HU202230B

HU202230B - Process for producing indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU202230B
Application number: HU885431A
Authority: HU
Inventors: Alan Duncan Robertson; Graeme Richard Martin; Janet Susan Buckingham
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1987-10-23
Filing date: 1988-10-21
Publication date: 1991-02-28
Also published as: EP0313397B1; EP0313397A1; DD283140A5; FI884879A; ATE90089T1; GB8724912D0; FI884879A0; JP2501631B2; AU604165B2; NZ226671A; IL88122A0; MC1983A1; CN1035113A; DE3881472T2; PT88829B; JPH01146882A; PL275423A1; HUT50163A; ES2054825T3; ZA887900B

Description

A leírás terjedelme: 19 oldal, 7 rajz

HU 202 230 Β tienilcsoport, xantenilcsoport vagy 9-oxa-fluorenil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, fenil-szulfonil-csoporttal, (1^4 szén- 5 atomos)alkil-karbamoil-csoporttal, di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, benzamidocsoporttal, Γ-4 szénatomos alkil-szulfamino-csoporttal, 10 vagy adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására vonatkozik.

A fenti vegyületek 5-HT,-szerű receptorokra szelektív agonista hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében például migrén kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagként használhatók.

A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, főleg migrén kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

Az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) hatását mediáló receptorok emlősökben mind az agyban, mind azon kívül megtalálhatók. Bradley és munkatársai [Ncuropharmac.

25, 563 (1986)] csoportosítása és elnevezése szerint ezek a receptorok három fő csoportra oszthatók, mégpedig az 5-HT_rszerű, 5-HT₂ és 5-HT₃ receptorokra.

Bizonyos vegyületeknek már korábban is ismertették 5-HT-antagonista vagy -agonista hatását, és ennek alapján gyógyászati készítmények céljára való felhasználását. Azonban ezek a vegyületek nem minden esetben mutattak specifikus hatást az 5-HT receptorok egy bizonyos csoportjára.

Kísérleteink eredményeként egy olyan új vegyületcsoportot találtunk, amely 5-HT-agonista hatással rendelkezik, és az 5-HT_rszeríí receptorok bizonyos típusára specifikus, ezért gyógyászati készítmények hatóanyagként olyan klinikai állapotok kezelésére alkalmazható, amelyekben az ilyen típusú receptorokkal szembeni szelektív agonista hatásra van szükség. Például, a kérdéses receptor a nyaki vcrőér-rcndszerben érszűkületet médiái, ezáltal módosítja annak vérátáramlását; így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan állapotok kezelésére és megelőzésére használha- 40 lók, amelyekben ennek az érrendszernek összehúzása kívánatos, ilyen például a migrén, ami a nyaki verőérrendszer nagymértékű kitágulásával járó betegség.

Azonban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bármely olyan szövetre is hathatnak, ahol a 45 hatást az 5-HTpSzerű receptorok fent említett típusába tartozó receptorok mediálják.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására vonatkozik. 50

R³ és R⁴jelentése egymástól függetlenül hidrogén- W atom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1^4 szénatomos)alkil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy

R³ jelentése benzilcsoporttól eltérő, ha 55

R⁴ jelentése hidrogénatom, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám,

W jelentése (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános kép- W letű csoport, ahol 60

Y jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy

J)J4-R⁵ általános képletű csoport, ahol R^s jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, 65

Z és Z’jelentése egymástól függetlenül kar15 bonilcsoport vagy metiléncsoport, és a királis centrum (*) az (i) és (ii) általános képletű csoportban (S)- vagy (R)-formában, vagy azok tetszőleges arányú elegyében van,

X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, tienilcsoport, xantenilcsoport vagy 9-oxa-fluorcnil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, fenil25 szulfonil-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoporttal, di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, benzamidocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfamino-csoport30 tál, vagy adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek a migrén kezelésére és megelőzésére azok a vegyületek amelyek képletében

W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol

Y jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy ^N-R⁵ általános képletű csoport,

Z jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport, és

Z’ jelentése karbonilcsoport, vagy

W jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol

Y jelentése metiléncsoport vagy7^N-R⁵általános képletű csoport, és

Z és Z’jelentése karbonilcsoport, vagy jelentése (iii) általános képletű csoport, ahol

Y jelentése metiléncsoport vagy^N-R⁵ általános képletű csoport,

Z jelentése karbonilcsoport és

Z’ jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport, vagy jelentése (iv) általános képletű csoport, ahol

Y jelentése metiléncsoport,

Z jelentése karbonilcsoport, és

Z’ jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport, és

HU 202 230 Β

X jelentése 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-csoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfamino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

2-[5- (l-[3-/metil-amino-karbonil/-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il]-etil-amin,

N,N-dimctil-2-{5-[l-{2-[4-/acctil-amino/-fenil]-etil} -2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-1 H-indol-3-il)-etil-amin,

N-metií-2-[5-{l-[3-/metil-amino-karbonil/-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-mctil} - lH-indol-3-il]-etil-amin,

2-[5- {l-[3-/acetil-amino/-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil} -1 H-i ndol-3-il ] -etil-amin, és

2-[5- {l-[3-/metil-szulfonil-amino/-bcnzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin, és különösen ezek sói.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fiziológiásán elfogadható sói különösen alkalmasak gyógyászati célokra, mivel a sók vízoidhatósága az alapvegyülethez - azaz a szabad bázis formában levő vegyülethez - képest nagyobb. E sóknak nyilvánvalóan gyógyászatilag elfogadható aniont kell tartalmazniuk. Gyógyászatilag elfogadható sóként például az ecetsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavval, kénsavval, tejsavval, vagy borkősavval képzett sókat említhetjük. Gyógyászati célokra különösen előnyösek a maleinsavval és a hidrogén-kloriddal képzelt sók. A fiziológiásán elfogadhatatlan aniont tartalmazó sók előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik, ezek a sók a gyógyászatilag elfogadható sók előállításának hasznos köztitermékei, és/vagy nem gyógyászati célokra, például in vitro kísérletekben használhatók.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik szelektív 5-HT,-szerű receptoragonista hatásuk következtében, például érösszehúzóként a humán- és állatgyógyászatban használhatók, például migrén kezelésére vagy megelőzésére. Azonban a nyaki verőéren kívül más szervekre ható (I) általános képletű vegyületek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületek, vagy sóik vagy szolvátjaik kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége számos tényezőtől, például az adott vegyülettől, az alkalmazás céljától, a beadás módjától és a kezelendő alanytól függ. A napi dózis általában migrén kezelésére 0,05 és 30 mg/kg testtömeg között lehet. Az egységdózis 1-500 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhat, így például az injekciós ampullák 1-50 mg, az orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények, például tabletták vagy kapszulák 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az ilyen egységdózisokat naponta egy vagy több alkalommal adhatjuk a betegnek, egyszeres vagy többszörös adagban. Az intravénás dózis általában 0,05-50 mg/kg lehet, és infúzió formájában adagolva 0,0005-2,0 mg/kg/perc a várható dózis. A fenti célra alkalmazható infúziós oldatok célszerűen 0,0110 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak.

Ha az (I) általános képletű vegyületet sója vagy szolvátja formájában használjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, a dózis a só kationjára vagy a szolvatálatlan vegyületre vonatkozik.

A továbbiakban (I) általános képletű vegyület alatt értjük azok gyógyászatilag elfogadható sóit és szolvátjait is.

A találmány tehát hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot legalább egy, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.

Az így előállított gyógyászati készítmények a fent említett típusú, szelektív 5-HTj-szerű receptor-agonista aktivitással gyógyítható betegségek, például migrén kezelésére és megelőzésére használhatók.

A hordozóanyagnak a kezelendő alany szempontjából gyógyászatilag elfogadhatónak, és a készítmény többi komponensével szemben összeférfietőnek kell lennie. A hordozóanyag szilárd vagy folyékony lehet, és legalább egy (I) általános képletű vegyülettel előnyösen egységdózis formát készítünk, például tablettát, amely 0,05-95 lömeg% hatóanyagot tartalmazhat. Kívánt esetben más gyógyászatilag hatásos komponenseket is tartalmazhat a készítmény.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények például orálisan, rektálisan, helyileg (például bukkálisan, így szublinguálisan), vagy parenterálisan (például szubkután, inrtamuszkulárisan, vagy intravénásán) alkalmazható készítmények lehetnek. Az alkalmazás legmegfelelőbb módja egy adott beteg esetén a betegség természetétől és súlyosságától és a hatóanyag természetétől függ, azonban, ahol lehetséges, előnyös az orális alkalmazás.

Az orális alkalmazású gyógyászati készítmények elkülönülő egységek, például tabletták, kapszulák, ostyák vagy pasztillák lehetnek, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz; de lehetnek porok vagy granulátumok; vízzel vagy nemvizes folyadékokkal készült oldatok vagy szuszpenziók; vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziók is.

A bukkális alkalmazásra szánt készítmények például gyógycukrok lehetnek, amelyek a hatóanyagon kívül általában egy ízesített alapanyagot, így culóot és akácmézgát vagy tragantgyantát tartalmaznak; vagy pasztillák, amelyek a hatóanyagot egy inért alapanyagban, például zselatinban tartalmazzák, továbbá glicerint vagy szacharózt és akácmézgát tartalmaznak.

A parenterális alkalmazásra szánt készítmények rendszerint steril vizes oldatok, amelyek a hatóanyagot előre meghatározott koncentrációban tartalmazzák; az oldat a kezelendő alany vérével előnyösen izotóniás. Noha az ilyen oldatokat előnyösen intravénásán alkalmazzuk, azok szubkután módon vagy intramuszkulárisan is alkalmazhatók.

A rektális alkalmazásra szánt készítmények előnyösen egységdózis formában lévő kúpok, amelyek hatóanyagból és a kúp-alapanyagot képező egy vagy több szilárd hordozóanyagból állnak. A hordozóanyag például kakaővaj lehet.

A helyileg alkalmazható készítmények például kenőcsök, krémek, öblítőszerek, paszták, gélek, spray-k, aeroszolok és olajok lehetnek. Ezek a készítmények

HU 202 230 Β hordozóanyagként például vazelint, lanolint, polietilénglikolokat, alkoholokat és ezek kombinációit tartalmazhatják. A hatóanyag koncentrációja a készítményben általában 0,1-15 tömeg%.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket bármely arra alkalmas eljárással előállíthatjuk, rendszerint a hatóanyago(ka)t folyékony vagy finom eloszlású szilárd hordozóanyagokkal, vagy mindkettővel alaposan öszszekeverjük a megfelelő arányban, majd kívánt esetben a kapott elegyet a megfelelő formává alakítjuk.

Például a tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a homogén elegyet - amely a hatóanyag por vagy granulátum formájából és adott esetben egy vagy több segédanyagból, így kötőanyagból, csúsztatóanyagból, inért hígítóanyagból vagy felületaktív diszpergálószerből áll - tablettává préseljük, vagy a porított hatóanyag és az inért folyékony hígítószer homogén elegyét formába öntjük.

A parenterálisan alkalmazható vizes oldatokat általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a kívánt koncentrációhoz szükséges mennyiségű vízben oldjuk, majd a kapott oldatot izotonizáljuk és stcrilezzük.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket bizonyos típusú 5-HTj-szerű receptorok szelektív agonistáival gyógyítható betegségek, például migrén megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n, m, W és X jelentése a fent megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben

Y’ jelentése -CH₂L általános képletű csoport, ahol

L jelentése megfelelő távozó csoport, például klóratom, vagy annak karbonil-védett származékával reagáltatunk, és a kapott vegyületet in situ amináljuk, és kívánt esetben a kapott, R³ és R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet N-alkilezzük vagy Ν,Ν-dialkilezzük és/vagy sóvá alakítjuk.

Azok az eljárások, amelyekkel a fenti közlitermékek aminálását elvégezhetjük, a szakirodalomból jól ismertek.

A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását egyetlen lépésben (Fischer-féle indol-szintézis), vagy úgy végezhetjük, hogy először alacsony hőmérsékleten végrehajtjuk a kezdő nem-ciklizációs reakciólépést, majd a reakció termékeként kapott (XIX) általános képletű vegyületet - a képletben

W, X, Y’, m és n jelentése a fent megadott megfelelő reagenssel, például polifoszfát-észterrel ciklizálva (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R³ és/vagy R⁴ jelentése hidrogénatom, szokásos N-alkilezési/aralkilezési eljárásokkal alakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R³ és/vagy R⁴ jelentése egy fent megadott alkil- vagy aralkilcsoport.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R³ és R⁴ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-( 1-4 szénatomos)alkil-csoport, a megfelelő, R³ és

R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő, szakemberek által ismert N-alkilezési vagy N-aralkilezési eljárásokkal, például megfelelő aldehiddel redukálószer - például ciano-bór-hidrid - jelenlétében végzett kezeléssel.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R³ vagy R⁴ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő, R³ és R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő, oly módon, hogy N-benzilezünk, benzaldehidet és megfelelő redukálószert, például nátrium-bór-hidridet használva, majd N-alkilezünk megfelelő reaktánst, például dimetil-szulfátot használva, rendszerint bázikus körülmények között, például vízmentes kálium-karbonát/dimetil-formamidban, és végül dcbcnzilezünk, katalitikus hidrogénezéssel.

A (II) általános képletű hidrazinokat a megfelelő (IV) általános képletű anilinekből - a képletben m, n, W és X jelentése a fent megadott állíthatjuk elő, diazolálással, majd azt követő redukálással.

A diazotálást rendszerint nátrium-nitrit/tömény sósav alkalmazásával végezzük, és a kapott diazovegyületet in situ redukáljuk, például ón(II)-klorid/tömcny sósav alkalmazásával.

A (IV) általános képletű anilineket a megfelelő (V) általános képletű nitrovegyületekből - a képletben m, n, W és X jelentése a fent megadott állíthatjuk elő, redukálással, célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, vagy ón(II)-kloridot használva.

Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy

a) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a fent megadott és

W¹ jelentése (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol

Y, Z és Z’ jelentése a fent megadott egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben n és X jelentése a fent megadott és

M jelentése megfelelő távozó csoport, például klór- vagy brómatom, vagy hidroxilcsoport reagáltatunk, rendszerint bázikus körülmények között, például vízmentes kálium-karbonát/dimetil- formamid vagy P-TBD/DCM alkalmazásával, ha M jelentése klór- vagy brómatom, illetve DEAD/Ph₃P/DME alkalmazásával, ha M jelentése hidroxilcsoport (az utóbbi körülmények között célszerűen azokat az (V) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében W jelentése (v-a) általános képletű csoport, ahol a * királis centrumot jelent), vagy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a fent megadott és W¹ jelentése (viii), (ix) vagy (x) általános képletű csoport, ahol

M jelentése aminocsoport reagáltatunk, rendszerint aprotikus oldószerben, majd a kapott terméket például acetil-kloriddal kezeljük, vagy

b) egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a fent megadott,

HU 202 230 Β

D jelentése -CH- és

F és E jelentése az alább megadott egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben n és X jelentése a fent megadott és

A és Bolyán atomokat vagy csoportokat jelentenek, amelyek az E, illetve F csoporttal reagálva (xii) általános képletű heterociklusos csoportot képeznek reagáltatunk, vagy egy (VniA) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a fent megadott és F és D jelentése az alább megadott egy (IXA) általános képletű vegyülettel - a képletben n jelentése a fent megadott,

I

A jelentése -CH- és

B és E olyan csoportokat jelentenek, amelyek a F és D jelentésére megadott atomokkal vagy csoportokkal reagálva (xi) általános képletű heterociklusos csoportot képeznek reagáltatunk, a reakció termékeként (V’) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben m, n és X jelentése a fent megadott, és a (xii) általános képletű csoport jelentése egy, az (V) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban W jelentésére megadott csoport; abban az esetben, ha egy (VIII) és egy (IX) általános képletű vegyület reagáltatásával olyan (V’)általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben A=N, B = CO, F = O vagy NH és E = CO, akkor a kiindulási vegyületekben -A=B jelentése tipikusan -N=C=O, F jelentése hidroxil- vagy aminocsoport és E jelentése karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport;

ha egy (VIIIA) és egy (IXA) általános kcpletű vegyületet reagáltatva olyan (V’) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Β = O vagy NH, F = CO, D = N, és E = CO, akkor a kiindulási vegyületekben a -D-F jelentése tipikusan -N=C=O, B jelentése hidroxil- vagy aminocsoport és E jelentése karboxilvagy alkoxi-karbonil-csoport;

vagy

c) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a fent megadott és M jelentése megfelelő távozó csoport, például klór- vagy brómatom vagy hidroxilcsoport egy (XI) általános kcpletű vegyülettel - a képletben n és X jelentése a fent megadott és

W² jelentése (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol

Y, Z és Z’ jelentése a fent megadott reagáltatunk, jellegzetesen bázikus körülmények közölt, például vízmentes kálium-karbonát/dimctilformamidban, vagy P-TBD/DCM-ben (ha M jelentése klór- vagy brómatom), vagy DE AD/Ph_}P/DMEben (ha M jelentése hidroxilcsoport); az utóbbi reakciókörülmények alkalmazhatók olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W² jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol * királis centrumot jelent;

vagy egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a fent megadott és

M jelentése aminocsoport egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben n és X jelentése a fent megadott és

W² jelentése (viii), (ix) vagy (x) általános képletű csoport, ahol

Y, Z és Z’ jelentése a fent megadott reagáltatunk, jellegzetesen aprotikus oldószerben, majd például acetil-kloriddal kezeljük; vagy

d) egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet vagy egy (XIIA) általános képletű vegyületet - a képletekben m, η, A, B, F, D, E és X jelentése a fent megadott - ciklizálunk, jellegzetesen sav jelenlétében, a reakció termékeként olyan (V’) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében m, n, és X jelentése a fent megadott és a (xii) általános képletű csoport egy, az (V) általános képletben W jelentésére megadott csoportot jelent; ezzel az eljárással állíthatók elő olyan (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében W jelentése (i) általános képletű csoport [a (XII) képletű vegyületből] vagy (ii) általános képletű csoport [a (XIIA) képletű vegyületből], a képletekben * királis centrumot jelent;

olyan (V’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A = N, B = CO, F = NM és E = CO, a (XII) képletű vegyületben, vagy a (XIIA) képletű vegyületben -A-B-F- jelentése jellegzetesen -NH-CO-NH-, és E jelentése karboxilvagy alkoxi-karbonil-csoport.

Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése 2Z>NH csoport, olyan (V) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Y jelentése 3^NR⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése a fent megadott, oly módon, hogy a kiindulási vegyületet megfelelő alkilező- vagy aralkilezőszerrcl, például metil-jodiddal kezeljük, bázikus körülmények között, például vízmentes kálium-karbonát/dimetil-formamidban.

Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z és/vagy Z’ jelentése J^CO, redukálással olyan (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Z és/vagy Z’ jelentése -CH₂- A redukálást például abban az esetben, ha a karbonilcsoport(ok) szénatomhoz kapcsolódnak, nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-alumúüum-hidriddel (LAH) végezhetjük, és a képződött álként katalitikusán hidrogénezzük. Az utóbbi reakcióval célszerűen az (V) általános képletű vegyület nitrocsoportját is aminocsoporttá alakítjuk, így nem szükséges külön redukálást lépést alkalmazni a (IV) általános képletű anilin előállítására.

A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben m, F, D és E jelentése a fent megadott egy A=B általános képletű csoportból képzett vegyülettel vagy anionnal - a képletben A és B jelentése a fent megadott reagáltatjuk, a reakció termékeként (VI’) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben m jelentése a fent megadott és a (xii) általános képletű csoport egy, a (VI) általános képletben W¹ jelentésére megadott csoportot jelent.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítá5

HU 202 230 Β sara, amelyek képletében A = NH, B = CO, F = NH és, E = CO, a kiindulási anyagokban A = B jelentése jellegzetesen cianát-aníon, F jelentése aminocsoport és E jelentése karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporL A reakciót poláros oldószerben játszatjuk le, és a kapott sót in situ megsavanyítjuk. Ez az eljárás alkalmazható olyan (VI) általános képlett! vegyületek előállítására, amelyek képletében W¹ jelentése (v-a) általános kcpletű csoport, ahol a * királis centrumot jelent.

A (VI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű vegyületet egy H-W² általános képletű vegyülettel - a képletben W² jelentése a fent megadott reagáltatunk, bázis - például nátrium-hidroxid - jelenlétében.

A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IXA) általános képletű vegyületet - a képletben η, A, Β, E és X jelentése a fent megadott egy F-D általános képletű csoportból képzett vegyülettel vagy anionnal - a képletben

F és D jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció termékeként (XI’) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben n és X jelentése a fent megadott, és a (xiii) általános képletű csoport egy, a (XI) általános képletben W² jelentésére megadott csoportot jelent.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B = NH, F = CO, D = NH és E = CO, a kiindulási anyagokban F-D jelentése jellegzetesen cianát-anion, B jelentése aminocsoport és E jelentése karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport. A reakciót poláros oldószerben játszatjuk le, és a kapott sót in situ megsavanyítjuk.

Azokat a (VI’) és (XI’) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W¹ és W² jelentésében Β = E = CO, A = O, illetve F = E = CO, D = O, a megfelelő dikarbonsav gyűrűzárásával állíthatjuk elő, például acetil-kloridos kezeléssel.

A (XID általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet - a képletben m, B, F, D és E jelentése a fent megadott egy (XVI) általános képletű vegyülettel - a képletben n és X jelentése a fent megadott és

A jelentése aminocsoport reagáltatunk, aprotikus oldószerben.

A (XIIA) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet a képletben m jelentése a fent megadott és

D jelentése aminocsoport egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben η, A, B, F, E és X jelentése a fent megadott - reagáltatunk, aprótikus oldószerben.

A (VII), (VIII), (VIIIA), (IX), (IXA), (X), (XIII), (XIV), (XV) és (XVI), (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületek egy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert kiindulási anyagokból ismert eljárásokkal előállíthatók.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.

Az 1-12. példák az (V) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyeket a 13-16. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon alakíthatunk (I) általános képletű vegyületekké. A példákban említett köztitermékek, amelyek királis centrumot tartalmaznak, racém formában vannak, kivéve, ha másként jelezzük. A példákban említett gyorskromatográfiás eljárást szilikagélen Kieselguhr 60 adszorbensen (Merck, részecskeméret: 38-63 mikron) végezzük.

A vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéket szilikagéllemezen határozzuk meg, a számmal jelölt futtató elegyek összetétele az alábbi:

(1)	etil-acetát: metanol: ammónia	= 15:	4:1
(2)	diklór-metán: etanol: ammónia	= 30:	8:1
(3)	diklór-metán: etanol: ammónia	= 50:10:1
(4)	butanol: ecetsav: víz	= 3:	1: 1
(5)	diklór-metán : etanol: ammónia	= 50:	8:1
(6)	diklór-metán : etanol: ammónia	= 15:	8:1
(7)	etil-acetát: metanol: 0,88 g/1 sűrűségű NH4OH	= 15:	8:1
(8)	kloroform: metanol	= 8:	1
(9)	kloroform: metanol	= 10:	1
(10)	kloroform: metanol	= 25:	1

A vegyületnevekben használt rövidítések jelentése:

CDM: diklór-metán

DME: etilénglikol-dimetil-éter

IPA: izopropil-alkohol

SVM: ipari, metilált alkohol.

1. példa

N-Metil-3-[4-(4-nilro-benzil)-2fi-dioxo-imidazolidin-l-il-metil]-benzamid előállítása

á)4-(4-Nitro-benzil)-imidazolidin-2 fi -dión

4,2 g (p-nitro-fenil)-alanin (Fluka) és 1,62 g kálium-cianát 6 ml vízzel készült oldalát 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk 3 ml tömény sósavoldatot, és az elegyet további 10 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és szűrjük. A maradékot vízzel mossuk és szárítjuk. 3,85 g kívánt terméket kapunk, szalmasárga, szilárd anyag formájában.

'H-NMR-spektruma (200 MHz) a fenti szerkezetet valószínűsíti.

Az anyag egy részét etanolból átkristályositva halvány krémszínű tűs kristályokat kapunk, olvadáspontja >235 ’C.

b) 3-(Klór-metil)-N-metil-benzamid

7,4 g 3-(klór-mctil)-benzoil-klorid (Aldrich) 35 ml DCM-mel készült oldatát 0 ’C-on cseppenként hozzáadjuk 4,5 ml 30%-os vizes metil-amin és 3,6 g trietil-amin 50 ml DCM-mel készült, kevert oldatához. A beadagolás befejezése után az elegyet 1 óra alatt, keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Újabb 0,5 ml metil-amint adunk az elegyhez, és további 10 percen keresztül keverjük, majd vízzel, 1 n vizes sósavoldattal, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj formájában kívánt terméket kapunk, amely állás közben fehér, szilárd anyagot képezve megszilárdul.

c) N-Metil-3-[4-(4-nitro-benzil)-2fi-dioxo-imidazolidinil-metil]-benzamid

4,0 g (a) lépés szerint előállított vegyületet, 3,3 g b) lépés szerint előállított vegyületet és 2,55 g vízmentes kálium-karbonátot 25 ml dimetil-formamidban felve-611

HU 202 230 Β szünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán keresztül keverjük. Az elegyet erőteljes keverés közben 175 ml jeges vízbe Öntjük, így olajos csapadékot kapunk. Etil-acetátot adunk az elegyhez, és a keverést 1 órán keresztül továbbfolytatjuk. A megszilárdult csapadékot leszűrjük, vízzel etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk.

4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, barackvirágszínű, szilárd anyag formájában.

2. példa (-)-4’ -{2-l4-(4-Nitro-benzil)-2ő-dioxo-imidazolidin-l -il]-etil}-acetanilid előállítása

a) (-)-4-(4-Nitro-benzil)-imidazolidin-2ő-dion

A kívánt terméket az 1. példa (a) lépése szerint eljárva állítjuk elő, p-nitro-L-fenilalaninból (Fluka).

[a] d = - 88,2’ (c = 0,50, metanol).

b) 2-(4-Acetamido-fenil)-etil-acetát

35,6 ml aceül-klorid 110 ml dioxánnal készült oldatát 0 ’C-on cseppenként hozzáadjuk 34,3 g p-amino-fenetil-alkohol (Aldrich) és 37,5 g trietil-amin 110 ml dioxánnal készült, kevert oldatához. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük, majd nátrium-kloriddal telített 2 n vizes sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 55,3 g kívánt terméket kapunk, barna, szilárd anyag formájában.

c) 4’-(2-Hidroxi-etil)-acetanilid

55,3 g b) lépésben kapott terméket 250 ml metanolban és 500 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverünk. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes oldat pH-ját nátrium-kloriddal telített 2 n vizes sósavoldattal 4-re állítjuk, majd eül-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. Etil-acetátból végzett átkristályositás után 51,7 g kívánt terméket kapunk.

d) (-)-4¹ -{2-[4-(4-Nitro-benzil)-2ő-dioxo-imidazolidin-l-il]-etil}-acetanilid

7,8 g dietil-azo-dikarboxilát 40 ml DME-vel készült oldatát nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk

10,5 g a) lépésben előállított termék, 8,0 g c) lépésben előállított termék és 11,7 g trifenil-foszfin 400 ml DME-vel készült oldatához. A beadagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot etanol és víz 1 : 4 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. 12,7 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, [a] d=- 97,8’ (c = 0,50, metanol).

3. példa

-Benzil-3-(4-nilro-benzil)-imidazolidin-2,4-dion előállítása

a) 3-(4-Nitro-benzil)-imidazolidin-2,4-dion

5,0 g hidantoin (Aldrich) 25 ml 2 n vizes nátrium-hidroxiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 10,8 g p-ni tro-benzilbromid (Aldrich) 50 ml metanollal készült oldatát, és az elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és a halványsárga csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 6,8 g kívánt terméket kapunk, halványsárga kristályok formájában.

b) l-Benzil-3-(4-nitro-benzil)-imidazolidin-2,4-dion

5,9 g a) lépésben kapott termék 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 3,5 g vízmentes kálium-karbonát 15 ml dimetil-formamiddal készült kevert szuszpenziójához, majd az elegyhez 4,3 g benzil-bromidot (Aldrich) adunk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 7,0 g kívánt terméket kapunk, sárga olaj formájában.

4. példa

-Benzil-3-(4-nilro-benzil)-pirrolidin-2ő-dión előállítása

1,2 g benzil-amin (Aldrich) 10 ml DCM-mel készült oldatát 5 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 2,4 g p-nitro-bcnzil-borostyánkősavanhidrid (JCS Perkin 1,1975, 830) 10 ml DCM-mel készült, kevert szuszpenziójához. A kezdeti hőfejlődés után az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk.

A kapott színtelen habhoz 20 ml benzolt és 5 ml acetil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük, majd 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az acetil-kloridot lcdcsztillálva 10 ml reakcióelegyet kapunk maradékként, amelyből állás közben kristályos csapadék válik ki. A szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. 2,1 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 135-137 ’C.

‘H-NMR-spektruma (200 MHz) megerősíti a fenti szerkezetet.

5. példa

3-Benzil-5-(4-nitro-benzil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása

a) 2-Hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-propionsav

4,6 g nátrium-nitrit 18 ml vízzel készült oldatát 0 ’Con cseppenként hozzáadjuk 6,3 g p-nitro-fenil-alanin (Fluka) 3,1 ml tömény sósavoldaltal, 80 ml 5%-os vizes kénsavoldattal és 10 ml vízzel készült kevert elegyéhez. A beadagolás befejezése után az elegyet 0 ’C-on 1 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet etil-acetáttal négyszer extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 3,1 g kívánt terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.

b) Metil-2-hidroxi-3-(4-nilro-fenil)-propionát

3,0 g a) lépésben előállított termék és 0,5 ml tömény sósavoldat 100 ml metanollal készült oldatát 1 órán

-713

HU 202 230 Β keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform 3 : 100 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,7 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában. A 200 MHz-en mért ’H-NMR-spektrum valószínűsíti a feltételezett szerkezetet.

c) 3 -Benzil-5-(4-nitro-benzil)-oxazolidin-2,4-dion

1.2 g benzil-izocianátot (Aldrich) adunk szobahőmérsékleten 2,03 g b) lépésben előállított tennék 25 ml toluollal készült, kevert oldatához. A beadagolás befejezése után az elegyet 40 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A kívánt terméket olaj formájában kapjuk, amely állás közben kristályosodik. A kapott 2,9 g terméket IPA-ból átkristályositva 1,8 g kívánt terméket kapunk, finom, fehér tűs kristályok formájában. Olvadáspontja: 92-93’C.

Az ’H-NMR-spektrum (200 MHz) megerősíti a feltételezett szerkezetet.

6. példa

-Benzil-4-(4-nitro-benzil)-imidazolidin-2,5-dión előállítása

3.2 g benzil-izocianátot (Aldrich) adunk ’C-on, cseppenként, 20 perc alatt 4,2 g p-nitro-fenilalanin (Fluka) és 1,3 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készült, kevert elegyéhez. A beadagolás befejezése után az elegyet 6070 ’C-on 2 órán keresztül keverjük, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet tömény sósavoldattal kezeljük. A kapott fehér, szilárd anyagot leszűrjük, jeges vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és 20 ml 50%-os vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, majd 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és a maradékot vákuumban szárítjuk. 5,7 g kívánt terméket kapunk.

7. példa

5-Benzil-3-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-imidazolidin-2,4-dion előállítása

a) 5 -Benzil-imidazolidin-2,4-dion

4,9 g DL-P-fenilalanin (Aldrich) és 2,4 g kálium-cianát 9 ml vízzel készült oldatát 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk 4,5 ml tömény sósavoldatot, és az elegyet további 10 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, és a kapott csapadékot leszűrjük, jeges vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,0 g kívánt terméket kapunk, fehér, kristályos anyag formájában.

b) 5-Benzil-3-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-imidazolidin-2,4-dion

4,0 g a) lépésben kapott termék 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 3,0 g vízmentes kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készült, kevert szuszpenziójához, majd az elegyhez 4,9 g p-nitro-fenetil-bromid (Aldrich) 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül, majd 40 ’C-on 48 órán keresztül kever8 jük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, 2 órán keresztül keverjük, a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és etanollal eldörzsöljük. 3,7 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában.

8. példa

3- Benzi!-l-(4-nitro-benzil)-imidazolidin-2,4-dion előállítása

5.7 g 3-benzil-imidazolidin-2,4-dion (JACS 1965, 3414) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldalát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 4,1 g vízmentes kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készült, kevert szuszpenziójához, majd hozzáadjuk 6,5 g p-nitro-benzil-bromid (Aldrich) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer vízzel, majd NaCloldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 7,9 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában.

9. példa

4- Benzil-l-(4-nitro-benzil)-l ,2,4-triazolidin-3fi-dion előállítása

3.8 g 4-benzil-urazol (JCS Perkin II, 1975, 1325),

4,3 g p-nitro-benzil-bromid (Aldrich) és 6,3 g polimerhordozós 1,5,7-triaza-biciklo [4.4.0] dec-5-én (P-TBD, Fluka) 400 ml DCM-mel készült elegyét nitrogénatmoszférában 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A P-TBD-t leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,8 g kívánt terméket kapunk, szilárd anyag formájában. R_f = 0,5 (8).

10. példa

3-Benzil-l-(4-nitro-benzil)-pirrolidin-2fi-dion előállítása

a) Trietil-3-fenil-propán-l,2,2-trikarboxilát

2,3 g nátriumot 140 ml vízmentes etanolban oldunk, hozzáadunk 24,8 g trietil-etán-l,2,2-trikarboxilátot (Aldrich) és 12,8 g benzil-kloridot, és az elegyet keverés közben 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk.

A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 32,6 g kívánt terméket kapunk, halványsárga olaj formájában.

b) Dietil-3-fenil-propán-l ,2-dikarboxilát

23,6 g a) lépésben előállított tennék 326 ml tömény sósavoldattal készült oldatát 46 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A kapott csapadékot kloroformmal háromszor extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, 2 mól/1 koncentrációjú vizes kálium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk, 2 mól/1 koncentrációjú vizes sósavoldattal pH 4-re savanyítjuk, és lehűt-815

HU 202 230 Β jük. A kapou csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 15,7 g kívánt terméket kapunk. Az 'H-NMR-spektrum (200 MHz) megerősíti a feltételezett szerkezetet.

c) 3-Benzil-borostyánkősavanhidrid

Ab) lépésben kapott terméket 24 ml acetil-kloridban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot eldörzsöljük, és 60-80 ’C forráspontú petroléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 9,7 g kívánt terméket kapunk, amelynek 'H-NMR-spektruma (200 MHz) megerősíti a feltételezett szerkezetei

d) 3-Benzil-l-(4-nitro-benzil)-pirrolidin-2^-dion

8,1 g p-nitro-benzil-amin-hidiogén-klorid (Aldrich) és 4,3 g trietil-amin 40 ml DCM-mcl készült szuszpenzióját cseppenként hozzáadjuk 7,6 g c) lépésben kapott termék 40 ml CDM-mel készült, kevert oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk.

A kapott habhoz 82 ml benzolt és 20,5 ml acetil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük, majd 5 (kán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml DCM-bcn felvesszük, vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, és vákuumban szárítjuk. 12,7 g kívánt vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spcktruma (200 MHz) alátámasztja a feltételezett szerkezetet. R_t = 0,32 (3).

11. példa (-)-5-(5-Nitro-benzil)-3-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin-2,4-dion előállítása

a) 3-Fenoxi-benzamid

5,6 g trietil-amint adunk 0 ’C-on, nitrogénatmoszférában 10,7 g 3-fenoxi-bcnzoesav 75 ml tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához, majd 5 ’C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 g metil-klór-formiátot. A beadagolás befejezése után az elegyet 0 ’C-on 30 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 30 ml 0,88 g/ml sűrűségű ammóniaoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban és 100 ml vízben felvesszük.

A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos oldatokat kétszer 50 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 50 ml 2 n vizes sósavoldattal és 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

Kívánt terméket kapunk színtelen, szilárd anyag formájában, amelyet etil-acetát és 60-80 ’C fonáspontú petroléter 1 : 2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítunk. 6,5 g kívánt terméket kapunk.

Olvadáspont 125-127 ’C.

'H-NMR-spektrum (200 MHz) megfelel a feltételezett szerkezetnek.

b) 3-Fenoxi-benzil-amÍn

6,5 g a) lépésben kapott termék 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 2,3 g lítium-aluminium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült kevert szuszpenziójához adjuk nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt A beadagolás befejezése után az elegyet 5,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd -5 ’C-ra hűtjük, a lítium-aluminium-hidrid feleslegét 100 ml 15 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat óvatos beadagolásával megbontjuk, és az elegyet 150 ml vízben és 200 ml dietil-éterben felvesszük.

A vizes fázist elválasztjuk, dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat kétszer 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és kétszer 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 5,9 g kívánt terméket kapunk, színtelen olaj formájában.

'H-NMR-spektrum (200 MHz) megfelel a feltételezett szerkezetnek.

c) (+)-Metil-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-propionát-hidrogén-klorid

12.6 g p-nitro-L-fenilalanin és 7,5 g tömény sósavoldat 150 ml metanollal készült oldatát 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és SVM-ből átkristályositjuk. Kívánt terméket kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában, [a] o= +15,3* (c = 0,55, metanol).

d) (+)-Metil-2-izocianáto-3-(4-nitro-fenil)-propionát

5,0 g c) lépésben kapott tennék 75 ml toluollal készüli visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziójába 6 órán keresztül lassan foszgént buborékoltatunk. Az elegyet lehűljük, szűrjük, és a maradékot toluollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. 2,0 g kívánt terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.

e) (+)-l-[l-(metoxi-karbonil)-2-(4-nilro-fenil)-elil]-3(3-fenoxi-benzil)-karbamid

1.6 g b) lépésben kapott termék 1 ml DCM-mcl készült oldatát 0 ’C-on, nitrogénatmoszféraban 2,0 g d) lépésben kapott termék 20 ml DCM-mel készült, kevert oldatához adjuk. A beadagolás befejezése után az elegyet 1 óra alatt, keverés közben hagyjuk szobaliómci sékletre melegedni. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon, gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform 2 : 100 térfogatarányú elegyével végezzük. Kívánt vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, amelyet DCM és dietil-éter 1 : 2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítunk.

Olvadáspont: 112-114 ’C, [a] $ = +2,6’ (c = 0,51, metanol).

Az elemanalizis eredmények összhangban vannak a feltétclezeu szerkezettel.

f) (-)-5-(4-Nitro-benzil)-3-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin-2,4-dion

2,0 g e) lépesben kapott tennék 70 ml 5 n vizes sósavoldaltal készült szuszpenzióját 1,5 órán keresztül 100 ’C-on melegítjük. A kapott piszkosfehér színű csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályositjuk. 1,3 g kívánt terméket kapunk, fehér, tűs kristályok formájában.

[a] o = -16,0° (c = 0,51, metanol).

-917

HU 202 230 Β

12. példa

Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése ?>NH, olyan (V) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Y jelentése ?>NR⁵, ahol R⁵ jelentése egy fent megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport.

Például a 6. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyületet a hidantoin-gyűrűben az alábbi módon N-metilezhetjük.

l-Benzil-3-metil-4-(4-nitro-benzil)-imidazolidln-25-dion előállítása

A 6. példa szerinti előállított (V) általános képletű vegyület és 1,9 g vízmentes kálium-karbonát 20 ml dimetil-formamiddal készült, kevert elegyéhez nitrogénatmoszférában, cseppenként 3,5 g mctil-jodidot adunk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmésrcklcten 24 órán keresztül keverjük. Az elegyhez újabb 0,8 ml metil-jodidot adunk, és 24 órán keresztül továbbkeverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acctáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel kétszer, majd NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 3,0 g kívánt terméket kapunk, fehér, kristályos anyag formájában.

13. példa

Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z és/vagy Z’jelentése CO, olyan (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Z és/vagy Z’jelentése -CH₂-.

Például a 8. és 12. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyületeket imidazolidin-2,4-dionokból imidazolidin-2-onokká alakíthatjuk az alábbi módon.

l-(4-Armno-benzil)-3-benzil-imidazolidin-2-on-hidrogén-klorid előállítása

a) l-Benzil-3-(4-nitro-benzil)-4-imidazolin-2-on

3,2 g 8. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyület 35 ml tetrahidrofuránnaí készült, kevert oldatához nitrogénatmoszférában 1 óra alatt hozzáadjuk 370 mg lítium-alumínium-hidrid 35 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 6 ml 2 n vizes sősavoldatot, és ezután 2 ml tömény sósavat. A kapott szerves fázist elválasztjuk és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,0 g kívánt terméket kapunk, sárga olaj formájában.

b) l-(4-Amino-benzil)-3-benzil-imidazolidin-2-on-hidrogén-klorid

3,0 g a) lépésben kapott termek, 750 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 4,7 ml 2 n vizes sósavoldat elegyét 55 ml 3 : 2 térfogatarányú etanol-víz elegyben, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 25 órán keresztül hidrogénezzük (1100 ml H₂-felvétel). Az elegyet Cclite-n keresztül szűrjük, a maradékot forró vízzel mossuk, és a szűrletct vákuumban bepároljuk. 2,9 g kívánt terméket kapunk, sárga olaj formájában. R_f = 0,5 (9).

’H-NMR-spektruma (200 MHz) és tömegspektruma alátámasztja a feltételezett szerkezetet.

4-(4-amino-benzil)-l-benzil-3-metil-imidazolidin-2-on-hidrogén-klorid előállítása

a) l-Benzil-3-metil-4-(4-nitro-benzil)-imidazolin-2-on

2,0 ml jégecet 8,3 ml IPA-val készült oldatát 25 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2,3 g 12. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyület és 1,3 g nátrium-bór-hidrid 22 ml IPA-val készült, kevert szuszpenziójához. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 30 ml IPA-t, és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és újabb

1,3 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyhez keverés közben újabb 2,0 ml jcgecetet adunk 8,3 ml IPA-ban. A beadagolás befejezése után az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 2 n vizes sósavoldalba öntjük, és az elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,2 g kívánt terméket kapunk, sárga olaj formájában.

b) 4-(4-Amino-benzil)-l-benzil-3-metil-imidazolidin-2-on-hidrogén-klorid

2,2 g a) lépésben kapott termék, 400 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 4,3 ml 2 n vizes sósavoldat elegyet 27,8 ml 3:5 térfogatarányú etanol-víz elegyben szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 24 órán keresztül hidrogénezzük (hidrogén-felvétel kb. 200 ml). Az elegyet Celite-n átszűrjük, a maradékot forró vízzel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,1 g kívánt terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. R_t = 0,4 (10).

14. példa

Az 1-12. példa szerinti előállított (V) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (i) megfelelő anilinné való redukálással, (ii) az anilin megfelelő hidrazinná alakításával, és (iii) a hidrazin (I) általános képletű vegyületté való ciklizálásával és in situ aminálásával Fischer-féle indol-szintczissel.

A 13. példa szerint előállított (IV) általános képletű vegyületek esetén csak a (ii) és (iii) lépes szükséges.

Például az 1. és 4. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyületet az alábbiak szerint alakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté.

(±)-2-[5-{l-[3-(Metil-amino-karbonil)-benzil}-2,5-dioxo-irnidazolidin-4-il->netil}-lH-Índol-3-il]-etil-amin előállítása

a)3-[4-(4-amino-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il-metil]-N-metil-benzainid-hidrogén-klorid

4,5 g 1. példa c) lépése szerint előállított termék, 250 mg 10% fémet tartalmazó szénhodrozós palládiumkatalizátor és 5,7 ml 2 n vizes sósavoldat elegyet 75 ml 3 : 2 terfogatarányú etanol-víz elegyben szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 órán keresztül hidrogénezzük (hidrogén-felvétel 1200 ml). Az elegyet Hyílo-n átszűrjük, a maradékot vízzel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, 4,6 g kívánt terméket kapunk, halvány mustárszínű szilárd anyag formájában.

-1019

HU 202 230 Β

b) 3-[4-(4-1 Iidrazino-benzil)-2 fi -dioxo-imidazolidin-1 -il-metill-N-metil-benzarrud-hidrogén-klorid

0,80 g nátrium-nitrit 8 ml vízzel készült oldatát -10 ‘C-on, 5 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 4,5 g a) lépésben kapott tennék 28 ml tömény sósavval és 16 ml vízzel készült, kevert szuszpenziójához. A beadagolás befejezése után az elegyet 0 ‘C-on 15 percen keresztül keverjük, majd -10 *C-on 15 perc alatt hozzáadjuk 13,0 g ón(II)-klorid-dihidrát 23 ml tömény sósavval készült, kevert oldatához. A beadagolás befejezése után az elegyet 1 ára alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kapott csapadékot 0‘C-on leszűrjük, hideg dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 4,6 g kívánt terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.

c) (±)-2-[5-{l-[3-(MetU-amino-karbonil)-benzilj-2fi-dioxo-imidazolidin-4-il-metilj-llf-indol-3-il]-etil-amin

1,21 g b) lépésben kapott termék és 456 mg 4-klór-butanal-dimetil-acetál (JACS 1951, 1365) elegyét 60 ml 5 : 1 térfogatarányú etanol-víz elegyben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bcpároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 20: 8 :1 térfogatarányú elegyével végezzük. 275 mg kívánt terméket kapunk, halvány krémszínű olaj formájában.

(±)-2-[5-(l-Benzil-2fi-dioxo-pirrolidin-3-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amin előállítása a')3-(4-Amino-benzil)-l-benzil-pirrolidin-2fi-dion-hidrogén-klorid

5,0 g 4. példa a) lépése szerint előállított termék, 17,4 g ón(II)-klorid-dihidrát és 3 ml tömény sósavoldat elegyét 100 ml etanolban nitrogén alatt 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt (óraijuk, majd 400 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, pH 8-ra lúgosítjuk további telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldal hozzáadásával, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel kétszer, és NaCl-oIdattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és 60-80 *C forráspontú petroléter 1:2 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, és levegőn szárítjuk. 2,9 g kívánt terméket kapunk.

b ’) 1 -Benzil-3-(4-Hidrazino-benzil)-pirrolidin-2 fi-dion-hidrogén-klorid

A14. példa b) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket.

c')(+)-2-[5-(l-Benzil-2fi-dioxo-pirrolidin-3-il-metil)-1 H-indol-3 -il]-etil-amin

A 14. példa c) lépése szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet

15. példa

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, a megfelelő, R³ és/vagy R⁴ helyén egy fent megadott, hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.

Például a 14. példa c) lépésében leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet N-alkilezhetjük, és a 2. példa szerinti (V) általános képletű vegyületből kapott (I) általános képletű vegyületet N,N-dialkilezhetjük az alábbiak szerint.

(+)-N-Metil-2-[5-{l-[3-(metil-amino-karbonil)-benzil]-2fi-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-IH-indol-3-il]-etil-amin előállítása

a) N-Benzil-2-[5-{]-[3-(metil-karbamoil)-benzil]-2fi-dioxo-imidazolidin-4-ü-metil}-l H-indol-3-ilj -etil-amin

860 mg 14. példa c) lépésében kapott termék és 224 mg benzaldehid 9 ml etanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 30 órán keresztül keverjük. Az elegyhez részletekben, 10 perc alatt 80 mg nátrium-bór-hidridet adunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 2 n vizes sósavoldatban felvesszük, kálium-karbonáttal telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltal meglúgosítjuk és etil-acetáual háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bcpároljuk. A kapott halványsárga habot szilikagél oszlopon keresztül gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 50: 8 :1 térfogatarányú elcgyével végezzük. 623 mg kívánt vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

b) N-Benzil-N-metil-2-[5-{l-[3-(metil-karbamoil)-benzil]-2fi-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il]-elil-amin

646 mg a) lépés szerinti termék és 424 mg vízmentes kálium-karbonát 25 ml dimetil-formamiddal készült, kevert elegyéhez nitrogénatmoszférában, cseppenként 168 mg dimetil-szulfátot adunk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük és etil-aceláttal hétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 50 : 8 : 1 térfogatarányú ctcgyével végezzük. 333 mg kívánt terméket kapunk.

c) (±)-N-Metil-2-[5-{l-[3-(melil-amino-karbonil)-benzil]-2fi-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il]-etil-amin

257 mg b) lépesben kapott termék és 110 mg 10% fémet tartalmazó szénhodrozós palládiumkatalizálor elegyét 16 ml etanolban szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 6 órán keresztül hidrogénezzük (hidrogén-felvétel 12 ml). Az elegyet Celite-n átszűrjük, a maradékot etanollal mossuk és a szűrletet vákuumban bcpároljuk. A kapott színtelen olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 50: 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 87 mg kívánt terméket kapunk, színtelen olaj formájában.

(-)-Nfil Dimetil-2-{5-[l-{2-l4-(acetil-aminoj-fenilj-elilj-2 fi-dioxo-imidazolindin-4-il-metil]-lH-indol-3-il}-etil-amin előállítása mg formaldehid 3,6 ml metanollal készült oldatát nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 171 mg 2. példa szerinti termékből előállított (I) általános képletű vegyület (18. vegyület Ν,Ν-dezdimetil származéka), 30 mg nátrium-ciano-bór-hidrid és 120 mg

-1121

HU 202 230 Β jégecet 3,6 ml metanollal készült, kevert elegyéhez. A beadagolás befejezése után az elegyet 2,5 órán keresztül keverjük, majd telített, vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér habot szilikagél oszlopon, gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 30: 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 155 mg kívánt terméket kapunk, színtelen olaj formájában.

16. példa

Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savakkal kezelve megfelelő sókká alakíthatjuk.

Például a 4. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyületből származó (I) általános képletű vegyületet az alábbi eljárással alakíthatjuk maleátsóvá.

(+)-2-[5-(l -Benzil-2,5 -dioxo-pirrolidin-3-il-metil)•1 H-indol-3-il]-etil-amin-maleát-dihidrát előállítása mg maleinsav és 58,5 mg 4. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyületből nyert (I) általános képletű vegyület 3 ml metanollal készült oldatát 2,5 órán keresztül állni hagyjuk, majd vákuumban bcpároljuk, és a kapott szilárd anyagot vízből fagyasztva szárítjuk. 44 mg kívánt vegyületet kapunk.

17-28. példa

A 13—16. példákban ismertetett módon alakítjuk az 1-12. példák szerint előállított (V) áltlaános képletű vegyületeket az alábbi (I) általános képletű vegyületekké. A termékek 'H-NMR-spcktruma (200 MHz), tömegspektruma és elemanalízis-eredményei összhangban vannak a feltételezett szerkezettel.

17. (±)-2-[5-{l-[3-(Metil-amino-karbonil)-bcnzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-etil-acetát (1 : 1,5 : 0,5) olvadáspont: 89-94 °C;

18. (-)-NJ4-Dimctil-2- {5-[l-{2-[4-(acetil-amino)-fenil] -etil) -2,5-dioxo-im idazol idin-4-il-metil] -lH-indol-3-il}-etil-amin-maleát-hidrát olvadáspont: 71 ’C (56 ’C-on meglágyul) [a] £= -18,3’ (c = 0,51, metanol);

19. (+)-2-[5-(l-Benzil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-dihidrát,

R_f = 0,6 (1);

20. (±)-2-[5-(3-Bcnzil-2,4-dioxo-oxazolidin-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát,

R_f = 0,41 (2);

21. (±)-2-[5-(l-Benzil-3-metil-2-oxo-imidazolidin4-il-metil)-lH-indol-3-il]-ctil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,2 : 0,8), R_f = 0,29 (2);

22. (±)-2-[5-(5-Benzil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát. Olvadáspont: 88-90 ’C;

23. 2-[5-(3-Benzil-2,4-dioxo-imidazolidin-l-il-metil)-1 H-indol-3-il] -etil-amin-maleát-hidrát-etanolát (1:1:1: 0,5);

24. 2-[5-(4-Benzil-3,5-dioxo-1,2,4-triazol-2-il-metil)-lH-idnol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát,

Rf = 0,10 (7);

25. (±)-2-[5-(3-Benzil-2,5-dioxo-pirrolidinil-mctil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,1 : 1,3), R_f = 0,32 (3);

26. (-)-2-{5-[2,5-Dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin4-il-metil] -1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-hidrát [a] o= -11,4’ (c = 0,52, metanol);

27. (±)-N-Metil-2-[5- {1 -[3-(metil-amino-karbonil)-benzil] -2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil} -1H-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát, R_f = 0,13 (2);

28. (-)-NJ4-dimetil-2-{5-[2,5-dioxo-l-(3-fenoxi-benzií)-imidazolidin-4-il-metil]-1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1 : 1,5) [a] d= -7,2’ (c = 0,56, metanol).

29-89. példa

Az 1-16. példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket. A termékek 'H-NMR-spektruma (200 MHz), tömegspektruma és elemanalízis eredményei összhangban vannak a feltételezett szerkezettel.

29. (±)2-[5-( 1 -Benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-1 H-indol-3 -il] -etil-amin-hidrogén-klorid. Olvadáspont: 233-240 ’C (bomlás: 173-174 ’C);

30. (±)-2-{5-[2,4-Dioxo-3-(2-fenil-etil)-imidazolidin-5-il-metil]-lH-indol-3-il}-etil-amin-maleinát-hidrát (1 : 1 : 0,5). Olvadáspont: 98-100 ’C;

31. (±)-2-{5-[l-(4-Bifenilil-metil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ií}-etil-amin-maleinát-hidrát (1:1: 1,5). Olvadáspont: 132-134 ’C (115 ’C-on lágyul);

32. (±)-2- [5-(4-Benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleinát-hidrát. Olvadáspont: 130-135 ’C;

33. (±)-NJ4-Dimetil-2- {5- [ 1 -(fenil-etil)-2,5-dioxo-imidazol idin-4-i 1 -meti 1 ] -1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleinát-hidrát (1:1: 1,5). Olvadáspont: 6570 ’C;

34. (±)-2-[5-(3-Ten-2-il-2,4-dioxo-imidazolidin-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleinát;

35. (±)-3-[3-(2-Amino-etil)-lH-indol-5-il-metil]-5-benzil-imidazolidin-2,4-dion-maleát-hidrát (1:1: 1,3). Olvadáspont: 111-113 ’C (86 ’C-on lágyul);

36. (±)-2-{5-[2,5-Dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)-imidazo1 idin4-il-metil] -1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-dihidrát 75 ’C-on lágyul;

37. (±)-2-{5-[l,3-Dibenzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il}-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,5 : 1,5), R_f=0,41 (4);

38. (±)-2-[5-(3-Benzil-l-metil-2,5-dioxo-imidazolidin^f-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hemihidrát, R_t = 0,45 (4);

39. (±)-2-(5-[2,5-Dioxo-l-(3-fenil-propil)-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il)-etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 0,8);

40. (+)-2-{5-[2-(l-Benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-etil]-lH-indol-3-il}-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1 : 0,8). Olvadáspont: 139 ’C;

41. (±)-N,N-Dimetil-2-{5-[2,5-dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il}-etil-amin-maleát-hidrát;

42. (±)-2-[5-(l-Benzil-3-metil-2,5-dioxo-imidazolidi n -4-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát;

43. (±)-2-[5-{2,5-Dioxo-l-[4-(fenil-szulfonil)-benzil]-imidazolidin-4-il-melil}-lH-indol-3-il]-etil-amin-1223

HU 202 230 Β

-malcát-hidrát (1 : 1 : 1,3) 80 *C-on lágyul (bomlás 153-155 ’C-on);

44. (±)-2- [5- {2,5-Dioxo-l - [3-(fenil-szulfonil)-benzil]-imidazolidin-4-il-metiI]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 1,3). Olvadáspont: 137139 ’C (118 ’C-on lágyul);

45. (±)-2-[5-{2,5-Dioxo-l-[3-(9-oxa-fluorenil)-metil]-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 1,3) 124 ’C-on bomlik;

46. (±)-N-[4-{l-[3-(2-Amino-etil)-lH-indol-5-il]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-fenil]-acetamid-maleát-hidrát; bomlás: 163-165 ’C;

47. (±)-2- {5-[l -(3-Benzamido-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-1 H-indol-3-il) -etil-amin-maleát-dihidrát 142 ’C-on lágyul (bomlás: 175— 177 ’C);

48. (±)-2- [5- {1 -[4-(Anilino-karbonil)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil} - lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidiát (1 : 1 : 1,8) 122-124 ’C-on lágyul (bomlás: 168-172 ’C);

49. (±)-2-[5-{2-[2,5-Dioxo-l-(tien-2-il-metil)-imidazolidin-4-il]-etil}-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,2 : 1). Olvadáspont: 145-146 ’C (140 ’C-on lágyul);

50. (±)-2-{5-[l-(4-Metoxi-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il)-etil-amin-maleát-hídrát (1:1: 1,3). Olvadáspont: 149-151 ’C (100 ’C-on lágyul);

51. (±)-N,N-Dimetil-2-[5- (2-[2,5-dioxo-1 -(ten-2-il)-imidazoIidin-4-il]-etil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát;

52. (±)-N,N-Di(n-propil)-2-[5-{2-(2,5-dioxo-l-(ten-2-i l)-im idazolidi n-4 - il] -éti 1 ] -1 H-indol-3-il] -etil-amin-maleát-hidrát 60 ’C-on lágyul (bomlás: 8183 ’C);

53. (±)-2- {5-[l -(4-Klór-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil] -1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-hidrát 104 ’C-on lágyul (bomlás: 130 ’C);

54. (+)-2- {4-[3-(2-Amino-etil)-lH-indol-5-il-mctil]-25-dioxo-imidazolidin-l-il-metil}-N-metil-benzamid-maleát-dihidrát;

55. (±)-3-[3-(2-Amino-ctil)-lH-indol-5-il-metil]-5-ten-2-il-imidazolidin-2,4-dion-maleáL Bomlás: 194-196 ’C;

56. (±)-N-{3-[4- {3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-1 H-indol-5-il-metil} -2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il-metil] -fenil ] -benzamid-maleát-etanolát-hidrát. Bomlás: 116-122 ’C;

57. (±)-N,N-Dimetil-2- {5-[2,5-dioxo- l-(tien-2-il-metil)-imidazolidin-4-il-metil]-1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát. Olvadáspont: 114-116 ’C (80 ’Con lágyul);

58. (±)-2- [5- {2,5-Dioxo-1 - [3-(fenil-amino-karbonil)-benzil]-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,3 : 1,3) 102 ’C-on lágyul (bomlás: 162 ’C);

59. (±)-NN-Dimetil-2-{5-[2-(l-benzil-2,5-dioxo-imidazolidin -4-il)-etil] -1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-hemihidráL Olvadáspont: 79-82 ’C;

60. (±)-N,N-Dimetil-2-[5-{ l-[3-(metil-kaibonil-amino)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il-metil]-etil-amin-malcát-hidrát (1:1: 1,5). Olvadáspont: 128-130 ’C;

61. (±)-2-[5-{l-[3-(Acetil-amino)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil} -1 H-indol-3-il] -etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,5 : 1). 96 C-on lágyul (bomlás: 135 ’C);

62. (±)-2-[5-{l-[2-(Acetil-amino)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,5 : 1) 75 ’C-on lágyul;

63. (±)-2-[5-{l-[3-(Izopropil-amino4;arbonil)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát. Olvadáspont: 120125 ’C (bomlás: 146-150 ’C);

64. (±)-2- {5-[3-Metil-2,5-dioxo4-(2-tenil)-imidazoUdin-1 -il-metil] -1 H-indol-3-il] -etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 0,8) 90-95 ’C-on lágyul (bomlás: 180-182 ’C);

65. (±)-2-{5-[2,5-Dioxo-l-(xantén-3-il)-imidazolidin-4-il-metil] -1 H-indol-3-il] -etil-amin-maleát-hidrát. Bomlás: 147 ’C;

66. (±)-N,N-Dimetil-2-[5- {l-[3-(metiI-amino-karbonií)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát;

67. (±)-NN-Dimeül-2-[5- {3-[3-(anilino-karbonil)-benzil]-2,4-dioxo-imidazolidin-5-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-dihidráL Olvadáspont: 120-125 ’C;

68. (±)-2-[5-{ l-[3-(4-Klór-fenil-karbamoil)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-dihidrát. Olvadáspont: 144 ’C;

69. (±)-2-[5-[ l-[3-(Metil-szulfonil-amino)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 0,8). Olvadáspont: 122 ’C (104 ’C-on lágyul);

70. (±)-2-[5- {2,5-Dioxo-l - [2-(tien-2-il)-etil] -imidazolidin-4-il-metil} - lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 1,5). Bomlás: 62 ’C;

71. (±)-2-[5-{l-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-mctil} - lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát;

72. (±)-2-[5- {1 -[3-(4-Metoxi-fenil-amino-karbonil)-benzil] -2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil} -1 H-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1 : 1,5) 111 ’C-on lágyul (bomlás: 135-136 ’C);

73. (±)-2-(5-[l-{2-[4-(Acetil-amino)-fenil]-etil}-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-hidrát. Olvadáspont: 126-127 ’C;

74. (±)-NN-Dimetil-2- {5-[2-(5-benzil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-etil] -1 H-indol-3-il ] -etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 0,3). Olvadáspont: 70-71 ’C;

75. (+)-2-[5-{ 1 -[2-(N,N-Dimetil-karbamoil)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 1,3). Olvadáspont: 119-121 ’C (93 ’C-on lágyul);

76. (±)-2-[5-{2-[l-(3-Acetamido-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-etil} -1 H-indol-3-il]-etil-amin-malcát-hidrát (1 : 1,4 : 0,8);

77. (±)-N,N-Dimetil-2-[5-[2-[l-(3-acetamido-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il] -etil} -1 H-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,6 : 1,8);

78. (±)-2-[5-{ l-[3-(N-Etil-karbamoil)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,5 : 1). Olvadáspont: 55 ’C (35 ’C-on lágyul);

79. (±)-N-Benzil-N-metil-2-[5- {1 -[3-(metil-amino-karbonil)-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil] -1 H-indol-3-il]-etil-amin-maleát-dihidrat;

R_f = 0,34 (5);

-1325

HU 202 230 Β

80. (±)-2-[5-{2-[l-(4-Acetamido-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-etil}-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,4 : 1,3);

81. (+)-2-(5-[l-(4-Ciano-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-iI]-etil-amin-maleát-hidrát; R_f = 0,15 (2);

82. (+)-N,N-Dimetil-2-{5-[l-(4-ciano-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il}-etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 1,5); R_f = 0,43 (2);

83. (±)-N,N-Dietil-2-[5-{l-[2-(4-acetámido-fenil)-etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát;

84. (±)-N-Benzil-N-metil-2-[5-{1 -[2-(4-acetamido-fenil)-etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát; R_f = 0,68 (2);

85. (±)-N-Metil-2-[5-{ l-[2-(4-acetamido-fenil)-etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil} -1 H-indol-3-il]-etil-amin-malcát-hidrát; R_f = 0,05 (2);

86. (±)-2-{5-[4-(3-Metoxi-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -metil] -1 H-indol-3 -il) -etil-amin-malcát-hidrát;

87. (±)-2-{5-[4-(4-Metoxi-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il-metil]-lH-indol-3-il}-etil-amin-maleát-hidrát;

88. 2-(5-(3-Bcnzil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hemihidrát ’C-on lágyul (bomlás: 149-151 ’C);

89. 2-[5(3-Benzil-2-oxo-imidazlidin-l-iI-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát, R_f = 0,59 (6).

Gyógyászati készítmények előállítása

Az alábbi példákban hatóanyag alatt egy (1) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját vagy szolvátját érijük.

(i) Tabletták előállítása

Az alábbi A és B készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy az a)-c) komponenseket, illetve a)-d) komponenseket a poli(vinil-pirrolidon) (povidon) oldatával nedvesen granuláljuk, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a keveréket tablettává préseljük.

A készítmény

	mg/tabletta	mg/tabletta
a) hatóanyag	250	250
b) laktóz Β. P.	210	26
c) nátrium-keményítő-glikolát 20	12
d) povidon Β. P.	15	9
e) magnézium-sztearát	5 500	3 500
B készítmény
	mg/tabletta	mg/tabletta
a) hatóanyag	250	250
b) laktóz 150	150	-
c) Avicel PH 101	60	26
d) nátrium-keményítő-glikolát 20	12
e) povidon Β. P.	15	9
f) magnézium-sztearát	5	3

500 300

C készítmény mg/tabletta hatóanyag 100 laktóz 200 keményítő 50 povidon 5 magnézium-sztearát 4

359

Az alábbi D és E készítményeket a komponensek közvetlen préselésével állíthatjuk elő. Az E készítményben használt laktóz közvetlenül préselhető fajtájú.

D készítmény

hatóanyag	mg/tabletta 260
magnézium-sztearát	4
előzselatinált keményítő NF 15	146
E készítmény hatóanyag	400 mg/tabletta 250
magnézium-sztearát	5
laktóz	145
Avicel	100
	500

F készítmény (szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító készítmény)

a) hatóanyag	mg/tabletta 500
b) hidroxi-propil-metil-cellulóz (Methocel K4M Prémium)	112
c) laktóz Β. P.	53
d) povidon Β. P. C.	28
e) magnézium-sztearát	7
	700

A készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az a)-c) komponenseket a povidon oldatával nedvesen granuláljuk, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket tablettává préseljük.

(ii) Kapszulák előállítása

A készítmény

A kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti D készítmény komponenseit összekeverjük, és a kapott elegyet kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük. A B készítményt (infra) is hasonló módon állíthatjuk eló.

B készítmény a) hatóanyag b) laktóz B.P. c) nátrium-keményítő-glikolát d) magnézium-sztearát	mg/kapszula 250 143 25 2
	420
C készítmény a) hatóanyag b) Macrogol 4000 BP	mg/kapszula 250 350
	600

-1427

HU 202 230 Β

A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a b) komponenst megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk, majd a kapott keverékkel megtöltjük a kétrészes kemény zselatinkapszulákat.

D készítmény mg/kapszula hatóanyag 250 lecitin 100 arachisolaj 100

450

A kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecitinben és az arachisolajban diszpergáljuk, és a diszperziót lágy, elasztikus zselatinkapszulákba töltjük.

E készítmény (szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító készítmény) mg/ kapszula

a) hatóanyag 250

b) mikrokristályos cellulóz 125

c) laktóz BP 125

d) etil-cellulóz 13

513

A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az a)-c) komponensek elegyét extruderrel extrudáljuk, majd az extrudátumot gömb formává alakítjuk és szárítjuk. A száraz szemcséket a d) felszabadulást szabályozó membránnal bevonjuk, és kétrészes, kemény zselatinkapszulákba töltjük.

(iii) Intravénás injekciós készítmények előállítása hatóanyag 0,200 g steril, pirogén-mentes foszfát-pufier (pH 9,0) 10 ml-re

A hatóanyagot a foszfát-puffer nagy részében 3540 ’C-on feloldjuk, maid térfogatra töltjük és steril mikropórusos szűrőn keresztül 10 ml-es üvegampullába (1. típus) szűrjük, amelyet steril kupakkal és fedőkupakkal lezárunk.

(iv) Intramuszkuláris injekciós készítmény előállítása hatóanyag 0,20 g benzil-alkohol 0,10 g glikofurol75 1,45 g injekciókészítésre alkalmas víz 3,00 ml-re

A hatóanyagot a glikofurolban oldjuk. A benzil-alkoholt hozzáadjuk és oldjuk, majd a térfogatot vízzel 3 mire állítjuk be. Az elegyet ezután steril mikropórusos szűrőn keresztül steril 3 ml-es üvegampullákba (1. típus) szűrjük és lezárjuk.

(v) Szirup előállítása hatóanyag 0,2500 g szorbit oldat 1,5000 g glicerin 1,000 g nátrium-benzoát 0,0050 g ízesítőanyag 0,0125 ml tisztított víz 5,0 ml-re

A nátrium-benzoátot feloldjuk a tisztított víz egy részében, majd hozzáadjuk és oldjuk. A kapott oldatot a glicerinnel összekeverjük, és tisztított vízzel a kívánt térfogatra töltjük fel.

(vi) Kúp előállítása mg/kúp hatóanyag (63 pm)* 250 kemény zsír BP (Witepsol H-15Dynamit Nobel) 1770

2020 * a hatóanyagot por formájában alkalmazzuk, amelyben a részecskék legalább 90%-ának 0,63 pm, vagy annál kisebb az átmérője.

A Witepsol H151/5-ét gőzköpenyes edényben legfeljebb 45 ’C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot 200 pm-es szitán keresztülszitáljuk, és keverés közben hozzáadjuk a megolvadt kúpalapanyaghoz, a keverést vágófejjel ellátott Silverson készülékkel végezzük, és addig folytatjuk, míg sima diszperziót kapunk. Az elegyet 45 ’Con tartva hozzáadjuk a Witepsol maradékát, és a szuszpenziót addig keverjük, míg homogén elegyet kapunk. Ezután a teljes szuszpenziót átnyomjuk egy 250 pm-es rozsdamentes acél szitán, és állandó keverés közben 40 ’C-ra hagyjuk hűlni. 38-40 ’C-on az elegy 2,02 g-os alikvotjait megfelelő műanyag formákba töltjük, és a kúpot szobahőmérsékletté hagyjuk hűlni, vii) Pesszárium előállítása mg/pesszárium hatóanyag (63 pm) 250 vízmentes dextróz 380 burgonyakeményítő 363 magnézium-sztearát 7

1000

A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük és a kapott elegyet préseléssel pesszárium formává alakítjuk.

Biológiai hatás vizsgálata

A fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint vizsgáljuk simaizom összehúzódást mediáló 5-HTj-szerű receptor agonista aktivitásuk szempontjából.

2,4-2,7 kg-os új-zélandi fehér nyulakat 60 mg/kg intravénás pentobarbiton-náttium injekcióval leölünk, és a jobb és bal oldali véna saphenát kipreparáljuk. Az egyes véredényekből preparált 3-5 mm széles gyűrű-szegmenseket két dróthorog között felfüggesztjük és 20 ml szervfúrdőbe merítjük, amely az alábbi összetételű Krebs-oldatból (pH 7,4) áll: 118,41 mmól/1 náttium-klorid, 25,00 mmól/1 nátrium-hidrogén-karbonát, 4,75 mmól/1 kálium-klorid, 1,19 mmól/1 kálium-dihidrogén-foszfát, 1,19 mmól/1 magnézium-szulfát, 11,10 mmól/1 glükóz és 2,5 mmól/1 kalcium-klorid. Az aminok szimpatikus neuronok általi felvételének megakadályozására a kísérlet során a Krebs-oldatban 30 pmól/l kokain is jelen van. A Krebs-oldatot 37 ‘C-on tartjuk, és folyamatosan 95% oxigén/5% szén-dioxid eleggyel gázosítjuk. A szöveti izometrikus erő növekedését Grass FTO3C erőeltolódás-átalakítóval mérjük és Gould BD-212 kiíróval feljegyezzük.

Minden egyes preparátum esetén 1,0 g erőt alkalmazunk, és kétszer végezzük el a mérést, egymást követő 30 perces időszakok alatt. Ez alatt az idő alatt a szöveteket 500 pmól/l pargilinnel kezeljük, a monoamin-oxi15

-1529

HU 202 230 Β dáz irreverzibilis gátlása céljából, és 0,1 gmól/l fenoxi-benzaminnal, az a_radrenoceptorok inaktiválása céljából. A 3 perc elteltével az inhibitorokat a Krebs-oldat szcrvfiirdő ismételt kicserélésével eltávolítjuk.

Az agonista aktivitást úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületet növekvő koncentrációban kumulatív módon - a koncentrációt 0,5 logi₀ egységenként növelve - adjuk az elegyhez addig, míg a szöveti erőben már nem észlelünk további változást a beadagolás hatására. Minden egyes kísérletben a vizsgálandó vegyület aktivitását az 5-HT aktivitásával hasonlítjuk össze. Az aktivitásokat p[Ajo] értékben fejezzük ki, ami a -logio[M]-nek felel meg, ahol Mázt a moláris koncentrációt jelenti, ami az agonistából a maximális hatás felének eléréséhez szükséges.

Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat példa száma Aktivitás

P[A₅q]

17.	6,31
18.	6,22
19.	6,55
20.	5,96
21.	7,53
22.	7,29
23.	5,81
24.	4,39
25.	5,39
26.	7,44
27.	6,31
28.	6,65
29.	6,14
30.	6,67
31.	6,70
32.	4,59
33.	6,02
34.	6,41
35.	5,92
36.	7,44
37.	5,20
38.	6,06
39.	6,56
40.	6,62
41.	6,65
42.	6,01
43.	6,64
44.	6,89
45.	6,39
46.	5,81
47.	7,26
48.	5,91
49.	6,56
50.	6,46
51.	6,50
52.	5,31
53.	7,00
54.	5,47
55.	5,58
56.	6,28
57.	5,20
58.	6,62
59.	6,26
60.	5,71
16

táblázat folytatása

példa száma	Aktivitás P[A_SO]
61.	6,26
62.	5,63
63.	6,81
64.	4,84
65.	6,72
66.	6,04
67.	6,33
68.	6,74
69.	6,65
70.	6,57
71.	6,90
72.	6,43
73.	6,95
74.	6,83
75.	6,51
76.	6,45
77.	6,50
78.	6,31
79.	5,81
80.	5,93
81.	5,63
82.	5,19
83.	5,50
84.	5,30
85.	6,24
86.	5,55
87.	6,03
88.	5,28

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy

R³ jelentése benzilcsoporttól eltérő, ha R⁴ jelentése hidrogénatom, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám,

W jelentése (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű csoport, ahol

Y jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy \N-R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,

Z és Z’ jelentése egymástól függetlenül karbonilcsoport vagy metiléncsoport, és a királis centrum (*) az (i) és (ii) általános képletű csoportban (S)- vagy (R)-formában, vagy azok tetszőleges arányú elegyében van,

X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, tienilcsoport, xantenilcsoport vagy 9-oxa-fluorenil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, fenil-szulfonil-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-1631

HU 202 230 Β

-karbamoil-csoporttal, di(1^4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, benzamidocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilszulfamino-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n, m, W és X jelentése a fent megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben

Y’ jelentése -CH₂L általános képletű csoport, ahol

L jelentése megfelelő távozó csoport, például klóratom vagy annak karbonil-védelt származékával reagáltatunk, és a kapott vegyületet in situ animáljuk, és kívánt esetben a kapott, R³ és R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet N-alkilezzük vagy Ν,Ν-dialkilezzük és/vagy sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.10.21.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellezemve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben m, n, W és X jelentése az 1. igénypontban megadott diazotálásával, majd a kapott diazovegy ület redukálásával előállított vegyületet használunk.

(Elsőbbsége: 1988.10.21.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként egy (V) általános képletű vegyület - a képletben m, n, W és X jelentése a 2. igénypontban megadott redukálásával előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.10.21.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű vegyületként

a) egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 3. igénypontban megadott, és

W¹ jelentése (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol

Z, Z’ és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - és egy (VII) általános képletű vegyület - a képletben n és X jelentése a 3. igénypontban megadott, és

M jelentése távozó csoport reagáltatásával, vagy egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 3. igénypontban megadott, és W¹ jelentése (viii), (ix) vagy (x) általános képletű csoport, ahol

Y, Z és Z’ jelentése az 1. igénypontban megadott és egy (VII) általános képletű vegyület - a képletben n és X jelentése a 3. igénypontban megadott, és

M jelentése aminocsoport reagáltatásával előállított vegyületet, vagy

b) egy (VIII) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 3. igénypontban megadott,

I

D jelentése -CH-, és

E jelentése karboxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, és

F jelentése amino- vagy hidroxilcsoport és egy (IX) általános képletű vegyület - a képletben n és X jelentése a 3. igénypontban megadott,

A jelentése nitrogénatom, és

B jelentése karbonilcsoport reagáltatásával előállított vegyület, vagy

c) egy (X) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 3. igénypontban megadott, és

M jelentése távozó csoport és egy X jelentése a 3. igénypontban megadott, és

W² jelentése (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol

Y, Z és Z’ jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatásával, vagy egy (X) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 3. igénypontban megadott, és

M jelentése aminocsport és egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben n és X jelentése a 3. igénypontban megadott, és

W² jelentése (viii), (ix) vagy (x) általános képletű csoport, ahol

Y, Z és Z’ jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatásával előállított vegyületet, vagy

d) egy (XII) vagy (XIIA) általános képletű vegyület a képletben m, η, A, B, F, D, E és X jelentése a fent megadott, de a (XII) általános képletben A -NM-csoportot jelent - ciklizálásával előállított vegyületet használunk.

(Elsőbbsége: 1988.10.21.)

5. A 4. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű vegyületként egy (XIII) általános képletű vegyület - a képletben m, F, D cs E jelentése a 4. igénypontban megadott és egy A=B általános képletű csoportból képzett vegyület vagy anion - a képletben

A és B jelentése a 4. igénypontban megadott reagáltatásával előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.10.21.)

6. A 4. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű vegyületként egy (X) általános képletű vegyület - a képletben m és M jelentése a 4. igénypontban megadott cs egy H-W² általános képletű vegyületet - a képletben W² jelentése a 4. igénypontban megadott reagáltatásával előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.10.21.)

7. A 4. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy (XI) általános képletű vegyületként egy (IXA) általános képletű vegyület - a képletben η, A, Β, E és X jelentése a 4. igénypontban megadott és egy F-D általános képletű csoportból képzett vegyület vagy anion - a képletben

F és D jelentése a 4. igénypontban megadott reagáltatásával előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.10.21.)

8. A 4. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy (XII) általános képletű vegyületként egy (XV) általános képletű vegyület - a képletben m, B, F, D és E jelentése a 4. igénypontban megadott és egy (XVI) általános képletű vegyület - a képletben n és X jelentése a 4. igénypontban megadott, és A jelentése aminocsport reagáltatásával előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988. 10.21.)

-1733

HU 202 230 Β

9. A 4. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IX) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében

-A=B jelentése izocianátcsoport (Elsőbbsége: 1988.10.21.)

10. Az 5. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A-B, illetve F-D általános képletű anionként cianátot használunk.

(Elsőbbsége: 1988.10.21.)

11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben

R, R³, R⁴, X, W, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy szolvátját a gyógyszerkészítésben szokásosan haszunált hordozó- és /vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 10.21.)

12. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám,

W jelentése (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű csoport, ahol

Y jelentése oxigénatom, metiléncsoport wgy

J^N-R⁵ általános képletű csoport, ahol R^s jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzil-csoport,

X jelentése tíenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporltal, fenil-szulfonil-csoporttal, benzamidocsoportlal, vagy adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n, m, W és X jelentése a fent megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Y’ jelentése -CH ₂L általános képletű csoport, ahol

L jelentése megfelelő távozó csoport, például klóratom, vagy annak karbonil-védett származékával reagáltatunk, és a kapott vegyületet in situ amináljuk, és kívánt esetben a kapott, R³ és R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet N-alkilezzük vagy Ν,Ν-dialkilczzük és/vagy sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987.10.23.)

13. A12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben m, n, W és X jelentése a 12. igénypontban megadott diazotálásával, majd a kapott diazovegyület redukálásával előállított vegyületet használunk.

(Elsőbbsége: 1987.10.23.)

14, A13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként egy (V) általános képletű vegyület - a képletben m, n, W és X jelentése a 13. igénypontban megadott redukálásával előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1987.10.23.)

15. A14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű vegyületként

a) egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 14. igénypontban megadott, és

W¹ jelentése (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoprt, ahol

Z, Z’ és Y jelentése az 1. igénypontban megadott és egy (VII) általános kcpletű vegyület - a képletben n cs X jelentése a 14. igénypontban megadott, és M jelentése távozó csoport reagáltatásával, vagy egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 14. igénypontban megadott és W¹ jelentése (viii), (ix) vagy (x) általános képletűcsoport, ahol

Y, Z és Z’ jelentése az 1. igénypontban megadott és egy (VII) általános képletű vegyület - a képletben n és x jelentése a 14. igénypontban megadott, és M jelentése aminocsoport reagáltatásával előállított vegyületet, vagy

b) egy (VIII) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 14. igénypontban megadott,

I

D jelentése -CH-, és

F jelentése amino- vagy hidroxilcsoport és egy (IX) általános képletű vegyület - a képletben n cs X jelentése a 14. igénypontban megadott,

A jelentése nitrogénatom, és

B jelentése karbonilcsoport reagáltatásával előállított vegyületet, vagy

c) egy (X) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 14. igénypontban megadott, és

M jelentése távozó csoport és egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben n és X jelentése a 14. igénypontban megadott, és W² jelentése (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol

Y, Z és Z’ jelentése a 12. igénypontban megadott - reagáltatásával, vagy egy (X) általános képletű vegyület - a képletben m jelentése a 14. igénypontban megadott, és

M jelentése aminocsoport és egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben n és X jelentése a 14. igénypontban megadott, és

W² jelentése (viii), (ix) vagy (x) általános képletű csoport, ahol

-1835

HU 202 230 Β

Y, Z és Z’ jelentése a 12. igénypontban megadott reagáltatásával előállított vegyületet, vagy

d) egy (XII) vagy (ΧΠΑ) általános képletű vegyület a képletekben m, η, A, B, F, D, E és X jelentése a fent megadott, de a (XII) általános képletben A -NH- csoportot jelent - ciklizálásával előállított vegyületet használunk.

(Elsőbbsége: 1987.10.23.)

16. A15. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű vegyületként egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyület - a képletben m, F, D és E jelentése a 15. igénypontban megadott - és egy A-B általános képletű csoportból képzett vegyület vagy anion - a képletben

A és B jelentése a 1.5 igénypontban megadott - reagáltatásával előállított vegyülelel használunk.

(Elsőbbsége: 1987.10.23.)

17. A15. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű vegyületként egy (X) általános képletű vegyület - a képletben m és M jelentése a 15. igénypontban megadott és egy H-W² általános képletű vegyületet - a képletben W² jelentése a 14. igénypontban megadottreagáltatásával előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége. 1987.10.23.)

18. A15. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy (XI) általános képletű vegyületként egy (IXA) általános kcpletű vegyület - a képletben η, A, Β, E és X jelentése a 15. igénypontban megadott és egy F-D általános képletű csoportból képzett vegyüld vagy anion - a képletben

F és D jelentése a 15. igénypontban megadott reagáltatásával előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1987.10.23.)

19. A15. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy (XII) általános képletű vegyületként egy (XV) általános képletű vegyület - a képletben m, B, F, D és E jelentése a 15. igénypontban megadott és egy (XVI) általános képletű vegyület - a képletben n és X jelentése a 15. igénypontban megadott, és A jelentése aminocsoport reagáltatásával előállított vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1987.10.23.)

20. A 15. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IX) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében

-A=B jelentése izocianátcsoport.

(Elsőbbsége: 1987.10.23.)

21. A 16. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A=B, illetve F-D általános képletű anionként cianátot használunk.

(Elsőbbsége: 1987.10.23.)

22. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve hogy legalább egy, 12. igénypont szerinti eljárással előállított (0 általános képletű vegyületet - a képletben

R, R³, R⁴, X, W m és n jelentése a 12. igénypontban megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy szolvátját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.