平和/或异常细胞增殖相关的病症的另一种化合物。该化合物具有下式结构：
Figure A0280648600901
                                         类别II
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素(polyhalogens)，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基。
上述类别的化合物可以含有多环脂肪族基团，其选自金刚烷基，双环庚基，樟脑基，双环[2，2，2]辛烷基和降冰片基。
上述类别的化合物可以含有杂芳基和取代的杂芳基，其选自吡啶，噻唑，异噻唑，噁唑，嘧啶，吡嗪，呋喃，噻吩，异噁唑，吡咯，哒嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，吡唑，咪唑，吲哚，喹啉，异喹啉，苯并噻吩，苯并呋喃，对噻嗪，吡喃，色烯，吡咯烷，吡唑烷，咪唑烷，吗啉，硫代吗啉，以及相应的杂环。
按照本发明，还公开了类别II的特定化合物。该些化合物被标示为化合物II.1到II.90，它们代表性的结构在下面进行描述。
按照本发明，还公开了用于治疗与过量的IgE水平和/或异常细胞增殖相关的病症的另一种化合物。该化合物具有下式结构：
Figure A0280648600911
                                                     类别III
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素(polyhalogens)，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基。
上述类别的化合物可以含有多环脂肪族基团，其选自金刚烷基，双环庚基，樟脑基，双环[2，2，2]辛烷基和降冰片基。
上述类别的化合物可以含有杂芳基和取代的杂芳基，其选自吡啶，噻唑，异噻唑，噁唑，嘧啶，吡嗪，呋喃，噻吩，异噁唑，吡咯，哒嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，吡唑，咪唑，吲哚，喹啉，异喹啉，苯并噻吩，苯并呋喃，对噻嗪，吡喃，色烯，吡咯烷，吡唑烷，咪唑烷，吗啉，硫代吗啉，以及相应的杂环。
按照本发明，还公开了类别III的特定化合物。该些化合物被标示为化合物III.1到III.154，它们代表性的结构在下面进行描述。
对于本文公开的每个化学结构，为了清楚的目的省略了杂原子上的氢原子。当杂原子上表示为开放的价，即假设这些原子价是被氢原子填补。
本发明还公开了用于治疗哺乳动物的过量IgE水平及/或异常细胞增殖(即癌)的方法。在一方面，该方法包括对哺乳动物给药IgE抑制量或抗-细胞增殖量的药物制剂，所述药物制剂来自上述公开的小分子家族的至少一种苯并咪唑化合物。
依据治疗方法的一种变化，小分子的IgE-抑制化合物可与至少一种其它药物一并施用，该药物对减少与过敏反应相关的症状有活性。在一实施方案中，该小分子抑制剂可与至少一种其它的活性成分混合而形成药物组合物。备选地，该小分子抑制剂可于同时或依照不同的治疗方案与至少一种其它的活性药物共同给药。
所述至少一种其它的活性成分可以是选自特布他林和沙丁胺醇的短效β2-肾上腺素能激动剂；选自沙美特罗和福莫特罗的长效β2-肾上腺素能激动剂；选自氯雷他定、氮斯汀和酮替芬的抗组胺药；磷酸二酯酶抑制剂，抗胆碱能药，皮质类固醇药，炎症介质释放抑制剂，或白细胞三烯受体拮抗剂。
在另一个实施方案中，所述苯并咪唑化合物可以与至少一种其它的活性药物共同给药。这些活性药物包括抗真菌药，抗病毒药，抗生素，抗炎药，和抗癌药。抗癌药包括，但是不限于：烷化剂(洛莫司汀，卡莫司汀，链佐星，氮芥，美法仑，尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)，苯丁酸氮芥 环磷酰胺，异环磷酰胺，顺铂，卡铂 丝裂霉素 塞替派dacarbazine 甲基苄肼，六甲三聚氰胺，三亚乙基密胺，白消安，溴丙哌嗪和邻氯苯对氯苯二氯乙烷)；抗代谢产物(甲氨蝶呤，曲美沙特 喷司他丁，阿糖胞苷，ara-CMP，磷酸氟达拉滨，羟基脲，氟脲嘧啶，氟尿苷，氯去氧腺嘌呤核甘(chlorodeoxyadenosine)，gemcitabine，硫鸟嘌呤，和6-巯基嘌呤)；DNA剪切剂(cutter)(博莱霉素bleomycin)；拓扑异构酶I毒素(托泊替康 伊立替康和喜树碱)；拓扑异构酶II毒素(柔红霉素，阿霉素，伊达比星，米托蒽醌，替尼泊苷和依托泊苷)；DNA结合剂(放线菌素和光辉霉素)；和纺锤体毒素(长春碱，长春新碱，诺维本(navelbine)，紫杉醇和多西他赛(docetaxel))。
在另一个实施方案中，本发明的苯并咪唑化合物可以与一种或多种其他的治疗法结合施用。这些治疗包括，但是不限于：放疗、免疫治疗、基因治疗和外科手术。这些组合治疗可以是同时施用或依次施用。例如，放疗可与苯并咪唑化合物一同施用，或是于苯并咪唑化合物施行之前或之后的任何时间施用。
优选地，以每日分剂量施用大约每日0.01mg/每公斤体重到100mg/每公斤体重的剂量的该小分子IgE抑制剂。
本发明还公开了用于治疗与哺乳动物的过量IgE或异常细胞增殖有关的疾病的方法，其包括对哺乳动物给药治疗有效量的药物制剂，所述药剂包含至少一种选自类别I，类别II和/或类别III的化合物。
本发明提供的方法用于治疗由不需要的、不受控制或异常的细胞增殖(如癌症)介导的疾病和过程，其包括对哺乳动物给药本文公开的苯并咪唑化合物以抑制细胞增殖。该方法特别用于防止或治疗肿瘤形成和发展。在本发明的一个实施方案中，本文公开的化合物和方法特别用于治疗雌激素受体阳性型和雌激素受体阴性型的乳腺癌。
参照下列的详细描述，可以更完全地理解在本发明范围内的其它变化。
附图说明
图1显示了通过化合物I.82对脾脏细胞增殖反应的抑制。脾脏细胞培养是从原生BALB/c小鼠所得，在刺激物和药物存在下温育4天。将培养物与3H-胸苷搏动(plused)4小时并收获。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及IgE的小分子抑制剂，其用于治疗过敏和/或哮喘或任何由IgE致病的疾病。该抑制剂可影响IgE的合成、活性、释放、代谢、降解，清除和/或药理动力性。本发明公开的具体的化合物在体内和体外检测中证实具有抑制IgE水平的能力。本发明公开的化合物还用于治疗与异常细胞增殖有关的疾病，包括但不有限于：肿瘤发生(tumorgenesis)和其他的增殖疾病诸如癌，炎症疾病和循环性疾病。通过参照下述的体外和体内检测，本领域技术人员可以调控临床治疗方案的发展和最佳化
体外检测
该系统开始于体内抗原引发以及测定次生的体外抗体反应。基本的方案对下列参数证明并最优化：引发的抗原剂量，引发后的时间间隔，体外培养的细胞数，体外引发次生的IgE(和其他的Ig)反应的抗原浓度，体外允许最佳的IgE反应的胎牛血清(FBS)的批次，引发的CD4+T细胞和hapten-特异性B细胞的重要性，和ELISA分析对IgE的特异性(Marcelletti和Katz，细胞免疫学135：471-489(1991)；在本文引用作为参考)。
应用该计划的实际方案采用更全面的分析。BALB/cByj小鼠i.p.给予吸附到4mg明矾的10μg的DNP-KLH进行免疫，15天后处死。切除脾，在组织粉碎机中均化，洗涤两次，保存于补充10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和0.0005％的2-巯基乙醇的DMEM中。在存在或不存在DNP-KLH(10ng/ml)下，建立脾细胞培养物(2-3百万细胞/ml、一式四份0.2ml/每孔、96孔培养板)。将测试化合物(2μg/ml和50ng/ml)加入到含有抗原的脾脏细胞培养中，在10％CO2的大气下，在37℃下温育8天。
8天后收集上清液，并通过Marcelletti和Katz(见上文)描述的特异性同种型-选择性ELISA分析的改进方法测定Ig。该方法备修改为易于高的处理量。通过用DNP-KLH或DNP-OVA涂覆过夜制备ELISA板。用牛血清白蛋白阻断后，稀释每个培养物上清液的等份(1∶4，用含有BSA、叠氮化钠和Tween20的磷酸盐缓冲液(PBS)稀释)，加入到ELISA板中，在4℃潮湿箱中温育过夜。在与生物素化的-山羊抗小鼠IgE(b-GAME)、AP-链霉抗生物素与基质连续培养之后，定量IgE的水平。
类似地测定抗原-特异性IgG1。除了培养物上清液稀释200倍，并用生物素化的-山羊抗小鼠(b-GAMG1)代替b-GAME。在培养物上清液以1∶20的比例稀释并与生物素化的-山羊抗小鼠IgG2a(b-GAMG2a)温育后，用DNP-KLH涂覆的ELISA板测定IgG2a，通过与标准曲线比较测定每种同种型的定量。全部抗体的可检测水平是大约200-400pg/ml，在对IgE的ELISA中，与任何其它的Ig同种型有小于0.001％的交叉反应性。
体内检测
在体外检测(上述)发现有活性的化合物进一步测试其在体内抑制IgE反应的活性。小鼠在用载体免疫前接受一低剂量辐射，以表现出7天后IgE对抗原激发的提高的反应。在抗原敏化之前立即或之后施用试验化合物，测定药物对抑制IgE反应的能力。比较在血清中抗原特异性的IgE、IgG1和IgG2a的水平。
雌性BALB/cByj小鼠在每日光线循环开始后以250rads照射7小时。二小时后，对小鼠i.p.施以在4mg明矾中的2μgKLH进行免疫。6天后，开始予以二至七连续天的化合物注射，以一天一次或一天二次的频率。典型地，i.p.注射和口灌食是以具有10％乙醇和0.25％甲基纤维素的食盐水悬浮液(150μl/注射)施用。每个治疗组由5-6只小鼠组成。在化合物给药的第二天，就在早晨注射药品之后，通过i.p.给药在4mg明矾中的2μg DNP-KLH。小鼠在DNP-KLH激发后取血7-21天。
通过ELISA测定抗原-特异性IgE、IgG1和IgG2a抗体。眶周取血于14,000rpm离心10min，上清液用盐水稀释5倍，再离心。四次稀释通过ELISA测定每个取样的抗体浓度(一式三份)，再与标准曲线相较：抗-DNP IgE(1∶100到1∶800)、抗-DNP IgG2a(1∶100到1∶800)和抗-DNPIgG1(1∶1600到1∶12800)。
本发明的活性化合物
发现在下面以副标题标示为类别I、类别II和类别III的下列化合物在体内或体外模型中都是有效的IgE抑制剂。这些化合物还显示出抗-增殖的效果，可以作为治疗如包括癌的过度增殖性疾病的药物。
类别I的化合物
按照本发明的小分子IgE抑制剂的一类包括苯并咪唑酰胺(carboxamides)化合物，其如下列的类别(类别I)所定义：
Figure A0280648600961
                                                 类别I
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素(polyhalogens)，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基。
下列的特定的化合物包括在苯并咪唑酰胺化合物(类别I)的定义中：
Figure A0280648600971
Figure A0280648600991
Figure A0280648601001
Figure A0280648601011
Figure A0280648601051
Figure A0280648601061
Figure A0280648601071
Figure A0280648601091
Figure A0280648601141
Figure A0280648601151
Figure A0280648601181
Figure A0280648601191
Figure A0280648601201
Figure A0280648601231
Figure A0280648601251
Figure A0280648601261
通过本领域已知的任何常规反应，可以合成类别I的化合物。合成的例子包括下列反应，如反应路线I所示：
反应路线I
类别I化合物的合成
反应路线I显示了可以用于制备类别I化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解多种不同的合成反应方案可以用于合成该类别I的化合物。并且，本领域技术人员可以理解多种不同的溶剂、偶合剂和反应条件均可用于该合成反应获得类似的结果。
在步骤1中，化合物A或其盐是从3，4-二氨基苯甲酸或其盐与4-硝基苯甲醛进行环缩合反应制备的。该环缩合反应可以在溶剂中加热下进行。溶剂的例子为硝基苯。环缩合反应温度是从约100℃到200℃，优选约155℃到160℃。相同的化合物可以通过两步反应制备，如下所述：在碱如三乙胺、DIEP、DMAP、或吡啶、或其他类似的碱存在下，二胺和p-硝基苯甲酰氯反应；在环境温度下，用PPA、H2SO4或其他的脱水剂环化得到的酰胺(通过除去一摩尔的水)，得到苯并咪唑环。
在步骤2中，用氨或胺处理化合物A或其盐，获得化合物B或其盐。酰胺形成的反应可以在偶合剂存在下发生，或者通过将其转化为酰基氯，然后将其在溶剂中另一种碱存在下与胺如芳香胺、脂肪族胺、杂环胺等)反应，吸收产生的酸。该反应可以有或没有加热下进行。偶合剂的例子为1，1’-羰基二咪唑(CDI)、EDC和其他类似的偶合剂。溶剂的例子为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、THF、吡啶、三乙胺、或混和溶剂系统如DMF和THF等。
在步骤3中，化合物B或其盐可以进行还原以生成化合物C或其盐。可以在溶剂系统中催化剂存在下进行催化氢化而完成该还原。催化剂是钯、镍、铂等等。用于催化氢化的试剂的例子为在5％Pd-C存在下的氢。该还原可以发生在羟基溶剂中，如甲醇或乙醇，或混合溶剂系统如DMF-MeOH，或在醋酸中，或酸存在下的羟基溶剂中，等等。
在步骤4中，通过用适当的试剂处理，化合物C或其盐在胺部分被烷基化或酰化。在合成反应路线I中，显示化合物C与R3-X和R4-X反应，以烷基化或酰化该胺。可以理解，式R3和R4是烷基化该胺的基团，X是离去基团。该氨基可以被诸如酰基卤、酸酐、羧酸，羧酸酯，或酰胺化合物的试剂酰化。在碱，优选用于制备叔胺或受阻胺等的碱存在下，可以用烷基卤化物烷基化该氨基。
对氨基烷基化的另一个备选的方法是还原性胺化。在还原性胺化中，胺与醛或酮缩合得到亚胺。随后，亚胺被还原产生烷基化的胺。在还原性胺化中，在与胺反应时R3和R4可以不具有离去基团。另一个备选的方法是胺与重氮基化合物的反应。胺的酸度不够大到在没有催化剂下进行反应，但是BF3，可将胺转化为复合物，使反应发生。氰化亚铜也能用作催化剂。
化合物D是类别I的代表性化合物。
本领域技术人员可以理解顺序变化，和更进一步理解与所示或已知的类似反应的适当的反应条件的变化，这些方法适合用于上述过程，制备化合物A-D。
在本发明描述的制备化合物A-D的方法中，其保护基的要求是一般有机化学领域技术人员所熟知的，因此，适当保护基的应用也包括在本发明反应路线的过程中，尽管这些保护基没有举例说明。引入与除去这些适当的保护基是有机化学领域所公知的，例如参见T.W.Greene，“有机合成的保护基团”，Wiley(纽约)，1981。
本发明描述的产品通过常规方法如萃取、蒸馏、色谱层析等分离。
在本发明中未描述的起始原料通过商业购买获得，或是已知的，或可以通过本领域已知的方法制备。
上述化合物A-D的盐通过适当碱或酸与等化学计量的化合物A-D反应而制备。
类别II的化合物
按照本发明的小分子IgE抑制剂另一类包括苯并咪唑-2-苯甲酰胺化合物，其如下列的类别(类别II)所定义：
Figure A0280648601311
                                                      类别II
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素(polyhalogens)，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基。
下列的特定的化合物包括在类别II的定义中：
Figure A0280648601331
Figure A0280648601341
Figure A0280648601361
Figure A0280648601371
Figure A0280648601381
Figure A0280648601391
Figure A0280648601411
Figure A0280648601421
Figure A0280648601431
Figure A0280648601441
Figure A0280648601451
Figure A0280648601461
通过本领域已知的任何常规反应，可以合成类别II的化合物。合成的例子包括下列反应，如反应路线II所示：
反应路线II
Figure A0280648601471
类别II化合物的合成
反应路线II显示了可以用于制备类别II化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解多种不同的合成反应方案可以用于合成该类别II的化合物。并且，本领域技术人员可以理解多种不同的溶剂、偶合剂和反应条件均可用于该合成反应获得类似的结果。
在步骤1中，化合物A或其盐是从4-硝基-1，2-苯二胺或其盐与烷基(如4-甲酰基苯甲酸甲酯)行环缩合反应制备的。该环缩合反应可以在溶剂中加热下进行。溶剂的例子为将咪唑烷转化成咪唑的氧化剂的硝基苯或其它溶剂。相同的化合物可以通过两步反应制备，如下所述：在碱如三乙胺、DIEP、DMAP、或吡啶、或其他类似的碱存在下，二胺和p-烷氧羰基苯甲酰氯反应；在环境温度下，用PPA、H2SO4或其他的脱水剂环化得到的酰胺(通过除去一摩尔的水)，得到苯并咪唑环。
在步骤2中，用碱如氢氧化锂溶液或氢氧化钠水溶液处理化合物E或其盐，以水解酯得到酸，由此获得化合物F或其盐。脱保护反应可以在溶剂如水或醇如甲醇、乙醇、THF等存在下发生。
在步骤3中，用氨或胺处理化合物F或其盐，获得化合物G或其盐。酰胺形成的反应可以在偶合剂存在下发生，或者通过将其转化为酰基氯，然后将其在溶剂中另一种碱存在下与胺如芳香胺、脂肪族胺、杂环胺等)反应，吸收产生的酸。该反应可以有或没有加热下进行。偶合剂的例子为1，1’-羰基二咪唑(CDI)、EDC和其他类似的偶合剂。溶剂的例子为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、THF、吡啶、三乙胺、或混和溶剂系统如DMF和THF等。
在步骤4中，化合物G或其盐可以进行还原以生成化合物H或其盐。优选地在溶剂系统中催化剂存在下可以进行催化氢化而完成该还原。催化剂是钯、镍、铂等等。用于催化氢化的试剂的例子为在5％Pd-C存在下的氢。该还原可以发生在羟基溶剂中，如甲醇或乙醇，或混合溶剂系统如DMF-MeOH，或在醋酸中，或酸存在下的羟基溶剂中，等等。
在步骤5中，用酰基卤处理化合物H或其盐得到化合物I或其盐。该酰化反应可以在碱如三乙胺、DIEP、DMAP或吡啶等存在下，在溶剂如THF、DMF或Et3N、吡啶中发生。该反应可以有或没有加热下进行。该碱的一个具体例子是吡啶。该溶剂的一个具体例子是四氢呋喃(THF)。
如果需要，在步骤6中，在碱存在下用烷基卤化物处理化合物I或其盐以进行酰胺的N-烷基化。为了去质子，通过应用碱如钠氢化钠烷基化仲酰胺，随后与烷基卤化物反应。该反应可在常规溶剂系统或在相转移条件下进行。还可以用重氮化合物烷基化酰胺。在另一个方法，通过在室温下用等摩尔量的酰胺化合物、Ph3P和偶氮二羧酸二乙酯(EtOOCN＝NCOOEt)处理醇，可以从醇开始制备N-烷基酰胺。
化合物I(b)是类别II的代表性化合物。
本领域技术人员可以理解顺序变化，和更进一步理解与所示或已知的类似反应的适当的反应条件的变化，这些方法适合用于上述过程，制备化合物E-I(b)。
在本发明描述的制备化合物E-I(b)的方法中，其保护基的要求是一般有机化学领域技术人员所熟知的，因此，适当保护基的应用也包括在本发明反应路线的过程中，尽管这些保护基没有举例说明。引入与除去这些适当的保护基是有机化学领域所公知的，例如参见T.W.Greene，“有机合成的保护基团”，Wiley(纽约)，1981。
本发明描述的产品通过常规方法如萃取、蒸馏、色谱层析等分离。
在本发明中未描述的起始原料通过商业购买获得，或是已知的，或可以通过本领域已知的方法制备。
上述化合物E-I(b)的盐通过适当碱或酸与等化学计量的化合物E-I(b)反应而制备。
类别III的化合物
按照本发明的小分子IgE抑制剂另一类包括苯并咪唑-二-酰胺化合物，其如下列的类别(类别III)所定义：
Figure A0280648601491
                                                           类别III
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素(polyhalogens)，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基。
下列的特定的化合物包括在类别III的定义中：
Figure A0280648601521
Figure A0280648601571
Figure A0280648601581
Figure A0280648601591
Figure A0280648601621
Figure A0280648601631
Figure A0280648601641
Figure A0280648601651
Figure A0280648601671
Figure A0280648601691
Figure A0280648601711
Figure A0280648601721
Figure A0280648601731
Figure A0280648601751
Figure A0280648601761
通过本领域已知的任何常规反应，可以合成类别III的化合物。合成的例子包括下列反应，如反应路线III所示：
反应路线III
Figure A0280648601771
类别III化合物的合成
反应路线III显示了可以用于制备类别III化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解多种不同的合成反应方案可以用于合成该类别III的化合物。并且，本领域技术人员可以理解多种不同的溶剂、偶合剂和反应条件均可用于该合成反应获得类似的结果。
在步骤1中，化合物J是从3，4-二氨基苯甲酸或其盐与4-烷氧基羰基苯甲醛进行环缩合反应制备的。该环缩合反应可以在溶剂中加热下进行。溶剂的例子为将咪唑烷转化成咪唑的氧化剂的硝基苯或其它溶剂。相同的化合物可以通过两步反应制备，如下所述：在碱如三乙胺、DIEP、DMAP、或吡啶、或其他类似的碱存在下，二胺和p-烷氧羰基苯甲酰氯反应；在环境温度下，用PPA、H2SO4或其他的脱水剂环化得到的酰胺(通过除去一摩尔的水)，得到苯并咪唑环。
在步骤2中，用无机酰基卤如亚硫酰氯、POCl3、PCl5等，或有机酰基卤如草酰氯等，或混合的酐如氯甲酸t-丁基酯等处理化合物J或其盐，得到化合物K，或类似的反应中间体和其盐。该反应可以在溶剂中无机酰基卤、有机酰基卤或混合的酐存在下进行。该无机酰基卤的试剂的一个具体实例是亚硫酰氯。该溶剂的一个例子是DMF。
在步骤3中，用氨或胺处理化合物K或其盐，获得化合物L或其盐。酰胺形成的反应可以在偶合剂存在下发生，或者通过将其转化为酰基氯或混合的酐，然后将其在溶剂中另一种碱存在下与胺如芳香胺、脂肪族胺、杂环胺等)反应，吸收产生的酸。该反应可以有或没有加热下进行。偶合剂的例子为1，1’-羰基二咪唑(CDI)、EDC和其他类似的偶合剂。溶剂的例子为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、THF、吡啶、三乙胺、或混和溶剂系统如DMF和THF等。
在步骤4中，用碱如氢氧化锂溶液或氢氧化钠水溶液处理化合物L或其盐，以水解酯得到酸，由此获得化合物M或其盐。脱保护反应可以在溶剂如水或醇如甲醇、乙醇、THF等存在下发生。
在步骤5中，用氨或胺处理化合物M或其盐，获得化合物O或其盐。酰胺形成的反应可以在偶合剂存在下发生，或者通过将其转化为酰基氯或混合的酐，然后将其在溶剂中另一种碱存在下与胺如芳香胺、脂肪族胺、杂环胺等)反应，吸收产生的酸。该反应可以有或没有加热下进行。偶合剂的例子为1，1’-羰基二咪唑(CDI)、EDC和其他类似的偶合剂。溶剂的例子为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、THF、吡啶、三乙胺、或混和溶剂系统如DMF和THF等。
备选地，用无机酰基卤处理化合物M或其盐，以获得化合物N或其盐。该反应可以在溶剂中无机酰基卤存在下进行。该无机酰基卤的试剂的一个具体实例是亚硫酰氯。该溶剂的一个例子是DMF。
然后，用氨或胺处理化合物N或其盐，获得化合物O或其盐。酰胺形成的反应可以在溶剂中、碱存在下发生。
化合物O是类别II的代表性化合物。
本领域技术人员可以理解顺序变化，和更进一步理解与所示或已知的类似反应的适当的反应条件的变化，这些方法适合用于上述过程，制备化合物J-O。
在本发明描述的制备化合物J-O的方法中，其保护基的要求是一般有机化学领域技术人员所熟知的，因此，适当保护基的应用也包括在本发明反应路线的过程中，尽管这些保护基没有举例说明。引入与除去这些适当的保护基是有机化学领域所公知的，例如参见T.W.Greene，“有机合成的保护基团”，Wiley(纽约)，1981。
本发明描述的产品通过常规方法如萃取、蒸馏、色谱层析等分离。
在本发明中未描述的起始原料通过商业购买获得，或是已知的，或可以通过本领域已知的方法制备。
上述化合物J-O的盐通过适当碱或酸与等化学计量的化合物J-O反应而制备。
实施例1
类别I的化合物制备
A.苯并咪唑酰胺(carboxamides)化合物的制备
2-[4-硝基苯基]苯并咪唑-5-羧酸的制备
将3，4-二氨基苯甲酸(300g；1.97摩尔)和4-硝基苯甲醛(298g；1.97摩尔)在硝基苯(15L)中的混合物在155℃-160℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的固体，用乙醚洗涤几次以除去全部的硝基苯。用在热DMF(2L)中的活性炭处理产物，过滤，然后在室温下搅拌，用乙醚(6L)稀释，得到393g固体。在此用在热DMF(1L)中的活性炭处理粗产物，过滤，然后用甲醇(5L)稀释，并冷却至大约0℃。然后再从DMF和乙醚中结晶产物，得到225g纯产物。其用于下一步骤。
2-[4-硝基苯基]苯并咪唑-5-(N-环己基)羧基酰胺的制备
然后如下所示将羧酸转化为环己基酰胺。在室温下搅拌酸(1.0g；3.53mmol)和CDI(0.6g，4.24mmol)在DMF(20毫升)中的混合物3小时，然后冷却至0℃，并用环己基胺(0.36g，0.42毫升；3.65mmol)处理，搅拌1h，然后过滤。从DMF和乙醚中重结晶粗产物，得到0.68g所需产物。其不经过进一步纯化纯化而用于下一步。在TLC显示该产物为单一点，不同于起始原料。
2-[4-氨基苯基]苯并咪唑-5-(N-环己基)羧基酰胺的制备
将上述酰胺化合物(0.5g；1.37mmol)、5％Pd-C(0.35g)和甲醇的混合物在氢气氛下搅拌，直到消耗掉所需量的氢气。过滤催化剂，浓缩滤液得到固体(430g)。在TLC显示该产物为单一点，不同于起始原料。
2-[4-((5-甲基异噁唑基)-3-脲基)苯基]苯并咪唑-5-(N-环己基)羧基酰胺的制备
将5-甲基异噁唑-3-羧酸(0.23g；1.80mmol)、草酰氯(0.46g；3.58mmol)和一滴DMF在CH2Cl2(10毫升)中的混合物加热回流一小时。反应混合物浓缩至干燥，粗制的酰基氯用于下一步反应。将上述胺(0.5g；1.50mmol)、粗制的酰基氯、THF(50毫升)和吡啶(0.54g)的混合物回流过夜。将反应混合物倒入水(600毫升)中。过滤粗产物、以水和己烷洗涤并干燥。产量为380mg，熔点＞310℃。产物在TLC显示为单一点。
B.2-4-[4-(N-(1-金刚烷基-酰胺基)苯基)苯并咪唑-5-(N-2-吡啶基)羧基酰胺
2-[4-硝基苯基]苯并咪唑-5-(N-2-吡啶基)羧基酰胺的制备
将2-[4-硝基苯基]苯并咪唑-5-羧酸(20.0g；0.07摩尔)和CDI(17.2g；0.11摩尔)在DMF中的混合物于室温下搅拌三小时，然后冷却至0℃，然后加入2-氨基吡啶(7.3g；0.078摩尔)，在室温下连续搅拌过夜。HPLC显示该反应未完全。加入另外量的CDI(17.2g)和2-氨基吡啶(7.3g)，然后加热以制备澄清溶液，并再搅拌24小时。TLC分析显示该反应未完全。因此加入另外量的2-氨基吡啶(7.3g)与DMAP(13.4g；0.11mol)，搅拌过夜。TLC显示此反应完成，反应混合物倒入水(3.0L)中，搅拌一小时，过滤，以水和乙醚(3×100mL)洗涤并干燥。产率为17g(67％)。其不经过任何其它纯化用于下一步。TLC显示为单一点(CH2Cl2-CH3OH：9∶1)。
2-[4-氨基苯基]苯并咪唑-5-(N-2-吡啶基)羧基酰胺的制备
将2-[4-硝基苯基]苯并咪唑-5-(N-2-吡啶基)羧基酰胺(17g；0.47摩尔)和5％Pd-C(93.0g)的混合物在甲醇(1.0L)和DMF(200mL)中的混合物在氢气氛下搅拌，直到反应完全。过滤催化剂并浓缩，然后倒入水(5.0L)中、过滤、以水和乙醚(3×100mL)洗涤，并在80℃、真空下干燥。产量为10g，熔点260℃-265℃。TLC显示为单一点，用CH2Cl2-CH3OH(9∶1)做洗脱剂。
2-[4-(N-(1-金刚烷基-酰胺基)苯基)苯并咪唑-5-(N-2-吡啶基)羧基酰胺
将2-[4-氨基苯基]苯并咪唑-5-(N-2-吡啶基)羧基酰胺(2.6g；7.89mmol)和吡啶(2.9mL)在THF(250mL)中的混合物加热制备澄清溶液。然后用在THF(10mL)中的1-金刚烷基碳酰氯(1.88g；9.47mmol)处理反应混合物，将混合物加热回流24小时。将混合物倒入水(1.5L)中，搅拌一小时、过滤、以水(3×50mL)和乙醚(3×50mL)洗涤并干燥。以活性炭处理，并从THF和甲醇中重结晶。滤液用乙醚(150mL)稀释，并冷却至-70℃4小时，这时产物结晶出来。过滤、以乙醚洗涤并干燥。产量为2.9g，熔点333℃-336℃。TLC显示为单一点，用CH2Cl2-CH3OH(9∶1)做洗脱剂。
实施例2
类别II的化合物的制备
A.2-(4-N-(2-甲基-环己基)苯甲酰氨基)-5-(苯甲酰氨基)-苯并咪唑的制备
2-(4-甲酯基-苯基)-5-硝基-苯并咪唑的制备
4-硝基苯-1，2-二氨(634g)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(680g)的混合物在硝基苯(17L)中、150℃-155℃下加热24小时，冷却到室温，过滤、以乙醚(3×1.0L)洗涤，干燥得到所需产物。产量800g，TLC显示单一点：洗脱液(9∶1)-CH2Cl2-CH3OH。
2-(4-羧基-苯基)-5-硝基-苯并咪唑的制备
在室温、搅拌下，用LiOH(339g)处理上述酯(800g)、THF(2.7L)和水(2.6L)的混合物。反应进展由TLC监测直到水解完全。反应混合物以热水(2.0L)稀释，活性炭处理，然后过滤。滤液以2.0公斤的冰和水(1.0L)稀释并以浓HCl酸化。过滤产物，水洗涤，然后从热DMF(7.0L)(以活性炭处理)中重结晶，并过滤。滤液以乙醚(7.0L)稀释，并冷却到4.0℃。过滤产物，以乙醚洗涤并干燥。产量537g；熔点＞355℃。TLC为单一点：洗脱液(9∶1)-CH2Cl2-CH3OH。
2-(4-N-(2-甲基-环己基)苯甲酰氨基)-5-硝基-苯并咪唑的制备
将上述酸(20.0g)在DMF(400mL)中的混合物用CDI(13.7g)处理，将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用2-甲基-环己胺(11.2g)处理。反应混合物加热回流16小时。倒入冰水(3.0L)中，在室温下搅拌16小时。过滤粗产物、用水(3×100mL)和乙醚洗涤，并干燥。产量19g；TLC为单一点：洗脱液(9∶1)-CH2Cl2-CH3OH。
2-(4-N-(2-甲基-环己基)苯甲酰氨基)-5-氨基-苯并咪唑的制备
将上述的硝基酰胺(19.0g)在MeOH(600mL)中、5％Pd-C(4.0g)存在下氢化。过滤催化剂，真空浓缩滤液，以乙醚(200mL)处理残余物并过滤。然后将残余物从THF、MeOH和己烷中重结晶。过滤产物、以己烷洗涤并烘干。产量10.5g；TLC为单一点：洗脱液(9∶1)-CH2Cl2-CH3OH。
2-(4-N-(2-甲基-环己基)苯甲酰氨基)-5-(苯甲酰氨基)-苯并咪唑的制备
将上述的胺(0.5g)在THF(50mL)和吡啶(0.53mL)中的混合物加热至澄清溶液，逐滴用在10mL THF中的苯甲酰氯(0.24g)处理该溶液。将反应混合物加热回流24小时，冷却然后倒入水(600mL)中。过滤产品、以水，乙醚洗涤并干燥。用在热THF-甲醇中的活性炭处理粗产物，并过滤。
滤液以乙醚稀释并冷却。过滤产品、以乙醚洗并干燥。产量338mg；熔点285-289℃；TLC为单一点：(9∶1)-CH2Cl2-CH3OH。
实施例3
类别III的化合物的制备
A.2-(4-环己基氨基甲酰基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环己基酰胺的制备
2-(4-甲酯基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸的制备：
将3，4-二氨基苯甲酸(300g)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(324g)在硝基苯(8.0L)中的混合物在150℃-155℃下加热24小时，然后冷却到＜10℃，这时产物结晶出来。过滤，然后用乙醚(3×200mL)洗涤，并真空干燥。产量320g；熔点308℃-309℃。其未经过另外的纯化而用于下一步。
2-(4-羧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸的制备
2-(4-甲酯基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(4.1g)在THF(15mL)和水(18mL)和LiOH(1.74g)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后与热水(100mL)和活性炭混合。过滤混合物，滤液以冰和水(100mL)稀释，并以浓缩HCl酸化。过滤该粗制的二酸、水和乙醚洗涤，然后从THF和MeOH重结晶。产量3.3g；TLC单一点[CH2Cl2-CH3OH(9∶1)]。
2-(4-环己基氨基甲酰基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环己基酰胺的制备
将2-(4-羧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(0.50g)在DMF(50mL)和N-甲基吗啉(0.72g)中的混合物冷到-10℃-20℃，然后逐滴加入氯甲酸异丁基酯(0.60g)保持该温度。10分钟后，逐滴加入在DMF(10mL)中的环己胺(0.53g)。然后将混合物缓慢升温至室温，并搅拌48小时。反应由TLC监测反应完成。然后将混合物倒入水(600mL)中，过滤、以水和乙醚洗涤，从THF和MeOH中重结晶。应用活性炭处理，进行第二次重结晶，得到纯化产物。产量270mg；熔点334℃-337℃。
B.2-(4-甲酯基-苯基)-5-(N-环己基-酰胺)-苯并咪唑的制备
将2-(4-甲酯基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(5.0g)在DMF(250mL)和CDI(7.1g)中的混合物在室温下搅拌3.0小时，然后用环己胺(2.0g)处理，并回流96小时。冷却反应混合物，然后倒入水(2.0L)中，在室温下搅拌16小时。过滤产物、以水和乙醚洗涤，然后从THF，甲醇和乙醚中重结晶。产量0.4g。TLC为单一点(9∶1)-CH2Cl2-CH3OH。
水解该酯以产生酸，其被用于与多种胺偶合，生成不对称二酰胺化合物。
C.2-(4-(N-环己基)-苯甲酰氨基)-苯并咪唑-5-羧酸和不对称二酰胺化合物的制备
将3，4-二氨基苯甲酸(1.71g)和4-(N-环己基)-苯甲酰氨基)-苯甲醛(2.6g)在200mL硝基苯中的混合物在150-155℃下加热16小时。冷却，过滤，以乙醚洗并干燥。产量1.9g；TLC为单一点(9∶1)-CH2Cl2-CH3OH。
该酸然后与多种胺偶合，和在DMF和/或THF的CDI反应，生成不对称二酰胺化合物。
D.2-(4-羧基-苯基)-5-(环己基-酰胺)-苯并咪唑的制备
将5.2g的2-(4-甲酯基-苯基)-5-(N-环己基-酰胺)-苯并咪唑在THF(50mL)和水(40mL)混合物加入到LiOH(1.73g)中。在室温下搅拌混合物2小时，然后与活性炭混合，在轻微加热下搅拌，然后过滤。在冰中冷却滤液，然后以浓HCl酸化到PH值1.0。过滤该酸、以水和乙醚洗并干燥。产量4.7g；HPLC95％；熔点311℃-314℃。应用CDI或氯甲酸异丁基酯作为偶合剂将其与多种胺偶合，得到不对称二酰胺化合物。一个例子如下所述：将该酸(0.5g)在THF(50mL)和N-甲基吗啉(0.64g)的混合物冷却到-10℃-20℃，然后逐滴用氯甲酸异丁基酯(0.3g)处理。搅拌反应混合物10分钟，然后将1-金刚烷胺加到混合物中，将反应混合物搅拌15小时。将反应混合物倒入水和冰中，然后过滤、以水，乙醚洗涤，然后从THF/MeOH中重结晶得到所需产物。产量320mg；熔点＞355℃。
实施例4
IgE反应的抑制
应用如上所述的体内与体外检测，测定本发明的小分子的抑制活性。上述所有化合物对抑制IgE反应有活性。在体外的分析中，类别I-III的化合物产生50％抑制的浓度范围在1pM到100μM之间。在体内检测中，以分剂量施用(例如，二到四次每天)，至少连续二到七天给药，化合物在浓度少于约0.01mg/公斤/天至约100mg/公斤/天是有效的。因此公开了本发明的小分子抑制剂可用于降低抗原诱导的IgE浓度增加，因此对依赖IgE的过程，如一般过敏和过敏性哮喘特别地有效。
实施例5
关于细胞增殖的功效
进行多种实验以确定苯并咪唑化合物对细胞增殖的效果。这些实验最终测量掺入到增殖细胞DNA中的3H-胸苷量。特定程序随细胞和刺激原而改变。以3百万/ml培养衍生于小鼠脾脏的细胞；在0.1到1百万/ml接种细胞系。通过T细胞去除，分离脾脏B细胞并以佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)(10ng/ml)加伊屋诺霉素(100nM)、或1L-4(10ng/ml)加抗-CD40抗体(100ng/ml)刺激。T细胞是在培养之前去除，是通过先与抗-Thy1腹水(10％)、抗-CD4 Ab(0.5μg/ml)和抗-CD8 Ab(0.5μg/ml)的混和液温育脾细胞，随后豚鼠补充物(吸附)。细胞系是未刺激的，或用人表皮生长因子(EGF)(100ng/ml)刺激。全部细胞是在96孔培养板中培养2-3天，并与3H-胸苷脉冲6到14小时。
在脾细胞中，化合物I.82以在体外对IL-4/抗-CD40 Ab反应的IgE抑制的大致相同的强度抑制对PMA/伊屋诺霉素和IL-4/抗-CD40 Ab反应的B细胞增殖(图1)。在ConA-刺激的T细胞增殖和LPS-刺激的B细胞增殖中，化合物I.82获得类似的抑制强度(经MDS Pharma公司测试)，表明这些药物的活性缺乏特异性。另一方面，一组应用化合物I.82进行的免疫学试验，表明除了抑制ConA-刺激的细胞因子释放外，少有其他的效果。
在肿瘤细胞中，通过测量肿瘤细胞在有这些药物下的生长，其在脾脏淋巴细胞的结果导致进一步的细胞增殖分析。最初的分析是以小鼠M12.4.1淋巴瘤细胞进行，其是未刺激的，或用IL-4/抗CD40 Ab刺激。化合物I.82抑制M12.4.1细胞的增殖，但是在刺激的脾细胞中观察到较低的强度。但是，当细胞和IL-4/抗-CD40 Ab一起培养时，化合物I.82的强度增加。已知该刺激诱导在M12.4.1细胞中NF-κB的活性。
一类似方法用以建立抗-增殖活性的选择性，它是通过测试大部分人源的来自多种组织的一系列肿瘤系。从每个组织选择至少两种细胞系以产生增殖资料。只有一些细胞系可被每个化合物以100nM或以下的浓度抑制，细胞抑制多半需要较高的浓度。由于某些测试细胞系的已知特性和先前的Western blot结果，有证据证明NF-κB抑制和药物活性的关系。乳腺癌细胞因为有两个主要的类型：雌激素受体(ER)-阳性和ER-阴性，从而提供了测试该现象的良好的模型。后者的细胞倾向于较少分化，具有EGF受体表达的更高密度，并且对治疗更耐受。ER-阴性/EGFR阳性细胞的增殖倾向于受NF-κB推动，因此选择这些细胞用以试验药物在体外的增殖反应。所有对EGF有反应性的细胞系在体外被化合物I.82强而有力地抑制。相反地，5个ER-阳性细胞系中只有2个被药品抑制。
化合物I.82对体外暴露于多种的免疫刺激物的T和B淋巴细胞产生抗-增殖活性。这些作用是强有效的，并与其IgE-抑制活性平行。虽然其作用的机理未知，但已知是与IL-4/抗-CD40 Ab-诱导IgE生产的机理相关。该反应的主要因素是转录活化剂NF-κB。该因素和许多肿瘤细胞增殖有关，故药品被用来试验体外多种肿瘤细胞系的增殖活性。实验显示许多肿瘤细胞系对化合物I.82的作用敏感，且许多敏感细胞系的增殖是经由NF-κB因子推动。然而，已知其它的细胞系是经除NF-κB以外的因素推动(例如，ER-阳性的HCC1500和ZR-75-1)。因此，化合物I.82似乎对某些肿瘤细胞有选择性的影响。按照本发明的其它化合物也显示类似特性，特别是那些结构上类似于化合物I.82的化合物。
治疗方案
可以有效治疗特定的过敏或用作抗-增殖剂的苯并咪唑化合物的有效量根据于疾病的性质而定，可以由标准临床技术而测定。在给定情况下的精确的剂量依赖于化合物的选择和疾病的严重性，应依照医生的判断和患者的情况来决定。
作为抗-过敏治疗，医生可以根据病人IgE水平以及肺标准指数与血流动力学变化之间的剂量反应关系确定和调节合适的剂量。而且本领域技术人员可以理解通过本文公开的体内和体外筛选方法，可以不用试验而确定剂量范围(参见如Hasegawa等，J.Med.Chem.40：395-407(1997)和Ohmori等，Int.J.Immunopharmacol.15：573-579(1993)；使用类似的体内和体外检测，用以测定萘衍生物对IgE抑制的剂量反应关系；在此附为参考)。
一开始为确定抗-过敏或抗-哮喘的效果，化合物适合的剂量范围通常是约0.001mg-约300mg每公斤体重每日分剂量施用，更优选地，在0.01mg-100mg每公斤体重每日分剂量施用。该化合物最好是系统性给药，以适于该给药途径的药物制剂给药，如口服、吸入、静脉内、皮下的，或经由能提供活性化合物系统剂量的任一其他的路径给药。药物制剂的组合物是本领域公知的。该治疗方案优选地包括周期性的给药。此外，长期治疗可以显示过敏反应似乎是由于连续曝露于过敏原而引发。当进行二到七日连续给药时，一天一次或一天两次给药能有效地抑制动物的对单独抗原激发反应的IgE。因此，在一个优选的实施方案中，该化合物是以有规律周期性的间隔来施用至少连续二天。但是，治疗方案，包括施用剂量的频率和治疗的期间，可以由有经验的医生确定，根据过敏原的性质、剂量、频率、暴露于过敏原的时间长短和标准临床指数，根据需要做出改变，以提供最佳的IgE下-调节。
在本发明的一个实施方案中，为了对患者的IgE反应产生最适的下-调节，IgE-抑制化合物可以与一种或多种公开的其他小分子抑制剂组合给药。更进一步，可预见的是本发明的一种或多种化合物可以与其他已知的药物或以后发现治疗过敏或哮喘的起因及急性症状治疗的药物组合。该组合治疗包括在本发明的范围内，包括将一种或多种的小分子IgE-抑制剂与一种或多种已知有效减少所述疾病至少一种症状的化合物混合。或者，本文公开的小分子IgE-抑制剂可以与其它药物分别给药，但在疾病的相同阶段，其中IgE-抑制剂和该缓和化合物均依据其各自独立有效的治疗方案给药。
用作抗-增殖治疗，本领域技术人员可以确定本文公开的苯并咪唑化合物的适当剂量。根据用于其他的抗-增殖剂和化疗剂的标准治疗技术，药理学家和肿瘤学者可以不经过实验而容易地确定每个单独的患者所需的合适的剂量。
抗增殖苯并咪唑化合物适合的剂量范围通常是约0.001mg-约300mg每公斤体重每日分剂量施用，更优选地，在0.01mg-100mg每公斤体重每日分剂量施用。最优选地，为了产生抗癌效果，剂量范围在1mg-100mg每公斤体重每日。该化合物最好是系统性给药，以适于该给药途径的药物制剂给药，如口服、吸入、静脉内、皮下的，或经由能提供活性化合物系统剂量的任一其他的路径给药。
理想上，本发明的一种或多种苯并咪唑化合物应是给药以获得活性物质的最高血浆浓度，如本领域技术人员所决定。为了获得适当的血浆水平，该药剂制剂可以以适当溶液如盐水溶液经由静脉内注射，或以活性物质的药丸(bolus)施用。
按照本发明几个实施方案中使用的治疗方案优选包括周期给药。并且，可以与其他的化疗剂配合长期治疗。某些病人可能需要一到三年期的每周、每日一次或每日两次给药。因此，在一个实施方案中，该化合物以有规律的周期间隔施用至少六个月。但是，治疗方案，包括施用剂量的频率和治疗的期间，可以由有经验的医生确定，根据疾病的性质、异常细胞生长的程度、癌的类型、感染组织和标准临床指数，根据需要做出改变，以提供最佳的抗增殖效果。
本领域技术人员可理解制剂中抗-增殖化合物的理想浓度基于几个药动学参数，如该药物吸收、灭活、代谢和清除率。本领域技术人员也可理解其浓度将根据症状严重性而变化。其他可能影响治疗剂量的因素包括肿瘤位置，病人年龄和性别，其他的疾病与之前的用药等等。本领域技术人员可理解依照病人个体的需要和依照治疗医生的专业判断，可以在一段时间评价或调节特定的患者和特定的治疗方案。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物是口服给药。优选地，口服制剂包括惰性稀释剂或可食用的载体。口服制剂可以包囊于明胶胶囊中或制成片剂。口服给药还可经由颗粒、粒状或粉状物、糖浆、混悬液或溶液进行。本领域技术人员可以理解许多可接受的口服组合物可以用于按照本发明的几个实施方案。例如，该活性化合物可与标准赋型剂、辅剂、滑润剂、甜味剂、肠包衣剂、缓冲剂与稳定剂等组合。
本发明的一个实施方案中，该活性化合物可被修饰成包括一个靶部分，使活性化合物靶向或浓缩至活性部位。靶部分包括，但不限于，抗体、抗体片断或衍生物、细胞因子和在要治疗的细胞上表达的受体配体。
在几个实施方案中，本发明的化合物于其他的活性物质组合给药，这些活性药物或是补充或改善该苯并咪唑化合物的作用，或导致其他独立的改善效果。这些另外的活性药物包括，但不限于，抗真菌物、抗病毒药、抗生素，抗炎药和抗癌药。还可以使用保护剂，其包括保护活性的苯并咪唑化合物不被快速代谢、降解或消除的载体或试剂。控释制剂也可以用于按照本发明的几个实施方案中。
在本发明的一个实施方案中，一种或多种抗增殖化合物可以与一种或多种抗癌药结合使用，以产生最佳的抗癌效果。抗癌药包括，但是不限于：烷化剂(洛莫司汀，卡莫司汀，链佐星，氮芥，美法仑，尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)，苯丁酸氮芥环磷酰胺，异环磷酰胺，顺铂，卡铂 丝裂霉素 塞替派dacarbazine甲基苄肼，六甲三聚氰胺，三亚乙基密胺，白消安，溴丙哌嗪和邻氯苯对氯苯二氯乙烷)；抗代谢产物(甲氨蝶呤，曲美沙特喷司他丁，阿糖胞苷，ara-CMP，磷酸氟达拉滨，羟基脲，氟脲嘧啶，氟尿苷，氯去氧腺嘌呤核甘(chlorodeoxyadenosine)，gemcitabine，硫鸟嘌呤，和6-巯基嘌呤)；DNA剪切剂(博莱霉素bleomycin)；拓扑异构酶I毒素(托泊替康伊立替康和喜树碱)；拓扑异构酶II毒素(柔红霉素，阿霉素，伊达比星，米托蒽醌，替尼泊苷和依托泊苷)；DNA结合剂(放线菌素和光辉霉素)；和纺锤体毒素(长春碱，长春新碱，诺维本(navelbine)，紫杉醇和多西他赛(docetaxel))。
更进一步，可预见一种或多种本发明的化合物可与其他的治疗方法合并施用，如放疗、免疫治疗、基因疗法和/或外科手术，以治疗包括癌的异常增殖性疾病。该组合治疗包括在本发明的范围内，包括将一种或多种苯并咪唑化合物与一种或多种已知有效减少所述疾病至少一种症状的其它成分混合。或者，本文公开的苯并咪唑化合物可以与其它药物分别给药，但在疾病的相同阶段，其中苯并咪唑化合物和该缓和化合物均依据其各自独立有效的治疗方案给药。
尽管详细地描述了本发明的多个优选的实施方案及其变化形式，但是其它的改变和应用方法对本领域技术人员是显而易见的。应该理解，在不偏离本发明的精神和权利要求的范围下，可以作出多种等同的应用、改变和替换。

Claims (35)

1.一种用于治疗或预防哺乳动物与增加的IgE水平相关的过敏反应或抑制哺乳动物的细胞增殖的药物组合物，包括下列的一种或多种化合物：
    
Figure A0280648600021
                                                         类别I；
                                                         类别II；以及
Figure A0280648600023
                                                          类别III
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中所述取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中所述多环脂肪族基团选自金刚烷基，双环庚基，樟脑基，双环[2，2，2]辛烷基和降冰片基。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基和取代的杂芳基选自吡啶，噻唑，异噻唑，噁唑，嘧啶，吡嗪，呋喃，噻吩，异噁唑，吡咯，哒嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，吡唑，咪唑，吲哚，喹啉，异喹啉，苯并噻吩，苯并呋喃，对噻嗪，吡喃，色烯，吡咯烷，吡唑烷，咪唑烷，吗啉，硫代吗啉，以及相应的杂环。
4.按照权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括至少一种其它的成分，所述成分对减少与所述过敏反应或细胞增殖有关的至少一种症状有活性。
5.按照权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物过敏反应的药物中的用途，其中所述过敏反应因IgE水平增加而引起。
6.按照权利要求5所述的用途，进一步包括给药至少一种其它的成分，所述成分对减少与所述过敏反应有关的至少一种症状有活性。
7.按照权利要求6所述的用途，其中所述至少一种其它的成分选自短效β2-肾上腺素能激动剂，长效β2-肾上腺素能激动剂，抗组胺药，磷酸二酯酶抑制剂，抗胆碱能药，皮质类固醇药，炎症介质释放抑制剂，或白细胞三烯受体拮抗剂。
8.按照权利要求6所述的用途，其中所述至少一种其它的成分与至少一种IgE抑制化合物在药用稀释剂中组合，一起施用于哺乳动物。
9.按照权利要求8所述的用途，其中所述至少一种IgE抑制化合物以约0.01毫克至100毫克/公斤体重/日的剂量施用。
10.按照权利要求9所述的用途，其中所述剂量是以有规律的周期间隔分剂量给药。
11.按照权利要求10所述的用途，其中所述有规律的周期间隔发生在每日。
12.按照权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物哮喘的药物中的用途，其中所述过敏反应因IgE水平增加而引起。
13.按照权利要求12所述的用途，进一步包括给药至少一种其它的成分，所述成分对减少与所述哮喘有关的至少一种症状有活性。
14.按照权利要求13所述的用途，其中所述至少一种其它的成分选自短效β2-肾上腺素能激动剂，长效β2-肾上腺素能激动剂，抗组胺药，磷酸二酯酶抑制剂，抗胆碱能药，皮质类固醇药，炎症介质释放抑制剂，或白细胞三烯受体拮抗剂。
15.按照权利要求1的化合物在制备用于抑制哺乳动物细胞增殖的药物中的用途。
16.按照权利要求15所述的用途，进一步包括给药至少一种其它的成分，所述成分对减少与所述细胞增殖有关的至少一种症状有活性。
17.按照权利要求16所述的用途，其中所述至少一种其它的成分选自抗真菌药，抗病毒药，抗生素，抗炎药，和抗癌药。
18.按照权利要求16所述的用途，其中所述至少一种其它的成分选自烷化剂，抗代谢产物，DNA剪切剂，拓扑异构酶I毒素，拓扑异构酶II毒素，DNA结合剂，和纺锤体毒素。
19.按照权利要求16所述的用途，其中所述至少一种其它的成分与至少一种权利要求1的化合物在药用稀释剂中组合，一起施用于哺乳动物。
20.按照权利要求19所述的用途，其中所述至少一种权利要求1的化合物以约0.01毫克至100毫克/公斤体重/日的剂量施用。
21.按照权利要求20所述的用途，其中所述剂量是以有规律的周期间隔分剂量给药。
22.按照权利要求21所述的用途，其中所述有规律的周期间隔发生在每日。
23.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
Figure A0280648600081
Figure A0280648600121
24.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
Figure A0280648600141
25.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
Figure A0280648600151
Figure A0280648600171
Figure A0280648600191
Figure A0280648600201
Figure A0280648600211
Figure A0280648600221
Figure A0280648600261
Figure A0280648600271
Figure A0280648600301
Figure A0280648600341
Figure A0280648600351
Figure A0280648600371
26.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
Figure A0280648600401
Figure A0280648600411
Figure A0280648600431
27.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
Figure A0280648600451
Figure A0280648600461
Figure A0280648600471
Figure A0280648600481
Figure A0280648600491
28.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
Figure A0280648600511
Figure A0280648600521
Figure A0280648600531
29.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
Figure A0280648600551
Figure A0280648600561
30.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
Figure A0280648600571
Figure A0280648600581
Figure A0280648600591
Figure A0280648600611
31.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
Figure A0280648600641
Figure A0280648600651
Figure A0280648600671
Figure A0280648600681
Figure A0280648600691
Figure A0280648600701
Figure A0280648600711
Figure A0280648600721
Figure A0280648600741
Figure A0280648600751
Figure A0280648600761
Figure A0280648600771
32.一种制备具有下式的化合物或其盐的方法：
Figure A0280648600811
                                                        种类I
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中所述取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基，
其中所述方法包括：
将3，4-二氨基苯甲酸与4-硝基苯甲醛反应，产生第一中间体或其盐；
胺化所述第一中间体或其盐，产生第二中间体或其盐；
还原所述第二中间体或其盐，产生第三中间体或其盐；和
酰化所述第三中间体或其盐，得到所述化合物或其盐。
33.一种制备具有下式的化合物或其盐的方法：
Figure A0280648600821
                                                  种类II
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中所述取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基，
其中所述方法包括：
将4-硝基-1，2-苯二胺与4-甲酰基苯甲酸烷基酯反应，产生第一中间体或其盐；
用碱的水溶液处理所述第一中间体或其盐，产生第二中间体或其盐；
胺化所述第二中间体或其盐，产生第三中间体或其盐；
还原所述第三中间体或其盐，产生第四中间体或其盐；和
酰化所述第四中间体或其盐，得到所述化合物或其盐。
34.一种制备具有下式的化合物或其盐的方法：
                                                           种类III
其中R选自H，C1-C5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述C1-C5烷基选自直链、支链或环烷基；
其中R1和R2独立地选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中所述取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述取代基选自H，卤素，多卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，COOR’COR’，CN，CF3，OCF3，NO2，NR’R’，NHCOR’和CONR’R’；
其中R3和R4独立地选自H，烷基，芳基，杂芳基和COR’；
其中R’选自H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
其中X和Y独立地选自H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO和COR”；和
其中R”为C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基选自直链、支链或环烷基，
其中所述方法包括：
将3，4-二氨基苯甲酸与4-硝基苯甲醛反应，产生第一中间体或其盐；
用选自无机酰基卤、有机酰基氯或混合的酐的物质处理所述第一中间体或其盐，产生第二中间体或其盐；
胺化所述第二中间体或其盐，产生第三中间体或其盐；
用碱的水溶液处理所述第三中间体或其盐，产生第四中间体或其盐；
35.胺化所述第四中间体或其盐，得到所述化合物或其盐。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300251B (zh) * 2005-09-06 2011-08-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为plk抑制剂的苯并咪唑噻吩化合物
CN103288803A (zh) * 2013-05-17 2013-09-11 郎恒元 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN110234640A (zh) * 2016-09-20 2019-09-13 利昂贝拉尔中心 作为抗癌剂的苯并咪唑衍生物

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6919366B2 (en) * 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
BR0208010A (pt) 2001-03-12 2004-12-21 Avanir Pharmaceuticals Composto de benzimidazol para modulação de ige e inibição de proliferação celular
WO2003011219A2 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
WO2004041280A1 (en) * 2002-11-02 2004-05-21 Kyung-Lim Lee Composition for preventing secretion of immunoglobulin e-dependent histamine releasing factor
DE602004006852D1 (de) 2003-04-17 2007-07-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-phenyl-benzimidazol und 2-phenyl-imidazo-4,5ü-pyridin-derivate als checkpoint-kinase-cds1 (chk2)-hemmer zur behandlung von krebs
AU2004263190A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
MXPA06002017A (es) 2003-08-21 2006-05-31 Osi Pharm Inc Pirazolil-amidil-bencimidazolilo n-sustituidos, ibnhibidores de c-kit.
US7485658B2 (en) * 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
US7250427B2 (en) 2004-06-30 2007-07-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl-substituted benzimidazole and imidazopyridine ethers
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
CA2627722A1 (en) 2005-10-31 2007-06-21 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
GB0606774D0 (en) * 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
AR068072A1 (es) * 2007-04-19 2009-11-04 Novartis Ag Derivados de bencimidazoles, composiciones farmaceuticas y usos
ES2460897T3 (es) 2007-10-04 2014-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de ciclopropil aril amida y usos de los mismos
WO2009112445A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
CN104208701A (zh) * 2013-05-29 2014-12-17 天津金耀集团有限公司 含有抗真菌药物的复方吸入制剂
EP3810117A4 (en) * 2018-06-01 2022-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW [3.3.1] BICYCLO COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3224512A1 (de) 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4510158A (en) 1984-03-05 1985-04-09 Sterling Drug Inc. 2-Phenylindole derivatives, their use as complement inhibitors
DE3680636D1 (de) 1985-05-03 1991-09-05 Foxboro Co Regelung des trennungspunktes bei der destillation.
US4939133A (en) 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US5206257A (en) 1987-03-05 1993-04-27 May & Baker Limited Pesticidal method using 2-phenylimidazole derivatives
JP2630432B2 (ja) 1987-08-24 1997-07-16 コニカ株式会社 新規なシアンカプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
KR900700132A (ko) 1988-02-02 1990-08-11 에릭 에스. 딕커 면역 글로불린 e 반응 억제 방법
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
IT1232252B (it) 1989-02-22 1992-01-28 Rotta Research Lab Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
EP0415886A3 (en) 1989-08-30 1991-10-23 Ciba-Geigy Ag Aza compounds
FR2658511B1 (fr) 1990-02-16 1992-06-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
AU8225991A (en) 1990-07-31 1992-03-02 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 2-phenylindole derivative
DK0469477T3 (da) 1990-08-02 1995-12-27 Hoffmann La Roche Antiallergisk kombination
US5656762A (en) 1990-12-28 1997-08-12 Neurogen Corporation 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
JPH06263993A (ja) 1991-01-21 1994-09-20 Konica Corp アゾメチン系染料、インドアニリン系染料及びインドフェノール系染料の製造法
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
WO1993025517A1 (en) 1992-06-15 1993-12-23 Celltech Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
EP0694535A1 (en) 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
US5643893A (en) 1994-06-22 1997-07-01 Macronex, Inc. N-substituted-(Dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
DE4426625A1 (de) 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US5496826A (en) 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
US5821258A (en) * 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
DE19503160A1 (de) 1995-02-01 1996-08-08 Bayer Ag Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden
ATE225173T1 (de) 1995-08-02 2002-10-15 Univ Newcastle Ventures Ltd Benzimidazol verbindungen
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
TW467902B (en) 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
US6153631A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
JP2001510450A (ja) 1996-10-23 2001-07-31 ザイモジェネティクス，インコーポレイテッド 骨欠損状態を処置するための組成物および方法
CA2232467A1 (en) 1997-03-20 1998-09-20 Richard A. Glennon Imidazoles with serotonin receptor binding activity
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6455507B1 (en) 1997-06-10 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole derivatives
GB9718833D0 (en) 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2001517699A (ja) 1997-09-26 2001-10-09 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト セリン／トレオニンプロテインキナーゼ作用の変性のためのアザベンズイミダゾールを基礎とする化合物
US6100282A (en) 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6303645B1 (en) 1998-05-22 2001-10-16 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
IL139827A0 (en) 1998-05-22 2002-02-10 Avanir Pharmaceuticals BENZIMIDAZOLE ANALOGS AS DOWN-REGULATORS OF IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
CA2347474C (en) 1998-10-23 2008-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic nitrogen heterocycles
US7781596B1 (en) * 1998-11-03 2010-08-24 Abbott Laboratories Substituted 2-phenylbenzimidazoles, the production thereof and their use
SK6742001A3 (en) 1998-11-17 2001-12-03 Basf Ag 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
PT1133477E (pt) 1998-11-27 2004-06-30 Abbott Gmbh & Co Kg Benzimidazois substituidos e a utilizacao dos mesmos como inibidores da parp
DE19918211A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
DE19939463A1 (de) 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6759425B2 (en) 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US6242461B1 (en) 2000-01-25 2001-06-05 Pfizer Inc. Use of aryl substituted azabenzimidazoles in the treatment of HIV and AIDS related diseases
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
MXPA03008205A (es) 2001-03-12 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de compuestos de imidazol.
BR0208010A (pt) 2001-03-12 2004-12-21 Avanir Pharmaceuticals Composto de benzimidazol para modulação de ige e inibição de proliferação celular
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
CA2521841A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Avanir Pharmaceuticals Imidazole derivatives for treatment of allergic and hyperproliferative disorders
AU2004263190A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300251B (zh) * 2005-09-06 2011-08-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为plk抑制剂的苯并咪唑噻吩化合物
CN103288803A (zh) * 2013-05-17 2013-09-11 郎恒元 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN103288803B (zh) * 2013-05-17 2017-10-31 郎恒元 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN110234640A (zh) * 2016-09-20 2019-09-13 利昂贝拉尔中心 作为抗癌剂的苯并咪唑衍生物
CN110234640B (zh) * 2016-09-20 2023-04-07 利昂贝拉尔中心 作为抗癌剂的苯并咪唑衍生物

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