CN1035113A - 用于治疗的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于结构式(I)的化合物，它的盐和溶 剂化物，这些化合物的制备，含有这些化合物的药物 配方以及它们在医学上，尤其在治疗周期性偏头痛方 面的应用。结构式(I)如上。

Description

本发明是关于新的化学化合物，它们的制备，含有这些化合物的药用配方以及它们在医学上，尤其在治疗周期性偏头痛方面的应用。
在哺乳动物的外部和大脑用于传递5-羟基色胺(5-HT)作用的受体已经被确定，根据在最近的文章(Bradley  et  al，Neuropharmac.， 25，563(1986))中所建议的分类和命名，这些受体可以分为三种主要类型，即，“5-HT1类”、5-HT2和5-HT3。许多种类型的化合物以前一直被建议作为用于治疗目的的5-HT兴奋剂或拮抗物，但这些化合物始终不是专用的特殊类型的5-HT受体。现在我们发现了一种新的5-HT兴奋剂，其是专用的特殊类型的“5-HT1类”的受体，并将是用于治疗临床症状的有效治疗药剂，并说明了它是用于这种类型受体的可选择的兴奋剂。例如，上述受体传递颈动脉血管床中的血管收缩，从而调节了其中的血液流量。因而，本发明的化合物可以用于治疗或预防在该床中的血管收缩症状，例如，周期性偏头痛，一种涉及颈动脉过度扩张的症状。然而，在本发明的范围内，靶组织可以是任何由上述类型的“5-HT1类”受体传递作用的组织。
根据本发明的第一个方面，本发明提供结构式(I)的化合物以及它们的生理上可接受的盐和溶剂化物。结构式(I)如下：
Figure 8810881600111
其中R、R1和R2分别选自氢和C1-4烷基；R3和R4在R4为氢时R3不是苯甲基或取代的苄基的条件下，分别选自氢、C1～6烷基(包括环烷基)和芳基(其中烷基或芳基，后者包括苄基，任意地被一个或多个原子或基团取代，该基团分别选自卤素原子、C1-4烷基和芳基)；m是0至2的整数；n是0至3的整数；(w)是结构式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的基团：其中Y选自氧，亚甲基和
Figure 8810881600122
，而R5是氢，C1-4烷基，或苄基，Z和Z′分别选自 和亚甲基，结构(i)或(ii)中的手性中心★是存在于它的(S)或(R)型或它们的任何比例的(S)和(R)型的混合物中；X是选自如下的基团：
芳基(包括杂芳基)
呫吨基
二苯并呋喃基该基团任意地被一个原子或基团取代，该取代基团选自：
C1-6烷基(包括环烷基)
芳基(包括杂芳基)
C1-4烷氧基
芳氧基
烷基磺酰基
芳基磺酰基
卤素
氰基
氨甲酰基
烷基氨甲酰基
二烷基氨甲酰基
芳基氨甲酰基
二芳基氨甲酰基
氨甲酰基甲基
N-烷基氨甲酰基甲基
N，N-二烷基氨甲酰基甲基
N-芳基氨甲酰基甲基
N，N-二芳基氨甲酰基甲基
烷氧基氨基
芳氧基氨基
烷氧基氨基甲基
芳氧基氨基甲基
烷基磺氨基
芳基磺氨基
烷基磺氨基甲基
芳基磺氨基甲基
氨磺酰基
烷基氨磺酰基
二烷基氨磺酰基
芳基氨磺酰基
二芳基氨磺酰基含有芳基取代基的芳基可以任意地被卤素原子或C1-4烷氧基取代。
用于治疗或预防周期性偏头痛的具有特定所需药理性质的结构式(I)的化合物包括：(w)为(i)，其中Y是氧、CH2、或NR5，Z＝CO或CH2和Z′＝CO，(w)为(ii)，其中Y是CH2或NR5，Z＝Z′＝CO；(w)为(iii)，其中Y为CH2或NR5，Z＝CO和Z′＝CO或CH2，或者(w)为(iv)，其中Y为CH2，Z＝CO和Z′＝CO或CH2，并且X是被一个烷基氨甲酰基、烷氧基氨基或烷基磺氨基取代的苯基。
特别优选的结构式(I)的化合物包括2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙基胺、N，N-二甲基-2-〔5-{1-〔2-(4-乙酰基氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺、N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺、2-{5-〔1-(3-乙酰基氨基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺和2-{5-〔1-(3-甲基磺氨基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺；尤其是它们的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐由于其相对于母体，即基础化合物，有较大的水溶性，因而尤其适用于医学用途。显然这些盐必须有一个生理上可接受的阴离子，适当的生理上可接受的盐包括乙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、硫酸、乳酸或酒石酸的衍生物。用于医疗的特别优选的是马来酸盐和氯化物。含有非生理上可接受的阴离子的盐也属于本发明的范围，它们可以用作为制备生理上可接受的盐的中间体和/或用于非治疗情况，例如，用于实验室。
根据本发明的第二个方面，本发明提供在治疗人体或动物体的方法中，例如治疗或预防周期性偏头痛，用作选择性“5-HT1类”受体兴奋剂，例如，血管收缩药的结构式(I)的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。然而正如先前所说的那样，除颈动脉脉管系统外，使用本发明化合物的其他靶器官也属于本发明的范围。
结构式(I)的化合物，或其盐或溶剂化物为获得所期望的生理作用所需的用量取决于许多因素，例如特定的化合物，使用的目的、给药方式和患者。典型的治疗周期性偏头痛的日剂量可以要求在每千克体重0.05至30mg范围内，单位剂量可以含有1至500mg的结构式(I)的化合物，例如，用于注射的针药含有1至50mg，可口服给药的单位剂量配方，例如片剂或胶囊，可以含有1至500mg。该单位剂量每天可分一次或多次给药。静脉内给药的剂量要求在0.05至50mg/kg的范围内，通常给药以每千克每分钟0.0005至2.0mg注入，适用该用途的输注溶液可以含有0.01至10mg/ml。
当活性化合物是结构式(I)的化合物的盐或溶剂化物时，剂量基于阳离子(对于盐)或未溶剂化的化合物。
下文中所述的“结构式(I)的化合物”将被注解为包括其生理上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明的第三个方面，本发明提供一种药物组合物，它包括作为活性组份的至少一种结构式(I)的化合物和/或其药理上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药物载体或赋形剂。这些药物组合物可用于治疗或预防临床症状，例如，周期性偏头痛，为此，说明了该药物组合物是一种本发明类型的选择性“5-HT1类”受体兴奋剂。载体对患者来说必须是药理上可接受的，必须与其它成份相容，即对组合物的其它组份没有有害的作用。载体可以是固体或液体，最好与至少一种结构式(I)的化合物配制成单位剂量配方，例如，一片药剂可以含有按重量计0.05至95％的活性组分。如果需要，也可以在本发明的药物组合物中加入其它药理活性组分。(例如，颊部，如舌下)、或肠胃外(例如，皮下的、肌内的或静脉内的)的给药的任何配方。对于各个患者的最适合的给药方式取决于所治疗的症状的性质和严重程度以及活性化合物的性质，但是，尽可能选用口腔给药。
适用于口腔给药的配方以分散单位的形式提供，例如，片剂、胶囊、扁囊剂或锭剂；每一种均含有预定量的以粉末或颗粒、溶液或含水悬浮液或不含有水的液体、或水包油或油包水乳化液形式存在的活性化合物。
适用于颊部给药的配方包括由活性化合物和通常的香料基质，例如，糖和阿拉伯胶或面黄蓍胶组成的锭剂和由在惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性化合物组成的锭剂。
适用于肠胃外给药的配方通常包括含有预定的活性化合物浓度的无菌水溶液，该溶液最好能与治疗的患者的血液等渗。虽然，该溶液通常是静脉内给药，但也可以通过皮下或肌肉注射给药。
适用于直肠给药的配方最好是单位剂量的栓剂，它含有活性组份和一种或多种形成栓剂基质的固体载体，例如，可可脂。
适用于局部应用的配方包括软膏、乳膏、洗液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂和油，适用于这些配方的载体包括石油凝胶、羊毛脂、聚乙烯乙二醇、乙醇和它们的混合物。活性组份存在于配方中的浓度为0.1至15％W/W。
本发明的配方可以由任何适用的方法来制备，通常将活性化合物与液体和细的固体载体或两者一起以所需的比例均匀地完全混合，如果需要，再将得到的混合物成型为所需的形状。
例如，片剂可以这样制备，压制含有活性组份的粉末或颗粒和一种或多种任意组份，例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性分散剂组成的完全混合物，或模制粉末活性组份和惰性液体稀释剂的完全混合物。
用于肠胃外给药的水溶液通常通过将活性化合物溶解于足够的水中得到所需的浓度，然后对将得到的溶液进行杀菌和等渗来制备。
因而，根据本发明的第四个方面，本发明提出了将制得的药物配方中的结构式(I)的化合物用于治疗或预防临床症状，例如，周期性偏头痛，如本文中描述的用作特殊类型的“5-HT1类”受体的选择性兴奋剂。
根据本发明的第五个方面，本发明提出一种使用结构式(I)的化合物或含有该化合物的药物配方，本文中描述的作为特殊类型的“5-HT1类”受体的选择性兴奋剂用于治疗或防止临床症状，例如，周期性偏头痛的方法。
根据本发明的第六个方面，结构式(I)的化合物可以通过任何适用的方法制备，例如，将结构式(II)的化合物
Figure 8810881600181
(其中n、m、(w)和X如上述定义)，与结构式(III)的化合物
Figure 8810881600182
或其羰基保护形式，例如，二甲醇缩醛，进行反应，其中R1如上述定义，Y可以是-CH(R2)L，(其中R2如上述定义)，当L是(a)一个适当的离去基团时，例如氯原子，则将最初产物胺化，(b)L是氨基的保护形式，例如，苯二甲酰亚氨基，则将最初产物消除保护，(c)L是硝基，则将最初产物还原，或(d)L是基团-NR3R4，其中R3和R4是除氢以外如上述定义的基团时，或Y是氰基时，将最初产物还原。最初产物胺化，消除保护或还原的方法是本领域技术人员所共知的。
由化合物(II)和(III)得到结构式(I)的化合物的反应可以用一步(Fischer吲哚合成法)进行，或先进行在较低温度下的非环化步骤，得到如下结构式的化合物
Figure 8810881600191
其中R1、(w)、X、Y、M和n如上述定义，随后用适当的试剂，例如聚磷酸酯经环化得到结构式(I)的化合物。
标准的N-烷基化/芳化方法可以用于将结构式(I)的化合物(其中R、R3和/或R4是氢)转化成相应的化合物(其中R、R3和/或R4如上述定义的烷基或芳基)。
R为C1-4的烷基的结构式(I)的化合物可以由R为氢的相应化合物通过用适当的烷基化剂例如甲基碘，在碱性条件下，例如，在NaH/DMF存在下反应来制备。
R3和R4均为C1-6烷基或芳基的结构式(I)化合物可以由相应的R3＝R4＝H的化合物用本领域技术人员熟知的方法制备，例如，与适当的醛在存在还原剂，例如，氰基氢硼化钠的条件下反应。
R3或R4为C1-6烷基或芳基的结构式(I)的化合物可以这样制备，由R3＝R4＝H的相应化合物用苯甲醛和适当的还原剂，例如，氢硼化钠，进行N-苄化反应，随后用适当的试剂，例如，二甲基硫酸酯，通常在碱性条件下，例如，在无水K2CO3/DMF存在下进行N-烷基化或N-芳基化反应，最后经催化加氢进行脱苄基反应。
结构式(II)的肼可以由相应的结构式(IV)的苯胺其中m、n、p、(w)和X如上述定义，经重氮化及还原来制备。重氮化反应通常使用亚硝酸钠/浓HCl进行，得到的重氮化产物就地用，例如氯化锡(II)/浓HCl还原。
结构式(IV)的苯胺通常是经催化加氢或使用氯化锡(II)由相应的结构式(V)的硝基化合物还原来制备
Figure 8810881600202
其中m、n、p、(w)和X如上述定义。
结构式(V)的硝基化合物可以由如下方法制备(a)将结构式(VI)的化合物
Figure 8810881600203
其中m如上述定义，(w′)是 或
Figure 8810881600211
，其中Y、Z和Z′如上述所定义，与结构式(VII)的化合物X-(CH2)n-M(VII)其中n和X如上述定义，M是一个合适的离去基团，例如氯、溴或羟基，通常在碱性条件下，例如，无水K2CO3/DMF或P-TBD/DCM(M是氯或溴)或DEAD/Ph3P/DME(M是羟基)反应。后者的条件适合于制备(w)为
Figure 8810881600212
(其中★是手性中心)的结构式(V)的化合物。
此外，结构式(VI)的化合物(其中m如上述所定义，(w1)为
Figure 8810881600213
或 其中Y、Z和Z′如上述定义)可以与结构式(VII)的化合物(其中n和X如上述定义，M是氨基)通常在质子惰性溶剂中反应，随后用，例如，乙酰氯处理；(b)结构式(VIII)的化合物
Figure 8810881600215
其中m如上述定义，D为CH或N、C和E在下文中定义，与结构式(IX)的化合物X-(CH2)n-A-B(IX)(其中n和X如上述定义，A和B是能够分别与基团E和C反应形成杂环基团的原子或基团)反应，或者将结构式(VIIIA)的化合物其中m如上述定义，C和D在下文中定义，与如下结构式(IXA)的化合物反应
Figure 8810881600223
(其中n如上述定义，A为CH或N，B和E是能够与原子或基团C和D反应形成杂环基团
Figure 8810881600224
的基团)，从而形成结构式(V′)的化合物
Figure 8810881600225
(其中m、n、和X如上述定义，
Figure 8810881600226
与结构式(V)的化合物中的(w)相同。该方法用于由结构式(VIII)和(IX)的化合物制备结构式(V)的化合物(其中A为N，B为CO，C为氧或NH，和E为CO)，则-A-B通常为-N＝C＝O，C是羟基或氨基，E是羧基或羰烷氧基)；由结构式(VIIIA)和(IXA)的化合物制备结构式(V)的化合物(其中B是氧或NH，C是CO，D为N，E为CO)，-D-C通常为-N＝C＝O，B是羟基或氨基，E是羧基或羰烷氧基)。
Figure 8810881600231
(其中m如上述定义，M是合适的离去基团，例如氯、溴或羟基)，与结构式(XI)的化合物
      X-(CH2)n-(w2)             (XI)〔其中n和X如上述定义，(w2)是
Figure 8810881600232
Figure 8810881600233
或 ，(其中Y、Z和Z′如上述定义)〕在碱性条件下，例如，在无水K2CO3/DMF或P-TBD/DCM(M为氯或溴)或DEAD/Ph3P/DME(M是羟基)存在下反应。后者条件适用于制备(w2)为
Figure 8810881600235
(其中★是手性中心)的结构式(V)的化合物。
此外，结构式(X)的化合物(其中m如上述定义，M是氨基)可以与结构式(XI)的化合物〔其中n和X如上述定义，(w2)是或
Figure 8810881600242
(其中Y、Z、和Z′如上述定义)〕在质子惰性溶剂中反应，随后用，例如，乙酰氯处理；或
Figure 8810881600243
Figure 8810881600244
(其中m、n、A、B、C、D、E和X如上述所定义，环化反应通常在酸的存在下进行，形成结构式(V′)的化合物，(其中m、n、和X如上述定义，
Figure 8810881600245
与结构式(V)的化合物中的(w)相同)。该方法适用于制备结构式(V)的化合物，(其中(w)是
Figure 8810881600246
(经(XII))或 (经XIIA)，(其中★是手性中心)。对于制备结构式(V)的化合物(其中A为N、B为CO、C为NR5，而R5如上述定义，E为CO)，化合物(XII)中的-A-B-C或化合物(XIIA)中的-B-C-D-通常为-NH-CO-NH-，并且E为羧基或羰烷氧基。
结构式(V)的化合物(其中Y是NH)可以通过用适当的烷基化剂或芳化剂，例如，甲基碘，在碱性条件下，例如，在无水K2CO3/DMF存在下转化为结构式(V)的化合物(其中Y为NR5，R5除氢之外是如上述定义的基团)。
结构式(V)的化合物(其中Z和/或Z′为CO)可以经适当的还原反应，例如，当羰基邻近碳原子时，使用硼氢化钠或氢化铝锂(LAH)以形成烯烃，随后经催化加氢转化为结构式(IV)的化合物(其中Z和/或Z′是CH2)。
结构式(VI)的化合物可以通过将结构式(XIII)的化合物
Figure 8810881600251
(其中m、C、D和E如上述定义)，与结构式A-B(其中A和B如上述定义)的化合物或阴离子反应形成结构式(VI)′的化合物来制备。
Figure 8810881600252
其中m是如上述定义，
Figure 8810881600253
与结构式(VI)化合物的(w1)相同。为了制备结构式(VI)的化合物(其中A为NH，B为CO，C为NH和E为CO，A-B通常为氰酸盐阴离子，C为氨基，E为羧基或羰烷氧基)。将反应在极性溶剂中进行，得到的盐就地酸化。该方法适用于制备(w1)为(其中★是手性中心)的结构式(VI)的化合物。
结构式(VI)的化合物也可以通过将如上述定义的结构式(X)的化合物与结构式为H(w2)(其中(w2)如上述定义)的化合物在碱存在下，例如，在氢氧化钠存在下，反应来制备。
结构式(XI)的化合物可以通过将结构式(IXA)(其中n、A、B、E和X如上述定义)的化合物与结构式C-D(其中C和D如上述定义)的化合物或阴离子反应形成结构式(XI)′的化合物来制备(其中n和X如上述定义， 与结构式(XI)化合物中的(w2)相同。为制备结构式(XI)的化合物(其中B为NH，C为CO，D为NH，E为CO，C-D通常为氰酸酯阴离子，B是氨基，E是羧基或羰烷氧基)。将反应在极性溶剂中进行，得到的产物就地酸化。
结构式(VI)′和(XI)′的化合物(其中在(w1)和(w2)中，分别为B＝E＝CO，A为氧和C＝E＝CO，D为氧)可以通过环化合适的二羧酸(XIV)，例如，用乙酰氯处理来制备。
结构式(XII)的化合物可以通过将结构式(XV)的化合物
Figure 8810881600271
(其中m、B、C、D和E如上述定义)，与结构式(XVI)的化合物
    X-(CH2)n-A                          (XVI)(其中n和X如上述定义，A是氨基)，在质子惰性溶剂中反应来制备。
结构式(XIIA)的化合物可以通过将结构式(XVII)的化合物
Figure 8810881600272
(其中m如上述定义，D是氨基)，与结构式(XVIII)的化合物
Figure 8810881600273
(其中n、A、B、C、E和X如上述定义)，在质子惰性溶剂中反应来制备。
结构式(VII)、(VIII)、(VIIIA)、(IX)、(IXA)、(X)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)和(XVIII)的化合物可以从市场上得到，或由极易得到的原料经本领域技术人员熟知的方法或化学文献中可查到的方法来制备。
为了更好地理解本发明，以举例说明的形式给出如下实施例。
合成实施例1至12关于制备结构式(V)的化合物，结构式(V)的化合物可以根据类似于合成实施例13至16步骤转化为结构式(1)的化合物。除另外说明以外，合成实施例中所有含有手性中心的中间体都是外消旋的。在合成实施例中描述的所有闪蒸色谱分离法均采用Merck kieselguhr 60(230～400目ASTM)进行。
      合成实施例1
制备N-甲基-3-〔4-(4-硝基苄基)-2，5-二氧咪 唑烷基甲基〕苯甲酰胺
(a)4-(4-硝基苄基)咪唑烷-2，5-二酮
将对硝基苯基丙氨酸(4.2g，Fluka)和氰酸钾(1.62g)在水(6ml)中的溶液回流1小时。加入浓HCl(3ml)，该混合物再回流10分钟，然后冷却，用水稀释，并过滤。用水洗涤该残余物，干燥，得到浅黄色固体(3.85g)所需产物。该2000MHz 1HNMR符合提出的结构。
用乙醇晶化样品，得到灰白色针状结晶的膏状物，mp＞235℃。
(b)3-氯甲基-N-甲基苯甲酰胺
在0℃，在30分钟内，将3-氯甲基苯甲酰氯(7.4g，Aldrich)在DCM(35ml)中的溶液滴加到搅动的30％甲胺水溶液(4.5ml)和三乙胺(3.6g)在DCM(50ml)的混合物中。加完后，在搅拌的情况下，在1小时内将该混合物升至室温。再加入甲胺(0.5ml)，将该混合物再搅拌10分钟，然后用水、1N HCl水溶液、1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到要求的无色油状产物，其固化成白色固体。
(c)N-甲基-3-〔4-(4-硝基苄基)-2，5-二氧 咪唑烷基甲基〕苯甲酰胺
将步骤(a)的产物(4.0g)、步骤(b)的产物(3.3g)和无水K2CO3(2.55g)溶于DMF(25ml)中，在室温搅拌60小时。在激烈搅拌的情况下，将该混合物倒入冰水(175ml)中，得到油状沉淀。加入乙酸乙酯，续继搅拌1小时使沉淀物凝固。过滤出沉淀物，用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤，干燥，得到要求的桃红色固体产物(4.5g)。
        合成实施例2
制备(-)-4′-{2-〔4-(4-硝基苄基)-2，5- 二氧咪唑烷基〕乙基}N-乙酰苯胺
(a)(-)-4-(4-硝基苄基)咪唑烷-2，5-二酮
采用合成实施例1步骤(a)的方法，使用对硝基-L-苯基丙氨酸(Fluka)。〔α〕D 25-88.2°(C＝0.50，MeOH)。
(b)2-(4-乙酰氨基苯基)乙基乙酸酯
在0℃，将乙酰氯(35.6ml)在二噁烷(110ml)中的溶液滴加到搅拌的对氨基苯乙醇(34.3g，Aldrich)和三乙胺(37.5g)在二噁烷(110ml)的混合物中，待加完后，在室温将该混合物搅拌17小时，然后，倒入2N HCl水溶液中，用NaCl饱和，用乙酸乙酯(×3)萃取，用水和盐水洗涤混合的萃取物，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到要求的褐色固体产物(55.3g)。
(c)4′-(2-羟乙基)N-乙酰苯胺
在室温，将步骤(b)的产物(55.3g)在甲醇(250ml)和1N NaOH水溶液(500ml)中的溶液搅拌1小时。真空蒸发甲醇，将剩余的水溶液调节到pH4(2N HCl水溶液)，用NaCl饱和，用乙酸乙酯(×3)萃取。将混合的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到褐色油状物，其用乙酸乙酯，通过硅胶柱快速色层分离，然后用乙酸乙酯晶化，得到要求的产物(51.7g)。
(d)(-)-4′-{2-〔4-(4-硝基苄基)-2，5 -二氧咪唑烷基〕乙基}N-乙酰苯胺
在N2气氛下，将偶氮二羧酸二乙酯(7.8g)在DME(40ml)中的溶液滴加到搅拌的步骤(a)的产物(10.5g)、步骤(c)的产物(8.0g)和三苯基膦(11.7g)在DME(400ml)的混合物中。待滴加完后，在室温，将该混合物搅拌17小时，然后真空蒸发。用乙醇/乙醚(1∶4V/V)晶化残余物，得到要求的产物为浅黄色固体(12.7g)，〔α〕D 25-97.8°(C＝0.50，MeOH)。
      合成实施例3
制备1-苄基-3-(4-硝基苄基)咪唑烷-2，4-二酮
(a)3-(4-硝基苄基)咪唑烷-2，4-二酮
在室温，将乙内酰脲(5.0g Aldrich)在2N NaOH水溶液(25ml)中的溶液搅拌1小时，然后，加入对硝基苄基溴(10.8g，Aldrich)在甲醇(50ml)中的溶液，将该混合物回流16小时。冷却该混合物，过滤出浅黄色沉淀，真空干燥，用乙醇重结晶，得到要求的淡黄色晶状产物(6.8g)。
(b)1-苄基-3-(4-硝基苄基)咪唑烷-2，4-二酮
在N2气氛下，将步骤(a)的产物(5.9g)在DMF(15ml)中的溶液加到搅拌的无水K2CO3(3.5g)在DMF(15ml)的悬浮液中，接着，加入苄基溴(4.3g，Aldrich)。加完后，在室温，将该混合物搅拌16小时，然后，倒入冰水中，用乙酸乙酯(×3)萃取。将混合的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到黄色油状物，其用乙酸乙酯，通过硅胶柱快速色层分离，得到要求的产物为黄色油状物(7.0g)。
      合成实施例4
制备1-苄基-3-(4-硝基苄基)吡咯烷-2，5-二酮
在5分钟内，将苄胺(1.2g，Aldrich)在DCM(10ml)中的溶液滴加到搅拌的对硝基苄基丁二酸酐(2.4g，TCS Perkin I，1975，830)在DCM(10ml)的悬浮液中。在初始放热后，在室温将该混合物搅拌3小时，然后，真空蒸发，得到无色泡沫物，向泡沫物中加苯(20ml)和乙酰氯(5ml)。在室温，将该混合物搅拌20分钟，然后，回流5小时。蒸馏出乙酰氯，留下10ml反应混合物，在冷却的情况下，从反应混合物中沉淀出晶状固体。将该固体过滤出，用苯洗涤，得到要求的产物为非常淡的黄色固体(2.1g)，mp135～137℃。该200MHz 1HNMR符合提出的结构。
      合成实施例5
制备3-苄基-5-(4-硝基苄基)噁唑烷-2，4-二酮
(a)2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸
在0℃，在20分钟内，将亚硝酸(4.6g)在水(18ml)中的溶液滴加到搅拌的对硝基苯丙氨酸(6.3g，Fluka)浓盐酸(3.1ml)，5％H2SO4水溶液(80ml)，和水(10ml)的混合物中，待加完后，在0℃，将该混合物搅拌1小时，然后，让其在2小时内升至室温。用乙酸乙酯(×4)萃取该混合物，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到要求的产物为白色固体(3.1g)。
(b)2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯
将步骤(a)的产物(3.0g)和浓HCl(0.5ml)在甲醇(100ml)中的溶液回流1小时。真空蒸发溶剂，用甲醇/氯仿(3∶100V/V)，通过硅胶柱，快速色层分离残余物，得到要求的浅黄色固体产物(2.7g)。该2000MHz 1HNMR符合提出的结构。
(c)3-苄基-5-(4-硝基苄基)噁唑烷-2，4-二酮
在室温，将异氰酸苄酯(1.2g，Aldrich)加到甲苯中溶有步骤(b)的产物(2.03g)的搅拌的溶液中。加完后，将该混合物回流40小时。真空蒸发甲苯，用氯仿，通过硅胶柱快速色层分离该残余物，得到要求的呈结晶状态的无色油状产物(2.9g)。该产物用IPA重结晶，得到细小的白色针状晶体(1.8g)，mp92～93℃。该200MHz 1HNMR符合提出的结构。
      合成实施例6
制备1-苄基-4-(4-硝基苄基)咪唑烷-2，5-二酮
在0℃，在20分钟内，将异氰酸苄酯(3.2g，Aldrich)滴加到对硝基苯丙氨酸(4.2g，Fluka)和KOH(1.3g)在水(40ml)的搅拌的混合物中。待加完后，在60～70℃，将该混合物搅拌2小时，然后，冷却，过滤，用浓HCl处理滤液。将生成的白色固体过滤出，用冰水洗涤，真空干燥，然后悬浮于50％HCl水溶液(20ml)中并回流2小时。冷却该悬浮物，用水稀释，过滤，真空干燥该残余物，得到要求的产物(5.7g)。
      合成实施例7
制备5-苄基-3-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕咪唑烷-2， 4-二酮
(a) 5-苄基咪唑烷-2，4-二酮
将DL-β-苯基丙氨酸(4.9，Aldrich)和氰酸钾(2.4g)在水(9ml)中的溶液回流1小时。加入浓HCl(4.5ml)，将该混合物再回流10分钟，然后，冷却，用水稀释，将生成的沉淀过滤出，用冰水洗涤，真空干燥，得到要求的产物为晶状白色固体(4.0g)。
(b) 5-苄基-3-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕咪唑烷- 2，4-二酮
在N2气氛下，将步骤(a)的产物(4.0g)在DMF(10ml)中的溶液加到搅拌的无水K2CO3(3.0g)在DMF(10ml)的悬浮液中，接着，加入对硝基苯乙基溴(4.9g，Aldrich)在DMF(5ml)的溶液中。待加完后，在室温，将该混合物搅拌17小时，然后，在40℃搅拌48小时。将该混合物倒入冰水中，搅拌2小时，将生成的沉淀过滤出，用水洗涤，与乙醇一起研成粉末，得到要求的产物为淡黄色固体(3.7g)。
      合成实施例8
制备3-苄基-1-(4-硝基苄基)咪唑烷-2，4-二酮
在N2气氛下，将3-苄基咪唑烷-2，4-二酮(5.7g，JACS 1965，3414)在DMF(10ml)中的溶液加到搅拌的无水K2CO3(4.1g)在DMF(10ml)的悬浮液中，接着，加入对硝基苄基溴(6.5g，Aldrich)在DMF(10ml)中的溶液。加完后，在室温，将该混合物搅拌72小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯(×3)萃取，混合的萃取物用水(×2)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到黄色的油状物，用氯仿，通过硅胶柱，快速色层分离，得到要求的产物为浅黄色固体(7.9g)。
      合成实施例9
制备4-苄基-1-(4-硝基苄基)-1，2，4-三唑烷- 3，5-二酮
在N2气氛下，将4-苄基尿唑(3.8g，JCS PerkinII，1975，1325)，对硝基苄基溴(4.3g，Aldrich)和载聚合物的1，5，7-三氮杂二环〔4.4.0〕癸-5-烯(P-TBD，6.3g，Fluka)在DCM(400ml)中的混合物搅拌24小时。过滤出P-TBD，蒸发该滤液，留下胶质，其用氯仿/甲醇(19∶1V/V)，通过硅胶柱，快速色层分离，得到要求的产物为固体(3.8g)。
      合成实施例10
制备3-苄基-1-(4-硝基苄基)吡咯烷-2，5-二酮
(a) 3-苯基丙烷-1，2，2-三羧酸三乙酯
将钠(2.3g)溶于无水乙醇(140ml)，加入三乙基乙烷-1，1，2-三羧酸酯(24.8g，Aldrich)和苄基氯(12.8g)，在回流的情况下，将该混合物搅拌18小时，然后过滤，真空蒸发。将水(100ml)加到残余物中，用乙醚(×3)萃取。用水洗涤混合的萃取物，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到要求的产物为浅黄色油状物(32.6g)。
(b) 3-苄基丙烷-1，2-二羧酸二乙酯
在回流的情况下，将步骤(a)的产物(23.6g)在浓HCl(326ml)中的溶液搅拌46小时，然后冷却。将生成的沉淀物用氯仿(×3)萃取，混合的萃取物用2M KOH(×2)水溶液洗涤，酸化至pH4.0(2M HCl水溶液)，冷却。过滤出生成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到要求的产物(15.7g)。该200MHz 1HNMR符合提出的结构。
(c) 3-苄基丁二酸酐
将步骤(b)的产物悬浮于乙酰氯(24ml)中，将悬浮物回流3小时，然后真空蒸发，得到白色固体，将其研磨，用60-80汽油洗涤，真空干燥，得到要求的产物(9.7g)。该200MHz 1HNMR符合提出的结构。
(d) 3-苄基-1-(4-硝基苄基)吡咯烷-2，5-二酮
将对硝基苄胺氢氯化物(8.1g，Aldrich)和三乙胺(4.3g)在DCM(40ml)中的悬浮液滴加到搅拌的步骤(c)的产物(7.6g)在DCM(40ml)的溶液中。在室温，将该混合物搅拌3小时，然后，真空蒸发，得到泡沫状物，在泡沫状物中加入苯(82ml)和乙酰氯(20.5ml)。在室温将该混合物搅拌20分钟，然后回流5小时，真空蒸发。该残余物溶于DCM(400ml)，用水(×3)洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发。将该残余物与汽油一起研磨，真空干燥，得到要求的产物(12.7g)。该200MHz 1HNMR符合提出的结构。
       合成实施例11
制备(-)-2-〔5-〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基苄 基)咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸酯 水合物
(a) 3-苯氧基苯甲酰胺
在N2气氛下，在0℃，将三乙胺(5.6g)加到搅拌的3-苯氧基苯甲酸(10.7g，Aldrich)在THF(75ml)的溶液中，接着在低于5℃，加入氯甲酸甲酯。加完后，在0℃，将该混合物搅拌30分钟。加入0.88氨水(30ml)，在室温，将该混合物搅拌20小时，然后真空蒸发，该残余物溶于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。分离水相，用乙酸乙酯萃取，将该混合的乙酸乙酯溶液用5％W/V的Na2CO3水溶液(2×50ml)、2N HCl水溶液(50ml)和水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到要求的产物为无色固体，其用乙酸乙酯/60-80石油醚(1∶2V/V)重结晶，mp125～127℃(6.5g)。该200MHz 1HNMR符合提出的结构。
(b) 3-苯氧基苄胺
在N2气氛下，在15分钟内，将步骤(a)的产物(6.5g)在THF(75ml)中的溶液加入到搅拌的LAH(2.3g)在THF(100ml)的悬浮液中。加完后，将该混合物回流5.5小时，然后冷却至-5℃，小心地加入15％W/VNaOH水溶液(100ml)，使过量的LAH无效，将该混合物溶于水(150ml)和乙醚(200ml)中。分离水相，用乙醚萃取，用2NNaOH水溶液(2×100ml)和水(2×200ml)洗涤混合的乙醚溶液，用Na2SO4干燥，真空蒸发玫揭蟮牟镂?无色油状物(5.9g)。该200MHz 1HNMR符合提出的结构。
(c)(+)-甲基2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸酯氢 氯化物
将对硝基-L-苯基丙氨酸(12.6g)和浓HCl(7.5g)在甲醇(150ml)中的溶液回流1.5小时，然后，真空蒸发溶剂。将该残余物与乙醚一起研磨，用SVM重结晶，得到要求的产物为灰白色固体，〔α〕25+15.3°(C＝0.55，MeOH)。
(d)(+)-甲基2-异氰酸根合-3-(4-硝基苯基)丙 酸酯
将光气慢慢鼓入步骤(a)的产物(5.0g)在甲苯(75ml)的回流悬浮液中6小时。冷却该混合物，过滤，用甲苯洗涤残余物。将该混合的滤液和洗涤液真空蒸发，得到要求的产物为白色固体(2.0g)。
(e)(+)-1-〔1-甲氧基羰基-2-(4-硝基苯基) 乙基〕-3-(3-苯氧基苄基)尿素
在0℃，在N2气氛中，将步骤(b)的产物(1.6g)在DCM(1ml)中的溶液加到搅拌的步骤(d)的产物(2.0g)在DCM(20ml)的溶液中。加完后，在搅拌的情况下，让该混合物在1小时内温升至室温。真空蒸发该混合物，用甲醇/氯仿(2∶100V/V)，通过硅胶柱快速分离残余物，得到要求的产物为淡黄色固体，其用DCM/乙醚(1∶2V/V)重结晶。mp112～114℃，〔α〕D 25+2.6°(C＝0.51，MeOH)，根据提出的结构进行元素分析。
(f)(-)-5-(4-硝基苄基-3-(3-苯氧基苄基) 咪唑烷-2，4-二酮
在100℃，将步骤(e)的产物(2.0g)在5N HCl水溶液(70ml)中的悬浮液加热1.5小时。将生成的灰白色沉淀物过滤出，用水洗涤，干燥，用乙醇重结晶，得到要求的产物为白色针状物(1.3g)，〔α〕D 25-16.0°(C＝0.51，MeOH)。
     合成实施例12
其中Y是
Figure 8810881600381
的式(V)的化合物可转化为其中Y是
Figure 8810881600382
的式(V)的化合物，其中R5如上定义，而不是氢。
作为实施例，采用下面的方法，可将合成实施例6得到的式(V)的化合物在乙丙酰脲环上N-甲基化。
制备1-苄基-3-甲基-4-(4-硝基苄基)咪唑烷-2， 5-二酮
在N2气氛下，将甲基碘(3.5g)滴加到搅拌的合成实施例6得到的式(V)的化合物和无水K2CO3(1.9g)在DMF(20ml)的混合物中。 加完后，在室温将该混合物搅拌24小时，再加甲基碘(0.8ml)，将混合物再搅拌24小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯(×3)萃取。用水(×2)和盐水洗涤混合的萃取物，用MgSO4干燥，蒸发，得到黄色油状物，其用氯仿，通过硅胶柱快速色层分离。得到要求的产物为白色晶状固体(3.0g)。
      合成实施例13
其中Z和/或Z′是
Figure 8810881600391
的式(V)的化合物可转化为其中Z和/或Z′是
Figure 8810881600392
的式(IV)的化合物。
作为实施例，采用下列方法，合成实施例8和12得到的式(V)的化合物可由咪唑烷-2，4-二酮转化为咪唑烷-2-酮
制备1-(4-氨基苄基)-3-苄基咪唑烷-2-酮氢氯化物
(a) 1-苄基-3-(4-硝基苄基)-4-咪唑烷-2-酮
在N2气氛中，在1小时内，将LAH(370mg)在THF(35ml)中的悬浮液加到搅拌的合成实施例8得到的式(V)的化合物(3.2g)在THF(35ml)的溶液中。加完后，在室温将混合物搅拌17小时，然后加入2N HCl水溶液(6ml)，接着加入浓HCl(2ml)。分离生成的有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到要求的产物为黄色油状物(3.0g)。
(b)1-(4-氢基苄基)-3-苄基咪唑烷-2-酮氢氯化 物
在室温和常压下，将步骤(a)的产物(3.0g)、10％Pd/c(750mg)和2N HCl水溶液(4.7ml)在乙醇/水(55ml，3∶2V/V)中的混合物加氢24小时(吸收1100ml)。用硅藻土过滤该混合物，用热水洗涤残余物，真空蒸发滤液，得到要求的产物为黄色油状物(2.9g)。该200MHz 1HNMR和MS符合提出的结构。
制备4-(4-氨基苄基)-1-苄基-3-甲基咪唑烷-2- 酮氢氯化物
(a)1-苄基-3-甲基-4-(4-硝基苄基)咪唑烷-2 -酮
在25分钟内，将冰醋酸(2.0ml)在IPA(8.3ml)中的溶液滴加到搅拌的合成实施例12得到的式(V)化合物(2.3g)和氢硼化钠(1.3g)在IPA(22ml)的悬浮液中。加完后，在室温将混合物搅拌20小时。再加IPA(30ml)，并将该混合物回流4小时，然后冷却，再加氢硼化钠(1.3g)。再将冰醋酸(2.0ml)在IPA(8.3ml)中的溶液滴加到搅拌的混合物中。加完后，将混合物回流4小时，然后倒入2N HCl水溶液中，用乙醚(×3)萃取后者。用盐水洗涤混合的萃取物，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到要求的产物为黄色油状物(2.2g)。
(b)4-(4-氨基苄基)-1-苄基-3-甲基咪唑烷-2 -酮氢氯化物
在室温和常压下，将步骤(a)的产物(2.2g)、10％Pd/c(400mg)和2N HCl水溶液(4.3ml)在乙醇/水(27.8ml，3∶5V/V)中的混合物加氢24小时(吸收约200ml)。用硅藻土过滤混合物，用热水洗涤残余物，真空蒸发滤液，得到要求的白色固体产物(2.19g)。
       实施例14
采用Fischer吲哚合成法，通过(i)还原成相应的苯胺，(ii)将苯胺转化成相应的联氨，(iii)将联氨化成式(I)的化合物的步骤，可将合成实施例1-12得到的式(V)的化合物转化为式(I)的化合物。合成实施例13得到的化合物仅需步骤(ii)和(iii)。
作为实施例，采用下列方法，可将合成实施例1和4得到的式(V)的化合物转化为式(I)的化合物。
制备(±)-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基苄基)-2， 5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺
(a)3-〔4-(4-氨基苄基)-2，5，-二氧咪唑烷基 甲基〕-N-甲基苯甲酰胺氢氯化物
谑椅潞统Ｑ瓜拢铣墒凳├?步骤(c)的产物(4.5g)、10％Pd/c(250mg)和2N HCl水溶液(5.7ml)在乙醇/水(75ml，3∶2 V/V)中的混合物加氢5小时(吸收1200ml)。用Hyflo过滤该混合物，用水洗涤残余物，真空蒸发滤液，得到要求的浅芥末色固体产物(4.6g)。
(b)3-〔4-(4-联氨苄基)-2，5-二氧咪唑烷基甲 基〕-N-甲基苯甲酰胺氢氯化物
在-10℃，在15分钟内将亚硝酸钠(0.80g)在水(8ml)中的溶液滴加到搅拌的步骤(d)的产物(4.5g)在浓HCl(28ml)和水(16ml)的悬浮液中。加完后，在0℃，将该混合物搅拌15分钟，然后，在-10℃，在15分钟内将其滴加到搅拌的氯化锡(II)二水合物在浓HCl(23ml)的溶液中。加完后，使混合物在1小时内温升至室温。在0℃，将生成的沉淀物过滤出，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到要求的白色固体产物(4.6g)。
(c)(±)-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基苄基)- 2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺
将步骤(e)的产物(1.21g)和4-氯代丁醛二甲醇缩醛(456mg，JACS，1951，1365)在乙醇/水(60ml，5∶1 V/V)中的混合物回流2小时，然后真空蒸发，残余物用DCM/乙醇/氨(20∶8∶1 V/V/V)，通过硅胶柱快速色层分离，得到要求的产物为淡黄色油状物(275mg)。
制备(±)-2-〔5-(1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3 -基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺
(a)′3-(4-氨基苄基)-1-苄基吡咯烷-2，5-二 酮氢氯化物
在N2气氛下，将合成实施例4步骤(a)的产物(5.0g)、氯化锡(II)二水合物(17.4g)和浓HCl(3ml)在乙醇(100ml)中的混合物回流3.5小时，然后倒入饱和的NaHCO3水溶液(400ml)中，用NaCl饱和该混合物，再加入饱和NaHCO3水溶液使其碱化到pH8，用乙酸乙酯(×3)萃取。将混合的萃取物用水(×2)和盐水(×2)洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发。用乙酸乙酯/60-80汽油(1∶2 V/V)晶化残余物，空气干燥，得到要求的产物(2.9g)。
(b)′1-苄基-3-(4-联氨基苄基)吡咯烷-2，5- 二酮氢氯化物
从步骤(b)类推。
(c)′(±)-2〔5-(1-苄基-2，5-二氧吡咯烷- 3-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺
从步骤(c)类推。
       合成实施例15
其中R3＝R4＝H的式(I)的化合物可转化为其中R3和/或R4如上定义而不是氢的相应的式(I)的化合物。
作为实施例，用下述方法，合成实施例14步骤(c)得到的式(I)的化合物可N-烷基化，从实施例2得到的式(V)的化合物得到的式(I)的化合物可以N，N-二烷基化。
制备(±)-N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基 苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基} 乙胺
(a)N-苄基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基甲酰基苄基) -2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺
在室温，将合成实施例14步骤(c)得到的化合物(860mg)和苯甲醛(224mg)在乙醇(9ml)中的混合物搅拌30小时。在10分钟内，分批添加氢硼化钠(80mg)，然后，在室温将该混合物搅拌1小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于2N HCl水溶液，用NaHCO3碱化，用K2CO3饱和，并用乙酸乙酯(×3)萃取。将混合的萃取物用MgSO4干燥，真空蒸发，得到浅黄色泡沫物，其用DCM/乙醇/氨(50∶8∶1 V/V/V)，通过硅胶柱，快速色层分离，得到要求的无色油状产物(623mg)。
(b)N-苄基-N-甲基-2-{5-(1-(3-甲基氨基 甲酰基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚- 3-基}乙胺
在N2气氛下，将硫酸二甲酯(168mg)滴加到搅拌的步骤(g)的产物(646mg)和无水K2CO3(424mg)在DMF(25ml)的混合物中。加完后，在室温将混合物搅拌4小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯(×7)萃取。用水和盐水洗涤混合的萃取物，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到黄色油状物，其用DCM/乙醇/氨(50∶8∶1 V/V/V)通过硅胶柱，快速色层分离，得到要求的产物(333mg)。
(c)(±)-N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰 基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4 -基甲基〕-1H-吲哚-3- 基〕乙胺
在室温和常压下，将步骤(b)的产物(257mg)和10％Pd/c(110mg)在乙醇(16ml)中的混合物加氢6小时(吸收12ml)。用硅藻土过滤该混合物，用乙醇洗涤残余物，真空蒸发滤液，得到无色油状物，其用DCM/乙醇/氨(50∶8∶1 V/V/V)，通过硅胶柱快速色层分离，得到要求的产物为无色油状物(87mg)。
制备(-)-N，N-二甲基-2-〔5-{1-〔2-(4- 乙酰基氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺
在N2气氛下，将甲醛(24mg)在甲醇(3.6ml)中的溶液滴加到搅拌的从合成实施例2得到的式(V)的化合物中得到的式(I)的化合物(171mg)、氰基氢硼化钠(30mg)和冰醋酸(120mg)在甲醇(3.6ml)的混合物中。加完后，将混合物搅拌2.5小时，然后加入饱和的K2CO3水溶液，用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。用盐水洗涤混合的萃取物，用MgSO4干燥并蒸发，得到白色泡沫状物，其用DCM/乙醇/氨(30∶8∶1 V/V/V)，通过硅胶柱快速色层分离，得到要求的产物为无色油状物(155mg)。
       合成实施例16
用适当的酸处理，可将式(I)的化合物转化为相应的盐。
作为实施例，用下列方法可将从合成实施例4得到的式(V)的化合物得到的式(I)的化合物转化为马来酸盐。
制备(±)-2-〔5-(1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3 -基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐二水合物；
将马来酸(19mg)和从合成实施例4得到的式(V)的化合物得到的式(I)的化合物(58.5mg)在甲醇(3ml)中的溶液静置2.5小时，真空蒸发，生成的固体从水中冷冻干燥，得到要求的产物(44mg)。
       合成实施例17～28
用合成实施例13～16所述的相似步以骤，将合成实施例1～12得到的式(V)的化合物转化为下列式(I)的化合物。每个化合物的200MHz 1HNMR、MS和元素分析结果都符合提出的结构。17)(±)-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺，1.5马来酸盐，0.5乙酸乙酯，mp89～94℃；18)(-)-N，N-二甲基-2-〔5-{1-〔2-(4-乙酰基氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物，mp71℃(软化56℃)，〔α〕D 25-18.3°(C＝0.51，MeOH)；19)(±)-2-〔5-(1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐二水合物；20)(±)-2-{5-〔3-苄基-2，4-二氧噁唑烷-5-基)甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物；21)(±)-2-〔5-(1-苄基-3-甲基-2-氧咪唑烷-4-基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺，1.2马来酸盐，0.8水合物；22)(±)-5-〔5-苄基-2，4-二氧咪唑烷-3-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基乙胺马来酸盐水合物，mp88～90℃；23)2-〔5-(3-苄基-2，4-二氧咪唑烷-1-基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物，0.5乙醇酸酯；24)2-〔5-(4-苄基-3，5-二氧-1，2，4-三唑-2-基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物；25)(±)-2-〔5-(3-苄基-2，5-二氧吡咯烷基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺，1.1马来酸盐，1.3水合物；26)(-)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基苄基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物，〔α〕D 25-11.4°(C＝0.52，MeOH)；27)(±)-N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物；28)(-)-N，N-二甲基-2-{5-〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基苄基)咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，1.5水合物，〔α〕D 25-7.2°(C＝0.56，MeOH)。
       合成实施例29-89
用合成实施例1-16所述的相似步骤，制备下列式(I)的化合物。每一个化合物的200MHz 1HNMR，MS和元素分析结果都符合提出的结构。29)(±)-2-〔5-(1-苄基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-1 H-吲哚-3-基)乙胺氢氯化物，mp253～240℃(分解173～174℃)；30)(±)-2-{5-〔2，4-二氧-3-(2-苯基乙基)咪唑烷-5-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，0.5水合物，mp98～100℃；31)(±)-2-{5-〔1-(4-二苯基甲基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，1.5水合物，mp132～134℃(软化115℃)；32)(±)-2-〔5-(4-苄基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物，mp130～135℃；33)(±)N，N-二甲基-2-〔5-(1-苯基乙基-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐，1.5水合物，mp65～70℃；34)(±)-2-〔5-(3-噻吩甲基-2，4-二氧咪唑烷-5-基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐；35)(±)-3-〔3-(2-氨基乙基)-1 H-吲哚-5-基甲基〕-5-苄基咪唑烷-2，4-二酮马来酸盐，1.3水合物，mp111～113℃(软化86℃)；36)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基苄基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐二水合物，软化75℃；37)(±)-2-{5-〔(1，3-二苄基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺，1.5马来酸盐，1.5水合物；38)(±)-2-〔5-(3-苄基-1-甲基-2，5 -二氧咪唑烷-4-基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐，0.5水合物；39)(±)-2-{5-〔2，5-二氧-1-(3-苯基丙基)咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，0.8水合物；40)(±)-2-{5-〔2-(1-苄基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)乙基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，0.8水合物，mp139℃；41)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基苄基)咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物；42)(±)-2-〔5-(1-苄基-3-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物；43)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(4-苯基磺酰基苄基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐，1.3水合物，软化80℃(分解153～155℃)44)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(3-苯基磺酰基苄基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐，1.3水合物，mp137～139℃(软化118℃)；45)(±)-2-〔5-{2，5-二氧-1-〔3-(9-噁芴)甲基〕咪唑烷-4-基}甲基-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐，1.3水合物，分解124℃；46)(±)-N-{4-〔5-(3-(2-氨基乙基)-1 H-吲哚-5-基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕甲基}苯基乙酰胺马来酸盐水合物，分解163～165℃；47)(±)-2-〔5-{〔1-(3-苯甲酰氨基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基〕甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐二水合物，软化142℃(分解175～177℃)；48)(±)-2-〔5-{〔1-(4-苯胺基羰基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基〕甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐，1.8水合物，软化122～124℃(分解168～172℃)；49)(±)-2-〔5-{2-〔2，5-二氧-1-(噻吩-2-基甲基)咪唑烷-4-基〕乙基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺，1.2马来酸盐水合物，mp145～146℃(软化140℃)；50)(±)-2-{5-〔1-(4-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，1.3水合物，mp149～151℃(软化100℃)；51)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔2-(2，5-二氧-1-噻吩基甲基咪唑烷-4-基)乙基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物；52)(±)-N，N-二正丙基-2-{5-〔2-(2，5-二氧-1-噻吩基甲基咪唑烷-4-基)乙基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物，软化60℃(分解81～83℃)；53)(±)-2-{5-〔1-(4-氯苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物，软化104℃(分解130℃)；54)(±)-2-{4-〔3-(2-氨基乙基)-1 H-吲哚-5-基甲基〕-2，5-二氧咪唑烷-1-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺马来酸盐二水合物；55)(±)-3-〔3-(2-氨基乙基)-1 H-吲哚-5-基甲基〕-5-噻吩甲基咪唑烷-2，4-二酮马来酸盐，分解194～196℃；56)(±)-N-{3-〔4-{〔3-(2-二甲基氨基乙基)-1 H-吲哚-5-基〕甲基}-2，5-二氧咪唑烷-1-基甲基〕苯基}苯甲酰胺马来酸盐乙醇酸酯水合物，分解116～122℃；57)(±)-N，N-二甲基-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(噻吩-2-基甲基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐，mp114～116℃(软化80℃)；58)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(3-苯基氨基羧基苄基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1 H-吲哚-3-基乙胺，1.3马来酸盐，1.3水合物，软化102℃(分解162℃)；59)(士)-N，N-二甲基-2-{5-〔2-(1-苄基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)乙基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，0.5水合物，mp79～82℃；60)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔1-(3-甲基羰基氨基苯基甲基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基甲基}乙胺马来酸盐，1.5水合物，mp128～130℃；61)(±)-2-{5-〔1-(3-乙酰基氨基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺，1.5马来酸盐水合物，软化96℃(分解135℃)；62)(±)-2-{5-〔1-(2-乙酰基氨基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺，1.5马来酸盐水合物，软化75℃；63)(±)-2-{5-〔1-(3-异丙基氨基羰基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物，mp120～125℃(分解146～150℃)；64)(±)-2-{5-〔3-甲基-2，5-二氧-4-(2-噻吩甲基)咪唑烷-1-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，0.8水合物，软化90～95℃(分解180～182℃)；65)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(呫吨-3-基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物，分解147℃；66)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物；67)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔3-(3-苯胺基羰基苄基)-2，4-二氧咪唑烷-5-基甲基〕-1 H-引哚-3-基}乙胺马来酸盐二水合物，mp120～125℃；68)(±)-2-〔5-{1-〔3-(4-氯苯基氨基甲酰基)苄基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1 H-吲哚-3-基〕2胺马来酸盐二水合物，mp144℃；69)(±)-2-{5-〔1-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，0.8水合物，mp122℃(软化104℃)；70)(±)-2-{5-〔2，5-二氧-1-(2-噻吩-2-基乙基)咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，1.5水合物，分解62℃；71)(±)-2-〔5-{1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐；72)(±)-2-〔5-{1-〔3-(4-甲氧基苯基氨基羰基)苄基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐，1.5水合物，软化111℃(分解135～136℃)；73)(±)-2-〔5-{2-〔2-(4-乙酰基氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物，mp126～127℃；74)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔2-(5-苄基-2，4-二氧咪唑烷-3-基)乙基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，0.3水合物，mp70～71℃；75)(±)-2-{5-〔1-(2-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，1.3水合物，mp119～120℃(软化93℃)；76)(±)-2-〔5-{2-〔1-(3-乙酰氨基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基〕乙基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺，1.4马来酸盐，0.8水合物；77)(±)-N，N-二甲基-2-〔5-{2-〔1-(3-乙酰氨基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基〕乙基}乙胺，1.6马来酸盐，1.8水合物；78)(±)-2-{5-〔(3-(N-乙基氨基甲酰基)苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺，1.5马来酸盐水合物，mp55℃(软化35℃)；79)(±)-N-苄基-N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐二水合物；80)(±)-2-〔5-{2-〔1-(4-乙酰氨基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基)乙基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺，1.4马来酸盐，1.3水合物；81)(±)-2-{5-〔1-(4-氰基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物；82)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔1-(4-氰基苄基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐，1.5水合物；83)(±)-N，N-二乙基-2-〔5-{1-〔2-(4-乙酰氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物；84)(±)-N-苄基-N-甲基-2-〔5-{1-〔2-乙酰氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物；85)(±)-N-甲基-2-〔5-{1-〔2-(4-乙酰氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐水合物；86)(±)-2-{5-〔4-(3-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物；87)(±)-2-{5-〔4-(4-甲氧基苄基)-2，5-二氧咪唑烷基甲基〕-1 H-吲哚-3-基}乙胺马来酸盐水合物；88)2-〔5-(3-苄基-2，5-二氧咪唑烷基甲基)-1 H-吲哚-3-基〕乙胺马来酸盐，0.5水合物，软化91℃(分解149～151℃)；89)2-〔5-(3-苄基-2-氧咪唑烷基甲基)-1 H-引哚-3-基〕乙胺马来酸盐。
       药用制剂实施例
在下列实施例中，活性化合物可以是式(I)的任何化合物和/或生理上可用的盐或其溶剂化物。
(i)片剂
用聚烯吡酮溶液，将组分(a)-(c)和(a)-(d)制成湿的团粒，接着加硬脂酸镁，压片，可制备下列制剂A和B：
制剂A
                             mg/片    mg/片
a)活性组分                    250       250
b)乳糖B.P                     210        26
c)羟基乙酸淀粉钠               20        12
d)聚烯吡酮B.P                  15         9
e)硬脂酸镁                      5        3
                              500       300
制剂B
                             mg/片        mg/片
a)活性组分                    250          250
b)乳糖150                     150           -
c)阿维塞尔pH101                60           26
d)羟基乙酸淀粉钠               20           12
e)聚烯吡酮B.P                  15            9
f)硬脂酸镁                      5           3
                               500         300
制剂C
                                     mg/片
活性组分                              100
乳糖                                  200
淀粉                                   50
聚烯吡酮                                5
硬崦?#160;                               4
                                      359
将混合的组分直接压片可制备下列制剂D和E。制剂E中用的乳糖是直接压片型乳糖。
制剂D
                                   mg/胶囊
活性组分                              250
硬脂酸镁                                4
预胶化的淀粉NF15                 146
                                 400
制剂E
                               mg/胶囊
活性组分                         250
硬脂酸镁                           5
乳糖                             145
阿维塞尔                         100
                                 500
制剂F(控制释放的制剂)
                                mg/片
a)活性组分                       500
b)羟丙基甲基纤维素               112
  (Methocel K4M Premium)
c)乳糖B.P.                        53
d)聚烯吡酮B.P.C.                  28
e)硬脂酸镁                         7
                                 700
用聚烯吡酮溶液，将组分(a)-(c)制成湿的团粒，接着加硬脂酸镁并压片，可制备该制剂。
(ii)胶囊制剂
制剂A
将上述制剂D的组分混合，用得到的混合物装填两半硬胶胶囊，可制备胶囊。用类似方法可制备如下制剂B
制剂B
                                  mg/胶囊
(a)活性组分                         250
(b)乳糖B.P.                         143
(c)羟基乙酸淀粉钠                    25
(d)硬脂酸镁                           2
                                    420
制剂C
                                  mg/胶囊
(a)活性组分                         250
(b)聚乙二醇4000BP                   350
                                    600
熔化聚乙二醇4000BP，将活性组分分散在该熔体中，并装填两半硬胶胶囊，可制备胶囊。
制剂D
                                  mg/胶囊
活性组分                            250
卵磷脂                              100
花生油                              100
                                    450
将活性组分分散在卵磷脂和花生油中，并用分散物装填软的弹性胶胶囊，可制备胶囊。
制剂E(控制释放的胶囊)
                                mg/胶囊
(a)活性组分                       250
(b)微晶纤维素                     125
(c)乳糖B.P                        125
(d)乙基纤维素                      13
                                  513
用挤压机挤压混合的组分(a)-(c)，然后将其成球，并干燥该挤压物，可制备控制释放的胶囊制剂。将干燥的丸包上一层控制释放的膜(d)，并装填到两半硬胶胶囊。
(iii)静脉注射制剂
活性组分                               0.200g
无菌无热原的磷酸盐缓冲剂(pH9.0)        到10ml
在35～40℃，将活性组分溶于大部分磷酸盐缓冲剂中，然后补充到一定体积，用消毒的微孔过滤器过滤到无菌的10ml玻璃管形瓶(1型)内，其采用无菌封闭及外部密封封装。
(iv)肌内注射制剂
活性组分                              0.20g
苄醇                                  0.10g
Glycofurol 75                         1.45g
注射水                          适量到3.00ml
将活性组分溶于glycofurol，然后加入苄醇并溶解，加水到3ml。然后将该混合物用消毒的微孔过滤器过滤，并封装在消毒的3ml玻璃管形瓶(1型)内。
(V)糖浆制剂
活性组分                             0.2500g
山梨醇溶液                           1.5000g
甘油                                 1.0000g
苯甲酸钠                             0.0050g
食用香料                             0.0125ml
净化水                         适量到5.0ml
将苯甲酸钠溶于一份净化水中，加入山梨醇溶液，加活性组分并溶解。将生成的溶液与甘油混合，然后用净化水补充到要求的体积。
(vi)栓剂
                                    mg/栓剂
活性组分(63μm)*                     250
硬脂BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel)   1770
                                     2020
*以粉末形式使用活性组分，粉末中至少90％的颗粒直径为63μm或小于63μm。
在最高45℃的蒸汽夹套锅中，将五分之一Witepsol H15熔化。用200μm筛子筛分活性组分，并加到熔化的碱中，用装有尖头的Silverson将其混合，直至分散均匀。该混合物保持在45℃，将剩余的Witepsol H15加到搅拌的悬浮液中，以保证均匀混合。然后将全部悬浮液通过250μm的不锈钢筛子，并续继搅拌，让其冷却到40℃。在38～40℃将该混合物的等分试样(2.02g)注入合适的塑料模子中，并让栓剂冷却至室温。
(vii)阴道栓制剂
                              mg/阴道栓剂
活性组分                         250
无水葡萄糖                       380
土豆淀粉                         363
硬脂酸镁                           7
                                1000
将上述组分直接混合，得到的混合物压制成阴道栓剂。
       生物鉴定
用下列方法试验合成实施例1-16制备的式(I)的每种化合物作传递平滑肌收缩的“象5-羟色胺1”受体的兴奋剂时的活性。
从由静脉注射戊巴比通钠(60mg/Kg)杀死的雄性新西兰白兔(2.4～2.7Kg)，得到右侧和左侧隐静脉。将由每一脉管制得的环形节段(3-5mm宽)悬挂在两个线钩之间，并浸在20ml含下列组分(mM)的克雷布斯(Krebs′)溶液(PH7.4)的器官浴中，这些组分是：NaCl118.41、NaHCO325.00、KCl4.75、KH2PO41.19、MgSO41.19、葡萄糖11、10和CaCl22.50。为防止交感神经吸收胺，在整个试验期间在克雷布斯溶液中有可卡因(30μM)。将克雷布斯熔液保持在37℃，并连续用95％氧/5％二氧化碳吹气。用Grass FTO3C力位移转换器测定组织中增加的等长力，并记录在Gould BD-212笔记录器上。
将1.0g力作用于每个标本上，并在随后的30分钟内重复两次。在这期间，让组织暴露在巴吉林(500μM)中，不可逆地抑制单胺氧化酶，并暴露在苯氧基苯酰胺(0.1μM)中，以钝化α1-肾上线素能受体。该30分钟后，通过几次更换克雷布斯溶液的器官浴除去抑制剂。
通过累计试验化合物的添加量来估评兴奋剂活性，以0.5log10单位增加量增加其浓度，直至再添加而不再引起组织力的改变。在每一个试验中，将试验的化合物的活性与5-羟色胺的活性比较。活性用P〔A50〕(-log10M，其中M是产生一半最大效力需要的兴奋剂的摩尔浓度)表示。得到的结果列于表1。
                  表I 实施例                               活性
                                 P〔A50〕17                                    6.3118                                    6.2219                                    6.5520                                    5.9621                                    7.5322                                    7.2923                                    5.8124                                    4.3925                                    5.3926                                    7.4427                                    6.3128                                    6.6529                                    6.1430                                  6.6731                                  6.7032                                  4.5933                                  6.0234                                  6.4135                                  5.9236                                  7.4437                                  5.2038                                  6.0639                                  6.5640                                  6.6241                                  6.6542                                  6.0143                                  6.6444                                  6.8945                                  6.3946                                  5.8147                                  7.2648                                  5.9149                                  6.5650                                  6.4651                                  6.5052                                  5.3153                                  7.0054                                  5.4755                                  5.5856                                  6.2857                                  5.2058                                  6.6259                                  6.2660                                  5.7161                                  6.2662                                  5.6363                                  6.8164                                  4.8465                                  6.7266                                  6.0467                                  6.3368                                  6.7469                                  6.6570                                  6.5771                                  6.9072                                  6.4373                                  69.574                                  6.8375                                  6.5176                                  6.4577                                  6.5078                                  6.3179                                  5.8180                                  5.9381                                  5.6382                                  5.1983                                  5.5084                                  5.3085                                  6.2486                                  5.5587                                  6.0388                                  5.28

Claims (11)

1.一种制备结构式(I)的化合物以及它的盐和溶剂化物的方法，结构式(I)为：
Figure 8810881600021
〔其中R，R1和R2分别选自氢和C1-4烷基；R3和R4在R4是氢原子时R3不是苄基或取代苄基的条件下，分别选自氢，C1-6烷基(包括环烷基)和芳基(其中烷基或芳基，后者包括苄基，可任意地被一个或多个原子或基团取代，这些取代基分别选自卤素原子，C1-4烷基和芳基)〕；m是0至2的整数；n是0至3的整数；(w)是结构式(i)，(ii)，(iii)或(iv)的基团〔其中Y选自氧，亚甲基和
Figure 8810881600023
(其中R5是氢，C1-4烷基或苄基)，Z和Z′分别选自 和亚甲基，结构式(i)或(ii)中的手性中心★存在于它的(S)或(R)型或它们以任何比例的混合物中；X选自下列基团：
芳基(包括杂芳基)
呫吨基
二苯并呋喃基该基团任意地被一个原子或基团取代，这些基团选自：
C1-6烷基(包括环烷基)
芳基(包括杂芳基)
C1-4烷氧基
芳氧基
烷基磺酰基
芳基磺酰基
卤素
氰基
氨甲酰基
烷基氨甲酰基
二烷基氨甲酰基
芳基氨甲酰基
二芳基氨甲酰基
氨甲酰基甲基
N-烷基氨甲酰基甲基
N，N-二烷基氨甲酰基甲基
N-芳基氨甲酰基甲基
N，N-二芳基氨甲酰基甲基
烷氧基氨基
芳氧基氨基
烷氧基氨基甲基
芳氧基氨基甲基
烷基磺氨基
芳基磺氨基
烷基磺氨基甲基
芳基磺氨基甲基
氨磺酰基
烷基氨磺酰基
二烷基氨磺酰基
芳基氨磺酰基
二芳基氨磺酰基含有芳基取代基的芳基可以任意地被卤素原子或C1-4烷氧基取代，该方法包括：将结构式(II)的化合物
Figure 8810881600041
(其中m，n，(w)和X如上述定义)与结构式(III)的化合物或其羰基以保护基保护的形式反应
Figure 8810881600042
其中R1如上述定义，Y可以是-CH(R2)L，其中R2如上述定义，当L是(a)一个合适的离去基团时，将最初产物消除保护，L是(b)一个保护形式的氨基，则将最初产物消除保护，L是(c)一个硝基，则将最初产物还原，或L是(d)为基团-NR3R4时，其中R3和R4是除氢以外如上述定义的基团，或Y是氰基时，将最初产物还原。
2.根据权利要求1所要求的方法，其中结构式(II)的化合物通过结构式(IV)的化合物的重氮化，随后将重氮化合物还原来制备，结构式(IV)为
Figure 8810881600051
其中m，n，p，(w)和X如上述定义
3.根据权利要求2所要求的方法，其中结构式(IV)的化合物通过结构式(V)的化合物的还原来制备，结构式(V)为其中m，n，p，(w)和X如上述定义。
4.根据权利要求3所要求的方法，其中结构式(V)的化合物通过如下的方法来制备：(a)将结构式(VI)的化合物与结构式(VII)的化合物反应，结构式(VI)为：
Figure 8810881600053
〔其中m如上述定义，(w1)为
Figure 8810881600061
Figure 8810881600062
或
Figure 8810881600063
(其中Y，Z和Z′如上述定义)〕，结构式(VII)为：
    X-(CH2)n-M                 (VII)(其中n和X如上述定义，M是一个合适的离去基团)；或将结构式(VI)的化合物〔其中m如上述定义，(w1)为
Figure 8810881600064
或 (其中Y，Z和Z′如上述定义)〕与结构式(VII)的化合物(其中n和X如上述定义，M是氨基)反应；(b)将结构式(VIII)的化合物与结构式(IX)的化合物反应，结构式(VIII)为：
Figure 8810881600066
(其中m如上述定义，D为CH或N，C和E如下文定义)，结构式(IX)为：(其中n和X如上述定义，A和B是可以分别与基团E和C反应形成杂环基
Figure 8810881600071
的原子或基团)，或将结构式(VIIIA)的化合物与结构式(IXA)的化合物反应，结构式(VIIIA)为：(其中m如上述定义，C和D如下文定义)，结构式(IXA)为：(其中n如上述定义，A为CH或N，B和E是可以与原子或基团C和D反应形成杂环基团
Figure 8810881600074
的基团；(c)将结构式(X)的化合物与结构式(XI)的化合物反应，结构式(X)为：
Figure 8810881600075
(其中m如上述定义，M是一个合适的离去基团)，结构式(XI)为：
     X-(CH2)n-(w2)            (XI)〔其中n和X如上述定义，(w2)是
Figure 8810881600076
Figure 8810881600081
或 (其中Y，Z和Z′如上述定义)〕；或将结构式(X)的化合物(其中m如上述定义，M是氨基)与结构式(XI)的化合物(其中n和X如上述定义，(w2)是或
Figure 8810881600084
(其中Y，Z和Z′如上述定义)〕，或(d)将结构式(XII)的化合物或结构式(XIIA)的化合物环化， (其中m，n，A，B，C，D，E和X如上述定义)。
5.根据权利要求4(a)所要求的方法，其中结构式(VI)的化合物通过将结构式(XIII)的化合物与结构式A-B(其中A和B如上述定义)的化合物或阴离子反应形成结构式(VI)的化合物来制备，结构式(XIII)为：
Figure 8810881600091
(其中m，C，D和E如上述定义)。
6.根据权利要求4(a)所要求的方法，其中结构式(VI)的化合物通过将结构式(X)的化合物与结构式H(w2)的化合物(其中(w2)如上述定义)反应来制备，结构式(X)为：
Figure 8810881600092
(其中m和M如上述定义)。
7.根据权利要求4(c)所要求的方法，其中结构式(XI)的化合物通过将结构式(IXA)的化合物(其中n，A，B，E和X如上述定义)与结构式C-D(其中C和D如上述定义)的化合物或阴离子反应来制备。
8.根据权利要求4(d)所要求的方法，其中结构式(XII)的化合物通过将结构式(XV)的化合物与结构式(XVI)的化合物反应来制备，
Figure 8810881600093
(其中m，B，C，D和E如上述定义)，结构式(XVI)为：
    X-(CH2)n-A              (XVI)(其中n和X如上述定义，A为氨基)。
9.根据权利要求4(d)所要求的方法，其中结构式(XIIA)的化合物通过将结构式(XVII)的化合物与结构式(XVIII)的化合物
Figure 8810881600101
(其中m如上述定义，D是氨基)，结构式(XVIII)为：
Figure 8810881600102
(其中n，A，B，C，E和X如上述定义)。
10.根据权利要求4(b)所要求的方法，其中结构式(IX)的化合物中的基团-A-B是异氰酸酯。
11.根据权利要求5或7所要求的方法，其中A-B或C-D分别是氰酸盐阴离子。
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