CN110234640B - 作为抗癌剂的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作用为抗癌药物的苯并咪唑衍生物，以及包含所述化合物的药物组合物。这些化合物能够首先抑制MAP激酶Erk的蛋白/蛋白相互作用并导致抑制增殖，其次能够诱导人类癌细胞系中的凋亡。

Description

作为抗癌剂的苯并咪唑衍生物
背景技术
本发明的技术领域是抗癌药。
化疗与手术和放疗一起，仍然是治疗癌症最常用的方法之一。虽然已经批准了数十种抗癌化合物用于临床，但仍然需要更具选择性、更有效和毒性更小的新疗法。因此，本领域一直存在优化抗癌药物的需求。
在本文中，本发明涉及具有抗癌性质的苯并咪唑衍生物。本发明的化合物能够首先抑制MAP激酶Erk的蛋白质/蛋白质相互作用，导致抑制增殖，接着诱导癌细胞的凋亡，尤其是如肺、结肠、黑素瘤、肉瘤和胰腺癌细胞系的人癌细胞系(但不是正常细胞)所证实的。
本发明的化合物能够抑制Erk1/2与MyD88的相互作用，Erk是指细胞外信号调节激酶，且MyD88是指髓样分化初级应答基因88。
有利地，本发明的化合物还能够通过展示标志物(诸如免疫原性细胞死亡标志物)来刺激免疫原性细胞死亡(ICD)。ATP的分泌，一种在ICD期间发生的活性过程，也由本发明化合物在细胞膜上诱导，尤其是小鼠肺细胞以及特别是人结肠细胞，以及小鼠肿瘤细胞。
有利地，由本发明化合物诱导的细胞死亡通常伴随着钙网蛋白(CRT)在细胞膜上(特别是小鼠肺细胞和人结肠细胞以及小鼠肿瘤细胞)的暴露。实际上，CRT在凋亡细胞表面上的存在为巨噬细胞和树突细胞提供了“吃我”的信号，导致免疫系统的激活。
有利地，本发明的化合物能够通过不同于激酶抑制剂的机制诱导细胞凋亡。
本发明旨在提供具有以下一种或多种特征的新化合物：
-本发明化合物不是已知广泛影响多分子靶标、产生许多副作用的激酶抑制剂；
-本发明化合物令人惊讶地是免疫系统的诱导物；
-本发明化合物在有效剂量下在体内是安全的；
-与常规化学疗法相比，本发明化合物的毒性较小，产生较少的副作用。
本发明的目的之一是提供如下所述的式(I)或(I')化合物，特别是将其用作癌症治疗药物，以及其药学上可接受的盐、立体异构体或其立体异构体的任何比例的混合物，特别是对映体的混合物，尤其是外消旋混合物。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，其包含至少一种式(I)、(I')、(II)或(III)化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个目的是提供一种通过MyD88/ERK细胞途径抑制肿瘤发生和/或癌细胞生长的方法，特别是用于抑制MyD88/ERK相互作用和/或刺激免疫原性细胞死亡(ICD)的标记物在癌细胞的细胞膜上的展示，包括向有需要的人施用有效量的如下所述的式(A)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或其立体异构体的任何比例的混合物，特别是对映体的混合物，尤其是外消旋混合物。
定义
术语“卤素”或“卤代”，如本发明中所用，是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“氨基”，如本发明中所用，是指NH3、NH2Alk1或NAlk1Alk2基团，其中Alk1和Alk2，相同或不同，代表如下定义的(C1-C6)-烷基基团。例如，其可为二甲基氨基。
术语“(C1-C6)烷基”，如本发明中所用，是指含有1至6个碳原子的直链或支链的单价饱和烃链，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“(C1-C6)烷基羰基”，如本发明中所用，是指如上定义的(C1-C6)烷基基团，其通过-C(＝O)-基团与分子结合，包括但不限于乙酰基、丙酰基、正丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基或异丙酰基。
术语“氧代(C1-C6)烷基羰基”，如本发明中所用，是指如上定义的(C1-C6)烷基羰基基团，其被至少一个氧原子取代，并通过-C(＝O)-基团与分子结合。
术语“(C1-C6)卤代烷基”，如本发明中所用，是指如上定义的(C1-C6)烷基基团，其被至少一个卤素原子取代，并优选被至少一个氯或氟原子取代。其尤其可以是三氟甲基基团。
术语“(C1-C6)烷基酸酰胺”，如本发明所用，是指结合至-C(＝O)-基团的如上定义的(C1-C6)烷基基团，其中CO基团的碳结合至氮原子(NH)，(C1-C6)烷基酸酰胺通过烷基基团结合至分子。
术语“(C1-C6)烷氧基”，如本发明中所用，是指通过氧原子结合至分子的如上定义的(C1-C6)烷基基团，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
术语“(C1-C6)烷氧基烷基”，如本发明中所用，是指通过如上定义的烷基基团结合至分子的如上定义的(C1-C6)烷氧基基团，包括但不限于CH3-O-(CH2)2-。
术语“(C3-C10)环烷基”，如本发明中所用，是指具有3至10个碳原子的烃环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语“氧代(C3-C10)环烷基”，如本发明中所用，是指被至少一个氧原子取代的如上定义的(C3-C10)环烷基基团。
术语“芳基”，如本发明中所用，是指包含优选6至10个碳原子并包含一个或多个稠环的芳香烃基，例如，苯基或萘基基团。有利地，其为苯基基团。
术语“芳氧基”，如本发明中所用，是指通过氧原子结合至分子的如上定义的芳基基团，包括但不限于苯氧基(Ph-O)。
术语“芳氧基羰基”，如本发明中所用，是指通过-C(＝O)-基团结合至分子的如上定义的芳氧基基团，包括但不限于苯氧基羰基。
术语“芳基羰基”，如本发明中所用，是指通过-C(＝O)-基团结合至分子的如上定义的芳基基团，包括但不限于苯基羰基。
术语“芳基-(C1-C6)烷基”，如本发明中所用，是指通过如上定义的(C1-C6)烷基基团结合至分子的如上定义的芳基基团。特别地，芳基-(C1-C6)烷基基团为苄基基团。
术语“(C1-C6)烷氧基芳基”，如本发明中所用，是指通过如上定义的芳基基团结合至分子的如上定义的(C1-C6)烷氧基基团。特别地，其可为甲氧基苯基基团(CH3-O-Ph-)。
术语“氨基芳基”，如本发明中所用，是指通过如上定义的芳基基团结合至分子的如上定义的氨基。特别地，其可为二甲基氨基苯基基团((CH3)2N-Ph-)。
术语“卤代芳基”，如本发明中所用，是指被至少一个卤素原子取代并通过芳基基团结合至分子的如上定义的芳基基团。特别地，其可为氯苯基基团(Cl-Ph-)。
术语“氧基芳基”，如本发明中所用，是指被至少一个氧原子取代并通过芳基基团结合至分子的如上定义的芳基基团。特别地，其可为氧代苯基基团(O-Ph-)。
术语“杂芳基”，如本发明中所用，是指包含一个或多个、特别是一个或两个、优选一个稠合烃环的芳香基团，其中一个或多个、特别是一个至四个、优选一个或两个碳原子各自被选自以下的杂原子替代：硫原子、氧原子和氮原子，优选选自氧原子和氮原子，特别是氮原子。其可为苯并噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或吲哚基。
术语“(C1-C6)烷氧基杂芳基”，如本发明中所用，是指通过如上定义的杂芳基基团结合至分子的如上定义的(C1-C6)烷氧基基团。特别地，其可为甲氧基吡啶基基团(CH3-O-吡啶基-)。
术语“(C1-C6)烷基杂芳基”，如本发明中所用，是指通过如上定义的杂芳基基团结合至分子的如上定义的(C1-C6)烷基基团。特别地，其可为乙基吡啶基(C2H5-吡啶基-)。
术语“氨基杂芳基”，如本发明中所用，是指通过如上定义的杂芳基基团结合至分子的如上定义的氨基。特别地，其可为氨基吡啶基基团(NH2-吡啶基-)。
术语“杂芳基羰基”，如本发明中所用，是指通过-C(＝O)-基团结合至分子的如上定义的杂芳基基团，包括但不限于呋喃。
术语“杂环”，如本发明所用，是指饱和、不饱和或芳香的、优选非芳香的(如饱和的)单环或多环(包括稠合、桥接或螺环)，优选单环，在每个环中包含优选5至10个、特别是5或6个原子，其中所述环的原子由碳原子和一个或多个、有利地1至4个、且更有利地1或2个杂原子组成，所述杂原子如氮、氧或硫原子，其余为碳原子。杂环可尤其为例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，特别是吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
术语“(C1-C6)烷基羰基杂环”，如本发明所用，是指结合至羰基基团的(C1-C6)烷基基团，该羰基基团结合至杂环，该(C1-C6)烷基羰基杂环通过烷基基团结合至分子。
短语“药学上可接受的”，如本发明所用，旨在表示对于药物组合物的制备有用、以及对于药物用途通常安全且无毒的物质。
短语“药学上可接受的盐”旨在表示，在本发明的框架内，药学上可接受的化合物的盐，如上定义，且其具有相应化合物的药理活性。
所述药学上可接受的盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸等；以及
(2)当化合物中存在的酸性质子被金属离子取代或与无机或有机碱络合时形成的盐，所述金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
术语“立体异构体”，如本发明所用，是指构型立体异构体，包括几何异构体和光学异构体。
几何异构体，也被称作E/Z异构体或顺式-反式异构体，其产生自C＝C双键上取代基的不同位置，该双键可具有Z或E构型，也称为顺式或反式构型。
光学异构体是由原子(如碳或硫原子)上的取代基或孤对电子在空间上的不同位置产生的，所述原子具有四个不同的取代基(可包括孤对电子)。因此该原子代表手性或不对称中心。因此，彼此不为镜像的光学异构体被称为“非映射异构体”，并且互为不可叠加镜像的光学异构体被称为“对映异构体”。
将手性化合物的两个对映异构体的等摩尔混合物称为外消旋体或外消旋混合物。
短语“式(I)化合物”，如本发明所用，包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物。
短语“式(I’)化合物”，如本发明所用，包括式(I’a)、(I’b)、(I’c)、(I’d)或(I’e)的化合物。
短语“式(II)化合物”，如本发明所用，包括式(IIa)或(IIb)的化合物。
短语“式(III)化合物”，如本发明所用，包括式(IIIa)或(IIIb)的化合物。
附图简述
图1、2和3分别显示了用化合物2、6和7处理的HCT116细胞中细胞凋亡的诱导。
图1中纵坐标为半胱天冬酶活性(caspas activity)的诱导倍数，横坐标为以μM表示的化合物2的浓度，从左至右为1μM、1.78μM、3.16μM.5,62μM、10μM、17.8μM和31.6μM。
图2中纵坐标为半胱天冬酶活性的诱导倍数，横坐标为以μM表示的化合物6的浓度，从左至右为1μM、1.45μM、2.11μM、3.08μM、4.47μM、6.5μM、9.46μM、13.8μM和20μM。
图3中纵坐标为半胱天冬酶活性的诱导倍数，横坐标为以μM表示的化合物7的浓度，从左至右为1μM、5μM、10μM、20μM、35μM和50μM。
图4显示了用化合物6或载体处理的小鼠的异种移植结果。
图4中纵坐标为肿瘤体积，横坐标为以mg/kg表示的化合物6的浓度，从左至右为50mg/kg、25mg/kg和12.5mg/kg。
发明内容
本发明涉及在癌症治疗中用作药物的以下式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、其立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，
Figure BDA0002058570610000071
其中:
·X1,X2和X3各自独立地代表碳原子或氮原子；
·y代表碳原子或硫原子；
·n代表0或1；
当y代表硫原子，则n＝0且R3不存在；
·R1代表H、(C1-C6)烷基或卤素；
·当X1代表氮原子，则R2不存在；
·当X1代表碳原子，则R2代表H、COOH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、腈(CN)、芳基、芳基羰基、杂芳基、CONR11R12、NR13R14、O-(C1-C6)烷基或SO2NR15R16、COR17；其中
R11代表H或(C1-C6)烷基；
R12代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基、卤代芳基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、氨基芳基或芳基-(C1-C6)烷基；
R13代表H或CH3；
R14代表H、CH3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R15代表CH3；
R16代表CH3；
R17代表(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基、卤代芳基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、氨基芳基、(C1-C6)烷氧基烷基或芳基-(C1-C6)烷基；
·R3代表H、(C1-C6)烷基或卤素；
·R4代表H、Cl、CN、NO2、NHR18或OR19，其中
R18代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基或(C1-C6)烷基羰基；
R19代表H或(C1-C6)烷基；
·当X2代表氮原子，则R5不存在；
·当X2代表碳原子，则R5代表H、芳基、杂芳基、杂环、氨基杂芳基、氨基芳基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷基杂芳基、杂芳基羰基、(C1-C6)烷氧基芳基羰基、氧基芳基、OR20或NR21R22，其中
R20代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、(C1-C6)烷基羰基杂环或杂芳基；
R21代表H或(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、杂芳基羰基、COR23、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R22代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、杂芳基羰基、(C1-C6)烷基杂芳基、COR23、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
或者R21和R22一起，代表(C3-C10)环烷基或氧代(C3-C10)环烷基；
R23代表(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基或(C1-C6)烷基氧基芳基；
·当X3代表碳原子，则R6代表H、OH、CH3、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；
·当X3代表氮原子且X2代表碳原子，且包含X2、X3和R9的环为饱和的而没有双键时，则R6代表(C1-C6)烷基酸酰胺，其中氮原子被R24和R25取代，其中R24和R25各自独立代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(C1-C6)烷氧基芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷基羰基芳基或(C1-C6)烷基羰基杂芳基；
·R7代表H、N或CH3；
当R7代表H或CH3，则R10和R8不存在；
当R7代表N、则R10存在且代表碳原子,介于R7和R10之间的双键,介于R10和R9之间的单键,介于R10和R8之间的单键且R8代表H、(C1-C6)烷基、卤素；
·R9为碳原子。
任何一个下述实施方案可以组合在一起，并与上述式(I)化合物组合。
根据本发明的式(I)化合物的一个具体实施方案，式(I)为以下式(Ia)：
Figure BDA0002058570610000091
根据本发明的式(I)化合物的一个具体实施方案，式(I)为以下式(Ib)：
Figure BDA0002058570610000092
根据本发明的式(I)化合物的一个具体实施方案，式(I)为以下式(Ic)：
Figure BDA0002058570610000093
根据本发明的式(I)化合物的一个具体实施方案，式(I)为以下式(Id)：
Figure BDA0002058570610000094
根据优选的实施方案，本发明涉及在癌症治疗中用作药物的以下式(I’)化合物，或其药学上可接受的盐、其立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，尤其是对映异构体的混合物，且特别是外消旋混合物,
Figure BDA0002058570610000101
其中:
·X1代表N或CR2，优选CR2；
·X2代表N或CR5，优选CR5；
·R1代表H、(C1-C6)烷基或卤素、优选H；
·R2代表H；CN；(C1-C6)烷基基团，其任选取代有一个或多个卤素原子(如F)；芳基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR32和NR33R34的基团；CONR11R12或COR17的基团；其中
R11代表H或(C1-C6)烷基；
R12代表(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或5-或6-元杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团；
R17代表(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR38和NR39R40的基团；
R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地代表H或(C1-C6)烷基；
·R3代表H、(C1-C6)烷基或卤素，优选H；
·R4代表H、Cl、CN、NO2、NHR18或OR19，优选H，其中:
R18代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基或(C1-C6)烷基羰基；
R19代表H或(C1-C6)烷基；
·R5代表NR21R22，其中:
R21代表H、R41或COR41；
R22代表H、R42或COR42；
或者R21和R22与和它们相连的氮原子一起形成杂环，优选饱和杂环，其任选取代有(C1-C6)烷基基团；
R41和R42各自独立地代表(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR43和NR44R45的基团；
R43、R44和R45各自独立地代表H或(C1-C6)烷基；
·R6代表H、OH、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，优选H；且
·R7代表H或(C1-C6)烷基、优选H；
条件是当R2＝H、任选取代的芳基或CONR11R12，其中R12＝任选取代的芳基，则R21代表H或R32且R22代表H或R33，或R21和R22与和它们相连的氮原子一起形成杂环，优选饱和杂环，其任选取代有(C1-C6)烷基基团。
根据一个具体的实施方案，式(I’)为以下式(I’a):
Figure BDA0002058570610000111
根据一个具体的实施方案，式(I’)为以下式(I’b):
Figure BDA0002058570610000112
根据一个具体的实施方案，式(I’)为以下式(I’c):
Figure BDA0002058570610000121
根据一个具体的实施方案，式(I’)为以下式(I’d):
Figure BDA0002058570610000122
根据一个具体的实施方案，式(I’)为以下式(I’e):
Figure BDA0002058570610000123
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的一个具体的实施方案，R1为H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H。
根据一个具体的实施方案，对于式(I)化合物X1为碳原子，或对于式(I’)化合物X1为CR2。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的一个具体的实施方案，R2为CN。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的另一个具体的实施方案，R2为H或(C1-C6)烷基基团，其任选取代有一个或多个卤素原子如F。更具体地，R2可为H或CF3。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的另一个具体的实施方案，R2为芳基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR32和NR33R34的基团。有利地，其为杂芳基基团，该基团任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR32和NR33R34的基团。该杂芳基基团优选为5-或6-元杂芳基，如6-元杂芳基，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，且尤其为嘧啶基。R2可为嘧啶基基团。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的另一个具体的实施方案，R2为COR17。有利地，R17代表芳基或杂芳基基团、优选芳基基团、如苯基，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR38和NR39R40的基团。R17可为苯基。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的另一个具体的实施方案，R2为CONR11R12，特别地，其中
-R11代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H；且
-R12代表(C1-C6)烷基、芳基或5-或6-元杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团；如(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基、卤代芳基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、氨基芳基或芳基-(C1-C6)烷基。
有利地，R2为CONR11R12，其中R11代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H，且R12代表芳基或5-或6-元杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团；如芳基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基、卤代芳基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、氨基芳基或芳基-(C1-C6)烷基。所述芳基可为苯基，且所述5-或6-元杂芳基基团可为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。优选，所述5-或6-元杂芳基基团为6-元杂芳基基团，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，优选吡啶基。
有利地，R2为CONR11R12，其中R11代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H，且R12代表5-或6-元杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团；如(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷基杂芳基或杂芳基。所述5-或6-元杂芳基基团可为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。优选，所述5-或6-元杂芳基基团为6-元杂芳基基团，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，优选吡啶基。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的一个具体的实施方案，R2为CONR11R12，其中R11代表H或CH3，且R12代表吡啶基、烷氧基吡啶基基团或乙基吡啶基。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的一个具体的实施方案，R3为H、Cl或CH3，如H或CH3，优选H。
根据本发明的式(I)化合物的一个具体实施方案，y代表碳原子且n等于1，式(I)化合物的剩余其它化学基团如上定义，包括其变体。
根据本发明的式(I)化合物的一个具体实施方案，X3为碳原子，式(I)化合物的剩余其它化学基团如上定义，包括其变体。
根据本发明的式(I)化合物的一个具体实施方案，X2为碳原子，式(I)化合物的剩余其它化学基团如上定义，包括其变体。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的一个具体的实施方案，R5代表NR21R22，其中
-R21代表H或(C1-C6)烷基；且
-R22代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、杂芳基羰基、COR23、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的另一个优选的实施方案，R5代表NR21R22，其中R21代表H或(C1-C6)烷基，优选H，且R22代表COR42。有利地，R42代表芳基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR43和NR44R45的基团。优选地，所述芳基为苯基，且所述杂芳基为5-或6-元杂芳基，更具体地为5-元杂芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基；特别是呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基(如1,3,5-噁二唑基)、三唑基或四唑基。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的另一个优选的实施方案，R5代表NR21R22，其中R21代表H或R41，且R22代表H或R42，或R21和R22与和它们相连的氮原子一起形成杂环，优选饱和杂环，任选取代有(C1-C6)烷基基团。特别地，R5代表NR21R22，其中R21代表H或R41，且R22代表H或R42。有利地，R41和R42各自独立地代表(C1-C6)烷基基团。有利地，所述杂环为饱和5-或6-元杂环，如吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
优选地，R5代表NR21R22，其中R21和R22彼此各自独立地代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的一个具体的实施方案，R6代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的一个具体的实施方案，R4代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H。
有利地，R7代表H或CH3，优选H。
有利地，对于本发明的式(I)化合物，R7代表H或CH3，特别是H，且R10和R8不存在。式(I)化合物的剩余其它化学基团如上定义，包括其变体。
有利地，对于式(I)化合物，R7代表H，R10和R8不存在。X2和X3为碳原子，R6为H且R5代表NR21R22，其中
-R21代表H或(C1-C6)烷基；
-R22代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、杂芳基羰基、COR23、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
-式(I)化合物的剩余其它化学基团如上定义，包括其变体。
有利地，对于式(I)化合物，R7代表H、R10和R8不存在，X2和X3为碳原子，R6为H且R5代表NR21R22，其中
-R21代表H或CH3；
-R22代表H或CH3；
-式(I)化合物的剩余其它化学基团如上定义，包括其变体。
应当理解，上述实施方案中的任何一个可以与所列的另一个实施方案中的任何一个组合在一起。例如，可以设想将来自描述R2的列表(从整个列表或列表的一部分)的选择与另一个列表(例如R5，来自整个列表或者R5列表的一部分)的另一个实施方案中的任何一个组合。
有利地，对于式(I)化合物，R1代表H，R2代表CONR11R12，X1为碳原子，n为1，R3代表H且y为碳原子，式(I)化合物的剩余其它化学基团如上定义，包括其变体。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的第一优选实施方案:
-R2为CONR11R12，其中R11代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H，且R12代表5-或6-元杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团；且
-R5为NR21R22，其中R21代表H或R41，且R22代表H或R42，或R21和R22与和它们相连的氮原子一起形成杂环，优选饱和杂环，其任选取代有(C1-C6)烷基基团。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的第二优选实施方案:
-R2为CONR11R12，其中R11代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H，且R12代表5-或6-元杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团；且
-R5为NR21R22，其中R21代表H或R41，且R22代表H或R42。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的第三优选实施方案:
-R2为CONR11R12，其中R11代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H，且R12代表5-或6-元杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团；且
-R5为NR21R22，其中R21和R22彼此各自独立地代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的第四优选实施方案:
-R2为CONR11R12，其中R11代表H，且R12代表吡啶基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团；且
-R5为NR21R22，其中R21和R22彼此各自独立地代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3。
在上述四个优选实施方案中，R1,R3,R4,R6和R7各自优选地代表H。
在上述四个优选实施方案中，所述5-或6-元杂芳基基团可为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。优选地，所述5-或6-元杂芳基基团为6-元杂芳基基团，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，优选吡啶基。
有利地，所述式(I)或(I’)化合物选自化合物1至46，优选化合物1至3、5至10、12至16、19、24至26、28至35、37、38、40至42、45和46，如实施例中所公开，及其药学上可接受的盐。
优选地，所述式(I)或(I’)化合物选自化合物2、6和7，如实施例中所公开，及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的人施用有效量的式(I)或(I’)化合物或其以上公开的实施方案中的任一个。
本发明还涉及式(I)或(I’)化合物或其以上公开的实施方案中的任一个在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
可被治疗的癌症优选为肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、淋巴癌、皮肤癌、胰腺癌、肠癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、男性生殖癌症、间皮瘤、肉瘤或骨癌。
本发明还涉及通过MyD88/ERK细胞途径抑制肿瘤生成和/或癌细胞生长的方法，特别是抑制MyD88/ERK相互作用和/或刺激在癌细胞细胞膜上的免疫原性细胞死亡(ICD)标记物的展示，该方法包括向有需要的人施用有效量的以下式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、其立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，且尤其是外消旋混合物：
Figure BDA0002058570610000171
其中:
·所有键
Figure BDA0002058570610000172
代表单键或双键(以形成饱和或芳香的6-元环)；
·X1代表N或CR2，优选CR2；
·当
Figure BDA0002058570610000173
代表双键时，X2代表N或CR5，优选为CR5，或当
Figure BDA0002058570610000174
代表单键时X2为CHR5，优选CH2；
·当
Figure BDA0002058570610000181
代表双键时，X3代表CR6，或当
Figure BDA0002058570610000182
代表单键时，X3为NR6a；
·R1代表H、(C1-C6)烷基或卤素，优选H；
·R2代表H；CN；(C1-C6)烷基基团，其任选取代有一个或多个卤素原子(如F)；芳基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR32和NR33R34的基团；COOR11；NR11COR12；CONR11R12或COR17；其中
R11代表H或(C1-C6)烷基；
R12代表H或(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团；
R17代表(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR38和NR39R40的基团；
R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地代表H或(C1-C6)烷基；
·R3代表H、(C1-C6)烷基或卤素，优选H；
·R4代表H、Cl、CN、NO2、NHR18或OR19，优选H,，其中:
R18代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基或(C1-C6)烷基羰基；
R19代表H或(C1-C6)烷基；
·R5代表H、R46、COR46、OR20或NR21R22，优选NR21R22、其中:
R20代表H或(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR47、NR48R49和COR50的基团；
R21代表H、R41或COR41；
R22代表H、R42或COR42；
或者R21和R22与和它们相连的氮原子一起形成杂环，优选饱和杂环，其任选取代有(C1-C6)烷基基团；
R41和R42各自独立地代表(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR43和NR44R45的基团；
R46代表(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基基团，优选杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR51和NR52R53的基团；
R43、R44、R45、R47、R48、R49、R51、R52和R53各自独立地代表H或(C1-C6)烷基；
R50代表(C1-C6)烷基、芳基、杂环或杂芳基基团，优选杂环，其任选取代有一个或多个选自卤代和(C1-C6)烷基的基团；
·R6代表H、OH、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基、优选H；
·R6a代表(C1-C6)烷基，其取代有一个CONHR54基团，其中:
R54代表(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂环或杂芳基基团、优选杂环，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR55、NR56R57和COR58的基团；
R55、R56和R57各自独立地代表H或(C1-C6)烷基；
R58代表(C1-C6)烷基；且
·R7代表H或(C1-C6)烷基，优选H。
根据本发明式(A)化合物的一个具体实施方案，R1为H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H。
根据本发明式(A)化合物的一个具体实施方案，X1为CR2。
根据本发明式(A)化合物的一个具体实施方案，R2为CN。
根据本发明式(A)化合物的另一个具体实施方案，R2为H或(C1-C6)烷基基团，其任选取代有一个或多个卤素原子，如F。R2可更具体为H或CF3。
根据本发明式(A)化合物的另一个具体实施方案，R2为NR11COR12。有利地，R11代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H，且R12代表芳基或杂芳基基团，优选杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团。所述芳基可为苯基，且所述杂芳基可为5-或6-元杂芳基基团，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
根据本发明式(A)化合物的另一个具体实施方案，R2为芳基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR32和NR33R34的基团。有利地，其为杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR32和NR33R34的基团。所述杂芳基基团优选为5-或6-元杂芳基，如6-元杂芳基。例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，且尤其为嘧啶基。R2可为嘧啶基基团。
根据本发明式(A)化合物的另一个具体实施方案，R2为COR17。有利地，R17代表芳基或杂芳基基团，优选芳基基团，如苯基，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR38和NR39R40的基团。R17可为苯基。
根据本发明式(A)化合物的另一个优选实施方案，R2为COOR11或CONR11R12，优选CONR11R12。有利地，R11代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H，且R12代表芳基或杂芳基基团，优选杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR35和NR36R37的基团。所述芳基可为苯基，且所述杂芳基可为5-或6-元杂芳基基团，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。优选地，所述杂芳基基团为6-元杂芳基基团，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，优选吡啶基。
根据本发明式(A)化合物的一个具体实施方案，R3为H、Cl或CH3，如H或CH3，优选H。
根据本发明的式(I)或(I’)化合物的一个具体的实施方案，R4代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H。
根据本发明式(A)化合物的一个具体实施方案，X2为CR5。有利地，R5代表NR21R22。
根据本发明式(A)化合物的一个优选实施方案，R5代表NR21R22，其中R21代表H或(C1-C6)烷基，优选H，且R22代表COR42。有利地，R42代表芳基或杂芳基基团，其任选取代有一个或多个选自卤代、(C1-C6)烷基、OR43和NR44R45的基团。优选地，所述芳基为苯基，且所述杂芳基为5-或6-元杂芳基，更具体地为5-元杂芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基；特别是呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基(如1,3,5-噁二唑基)、三唑基或四唑基。
根据本发明式(A)化合物的另一个优选实施方案，R5代表NR21R22其中R21代表H或R41，且R22代表H或R42，或R21和R22与和它们相连的氮原子一起形成杂环，优选饱和杂环，其任选取代有(C1-C6)烷基基团。特别地，R5代表NR21R22，其中R21代表H或R41，且R22代表H或R42。有利地，R41和R42各自独立地代表(C1-C6)烷基基团。所述杂环有利地为饱和5-或6-元杂环，如吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。优选地，R5代表NR21R22，其中R21和R22彼此各自独立地代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3。
根据本发明式(A)化合物的一个具体实施方案，X3为CR6。有利地，R6代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，优选H。
根据本发明式(A)化合物的一个具体实施方案，R7代表H或CH3，优选H。
有利地，R1、R3、R4、R6和R7有利地各自代表H。
应当理解，上述实施方案中的任何一个可以与任何一个所列的另一个实施方案中组合在一起。例如，可以设想将来自描述R2的列表的选择(整个列表或列表的一部分)与另一个列表(例如R5，来自整个列表或者R5列表的一部分)的另一个实施方案中的任何一个组合。
式(A)化合物特别地可为根据其上述实施方案中如上定义的任一个式(I’)化合物。
有利地，式(A)化合物选自化合物1至46，优选化合物2、6和7，如实施例中所公开，及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一个根据其实施方案中的任一个如上定义的式(I)或(I’)化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一个根据其实施方案中的任一个如下定义的式(II)化合物或(III)和药学上可接受的载体。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一个根据其实施方案中的任一个如上定义的式(I)或(I’)化合物，所述式(I)或(I’)化合物与抗体相连，有利地通过接头相连，以形成ADC。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一个根据其实施方案中的如下定义的式(II)或(III)化合物，所述式(II)或(III)化合物与抗体相连，有利地通过接头相连，以形成ADC。
根据本发明的药物组合物可以配制用于肠胃外(例如皮下、腹膜内、肌肉内、静脉内、颅内、鞘内等)、口服、舌下、透皮、局部或直肠给药，以用于哺乳动物，包括人。剂量根据治疗和根据所述病症而变化。
在本发明的药物组合物中，活性成分可以给药单位的形式与常规药物载体混合给予动物或人。
合适的口服给药单位形式包括片剂、凝胶、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，以及肠胃外给药形式，特别是腹膜内给药形式。
当以片剂形式制备固体组合物时，将主要活性成分与药物载体混合，如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石和阿拉伯树胶等。片剂可以用蔗糖或其他适当的材料包衣，或甚至进行处理，使得它们具有延长或延迟的活性，并且它们连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并将获得的混合物倒入硬胶囊或软胶囊中来获得胶囊制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性成分与甜味剂、防腐剂和适当的增味剂和染料。
可分散于水中的粉末或颗粒可含有与分散剂或润湿剂或悬浮剂混合的活性成分，以及调味剂或甜味剂。
对于肠胃外给药，使用水性悬浮液、等渗盐水溶液或无菌和可注射溶液，其含有药理学上相容的分散剂和/或润湿剂。
活性成分也可以配制成微胶囊的形式，可与一种或多种另外的载体一起配制。
有利地，根据本发明的药物组合物还包含至少一种不同于式(I)或(I’)或(II)或(III)化合物的抗肿瘤药物，作为用于同时、分开或顺序使用的组合制剂，其用于治疗患有癌症如恶性(癌性)肿瘤的哺乳动物，特别是人类。
有利地，根据本发明的药物组合物还包含至少一种以下抗肿瘤药物和/或靶向疗法，但不限于此列表：
Abraxane、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、阿特珠单抗(atezolizumab)、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、静脉注射白消安、口服白消安、卡鲁睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达肝素钠、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素、地尼白介素-2、右雷佐生、多西紫杉醇、多柔比星、丙酸甲雄烷酮、依库珠单抗、表柔比星、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、芬太尼柠檬酸盐、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2、伊匹单抗、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈拉滨、纳武单抗、诺非单抗、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、帕尼单抗、天门冬酰胺酶、培非格司亭、派姆单抗、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、光辉霉素、甲基苄肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、舒尼替尼马来酸盐、他莫昔芬、紫杉醇、泰索帝、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他和唑来膦酸以及免疫检查点抑制剂、包括针对PD1(程序性细胞死亡-1)、PD-L1(程序性细胞死亡-1-配体1)和CTLA4(细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4)的抗体。
根据本发明的药物组合物用于治疗癌症，特别是如上定义的癌症。
本发明还涉及以下的式(II)化合物：
Figure BDA0002058570610000231
其中
·X1、X2和X3彼此独立地代表碳原子或氮原子；
·y代表碳原子或硫原子；
·n代表0或1；
当y代表硫原子时，则n＝0且R3不存在；
·R1代表H、(C1-C6)烷基或卤素；
·当X1代表氮原子时则R2不存在；
·当X1代表碳原子时则R2代表H、COOH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、腈、芳基、杂芳基、芳基羰基、CONR11R12、NR13R14、O-(C1-C6)烷基或SO2NR15R16、COR17；其中
R11代表H或(C1-C6)烷基；
R12代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基、卤代芳基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、氨基芳基或芳基-(C1-C6)烷基；
R13代表H或CH3；
R14代表H、CH3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、芳氧基羰基或杂芳基羰基；
R15代表CH3；
R16代表CH3；
R17代表(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基、卤代芳基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、氨基芳基、(C1-C6)烷氧基烷基或芳基-(C1-C6)烷基；
·R3代表H、(C1-C6)烷基或卤素；
·R4代表H、Cl、CN、NO2、NHR18或OR19，其中
R18代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基或(C1-C6)烷基羰基；
R19代表H或(C1-C6)烷基；
·当X2代表氮原子，则R5不存在；
·当X2代表碳原子，则R5代表芳基、杂芳基、杂环、氨基杂芳基、氨基芳基、(C1-C6)烷基杂芳基、(C1-C6)烷基羰基、芳氧基羰基、杂芳基羰基,氧代(C1-C6)烷基羰基、氧基芳基、OR20或NR21R22，其中
R20代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、(C1-C6)烷基羰基杂环或杂芳基；
R21代表H或(C1-C6)烷基；
R22代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH2、(C1-C6)烷基杂芳基、杂芳基羰基、COR23、(C1-C6)烷基羰基、芳氧基羰基或杂芳基羰基；
R21和R22一起代表(C3-C10)环烷基或氧代(C3-C10)环烷基；
R23代表(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基或(C1-C6)烷基氧基芳基；
·当X3代表碳原子，则R6代表H、OH、CH3、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；
·当X3代表氮原子且X2代表碳原子且包括X2、X3和R9的环为饱和的且无双键，则R6代表(C1-C6)烷基酸酰胺，其中氮原子被R24和R25取代，其中R24和R25各自独立代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基或杂环；
·R7代表H、N或CH3。
以下所述实施方案的任一个可组合在一起，并与上述式(II)化合物组合。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，所述式(II)为以下式(IIa):
Figure BDA0002058570610000251
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，所述式(II)为以下式(IIb):
Figure BDA0002058570610000252
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，R1为H或CH3，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，X1为碳原子，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，R2为CONR11R12，其中
-R11代表H或(C1-C6)烷基；
-R12代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基、卤代芳基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、氨基芳基或芳基-(C1-C6)烷基；且
-式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(I)化合物的一个具体实施方案，R2为CONR11R12，其中R11代表H或CH3，且R12代表(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷基杂芳基或杂芳基，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，R2为CONR11R12，其中R11代表H或CH3，且R12代表吡啶基、烷氧基吡啶基或乙基吡啶基，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，R3为H或CH3，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，y代表碳原子且n等于1，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，R7代表H或CH3，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，X3为碳原子，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，X2为碳原子，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，R5代表NR21R22，其中
-R21代表H或(C1-C6)烷基；
-R22代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、杂芳基羰基、COR23、(C1-C6)烷基羰基、芳氧基羰基或杂芳基羰基；且
-式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，R5代表NR21R22，其中R21和R22各自独立地代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，R6代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
根据本发明的式(II)化合物的一个具体实施方案，R4代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3，式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
上述实施方案中的任一个可与所列的其它实施方案中的任一个结合在一起。
下面所述的任何一种变体可以组合在一起，并与上述式(II)化合物组合。
有利地，对于式(II)化合物，R7代表H，X2和X3为碳原子，R6为H且R5代表NR21R22，其中
-R21代表H或(C1-C6)烷基；
-R22代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、杂芳基羰基、COR23、(C1-C6)烷基羰基、芳氧基羰基或杂芳基羰基；且
-式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
有利地，对于式(II)化合物，R7代表H，R10和R8不存在，X2和X3为碳原子，R6为H且R5代表NR21R22，其中
-R21代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3；
-R22代表H或(C1-C6)烷基，如H或CH3；且
-式(II)化合物的剩余其它化学基团如上所定义，包括其变体。
有利地，式(II)化合物尤其可选自化合物1至46，如化合物1至3、5至10、12至16、19、24至26、28至35、37、38、40至42、45和46，优选化合物2、6和7，如实施例中所公开，及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及以下式(III)化合物：
Figure BDA0002058570610000281
其中
·X1、X2和X3代表碳原子；
·R1代表H；
·R2代表H、CH3、CF3、CN、COOH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、芳氧基羰基、杂芳基羰基、腈、芳基、杂芳基、芳基羰基、CONR26R27或NR28R29；其中
R26代表H或CH3；
R27代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基、卤代芳基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、氨基芳基或芳基-(C1-C6)烷基；
R28代表H或CH3；
R29代表H、CH3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、芳氧基羰基或杂芳基羰基；
·R3代表H；
·R4代表H；
·R5代表NR30R31，其中R30和R31代表H或(C1-C6)烷基；
·R6代表H或CH3。
下面描述的实施方案中的任何一个可以组合在一起，并与上述式(III)化合物组合。
根据本发明的式(III)化合物的一个具体实施方案，式(III)为以下式(IIIa):
Figure BDA0002058570610000291
根据本发明的式(III)化合物的一个具体实施方案，式(III)为以下式(IIIb):
Figure BDA0002058570610000292
根据本发明的式(III)化合物的一个具体实施方案，R2代表CONR26R27，其中
-R26代表H或CH3；
-R27代表H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基、卤代芳基、(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)烷基杂芳基、氨基芳基或芳基-(C1-C6)烷基；且
-式(III)化合物的剩余其它化学基团如上定义，包括其变体。
根据本发明的式(III)化合物的一个具体实施方案，R2代表CONR26R27，其中
-R26代表H；
-R27代表杂芳基、(C1-C6)烷氧基杂芳基、(C1-C6)烷氧基芳基；且
-式(III)化合物的剩余其它化学基团如上定义，包括其变体。
可以将上述实施方案中的任何一个与所列的另一个实施方案中的任何一个组合在一起。
本发明还涉及根据其上述实施方案中的任一个如上定义的式(I’)化合物。
优选地，式(I)、(I’)、(II)或(III)的化合物可尤其选自化合物1至44，如化合物1至3、5至10、12至16、19、24至26、28至35、37、38以及40至42，优选化合物2、6和7，如实施例中所公开，及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可根据下面方案1、2和3中概述的合成路线和其中所述的下列方法制备。
方案1所限定的式I的苯并咪唑可在多步顺序中制备，起始自3,4-二氨基-苯甲酸乙酯i和适当取代的醛iia，其中使用试剂如NaHSO3或Na2S2O5，且对一些化合物不使用试剂。或者，式iii的苯并咪唑可使用试剂如聚磷酸从3,4-二氨基-苯甲酸乙酯i以及适当取代的甲酸iib制备。皂化iii并使用适当取代的胺v通过偶联剂如EDCI或HATU酰胺化所得甲酸iv产生式I的苯并咪唑。
方案1
Figure BDA0002058570610000301
方案2所限定的式II的苯并咪唑可在多步顺序中制备，起始自2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯iiib。对硝基的还原提供了相应的2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯vi，其可被适当取代的甲酸vii取代。然后酰胺viii可水解为甲酸ix，并可与适当取代的胺v和偶联剂反应产生式II的苯并咪唑。或者，2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯iiib可被水解为响应的2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸ivb，其可与适当取代的胺v反应产生酰胺x。对硝基衍生物x的还原以及将所得的胺与适当取代的甲酸vii和偶联剂的偶联产生式II的苯并咪唑。
方案2
Figure BDA0002058570610000311
方案3所限定的式III的苯并咪唑可在多步顺序中制备，起始自3,4-二氨基-苯甲酰胺xiia，或起始自(3,4-二氨基-苯基)-苯基-甲酮xiib，或起始自3,4-二氨基-苯甲腈xiic，或起始自3,5-二甲基苯-1,2-二胺xiid，或起始自5-氯代-3-甲基苯-1,2-二胺xiie，或起始自4-嘧啶-2-基-苯-1,2-二胺xiif，或起始自4-硝基-苯-1,2-二胺xiig，或起始自4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺xiih，以及适当取代的醛iia，其中使用制剂如NaHSO3或Na2S2O5。或者，式III的苯并咪唑可通过以下制备：起始自3,4-二氨基-苯甲酰胺xiia，或起始自(3,4-二氨基-苯基)-苯基-甲酮xiib，或起始自3,4-二氨基-苯甲腈xiic，或起始自3,5-二甲基-苯-1,2-二胺xiid，或起始自5-氯代-3-甲基-苯-1,2-二胺xiie，或起始自4-嘧啶-2-基-苯-1,2-二胺xiif，或起始自4-硝基-苯-1,2-二胺xiig，或起始自4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺xiih，以及适当取代的甲酸iib，其中使用试剂如聚磷酸。
方案3
Figure BDA0002058570610000321
实施例
在实施例中使用以下简称：
DCM:二氯甲烷
DIPEA:二异丙基乙基胺
DMAP:二甲基氨基吡啶
DMF:二甲基甲酰胺
DMSO:二甲亚砜
EDCI:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HATU:1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化物六氟磷酸盐
MS:质谱
NMR:核磁共振
PyBOP:(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷嗡六氟磷酸盐
THF:四氢呋喃
TLC:薄层色谱
1/化学–合成方法
实施例1
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000331
步骤1：制备3,4-二氨基-苯甲酸乙酯i
向3,4-二氨基-苯甲酸(500mg,3.29mmol)在乙醇(20mL)的搅拌溶液中在0至5℃滴加浓H2SO4(2mL)，并在85℃将所得溶液加热回流18小时。通过TLC监控反应。在反应物乙醇蒸发完全后，所得残留物被饱和碳酸氢盐溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到3,4-二氨基-苯甲酸乙酯i(500mg,84％产率)。MS m/z(M+H)181.3。
步骤2：制备2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
向3,4-二氨基-苯甲酸乙酯i(0.36g,0.002摩尔,1eq)和4-二甲基氨基-苯甲醛(0.45g,0.003摩尔)在DMF(5mL)的搅拌溶液中加入亚硫酸氢钠(360mg,0.03mmol)，并在150℃将所得反应混合物加热3小时。通过TLC监控反应。在反应完成后，将反应混合物加入碎冰中得到作为浅黄色固体的粗产物，其通过在热甲醇中的重结晶被进一步纯化，得到灰白色固体的2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(247mg,41％产率)。MS m/z(M+H)310.0。
步骤3：2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
在25℃，向2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(0.43g,0.0014摩尔)在甲醇(10mL)的溶液中，加入水中(5mL)的NaOH(0.569g,0.014摩尔)并在60℃将所得反应混合物搅拌12小时。通过TLC监控反应。在反应完成后，将所得反应混合物减压蒸馏。将所得残留物溶于最少量的水中并使用1.5N HCl缓慢酸化至pH 3以获得作为淡黄色固体的粗产物，其在甲醇/DCM溶剂体系中通过使用230-400硅胶的正相柱色谱被进一步纯化(在DCM中的5％甲醇洗脱产物)以得到作为灰白色固体的2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(300mg,76％产率)。MS m/z(M+H)281.9。
步骤4：2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
在25℃，向2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(195mg,0.694mmol,1eq)在DMF(10mL)的溶液中加入EDCI(200mg,1.04mmol,1.5eq),3-甲氧基-苯基胺(128mg,1.04mmol,1.5eq)和DMAP(17mg,0.138mmol,0.2eq)。将所得反应物温热至25℃并搅拌16小时并用TLC监控反应。在反应完成后，将上述反应混合物加入碎冰中并过滤。所得固体在甲醇/DCM溶剂体系中通过使用230-400硅胶柱色谱纯化。通过从甲醇中重结晶将所得产物进一步纯化以获得作为灰白色固体的2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺(92mg,36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(d,J＝5.3Hz,1H),10.17(d,J＝24.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.08–7.98(m,3H),7.78(ddd,J＝8.7,3.9,1.7Hz,1H),7.53(dd,J＝7.9,2.8Hz,1H),7.41(dd,J＝10.4,8.1Hz,1H),7.25(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(dt,J＝8.2,2.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.01(d,J＝1.8Hz,6H)。MS m/z(M+H)387.0。
实施例2
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡啶-4-基酰胺
Figure BDA0002058570610000341
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡啶-4-基酰胺通过根据实施例1所述的过程合成自2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和吡啶-4-基胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),10.60(d,J＝36.9Hz,1H),8.47(d,J＝5.4Hz,2H),8.26(s,1H),8.04(m,3H),7.82(dd,J＝12.0,7.1Hz,2H),7.67–7.47(m,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),3.02(s,6H)。MS m/z(M+H)358.0。
实施例3
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000351
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺通过根据实施例1所述的过程合成自2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和2-甲氧基-乙基胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.45(d,J＝15.6Hz,1H),8.13–7.91(m,3H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(dd,J＝43.5,8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),3.46(qd,J＝8.8,8.3,3.3Hz,4H),3.28(s,3H),3.01(s,6H)。MS m/z(M+H)339.1。
实施例4
2-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
Figure BDA0002058570610000352
2-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺通过根据实施例1所述的过程使用3,4-二氨基苯甲酰胺和4-二甲基氨基-苯甲醛制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.02-7.93(m,4H),7.71(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.84(d,J＝9.2Hz,2H),3.01(s,6H)。MS m/z(M+H)281.0。
实施例5
2-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0002058570610000353
2-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺通过根据实施例1所述的过程使用2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和二甲基胺(2M)在THF中制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.03–7.93(m,2H),7.57(d,J＝9.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),3.29(s,1H),3.00(d,J＝5.1Hz,12H)。MS m/z(M+H)309.1。
实施例6
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000361
步骤1：2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
将1.00g(6.7mmol,1.00eq)的4-(二甲基氨基)-苯甲醛溶于乙醇并分三份加入水中的1.9g焦亚硫酸钠(10mmol,1.50eq)。在加入试剂后，将反应混合物剧烈摇晃1分钟并在最后一次加入后再摇晃5分钟。然后等1h(每20分钟摇一次)并在冰浴中冷却。将所形成的沉淀过滤，用2x冷水和2x EtOH清洗，并真空干燥以获得亚硫酸氢钠加合物。向粗产物中(1.19g,产率70％)加入3,4-二氨基-苯甲酸乙酯i，其根据实施例1中所述的过程制备，并将两者均溶于DMF(23ml)。在90℃在Ar气氛下搅拌反应混合物19h。在乙酸乙酯(75mL)中稀释反应混合物并用水清洗(3x 25mL)。将水层合并，用3x 10ml的AcOEt清洗。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压蒸馏以获得粗产物。在从乙醇/CH2Cl2重结晶后获得作为灰白色固体的2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(0.9g,69％产率)。MS m/z(M+H)310.3。
步骤2：2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
向2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(2.445g,7.9mmol,1.00eq)在THF(25ml)的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(1g,24.5mmol,3.12eq)在水中(12ml)的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜并在80℃搅拌7h。加入额外的在水中(12ml)的LiOH·H2O(1g,24.5mmol,3.12eq)并继续加热过夜。将反应混合物用150ml水稀释并用6N HCl酸化至pH＝6。通过过滤收集所得沉淀，用水清洗(3x 10ml)并在真空下干燥以获得2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2.2g,99％产率)。MS m/z(M+H)282.1。
步骤3：2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺
将2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.2g,4.25mol,1.00eq)溶于无水DMF(12.5ml)，然后在0℃加入HATU(1.78g,4.7mmol,1.2eq)和DIPEA(2.2ml,12.8mmol,3eq)。在30分钟后向该混合物加入6-甲氧基吡啶-3-胺(1.06g,8.5mmol,2.00eq)在无水DCM(12.5ml)中的溶液。在Ar气氛下将反应混合物搅拌三天。然后加水(20-100ml)和AcOEt(5-75ml)，将混合物转移到有塞子的烧瓶中。在剧烈摇晃后出现沉淀。将固体过滤，并用最少量的水(1x)和AcOEt(2x)清洗。将固体在真空下干燥24h以获得作为灰白色固体的2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺(1.237g,75％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),10.25(s,1H),8.55(d,J＝2.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.13–7.99(m,3H),7.81(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(dd,J＝8.9,4.0Hz,3H),3.85(s,3H),3.02(s,6H)。MS m/z(M+H)387.8。
实施例7
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-乙基吡啶-3-基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000371
在DMF/CH2Cl2 1:1中，2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺通过根据实施例6所述的过程使用2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和6-乙基吡啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.31(m,1H),8.85(d,J＝4Hz,1H),8.13(m,1H),8.04(dd,J＝8Hz,2H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.60(m,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),6.86(d,J＝8Hz,2H),3.02(s,6H),2.73(q,J＝8Hz,2H),1.23(t,J＝8Hz,3H)。MS m/z(M+H)386.3。
实施例8
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-异丙基吡啶-3-基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000372
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-异丙基吡啶-3-基)-酰胺使用2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和6-异丙基吡啶-3-胺在DMF/CH2Cl2 1:1中通过根据实施例6所述的过程制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(d,J＝4Hz,1H),10.32(d,J＝24Hz,1H),8.85(dd,J＝4Hz,1H),8.29(s,1H),8.13(ddd,J＝4Hz,1H),8.04(dt,J＝4Hz,2H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.66(d,J＝12Hz,0.5H),7.54(d,J＝12Hz,0.5H),7.27(d,J＝8Hz,1H),6.86(d,J＝8Hz,2H),3.01(m,7H),1.24(d,J＝8Hz,6H)。MS m/z(M+H)400.3。
实施例9
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000381
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺使用2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和N,N-二甲基苯-1,4-二胺在DMF/CH2Cl2 1:1中通过根据实施例6所述的过程制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),9.93(d,J＝20Hz,1H),8.24(s,0.5H),8.03(m,2.5H),7.78(d,J＝8Hz,1H),7.61(m,2.5H),7.51(d,J＝8Hz,0.5H),6.85(m,2H),6.73(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,2H),3.01(s,6H),2.87(s,6H)。MS m/z(M+H)400.4。
实施例10
2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0002058570610000382
步骤1：2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯使用3,4-二氨基-苯甲酸乙酯i和吡啶-4-甲醛在DMF中根据实施例1的过程制备。MS m/z(M+H)268.1。
步骤2：2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸
2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸通过根据实施例1所述的过程制备自2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。MS m/z(M+H)240.5。
步骤3：2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺根据实施例1的过程制备自在THF中(1M)的2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸和N,N-二甲基胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),8.81–8.75(m,2H),8.14–8.07(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),3.00(s,6H)。MS m/z(M+H)267.0。
实施例11
2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯并噻唑-5-基酰胺
Figure BDA0002058570610000391
步骤1：2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸
将3,4-二氨基-苯甲酸(0.76g,5mmol)溶于15mL的N,N-二甲基甲酰胺并加入一当量吡啶-4-甲醛(0.54g,5mmol)。将溶液加热至80℃达5小时并冷却至室温。将沉淀过滤、用甲醇清洗，并使用而无需进一步纯化(产率60％)。
步骤2：2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯并噻唑-5-基酰胺
2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸以0.1M浓度与2当量的二异丙基乙基胺一起溶于N,N-二甲基甲酰胺。偶联剂O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)以0.1M溶于N,N-二甲基甲酰胺。将一当量加入酸溶液中并将反应混合物摇晃5分钟。苯并噻唑-6-基胺以0.1M溶于N,N-二甲基甲酰胺。将一当量加入活化的酸溶液中并将反应混合物摇晃3小时。将混合物蒸发并将残留物在C18上在具有0.1％氨的梯度的水/甲醇中过滤以获得作为粉末的最终化合物(产率75％)。MS m/z(M+H)372.05。
实施例12
2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺
Figure BDA0002058570610000392
2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺使用2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸和N-甲基苯胺通过根据实施例1所述的过程制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(d,J＝10.5Hz,1H),8.82–8.71(m,2H),8.03(dd,J＝4.7,1.5Hz,2H),7.60–7.50(m,1H),7.50–7.39(m,2H),7.30–7.14(m,5H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),3.41(d,J＝3.3Hz,3H)。MS m/z(M+H)329.1。
实施例13
2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺
Figure BDA0002058570610000401
步骤1：2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯iiib
2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯iiib使用4-硝基-苯甲醛和3,4-二氨基-苯甲酸乙酯i通过根据实施例1所述的过程制备。MS m/z(M+H)312.3。
步骤2：2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯vi
向2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯iiib(500mg,1.61mmol)在甲醇(50mL)的溶液中加入Pd/C(10％,50％湿重)(250mg)并在氢气氛(50psi)下搅拌16h。通过TLC监控反应。在反应完成后，将反应物通过
Figure BDA0002058570610000402
床过滤，并将滤液浓缩以获得粗产物，其使用具有二氧化硅(230-400)和甲醇/CH2Cl2(2-3％)作为洗脱液的快速柱色谱进一步纯化，以获得纯2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯vi(270mg,59％产率)。MS m/z(M+H)282.4。
步骤3：2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
在25℃，向1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(100mg,0.8mmoles)在DMF(10mL)的搅拌溶液中加入EDCI(230mg,1.2摩尔)、2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯vi(320mg,1.2mmoles)和DMAP(20mg,0.16mmol)，并将所得反应混合物在80℃加热5h。将所得反应混合物加入冰水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，其用使用硅胶(230-400)的正相柱色谱在乙酸乙酯/己烷溶剂中纯化为2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(120mg,38％产率)。MS m/z(M+H)389.6。
步骤4：2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸
2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸通过根据实施例1所述的过程制备自2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。MS m/z(M+H)361.4。
步骤5：2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺
在25℃，向2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(250mg,0.694mmol,1eq)在DMF(10mL)的溶液中加入EDCI(200mg,1.04mmol,1.5eq)、苯胺(100mg,1.04mmol,1.5eq)和DMAP(17mg,0.138mmol,0.2eq)。将所得反应物温热至25℃并搅拌16小时(反应通过TLC监控)。完成后，将以上反应混合物加入碎冰中，过滤，并通过使用硅胶230-400在CH2Cl2/甲醇溶剂体系中的柱色谱将所得固体纯化。将所得产物通过从甲醇中的重结晶进一步纯化得到作为灰白色固体的2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺(110mg,36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),10.25(s,1H),10.01(s,1H),8.26–8.14(m,3H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝7.7Hz,3H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.08(dd,J＝15.9,7.7Hz,3H),6.13(s,1H),3.91(s,3H)。MS m/z(M+H)436.5。
实施例14
2-{4-[(噁唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺
Figure BDA0002058570610000411
步骤1：2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯iiib
2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯通过根据实施例1所述的过程使用4-硝基-苯甲醛和3,4-二氨基-苯甲酸甲酯制备。MS m/z(M+H)312.3。
步骤2：2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸ivb
2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸ivb通过根据实施例1所述的过程制备自2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。MS m/z(M+H)312.1。
步骤3：2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺
2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺通过根据实施例13所述的过程使用2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸和苯胺制备。MS m/z(M+H)359.1。
步骤4：2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺通过根据实施例13所述的过程制备自2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺。MS m/z(M+H)329.4。
步骤5：2-{4-[(噁唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺
2-{4-[(噁唑-2-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺通过根据实施例13所述的过程通过偶联2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺和噁唑-2-甲酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),11.11(s,1H),10.25(s,1H),8.45(s,2H),8.20(s,2H),8.07–8.02(m,2H),7.83(s,3H),7.61(s,1H),7.36(s,2H),7.10(m,2H)。MS m/z(M+H)424.1。
实施例15
2-{4-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺
Figure BDA0002058570610000421
步骤1：2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺
2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺通过根据实施例13所述的过程使用2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸ivb和N-甲基苯胺合成。MS m/z(M+H)373.0。
步骤2：2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺
2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺通过根据实施例13所述的过程制备自2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺。MS m/z(M+H)343.1。
步骤3：2-{4-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺
2-{4-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺通过根据实施例13所述的过程通过偶联2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基-苯基-酰胺和呋喃-2-甲酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),10.37(s,1H),8.13–8.05(m,2H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.45–7.30(m,4H),7.29–7.06(m,5H),6.72(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),3.34(s,3H)。MS m/z(M+H)437.0。
实施例16
2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000431
步骤1：2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺通过根据实施例13所述的过程合成自2-(4-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸ivb和3-氯代-苯基胺。MS m/z(M+H)389.0
步骤2：2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺根据实施例13的过程合成自2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(d,J＝4.2Hz,1H),10.16(d,J＝23.2Hz,1H),8.13(dd,J＝91.8,1.6Hz,1H),7.92–7.82(m,2H),7.77(ddd,J＝8.4,2.8,1.6Hz,1H),7.65–7.49(m,2H),7.46–7.33(m,1H),7.25(td,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.74–6.52(m,3H),5.69(d,J＝11.8Hz,2H),3.76(s,3H)。MS m/z(M+H)359.0。
实施例17
2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
Figure BDA0002058570610000432
步骤1：2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺通过根据实施例1所述的过程使用3,4-二氨基-苯甲酰胺xiia和4-硝基-苯甲醛合成。MS m/z(M+H)283.1。
步骤2：2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺根据实施例13的过程合成自2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.90–7.83(m,2H),7.69(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.72–6.63(m,2H),5.67(s,2H)。MS m/z(M+H)253.0。
实施例18
2-{4-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺
Figure BDA0002058570610000441
2-{4-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺通过根据实施例13所述的过程合成自2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺和呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),10.43(s,1H),8.21–8.11(m,3H),8.01–7.92(m,4H),7.76(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝3.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.74(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H)。MS m/z(M-H)344.8。
实施例19
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氯代-苯基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000442
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氯代-苯基)-酰胺通过根据实施例6所述的过程使用2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和4-氯代苯胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),10.33(s,1H),8.22(s,1H),8.07–7.99(m,2H),7.92–7.83(m,2H),7.79(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.45–7.32(m,2H),6.95–6.80(m,2H),3.01(s,6H)。MS m/z(M+H)391.2。
实施例20
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯并噻唑-5-基酰胺
Figure BDA0002058570610000443
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯并噻唑-5-基酰胺通过根据实施例6所述的过程使用2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和1,3-苯并噻唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),10.45(d,J＝17.2Hz,1H),9.39(s,1H),8.68(s,1H),8.32(s,0.5H),8.08(m,1.5H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.60(m,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),3.02(s,6H)。MS m/z(M+H)413.9。
实施例21
2-(3-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯乙基-酰胺
Figure BDA0002058570610000451
步骤1：2-(3-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
3,4-二氨基-苯甲酸(0.76g,5mmol)溶于15mL的N,N-二甲基甲酰胺并加入一当量3-羟基-苯甲醛(0.61g,5mmol)。将溶液加热至80℃ 5小时并冷却至室温。将沉淀过滤，用甲醇清洗并使用而无需进一步纯化(产率60％)。
步骤2：2-(3-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯乙基-酰胺
将2-(3-羟基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸以0.1M浓度与2当量的二异丙基乙基胺一起溶于N,N-二甲基甲酰胺。将偶联剂O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)以0.1M溶于N,N-二甲基甲酰胺。将一当量加入酸溶液并将反应混合物摇晃5分钟。将苯乙基胺以0.1M溶于N,N-二甲基甲酰胺。将一当量加入活化的酸溶液并将反应混合物摇晃3小时。将混合物进行蒸发并将残留物在具有0.1％氨的梯度的水/甲醇中在C18上纯化以获得作为粉末的最终化合物(产率75％)。MS m/z(M+H)358.12。
实施例22
2-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure BDA0002058570610000452
2-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸通过根据实施例26所述的过程合成自3,4-二氨基-苯甲酸乙酯i和4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯甲酸。在反应过程中发生甲酸酯的水解。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝8.1Hz,2H),8.18(t,J＝10.6Hz,3H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),2.62(s,3H),1.23(s,1H)。MS m/z(M+H)。321.0。
实施例23
2-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺
Figure BDA0002058570610000461
2-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺使用实施例13的过程通过偶联2-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸和苯胺合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.48–8.39(m,2H),8.22–8.15(m,2H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.85–7.79(m,2H),7.74(s,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),2.62(s,3H)。MS m/z(M+H).396.0。
实施例24
3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[4-(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0002058570610000462
步骤1：[2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮
[2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮通过根据实施例1所述的过程使用(3,4-二氨基-苯基)-苯基-甲酮xiib和4-硝基-苯甲醛制备。MS m/z(M+H)344.0。
步骤2：[2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮
[2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮通过根据实施例13所述的过程制备自[2-(4-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮。MS m/z(M+H)313.9。
步骤3：3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[4-(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺
3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[4-(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺通过根据实施例13所述的过程合成自[2-(4-氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮和3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(d,J＝22.9Hz,1H),10.30(s,1H),8.21–8.11(m,2H),7.93(d,J＝8.6Hz,2H),7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.80–7.75(m,3H),7.74–7.63(m,3H),7.59(dd,J＝8.2,6.8Hz,2H),3.88(s,3H)。MS m/z(M-H)420.1。
实施例25
噁唑-2-甲酸[4-(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0002058570610000471
在25℃，向噁唑-2-甲酸(81mg,0.718mmol)在DMF(10ml)的搅拌溶液中顺序加入三乙胺(0.35mL,1.19mmol)和PyBOP(303mg,0.718mmol)并搅拌15min。向上述溶液中加入[2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮(150mg,0.479mmol)并将所得反应混合物在25℃搅拌16h。在反应完成后，将反应混合物加入冰水并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，将其用使用硅胶(230-400)的正相柱色谱在乙酸乙酯/己烷溶剂中纯化以获得噁唑-2-甲酸[4-(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺(40mg,21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(d,J＝24.2Hz,1H),11.14(s,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,2H),8.08–7.96(m,2H),7.89(s,2H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.73–7.64(m,2H),7.64–7.48(m,3H)。MS m/z(M+H)409.1。
实施例26
{2-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基-甲酮
Figure BDA0002058570610000472
步骤1：4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-苯甲酸乙酯
4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-苯甲酸乙酯通过使用Tetrahedron,2005,61(22),5323-5349制备。
步骤2：4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-苯甲酸
4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-苯甲酸通过根据实施例1所述的过程制备。MS m/z(M+H)219.9。
步骤3：{2-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基-甲酮
在氮气氛下在110℃，向含有聚磷酸(5g)的反应容器中按份加入(3,4-二氨基-苯基)-苯基-甲酮xiib(175mg,0.82mmol)和4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-苯甲酸(180mg,0.82mmol)。将所得悬浮液加热至130℃达2h。通过TLC监控反应。在反应完成后，将反应混合物加入碎冰中并用NaHCO3碱化至pH-9。将所得悬浮液使用在CH2Cl2中的20％甲醇萃取，有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将所得粗产物通过反相制备HPLC纯化以获得作为淡棕色固体的产物30mg(9.3％,产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21–8.14(m,2H),7.92(s,1H),7.80–7.64(m,7H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,3H)。MS m/z(M+H)395.9。
实施例27
{2-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基-甲酮
Figure BDA0002058570610000481
{2-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基-甲酮通过根据实施例26所述的过程合成自4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯甲酸(PCTInt.Appl.,2009117676,24Sep 2009)和(3,4-二氨基-苯基)-苯基-甲酮xiib。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),8.45–8.38(m,2H),8.25–8.12(m,2H),7.99(s,1H),7.78(dt,J＝7.0,1.4Hz,3H),7.75–7.66(m,2H),7.64–7.51(m,2H),2.62(s,3H)。MS m/z(M+H)281.0。
实施例28
二甲基-[4-(5-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺
Figure BDA0002058570610000482
步骤1：4-嘧啶-2-基-苯-1,2-二胺xiif
4-嘧啶-2-基-苯-1,2-二胺xiif通过使用PCT Int.Appl.,2014176258制备。
步骤2：二甲基-[4-(5-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺
二甲基-[4-(5-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺通过根据实施例1所述的过程合成自4-嘧啶-2-基-苯-1,2-二胺xiif和4-二甲基氨基-苯甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.88(d,J＝4.8Hz,2H),8.52(s,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.07–7.98(m,2H),7.61(s,1H),7.37(t,J＝4.8Hz,1H),6.92–6.77(m,2H),3.01(s,6H)。MS m/z(M+H)316.4。
实施例29
2-吡啶-4-基-5-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0002058570610000491
2-吡啶-4-基-5-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑通过根据实施例1所述的过程合成自4-嘧啶-2-基-苯-1,2-二胺xiif和吡啶-4-甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),8.92(d,J＝4.8Hz,2H),8.83–8.76(m,2H),8.69(s,1H),8.39(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.19–8.09(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝4.8Hz,1H)。MS m/z(M+H)274.1。
实施例30
2-(4-甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈
Figure BDA0002058570610000492
2-(4-甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈通过根据实施例1所述的过程制备自3,4-二氨基-苯甲腈xiic和4-甲基氨基-苯甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.03(s,1H),7.99–7.85(m,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.38–6.30(m,1H),2.75(d,J＝4.9Hz,3H)。MS m/z(M+H)248.9。
实施例31
2-(4-哌啶-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈
Figure BDA0002058570610000493
2-(4-哌啶-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈通过根据实施例1所述的过程制备自3,4-二氨基-苯甲腈xiic和4-哌啶-1-基-苯甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),8.10–7.97(m,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),7.11–7.03(m,2H),3.86(m,4H),1.60(t,J＝3.2Hz,6H)。MS m/z(M+H)303.4。
实施例32
2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈
Figure BDA0002058570610000501
2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈通过根据实施例1所述的过程制备自3,4-二氨基-苯甲腈xiic和4-吗啉-4-基-苯甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,3H),7.63(s,1H),7.58–7.51(m,1H),7.16–7.08(m,2H),3.76(t,J＝4.9Hz,4H),3.27(t,J＝4.9Hz,4H)。MS m/z(M+H)305.3。
实施例33
2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈
Figure BDA0002058570610000502
2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈通过根据实施例1所述的过程制备自3,4-二氨基-苯甲腈xiic和4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),8.08–7.86(m,3H),7.64(dd,J＝38.3,8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),6.32(s,1H),3.34–3.24(m,2H),2.79(d,J＝6.9Hz,2H),2.45(s,6H)。MS m/z(M+H)306.2。
实施例34
1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0002058570610000503
步骤1：2-(4-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈
2-(4-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈通过根据实施例1所述的过程制备自3,4-二氨基-苯甲腈xiic和4-硝基-苯甲醛。MS m/z(M-H)262.9。
步骤2：2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈
在25℃，向2-(4-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈(500mg,1.89mmol,1eq)在乙醇(20mL)的搅拌溶液中加入5mL的NH4Cl(1.27g,22.72mmol,12eq)水溶液和铁粉(636mg,11.36mmol,6eq)并加热至80℃达16h。通过TLC监控反应。在反应完成后，将反应物通过
Figure BDA0002058570610000504
床过滤，将滤液减压浓缩以获得作为棕色固体的粗产物，其通过用甲醇清洗进一步纯化以获得作为红棕色固体的2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈(320mg,72％产率)。MS m/z(M+H)234.9。
步骤3：1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺
在25℃，向1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(240mg,1.92mmol,1.5eq)在DMF(10mL)的溶液中加入EDCI(488mg,2.56mmol)、2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈(400mg,1.28mmol)和DMAP(35mg,0.25mmol)。将所得反应物加热至80℃达16小时。通过TLC监控反应。在反应完成后，将以上反应混合物加入碎冰，过滤，并将以上获得的固体使用硅胶230-400的柱色谱在CH2Cl2/甲醇溶剂体系中纯化。将所得产物通过从甲醇重结晶进一步纯化以获得作为灰白色固体的1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺(95mg,16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),10.01(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,2H),7.98–7.90(m,2H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.13–7.02(m,2H),6.13(dd,J＝4.0,2.5Hz,1H),3.90(s,3H)。MS m/z(M+H)342.1。
实施例35
N-[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002058570610000511
N-[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺通过根据实施例34所述的过程制备自4-甲氧基苯甲酸和2-(4-氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,3H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),3.85(s,3H)。MS m/z(M+H)369.1。
实施例36
2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈
Figure BDA0002058570610000512
2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈通过根据实施例1所述的过程制备自4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲醛(通过使用J.Med.Chem.2014,57(13),5579-5601制备)和3,4-二氨基-苯甲腈xiic。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,3H),7.72(d,J＝39.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),4.97(s,2H),3.61(dt,J＝20.9,4.7Hz,4H),3.48(dd,J＝9.0,4.8Hz,4H)。MS m/z(M+H)363.1。
实施例37
N,N-二甲基-N'-[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0002058570610000521
N,N-二甲基-N'-[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙烷-1,2-二胺通过根据实施例1所述的过程制备自4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺xiih和4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.76–7.67(m,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.14–6.03(m,1H),3.19(q,J＝6.2Hz,2H),2.47(d,J＝6.7Hz,2H),2.21(s,6H)。MS m/z(M+H)349.0。
实施例38
呋喃-3-甲酸[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0002058570610000522
步骤1：2-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
2-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑通过根据实施例1所述的过程合成自4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺xiih和4-硝基-苯甲醛。MS m/z(M+H)308.0。
步骤2：4-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯胺
4-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯胺通过根据实施例34所述的过程合成自2-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.91–7.83(m,2H),7.67(t,J＝19.9Hz,2H),7.43(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.74–6.64(m,2H),5.72(s,2H)。MS m/z(M+H)278.0。
步骤3：呋喃-3-甲酸[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺
呋喃-3-甲酸[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺通过根据实施例13所述的过程合成自4-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯胺和呋喃-3-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.52(d,J＝1.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,2H),8.10–8.02(m,3H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(d,J＝1.9Hz,1H)。MS m/z(M+H)372.1。
实施例39
呋喃-3-甲酸(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000531
步骤1：5-硝基-2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑
5-硝基-2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑通过根据实施例1所述的过程合成自4-硝基-苯-1,2-二胺xiig和吡啶-4-甲醛。MS m/z(M+H)241.0。
步骤2：2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-胺
2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-胺通过根据实施例34所述的过程合成自5-硝基-2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑。MS m/z(M+H)211.1。
步骤3：呋喃-3-甲酸(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-酰胺
呋喃-3-甲酸(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-酰胺通过根据实施例13所述的过程使用2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-胺和呋喃-3-甲酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(d,J＝18.4Hz,1H),10.27(d,J＝30.2Hz,1H),8.81–8.69(m,2H),8.31–8.14(m,1H),8.07(dd,J＝12.4,5.3Hz,2H),7.95(d,J＝4.2Hz,1H),7.66(dd,J＝15.6,8.3Hz,1H),7.60–7.46(m,1H),7.35(dd,J＝9.5,3.5Hz,1H),6.72(q,J＝2.7Hz,1H)。MS m/z(M+H)305.0。
实施例40
N'-[4-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0002058570610000532
N'-[4-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺通过根据实施例1所述的过程合成自3,5-二甲基-苯-1,2-二胺xiid和4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.76–6.65(m,3H),5.87(d,J＝3.9Hz,1H),3.16(q,J＝6.4Hz,2H),2.51–2.42(m,5H),2.35(d,J＝7.6Hz,3H),2.20(s,6H)。MS m/z(M+H)309.2。
实施例41
[4-(6-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺
Figure BDA0002058570610000541
[4-(6-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺通过根据实施例1所述的过程合成自5-氯代-3-甲基-苯-1,2-二胺xiie和4-4-二甲基氨基-苯甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(d,J＝90.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.55–7.19(m,1H),6.97(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.00(d,J＝1.8Hz,6H),2.55(s,3H)。MS m/z(M+H)286.1。
实施例42
呋喃-3-甲酸[4-(6-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0002058570610000542
步骤1：6-氯代-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑
6-氯代-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑通过根据实施例1所述的过程合成自5-氯代-3-甲基-苯-1,2-二胺xiie和4-硝基苯甲醛。MS m/z(M+H)288.1。
步骤2：4-(6-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯胺
4-(6-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯胺通过根据实施例34所述的过程合成自6-氯代-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑。MS m/z(M+H)258.1。
步骤3：呋喃-3-甲酸[4-(6-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺
呋喃-3-甲酸[4-(6-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-酰胺通过根据实施例13所述的过程合成自4-(6-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯胺和呋喃-3-甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(d,J＝91.6Hz,1H),10.15(s,1H),8.43(t,J＝1.1Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(t,J＝1.8Hz,1H),7.52–7.31(m,2H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),2.58–2.55(m,3H)。MS m/z(M+H)352.1。
实施例43
呋喃-2-基-[4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-苯基]-甲酮
Figure BDA0002058570610000551
步骤1：4-(呋喃-2-羰基)-苯甲酸
4-(呋喃-2-羰基)-苯甲酸通过根据实施例1所述的过程合成自4-(呋喃-2-羰基)-苯甲酸甲酯(根据Eur.J.Org.Chem.2011,14,2662–2667合成)。MS m/z(M-H)215.1。
步骤2：呋喃-2-基-[4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-苯基]-甲酮
呋喃-2-基-[4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-苯基]-甲酮通过根据实施例26所述的过程合成自4-(呋喃-2-羰基)-苯甲酸和吡啶-3,4-二胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),9.01(s,1H),8.44–8.31(m,3H),8.20–8.06(m,3H),7.65(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(d,J＝3.6Hz,1H),6.84(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H)。MS m/z(M+H)。290.0。
实施例44
N-(6-乙酰基-苯并[1,3]二氧代l-5-基)-2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
Figure BDA0002058570610000552
步骤1：2-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑
将1-(6-氨基-苯并[1,3]二氧代l-5-基)-乙酮(0.90g,5mmol)溶于含一当量三乙胺(0.50g,5mmol)的四氢呋喃(50mL)中。滴加氯代乙酰基氯(0.56g,5mmol)并将该混合物搅拌1小时并蒸发。将该残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并蒸发得到固体，将其使用而无需进一步纯化。(产率95％)。
步骤2：N-(6-乙酰基-苯并[1,3]二氧代l-5-基)-2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
将2-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑以0.1M的浓度溶于含2当量的二异丙基乙基胺的N,N-二甲基甲酰胺中。将N-(6-乙酰基-苯并[1,3]二氧代l-5-基)-2-氯代-乙酰胺以0.1M溶于N,N-二甲基甲酰胺。将1当量加至该胺溶液中并将该反应混合物加热至80℃持续8小时。将混合物进行蒸发并将该残余物在C18上在具有0.1％氨的梯度的水/甲醇中纯化，以获得作为粉末的最终化合物(产率80％)。MS m/z(M+H)。421.15。
实施例45
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺
Figure BDA0002058570610000561
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺通过根据实施例1所述的过程合成自2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.19(s,1H),8.27(s,1H),8.08–8.00(m,2H),7.86–7.77(m,3H),7.59(d,J＝33.0Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.13–7.03(m,1H),6.90–6.82(m,2H),3.02(s,6H)。MS m/z(M+H)357.1。
实施例46
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯代-苯基)-酰胺
Figure BDA0002058570610000562
2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯代-苯基)-酰胺通过根据实施例1所述的过程合成自2-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸和3-氯代-苯基胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),10.37(s,1H),8.17(s,1H),8.08–7.98(m,3H),7.82–7.73(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.0,2.1,0.9Hz,1H),6.91–6.81(m,2H),3.02(s,6H)。MS m/z(M+H)390.9。
2/生物活性
2-1/通过HRTF测定体外确定化合物活性
原则:
在实验中，使用在其N-末端部分标记有多组氨酸延伸的重组Erk1和Erk2。为了再现ERK1/2和Myd88之间的相互作用，使用对应于Myd88的24-40位氨基酸的肽：生物素-Ahx-PLAALNMRVRRRLSLFLNVR，其中Ahx是作为间隔基的氨基己酸(生物素-MyD88肽)。该肽包括Myd88与ERK1/2的CD结构域的相互作用基序。为了进行HTRF测定，该肽用生物素进行N末端标记。为了检测肽与Erk1或Erk2之间的相互作用，使用以下组分：针对His-标签的抗体，其用供体荧光团(铕穴状化合物)标记；链霉亲和素蛋白，其用针对生物素的受体XL665荧光团标记。除Erk1、Erk2和肽外的所有组分均购自Cisbio(法国Condolet)。
均相时间分辨荧光(HTRF)测定结合了两种技术：荧光共振能量转移(FRET)和时间分辨(TR)测量。在TR-FRET中，供体和受体分子之间的荧光转移产生可以被测量的信号。这种能量转移只有在荧光团彼此足够接近时才有可能。因此，这种方法可用于检测蛋白质-蛋白质的相互作用。
实验:
¤对于MyD88-ERK1相互作用，使用含有以下的反应介质：7.5nM的6xHis-ERK1，25nM的生物素-MyD88肽，1.3325nM的抗-组氨酸-穴状化合物抗体，和3.125nM的XL665标记的-链霉亲和素。
¤对于MyD88-ERK2相互作用，反应介质包含：50nM的GST-ERK2，50nM的生物素-MyD88肽，0.8nM的抗-GST-穴状化合物抗体和12.5nM的XL665标记的-链霉亲和素。
待测化合物的浓度范围为0.1μM至100μM。根据本发明的化合物的储液在DMSO中以10mM制备。化合物储液使用HP D300Digital Dispenser被直接分布在Tris-HCl 20mM、pH8/0.1％BSA/0.05％吐温20/150mM NaCl(ERK1测定)或Tris-HCl 10mM、pH8/0.1％BSA/0.05％吐温20/150mM NaCl(ERK2测定)中的黑色384孔板(Greiner低体积)中，以获得所需的最终浓度。加入蛋白质(ERK1，ERK2)，将板在室温下孵育30分钟。孵育后，生物素-Myd88肽、抗his-K、抗GST-k和XL665-链霉抗生物素蛋白加入到每个相应的孔中以达到20μL的终体积。将板在室温下孵育2小时，并使用TECAN Infinite F500
Figure BDA0002058570610000571
测量荧光。
结果计算为对照和样品之间的荧光变化(ΔF)。使用以下等式计算ΔF：[(样品比率-对照的算术平均值的比率)/对照的算术平均值的比率]x100，其中比率＝(受体荧光/供体荧光)×10000。使用GraphPad软件按照以下等式测定IC50：log(抑制剂)对响应变量斜率(jour参数)y＝底值+[(顶值-底值)/(1+)10((logIC50-X)hilllope)]。底值由方程确定，顶值是DMSO对照值。结果如下2-5段所示。
2-2/基于细胞的测定
术语“SRE启动子”是指“血清反应元件”，它是在报告基因上游使用的DNA序列(CC(A/T)6GG)，并且已知是由Gene Bank编号(Gene ID：6722，NM_003131.2)鉴定的SRF基因编码的SRF蛋白(血清反应因子)的结合位点。
为了确定化合物对ERK1/2的活性，使用人结肠肿瘤(HCT116)p53+/+细胞系稳定转化以表达在血清反应元件(SRE)控制下的荧光素酶报告基因。在添加10％FBS、2mM谷氨酰胺、1％抗生素和1μM嘌呤霉素的McCoy的培养基中培养该细胞系。
将HCT116p53+/+SRE荧光素酶细胞以20,000/孔接种于96孔平板中，并在37℃下孵育36小时。弃去培养基并用100μl无血清培养基替换16小时。然后将细胞用本发明的化合物以各种浓度(0.001μM至80μM)预处理2小时。然后通过加入10％FCS刺激细胞，并在37℃下再孵育4小时，使用One-Glo荧光素酶试剂(Promega)评估报告基因的表达。在TECAN infiniteM200 Reader(
Figure BDA0002058570610000581
Switzerland)中在5分钟后定量发光。结果在下面的2-5段中给出。
2-3/细胞凋亡测定
使用Caspase-
Figure BDA0002058570610000582
测定试剂盒(Promega)测量细胞凋亡。为了进行该研究，将HCT116p53+/+细胞以7,000细胞/孔的密度接种在96孔板中并在加入2mM谷氨酰胺、1％青霉素、1％链霉素和10％FBS的McCoy's培养基中在37℃保持24小时。然后用浓度范围为1μM至100μM的化合物处理细胞，具体取决于化合物。DMSO浓度在每孔中标准化至1％，将细胞孵育16h。根据制造商的说明，使用caspase-Glo 3/7试剂盒监测Caspase 3/7活性。简而言之，在每个孔中加入50μL Caspase-
Figure BDA0002058570610000583
试剂，将平板轻轻摇动30秒并在室温下再放置1小时。然后在TECAN infinite 200酶标仪中测量发光。结果表示为诱导caspase 3/7激活的倍数，使用DMSO处理的细胞作为对照。结果被示于图1至3。
2-4/异种移植
将HCT116细胞皮下注射到6周龄的雌性瑞士裸鼠(Charles River，Les Oncins，France)的胁腹中。当肿瘤达到100mm3时，每天腹膜内给予小鼠50、25、12、5mg/kg的化合物6或载体。每周两次用电子卡尺测量肿瘤体积。结果显示在图4中。
2-5/结果
Figure BDA0002058570610000591
*抑制浓度：提供50％抑制的浓度,
Figure BDA0002058570610000592
IC50值越小，抑制越高，化合物的活性越好。

Claims (11)

1.以下式(I’)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，
Figure FDA0004051625470000011
其中:
·X1代表CR2；
·X2代表CR5；
·R1、R3、R4、R6和R7各自代表H；
·R2代表CONR11R12；其中
R11代表H；
R12代表苯基或吡啶基，其任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤代、(C1-C6)烷基和OR35；
R35代表H或(C1-C6)烷基；和
·R5代表NR21R22其中:
R21代表R41；
R22代表R42；
R41和R42各自独立地代表(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1的用途，其中所述式(I’)化合物选自以下化合物：
Figure FDA0004051625470000012
Figure FDA0004051625470000021
及其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的用途，其中所述癌症为肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、淋巴癌、皮肤癌、胰腺癌、肠癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、男性生殖癌症、间皮瘤、肉瘤或骨癌。
4.以下式(I’)化合物,
Figure FDA0004051625470000022
其中:
·X1代表CR2；
·X2代表CR5；
·R1、R3、R4、R6和R7各自代表H；
·R2代表CONR11R12；其中
R11代表H；
R12代表苯基或吡啶基，其任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤代、(C1-C6)烷基和OR35；
R35代表H或(C1-C6)烷基；且
·R5代表NR21R22，其中:
-R21代表R41且R22代表R42；
R41和R42各自独立地代表(C1-C6)烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中其选自以下化合物：
Figure FDA0004051625470000031
6.药物组合物，其包含至少一种权利要求4和5中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求6的药物组合物，其还包含至少一种其它抗肿瘤药物，作为用于同时、单独或顺序使用的组合制剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述至少一种其它抗肿瘤药物选自：
Abraxane、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、阿特珠单抗、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、静脉注射白消安、口服白消安、卡鲁睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达肝素钠、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素、地尼白介素-2、右雷佐生、多西紫杉醇、多柔比星、丙酸甲雄烷酮、依库珠单抗、表柔比星、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、芬太尼柠檬酸盐、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2、伊匹单抗、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈拉滨、纳武单抗、诺非单抗、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、帕尼单抗、天门冬酰胺酶、培非格司亭、派姆单抗、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、光辉霉素、甲基苄肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、舒尼替尼马来酸盐、他莫昔芬、泰索帝、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他、唑来膦酸和免疫检查点抑制剂。
9.以下式(I’)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于通过MyD88/ERK细胞途径抑制肿瘤生成和/或癌细胞生长的药物中的用途,
Figure FDA0004051625470000041
其中:
·X1代表CR2；
·X2代表CR5；
·R1、R3、R4、R6和R7各自代表H；
·R2代表CONR11R12；其中
R11代表H；
R12代表苯基或吡啶基，其任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤代、(C1-C6)烷基和OR35；
R35代表H或(C1-C6)烷基；
·R5代表NR21R22，其中:
R21代表R41；
R22代表R42；
R41和R42各自独立地代表(C1-C6)烷基。
10.根据权利要求9的用途，其用于制备用于抑制MyD88/ERK相互作用和/或用于刺激免疫原性细胞死亡(ICD)的标记物在癌细胞的细胞膜上的展示的药物。
11.权利要求10的用途，其中所述式(I’)化合物选自：
Figure FDA0004051625470000051
及其药学上可接受的盐。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019018562A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR
CN110101685B (zh) * 2019-05-21 2021-03-30 河南大学 一种仿生纳米药物、其制备方法及应用
CA3233383A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Luc OTTEN Benzimidazole derivatives for use in the treatment or prevention of a histiocytosis or a craniopharyngioma
CN114133355B (zh) * 2021-11-29 2023-09-15 郑州大学第一附属医院 一种2-苯基-1h-苯并咪唑类衍生物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1496257A (zh) * 2001-03-12 2004-05-12 ������˹ҩƷ��˾ 调控免疫球蛋白e及抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4054197A (en) * 1996-08-14 1998-03-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
SI1133477T1 (en) 1998-11-27 2004-06-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
RU2261248C2 (ru) * 1999-06-23 2005-09-27 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Замещенные бензимидазолы и лекарственное средство на их основе
US6759425B2 (en) * 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
RS50939B (sr) * 2001-10-19 2010-08-31 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. 2-fenil benzimidazoli i imidazo-/4,5/-piridini kao cdsi/chk2 -inhibitori i pomoćna sredstva u hemoterapiji ili terapiji zračenja pri lečenju kancera
WO2005030206A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
CN101553468A (zh) * 2006-10-18 2009-10-07 诺瓦提斯公司 有机化合物
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
WO2008073451A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoimidazole derivatives as sirtuin (sir) modulating compounds
US8129376B2 (en) 2008-03-20 2012-03-06 Sundaresan Kumar Piperidine derivatives as inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
US8242284B1 (en) 2009-09-21 2012-08-14 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Anti-cancer agents based on 6-trifluoromethoxybenzimidazole derivatives and method of making
PT2488486T (pt) * 2009-10-13 2019-11-05 Ligand Pharm Inc Compostos de moléculas pequenas de mimética de fator de crescimento hematopoiético e utilizações dos mesmos
WO2012102937A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
US20140128352A1 (en) 2012-09-20 2014-05-08 Buck Institute For Research On Aging Compounds and methods for modulating mitochondrial metabolism and reactive oxygen species production

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1496257A (zh) * 2001-03-12 2004-05-12 ������˹ҩƷ��˾ 调控免疫球蛋白e及抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Interaction of Hoechst 33258 mono- and bisbenzimidazole analogs with DNA;Roslov, A. A.等;《Molecular Biology (Translation of Molekulyarnaya Biologiya (Moscow))》;19971231;第31卷(第2期);228-234 *
马宇.2017800702877.《STN结构检索》.1997, *

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