FI111256B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoindolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoindolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111256B
FI111256B FI931613A FI931613A FI111256B FI 111256 B FI111256 B FI 111256B FI 931613 A FI931613 A FI 931613A FI 931613 A FI931613 A FI 931613A FI 111256 B FI111256 B FI 111256B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
compounds
aryl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
FI931613A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI931613A0 (fi
FI931613A (fi
Inventor
John E Macor
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI931613A0 publication Critical patent/FI931613A0/fi
Publication of FI931613A publication Critical patent/FI931613A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111256B publication Critical patent/FI111256B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

111256
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoin-dolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoindolijohdannaisten valmistamiseksi. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia migreenin ja muiden sairauksien hoidossa.
US-patentit 4 839 377 ja 4 855 314 ja EP-hakemus-10 julkaisu nro 313 397 viittaavat 5-substituoitu-3-aminoal-kyyli-indoleihin. Yhdisteiden sanotaan olevan käyttökelpoisia migreenin hoidossa.
GB-patenttihakemus 040 279 viittaa 3-aminoalkyyli-lH-indoli-5-tioamideihin ja karboksamideihin. Yhdisteiden 15 sanotaan olevan käyttökelpoisia korkean verenpaineen, Raymondin sairauden ja migreenin hoidossa.
EP-hakemusjulkaisu nro 303 506 viittaa 3-poly:vety-pyridyyli-5-substituoitu-lH-indoleihin. Yhdisteillä sanotaan olevan 5-HTi-reseptoriagonisti- ja verisuonensupistus-20 aktiivisuutta ja niiden sanotaan olevan käyttökelpoisia migreenin hoidossa.
EP-hakemusjulkaisu nro 354 777 viittaa N-piperidi-nyyli:indolyyli:etyyli-alkaanisulfonamidij ohdannaisiin. Yhdisteillä sanotaan olevan 5-HTi-reseptoriagonisti- ja 25 verisuonensupistusaktiivisuutta ja niiden sanotaan olevan käyttökelpoisia pään kivun hoidossa.
EP-hakemus julkaisut nro 438 230, 494 774 ja 497 512 viittaavat indoli-substituoituihin viisijäsenisiin hetero-aromaattisiin yhdisteisiin. Yhdisteillä sanotaan olevan 30 5-HTi-reseptoriagonistiaktiivisuutta ja niiden sanotaan olevan käyttökelpoisia migreenin ja muiden sairauksien hoidossa, jolle osoitetaan valikoiva näiden reseptorien agonisti.
Kansaivälinen patenttihakemus PCT/GB91/00 908 ja EP-35 hakemus nro 313 397A viittaavat 5-heterosyklisiin indo li johdannaisiin. Yhdisteiden sanotaan osoittavan ominai- 2 111256 suuksia, jotka ovat käyttökelpoisia migreenin, cluster-päänsäryn ja päänsäryn, joka liittyy verisuonisairauksiin, hoidossa ja ehkäisyssä. Näillä yhdisteillä on myös sanottu olevan "5-HTi-kaltaista" reseptoriagonismia.
5 EP-hakemusjulkaisu nro 457 701 viittaa tiettyihin aryylioksiamiinijohdannaisiin, joilla on korkea affiniteetti 5-HTiD-serotoniinireseptoreille. Näiden yhdisteiden sanotaan olevan käyttökelpoisia 5-HT-reseptorihäiriöihin liittyvien sairauksien hoidossa, erityisesti migreenin.
10 Keksinnön yhteenveto
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoin-dolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 15
Ri o h A/\ ji-u—^ 1 */ rY> M,
20 —N H
H
jossa W on aminohappotähde, joka on valittu glysyylistä, alanyylistä ja f enyylialanyylistä; Ri on vety tai Ci-6~ 25 alkyyli; R2 on -OR5; jossa R5 on (Ci-3-alkyyli)-fenyyli tai substituoitu (Ci-3-alkyyli)-fenyyli, jossa mainittu substi-tuoitu fenyyli voi olla substituoitu 1-3 ryhmällä, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat Ci-4-alkyyli, halogeeni, hydroksi, syaani, karboksamidi, nitro ja Ci-4-alkoksi.
30 Keksinnön yhdisteisiin kuuluvat kaikki kaavan I
mukaiset optiset isomeerit (esim. R- ja S-stereogeenisyys kiraalisessa kohdassa) ja niiden raseemiset, diastereomee-riset tai epimeeriset seokset. Edullisia ovat epimeerit, joilla on R-absoluuttinen konfiguraatio kiraalisen hiilen 35 kohdassa, jota merkitään asteriskilla kaavassa I.
3 111256
Jollei toisin ilmoiteta, aikyyliryhmät, joihin tässä viitataan, samoin kuin muiden ryhmien, joihin tässä viitataan (esim. alkoksi), alkyyliosat voivat olla lineaarisia tai haarautuneita, ja ne voivat olla myös syklisiä (esim.
5 syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli tai syklo-heksyyli) tai lineaarisia tai haarautuneita ja sisältää syklisiä ryhmiä.
Keksinnön edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joilla on kaava I, jossa Ri on vety tai Ci-4-alkyyli. Edellä 10 mainituista edullisista yhdisteistä epimeerit, joilla on R-absoluuttinen konfiguraatio kiraalisen hiilen kohdassa, jota merkitään asteriskilla kaavassa I, ovat edullisempia.
Seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia: 5-(N-bentsyylioksikarbonyyliglysyyli)amino-3-(N-me-15 tyylipyrrolidin-2-(R)-yylimetyyli)-lH-indoli; 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-(S)-fenyylialanyyli)-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indoli; ja 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-(S)-alanyyli)amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2- (R)-yylimetyyli)-lH-indoli.
20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa tilan hoitamiseksi, joka valitaan verenpainetaudista, masennuksesta, levottomuudesta, syöntihäiriöistä, liikalihavuudesta, lääkkeiden väärinkäytöstä, cluster-päänsärystä, migreenistä, kivusta 25 ja kroonisesta toispuolipäänsärkykohtauksesta ja päänsärystä, joka liittyy verisuonisairauksiin. Koostumukset käsittävät tällaisen tilan hoidossa vaikuttavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävän 30 kantajan.
Yhdisteet (I) ovat myös käyttökelpoisia farma-seuttissa koostumuksissta sairauksien hoitamiseksi, jotka johtuvat riittämättömästä serotonergisestä neurotransmissiosta (esim. masennus, levottomuus, syöntihäiriö, 35 liikalihavuus, lääkkeiden väärinkäyttö, cluster-päänsärky, migreeni, kipu ja krooninen toispuolipäänsärkykohtaus ja 4 111256 päänsärky, joka liittyy verisuonisairauksiin). Koostumukset käsittävät tällaisen tilan hoidossa vaikuttavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
5 Yhdisteet (I) ovat täten käyttökelpoisia mainittujen sairauksien hoitomenetelmissä, jolloin tällaisen tilan hoidossa vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa annetaan nisäkkäälle (esim. ihminen), joka vaatii tällaista hoitoa.
10 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdisteet, joilla on kaavat
Ri 15 0 I I I J--U ja ^ ϊ i
H
20 saatetaan reagoimaan keskenään karboksyylihappoaktivointi-aineen läsnä ollessa, joissa kaavoissa Ri, R2 ja W ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan 25 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5 111256
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan yhdisteen, jolla on kaava II, jossa Ri on edellä määritelty, additioreaktiolla yhdisteen kanssa, jolla on kaava III, jossa R2 ja W ovat edellä määriteltyjä, ja W:llä on C-pääte 5 oikealla puolella ja N-pääte vasemmalla puolella W:n C-päätteen ollessa karboksyylihappomuodossa. Reaktio suoritetaan karboksyylihappoaktivointiaineen läsnä ollessa inertissä liuottimessa. Sopiviin karboksyylihappoaktivoin-tiaineisiin kuuluvat oksalyylikloridi, tionyylikloridi, 10 karbonyylidi-imidatsoli, disykloheksyylikarbodi-imidi ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi. Edullinen karboksyylihappoaktivointiaine on karbonyylidi-imidatsoli. Sopiviin liuottimiin kuuluvat dietyylietyyli, tetra-hydrofuraani, 1,4-dioksaani, kloroformi, metyleenikloridi 15 tai N,N-dimetyyliformamidi. Edullinen liuotin on metyleenikloridi. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0-65 °C, edullisesti noin 25 °C:ssa (huoneenlämpötila).
Kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan joko kaupallisesti tai valmistetaan käyttäen alalla tunnettuja 20 menetelmiä, esimerkiksi, kuten kuvataan julkaisussa M. Bodanszky, Peptide Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1976) .
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa, kuten osoitetaan seuraavassa reaktiokaaviossa (joissa n( ) 25 on —CH2- ja R6 on H) : 6 111256 (PhCH2)2N _ J°zCH2Ph ΥΎΛ + vvs VI11 VI1 5 H \
CO,CH,Ph 0 μ I V\ N
(PhCH2)2N^^XV / VI
T T / n<> \ / Xu-XX \ R6
10 / H X
/ CH3 \ COpCHjPh Λ Λ ΛΑ (PhCH2)2N. / (PhCH2)2NV/iT^X^'Tf / \ \C?-°\ \ T)-°x IV R‘ V R‘ 15 CH3 μ Λχ\ Λ> I 1Γ7«<)_\ [ Y)*()_λ im R‘ IIB 6 20 h R‘ mJ^xa
Rl ei \An R6
H
ole vety
IIC
25
Yhdisteet, joilla on kaava IIC, jossa n ja R6 ovat kuten edellä määritellään, ja Ri on kuten on edellä määritelty, lukuunottamatta vetyä, valmistetaan yhdisteen, jolla 30 on kaava IIB, jossa n( ) ja Re ovat kuten edellä on määritelty, alkyloinnilla alkylointiaineen ja emäksen kanssa inertissä liuottimessa. Sopiviin alkylointiaineisiin kuuluvat alkyylihalogenidit (kloridit, bromidit tai jodi-dit), alkyylitosylaatit, alkyylimesylaatit, alkyylitri-35 flaatit, a,β-substituoimattomat ketonit, a,β-subtituoimat-tomat esterit, a,β-substituoimattomat aldehydit, α,β-subs- 7 111256 tituoimattomat amidit ja α,β-substituoimattomat nitriilit. Alkyylihalogenidit (jodidit) ovat edullisia. Sopiviin liuottimiin kuuluvat metyleenikloridi, kloroformi, hiili-tetrakloridi, asetonitriili, tetrahydrofuraani, dietyyli-5 eetteri, dioksaani, N, N-dimetyyliformamidi, etanoli, propa-noli, metanoli. Edullinen liuotin on asetonitriili. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä noin 0 - 150 °C, edullisesti noin 0-25 °C.
Yhdisteet, joilla on kaava IIA, jossa n ja R6 ovat 10 kuten edellä on määritelty, valmistetaan yhdisteen, jolla on kaava IV, jossa n( 1 ja Rö ovat kuten edellä on määri telty, katalyyttisellä pelkistyksellä käyttäen vetyilma-kehää, edullisesti noin 1-3 ilmakehän painetta, tai käyttäen vetylähdettä, kuten ammoniumformaattia tai muurahais-15 happoa inertissä liuottimessa. Sopiviin katalyytteihin kuuluvat palladium hiilellä, palladiumhydroksidi hiilellä, Raney-nikkeli ja platinaoksidi. Edullinen katalyytti on palladiumhydroksidi hiilellä. Sopiviin liuottimiin kuuluvat Ci-6-alkoholit, N,N-dimetyyliformamidi, etyyliasetaatti ja 20 asetonitriili. Edullinen liuotin on etanoli. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - 100 °C, edullisimmin noin 50 °C:ssa.
Yhdisteet, joilla on kaava IIB, jossa n( * ja Rö ovat kuten edellä on määritelty, valmistetaan yhdisteen, jolla 25 on kaava V, jossa n( 1 ja Rö ovat kuten edellä on määritelty, katalyyttisellä pelkistyksellä käyttäen vetyilmake-hää, edullisesti noin 1-3 ilmakehän painetta, tai käyttäen vetylähdettä, kuten ammoniumformaattia tai muurahaishappoa inertissä liuottimessa. Sopiviin katalyytteihin 30 kuuluvat palladium hiilellä, palladiumhydroksidi hiilellä, Raney-nikkeli ja platinaoksidi. Edullinen katalyytti on palladiumhydroksidi hiilellä. Sopiviin liuottimiin kuuluvat Ci-6-alkoholit, N,N-dimetyyliformamidi, etyyliasetaatti ja asetonitriili. Edullinen liuotin on etanoli. Reaktio suori-35 tetaan lämpötilassa noin 0 - 100 °C, edullisimmin noin 50 °C:ssa.
8 111256
Yhdisteet, joilla on kaava IV, valmistetaan kaavan VI mukaisen yhdisteen hydridi-pelkistyksen kautta käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi, kuten kuvataan julkaisussa W. A. Reimers, "Indole Aldehydes and Ketones" 5 sarjassa The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 25, Osa III, Weissberger, A. ja Taylor, E.C. (toim.), John
Wiley and Sons, New York, s. 403 - 405 (1979).
Yhdisteet, joilla on kaava V, valmistetaan kaavan VI mukaisen yhdisteen hydridi-pelkistyksen kautta käyttäen 10 alalla tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi, kuten kuvataan julkaisussa W. A. Reimers, "Indole Aldehydes and Ketones" sarjassa The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 25, Osa III, Weissberger, A. ja Taylor, E.C. (toim.), John
Wiley and Sons, New York, s. 403 - 405 (1979).
15 Yhdisteet, joilla on kaava VI, valmistetaan käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi, kuten kuvataan julkaisussa W. A. Reimers, "Indole Aldehydes and Ketones" sarjassa The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 25, Osa III, Weissberger, A. ja Taylor, E.C. (toim.), John 20 Wiley and Sons, New York, s. 388 - 389 (1979).
Yhdisteet, joilla on kaava VII, valmistetaan käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi, kuten kuvataan julkaisussa Aoyama, T. ja Shioiri, T., Chem. Pharm. Bull., 3249 (1981) . Muitakin halogeenejä voidaan käyttää 25 kloridin tilalla kaavassa VII ja valmistetaan käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, kloridi on kuitenkin edullinen.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, kuten esimerkiksi esitetään 30 esimerkissä 8.
Yhdisteen, jolla on kaava VII, -C02CH2Ph-ryhmä ja yhdisteen, jolla on kaava VIII, PhCH2-ryhmät ovat suojaryh-miä typpiatomeille jokaisessa vastaavassa yhdisteessä ja ne ovat edullisia. Muihin suojaryhmiin kuuluvat -COCF3, 35 -COCH2CCI3, -C02C(CH3)3 ja -CH2OCH2Ph. Kaavojen VII ja VIII mukaisia yhdisteitä, joilla on näitä suojaryhmiä, voidaan 9 111256 valmistaa käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Näiden muiden suojaryhmien poistaminen, jolloin muodostuu kaavojen HA, IIB ja IV mukaisia yhdisteitä, voidaan saavuttaa myös käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi, kuten 5 kuvataan julkaisussa T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981), s. 218 - 287.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat luonteeltaan emäksisiä, pystyvät muodostamaan lukuisia erilaisia suoloja 10 lukuisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Vaikka tällaisten suolojen täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä eläimille antamiselle, on usein toivottavaa käytännössä alunperin eristää kaavan I mukainen yhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti hyväksymättömänä suolana 15 ja sitten yksinkertaisesti muuttaa jälkimmäinen takaisin vapaaksi emäsyhdisteeksi käsittelemällä alkalisella rea-genssillä, ja muuttaa tämän jälkeen vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Tämän keksinnön emäsyhdisteiden happoadditiosuoloja valmistetaan hel-20 posti käsittelemällä emäsyhdiste oleellisesti ekvivalentilla määrällä valittua mineraali- tai orgaanista happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Liuottimen huolellisen haihduttamisen aikana saadaan haluttu kiinteä 25 suola.
Hapot, joita käytetään .tämän keksinnön emäsyhdisteiden hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistuksessa, ovat niitä, jotka muodostavat ei-toksisia happoadditiosuoloja, so. suoloja, jotka sisältävät farmakologisesti hy-30 väksyttäviä anioneja, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, nitraatti-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai happofosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, sit-raatti- tai happositraatti-, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, sakka-35 raatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti- ja pamoaatti-[so. 1,1'-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti)] suoloja.
10 111256
Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat happamia myös luonnossa, so. jossa W sisältää karboksylaatin, voivat muodostaa emässuoloja lukuisten farmakologisesti hyväksyttävien kationien kanssa. Esimerkkeihin tällaisista 5 suoloista kuuluvat alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli- suolat ja erityisesti natrium- ja kaliumsuolat. Kaikki nämä suolat valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Ke-mikaaliemäkset, joita käytetään reagensseinä tämän keksinnön farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmis-10 tuksessa, ovat ne, jotka muodostavat ei-toksisia emässuo loja tässä kuvattujen happamien kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa. Näihin ei-toksisiin emässuoloihin kuuluvat ne, jotka johdetaan sellaisista farmakologisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natrium, kalium, kalsium, mag-15 nesium, jne. Näitä suoloja voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaavia happamia yhdisteitä vesipitoisella liuoksella, joka sisältää haluttuja farmakologisesti hyväksyttäviä kationeja, ja sitten haihduttamalla saatu liuos kuiviin, edullisesti käyttäen alipainetta. Vaihtoehtoisesti 20 niitä voidaan myös valmistaa sekoittamalla happamien yhdisteiden alempia alkanoliliuoksia ja haluttua al-kalimetallialkoksidia yhdessä, ja sitten haihduttamalla saatu liuos kuiviin samalla tavalla kuin aikaisemmin. Kummassakin tapauksessa käytetään edullisesti stoikiometrisia 25 määriä reagenssejä varmistamaan halutun lopputuotteen saantojen maksimituotteen reaktion täydellisyys.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat (joihin tämän jälkeen viitataan myös keksinnön aktiivisina yhdisteinä) ovat käyttökelpoisia 30 psykoterapeuttisia aineita ja voimakkaita serotoniini (5-ΗΤχ)agonisteja ja niitä voidaan käyttää masennuksen, levottomuuden, syöntihäiriöiden, liikalihavuuden, lääkkeiden väärinkäytön, cluster-päänsäryn, migreenin, kroonisen toispuolipäänsärkykohtauksen ja päänsäryn, joka liittyy 35 verisuonisairauksiin, kivun ja muiden riittämättömästä serotonergisestä neurotransmissiosta johtuvien sairauksien 11 111256 hoidossa. Yhdisteitä voidaan käyttää myös keskeisesti vaikuttavina korkean verenpaineen vastaisina ja verisuonta laajentavina aineina. Keksinnön aktiivisia yhdisteitä voidaan arvioida migreenin vastaisina aineina kokeilemalla 5 sitä määrää, jolla ne jäljittelevät sumatriptaania supistamalla koiran eristettyä jalkavarreniholaskimon kaistaletta [P.P.Ä. Humphrey et ai., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tämä vaikutus voidaan salvata metiotepiinillä, tunnetulla serotoniiniantagonistilla. Sumatriptaanin tiede-10 tään olevan käyttökelpoinen migreenin hoidossa ja se tuottaa selektiivisen lisäyksen nukutetun koiran kaulasuo-niresistanssissa. On ehdotettu [W. Fenwick et ai., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], että tämä on sen vaikutuksen perusta.
15 Serotoniini-5-HTi-agonistiaktiivisuus mitataan in vitro -reseptorin sitomisanalyyseissä, kuten kuvataan 5-HTiA-reseptorille, käyttäen rotan aivokuorta reseptori-lähteenä ja [3H]-8-OH-DPATia radioligandina [D. Hoyer et ai. Eur. J. Pharm. , Voi. 118, 13 (1985)] ja kuten kuvataan 20 5-HTiD-reseptorille käyttäen naudan hännällistä reseptori-lähteenä ja [3H]serotoniinia radioligandina [R.E. Heuring ja S.J. Peroutka, J. Neuroscience, Voi. 7, 894 (1987)].
5-HTi-agonistiaktiivisuus määritetään aineilla, joiden affiniteetit (IC50) ovat 250 nM tai vähemmän, kumman tahansa 25 sitomisanalyysin kanssa.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan formuloida tavanomaisella tavalla käyttäen yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Siten kaavan (I) mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan formuloida oraalista, pos-30 keen, kielen alle, nenänsisäistä, parenteraalista (esim. laskimonsisäistä, lihaksensisäistä tai ihonalaista) tai rektaalista antamista varten tai sopivaan muotoon inha-laatiolla tai insufflaatiolla antamista varten.
Oraalista antamista varten farmaseuttiset koostu-35 mukset voivat olla esimerkiksi tablettien tai kapselien muodossa, jotka on valmistettu tavanomaisilla keinoilla 12 111256 farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa, kuten sitomisaineet (esim. esigelatinoitu maissitärkkelys, poly-vinyylipyrrolidoni tai hydroksipropyylimetyyliselluloosa); täyteaineet (esim. laktoosi, mikrokiteinen selluloosa tai 5 kalsiumfosfaatti) ; voiteluaineet (esim. magnesiumstearaat- ti, talkki tai silika); hajotusaineet (esim. perunatärkkelys tai natriumtärkkelysglykolaatti); tai kostutusaineet (esim. natriumlauryylisulfaatti) . Tabletit voidaan päällystää alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Nestevalmis-10 teet oraalista antamista varten voivat olla esimerkiksi liuosten, siirappimaisten aineiden tai suspensioiden muodossa, tai ne voidaan esittää kuivana tuotteena veden tai muun sopivan vehikkelin kanssa muodostamista varten ennen käyttöä. Tällaisia nestevalmisteita voidaan valmistaa ta-15 vanomaisilla menetelmillä farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa, kuten suspendointiaineet (esim. sor-bitolisiirappi, metyyliselluloosa tai hydratut syötävät rasvat); emulgointiaineet (esim. lesitiini tai akaasia); vedettömät vehikkelit (esim. manteliöljy, öljymäiset este-20 rit tai etyylialkoholi); ja säilöntäaineet (esim. metyyli-tai propyyli-p-hydroksibentsoaatit tai sorbiinihappo).
Poskeen tai kielen alle antamista varten koostumus voi olla tablettien tai pastillien muodossa, jotka formuloidaan tavanomaisella tavalla.
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan formuloida parenteraalista antamista varten injektiolla, mukaan lukien' tavanomaisten katetrisaatiomenetelmien tai infuusion käytön. Formulaatiot injektiota varten voidaan esittää yksikköannosmuodossa esim. ampulleissa tai moniannossäi-30 liöissä, lisätyn säilöntäaineen kanssa. Koostumukset voivat olla sellaisissa muodoissa, kuten suspensioina, liuoksina tai emulsioina öljymäisissä tai vesipitoisissa vehik-keleissä, ja ne voivat sisältää formulointiaineita, kuten suspendointi-, stabilointi- ja/tai dispergointiaineita. 35 Vaihtoehtoisesti aktiivinen ainesosa voi olla jauheen muo- 13 111256 dossa sopivan vehikkelin kanssa, esim. steriili pyrogeeni-tön vesi, uudelleen kokoamista varten ennen käyttöä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan formuloida myös rektaalisissa koostumuksissa, kuten peräpuikot tai 5 viiveelliset peräruiskeet, esim., jotka sisältävät tavanomaisia peräpuikkopohjia, kuten kaakaovoita tai muita gly-seridejä.
Nenänsisäistä tai inhalaatiolla antamista varten keksinnön aktiiviset yhdisteet annetaan sopivasti liuoksen 10 tai suspension muodossa pumppusumutesäiliöstä, jota potilas puristaa tai pumppaa, tai aerosolisumutejakamisena paine-säiliöstä tai sumuttimesta käyttäen sopivaa ponneainetta, esim. diklooridifluorimetaania, trikloorifluorimetaania, diklooritetrafluorietaania, hiilidioksidia tai muuta sopi-15 vaa kaasua. Paineaerosolin tapauksessa annosyksikkö voidaan määrittää tarjoamalla venttiili, joka antaa mitatun määrän. Painesäiliö tai sumutin voi sisältää aktiivisen yhdisteen liuosta tai suspensiota. Kapselit ja patruunat (valmistettu esimerkiksi gelatiinista) inhalaattori- tai insufflaatto-20 rikäyttöä varten voidaan formuloida sisältäen keksinnön yhdisteen jauheseosta ja sopivaa jauhepohjaa, kuten laktoosia tai tärkkelystä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ehdotettu annos oraalista, parenteraalista tai poskeen antamista varten 25 keskivertoihmisaikuiselle edellä viitattujen tilojen (esim. migreeni) hoitamiseksi on 0,1 - 200 mg aktiivista ainesosaa yksikköannosta kohti, joka voidaan antaa esimerkiksi 1-4 kertaa vuorokaudessa.
Aerosoliformulaatiot edellä viitattujen tilojen 30 (esim. migreeni) hoitamiseksi keskivertoaikuisessa järjes tetään edullisesti siten, että jokainen mitattu annos tai "aerosolipainallus" sisältää 20-1 000 yg keksinnön yhdistettä. Kokonaisvuorokausiannos aerosolilla on alueella 100 yg - 10 mg. Antaminen voi olla useita kertoja vuoro-35 kaudessa, esimerkiksi 2, 3, 4 tai 8 kertaa, jolloin anne taan esimerkiksi 1, 2 tai 3 annosta joka kerta.
14 111256
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tämän keksinnön yhdisteiden valmistusta. Kaupallisia reagenssejä käytetään ilman lisäpuhdistusta. Kromatografia viittaa pylväskromatografiaan, joka suoritetaan käyttäen 32 - 63 pm 5 silikageeliä ja typpipaineolosuhteissa (flash-kromatogra-fia). Huoneenlämpötila viittaa 20 - 25 °C:seen.
Esimerkki 1
Yleinen menetelmä aminohappojohdannaisten liittämiseksi 5-aminoindolijohdannaisten kanssa 10 Sekoitettuun N-suojatun aminohapon (1,1 mmol, 1,4 eq) seokseen vedettömässä metyleenikloridissa (5 ml) lisättiin karbonyylidi-imidatsolia (180 mg, 1,4 mmol, 1,1 eq) . Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa käyttäen typpeä, kunnes reaktioliuos tuli kirkkaaksi (15 mi-15 nuuttia - 24 tuntia, riippuen substraatista), jona aikana sopiva 5-aminoindolijohdannainen (0,80 mmol) lisättiin suoraan reaktioliuokseen. Saatua reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa käyttäen typpeä 2 tuntia, ja sitten se kromatografoitiin suoraan käyttäen silikageeliä (noin 20 g) 20 ja eluoinnista CH2Cl2/CH3OH/trietyyliamiinilla [8:1:1] saatiin liitetty aminohappo/5-aminoindolijohdannainen.
Käyttäen tätä menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet.
A. 5-(N-bentsyylxoksxkarbonyylxglysyyli)amxno-3-(N-25 metyylxpyrrolxdxn-2R-yylimetyyli)-lH-indoli N-bentsyylioksikarbonyyliglysiiniä ja 5-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia käytettiin. Kromatografiästä, kuten edellä kuvataan, saatiin otsikon yhdistettä kirkkaana, vaaleanpunaisena vaahtona (74 %):
30 Rf = 0,3 CH2Cl2/CH30H/trietyyliamiinissa [8:1:1]; 1H NMR
(CDCI3) δ 9,25 (leveä s, NH), 9,08 (leveä s, NH), 7,69 (s, 1H), 7,28 (leveä s, 5H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,88 (leveä s, 1H) , 6,32 (leveä t, NH) , 5,09 (s, 2H), 3,99 (leveä d, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,07 -3,00 35 (m, 2H) , 2,56 - 2,36 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (dd, J = 8,7 ja 17,3 Hz, 1H) , 1,76 - 1,44 (m, 4H) ; LRMS (m/z, 15 111256 suhteellinen intensiteetti) 420 (2), 418 (22), 310 (4), 228 (4), 171 (13), 108 (25), 84 (100); H RMS laskettu C24H28- N4O3:lie; 420,216, todettu 420,208.
B. 5- (N-bentsyylioksikarbonyyli-S-histidyyli) amino- 5 3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) -lH-indoli (ei kek sinnön mukainen yhdiste)
Käytettiin N-bentsyylioksikarbonyyli-S-histidiiniä ja 5-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indo-lia. Kromatografiästä, kuten on kuvattu edellä, saatiin 10 otsikon yhdistettä (46 %) vaaleankeltaisena vaahtona: Rf = 0,4 CH2Cl2/CH30H/ainmoniumhydroksidissa [8:2:0,1] ; 13C NMR
(CD3OD) δ 172,3, 158,3, 138,1, 136,2, 135,7, 130,7, 129,5,
129.0, 128,8, 128,6, 124,8, 117,3, 113,4, 112,3, 68,4, 67,7, 58,3, 57,3, 40,9, 32,2, 31,2, 30,2, 22,4; FAB LRMS
15 (m/s, suhteellinen intensiteetti) 501 ([MH+] , 100), 417 (4), 367 (6), 309 (4), 273 (6). Anal, laskettu C28H32N6O3. 0,25 H20:lie; C, 66,58; H, 6,49; N, 16,63. Todettu: 66,47; H, 6,56; N, 16,48.
C. 5- (N-bentsyylioksikarbonyyli-S-alanyyli) amino-3-20 (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) -lH-indoli Käytettiin N-bentsyylioksikarbonyyli-S-alaniinia ja 5-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia. Kromatografiästä, kuten on kuvattu edellä, saatiin otsikon yhdistettä (33 %) valkoisena vaahtona: Rf = 0,1 CH2C12/ 25 CHsOH/ammoniuhydroksidissa [9:1:0,1] ; 13C NMR (CDCI3) δ 177,9, 155,9, 138, 6, 136,8, 131, 4, 128,4, 127,9, 127,6, 124.0, 113,3, 112,3, 109,1, 103,5, 68,6, 66,4, 56,1, 51,3, 39, 7, 30, 4, 26, 4, 21,4, 19, 4. Anal, laskettu C25H30N4O3.0,5 etyyliasetaatti [C4H8O2].0,5 metyleenikloridille [CH2CI2] : C, 30 63,42; H, 6,77; N, 10,75. Todettu: C, 63,45; H, 6,72; N, 10,79.
D. 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-S-fenyylialanyyli) -amino-3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) -lH-indoli Käytettiin N-bentsyylioksikarbonyyli-S-fenyyliala-35 niiniä ja 5-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia. Kromatografiästä, kuten on kuvattu edellä, 16 111256
saatiin otsikon yhdistettä (90 %) valkoisena vaahtona: Rf = 0,7 CH2Cl2/CH30H/ammoniumhydroksidissa [9:1:0, 1] ; 13C NMR
(CDC13) δ 169,4, 156,2, 136,6, 136,1, 134,0, 129,4, 129, 0, 128,7, 128,5, 128,2, 128,0, 127,6, 127,0, 123,4, 116,5, 5 113,6, 111,4, 111,3, 67,1, 66,6, 57,4, 57,1, 40,7, 39,1, 31,4, 29,6, 21,8; FAB LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 511 ( [MH+] , 77), 281 (11), 147 (100); HRMS laskettu [C31H34N4O3.H]+: lie 511,2712, todettu 511,2687. Anal, laskettu C3iH34N4O3.0, 75 H20: Ile: C, 71,04; H, 6,83; N, 10,69. Todettu: 10 C, 71,20; H, 6,88; N, 10,72.
Esimerkki 2
Yleinen menetelmä 5-amino-(R)-3-(pyrrolidin-2-yyli-metyyli)-ΙΗ-indolin alkyloinnille muodostaen 5-ami-no- (R) -3-(N-alkyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-in-15 doleja
Sekoitettuun 5-amino-(R)-3-(pyrrolidin-2-yylimetyy-li)-ΙΗ-indolin (1,00 mmol) ja trietyyliamiinin (0,126 g, 1,25 mmol, 1,25 eq) liuokseen joko vedettömässä metyleeni-kloridissa, vedettömässä asetonitriilissä, absoluuttisessa 20 etanolissa tai i-propanolissa (10 ml) huoneenlämpötilassa käyttäen typpeä lisätään tipoittain alkylointiainetta (1,25 mmol) . Saatua reaktiol-iuosta sekoitetaan sitten käyttäen typpeä huoneenlämpötilassa 1-20 tuntia riippuen substraatista. Saatu reaktioseos pylväskromatografoidaan 25 suoraan käyttäen silikageeliä (noin 25 g) ja eluoimalla metyleenikloridi:metanoli:ammoniumhydroksidillä [ 9:1:0,1 ], jolloin saadaan 5-amino-(R)-3-(N-alkyylipyrrolidin-2-yyli-metyyli)-lH-indolia.
Esimerkki 3 30 (R) -5-amino-3- (pyrrolidin-2-yylimetyyli) -lH-ind.oli (R) -3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli-metyyli)-5-dibentsyyliamino-lH-indolin (7,90 g, 14,91 mmol) ja kostean palladium(II)hydroksidin hiilellä (Pearlmanin katalyytti, 3,16 g) seosta absoluuttisessa etanolissa (100 35 ml) ravisteltiin käyttäen vetyilmakehää [304 kPa (3 atm)] 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu seos suodatettiin 17 111256 piimään läpi, ja suodos haihdutettiin ja kuivattiin käyttäen alipainetta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona (3,20 g, 100 %) : 1H NMR (CD3OD) δ 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 5 1H), 6,69 (dd, J = 1,9 ja 8,5 Hz, 1H) , 3,81 - 3,69 (m, 1H), 3, 30 - 2,95 (m, 4H) , 2,09 - 1,55 (m, 4H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 140.1, 133,4, 129,1, 125,0, 114,6, 113,1, 109,8, 105,1, 62.1, 46,0, 31,1, 29,1, 24,3; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 215 (M+, 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 10 117 (9), 70 (60).
Esimerkki 4 (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli-metyyli)-5-dibentsyyliamino-lH-indoli
Sekoitettuun (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyr-15 rolidin-2-yylikarbonyyli)-5-dibentsyyliamino-lH-indolin (1,50 g, 2,75 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofu-raanissa (30 ml) lisättiin litiumboorihydridiä (0,24 g, 11,0 mmol, 4,0 eq) kiinteänä aineena. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Sitten lisät-20 tiin natriumvetykarbonaatin (10 ml) kylläinen liuos, ja tätä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämä vesiseos uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 25 ml), ja orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSCu) , ja haihdutettiin käyttäen alipainetta. Jäännöksen 25 pylväskromatografiästä käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoinnista etyyliasetaatti/heksaaneilla [1:3] saatiin otsikon yhdistettä (1,02 g, 70 %) valkoisena vaahtona: FAB LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 530 (MH+, 87), 529 (M+, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).
30 Esimerkki 5 (R)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2-yyli-karbonyyli)-5-dibentsyyliamino-lH-indoli
Sekoitettuun (R)-N-karbobentsyylioksiproliinin (3,59 g, 14,41 mmol) ja N,N-dimetyyliformamidin (0,1 ml) seokseen 35 metyleenikloridissa (45 ml) lisättiin tipoittain oksalyylikloridia (1,87 ml, 21,62 mmol, 1,5 eq) . Saatua 18 111256 kuohuvaa seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa käyttäen typpeä 1,5 tuntia. Reaktioliuos haihdutettiin sitten käyttäen alipainetta, jolloin saatiin jäännös [(R)-N-karbo-bentsyylioksiproliinihappokloridi], joka liuotettiin vedet-5 töinään eetteriin (50 ml) . Tämä liuos lisättiin sekoitettuun, ennalta tehtyyn 5-dibentsyyliaminoindolin (9,00 g, 28,81 mmol, 2,0 eq) ja etyylimagnesiumbromidin (3,0 M eetterissä, 10,08 ml, 30,25 mmol, 2,1 eq) liuokseen vedettömässä eetterissä (75 ml) , jota oli sekoitettu huo-10 neenlämpötilassa käyttäen typpeä 30 minuuttia ennen (R)-N-karbobentsyylioksiproliinihappokloridin eetteripitoisen liuoksen lisäämistä. Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa käyttäen typpeä 30 minuuttia, ja sitten lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja natriumvetykar-15 bonaatin (75 ml) kylläistä liuosta. Orgaaninen kerros poistettiin, ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml) . Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSCh) , ja haihdutettiin käyttäen alipainetta, jolloin saatiin vihreää öljyä. Tämän öljyn trituroinnista vedettömässä 20 eetterissä (50 ml) saatiin otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (3,20 g, 21 %): sp. 176,0 - 177,0 °C; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 543 (100, M+) , 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38); [a]25 = +112° (tetrahydrofuraani (THF), c = 1,0); Anal.
25 lask. C35H33N3O3: He: C, 77,32; H, 6,12; N, 7,73. Todettu: C, 77,35; H, 6,30; N, 7,66.
Esimerkki 6 (R)-5-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) - lH-indoli 30 (R)-5-dibentsyyliamino-3-(N-metyylipyrrolidin-2- yylimetyyli)-lH-indolin (1,08 g, 2,64 mmol) ja palladium-ill] hydroksidin hiilellä (0,6 g) seosta absoluuttisessa etanolissa (25 ml) ravisteltiin käyttäen vetyilmakehää [304 kPa (3 atm)] 40 °C:ssa 4 tuntia. Saatu seos suodatettiin 35 piimään läpi, ja suodos haihdutettiin käyttäen alipainetta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,60 g, 2,62 mmol, 99 19 111256 %) valkoisena vaahtona: 1H NMR (DMSO-dö) δ 10,65 (leveä s, NH), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J = 2,0 ja 8,6 Hz, 1H) , 3, 63 - 2,83 (m, 7H) , 2,78 (s, 3H) , 2,05 - 1, 67 (m, 4H) ; 5 [a]25 = +9° (MeOH, c = 1,0); HRMS laskettu C14H19N3: lie: 229,1575; todettu: 229,1593.
Esimerkki 7 (R) ~5-dibentsyyliamino-3- (N-metyylipyrrolidin-2-yy-limetyyli)-lH-indoli 10 Sekoitettuun litiumalumiinihydridin (0,96 g, 25,2 mmol, 2,0 eq) seokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (125 ml) 0 °C:ssa lisättiin tipoittain (R)-3-(N-bentsyyli-oksikarbonyylipyrrolidin-2-yylikarbonyyli)-5-dibentsyyli-amino-lH-indolin (6,90 g, 12,69 mmol) liuosta vedettömässä 15 tetrahydrofuraanissa (25 ml). Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa käyttäen typpeä 30 minuuttia. Sitten lisättiin litiumboorihydridiä (0,55 g, 25,2 mmol, 2,0 eq) , ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen (66 °C) käyttäen typpeä 6 tuntia. Reaktioseos jääh-20 dytettiin, ja lisättiin peräkkäin vettä (1,5 ml), natrium-hydroksidin liuosta (20 %, 1,5 ml), ja lisää vettä (4,5 ml) . Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa käyttäen typpeä 1 tunti, suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin käyttäen alipainetta, jolloin saatiin vihreää 25 öljyä (8,8 g). Tämä öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (90 ml), ja cesiumkarbonaattia (8,0 g) ja natriumkarbonaattia (8,0 g) lisättiin. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutettiin käyttäen alipainetta, ja jäännös jakouutet-30 tiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin (50 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) liuoksella. Orgaaninen kerros poistettiin, ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml) . Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO<i) , ja haihdutettiin käyttäen alipainetta, jolloin saatiin ruskeaa 35 öljyä. Tämän öljyn pylväskromatografiästä käyttäen silika-geeliä (noin 200 g) ja eluoinnista metyleenikloridi/- 20 111256
metanoli/ammoniumhydroksidilla [9:1:0,1] saatiin otsikon yhdistettä (4,63 g, 89 %) vaaleanvihreänä vaahtona: 3H NMR
(CDC13) δ 7,82 (leveä s, NH) , 7,35 - 7,19 (m, 10H) , 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J 5 = 2,3 ja 8,7 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 4,65 (s, 4H) , 3,25 - 3,02 (m, 2H) , 2,52 (dd, J = 9,5 ja 13,9 Hz, 1H) , 2,39 - 2,15 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 1, 85 - 1, 40 (m, 4H) ; 13C NMR (CDCI3) δ 143,2, 139,7, 130, 5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 10 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21, 9; H RMS laskettu C28H3iN3:lle 409,2520, todettu 409,2475.
Esimerkki 8 5-dibentsyyliamino-lH-indoli
Sekoitettuun 5-aminoindolin (3,00 g, 22,7 mmol) ja 15 trietyyliamiinin (10,5 ml, 74,9 mmol, 3,3 eq) seokseen asetonitriilissä (30 ml) huoneenlämpötilassa käyttäen typpeä lisättiin bentsyylibromidia (8,2 ml, 68,9 mmol, 3,0 eq) tipoittain. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautus j äähdyttäen käyttäen typpeä 3 tuntia. Saatu reaktioseos 20 suodatettiin, ja suodos haihdutettiin käyttäen alipainetta. Jäännöksen pylväskromatografiasta käyttäen silikageeliä (noin 200 g) ja eluoinnista etyyliasetaatti/heksaaneilla [gradientti 1:9 - 1:1] saatiin otsikon yhdistettä luonnonvalkoisena kiinteänä aineena (6,19 g, 87 %) : sp. 124,0 - 25 126,0 °C; 13C NMR (asetoni-d6) δ 144,3, 140, 8, 131,8, 129, 9, 129,2, 128,3, 127,5, 125,7, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9, 57,0; TLC [15 % etyyliasetaattia heksaaneissa]: Rf = 0,3.

Claims (3)

111256
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoindolijohdannaisten ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, f1
0 H, N H 15 jossa W on aminohappotähde, joka on valittu glysyylistä, alanyylistä ja fenyylialanyylistä; Ri on vety tai Ci_6~ alkyyli; R2 on -0R5; jossa R5 on (Ci-3-alkyyli)-fenyyli tai substituoitu (Ci-3-alkyyli)-fenyyli, jossa mainittu substi-tuoitu fenyyli voi olla substituoitu 1-3 ryhmällä, joka 20 valitaan ryhmästä, jonka muodostavat Ci-4-alkyyli, halogeeni, hydroksi, syaani, karboksamidi, nitro ja Ci-4-alkoksi, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on kaavat 25 ° I I I 0-U ja ^ 1 I J I > Λ
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on Ri
5. I
0. K IL- r/ r Yy / H 10
2 H H 30 saatetaan reagoimaan keskenään karboksyylihappoaktivointi-aineen läsnä ollessa, joissa kaavoissa Ri, R2 ja W ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan 35 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 111256
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteen (I) cis-epimeeri. 111256
FI931613A 1992-04-10 1993-04-08 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoindolijohdannaisten valmistamiseksi FI111256B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86638292A 1992-04-10 1992-04-10
US86638292 1992-04-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI931613A0 FI931613A0 (fi) 1993-04-08
FI931613A FI931613A (fi) 1993-10-11
FI111256B true FI111256B (fi) 2003-06-30

Family

ID=25347493

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI931613A FI111256B (fi) 1992-04-10 1993-04-08 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoindolijohdannaisten valmistamiseksi
FI20010214A FI20010214A (fi) 1992-04-10 2001-02-05 Asyyliaminoindolijohdannaisia

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20010214A FI20010214A (fi) 1992-04-10 2001-02-05 Asyyliaminoindolijohdannaisia

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5498626A (fi)
EP (1) EP0635015B1 (fi)
JP (1) JP2544704B2 (fi)
KR (1) KR0179074B1 (fi)
CN (1) CN1038506C (fi)
AT (1) ATE148465T1 (fi)
AU (1) AU670270B2 (fi)
BR (1) BR9306221A (fi)
CA (1) CA2132706C (fi)
CZ (1) CZ282653B6 (fi)
DE (1) DE69307875T2 (fi)
DK (1) DK0635015T3 (fi)
EG (1) EG20466A (fi)
ES (1) ES2097496T3 (fi)
FI (2) FI111256B (fi)
GR (1) GR3022767T3 (fi)
HR (1) HRP930753B1 (fi)
HU (1) HUT64060A (fi)
IL (1) IL105309A0 (fi)
MX (1) MX9301996A (fi)
MY (1) MY115278A (fi)
NO (1) NO309860B1 (fi)
NZ (1) NZ251047A (fi)
PL (1) PL172232B1 (fi)
RU (1) RU2110516C1 (fi)
SK (1) SK278182B6 (fi)
TW (1) TW394769B (fi)
UA (1) UA34452C2 (fi)
WO (1) WO1993021180A1 (fi)
YU (1) YU48916B (fi)
ZA (1) ZA932536B (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
JP2644088B2 (ja) 1992-04-07 1997-08-25 フアイザー・インコーポレイテツド ５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体
ES2070772B1 (es) * 1993-08-09 1996-02-16 Pfizer Derivados de acilaminoindol
AU686654B2 (en) * 1993-08-31 1998-02-12 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
GB9402011D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9402016D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420503D0 (en) * 1994-10-11 1994-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
AU3170099A (en) * 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
EP1594490A4 (en) * 2003-01-22 2006-03-22 Gtx Inc TREATMENT OF WOMEN ANDROGEN DISEASE ASSOCIATED DISORDERS (ADIF) USING ANDROGENIC RECEPTOR MODULATORS (SARM)
AU2008332880C1 (en) * 2007-12-07 2012-07-19 Pfizer Inc. Tosylate salt of trans-N-isobutyl-3-fluoro-3- [3-fluoro-4- (pyrrolidin-1-yl-methyl) -phenyl] cyclobut anecarboxamide
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103408535B (zh) * 2013-08-13 2016-03-02 张家港威胜生物医药有限公司 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
NZ197998A (en) * 1980-08-12 1985-08-16 Glaxo Group Ltd 5-amino(methyl)-1h-indol-3-ylalkaneamines
BE889931A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2042295A1 (fr) * 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
NZ238424A (en) * 1990-06-07 1993-12-23 Wellcome Found 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes.
HUT64326A (en) * 1990-10-15 1993-12-28 Pfizer Process for production indole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
KR0184911B1 (ko) * 1991-11-25 1999-05-01 알렌 제이. 스피겔 인돌유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AU670270B2 (en) 1996-07-11
MX9301996A (es) 1994-03-31
HU9301048D0 (en) 1993-06-28
NO309860B1 (no) 2001-04-09
CZ282653B6 (cs) 1997-08-13
JPH07501831A (ja) 1995-02-23
YU48916B (sh) 2002-11-15
HRP930753A2 (en) 1994-10-31
CA2132706C (en) 1998-08-04
CA2132706A1 (en) 1993-10-28
CN1080288A (zh) 1994-01-05
BR9306221A (pt) 1998-06-30
IL105309A0 (en) 1993-08-18
WO1993021180A1 (en) 1993-10-28
EP0635015B1 (en) 1997-01-29
US5498626A (en) 1996-03-12
NO943803D0 (no) 1994-10-07
EP0635015A1 (en) 1995-01-25
CN1038506C (zh) 1998-05-27
SK278182B6 (en) 1996-03-06
DE69307875T2 (de) 1997-05-22
ZA932536B (en) 1994-10-08
FI20010214A (fi) 2001-02-05
YU25593A (sh) 1996-10-09
NZ251047A (en) 1996-09-25
DE69307875D1 (de) 1997-03-13
GR3022767T3 (en) 1997-06-30
FI931613A0 (fi) 1993-04-08
EG20466A (en) 1999-05-31
JP2544704B2 (ja) 1996-10-16
RU2110516C1 (ru) 1998-05-10
KR0179074B1 (ko) 1999-03-20
ES2097496T3 (es) 1997-04-01
CZ247794A3 (en) 1995-07-12
SK120794A3 (en) 1995-05-10
KR950700903A (ko) 1995-02-20
UA34452C2 (uk) 2001-03-15
AU3782193A (en) 1993-11-18
DK0635015T3 (da) 1997-03-17
RU94045902A (ru) 1996-08-27
FI931613A (fi) 1993-10-11
MY115278A (en) 2003-05-31
ATE148465T1 (de) 1997-02-15
PL172232B1 (pl) 1997-08-29
HUT64060A (en) 1993-11-29
HRP930753B1 (en) 2000-10-31
NO943803L (no) 1994-10-07
TW394769B (en) 2000-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111256B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliaminoindolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0716649B1 (en) 5-arylindole derivatives
US6387937B1 (en) Indole derivatives
IL99701A (en) History of indole and a pharmaceutical preparation containing them
WO1994010171A1 (en) 5-arylindole derivatives and their use as serotonin (5-ht1) agonists
EP0629199B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1 agonists
KR19980703032A (ko) 태키키닌 수용체 길항제로서의 헤테로사이클릭 치환된 피페라지논 유도체
US5994352A (en) 5-arylindole derivatives
MXPA97006872A (en) Derivatives of piperazinone substituted by heterociclico as antagonists of taquiquin receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired