CN103601721B - 3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物及其制备方法和应用,具有下列通式结构：该合成工艺的反应条件温和、工艺路线短、反应成本低、催化剂价格低廉，且该化合物具备抑菌活性。

Description

3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物中间体有机合成领域，涉及一种合成3-(2-呋喃基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮系列衍生物及其合成方法和其单晶的制备。
背景技术
1,5-苯并二氮卓衍生物是一类重要的有机含氮杂环化合物，同时也是一类重要的药物中间体，具有很多良好的生物活性，具有抗神经过敏、安眠、镇静、消炎等特性。如：氯氮平和奥氮平均是抗精神病症的药物。因此，对于研究它的合成、结构以及生物活性之间的关系，一直是这类化合物研究的热点领域。
目前，1,5-苯并二氮卓衍生物的典型合成策略主要是通过邻苯二胺和α，β-不饱和羰基化合物或β-卤代酮或酮类化合物间的缩合/环化来实现的，多项研究均集中在如何采用不同的催化剂体系来提高反应的原子经济性。2009年，易文斌等（FluorineChem.，2009,130,1054）提出了一种全新的合成1,5-苯并二氮杂卓衍生物的方法，即使用了全氟辛基磺酸钾及全氟辛烷的氟水溶胶体系，于室温的条件下制备得到l,5-苯并二氮杂卓衍生物；2010年，邹建平等（TetrahedronLett.，2010,51,471）报道了在无溶剂的条件下，采用Ga(OTf)3作为催化剂，采用微波辐射法催化邻苯二胺和炔醇的缩合反应；2012年，刘运奎等（CN201210094478）公开了以邻苯二胺和炔烃类化合物经分子间的胺化/环化串联反应过程制备1,5-苯并二氮卓衍生物。
发明内容
解决的技术问题：提供一种3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物及其制备方法和应用，合成反应条件温和、工艺路线短、反应成本低、催化剂价格低廉，进一步明确有关分子的空间结构，并测定了其抑菌活性，从而为在药学和生物学领域的应用提供结构特征方面的证明。
技术方案：3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物，具有下列通式结构：
其中：
R：是4-Cl、2-Cl、4-N、2-N、α-C6H5、3,4-(OCH3)2、4-OCH3中的任意一种。
3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物的制备方法，制备步骤为：以5-(2-呋喃基)-1,3-环己二酮与邻苯二胺按照摩尔比1:1～1:1.5为原料，在有机溶剂中加热回流反应，且用分水器分离反应过程中产生的水，反应后所得产物冷却至室温下过滤，所得固体用体积浓度为50%-95%的乙醇重结晶即可得到橙黄色中间体烯胺化合物，所述有机溶剂为无水甲苯或苯的一种，合成路线如下：
将所得中间体烯胺化合物溶于溶剂中，在催化剂作用下，与芳香醛按照摩尔比1:1～1:1.5进行关环反应，经柱层析得到3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物；所述溶剂为乙醇，甲醇，乙酸乙酯中的一种；所述催化剂为醋酸，硫酸，盐酸中的一种；反应后柱层析的分离条件为：石油醚/乙酸乙酯=1:2～2:1（V/V），所述芳香醛为4-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-吡啶甲醛、2-吡啶甲醛、1-萘甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛；合成路线如下：
3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物单晶的制备方法，制备步骤为：取3-呋喃基二苯并二氮卓-1-酮类系列衍生物中的任意一种，用乙醇或乙酸乙酯将其溶解，置于室温下进行挥发1～3周。
3-(2-呋喃基)-11-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮在制备抑菌药物中的应用。
所述菌种为金黄色葡萄球菌和大肠杆菌其中的一种。
有益效果：本发明提供的合成反应条件温和、工艺路线短、反应成本低、催化剂价格低廉，且该化合物具备抑菌活性。
附图说明
图1是实施例2（3a）晶体结构示意图；
图2是实施例7（3b）晶体结构示意图；
图3是实施例8（3g）晶体结构示意图。
具体实施方式
下面结合实施实例详细说明本发明的技术方案，并不意味着对本发明的限制。
以下所有试剂皆为市售，所有溶剂皆购自国药集团，而4-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-吡啶甲醛、2-吡啶甲醛、α-萘甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苯甲醛则购自上海阿拉丁试剂有限公司。
5-(2-呋喃基)-1,3环己二酮的合成步骤参考下列文献：韩光范，董军科，汪芳明，邢正，赵玉媛[J].有机化学，2008,28(4):750-754.
将5-(2-呋喃基)-1,3环己二酮与邻苯二胺反应，得到中间化合物烯胺，接着与不同的芳香醛反应，制备得到3-(2-呋喃基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮系列衍生物。然后采用溶剂挥发法制备其单晶。
合成路线如下：
中间化合物烯胺2的合成通法
3-(2-呋喃基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮系列衍生物3的合成通法
单晶的制备方法如下：
将3-(2-呋喃基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮系列衍生物中的任意一种，加至洁净的小烧杯中，取合适的溶使固体完全溶解。然后用保鲜薄膜将烧杯口封住，并于薄膜上扎数个小孔，置于室温下挥发1～3周。
实施例1
烯胺中间体2的合成
在50mL无水甲苯中加入5mmol5-(2-呋喃基)-1,3-环己二酮，待其完全溶解后加入5mmol的邻苯二胺，加热回流24h,反应中产生的水用分水器予以分离。反应结束后，待反应液冷却至室温，过滤，所得固体用95%的乙醇重结晶即可得到橙黄色中间化合物2。收率为85%。熔点为206-208℃;MS(ESI)m/z:269.1(M+H+),291.1(M+Na+),536.8(2M+H+),558.9(2M+Na+);1HNMR(DMSO,500MHz)δ:2.36(m,2H,4-H),2.42(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=16.0Hz,6a-H),2.73(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=16.0Hz,6b-H),2.84(m,1H,5-H),4.67(s,1H,2-H),4.92(br,2H,14-NH),6.18-6.75(m,4H,Ph-H),8.37(s,1H,7-NH);R1:6.90(m,1H,3′-H),7.00(m,1H,4′-H),7.58(m,1H,5′-H);IR(KBr)υ:3452(m),3259(m),1535(s),1457(m),1253(m),1147(m),742(s)。
实施例2
化合物3-(2-呋喃基)-11-(4-氯苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3a)的合成
将5mmol实施例1制备的化合物2和5mmol4-氯苯甲醛和在2.5mL醋酸的条件下溶于25mL的乙醇中，搅拌回流3～4h,反应结束后，待反应液冷却至室温，将溶剂旋干后得到浅黄色固体，再通过柱层析得到目标化合物3a，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯=1:2。收率58%。熔点为226-228℃;MS(ESI)m/z:391.1(M+H+),413.1(M+Na+),802.8(2M+Na+);1HNMR（DMSO-d6,500MHz）δ:2.56(m,2H,2-H),2.88(dd,1H,J1=11.0Hz,J2=16.0Hz,4a-H),3.07(dd,1H,J1=11.0Hz,J2=16.0Hz,4b-H),3.49(m,1H,3-H),5.73(d,1H,J=6.0Hz,11-H),6.22(m,1H,10-NH),6.30-6.58(m,4H,Ph-H),7.62(s,1H,5-NH);6.58(m,2H,3'-H,4’-H),7.17(m,1H,5'-H);R:6.92(d,2H,J=7.5Hz,2''-H,6''-H),7.17(m,2H,3''-H,5''-H);IR(KBr)υ:3309(br),1602(m),1529(s),1382(s),1276(w),1149(w),738(m)。
实施例3
化合物3-(2-呋喃基)-11-(2-氯苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3b)的合成
将5mmol实施例1制备的化合物2和5mmol2-氯苯甲醛和在2.5mL醋酸的条件下溶于25mL的乙醇中，搅拌回流3～4h,反应结束后，待反应液冷却至室温，将溶剂旋干后所得固体通过柱层析得到目标化合物3b，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯=1:2。收率69%。熔点为144-146℃；MS(ESI)m/z:391.1(M+H+),413.1(M+Na+),802.9(2M+Na+);1HNMR（DMSO-d6,500MHz）δ:2.47(m,1H,2b-H),2.63(m,1H,2a-H),3.07(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=16.0Hz,4a-H),3.13(dd,1H,J1=4.5Hz,J2=16.0Hz4b-H),3.55(m,1H,3-H),5.94-6.48(m,4H,Ph-H),6.52(m,1H,10-NH),5.61(d,1H,J=6.0Hz,11-H),9.09(s,1H,5-NH);6.98(m,1H,3'-H),7.03(m,1H,4'-H),7.31(m,1H,5'-H);R:6.61(m,2H,4''-H,6''-H),6.82(m,1H,5''-H),7.61(s,1H,3''-H);IR(KBr)υ:3297(br),1596(m),1542(s),1388(s),1332(m),1168(m),1035(w),768(m)
实施例4
化合物3-(2-呋喃基)-11-(4-吡啶基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3c)的合成
将5mmol实施例1制备的化合物2和5mmol4-吡啶甲醛和在2.5mL醋酸的条件下溶于25mL的乙醇中，搅拌回流3～4h,反应结束后，待反应液冷却至室温，将溶剂旋干后所得固体通过柱层析得到目标化合物3c，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯=1:2。收率51%。熔点为188-190℃;MS(ESI)m/z:358.1(M+H+),380.1(M+Na+）,736.9(2M+Na+);1HNMR（DMSO-d6,500MHz）δ:2.67(m,1H,2a-H),2.56(m,1H,2b-H),3.07(dd,2H,J1=4.5Hz,J2=16.0Hz,4-H),3.56(m,1H,3-H),5.66(d,1H,J=6.0Hz,11-H),6.17(m,1H,10-NH),6.41-6.59(m,4H,Ph-H),8.97(s,1H,5-NH);6.65(m,1H,3'-H),6.91(m,1H,4'-H),7.62(m,1H,5'-H);R:6.88(d,2H,J=5.5Hz,2''-H,6''-H),8.22(d,2H,J=5.5Hz,3''-H,5''-H);IR(KBr)υ:3305(br),1598(m),1527(s),1392(s),1334(m),1263(w),1164(w),755(m)。
实施例5
化合物3-(2-呋喃基)-11-(2-吡啶基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3d)的合成
将5mmol实施例1制备的化合物2和5mmol2-吡啶甲醛和在2.5mL醋酸的条件下溶于25mL的乙醇中，搅拌回流3～4h,反应结束后，待反应液冷却至室温，将溶剂旋干后所得固体通过柱层析得到目标化合物3d，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯=1:2。收率43%。熔点为224-226℃；MS(ESI)m/z:358.1(M+H+),380.1(M+Na+),737.0(2M+Na+);1HNMR（DMSO-d6,500MHz）δ:2.63(m,1H,2a-H),2.91(m,1H,2b-H),3.09(dd,2H,J1=3.5Hz,J2=14.5Hz,4-H),3.9(m,1H,3-H),5.79(d,1H,J=6.0Hz,11-H),6.15(m,1H,10-NH),6.22-6.56(m,4H,Ph-H),8.95(s,1H,5-NH);6.56(m,2H,3'-H,4'-H),6.92(m,1H,5'-H);R:6.56(m,1H,6''-H),6.92(m,1H,4''-H),7.50(m,1H,5''-H),8.37(t,1H,J1=6.0Hz,J2=12Hz,3''-H);IR(KBr)υ:3307(br),1594(m),1531(s),1388(s),1348(m),1145(w),1010(w),746(m)。
实施例6
化合物3-(2-呋喃基)-11-（α-萘基）-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3e)的合成
将5mmol实施例1制备的化合物2和5mmol1-萘甲醛在2.5mL醋酸的条件下溶于25mL的乙醇中，搅拌回流3～4h,反应结束后，待反应液冷却至室温，将溶剂旋干后所得固体通过柱层析，得到目标化合物3e的两个同分异构体3e(a)和3e(b)，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯=2:1。其中3e(a)：收率35%。熔点为156-158℃；MS(ESI)m/z:407.2(M+H+),835.0(2M+Na+);1HNMR（DMSO-d6,500MHz）δ:2.56(m,2H,2-H),3.10(dd,1H,J1=8.5Hz,J2=16.5Hz,4a-H),3.17(dd,1H,J1=4.5Hz,J2=16.0Hz,4b-H),3.59(m,1H,3-H),6.06(m,2H,10-NH,11-H),6.16-6.42(m,4H,Ph-H),9.06(s,1H,5-NH);6.42(m,2H,3''-H,4''-H),7.51(m,1H,5''-H);R:7.61(m,4H,4''-H,5''-H,8''-H,9''-H),7.84(t,2H,J=9.5Hz,3''-H,6''-H),8.50(d,1H,J=8.5Hz,7''-H);IR(KBr)υ:3310(br),1598(m),1523(s),1388(s),1290(m),1151(m),1010(w),796(m)。
3e(b):收率30%；熔点为156-158℃;MS(ESI)m/z:407.2(M+H+),835.0(2M+Na+);1HNMR（DMSO-d6,500MHz）δ:2.64(m,1H,2a-H),2.98(m,1H,2b-H),3.22(dd,2H,J1=4.5Hz,J2=16.5Hz,4-H),3.51(m,1H,3-H),5.91(m,2H,11-H,10-NH),6.24-6.44(m,4H,Ph-H),9.08(s,1H,5-NH);6.55(m,1H,3'-H),6.63(m,1H,4'-H),6.97(m,1H,5'-H);R:6.97(m,4H,4''-H,5''-H,8''-H,9''-H),7.13(t,1H,J=7.5Hz,3''-H),7.55(m,1H,6''-H),8.53(m,1H,7''-H);IR(KBr)υ:3310(br),1598(m),1523(s),1388(s),1290(m),1151(m),1010(w),796(m)
实施例7
化合物3-(2-呋喃基)-11-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3f)的合成
将5mmol实施例1制备的化合物2和5mmol3,4-二甲氧基苯甲醛和在2.5mL醋酸的条件下溶于25mL的乙醇中，搅拌回流3～4h,反应结束后，待反应液冷却至室温，将溶剂旋干后所得固体通过柱层析得到目标化合物3f，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯=1:2。收率68%。熔点为126-128℃;MS(ESI)m/z:417.1(M+H+),832.9(2M+H+),855.0(2M+Na+);1HNMR（DMSO-d6,500MHz）δ:2.54(m,1H,2b-H),2.65(m,1H,2a-H),3.00(dd,1H,J1=7.5Hz,J2=16.0Hz,4a-H),3.07(dd,1H,J1=4.5Hz,J2=16.0Hz,4b-H),3.54(m,1H,3-H),5.62(d,1H,J=6.0Hz,11-H),6.16(m,1H,10-NH),6.16-6.50(m,4H,Ph-H),8.84(s,1H,5-NH);6.59(m,2H,3'-H,4'-H),7.61(m,1H,5'-H);R:3.59(m,6H,3''-OCH3,4''-OCH3),6.59(m,1H,6''-H),6.81(d,1H,J=1.5Hz,2''-H),6.88(d,1H,J=8.0Hz,5''-H);IR(KBr)υ:3126(br),1691(m),1604(s),1531(s),1327(m),1147(m),1024(s),711(s)。
实施例8
化合物3-(2-呋喃基)-11-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3g)的合成
将5mmol实施例1制备的化合物2和5mmol4-甲氧基苯甲醛和在2.5mL醋酸的条件下溶于25mL的乙醇中，搅拌回流3～4h,反应结束后，待反应液冷却至室温，将溶剂旋干后所得固体通过柱层析得到目标化合物3g，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯=1:2。收率58%。熔点为217-220℃；MS(ESI)m/z:387.0(M+H+),409.0(M+Na+),795.0(2M+Na+);1HNMR（DMSO-d6,500MHz）δ:2.54(m,1H,2a-H),2.65(m,1H,2b-H),3.01(dd,1H,J1=7.5Hz,J2=16.0Hz,4a-H),3.02(dd,1H,J1=4.5Hz,J2=16.0Hz,4b-H),3.53(m,1H,3-H),5.63(d,1H,J=6.0Hz,11-H),6.23(br,1H,10-NH),6.16-6.84(m,4H,Ph-H),8.85(s,1H,5-NH);6.84(m,1H,3'-H),6.88(m,1H,4'-H),7.61(m,1H,5'-H);R:3.60(s,3H,4''-OCH3),6.56(m,4H,2''-H,3''-H,5''-H,6''-H);IR(KBr)υ:3324(br),1591(m),1542(s),1386(m),1240(w),1170(w),748(m)
实施例9
室温下将经柱色谱分离得到的3-呋喃基-11-(4-氯苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3a)，用乙醇溶解于小烧杯中，于室温下挥发1～3周，得化合物的单晶。
实施例10
室温下将经柱色谱分离得到的3-呋喃基-2,3,4,5,10,11-八氢-11-(2-氯苯基)-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3b)，在乙酸乙酯为溶剂的条件下溶解，置于室温下挥发溶剂1～3周制得化合物的单晶。
实施例11
室温下将经柱色谱分离得到的3-呋喃基-2,3,4,5,10,11-八氢-11-(4-甲氧基苯基)二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮(3g)，在乙酸乙酯为溶剂的条件下溶解，置于室温下挥发扩散1～3周制得化合物的单晶。
实施例2(3a)、实施例7(3b)以及实施例8(3g)的结构式如下所示：
对实施例2(3a),实施例3(3b)，以及实施例8(3g)的晶体结构测定:
在显微镜下选取合适大小的单晶，在BrukerSMARTAPEXCCD探测仪上收集衍射点数据。在291(2)K温度下，用环氧树脂胶将单晶粘在玻璃丝上，使用石墨单色化MoKαradiation(λ=0.071073nm)射线进行收集。衍射强度数据经Lp因子和经验吸收校正。化合物的晶体结构分析和计算用SHELXL程序完成，并用SADABS作了吸收或消光校正。非氢原子坐标差Fourier合成获得，对全部非氢原子坐标及各向异性热参数进行了全矩阵最小二乘法修正，氢原子以理论加氢方法获得，并参与结构因子计算。有关晶体学数据见表1（3a）、表2（3b）和表3（3g）。而它们的最小不对称单元结构图见图1（3a）、图2（3b）和图3（3g）。
表1为化合物3a的晶体学数据
分子式 C23H21ClN2O3
分子量 408.87
晶系 单斜
空间群 P21/c
a/nm 14.2967(11)
b/nm 8.0027(6)
c/nm 18.5928(15)
α/(°) 90.00
β/(°) 105.6100(10)
γ/(°) 90.00
Volume/nm3 2048.8(3)
Z 4
密度 1.326
吸收因子 0.213
F(000) 856
Final R indices[I>2sigma(I)] R1=0.0931,wR2=0.2266
R indices(all data) R1=0.0658,wR2=0.2067
表2为化合物3b的晶体学数据
分子式 C23H19ClN2O2
分子量 390.85
晶系 正交
空间群 Pbca
a/nm 12.399(3)
b/nm 13.886(3)
c/nm 21.879(5)
α/(°) 90.00
β/(°) 90.00
γ/(°) 90.00
Volume/nm3 3767.1(16)
Z 8
密度 1.378
吸收因子 0.9459
F(000) 1632
Final R indices[I>2sigma(I)] R1=0.0747,wR2=0.2067
R indices(all data) R1=0.0600,wR2=0.1911
表3为化合物3g的晶体学数据
分子式 C24H22N2O3
分子量 386.44
晶系 单斜
空间群 P21/c
a/nm 11.3413(13)
b/nm 19.154(2)
c/nm 9.2622(11)
α/(°) 90.00
β/(°) 106.585(2)
γ/(°) 90.00
Volume/nm3 1928.4(4)
Z 4
密度 1.331
吸收因子 0.088
F(000) 816
Final R indices[I>2sigma(I)] R1=0.1032,wR2=0.1605
R indices(all data) R1=0.0624,wR2=0.1480
实施例12
将3-(2-呋喃基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮类系列衍生物中的任意一种，分别用DMSO或乙醇配成不同浓度，用微量加样器加到滤纸片上，使每片含化合物的质量分别为200、100、50、25、12.5μg，置室温下是溶剂挥发后备用。
将对数生长期的菌种用MH液体培养基稀释成10-6/mLCFU，取0.2mL加到MH琼脂培养板上，用L棒涂布均匀，然后将含药纸片贴在培养基上，于37℃培养24小时观察结果。
实验重复数次，抑菌结果取平均值。测试结果参考标准，抑菌圈直径尺寸小于6mm范围的，化合物没有抑菌活性；抑菌圈直径尺寸在6～10mm范围的，化合物的抑菌活性为抗药性；抑菌圈直径尺寸在11～15mm范围的，化合物的抑菌活性为轻度敏感；抑菌圈直径尺寸在16～20mm范围的，化合物的抑菌活性为高度敏感。抑菌效果见表4和表5。
表4化合物3a～3g对金黄色葡萄球菌的抑菌圈数据
表5化合物3a～3g对大肠杆菌的抑菌圈数据
实验结果表明：该系列衍生物的化合物均对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有一定的抑菌作用，其中化合物3f的抑菌活性最好，其次是化合物3g，化合物3a和3b的抑菌效果一般，化合物3c、3d和3e的抑菌效果较弱。

Claims (2)

1.3-(2-呋喃基)-11-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮，其特征在于具有下列结构：
其中：
R：是3,4-(OCH3)2。
2.3-(2-呋喃基)-11-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓-1-酮在制备抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌药物中的应用。
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