KR0179074B1 - 5-ht1 작용물질로서의 아실아미노인돌 유도체 - Google Patents

5-ht1 작용물질로서의 아실아미노인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서, n은 0,1 또는 2이고; m은 0 또는 1이고; Y 및 W는 각각 아미노산 잔기이고; R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, C1-C3알킬아릴, C1-C3알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)pR3이고; R2는 CF3, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬아릴 또는 -OR5이고; R3는 시아노, 트리플루오로메틸 또는 -OR4이고; R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R5는 C1-C6알킬, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R6은 수소, -OR7또는 -NHCOR7이고; R7은 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬아릴이고; p는 1,2 또는 3이고; 상기 아릴 그룹 및 상기 알킬-아릴 그룹의 아릴 잔기는 페닐 및 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카복스아미드, 니트로 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐중에서 독립적으로 선택되며; * 는 키랄 탄소 부위를 나타낸다.
이들 화합물은 편두통 및 기타 질환의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 유용한 정신병 치료제이며 강력한 세로토닌(5-HT1) 길항제이며, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만, 약물 중독증, 다발성 두통, 편두통, 동통, 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통 및 세로토닌성 신경전달의 결핍으로 인하여 생기는 기타 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한 이들 화합물은 중추 작용성 항고혈압제 및 혈관확장제로서 사용될 수도 있다.

Description

[발명의 명칭]
5-HT1작용물질로서의 아실아미노인돌 유도체
[발명의 배경]
본 발명은 인돌 유도체, 이의 제조를 위한 중간 화합물 및 그 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 편두통 및 기타 질병의 치료에 유용하다.
미합중국 특허 제 4,839,377호 및 제 4,855,314호와 유럽 특허 출원 공고 제 313397호에는 5-치환된 3-아미노알킬 인돌에 대하여 개시하고 있다. 이들 화합물은 편두통의 치료에 유용하다고 한다.
영국 특허출원 제 040279호에는 3-아미노알킬-1H-인돌-5-티오아미드 및 카복스아미드에 대하여 개시하고 있다. 이들 화합물은 고혈압, 레이노드 질환 및 편두통의 치료에 유용하다고 한다.
유럽 특허출원 공보 제 303506호에는 3-폴리:하이드로-피리딜-5-치환된-1H-인돌에 대하여 개시하고 있다. 이 화합물은 5-TH1수용체 작용물질 및 혈관수축 활성을 가지는 것으로 여겨지며 편두통의 치료에 유용하다고 한다.
유럽 특허출원 공고 제 354777호에는 N-피페리디닐; 인돌릴; 에틸-알칸설폰아미드 유도체에 대하여 개시하고 있다. 이 화합물들은 5-HT1수용체 작용물질 및 혈관수축 활성을 가지며 두통의 치료에 유용하다고 한다.
유럽 특허출원 공고 제 438230 호, 제 494774 호 및 제 497512호에는 인돌-치환된 5-원자 헤테로방향족 화합물에 대하여 개시하고 있다. 이 화합물은 5-HT1-형 수용체 작용물질 활성을 가지며 편두통 및 이들 수용체의 선택적인 작용물질이 나타나는 기타 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀져 있다.
국제 특허출원 제 PCT/GB91/00908호 및 유럽 특허출원 제 313397A호에는 5-헤테로사이클릭 인돌 유도체에 대하여 개시하고 있다. 이들 화합물은 편두통, 다발성 두통 및 혈관 관련성 질환과 관련된 두통의 치료 및 예방에 유용한 특성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 또한 이들 화합물은 5-HT1-형 수용체 작용기작을 가지는 것으로 밝혀져 있다.
유럽 특허출원 공고 제 457701호에서는 5-HT1D세로토닌 수용체에 대하여 높은 친화성을 가지는 특정 아릴옥시아민 유도체에 대하여 개시하고 있다. 이들 화합물은 5-HT 수용체 기능부전과 관련된 질환, 특히 편두통의 치료에 유용한 것으로 밝혀져 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :
상기식에서, n은 0,1 또는 2이고; m은 0 또는 1이고; Y 및 W는 각각 아미노산 잔기(알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌 ,글리신, 세린, 트리오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘과 같은 천연 아미노산을 포함함)이고; R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, C1-C3알킬아릴, C1-C3알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)pR3이고; R2는 CF3, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬아릴 또는 -OR5이고; R3는 시아노, 트리플루오로메틸 또는 -OR4이고; R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R5는 C1-C6알킬, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R6은 수소, -OR7또는 -NHCOR7이고; R7은 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬-아릴이고; p는 1,2 또는 3이고; 상기 아릴 그룹 및 상기 알킬-아릴 그룹의 아릴 잔기는 C1-C4알킬, 할로겐(예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록시, 시아노, 카복스아미드, 니트로 및 C1-C4알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있는 치환된 페닐 및 페닐중에서 독립적으로 선택되며; * 는 키랄 탄소 부위를 나타낸다.
이들 화합물은 편두통 및 기타 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반식(I)의 모든 광학 이성질체(예컨대, 임의의 키랄 부위에서 R 및 S 입체성) 및 이들의 라세미, 부분입체이성질체 또는 에피머 혼합물을 포함한다. R6이 수소일 경우에는, 일반식(I)에서 별표(*)로 표시된 키랄 탄소 부위에서 R 절대 배위를 가지는 에피머가 바람직하다. R6이 -OR7또는 -NHCOR7이고 n이 0 또는 1일 경우는, 일반식(I)에서 별표로 표시된 키랄 탄소 부위에서 S 절대 배위를 가지는 에피머가 바람직하다. R6이 -OR7또는 -NHCOR7이고 n이 2일 경우는, 일반식(I)에서 별표로 표시된 키랄 탄소 부위에서 R 절대 배위를 가지는 에피머가 바람직하다. R6이 -OR7또는 -NHCOR7이고 n이 0일 경우는, 시스 에피머[아제티딘 고리에서 (2S, 3S) 절대 배위]가 특히 바람직하다. R6이 -OR7또는 -NHCOR7이고 n이 1일 경우는, 시스 에피머[아제티딘 고리에서 (2S, 4R) 절대 배위]가 특히 바람직하다. R6이 -OR7또는 -NHCOR7이고 n이 2일 경우는, 시스 에피머[아제티딘 고리에서 (2S, 5R) 절대 배위]가 특히 바람직하다.
별도의 표기가 없는 한, 본 명세서에 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹 및 다른 그룹의 알킬잔기(예컨대 알콕시)는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 또한 이들은 사이클릭(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 화합물일 수 있거나 또는 선형 또는 분지형일 수 있으며 사이클릭 잔기는 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 식중 n이 1이고 m이 0이고 아미노산이 천연 아미노산이고 R1이 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2CH2OCH3이고, R2가 C1-C4알킬, -Ph(Ph는 페닐이다), -CF3또는 -OR5인 일반식(I)의 화합물이다. 상기의 바람직한 화합물중 R6이 수소일 경우는 일반식(I)에서 별표로 표시된 키랄 탄소 부위에서 R 절대 배위를 가지는 에피머가 더욱 바람직하다. 상기 바람직한 화합물중에서, R6이 -OR7또는 -NHCOR7일 경우는 일반식(I)에서 별표로 표시된 키랄 탄소 부위에서 S 절대 배위를 가지는 에피머가 더욱 바람직하다. 상기 바람직한 화합물중에서, R6이 -OR7또는 -NHCOR7일 경우는 시스 에피머[아제티딘 고리에서 (2S, 4R) 절대 배위]가 특히 바람직하다.
하기 화합물이 특히 바람직하다:
5-(N-벤질옥시카보닐글리실)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-(R)-일메틸)-1H-인돌;
5-(N-벤질옥시카보닐-(S)-히스티딜)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-(R)-일메틸)-1H-인돌; 및
5-(N-벤질옥시카보닐-(S)-페닐알라닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-(R)-일메틸)-1H-인돌; 및
5-(N-벤질옥시카보닐-(S)-알라닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-(R)-일메틸)-1H-인돌.
또한 본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, n은 0,1 또는 2이고; R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, C1-C3알킬아릴, C1-C3알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)pR3이고; R3는 시아노, 트리플루오로메틸 또는 -OR4이고; R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R6은 수소, -OR7또는 -NHCOR7이고; R7은 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬-아릴이고; p는 1,2 또는 3이고; * 는 키랄 탄소 부위를 나타내고;
상기 아릴 그룹 및 상기 알킬-아릴 그룹의 아릴 잔기는 C1-C4알킬, 할로겐(예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록시, 시아노, 카복스아미드, 니트로 및 C1-C4알콕시로 구성되는 군으루부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로부터 치환될 수 있는 치환된 페닐 및 페닐중에서 독립적으로 선택된다. R6이 수소일 경우에는, 일반식(II)에서 별표(*)로 표시된 키랄 탄소 부위에서 R 절대 배위를 가지는 에피머가 바람직하다. R6이 -OR7또는 -NHCOR7이고 n이 0 또는 1일 경우는, 일반식(II)에서 별표로 표시된 키랄 탄소 부위에서 S 절대 배위를 가지는 에피머가 바람직하다. R6이 -OR7또는 -NHCOR7이고 n이 2일 경우는, 일반식(II)에서 별표로 표시된 키랄 탄소 부위에서 R 절대 배위를 가지는 에피머가 바람직하다. 상기 바람직한 화합물중에서, R6이 OR7또는 -NHCOR7이고 n이 0일 경우는, 시스 에피머[아제티딘 고리에서 (2S, 3S) 절대 배위]가 특히 바람직하다. R6이 -OR7또는 -NHCOR7이고 n이 1일 경우는, 시스 에피머[피롤리딘 고리에서 (2S, 4R) 절대 배위]가 특히 바람직하다. R6이 -OR7또는 -NHCOR7이고 n이 2일 경우는, 시스 에피머[피페리딘 고리에서 (2S, 5R) 절대 배위]가 특히 바람직하다. 이들 화합물은 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 중간 화합물로서 유용하다.
또한 본 발명은 치료 효과량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 고혈압, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만, 약물 중독, 다발성 두통, 편두통, 동통 및 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통중에서 선택되는 질환의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 고혈압, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만, 약물중독, 다발성 두통, 편두통, 동통 및 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통중에서 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물(예컨대 사람)에게 치료 효과량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 세로토닌성 신경전달의 결핍으로 인하여 야기되는 질환(예컨대, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만, 약물중독, 다발성 두통, 편두통, 동통 및 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통)의 치료를 필요로 하는 포유 동물(예컨대 사람)에게 치료 효과량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 상기 질환의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 세로토닌성 신경전달의 결핍으로 인하여 야기되는 질환(예컨대, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만, 약물중독, 다발성 두통, 편두통, 동통 및 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통)의 치료를 필요로 하는 포유 동물(예컨대 사람)에게 치료 효과량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 화합물은 하기 반응도식에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다:
일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물[식중, n, R1및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다]을 일반식(III)의 화합물[식중 m, R2, Y 및 W는 상기에서 정의한 바와 같으며 Y 및 W는 각 잔기의 좌측에 N 말단 및 우측에 C말단을 가지며, W의 C 말단은 카복실산 형태이다]과 커플링 반응시켜 제조한다. 이 반응은 불활성 용매중에서 카복실산 활성제의 존재하에 실시한다. 적당한 카복실산 활성제로는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 카보닐디이다졸, 디사이클로헥실카보디이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드등을 들 수 있다. 바람직한 카복실산 활성제는 카보닐디이미다졸이다. 적당한 용매로는 디에틸 에틸, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 N,N-메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 반응은 약 0 내지 65℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃(실온)의 온도에서 실시한다.
일반식(III)의 화합물은 시중에서 입수할 수 있거나 또는 예컨대 문헌[M. Bodanszky, Peptide Synthesis, John Willy and Sons, New York(1976)]에 기술된 바와 같은 공지 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 하기 반응 도식에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다:
식중 n 및 R6이 상기에서 정의한 바와 같고, R1이 수소를 제외하고 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(IIC)의 화합물은 불활성 용매중에서 일반식(IIB)의 화합물[식중, n 및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다]을 알킬화제 및 염기로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 적당한 알킬화제로는 알킬 할라이드(클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드), 알킬 토실레이트, 알킬 메실레이트, 알킬 트리플레이트, α,β-불포화 케톤, α,β-불포화 에스테르, α,β-불포화 알데하이드, α,β-불포화 아미드, 및 α,β-불포화 니트릴 등을 들 수 있다. 알킬할라이드(요오다이드)가 바람직하다. 적당한 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 프로판올, 메탄올 등을 들 수 있다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이다. 반응은 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 25℃의 온도에서 실시한다.
식중 n 및 R6이 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(IIA)의 화합물은 불활성 용매중에서 암모늄 포르메이트 또는 포름산과 같은 수소원을 이용하거나 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 3기압의 수소 분위기하에서 일반식(IV)의 화합물[식중, n 및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다]을 촉매적 환원시킴으로서 제조한다. 적당한 촉매로는 탄소상의 팔라듐, 탄소상의 팔라듐 하이드록사이드, 라니 니켈 및 백금 옥사이드 등을 들 수 있다. 바람직한 촉매는 탄소상의 팔라듐 하이드록사이드이다. 적당한 용매는 C1-C6알콜, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴이다. 바람직한 용매는 에탄올이다. 이 반응은 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 실시한다.
식중 n 및 R6이 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(IIB)의 화합물은 불활성 용매중에서 암모늄 포르메이트 또는 포름산과 같은 수소원을 이용하거나 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 3기압의 수소 분위기하에서 일반식(V)의 화합물[식중, n 및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다]을 촉매적 환원시킴으로서 제조한다. 적당한 촉매로는 탄소상의 팔라듐, 탄소상의 팔라듐 하이드록사이드, 라니 니켈 및 백금 옥사이드 등을 들 수 있다. 바람직한 촉매는 탄소상의 팔라듐 하이드록사이드이다. 적당한 용매는 C1-C6알콜, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴이다. 바람직한 용매는 에탄올이다. 이 반응은 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 실시한다.
일반식(IV)의 화합물은 예컨대 문헌[W. A. Reimers, Indole Aldehyes and Ketones , The Chemistry of Hetercrocyclic Compounds, Volume 25, Part III, Weissberger, A and Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, pp. 403-405(1979)]에 기술된 바와 같은 공지 방법에 따라 일반식(VI) 화합물의 수소화 환원반응에 의하여 제조한다.
일반식(V)의 화합물은 예컨대 문헌[W. A. Reimers, Indole Aldehyes and Ketones , The Chemistry of Hetercrocyclic Compounds, Volume 25, Part III, Weissberger, A and Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, pp. 403-405(1979)]에 기술된 바와 같은 공지 방법에 따라 일반식(VI) 화합물의 수소화 환원반응에 의하여 제조한다.
일반식(VI)의 화합물은 예컨대 문헌[W. A. Reimers, Indole Aldehyes and Ketones , The Chemistry of Hetercrocyclic Compounds, Volume 25, Part III, Weissberger, A and Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, pp. 388-389(1979)]에 기술된 바와 같은 공지 방법에 따라 제조한다.
일반식(VII)의 화합물은 예컨대 문헌[Aoyama, T. and Shioiri, T., Chem. Pharm. Bull, 3249(1981)]에 기술된 바와 같은 공지방법에 따라 제조한다. 기타 할로겐은 일반식(VII)의 클로라이드 대신에 사용될 수 있으며 공지 방법에 따라 제조되나 클로라이드가 바람직하다.
일반식(VIII)의 화합물은 예컨대 실시예 8에 기술된 바와 같은 공지의 방법에 따라 제조한다.
일반식(VII)의 화합물에서 -CO2CH2Ph 그룹 및 일반식(VIII)의 화합물에서 PhCH2- 그룹은 개개 화합물 각각의 질소 원자에서 대한 보호 그룹이며 이들이 바람직하다. 다른 보호 그룹으로는 -COCF3, -COCH2CCl3, -CO2C(CH3)3및 -CH2OCH2Ph 등을 들 수 있다. 이들 기타 보호 그룹을 가지는 일반식 VII 및 VIII의 화합물은 공지 방법으로 제조할 수 있다. 이들 기타 보호 그룹을 제거하여 일반식(IIA), (IIB) 및 (IV)의 화합물을 형성하는 것은 예컨대 문헌[T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York(1981), pp. 218-287]에 기술된 바와 같은 공지 방법을 이용하여 이루어질 수도 있다.
천연적으로 염기성인 일반식(I)의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 매우 광범위한 다른 염을 형성할 수 있다. 이들 염이 동물에 투여하기에 약학적으로 허용될 수 있어야 하지만, 실제적으로는 종종 먼저 약학적으로 허용 불가능한 염 형태로 반응 혼합물로부터 일반식(I)의 화하비물을 단리한 다음 이를 알칼리 처리하여 자유 염기 화합물로 단순히 전환시킨 후자유 염기 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 유기 용매 또는 수성 용매 매질중에서 실질적으로 당량의 선택한 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 용이하게 제조한다. 용매를 신중히 증발시켜 원하는 고체 염을 얻는다.
본 발명 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용되는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염과 같은 약리학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는, 비-독성 산 부가 염을 형성하는 산이다.
천연적으로 산성인 일반식(I)의 화합물, 즉 W가 카복실레이트를 포함하는 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 기존 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 일반식(I)의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이들 비-독성 염기염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 염이다. 이들 염은 원하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수성 용액으로 대응 산성 화합물을 처리한 다음 생성 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 다른 한편으로는 이들 화합물은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올계 용액 및 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 다음 상기와 동일한 방법으로 생성 용액을 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 어느 경우이든지, 원하는 최종 생성물의 최대 수율로 반응을 완결시키기 위하여서는 화학양론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(이하, 본 발명의 활성 화합물로도 언급함)은 유용한 정신병 치료제이며 강력한 세로토닌(5-HT1) 작용물질이며, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만, 약물 중독, 다발성 두통, 편두통, 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통, 동통 및 세로토닌성 신경전달 결핍에 기인하는 기타 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 중추작용성 항고혈압제 및 혈관 확장제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 개의 단리된 복재정맥 스트립을 수축시키는데 있어 수마트립탄과 유사한 정도로 시험함으로써 편두통 치료제로서 평가되었다[P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Phatmacol., 94, 1128(1988)]. 이 효과는 공지의 세로토닌 길항제인 메티오테핀에 의해 차단될 수 있다. 수마트립탄은 마취된 개에서 카로티드 혈관 저항을 선택적으로 증가시키며 편두통의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 이는 그의 효능의 근거임이 제시되어 있다[W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83(1989)].
세로토닌5-HT1작용물질 활성은 수용체 원으로서 래트 대뇌피질 및 방사리간드로서 [3H]-8-OH-DPAT를 사용하여 5-HT1A수용체에 대하여 기술하고[D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13(1985)] 수용체 원으로서 소 꼬리 및 방사성 리간드로서 [3H]세로토닌을 이용하여 5-HT1D수용체에 대해 기술된 바와 같은[R. E. Heuring and S. J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894(1987)]) 시험관내 수용체 결합분석법으로 측정한다.
본 발명의 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형할 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 설하, 비강내, 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여 제형 또는 흡입 또는 취입 투여에 적합한 형태로 제형될 수 있다.
경구 투여용 약학 조성물은 예컨대 결합제(예비 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충전제(락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 분해제(예: 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 공지 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐 형태이다. 정제는 공지 기술에 따라 당의정으로 제조할 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예컨대 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태이거나 또는 사용전에 물 또는 기타 적당한 부형제와 결합될 수 있는 건조 생성물 형태일 수 있다. 이와 같은 액체 제제는 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 부형제(예컨대, 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜) 및 보존제(예컨대 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 공지 방법으로 제조할 수 있다.
구강 및 설하 투여용 조성물은 기존 방법으로 제형된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 기존 카테테르 기술 또는 주입법 등의 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형할 수 있다. 주입 투여 제형은 예컨대 첨가된 보존제와 함께 앰플 또는 다-복용 용기의 단위 투여 제형일 수 있다. 이 조성물은 오일 또는 수성 부형제중의 현탁액, 용액 또는 유화액 등의 형태이며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 한편, 활성 성분은 사용하기 전에 예컨대 멸균 피로겐-무함유수와 같은 적당한 부형제로 재구성하기 위한 분말형태일 수 있다.
또한 본 발명의 활성 화합물은 기존의 좌약 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 포함하는 좌약 또는 보유 관장제와 같은 직장 투여 조성물로 제형할 수 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여용 제형으로 본 발명의 활성 화합물은 적당한 분사제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 가스를 이용하여 가압 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 분사 기구로서 또는 환자에 의해 압착 또는 펌핑되는 펌프 분사 용기로부터 용액 또는 현탁액 형태로 용이하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에 계량 양을 전달하는 밸브를 장치함으로써 투여 단위양을 정할 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기로 이용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예컨대 젤라틴으로 제조된 것)는 본 발명 화합물의 분말 혼합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제를 함유하도록 제형할 수 있다.
상기 질병(예컨대 편두통)의 치료를 위한 경구, 비경구 또는 구강 투여 방법으로 평균적인 성인에 투여하기 위한 본 발명 화합물의 투여량은 예컨대 1일 1 내지 4회 투여할 수 있는 제형당 활성성분 0.1 내지 200mg이다.
상기 질환(예컨대 편두통)을 치료하기 위한 평균적인 성인용 에어로졸 제형은 에어로졸 퍼프(puff) 또는 각 계측 단위가 본 발명 화합물 20 내지 1000㎍를 함유하도록 제조한다. 에어로졸로의 전체적인 1일 투여량은 100㎍ 내지 10mg 범위이다. 투여는 1일 수차례, 예컨대 2, 3, 4 또는 8회, 매회 예컨대 1, 2 또는 3개 투여로 이루어 질 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명 화합물의 제조를 좀더 구체적으로 예시하고자 한다. 구입한 시약은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 크로마토그래피는 질소 압력(플래쉬 크로마토그래피) 조건하에서 실시된 32-63㎛ 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 의미한다. 실온은 20 내지 25℃를 의미한다.
[실시예 1]
5-아미노인돌 유도체와 아미노산 유도체의 커플링을 위한 일반 공정
무수 메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 N-보호된 아미노산(1.1mmol, 1.4 당량)의 교반된 혼합물에 카보닐 디이미다졸(180mg, 1.4mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 용액이 맑아질 때까지(기질에 따라 15 분 내지 24시간) 반응 혼합물을 질소하에서 실온에서 교반하였다. 이 시점에서 적당한 5-아미노인돌 유도체(0.80mmol)을 반응 혼합물에 직접 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 질소하에 2시간동안 실온에서 교반한 다음 CH2/CH3OH/트리에틸아민[8:1:1]로 용출되는 실리카겔(약 20g) 상에서 직접 크로마토그래피시켜 커플링된 아미노산/5-아미노 인돌 유도체를 얻었다.
이 공정에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
A. 5-(N-벤질옥시카보닐글리실)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
N-벤질옥시카보닐글리신 및 5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 상기한 크로마토그래피로 맑은 연적색 포말 형태의 표재 화합물을 얻었다(74%).
Rf=0.3(CH2Cl2/CH3OH/트리에틸아민[8:1:1];
1H NMR(CDCl3) δ 9.25(br s, NH), 9.08(br s, NH), 7.69(s, 1H), 7.28(br s, 5H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08(d, J=9.3 Hz, 1H), 6.88(br s, 1H), 6.32(br t, NH), 5.09(s, 2H), 3.99(br d, J=4.8 Hz, 2H), 3.07-3.00(m, 2H), 2.56-2.36(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.16(dd, J=8.7 및 17.3 Hz, 1H), 1.76-1.44(m, 4H);
LRMS(m/z, 상대적 세기) 420(2), 418(22), 310(4), 228(4), 171(13), 108(25), 84(100);
C24H24N4O3에 대한 HRMS 계산치: 420.216, 실측치 420.208
B. 5-(N-벤질옥시카보닐-S-히스티딜)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
N-벤질옥시카보닐-S-히스티딘 및 5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 상기한 크로마토그래피로 연황색 포말 형태의 표재 화합물을 얻었다(46%).
Rf=0.4(CH2Cl2/CH3OH/암모늄 하이드록사이드[8:2:0.1];
13C NMR(CD3OD) δ 172.3, 158.3, 138.1, 136.2, 135.7, 130.7, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 124.8, 117.3, 113.4, 112.3, 68.4, 67.7, 58.3, 57.3, 40.9, 32.2, 31.2, 30.2, 22.4;
FAB LRMS(m/z, 상대적 세기) 501([MH+], 100), 417(4), 367(6), 309(4), 273(6);
C24H32N6O3·0.25H2O에 대한 분석치:
계산치: C, 66.58; H, 6.49; N, 16.63,
실측치: C, 66.47; H, 6.56; N, 16.48.
C. 5-(N-벤질옥시카보닐-S-알라닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
N-벤질옥시카보닐-S-알라닌 및 5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 상기한 크로마토그래피로 백색 포말 형태의 표재 화합물을 얻었다(33%).
Rf=0.1(CH2Cl2/CH3OH/암모늄 하이드록사이드[9:1:0.1];
13C NMR(CD3OD) δ 177.9, 155.9, 138.6, 136.8, 131.4, 128.4, 127.9, 127.6, 124.0, 113.3, 112.3, 109.1, 103.5, 68.6, 66.4, 56.1, 51.3, 39.7, 30.4, 26.4, 21.4, 19.4;
C25H30N4O3·0.5에틸아세테이트[C4H8O2]·0.5 메틸렌 클로라이드[CH2Cl2]에 대한 분석치:
계산치: C, 63.42; H, 6.77; N, 10.75,
실측치: C, 63.45; H, 6.72; N, 10.79.
D. 5-(N-벤질옥시카보닐-S-페닐알라닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
N-벤질옥시카보닐-S-페닐알라닌 및 5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 상기한 크로마토그래피로 백색 포말 형태의 표재 화합물을 얻었다(90%).
Rf=0.1(CH2Cl2/CH3OH/암모늄 하이드록사이드[9:1:0.1];
13C NMR(CD3OD) δ 169.4, 156.2, 136.6, 136.1, 134.0, 129.4, 129.0, 128.7, 128.5, 128.2, 128.0, 127.6, 127.0, 123.4, 116.5, 113.6, 111.4, 111.3, 67.1, 66.6, 57.4, 57.1, 40.7, 39.1, 31.4, 29.6, 21.8;
FAB LRMS(m/z, 상대적 세기) 511([MH+], 77), 281(11), 147(100);
[C31H34N4O3·H+]에 대한 HRMS 분석치:
계산치: 511.2712, 실측치 5113.2687
C31H34N4O3·0.75H2O에 대한 분석치:
계산치: C, 71.04; H, 6.83; N, 10.69,
실측치: C, 71.20; H, 6.88; N, 10.72.
[실시예 2]
5-아미노-(R)-3-(N-알킬피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 형성하는 5-아미노-(R)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 알킬화 반응을 위한 일반 공정
무수 메틸렌 클로라이드, 무수 아세토니트릴, 무수 에탄올 또는 i-프로판올(10㎖)중의 5-아미노-(R)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(1.00 mmol) 및 트리에틸아민(0.126g, 1.25 mmol, 1.25 당량)의 교반 용액에 질소하의 실온에서 알킬화제(1.25 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 용액을 기질에 따라 질소하의 실온에서 1 내지 20 시간 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실리카겔(약 25g)을 이용하고 메틸렌 클로라이드:메탄올:암모늄 하이드록사이드[9:1:0.1]로 용출되는 칼럼상에서 직접 크로마토그래피시켜 5-아미노-(R)-3-(N-알킬피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 얻었다.
[실시예 3]
(R)-5-아미노-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
무수 에탄올(100㎖)중의 (R)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-5-디벤질아미노-1H-인돌(7.90g, 14.91mmol) 및 수분을 함유하는 탄소상 팔라듐(II) 하이드록사이드(Pharlman's 촉매, 3.16g)의 혼합물을 수소 분위기(3 기압)하의 실온에서 12시간동안 진탕하였다. 생성 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고 여액을 증발시키고 감압하에 건조시켜 백색 포말 형태의 표제 화합물을 얻었다(3.20g 100%).
1H NMR(CD3OD) δ 7.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.92(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.69(dd, J=1.9 및 8.5 Hz, 1H), 3.81-3.69(m, 1H), 3.30-2.95(m, 4H), 2.09-1.55(m, 4H);
13C NMR(CD3OD) δ 140.1, 133.4, 129.1, 125.0, 114.6, 113.1, 109.8, 105.1, 62.1, 46.0, 31.1, 29.1, 24.3;
LRMS(m/z, 상대적 세기) 215([MH+], 2), 198(1), 146(100), 128(7), 117(9), 70(60).
[실시예 4]
(R)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-5-디벤질아미노-1H-인돌
무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중의 (R)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일카보닐)-5-디벤질아미노-1H-인돌(1.50g, 2.75mmol)의 교반 용액에 고체 형태의 리튬 보로하이드라이드(0.24g, 11.0 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4시간동안 가열 환류시켰다. 그 다음 탄산 수소 나트륨 포화 용액(10㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 수성 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트(25㎖)로 3회 추출하고 유기 추출물을 모으고 건조(MgSO4)시키고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔(약 50g)을 이용하고 에틸 아세테이트/헥산[1:3]으로 용출되는 컬럼에서 잔사를 크로마토그래피하여 백색 포말 형태의 표제 화합물(1.02g 70%)을 얻었다.
FAB LRMS(m/z, 상대적 세기) 530(MH+, 87), 529(H+, 100), 439(10), 409(10), 325(32), 235(20).
[실시예 5]
(R)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일카보닐)-5-디벤질아미노-1H-인돌
메틸렌 클로라이드(45㎖)중의 (R)-N-카보벤질옥시프롤린(3.59g, 14.41mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.1㎖)의 교반 혼합물에 옥살릴 클로라이드(1.87㎖, 21.62 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 생성된 거품성 혼합물을 질소하의 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 용액을 그 다음 감압하에 증발시켜 잔사[(R)-N-카보벤질옥시프롤린 산클로라이드]을 얻었으며 이를 무수 에테르(50㎖)에 용해하였다. 이 용액을 무수 에테르(75㎖) 중의 5-디벤질아미노(9.00g, 28.81 mmol, 2.0 당량) 및 에틸 마그네슘 브로마이트(에테르중의 3.0M, 10.08㎖, 30.25 mmol, 2.1 당량)의 교반된 예비 형성 용액에 적가하고, 이를 질소하의 실온에서 30분간 교반한 후 (R)-N-카보벤질옥시프롤린 산 클로라이드의 에테르계 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 30분간 교반한 다음 에틸 아세테이트(100㎖) 및 탄산수소 나트륨 포화 용액(75㎖)을 첨가하였다. 유기층을 제거하고 수층을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고 건조(MgSO4)시키고 감압하에 증발시켜 녹색 오일을 얻었다. 무수 에테르(50㎖)중에서 이 오일을 분쇄하여 백색 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다(3.20g 21%). 융점 176.0-177.0℃;
LRMS(m/z, 상대적 세기) 543(100, H+), 453(10), 407(7), 339(40), 307(10), 247(10), 154(38);
[α]25=+112°(테트라하이드로퓨란(TFT), c=1.0];
C35H33N3O3에 대한 분석치:
계산치: C, 77.32; H, 6.12; N, 7.73,
실측치: C, 77.35; H, 6.30; N, 7.66.
[실시예 6]
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
무수 에탄올(25㎖)중의 (R)-5-디벤질아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(1.08g, 2.64 mmol) 및 탄소상의 팔라듐[II] 하이드록사이드(0.6g)의 혼합물을 수소 분위기(3 기압)하의 40℃에서 4시간동안 진탕하였다. 셍성 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 백색 포말 형태의 표제 화합물을 얻었다(0.60g 2.62 mmol, 99%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.65(br s, NH), 7.14(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.60(dd, J=2.0 및 8.6 Hz, 1H), 3.63-2.83(m, 7H), 2.78(s, 3H), 2.05-1.67(m, 4H);
[α]25=+9°(MeOH, c=1.0);
C14H19N3에 대한 HRMS 분석치:
계산치: 229.1575; 실측치: 229.1593.
[실시예 7]
(R)-5-디벤질아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
무수 테트라하이드로퓨란(125㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.96g, 25.2 mmol, 2.0 당량)의 교반 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(25㎖)중의 (R)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일카보닐)-5-디벤질아미노-1H-인돌(6.90g, 12.69 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 30분동안 교반하였다. 그 다음 리튬 보로하이드라이드(0.55g, 25.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물은 질소하의 환류 온도(66℃)에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(1.5㎖), 수산화 나트륨 용액(20%, 1.5㎖) 및 물(4.5㎖)을 차례대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소하의 실온에서 1시간 교반하고, 규조토를 통과시켜 여과한 후 여액을 감압하에 증발시켜 녹색 오일을 얻었다(8.8g). 이 오일을 무수 에탄올(90㎖)에 용해하고 탄산 세슘(8.0g) 및 탄산 나트륨(8.0g)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 12시간동안 가열 환류하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔사를 탄산 수소 나트륨(50㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)의 포화 용액사이로 분획시켰다. 유기층을 제거하고 수층을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고 건조(MgSO4)시키고 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 실리카겔(약 200g)을 이용하고 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드[9:1:0.1]로 용출되는 칼럼상에서 크로마토그래피시켜 연녹색 포말 형태의 표제 화합물(4.63g 89%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.82(br s, NH), 7.35-7.19(m, 10H), 7.20(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.85(dd, J=2.3 및 8.7 Hz, 1H), 6.80(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.65(s, 4H), 3.25-3.02(m, 2H), 2.52(dd, J=9.5 및 13.9 Hz, 1H), 2.39-2.15(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.85-1.40(m, 4H);
13C NMR(CDCl3) δ 143.2, 139.7, 130.5, 128.5, 128.2, 127.3, 126.8, 122.9, 112.5, 112.2, 111.8, 103.4, 67.0, 57.4, 56.4, 40.6, 31.4, 29.7, 21.9;
C28H31N3에 대한 분석치:
계산치: 409.2520; 실측치: 409.2475.
[실시예 8]
5-디벤질아미노1-1H-인돌
아세토니트릴(30㎖)중의 5-아미노인돌(3.00g, 22.7 mmol) 및 트리에틸아민(10.5㎖, 74.9 mmol, 3.3 당량)의 교반된 혼합물에 벤질브로마이드(8.2㎖, 68.9 mmol, 3.0 당량)을 질소 분위기하에 실온에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소하에 3시간 가열 환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 실리카겔(약 200g)을 이용하고 에틸 아세테이트/헥산[구배 1:9 내지 1:1]로 용출되는 칼럼상에서 잔사를 크로마토그래피시켜 연백색 고체 형태의 표제 화합물(6.19g 87%)을 얻었다.
융점 124.0-126.0℃
13C NMR(아세톤-d6) δ 144.3, 140.8, 131.8, 129.9, 129.2, 128.3, 127.5, 125.7, 113.5, 112.4, 106.4, 101.9, 57.0;
TLC[헥산중의 15% 에틸 아세테이트]: Rf=0.3.

Claims (19)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기식에서, n은 0,1 또는 2이고; m은 0 또는 1이고; Y 및 W는 각각 아미노산 잔기이고; R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, C1-C3알킬아릴, C1-C3알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)pR3이고; R2는 CF3, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬아릴 또는 -OR5이고; R3는 시아노, 트리플루오로메틸 또는 -OR4이고; R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R5는 C1-C6알킬, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R6은 수소, -OR7또는 -NHCOR7이고; R7은 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬-아릴이고; p는 1,2 또는 3이고; 이때 상기 아릴 그룹 및 상기 알킬-아릴 그룹의 아릴 잔기는 페닐 및 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카복스아미드, 니트로 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐중에서 독립적으로 선택되며; * 는 키랄 탄소 부위를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이
    화합물.
  3. 제2항에 있어서, 시스 에피머인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 아미노산이 천연 아미노산인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이
    화합물.
  6. 제5항에 있어서, 시스 에피머인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 천연 아미노산이 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이
    화합물.
  9. 제8항에 있어서, 시스 에피머인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, n은 1이고; m이 0이고; 아미노산이 천연 아미노산이고; R1이 수소, C1-C6알킬 또는 -CH2CH2OCH3이고; R2가 C1-C4알킬, 페닐, -CF3또는 -OR5인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이
    화합물.
  12. 제11항에 있어서, 시스 에피머인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, 천연 아미노산이 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이
    화합물.
  15. 제14항에 있어서, 시스 에피머인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 5-(N-벤질옥시카보닐글리실)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌; 5-(N-벤질옥시카보닐-S-히스티딜)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌; 5-(N-벤질옥시카보닐-S-알라닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌; 및 5-(N-벤질옥시카보닐-S-페닐알라닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R -일메틸)-1H-인돌로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 하기 일반식(II)의 화합물:
    상기식에서, n은 0,1 또는 2이고; R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, C1-C3알킬아릴, C1-C3알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)pR3이고; R3는 시아노, 트리플루오로메틸 또는 -OR4이고; R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R6은 수소, -OR7또는 -NHCOR7이고; R7은 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬-아릴이고; p는 1,2 또는 3이고; 이때, 상기 아릴 그룹 및 상기 알킬-아릴 그룹의 아릴 잔기는 페닐, 및 C1-C4알킬, 할로겐 히드록시, 시아노, 카복스 아미드, 니트로 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐중에서 독립적으로 선택되며; * 는 키랄 탄소 부위를 나타낸다.
  18. 제17항에 있어서, 일반식(II)의 화합물이
    화합물.
  19. 제18항에 있어서, 시스 에피머인 화합물.
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