CN1771232A - 作为rxr拮抗剂的11－苯基－二苯并二氮杂䓬衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及表现出RXR－拮抗剂活性的新型苯并二氮杂䓬化合物、其可用于预防或治疗与RXR－拮抗作用有关的病症或疾病、特别是糖尿病、糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症、肥胖、血脂异常和骨质疏松或延迟其进程。
Description
视黄醛(Retiniod)X受体(RXR)属于核受体总科并且起配体诱导型转录因子的作用[Nagpal等人，Cell，70：1007-19(1992)；Kastner等人，Cell，78：987-1003(1995)]。RXR以其它核受体的杂二聚体伴侣的形式调节多种生物学功能，所说的其它核受体包括例如过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)、肝X受体(LXR)、法呢醇(farnesoid)X受体(FXR)和视黄酸受体(RAR)[Mangelsdorf等人，Cell，83：841-50(1995)]。
EP 906’907(Institute of Medicinal Molecular Design，IMMD)描述了某些对视黄醛X受体具有亲合性的苯并二氮杂衍生物，如HX531和HX600。EP 906’907还教导了所讨论的化合物尤其可用于预防或治疗维生素A缺乏症、上皮组织角化过度、牛皮癣、变应性疾病、免疫疾病如风湿病、骨疾病、白血病或癌症。
EP 1’036’565(IMMD)描述了与EP 906’907中所描述的物质相似的苯并二氮杂类物质，其可用于治疗和/或预防：糖尿病、糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症，同时可降低或没有副作用如低血糖休克。
本发明涉及表现出RXR-拮抗剂功效的新型苯并二氮杂化合物、其制备方法以及这些RXR拮抗剂的应用。该类RXR-拮抗剂可以用式(I)来表示，其具有降低个体体重的能力，例如在本发明的KKAy体内小鼠模型中所证明的那样。此外，本发明的RXR拮抗剂可用于预防或治疗选自下列的疾病或病症或延迟其进程：糖尿病；2-型糖尿病；糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症；肥胖；血脂异常；和骨质疏松。
本发明的化合物通常表现出有利的药理学性质，例如出乎意料的优秀的RXR-亲合力，具有显著的体内功效，例如，可有效降低体重。
因此，本发明涉及式(I)的苯并二氮杂化合物或其可药用的盐(I)，
其中R1和R2彼此独立地表示氢或C1-C7-烷基，或R1和R2与它们所连接的苯环的碳原子合在一起形成5-、6-或7-元环烷基环，该环可任选地被一个或多个C1-C7-烷基所取代，该烷基还可以一起形成一个或多个3-、4-、5-、6-或7-元环；R3表示-CN、-CO-R5或氢，条件是如果R3是氢，则R4必需表示C2-C7-链烯基或C2-C7-炔基；R5表示芳基或者未被取代或者被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C7-烷氧基、羧基或芳基取代的烷基；R4表示C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基或C2-C7-炔基或R4表示C2-C7-烷酰基；X表示配体(a)，
其中Y可以位于邻位、间位或对位上并且其中Y表示羧基、C1-C7-烷氧基羰基、芳氧基羰基、四唑基、SO3H或P(O)(OH)2；并且其中Z表示氢或选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素、CF3、氰基和NO2的取代基。
根据这些取代基的性质，本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。所得的非对映异构体、光学异构体(即对映异构体)和几何异构体也都被包括在本发明中。
除非特别说明，否则上下文所用的一般性术语具有下面所给出的含义。
这里所用的烷基具有最多14个碳原子，是直链、支链、环状的或其组合，并且优选地是C1-C7-烷基，更优选地是直链或支链C1-C7-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、异-丁基或叔-丁基。烷基优选地是C1-C7-烷基。
C1-C7-烷基优选地是C1-C5-烷基，最优选地是C1-C3-烷基并且特别是甲基、乙基、正-丙基和异丙基，并且尤其是甲基和乙基。
C2-C7-链烯基特别是C3-C7链烯基并且是，例如，2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。优选C3-C5链烯基，尤其优选烯丙基。
C2-C7-炔基特别是C3-C7炔基并且优选地是炔丙基。
5-至7-元环烷基是例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环丙基、环戊基和环己基。
R1和R2与它们所连接的苯环的碳原子合在一起形成的3-至7-元环例如如下面的不完全结构所示：
C1-C7-烷氧基是例如C1-C5-烷氧基，优选地是C1-C3-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，但是也可以是异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基或戊氧基、己氧基或庚氧基。优选地是甲氧基和乙氧基。
这里所用的卤素优选地是氟、氯、溴或碘，更优选地是氟或氯，十分优选地是氟。
这里所用的芳基表示具有6至14个碳原子的碳环芳基部分，并且是例如未被取代或者被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、C1-C7-烷氧基-羰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C2-C7-烷酰基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基或萘基或联苯基。这里所用的芳基还表示未被取代或被取代的杂芳基，该杂芳基可以是任选地被部分氢化的5-或6-员单环杂芳基或由5-或6-元环组成的二环杂芳基，如相应的呋喃基、C1-C7-烷基呋喃基，例如4-甲基呋喃-2-基、噻吩基、咪唑基，例如咪唑-4-基、噁唑基、羧基-C1-C7-烷基(氧代)噁唑基、例如2，5-二氢-3-氧代-1，2-噁唑基、噻唑基、二氢噻唑基，例如4，5-二氢噻唑基、羧基-C1-C7-烷基噻唑基，例如4-羧基甲基噻唑基、C2-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基噻唑基，例如4-甲氧基羰基甲基噻唑基或4-乙氧基羰基-甲基噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基，例如吲哚-3-基、喹啉基，例如喹啉-4-基、苯并氮杂基或羧基-C1-C7-烷基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂基，例如1-羧基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂基。芳基优选地是未被取代或者被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C2-C7-烷酰基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基、吡啶基、噻吩基或萘基。相应杂芳基的代表包括呋喃基，例如2-或3-呋喃基；噻吩基，例如2-或3-噻吩基；吡咯基，例如1-、2-或3-吡咯基；噁唑基，例如2-、4-或5-噁唑基，例如2-、4-或5-噁唑基；异噁唑基，例如3-或4-异噁唑基；咪唑基，例如2-、4-或5-咪唑基；噻唑基，例如2-、4-或5-噻唑基；异噻唑基，例如3-或4-异噻唑基；吡喃基，例如2-或3-吡喃基；吡啶基，例如2-或3-吡啶基；吡嗪基，例如3-或4-吡嗪基；嘧啶基，例如2-或4-嘧啶基；哒嗪基，例如2-或3-哒嗪基；四唑基，例如四唑-5-基。所用术语“被......取代的”指的是被至少一个所列的取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基所取代。
C2-C7-烷氧基羰基优选地是例如C2-C5烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或丁氧基羰基，但是也可以是异丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基或戊氧基羰基、己氧基羰基或庚氧基羰基。优选的是甲氧基-或乙氧基-羰基。
芳氧基羰基是例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基如1-或2-萘氧基羰基或吡啶氧基羰基如2-、3-或4-吡啶氧基羰基。
C1-C7-烷氧基羰基环烷基是例如，C1-C5烷氧基羰基环烷基，优选地是C1-C3-烷氧基羰基环烷基，如甲氧基羰基环烷基、乙氧基羰基氨基甲酰基环烷基、丙氧基羰基环烷基、异丙氧基羰基环烷基或丁氧基羰基环烷基，其中环烷基是例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
C2-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基是例如C2-C5烷氧基羰基-C1-C5烷基，优选地是C2-C3烷氧基羰基-C1-C3烷基，如甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丙基、丙氧基羰基甲基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基乙基或丁氧基羰基甲基。
C2-C7-烷氧基羰基-C1-C7-亚烷基是例如C2-C5烷氧基羰基-C2-C5亚烷基，优选地是C2-C3烷氧基羰基-C2-C3亚烷基，如1-甲氧基羰基亚乙基、1-乙氧基羰基亚乙基、1，3-(甲氧基羰基)亚丙基、1，3-(乙氧基羰基)亚丙基、1，3-(丙氧基羰基)亚丙基、1，3-(丁氧基羰基)亚丙基、1，3-(仲-丁氧基羰基)亚丙基或1，3-(叔-丁氧基羰基)亚丙基。
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基是例如C2-C5-烷氧基-C1-C5烷基，如2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
C2-C7-烷酰基是例如C2-C5烷酰基，优选地是C2-C3烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基，同样也可以是新戊酰基。最优选地是乙酰基。
R1和R2独立地表示氢或直链或支链C1-C7-烷基。就C1-C7-烷基而言，可以使用上面所提及的基团，并且可以优选地使用乙基、异丙基、叔-丁基等等。对R1和R2的取代位置没有特定限制，并且它们可以独立地是任何位置上的取代基。但是，R1和R2优选分别位于相对于N-R4而言的对位和间位上，或者R1和R2位于相对于N-R4而言的间位和邻位上。特别优选地是，R1和R2分别位于相对于N-R4而言的对位和间位上。尤其优选地是R1和R2如式(IIa)所示，
其中R1和R2可以与R1和R2分别与之相连的苯环的两个碳原子合在一起形成5-、6-或7-元环烷基环。该环烷基环可以带有一个或多个C1-C7-烷基，特别是C1-C5-烷基。例如，该环烷基环可以带有二至四个甲基，优选带有四个甲基。例如，R1和R2优选地和被R1和R2取代的苯环一起形成5，6，7，8-四氢萘环或如式(IIc)所示的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘环。
如式(IIb)所示，R1和R2可以形成一个任选地被一个或多个C1-C7-烷基(alk＝C1-C7-烷基)取代的5-、6-或7-元环(A＝CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2)，优选形成5-或6-元环(A＝CH2或CH2CH2)，特别是6-元环，该C1-C7-烷基又可以与C1-C7-烷基合并在一起表示一个环烷基环，例如螺环，如环丙基、环丁基或环己基。在另一个优选的方面，所说的合并的C1-C7-烷基残基形成一个3-至7-元环烷基，尤其是环丙基，优选如式(IId)所示，
其中X优选表示被Y取代的邻-亚苯基、间-亚苯基或对-亚苯基。X更优选地表示如式(b)所示的被Y取代的对-亚苯基，
其中Y优选表示羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、芳氧基羰基、四唑基、SO3H，更优选地是羧基、四唑基，尤其是四唑-5-基或P(O)(OH)2，甚至更优选地是羧基或四唑基，尤其是四唑-5-基，特别是羧基。Y优选地是羧基。Z是氢或选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素、CF3、氰基和NO2的取代基；尤其优选地是卤素，最优选地是氟。
X十分优选地表示对-羧基-苯基。
R4表示C1-C7-烷基、C3-C7-链烯基或C3-C7-炔基。R4更优选地表示C1-C5-烷基，甚至更优选地是C1-C3-烷基。R4特别是CH3或C2H5。
在另一方面，如果R3表示氢，则R4表示C3-C7-链烯基或C3-C7-炔基。更优选的链烯基是烯丙基。优选的炔基是炔丙基。当R3是氢时，十分优选的取代基R4是烯丙基和炔丙基。
R3表示-CN或-CO-R5。R3也可以表示氢，但是条件是R4表示C3-C7-链烯基或C3-C7-炔基。R5表示芳基，或未被取代或者被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C7-烷氧基、羧基或芳基取代的烷基。R5优选地表示C6-C14-芳基，或者未被取代或者被至少一个选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C7-烷氧基、羧基或C6-C14-芳基的取代基，如一个、两个或三个取代基所取代的C1-C14-烷基。
对R3在苯环上的位置并没有特殊限制，因此，其可以位于苯环的任何位置上。相对于通式(I)中的N-R4而言，其优选的位置是对位。
芳基部分的优选实例包括苯基、吡啶基、噻吩基、萘基，它们均可以是未取代的或被一个或多个，例如两个选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C2-C7-烷酰基、卤素和三氟甲基的取代基所取代。
就烷基而言，优选C1-C7-烷基，并且可以使用的优选实例特别是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等等。
被卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基或羧基取代的烷基的优选实例包括被这些基团取代的C1-C7-烷基并且例如是氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯乙基、羟基乙基、羟基丙基、氰基甲基、氰基乙基、硝基甲基、甲氧基乙基等等。
芳基取代的烷基的芳基部分的优选实例包括例如，苯基、萘基或吡啶基，并且该烷基部分可以是直链或支链的并且优选地是C1-C7-烷基。例如，可以使用苯基-取代的C1-C7-烷基如苄基或苯乙基、萘基-取代的C1-C7-烷基如萘基甲基、吡啶基-取代的C1-C7-烷基如吡啶基甲基等等。组成这些芳基-取代的C1-C7-烷基的芳基可以带有一个或多个取代基。例如，卤素原子如氟原子或氯原子；C1-C7-烷基如甲基或乙基；直链或支链C1-C7-烷氧基如甲氧基或乙氧基；硝基；氰基；直链或支链的卤代C1-C7-烷基如三氟甲基；羟基；羧基；C2-C7-烷氧基羰基如甲氧基羰基。
R5更优选地表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、苯基、氯苯基、氟苯基、硝基苯基、氰基苯基、噻吩基、吡啶基、苄基、乙基苯基等等。
R3更优选地表示-CN或-CO-R5，其中R5表示C1-C7-烷基并且特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基。R3十分优选地表示-CN、-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-丙基。
本发明优选的RXR-拮抗剂如式(IIc)所示，其中R3是氢且R4是C3-C7-链烯基或C3-C7-炔基；或者R3是氰基；C2-C7-烷酰基；或者未被取代或被选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯甲酰基；R4表示C1-C4烷基、C3-C7-链烯基、C3-C7-炔基或C2-C5-烷酰基；其中X表示4-羧基苯基、2-卤代-4-羧基苯基或3-卤代-4-羧基苯基，尤其是2-氟-4-羧基苯基或3-氟-4-羧基苯基。
本发明优选的RXR-拮抗剂如式(IIc)所示，其中X表示4-羧基-苯基；R3是氰基；R4表示C1-C7-烷基、C3-C7-链烯基或C3-C7-炔基。相对于式(IIc)中的N-R4而言，R3的优选位置是对位。在一个更优选的方面，R4表示C1-C7-烷基。R3甚至更0优选地是氰基并且位于相对于式(IIc)中的N-R4而言的对位上并且R4表示C1-C7-烷基。在这里，C1-C7-烷基甚至更优选地表示甲基或乙基。
本发明另外优选的RXR-拮抗剂如式(IIe)所示，
其中X表示4-羧基苯基；R4表示C3-C7-链烯基或C3-C7-炔基。一种更优选的链烯基是乙烯基或烯丙基，特别是烯丙基。优选的炔基是乙炔基或炔丙基。十分优选的取代基R4是烯丙基和炔丙基。
尤其优选如下式(IIc)的化合物或其盐：其中R3是氢且R4是C3-C7-链烯基，尤其是烯丙基、C3-C7-炔基，尤其是炔丙基，或C3-C7-烷酰基，尤其是乙酰基；或R3是氰基或C2-C5-烷酰基，尤其是乙酰基；R4是C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基，C3-C5-链烯基，尤其是烯丙基，C3-C5-炔基，尤其是炔丙基或C2-C5-烷酰基，尤其是乙酰基；X是4-羧基-苯基并且该苯环是未取代的或被卤素，尤其是氟、优选在该苯环的2或3位上取代；例如，X是4-羧基-苯基、4-羧基-3-氟-苯基或4-羧基-2-氟-苯基。
下面所公开的式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物表现出显著的RXR-拮抗剂性质并且是特别优选的化合物：
本发明还涉及一种预防或治疗与RXR-拮抗作用有关的病症或疾病或者延迟其进程的方法，该方法包括向需要该处置的患者施用有效量的RXR拮抗剂，尤其是式(I)的化合物，或者更优选的选自式(IIc)、(IIe)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物或其盐的步骤，其中所说的与RXR-拮抗作用有关的病症或疾病优选选自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症、肥胖、血脂异常和骨质疏松。
这里所用的术语“治疗”指的是预防或防止性处理以及治愈性或疾病的改变性处理，包括对有出现该疾病风险的患者或怀疑已经患有该疾病的患者以及患病或者已经确诊患病或出现医学情况的患者进行处理。此外，术语“治疗”还包括对病症或疾病进程的延迟。
本发明还涉及式(I)的化合物或其盐用作RXR-拮抗剂的应用。
本发明还涉及RXR-拮抗剂，特别是式(I)的化合物或其盐在制备用于预防或治疗与RXR-拮抗作用有关的病症或疾病或延迟其进程的药物中的应用，所说的病症或疾病特别是选自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症、肥胖、血脂异常和骨质疏松。
本发明还涉及一种包含RXR拮抗剂，尤其是本发明的化合物，特别是式(I)的化合物和药理学和药学上可接受的添加剂的药物组合物。
本发明还涉及一种预防或治疗与RXR-拮抗作用有关的病症或疾病或延迟其进程的药物组合物，所说的病症或疾病特别是选自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症、肥胖、血脂异常和骨质疏松。
具有酸性基团的式(I)的化合物可以与碱形成盐。具有碱性基团的式(I)的化合物也可以形成酸加成盐，并且在其中还存在至少一个酸性基团的情况中，其还可以形成内盐。
还包括完全盐和部分盐，即每摩尔式(I)的酸与1、2或3，优选2当量碱形成的盐，或者每摩尔式(I)的碱与1、2或3当量，优选1当量酸形成的盐。
对于分离或纯化而言，也可使用不可药用的盐。在治疗学上仅仅使用可药用的无毒的盐(可药用的盐)，因此，优选可药用的盐。
组合：
本发明的另一个实施方案涉及一种组合，尤其是药物组合物，其包含作为活性成分的RXR-拮抗剂或其可药用的盐，尤其是上文所描述的式(I)的化合物和至少一种有药效的其它药物，所说的其它药物选自：利尿剂、α-受体阻滞剂、β-受体拮抗剂、血管舒张剂、钙拮抗剂、肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)、胰岛素分泌增强剂和胰岛素敏化剂。
优选的组合涉及一种(i)和(ii)的组合，
(i)RXR-拮抗剂或其可药用的盐，尤其是上文所述的式(I)的化合物；和
(ii)至少一种选自下述的其它活性成分
(a)AT1-受体拮抗剂或其可药用的盐；
(b)胰岛素分泌增强剂或其可药用的盐；和
(c)胰岛素敏化剂或其可药用的盐。
在药物组合物的情况中，一般还包含可药用的载体。
优选地，可以将联合治疗有效量的本发明组合的活性物质同时或者以任何次序相继进行给药，例如独立给药或者以固定组合的形式进行给药。
在某些情况下，可以将具有不同作用机理的药物相联合。但是，仅仅考虑具有不同作用方式但是作用于相似区域的药物的组合并不一定能产生具有有利效果的组合。
本发明的典型实验发现是RXR-拮抗剂和AT1受体拮抗剂和/或胰岛素分泌增强剂和/或胰岛素敏化剂，或者其各自可药用的盐的联合给药不仅产生了有益的疗效，而且尤其是产生了加强或协同的疗效。此外，还可以由该联合治疗获得另外的益处，如令人吃惊地延长了功效、可以进行更广泛的治疗处理和对与糖尿病和肥胖有关的疾病和病症具有令人吃惊的有益作用，例如较少的体重增加。本发明另外优选的方面是预防或治疗单纯收缩期高血压和血管柔顺性受损(其意味着血管弹性降低)或延迟其进程。
术语“加强”指的是相应的药理学功效或疗效的增加。通过与本发明的另一种组分共同给药而使得本发明组合中的一种组分被加强指的是得到了比仅使用一种组分所获得的作用更高的作用。
术语“协同”指的是当一起给药时，这些药物产生了比各药物单独给药时的作用总和更高的总的联合作用。
这里所用的AT1-受体拮抗剂(也被称为血管紧张素II受体拮抗剂或阻滞剂)可与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型相结合但是却不会使该受体活化。由于阻断了AT1受体，所以这些拮抗剂例如可用作抗高血压药或用于治疗充血性心衰。
AT1受体拮抗剂类物质包括具有不同结构特点的化合物，优选非肽类物质。该类化合物典型地选自缬沙坦(参见EP 443’983)、氯沙坦(参见EP253’310)、坎地沙坦(参见EP 459’136)、依普沙坦(参见EP 403’159)、依贝沙坦(参见EP 454’511)、奥美沙坦(参见US 5,616,599)、他索沙坦(参见EP539’086)和替米沙坦(参见EP 502’314)或者在各情况中其可药用的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是那些已经市售的物质，最优选的是缬沙坦或其可药用的盐。
一种优选的肾素抑制剂是阿利吉仑(aliskiren)或其可药用的盐。
优选的ACE-抑制剂有例如依那普利或依那普利拉(enalaprilate)、贝那普利或贝那普利拉(benazeprilate)、赖诺普利或雷米普利或者在各情况中其可药用的盐。
胰岛素分泌增强剂是具有促进胰腺细胞分泌胰岛素的特性的活性成分。胰岛素分泌增强剂的实例有磺酰脲类(SU)，尤其是那些可通过细胞膜中的SU受体传递胰岛素分泌信号从而促进胰岛素从胰腺细胞的分泌的物质，非限制性地包括甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；妥拉磺脲；醋磺己脲；4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(格列吡脲(glycopyramide))；格列本脲(优降糖)；格列齐特；1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲(metanilylurea)；氨磺丁脲；格列波脲(glibonuride)；格列吡嗪；格列喹酮；格列派特；格列噻唑；glibuzole；格列己脲；格列嘧啶；格列平脲；苯磺丁脲；和甲苯基醋磺环己脲(tolylcyclamide)或其可药用的盐。
胰岛素分泌增强剂还包括短效胰岛素分泌增强剂，如下式的新的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP196’222和EP 526’171)
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸一参见EP 589’874]；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(米格列奈-参见EP 507’534)；另外的新一代SU的代表如格列美脲(参见EP 31’058)；并且这些物质可以为游离或可药用盐形式。
这里所用的胰岛素分泌增强剂包括长效胰岛素分泌增强剂DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责将GLP-1灭活。更具体地讲，DPP-IV产生了GLP-1受体拮抗剂，从而缩短了对GLP-1的生理学响应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激剂并且对葡萄糖处理具有直接的有益作用。
所说的DPP-IV抑制剂可以是肽类，或者优选地是非肽类。在例如WO 98/19998、DE 19616486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中分别对DPP-IV抑制剂进行了一般性和具体的公开，特别是在各自的化合物权利要求和工作实施例的终产品中进行了公开，这些公开物的终产品、药物制剂和权利要求的主题在这里被引入作为对这些文献的参考。优选的是在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中分别具体公开的那些化合物。
GLP-1是一种促胰岛素蛋白，其记载于例如W.E.Schmidt等人，Diabetologia 28，1985，704-707和US 5,705,483。
这里所用的术语“GLP-1激动剂”指的是特别是在US 5,120,712、US5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457中和C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中所公开的GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物。术语“GLP-1激动剂”尤其包括在GLP-1(7-36)NH2分子的37位将Arg36的羧基末端酰胺官能团用Gly替换的化合物GLP-1(7-37)及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)，并且特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。尤其优选的还有Greig等人在Diabetologia 42，1999，45-50中描述的GLP激动剂类似物exendin-4。
一种优选的胰岛素分泌增强剂是瑞格列奈，最优选的是那格列奈。
术语那格列奈还包括结晶变型如分别在EP 526’171或US 5,488,510中所公开的物质，其主题，尤其是涉及结晶变型的鉴定、制造和特征描述的主题在这里被引入到本申请中作为参考，尤其是权利要求8至10(涉及H-型结晶变型)以及相应的B-型结晶变型的主题在这里被引入作为参考。
用类名或者商品名确定的活性物质的结构可以由标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或者数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)获得。其相应内容在这里被引入作为参考。本领域任何技术人员完全能够确定这些活性物质并且同样能根据这些参考资料对其进行制造和用标准的体内和体外试验模型对其药学适应症和性质进行试验。
术语“短效胰岛素分泌增强剂”包括在施用该物质后，在一小时内，优选在30分钟内，最优选在20分钟内维持胰岛素的最大分泌的相应物质，其具有小于两小时，优选小于1.5小时的生物半衰期T1/2。术语“长效胰岛素分泌增强剂”包括在施用该物质后，维持胰岛素的最大分泌超过一小时的相应物质。
优选的胰岛素敏化剂是甲福明或其可药用的盐如单盐酸盐。
尤其优选的是本发明优选的RXR-拮抗剂与缬沙坦或其可药用的盐和/或那格列奈或其可药用的盐的组合。
相应的活性成分或其可药用的盐还可以以溶剂化物如水合物或包含用于结晶的其它溶剂的溶剂化物的形式被使用。
联用的化合物可以以可药用盐的形式存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可以与碱形成盐。
通过分别使用式(I)的RXR-拮抗剂类物质的代表性物质或AT1-受体拮抗剂或胰岛素分泌增强剂或者通过将本发明所用的活性物质联用所发挥的药学活性可以用例如现有技术中已知的相应药理学模型来进行证明。本领域技术人员完全能够选择相关的动物试验模型来证明上下文所示的治疗适应症和治疗益处。
实验部分-生物学
1)体外模型：报道基因试验
为了测定RXR-拮抗剂在细胞水平的作用，用报道基因试验来对一种拮抗剂的基因表达和调节进行评估。用于RXRα同型二聚体的报道基因试验是用9-顺式-视黄酸和LG100268——RXR选择性配体来进行的。将HEK293细胞用hRXRα表达载体——pcDNA-hRXRα和报道质粒——pGL3proCRBPII转染。对于这些试验而言，将细胞接种到96孔组织培养板中。在第二天，向存在或不存在RXR拮抗剂的培养基中加入作为激活配体的9-顺式-视黄酸或LG100268。将其培养20-24小时后，将细胞溶解并对荧光素酶活性进行测量。
2)体内模型：KKAy小鼠
KKAy小鼠[Iwatsuka等人，Endocrinol.Jpn.，17：23-35(1970)]的特征在于严重的肥胖和一些2型糖尿病的特征[Herberg等人，Metabolism，26：59-99，1970，Hayase等人，Am.J.Physiol.，271：E333-9，1996]。这种动物模型可用于肥胖和糖尿病的发病机理、治疗和预防的研究。
用与Yamauchi等人[J.Clin.Invest.，108：1001-13，2001]所述方法相似的方法用肥胖的糖尿病KKAy小鼠来测定RXR-拮抗剂的功效。将预先喂食了1-2周高脂肪饮食的8-9周大的雄性KKAy小鼠分组。将RXR拮抗剂以食物混合物的形式给药1-2周。在给药期间对体重和摄食进行监测。在给药后，取血样并在离心(4℃，1,500xg，10分钟)后将肝素化的血浆样品存储在-80℃下以用其进行血浆参数的测量。用可以通过商业途径获得的试剂盒来对这些参数进行测量。
迄今为止，根据该体内KKAy筛选中所观察到的数据，十分优选的化合物是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物。
3)体内模型：RXRα结合试验
将各种浓度的3H 9-顺式-RA(视黄酸)在含有或不含有50ng全长谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-人RXRα的条件下在4℃下、在200微升结合缓冲液中、在连续旋转的条件下培养18小时。加入80微升20％羟磷灰石(HA)浆液后，将反应试管在4℃下再培养15分钟，然后，将其在15’000g-力下离心2分钟。将所收集的HA用250微升缓冲液洗涤3次，将其重新混悬于250微升乙醇中，然后将其转移到一个包含5mL闪烁液的小瓶中以对其放射性进行测量。
竞争结合试验：该竞争结合试验是用20tm 3H 9-顺式-RA在不存在(100％结合)或存在浓度递增的(10-10～10-4M)例如HX531的情况下进行的。
实验部分-药理学
这里所用的药物制剂是用于例如肠道给药，例如口服给药的制剂，或者也可以是直肠或胃肠外给药于恒温动物的制剂，该制剂仅包含药理学活性化合物或者还包含常规的药用辅助物质。例如，该药物制剂包含约0.1％至90％，优选约1％至约80％的活性化合物。用于肠道或胃肠外给药的药物制剂，以及用于局部给药例如眼给药的药物制剂可以为例如单位剂型，如包衣片、片剂、胶囊或栓剂并且还可以是安瓿剂。这些制剂是用本身已知的方式来进行制备的，例如用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冷冻干燥方法来进行制备。因此，用于口服的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合，如果需要的话将得到的该混合物制粒，和如果需要或必需的话，在加入适宜的辅助物质后，将该混合物或颗粒加工成片剂或包衣片来进行制备。
上述药物组合物可以通过加入药理学和药学可接受的添加剂来进行制备。药理学和药学可接受的添加剂的实例包括例如赋形剂、崩解剂和崩解助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、基质材料、溶解剂和溶解助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、推进剂、粘合剂等等。
活性化合物的剂量可取决于许多因素，如给药方式、恒温(温血)动物种类、年龄和/或个体情况。
本发明的药物组合的活性成分的优选剂量可以是治疗有效剂量，尤其是那些可以通过商业途径获得的剂量。
通常，在口服给药的情况中，对于例如约75kg重的患者而言，估算可将约0.01mg至约1000mg的适宜日剂量进行给药。
一般而言，可将式(I)的RXR-拮抗剂以适宜的剂量单位形式例如胶囊或片剂的形式提供，其包含治疗有效量，例如约20至约320mg，可用于向患者给药。活性成分的应用可以每天进行最多三次，开始可以使用例如20mg或40mg的活性成分日剂量，通过每日80mg渐增并进一步增至每日160mg到最多每日320mg。活性成分优选分别以80mg或160mg的剂量每天两次地进行应用。在低剂量制剂的情况中，可以使用20mg或40mg的活性成分剂量。例如可以在早晨、中午或在晚上服用相应的剂量。优选每天两次地给药。
下面的段落对代表性的包含药学有效量的式(I)化合物的盖伦制剂进行了描述。
片剂：
可以如下那样制备各包含50mg式(I)所定义的活性成分或其盐的片剂：
组成(10000片)
活性成分 500.0g
乳糖 500.0g
马铃薯淀粉 352.0g
明胶 8.0g
滑石粉 60.0g
硬脂酸镁 10.0g
二氧化硅(高分散的) 20.0g
乙醇 适量
将活性成分与乳糖和292g马铃薯淀粉混合并将该混合物用明胶的乙醇溶液润湿并通过过筛将其制粒。在干燥后，混入剩余的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅并将该混合物压制成片剂，片重为145.0mg并且每片包含50.0mg活性成分；如果需要的话，可以为该片剂提供断开的刻痕以用于该剂量的进一步细分。
无菌溶液：
将包含20％作为增溶剂的环糊精和3mg作为活性成分的本发明的活性成分或其盐例如其钠盐的进行了灭菌过滤的明胶水溶液在无菌条件下和加热的同时与包含作为防腐剂的苯酚的无菌明胶溶液进行混合，混合方式为使得1.0mL溶液具有下面的组成：
活性成分 3mg
明胶 150.0mg
苯酚 4.7mg
含有20％作为增溶剂的环糊精的蒸馏水 1.0mL
用于注射的无菌干物质：
将5mg作为活性成分的工作实施例中所述的式I化合物之一溶解于1mL包含20mg甘露醇和20％作为增溶剂的环糊精的水溶液中。将该溶液过滤灭菌并在无菌条件下将其引入到2mL的安瓿中，将其深度冷冻并将其冷冻干燥。在使用前，将该冷冻干燥物溶解于1mL蒸馏水或1mL生理盐水溶液中。将该溶液肌内或静脉内给药。也可以将该制剂引入到双室注射安瓿中。
膜包衣片：
可以如下那样制备10000片各自包含100mg本发明的活性成分的膜包衣片：
活性成分 1000g
玉米淀粉 680g
胶体硅酸 200g
硬脂酸镁 20g
硬脂酸 50g
羧甲基淀粉钠 250g
水 适量
将作为活性成分的式(I)化合物之一，例如工作实施例中所述的化合物、50g玉米淀粉和胶体硅酸用由250g玉米淀粉和2.2kg软化水所组成的淀粉糊加工成一种潮湿的物质。将这种湿物质挤压通过一种筛孔尺寸为3mm的筛并将其在流化床干燥器中在45℃下干燥30分钟。将该进行了干燥的颗粒用筛孔尺寸为1mm的筛筛分，将其与预先进行了筛分(1mm筛网)的330g玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠的混合物进行混合，并将其压缩成略微双凸的片剂。
用与上述方法相似的方法，还可制备包含
实验部分-化学中任何一种的不同化合物的制剂。
实验部分-化学
式(I)的化合物可以按照例如下面的反应流程图和工作实施例中的描述来进行制备。
参考实施例
单取代的对苯二甲酸单甲酯的合成
在下述实施例中用作原材料的单取代的对苯二甲酸单甲酯可以按照如下段落中的描述来进行合成。
反应流程图1：
4-二溴甲基-3-氟苯甲酸(2)
将3-氟-4-甲基-苯甲酸(1，0.19mol)、N-溴琥珀酰亚胺(0.45mol)和过氧化苯甲酰(9.1mmol)在CCl4(360mL)中的溶液回流36小时。将该反应混合物冷却至室温并过滤。将残余物用CCl4洗涤并将合并的滤液浓缩，得到4-二溴甲基-3-氟苯甲酸(2)粗品。
3-氟-4-甲酰基苯甲酸(3)
在50℃下，在10分钟内将AgNO3(0.39mol)在热H2O(90mL)中的溶液滴加到4-二溴甲基-3-氟苯甲酸(2，0.19mol)粗品的乙醇(EtOH)(480mL)溶液中，然后将该混合物在相同的温度下搅拌45分钟。在冷却至室温后，将该混合物倾倒到1N HCl(200mL)中并过滤。将残余物用EtOH洗涤并将滤液浓缩至约300mL。将该混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取两次并将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。通过过滤收集结晶并将其用乙醚/己烷(1∶1)进行洗涤，得到3-氟-4-甲酰基苯甲酸(3)。
3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(4)
将60％NaH(0.14mol)分批加入到3-氟-4-甲酰基苯甲酸(3，0.12mol)在无水DMF(330mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中滴加碘甲烷(0.14mol)。将其在室温下搅拌5小时后，将反应混合物倾倒到1N HCl(约1000mL)中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，将其真空蒸发，得到3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(4)粗品。
2-氟对苯二甲酸4-甲酯(5)
将80％NaClO2(0.13mol)在H2O(50mL)中的溶液滴加到3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(4，0.12mol)粗品和氨基磺酸(0.13mol)在H2O(50mL)和CH3CN(100mL)中的溶液中。在搅拌1小时后，将反应混合物倾倒到饱和Na2SO3水溶液和1N HCl中并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，将其真空蒸发。通过过滤收集结晶并用乙醚/己烷(1∶1)对其进行洗涤，得到白色固体形式的2-氟对苯二甲酸4-甲酯(5)。
3-氟-4-甲酰基苯甲酸苄酯(6)
将60％NaH(0.23mol)分批加入到3-氟-4-甲酰基苯甲酸(3，0.19mol)在无水二甲基甲酰胺(DMF)(570mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌45分钟。向该混合物中滴加苄基溴(0.23mol)。将其在室温下搅拌5小时后，将反应混合物倾倒到1N HCl(约1000mL)中并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，将其真空蒸发，得到3-氟-4-甲酰基苯甲酸苄酯(6)粗品。
2-氟对苯二甲酸4-苄酯(7)
将80％NaClO2(0.19mol)在H2O(100mL)中的溶液滴加到3-氟-4-甲酰基苯甲酸苄酯(6，0.19mol)粗品和氨基磺酸(0.19mol)在H2O(300mL)和CH3CN(150mL)中的溶液中。将其搅拌1小时后，将反应混合物倾倒到1NHCl中并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，将其真空蒸发。通过过滤收集结晶并用乙醚/己烷(1∶1)对其进行洗涤，得到白色固体形式的2-氟对苯二甲酸4-苄酯(7)。
2-氟对苯二甲酸4-苄酯1-甲酯(8)
将2-氟对苯二甲酸4-苄酯(7)(0.14mol)在SOCl2(60mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温并将其真空浓缩，得到4-氯羰基-2-氟苯甲酸苄酯粗品。将该粗品在甲苯(30mL)中的溶液在10分钟内滴加到三乙胺(0.27mol)在甲醇(MeOH)(200mL)中的溶液中。将其搅拌1小时后，将该混合物倾倒到1N HCl中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，将其真空蒸发，得到2-氟对苯二甲酸4-苄酯1-甲酯(8)粗品。
2-氟对苯二甲酸1-甲酯(9)
将2-氟对苯二甲酸4-苄酯1-甲酯(8，0.14mol)粗品在EtOH(210mL)和EtOAc(210mL)中的溶液用10％Pd/C(4.0g)在氢气气氛下在室温下处理5小时。在将催化剂滤出后，将滤液真空蒸发。收集结晶并用乙醚/己烷(1∶1)对其进行洗涤，得到白色固体形式的2-氟对苯二甲酸1-甲酯(9)。
或者，可以按照从1到5的方法由10来合成2-氟对苯二甲酸1-甲酯(9)。
本发明的苯并二氮杂衍生物例如可以按照如下段落的描述来进行合成。此外，还描述了现有技术中已知的比较实施例的合成。
化合物，例如其中R3是
CO-R5的式(IIc)的化合物的合成：
(2-硝基苯基)(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)胺
本发明的化合物可以通过EP 906’907(其在这里被引入作为参考)中所述的方法来进行合成。起始材料(11)例如可以通过Ebisawa等人(Chem.Pharm.Bull.，1999，47(12)，1778-1786)所报道的方法来进行合成。
反应流程图2：
甲基(2-硝基苯基)(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)胺(R4＝CH3)(12)
在0℃下，将60％NaH(0.41mol)分批加入到(2-硝基苯基)(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)胺(11，0.27mol)在无水DMF(1770mL)中的溶液中并将其在室温下搅拌45分钟。向该混合物中滴加碘甲烷(MeI)(30.6mol)并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒到冰水(约2500mL)中并用乙醚(Et2O)(5×400mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2×400mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，并用SiO2(150g)进行处理。在蒸发掉溶剂后，将残余物加载到硅胶柱上。通过快速柱色谱进行处理(2000g SiO2；己烷/EtOAc＝10∶1)，得到标题化合物(12)(R4＝CH3)。
N-甲基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2-苯二胺(R4＝CH3)(13)
将甲基(2-硝基苯基)(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)胺(12)(R4＝CH3，0.26mol)在EtOH(3200mL)中的溶液用10％Pd/C(8.9g)在氢气气氛下在室温下处理2.5小时。滤出催化剂，将滤液蒸发，得到上面的二胺(13)(R4＝CH3)。
N-{2-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]-苯基}-对(氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(14)
在室温下，将草酰氯(0.41mol)在无水CH2Cl2(1800mL)中的溶液在15分钟内滴加到对苯二甲酸单-甲酯(0.41mol)和吡啶(0.45mol)在无水CH2Cl2(4400mL)中的混悬液中。将其在该温度下搅拌50分钟后，对该混合物进行蒸发并将其真空干燥。将所得的白色粉末在室温下加入到N-甲基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2-苯二胺(13)(R4＝CH3，0.27mol)在无水吡啶(330mL)和无水甲苯(1200mL)中的溶液中。将其搅拌20小时后，将该混合物冷却至0℃，用2N HCl(2400mL)处理并过滤。将滤液分层，将水层用EtOAc萃取(2×600mL)。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(600mL)和盐水(600mL)洗涤，用MgSO4干燥。将该溶液用SiO2(180g)处理并蒸发。残余物加载到硅胶柱上。通过快速柱色谱进行处理(2000g SiO2；己烷/EtOAc＝5∶1)，得到该酯(14)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-(5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(15)
在室温下，将N-{2-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]苯基}对(氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(14)(R4＝CH3，Z＝H、约0.23mol)在无水CH2Cl2(108mL)中的溶液用多磷酸(980g)进行处理，并在50分钟内将温度从室温缓慢升至110℃，同时通过蒸馏除去CH2Cl2。将其在110℃下搅拌24小时后，将混合物冷却至0℃，用H2O(3000mL)处理并用EtOAc(4×800mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水(800mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，用SiO2(140g)处理，并将其进行蒸发。将残余物加载到硅胶柱上。通过快速柱色谱进行处理(1600g SiO2；己烷/EtOAc＝4∶1)，得到黄色固体形式的该酯(15)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-(5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(15)
将N-甲基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2-苯二胺(13)(0.48mol)、对苯二甲酸单甲酯(0.48mol)和POCl3(0.95mol)在无水甲苯(1750mL)中的溶液在80℃下加热4天。在冷却至室温后，将该混合物用EtOAc(1500mL)稀释。将该混合物用5N NaOH、盐水洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将残余物混悬于己烷中。通过过滤收集结晶并将其用己烷进行洗涤，得到黄色固体形式的该酯(15)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-(2-溴-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(16)
将4-(5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(15)(R4＝CH3，Z＝H，5.78mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液用三溴化吡啶鎓(6.36mmol)在氮气气氛下在室温下处理过夜。将反应混合物倾倒到Na2SO3水溶液中并用CH2Cl2对其进行萃取。将有机层用10％Na2SO3、H2O和盐水洗涤两次并用MgSO4干燥。在蒸发掉溶剂后，将残余物通过快速柱色谱进行纯化(SiO2；己烷/EtOAc＝20∶1)，得到溴化物(16)(R4=CH3，Z＝H)。
4-(2-乙酰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3)(19)
将4-(2-溴-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(16，R5＝CH3，Z＝H，1.9mmol)、丁基乙烯基醚(4.8mmol)、Pd(OAc)2(0.058mmol)、DPPP(0.11mmol)、K2CO3(2.3mmol)和H2O(0.3mL)在DMF(5mL)中的混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌1.5小时。在冷却至室温后，将该混合物倾倒到1N HCl中并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用H2O、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱进行纯化(SiO2；己烷∶EtOAc＝9∶1至3∶1)，得到黄色固体形式的该酯(19)(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3)。
4-[5，7，7，10，10-五甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基]苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(17)
将4-(2-溴-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(16)(R4＝CH3，Z＝H，4.8mmol)、二(频那醇)二硼(5.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.15mmol)和KOAc(14mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(20mL)中的混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌3.5小时。在冷却至室温后，将该混合物倾倒到1N HCl中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱进行纯化(SiO2；己烷∶EtOAc＝8∶1至4∶1)，得到黄色固体形式的该酯(17)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-[2-(4-氯苯甲酰基)-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基]苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H，R5＝4-氯苯基)(19)
将4-[5，7，7，10，10-五甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基]苯甲酸甲酯(17)(R5＝CH3，Z＝H，0.89mmol)和苯基硼酸(1.8mmol)在THF(＝四氢呋喃)/MeOH(4∶3，14mL)中的溶液用2N HCl(14mL)进行处理。将其搅拌5小时后，将该混合物用EtOAc萃取。将萃取物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将所得的残余物通过快速柱色谱进行纯化(SiO2；己烷∶EtOAc 4∶1至1∶1)，得到含有苯基硼酸杂质的12-(4-甲氧基羰基苯基)-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-2-硼酸(18)(R4＝CH3，Z＝H)。
将上面的硼酸、4-氯苯甲酰氯(1.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.040mmol)和Cs2CO3(2.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌9小时。在冷却至室温后，将该混合物倾倒到1N HCl中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱进行纯化(SiO2；己烷∶EtOAc＝7∶1)，得到黄色固体形式的该酯(19)(R4＝CH3，Z＝H，R5＝4-氯苯基)。
4-(2-乙酰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5-]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3)(20)
将4-[5，7，7，10，10-五甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基]苯甲酸甲酯(19)(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3，0.90mmol)在THF/MeOH(3∶1，4mL)中的溶液用1N NaOH(1mL)进行处理并将该混合物搅拌12小时。将该混合物倾倒到1N HCl中并用EtOAc进行萃取。将该萃取物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。通过过滤收集所得的固体并将其用乙醚/己烷(1∶10)进行洗涤，得到黄色固体形式的该苯甲酸(20)(R4＝CH3，Z＝H，R5＝CH3)：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，t)，1.14(3H，s)，1.27(3H，s)，1.32(3H，s)，1.61-1.70(4H，m)，2.59(3H，s)，3.30(3H，s)，6.89(1H，s)，6.93(1H，s)，7.01(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.93(2H，d)，8.16(2H，d)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(3H，t)，1.01(3H，s)，1.15(3H，s)，1.19(3H，s)，1.45-1.55(4H，m)，2.44(3H，s)，3.16(3H，s)，6.77(1H，s)，6.98(1H，s)，7.07(1H，d)，7.63-7.69(2H，m)，7.72(1H，d)，7.93(2H，d)，13.03(1H，br)。
反应流程图3：
根据Thomas C.Kuhler等人(Journal of Medicinal Chemistry.，1998，41(11)，1777-1788)或WO96/33191所报道的方法来合成4-氨基-3-硝基苯乙酮(21)。
3-硝基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基)苯乙酮(22)
在室温下，向6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘(48mmol)和4-氨基-3-硝基苯乙酮(21)(44mmol)在THF(130mL)中的溶液中加入K3PO4-nH2O(65mmol)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(2.2mmol)和Pd2(bda)3(1.1mmol)。将该反应混合物在70℃下加热17小时。在冷却后，将该混合物用硅藻土过滤。将滤液用H2O稀释并用EtOAc进行萃取。将有机层用1N HCl、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将所得的固体用Et2O进行洗涤，得到该苯乙酮(22)。
4-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]-3-硝基苯乙酮(R4＝CH3)(23)
将60％NaH(11mmol)分批加入到3-硝基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基)苯乙酮(22，11mmol)在无水DMF(36mL)中的溶液中并将其在室温下搅拌45分钟。向该混合物中滴加MeI(12mmol)并将该混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倾倒到冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用H2O、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，并用SiO2(12g)进行处理。在蒸发掉溶剂后，将残余物加载到硅胶柱上。通过快速柱色谱进行处理(200g SiO2；己烷/EtOAc＝10∶1)，得到该苯乙酮(23)(R4＝CH3)。
3-氨基-4-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]苯乙酮(R4＝CH3)(24)
将SnCl2-2H2O(21mmol)加入到4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]-3-硝基苯乙酮(23)(R4＝CH3，4.3mmol)在EtOAc(30mL)中的溶液中并将该混合物在80℃下加热1小时。将其冷却后，向反应混合物中依次加入碎冰和1N NaOH(55mL)。将该反应混合物用硅藻土(9g)过滤并用EtOAc对其进行洗涤。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将所得的固体用己烷进行洗涤，得到该胺(24)(R4＝CH3)。
N-{5-乙酰基-2-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]苯基}-3-氟对(氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝3-F)(25)
室温下，将草酰氯(6.7mmol)滴加到2-氟对苯二甲酸4-甲酯(6.2mmol)和1滴DMF的无水CH2Cl2(30mL)溶液中。将其搅拌2小时后，将该混合物真空浓缩。在室温下，将所得残余物的THF(15mL)溶液滴加到3-氨基-4-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]苯乙酮(24)(R4＝CH3，5.6mmol)、无水三乙胺(7.3mmol)在无水THF(35mL)中的溶液中。将其搅拌2小时后，将该混合物用水进行处理并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥。将该溶液真空蒸发并将残余物通过快速柱色谱进行纯化(100g SiO2；己烷/EtOAc＝10∶1至4∶1)，得到该酯(25)(R4＝CH3，Z＝3-F)。
4-(2-乙酰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝3-F)(19)
将N-{5-乙酰基-2-[甲基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]苯基}-3-氟对(氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(25)(R4＝CH3，Z＝3-F，0.57mmol)在无水CH2Cl2(0.5mL)中的溶液用多磷酸(5g)在室温下进行处理并将其温度从室温缓慢升至120℃。在将其在120℃下搅拌1小时后，将该混合物冷却至室温，将其倾倒到碎冰中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤并用MgSO4干燥。将该萃取物用SiO2(1.5g)进行处理并将其蒸发。将残余物加载到硅胶柱上。通过快速柱色谱进行处理(15g SiO2；己烷/EtOAc＝10∶1至2∶1)，得到该酯(R4＝CH3，Z＝3-F)(19)。
4-(2-乙酰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟苯甲酸(R4＝CH3，Z＝3-F)(20)
将4-(2-乙酰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟苯甲酸甲酯(19)(R4＝CH3，Z＝3-F，0.25mmol)在THF(2.5mL)和MeOH(0.14mL)的混合物中的溶液用1NNaOH(0.41mL)进行处理并将该混合物搅拌12小时。将该混合物倾倒到1N HCl中并用EtOAc进行萃取。将该萃取物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。通过过滤收集所得的固体并用Et2O对其进行洗涤，得到黄色固体形式的该酸(20)(R4＝CH3，Z＝3-F)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(6H，s)，1.26(6H，s)，1.53-1.62(4H，m)，2.55(3H，s)，3.29(3H，s)，6.75(1H，s)，7.03(1H，s)，7.18(1H，d)，7.71(1H，d)，7.75(1H，d)，7.81(1H，dd)，7.90-7.98(2H，m)，13.47(1H，br)。
用与上述方法相似的方法制备下面的类似物。
4-(2-乙酰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-2-氟苯甲酸(R4＝CH3，Z＝2-F)(20a)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H，s)，1.14(3H，s)，1.25(3H，s)，1.30(3H，s)，1.56-1.65(4H，m)，2.55(3H，s)，3.27(3H，s)，6.94(1H，s)，7.10(1H，s)，7.17(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.66(1H，dd)，7.78(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.96(1H，dd)，13.46(1H，br)。
4-(2-乙酰基-5-乙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝C2H5，Z＝H)(20b)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13(3H，s)，1.24(3H，s)，1.26(3H，t)，1.36(3H，s)，1.41(3H，s)，1.66-1.76(4H，m)，2.66(3H，s)，3.77-3.84(2H，m)，3.90-3.98(1H，m)，7.02(1H，s)，7.18(1H，s)，7.29(1H，d)，7.86-7.90(2H，m)，7.96(2H，d)，8.16(2H，d)，13.19(1H，br)。
4-(2-乙酰基-5-乙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟苯甲酸(R4＝C2H5，Z＝3-F)(20c)
1UH-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(6H，s)，1.18(3H，t)，1.23(3H，s)，1.28(3H，s)，1.55-1.62(4H，m)，2.55(3H，s)，3.64-3.75(2H，m)，3.86-3.94(1H，m)，6.78(1H，s)，7.02(1H，s)，7.19(1H，d)，7.72(1H，d)，7.77(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.90-7.97(2H，m)，13.39(1H，br)。
使用适宜的起始材料和条件，通过重复上述操作，得到了下面的化合物。
化合物，例如其中R3是氢且R4是C3-7-链烯基或C3-C7-炔基或C2-C7-烷
酰基的式(IIc)的化合物的合成：
反应流程图4：
4-(7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(26)；和
4-(7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(27)
将4-(7，7，10，10-四甲基-5-丙基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13--二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(15)(R4＝C3H7，10mmol)在25％HBr-AcOH(35mL)中的溶液在90℃下加热17小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒到冰水中并用EtOAc对其进行萃取。将该萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，将其真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱进行纯化(SiO2；己烷/EtOAc＝3∶1至0∶1)，得到该酯(26)和该酸(27)。
4-(5-乙酰基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R8＝CH3)(29)
将4-(7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(27)(0.47mmol)和吡啶(1.2mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液用乙酰氯(1.0mmol)处理并将其在室温下搅拌6小时。将该混合物倾倒到1N HCl中并用EtOAc进行萃取。将萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将所得的固体用反相HPLC进行纯化(0.1％TFA，30-100％CH3CN梯度洗脱)，得到该酸(29)。
4-(5-烯丙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝烯丙基)(28)
将60％NaH(4.2mmol)分批加入到4-(7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(27)(1.9mmol)在无水DMF(7mL)中的溶液中并将其在室温下搅拌45分钟。向该混合物中加入烯丙基溴(9.4mmol)和KI(4.2mmol)。将其搅拌13小时后，将反应混合物倾倒到冰水中并用EtOAc进行萃取。将该萃取物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，将其真空蒸发，得到4-(5-烯丙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸烯丙酯粗品。
将上面的粗品在DMF(10mL)中的溶液用2N NaOH(2mL)进行处理并将该混合物搅拌16小时。将该混合物倾倒到1N HCl中并用EtOAc进行萃取。将该萃取物用盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将所得的残余物用反相HPLC进行纯化(0.1％TFA，30-100％CH3CN梯度洗脱)，得到该酸(28)(R4＝烯丙基)。
使用适宜的起始材料和条件，通过重复上述操作得到了下面的化合物。
化合物，例如其中R3是氧基的式(IIc)的化合物的合成：
反应流程图5：
3-硝基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基)苄腈(30)
在室温下向6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘(61.3mmol)和4-氨基-3-硝基苄腈(61.3mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入NaOtBu(67.4mmol)、2-(叔-丁基膦基)联苯(6.13mmol)和Pd2(bda)3(3.06mmol)。将该反应混合物在80℃下加热2小时。冷却后，将该混合物用硅藻土过滤。将滤液用H2O稀释并用EtOAc进行萃取。将有机层用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将所得的固体用己烷和EtOAc的混合物(8∶1)进行洗涤，得到(30)。
4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]-3-硝基苄腈(R4＝CH3)(31)
在0℃下，将NaH(60％，6.44mmol)分批加入到3-硝基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基)苄腈(30，R4＝CH3，4.29mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将该反应混合物缓慢加温至室温并将其搅拌1小时。向该混合物中滴加MeI(6.44mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物用H2O稀释并用Et2O进行萃取。将有机层用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将所得的固体用己烷进行洗涤，得到(31)(R4＝CH3)。
3-氨基-4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]苄腈(R4＝CH3)(32)
将SnCl2-2H2O(0.17mol)加入到4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]-3-硝基苄腈(31)(R4＝CH3，34.0mmol)在EtOAc(125mL)中的溶液中并将该混合物在80℃下加热1小时。在冷却后，向该反应混合物中依次加入6N NaOH(120mL)、H2O(150mL)和EtOAc(150mL)。并将该反应混合物用硅藻土(25g)过滤并用EtOAc进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将所得的固体用己烷进行洗涤，得到(32)(R4＝CH3)。
4-(2-氰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂-苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(R4＝CH3，Z＝H)(33)
将3-氨基-4-[甲基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基]苄腈(32)(R4＝CH3，30.0mmol)、对苯二甲酸单甲酯(30.0mmol)、POCl3(69.0mmol)和甲苯(200mL)的混合物在80℃下加热3天。在冷却后，将该反应混合物用1N HCl(100mL)和H2O(100mL)进行处理并用EtOAc对其进行萃取。将有机层用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱进行纯化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到(33)(R4＝CH3，Z＝H)。
4-(2-氰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝CH3，Z＝H)(34)
在室温下，向4-(2-氰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸甲酯(33)(R4＝CH3，Z＝H，12.3mmol)在DMF(15mL)和THF(45mL)中的溶液中加入2N NaOH(18.5mmol)。将该反应混合物在相同的温度下搅拌1天。将该混合物用1NHCl(30mL)酸化，用H2O稀释，并用EtOAc进行萃取。将有机层用MgSO4干燥并将其真空蒸发。将所得的固体用己烷和Et2O进行洗涤，得到(34)(R4＝CH3，Z＝H)：1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，s)，1.15(3H，s)，1.28(3H，s)，1.32(3H，s)，1.61-1.72(4H，m)，3.28(3H，s)，6.90(1H，s)，6.93(1H，s)，6.99(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.90(2H，d)，8.17(2H，d)。
用与上述方法相似的方法制备下面的类似物。
4-(2-氰基-5-乙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)苯甲酸(R4＝C2H5，Z＝H)(34a)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，s)，1.16(3H，s)，1.26(3H，t)，1.27(3H，s)，1.31(3H，s)，1.62-1.71(4H，m)，3.59-3.82(2H，m)，6.90(1H，s)，6.92(1H，s)，7.00(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.92(2H，d)，8.18(2H，d)。
4-(2-氰基-5，7，7，10，10-五甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂-苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-2-氟-苯甲酸(R4＝CH3，Z＝2-F)(34b)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H，s)，1.13(3H，s)，1.26(3H，s)，1.29(3H，s)，1.56-1.69(4H，m)，3.26(3H，s)，6.95(2H，s)，7.09(1H，s)，7.22(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.63-7.68(3H，d)，7.92(1H，t)，13.47(1H，br s)。
4-(2-氰基-5-乙基-7，7，10，10-四甲基-7，8，9，10-四氢-5H-5，13-二氮杂苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]萘-12-基)-3-氟-苯甲酸(R4＝C2H5，Z＝3-F)(34c)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H，s)，1.10(3H，s)，1.24(3H，t)，1.31(3H，s)，1.35(3H，s)，1.57-1.73(4H，m)，3.68-3.79(1H，m)，3.92-4.06(1H，m)，6.87(1H，s)，7.11(1H，s)，7.32(1H，d)，7.68-7.82(3H，m)，7.99-8.04(2H，m)，13.53(1H，br s)。
在N-烯丙基衍生物(38)的情况中，可以使用适宜的起始材料和条件如下面的流程图所示那样来获得该化合物。
反应流程图6：
使用适宜的起始材料和条件，通过重复上述方法得到了下面的化合物。
Claims (12)
1.式(I)的化合物或其可药用的盐，
其中R1和R2彼此独立地表示氢或C1-C7-烷基，或R1和R2与它们所连接的苯环的碳原子合在一起形成5-、6-或7-元环烷基环，该环可任选地被一个或多个C1-C7-烷基所取代，该烷基还可以一起形成一个或多个3-、4-、5-、6-或7-元环；R3表示-CN、-CO-R5或氢，条件是如果R3是氢的话，R4必需表示C3-C7-链烯基或C3-C7-炔基；R5表示芳基或未被取代或被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C7-烷氧基、羧基或芳基所取代的烷基；R4表示C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基或C2-C7-炔基或R4表示C2-C7-烷酰基；X表示配体(a)，
其中Y可以位于邻位、间位或对位上并且其中Y表示羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、芳氧基羰基、四唑基、SO3H或P(O)(OH)2；并且其中Z表示氢或选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素、CF3、氰基和NO2的取代基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2的位置如式(IIa)所示
3.如权利要求1所述的化合物，其如式(IIb)所示，
其中alk在各种情况中表示C1-C7-烷基且A是CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2。
4.如权利要求1所述的化合物，其如式(IIc)所示
5.如权利要求1所述的化合物，其中X表示对-羧基苯基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与R1和R2分别与之结合的苯环上的两个碳原子一起形成5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环；X表示4-羧基-苯基；R3是氰基或C2-C5-烷酰基；R4表示C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基或C2-C7-炔基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R3位于相对于式(I)中N-R4而言的对位上。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R4表示C1-C7-烷基并且优选地是甲基或乙基。
9.用于对人体进行治疗的式(I)的化合物或其盐。
10.RXR-拮抗剂，特别是式(I)所定义的RXR-拮抗剂在制造用于预防或治疗与RXR-拮抗作用有关的病症或疾病或延迟其进程的药物中的应用，所说的病症或疾病特别是选自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症、肥胖、血脂异常和骨质疏松。
11.一种包含如权利要求1所述的化合物以及生理学和药学上可接受的添加剂的药物组合物。
12.一种用于预防或治疗与RXR-拮抗作用有关的病症或疾病或延迟其进程的方法，该方法包括向需要该处置的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或者更优选的选自式(IIc)、(IIe)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)和(IIIf)的化合物的步骤，其中所说的与RXR-拮抗作用有关的病症或疾病优选选自糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症、肥胖、血脂异常和骨质疏松。
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