HUT64060A - Process for producing acylaminoindole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing acylaminoindole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64060A HUT64060A HU9301048A HU9301048A HUT64060A HU T64060 A HUT64060 A HU T64060A HU 9301048 A HU9301048 A HU 9301048A HU 9301048 A HU9301048 A HU 9301048A HU T64060 A HUT64060 A HU T64060A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- formula
- aryl
- preparation
- Prior art date
Links
- 0 CC(Cc1c[n]c2c1cc(*)cc2)N(C)CC(*)I Chemical compound CC(Cc1c[n]c2c1cc(*)cc2)N(C)CC(*)I 0.000 description 6
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány indolszármazékokra, az előállításukra szolgáló eljárásokra és köztitermékekre, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozik. A találmány szerinti hatóanyagok migrén és egyéb betegségek kezelésére alkalmazhatók.
A 4 839 377 és 4 855 314 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 313 397 számon publikált európai szabadalmi leírásban 5-szubsztituált 3-(amino—alkil)-indolokat ismertetnek. Ezek a vegyületek migrén kezelésére alkalmazhatók.
A 040 279 számú nagybritanniai szabadalmi leírás
3-(amino-alkil)-lH-indol-5-tioamidokat és -karboxamidokat ismertet. Ezek a vegyületek hipertenzió, Raymond-féle betegség és migrén kezelésére alkalmazhatók.
A 303 506 számon publikált európai szabadalmi leírásban 3-poli-hidro-piridil-5-szubsztituált-lH-indolokat ismertetnek. Ezek a vegyületek S-HT^-receptor agonista és érösszehúzó aktivitással rendelkeznek és migrén kezelésére alkalmazhatók.
A 354 777 számon pulikéit európai szabadalmi leírásban N-piperidinil-indolil-etil-alkán-szulfonamid-származékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek 5-HTi~receptor agonista és érösszehúzó aktivitással rendelkeznek és fejfájás kezelésére alkalmazhatók.
A 438 230, 494 774 és 497 512 számon publikált európai szabadalmi leírásokban indol-szubsztituált 5-tagú heteroaromás vegyületeket ismertetnek. Ezek a vegyületek 5-HTi-szerű receptor agonista aktivitással rendelkeznek és migrén, valamint ···· ···· ···· · ···
- 3 egyéb olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyek kezelésére a fenti receptorok szelektív agonistája javallott.
A PCT/GP91/00908 számú nemzetközi szabadalmi leírás és a 313 397A számú európai szabadalmi leírás 5-heterociklusos indolszármazékokra vonatkozik. Ezek a vegyületek migrén, görcsös fejfájás és érrendszeri rendellenességekkel társult fejfájás kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Ezekről a vegyületekről is ismertették, hogy 5-HTf-szerű receptor agonista aktivitással rendelkeznek.
A 457 701 számon publikált európai szabadalmi leírásban ismertetett aril-oxi-amin-származékok nagy affinitást mutatnak az 5-HTjd szerotonin receptorokkal szemben. Ezek a vegyületek 5-HT receptor rendellenességekkel kapcsolatos betegségek, különösen migrén kezelésére alkalmazhatók.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre - a képletben n értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 0 vagy 1;
Y és W jelentése egymástól függetlenül aminosavmaradék (többek között valamely természetben előforduló aminosav, például alanin, valin, leucin, izoleucin, prolin, fenilalanin, triptofán, metionin, glicin, szerin, treonin, cisztein, tirozin, aszparagin, glutamin, aszparaginsav, glutaminsav, lizin, arginin vagy hisztidin maradéka);
Rf jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoport, (1-3 szénatomos)alkil* ·
- 4 ···· . · · · · * • · · · ··· • · ···· · ............
*2
R3
R4 *5
Re
R?
p ahol a
-aril-csoport vagy (1-3 szénatomos)alkil-heteroaril-csoport és -(CH2)pR3;
jelentése trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport vagy -OR5;
jelentése cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy -OR4;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport vagy arilcsoport;
jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos) alkil-aril-csoport vagy arilcsoport;
jelentése hidrogénatom, -OR7 vagy -NHCOR7;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport;
értéke 1, 2 vagy 3;
fenti arilcsoportok és az alkil-aril-csoportok aril maradéka egymástól függetlenül fenilcsoportot vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent, mimellett a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, amelyeket az alábbi csoportok közül választhatunk: 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) , hidroxilcsoport, cianocsoport, karbamoilcsoport, nitrocsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. A fenti vegyületek migrén és egyéb betegségek kezelésére alkalmaz hatók.
«»··
- 5 A találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjei (például bármelyik királis hely R és S sztereoizomerjei), valamint ezek racém, diasztereomer vagy epimer elegyei. Ha Rg jelentése hidrogénatom, előnyösek az (I) általános képletben csillaggal jelölt királis szénatomon R abszolút konfigurációval rendelkező epimerek. Ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értékre 0 vagy 1, előnyösek az (I) általános képletben csillaggal jelölt királis szénatomon S abszolút konfigurációval rendelkező epimerek. Ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értéke 2, az (I) általános képletben csillaggal jelölt királis szénatomon R abszolút konfigurációval rendelkező epimerek előnyösek. Ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értéke 0, különösen előnyösek a cisz epimerek [(2S, 3S) abszolút konfiguráció az azetidingyűrűben]. Ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értéke 1, különösen előnyösek a cisz epimerek [(2S, 4R) abszolút konfiguráció a pírrólidingyűrűben]. Ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értéke 2, különösen előnyösek a cisz epimerek [(2R, 5R) abszolút konfiguráció a piperidingyűrűben].
Hacsak másként nem említjük, az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok, valamint az egyéb csoportokban (például alkoxicsoportokban) előforduló alkilmaradékok egyenes vagy elágazó szénláncúak és ciklusosak is lehetnek, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelenthetnek, vagy ciklikus maradékokat tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok lehetnek. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános ·':· ··?:. £7 7’ .:...... -:· ·..·
- 6 képletében n értéke 1, m értéke 0, az aminosav egy természetben előforduló aminosavat jelent, Rf jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2CH2OCH3, r2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport (Ph), trifluor-metil-csoport vagy -OR5.
A fenti előnyös vegyületek közül abban az esetben, ha Rg jelentése hidrogénatom, az (I) általános képletben csillaggal jelölt királis szénatomon R abszolút konfigurációval rendelkező epimerek még előnyösebbek. A fenti előnyös vegyületek közül abban az esetben, ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7, az (I) általános képletben csillaggal jelölt királis szénatomon S abszolút konfigurációval rendelkező epimerek még előnyösebbek. A fenti vegyületek közül abban az esetben, ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7, különösen előnyösek a cisz epimerek [(2S 4R) abszolút konfiguráció a pirrolidingyűrűben].
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
5-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-glicil]-amino}-3-[N-metil-pirrolidin-2(R)-il-metil]-lH-indol;
5-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-(S)-hisztidil]-amino}-3-[N-metil—pírrólidin-2(R)-il-metil]-ΙΗ-indol;
5-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-(S)-fenilalanil]-amino}-3-[N-metil-pirrolidin-2(R)-il-metil]-ΙΗ-indol; és
5-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-(S)-alanil]-amino}-3-[N-metil-pirrolidin-2(R)-il-metil]-lH-indol.
A találmány szerinti eljárás a (II) általános képletű
- 7 vegyületekre is vonatkozik, ahol n értéke 0, 1 vagy 2;
Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoport, (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport vagy (1-3 szénatomos)alkil-heteroaril-csoport vagy -(CH2)pR3;
R3 jelentése cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy
-0R4;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport vagy arilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, -OR7 vagy -NHCOR7;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport;
p értéke 1, 2 vagy 3;
és a királis szénatomot csillag jelöli;
a fenti arilcsoportok és az alkil-aril-csoportok arilmaradéka egymástól függetlenül fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport lehet, ahol a fenilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal), hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, karbamoilcsoporttal, nitrocsoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituálva. Rg hidrogénatom jelentése esetén előnyösek azok az epimerek, amelyek (II) általános képletében a csillaggal jelölt királis szénatomon lévő szubsztituens R abszolút konfigurációban van. Ha R6 jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értéke 0 vagy 1, előnyösek azok az epimerek, amelyek (II) általános képletében . · . . ; . · · • · · · ··· ·· • · ···· ·· · ········ · ··· ··
- 8 a csillaggal jelölt királis szénatomon lévő szubsztituens S abszolút konfigurációban van. Ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értéke 2, előnyösek azok az epimerek, amelyek (II) általános képletében a csillaggal jelölt királis szénatomon lévő szubsztituens R abszolút konfigurációban van. Ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értéke 0, különösen előnyösek a cisz epimerek [(2S, 3S) abszolút konfiguráció az azetidingyűrűben]. Ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értéke 1, különösen előnyösek a cisz epimerek [(2S, 4R) abszolút konfiguráció a pirrolidingyűrűben]. Ha Rg jelentése -OR7 vagy -NHCOR7 és n értéke 2, különösen előnyösek a cisz epimerek [(2R, 5R) abszolút konfiguráció a piperidingyűrűben]. Ezek a vegyületek köztitermékként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításában.
A találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hipertenzió, depresszió, idegesség, evészavarok, hányás, szer-dependencia, görcsös fejfájás, migrén, fájdalom és érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos krónikus paroxizmális migrén és fejfájás kezelésére alkalmazhatók, a fenti készítmények egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a fenti betegségek kezelésére hatásos mennyiségben, valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag mellett.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy kezelési eljárás is, hipertenzió, depresszió, idegesség, evési rendellenességek, hányás, szer-dependencia, görcsös fejfájás, migrén, fájdalom és érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos krónikus paroxizmális migrén és fejfájás kezelésére, a fenti • · ·
- 9 eljárás értelmében a kezelendő emlősnek (például embernek) egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk olyan mennyiségben, amely alkalmas a fenti betegségek kezelésére.
A találmány tárgyát képezi továbbá a hiányos szerotonerg neurotranszmisszióból eredő rendellenességek (például depresszió, idegesség, evési rendellenességek, hányás, szer—dependencia, görcsös fejfájás, migrén, fájdalom és érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos paroxizmális migrén és fejfájás) kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények is, a fenti készítmények egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a fenti betegségek kezelésére alkalmas mennyiségben.
A találmány továbbá kezelési eljárásra vonatkozik hiányos szerotonerg neurotranszmisszióból eredő rendellenességek (például depresszió, idegesség, evési rendellenességek, hányás, szer-dependencia, görcsös fejfájás, migrén, fájdalom és érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos paroxizmális migrén és fejfájás) kezelésére, amelynek értelmében a kezelendő emlősnek (például embernek) egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk a fenti betegségek kezelésére alkalmas mennyiségben.
A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlattal szemléltetett eljárással állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n, Rf és Rg jelentése a fent megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben m, R2, Y és W jelentése a
- 10 fent megadott, mimellett Y és W a C-terminálist a jobb oldalon és az N-terminális a bal oldalon tartalmazzák az egyes maradékokban, és a W C-terminálisa karbonsav formában van - kapcsolunk. A reakciót karbonsav aktiváló szer jelenlétében, inért oldószerben hajtjuk végre. Karbonsav aktiváló szerként például oxalil-kloridot, tinoil-kloridot, karbonil-diimidazolt, diciklohexil-karbodiimidet vagy l-etil-3-[3-(dimetil—amino)-propil]-karbodiimidet alkalmazunk. Karbonsav aktiváló szerként előnyösen karbonil-diimidazolt használunk. Oldószerként például dietil-étert, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, kloroformot, metilén-kloridőt vagy N,N-dimetil-formamidot alkalmazunk. Oldószerként előnyösen metilén-kloridot használunk. A reakciót mintegy 0 °C és mintegy 65 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 25 °C-on (szobahőmérsékleten) játszatjuk le.
A (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok [lásd például M. Bodanszky, Peptide Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1976)].
A (II) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
Azokat a (IIC) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n és Rg jelentése a fent megadott és Rf jelentése hidrogénatom kivételével a fent megadott, egy (IIB) általános képletű vegyület - a képletben n és Rg jelentése a fent megadott - alkilezőszerrel és egy bázissal inért oldószerben végzett alkilezésével állíthatjuk elő. Alkilezőszerként például alkil-halogenideket (kloridokat, bromidokat vagy jodidokat),
alkil-tozilátokat, alkil-mezilátokat, alkil-trifIátokat, α,β—telítetlen ketonokat, α,β-telítetlen észtereket, α,β-telítetlen aldehideket, α,β-telítetlen amidokat és α,β-telítetlen nitrileket alkalmazhatunk. Alkilezőszerként előnyösen alkil—halogenideket (jodidokat) alkalmazunk. Oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, dioxánt, N,N-dimetil—formamidot, etanolt, propanolt vagy metanolt alkalmazhatunk. Előnyös oldószer az acetonitril. A reakciót mintegy 0 °C és mintegy 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 °C és mintegy 25 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A (IIA) általános képletű vegyületeket - a képletben n és Rg jelentése a fent megadott - egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben n és Rg jelentése a fent megadott katalitikus redukciójával állíthatjuk elő hidrogénatmoszférában, előnyösen mintegy 9,8-104 Pa és 2,94-105 Pa közötti nyomáson, hidrogénforrásként például ammónium-formiátot vagy hangyasavat alkalmazhatunk inért oldószerben. Katalizátorként például szénhordozós palládiumkatalizátort, szénhordozós palládium—hidroxidot, Raney-nikkelt vagy platina-oxidot alkalmazhatunk. A katalizátor előnyösen szénhordozós palládium-hidroxid. Oldószerként például 1-6 szénatomos alkoholokat, Ν,Ν-dimetil-formamidot, etil-acetátot és acetonitrilt alkalmazhatunk. Az oldószer előnyösen etanol. A reakciót mintegy 0 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben mintegy 50 °C—on játszatjuk le.
A (IIB) általános képletű vegyületeket - a képletben n és Rg jelentése a fent megadott - egy (V) általános képletű • « · · * ···· · · ·«··· · ·· • · ·« »·« ·· • · ·*·· · · · ··«····· · ··· · ·
- 12 vegyület - a képletben n és Rg jelentése a fent megadott katalitikus redukálásával állíthatjuk elő hidrogénatmoszférában, előnyösen mintegy 9,8·104 Pa és 2,94·10$ Pa közötti nyomáson, vagy hidrogénforrás, például ammónium-formiát vagy hangyasav alkalmazásával inért oldószerben. Katalizátorként például szénhordozós palládiumot, szénhordozós palládium-hidroxidot, Raney-nikkelt vagy platina-oxidot alkalmazhatunk. A katalizátor előnyösen szénhordozós palládium-hidroxid. Oldószerként például 1-6 szénatomos alkoholokat, N,N-dimetil-formamidot, etil-acetátot és acetonitrilt alkalmazhatunk. Előnyös oldószer az etanol. A reakciót mintegy 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben mintegy 50 °C-on játszatjuk le.
A (IV) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő hidriddel végzett redukcióval, ismert eljárások alkalmazásával [például W. A. Reimers: Indole Aldehydes and Ketones, a The Chemistry of Heterocyclic Compounds c. sorozat 25. kötet, III. rész, Weissberger, A. és Tayler E. C. (szerkesztők), John Wiley és Sons, New York, 403-405. oldal (1079)].
Az (V) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyűletek hidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő ismert eljárások alkalmazásával [például W. A. Reimers: Indole Aldehydes and Ketones, a The Chemistry of Heterocyclic Compounds c. sorozat 25. kötet, III. rész, Weissberger, A. és Tayler E. C. (szerkesztők), John Wiley és Sons, New York, 403-405. oldal (1079)].
A (VI) általános képletű vegyületeket a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő [lásd például W. A.
···«· · · · • ··*··* · · • · ···· » · * ······** · <♦♦ ·»
- 13 Reimers, Indole Aldehydes and Ketones a Chemistry of Heterocyclic Compounds sorozat 25. kötet, III. rész, Weissberger, A.
és Tayler E. C. (szerkesztők), John Wiley és Sons, New York,
388-389. oldal (1079)].
A (VII) általános képletű vegyületeket is ismert eljárásokkal állíthatjuk elő [lásd például Aoyama T. és Shioiri T. Chem. Pharm. Bull, 3249 (1981)]. A (VII) általános képletű vegyületekben klorid helyett egyéb halogenideket is alkalmazhatunk, amelyeket szintén ismert eljárásokkal állíthatunk elő, előnyösen kloridokat alkalmazunk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például a 8. példában ismertetett eljárással .
A (VII) általános képletű vegyületekben az -CO2CH2Ph csoport és a (VIII) általános képletű vegyületekben a PhCH2~ —csoport nitrogén-védőcsoportot jelent és védőcsoportként ezek előnyösek. Egyéb védőcsoportokat is alkalmazhatunk, például -COCF3, -COCH2CCI3, -CO2C(CH3)3 és -CH2OCH2Ph csoportot. Az ilyen egyéb védőcsoportokat tartalmazó (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket szintén ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az egyéb védőcsoportok eltávolításával szintén ismert eljárásokkal (IIA), (IIB) és (IV) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő [lásd például T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley és Sons, New York (1981), 218-287. oldal].
A bázikus természetű (I) általános képletű vegyületek különféle szervetlen és szerves savakkal különféle sókat képezhetnek. Noha a fenti sóknak gyógyászatilag elfogadhatóknak ··*· • · ····· · · • · ···· · · · ···· ···· · ··· ··
- 14 kell lenniük ahhoz, hogy azokat állatok kezelésére alkalmazhassuk, a gyakorlatban az (I) általános képletű vegyületeket gyakran gyógyászatilag nem elfogadható só formájában kell először izolálni a reakcióelegyből, és ezután valamely lúgos reagenssel végzett kezeléssel szabad bázissá kell visszaalakítani, majd ezután a szabad bázist kell gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítani. A találmány szerinti bázikus természetű vegyületek savaddiciós sóit egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet lényegében ekvivalens mennyiségű kívánt ásványi vagy szerves savval kezeljük vizes oldószerben, vagy megfelelő szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban. Az oldószer gondos eltávolítása után kapjuk a kívánt szilárd sót.
A találmány szerinti bázikus vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására alkalmazott savak azok lehetnek, amelyek nem-toxikus savaddiciós sókat képeznek, azaz gyógyászatilag elfogadható anionokat, például klóridőt, bromidot, jodidot, nitrátot, szulfátot vagy hidrogén-szulfátot, foszfátot vagy savanyú foszfátokat, acetátot, laktátot, citrátot vagy savanyú citrátot, tartarátot vagy hidrogéntartarátot, szukcinátot, maleátot, fumarátot, glukonátot, szacharátot, benzoátot, metánszulfonátot vagy pamoátot [1,1’metilén—bisz(2-hidroxi-3-naftoát)-ot] tartalmaznak.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas természetűek is, azaz W egy karboxilcsoportot tartalmaz, különféle gyógyászatilag elfogadható kationokkal bázikus sókat is képezhetnek. A fenti sók közé tartoznak az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók és különösen a nátrium- és káliumsók. Ezeket
- 15 a sókat szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A gyógyászatilag elfogadható bázikus sók előállítására reagensként alkalmazott bázisok azok, amelyek a kívánt savas természetű (I) általános képletű vegyületekkel nem-toxikus bázikus sókat képeznek. Ezek a nem-toxikus bázikus sók gyógyászatilag elfogadható kationokat, például nátriumot, káliumot, kalciumot, magnéziumot stb. tartalmaznak. Ezeket a sókat egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savas vegyületeket a kívánt gyógyászatilag elfogadható kationokat tartalmazó vizes oldattal kezeljük, majd a kapott oldatot előnyösen csökkentett nyomáson - szárazra pároljuk. A fenti sókat úgy is előállíthatjuk, hogy a savas vegyületek rövid szénláncú alkanolokkal készült oldatait és a kívánt alkálifémalkoxidot összekeverjük, majd a kapott oldatot a fenti módon szárazra pároljuk. Mindkét esetben előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk a reaktánsokat annak érdekében, hogy a kívánt végtermék maximális hozamát biztosítsuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik (amelyeket a továbbiakban a találmány szerinti hatóanyagoknak nevezünk) pszichoterápeutikumként alkalmazhatók és erős szerotonin (5-ΗΤ^) agonista aktivitással rendelkeznek, ennek megfelelően depresszió, szorongás, evési rendellenességek, hányás, szer-függőség, görcsös fejfájás, migrén, vaszkuláris rendellenességekkel kapcsolatos paroxizmális migrén és fejfájás, fájdalom, és egyéb, hiányos szerotonerg neurotranszmisszióból eredő rendellenességek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat központilag ható antihipertenziv és értágító szerként is alkalmazhatjuk. A ·· • · · » ·♦· ·· • « ···· ·· · ···· ···· ♦ ·♦· ··
- 16 találmány szerinti hatóanyagok migrénellenes hatását szumatriptán-mimetikus aktivitásukkal határozhatjuk meg izolált kutya véna saphena csíkon [P.P. A. Humphrey és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Ez a hatás egy ismert szerotonin-antagonistával, a metiotepinnel teljesen meggátolható. A szumatriptán ismert módon migrén kezelésére alkalmazható és szelektíven fokozza a nyaki verőér érellenállását altatott kutyában. Feltételezik, hogy hatékonysága ezen alapul [W. Fenwick és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)].
A szerotonin 5-HTf agonista aktivitást in vitro receptorkötő vizsgálattal határozzuk meg az 5-HTf^. receptorra előírt módon, receptorforrásként patkány agykérget és radioligandumként [3H]-8-OH-DPAT-t használva [D. Hoyer és munkatársai, Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)], valamint az 5-HTfp receptorra előírt módon, receptorforrásként marha nukleusz kaudátuszt és radioligandumként [3H]-szerotonint alkalmazva [R. E. Heuring és S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. 5-HTf agonista aktivitással azok a szerek rendelkeznek, amelyeknek IC5Q értéke mindkét kötődési vizsgálatban 250 nmol/1 vagy ennél kisebb.
A találmány szerinti készítményeket szokásos módon formálhatjuk egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal. így a találmány szerinti hatóanyagokat orális, bukkális, szublinguális, intranazális, parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) vagy rektális adagolásra alkalmas, vagy inhalálással vagy szippantással adagolható formává alakíthatjuk.
Az orális adagolásra alkalmazható gyógyászati készít• · · · « · • « « · *»· • « ·♦♦· ··· ···· ···· · ··· ··
- 17 mények formája például tabletta vagy kapszula lehet, amelyeket szokásos módon, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal, például kötőanyagokkal (például előzselatinizált kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metilcellulóz) ; töltőanyagokkal (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát); csúsztató anyagokkal (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilicium-dioxid); dezintegrálószerekkel (például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő—glikolát) ; vagy nedvesítőszerekkel (például nátrium-lauril—szulfát) állítunk elő. A tablettákat szokásos módon bevonattal is elláthatjuk. Az orális adagolásra alkalmas cseppfolyós készítmények formája például oldat, szirup vagy szuszpenzió lehet, vagy alkalmazás előtt vízzel vagy egyéb megfelelő hígítóanyaggal rekonstituálható száraz termék formájában állíthatók elő. A fenti cseppfolyós készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő gyógyászatilag elfogadható adalékanyagok, például szuszpendálószerek (például szorbitol szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok); emulgeálószerek (például leticin vagy akácmézga); nem-vizes hordozóanyagok (például mandulaolaj, olajos észterek vagy etil-alkohol); és konzerválószerek (például metil- vagy propil-p—hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav) alkalmazásával.
A bukkális vagy szublinguális adagolásra alkalmas készítmények formája tabletta vagy gyógycukor lehet, amelyeket szokásos módon állíthatunk elő.
A találmány szerinti vegyületeket parenterális adagolással injekciós készítményekké alakíthatjuk, amelyeket szokásos módon katéterezés! módszerekkel vagy infúziók formájában ·· ·· « ···· • · · · · · · • · ♦ · · · · ·« • · ···♦ ··· ··*· ···· · ··· ·♦
- 18 adagolhatunk. Az injekciós készítményeket egységdózis formában, például ampullák vagy több dózist tartalmazó tartályok formájában állíthatjuk elő valamely konzerválószer hozzáadásával. Az ilyen készítmények formája például szuszpenzió, oldat vagy emulzió lehet olajos vagy nem-vizes vivőanyagokban, és különféle formálási segédanyagokat tartalmazhatnak, például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket. A találmány szerinti hatóanyagok por formájában is lehetnek, amelyek megfelelő vivőanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel az alkalmazás előtt rekonstituáIható.
A találmány szerinti hatóanyagokat rektális készítményekké, például kúpokká vagy retenciós beöntésekké is formálhatjuk, szokásos kúp alapanyagok, például kakaóvaj vagy egyéb gliceridek alkalmazásával.
Intranazálisan vagy inhalálás útján a találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen oldat vagy szuszpenzió formájában adagoljuk egy szivattyús permetező tartályból, amelyet a beteg kezel, vagy nyomás alatti tartályból vagy porlasztóból, aeroszol spray formájában, megfelelő hajtóanyag, például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklórtetrafluor-etán, széndioxid vagy egyéb megfelelő gáz segítségével. Nyomás alatti aeroszol esetében a dózisegységet mért mennyiségek adagolására alkalmas szelep alkalmazásával szabályozhatjuk. A nyomás alatti tartály vagy porlasztó a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazza. Az inhalátorban vagy inszuflátorban alkalmazható kapszulák és patronok például zselatinból készülhetnek, és a találmány szerinti hatóanyagból és megfelelő por bázisból, például laktózból vagy keményítőből * · ·· • · · · · · · · · ···· ··«· · ··♦ ··
- 19 álló porkeveréket tartalmazhatnak.
A találmány szerinti hatóanyagok javallott dózisa orális, parenterális vagy bukkális adagolás esetén egy átlagos felnőtt embernek a fent említett betegségek (például migrén) kezelésére 0,1 - 200 mg hatóanyag/egységdózis, amelyet például naponta 1-4 alkalommal adhatunk be.
A fenti betegségek (például migrén) kezelésére alkalmas aeroszol készítmények átlagos felnőtt esetében előnyösen úgy vannak elkészítve, hogy egy mért dózis vagy befúvás 200 - 1000 ^g találmány szerinti vegyületet tartalmazzon. Az aeroszol készítmény napi dózisa 100 gg - 10 mg lehet. A készítményt naponta például 2, 3, 4 vagy 8 alkalommal adagolhatjuk, minden egyes alkalommal 1, 2 vagy 3 dózist adhatunk be.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük. A kereskedelmi forgalomból beszerezhető reagenseket minden tisztítás nélkül alkalmaztuk. Kromatográfiás tisztítás alatt 32 - 63 μιη szemcseméretű szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítást értünk, amelyet nitrogénnyomás alatt (gyorskromatográfiás eljárás) hajtunk végre. A szobahőmérséklet 20 - 25 °C-ot jelent.
1. példa
Általános eljárás aminosavszármazékok kapcsolására
5-amino-indo1-származékokka1
1,1 mmol (1,4 ekvivalens) N-védett aminosav 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készült elegyéhez keverés közben 180 mg (1,4 mmol, 1,1 ekvivalens} karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában
·« · · « • 4 · · · ♦ · · · • · · · ·· ···· 4 4 4 · ·
- 20 addig keverjük, amíg a reakcióelegy kitisztul (a szubsztráttól függően 15 perc - 24 óra), majd a reakcióelegyhez közvetlenül hozzáadunk 0,80 mmol megfelelő 5-amino-indol-származékot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 2 órán keresztül keverjük, majd közvetlenül kromatografáljuk 20 g szilikagélen, az eluálást diklór-metán/metanol/trietil—amin 8:1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Ily módon 5-amino-indol-származékkal kapcsolt aminosavat nyerünk.
A fenti eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket.
A) 5-{[N-(Benzil-oxi-karbonil)-glicil]-amino}-3-[(N-metil-pirrolidin-2R-il) -metil]-lH-indol
Kiindulási anyagként N-(benzil-oxi-karbonil)-glicint és 5-amino-3-[(N-metil-pirrolidin-2R-il)-metil]-ΙΗ-indolt alkalmazunk. A kromatográfiás tisztítást a fentiek szerint végezve kapjuk a cím szerinti vegyületet tiszta, halványvörös hab formájában. A hozam 74%.
Rf = 0,3 (diklór-metán/metanol/trietil-amin 8:1:1 térfogatarányú elegye) 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ: 9,25 (széles s, NH), 9,08 (széles s, NH), 7,69 (s, 1H), 7,28 (széles s, 5H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,88 (széles s, 1H) , 6,32 (széles t, NH), 5,09 (s, 2H), 3,99 (széles d, J= 4,8 Hz, 2H) , 3,07-3,00 (m, 2H) , 2,56-2,36 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,16 (dd, J=8,7 és 17,3 Hz, 1H), 1,76-1,44 (m, 4H);
LRMS (m/z relatív intenzitás) 420 (2) , 418 (22), 310 (4), 228 (4) 171 (13), 108 (25), 84 (100);
- 21 44 4· * ·»···· • · 4 · · ··· « » 4 · · ·4· · • · 4··· » 4· ·*·· ···· · ··· ··
HRMS a C24h28n4°3 összegképletre számolva: számított: 420,216;
talált:· 420,208.
Β) 5-{[N-(Benzil-oxi-karbonil)-S-hisztidil]-amino}-3-[(N-metil-pirrolidin-2R-il)-metil]-lH-indol
Kiindulási anyagként N-(benzil-oxi-karbonil)-S-hisztidint és 5-amino-3-[ (N-metil-pirrolidin-2R-il)-metil]-1H—indolt alkalmazunk. A kromatográfiás tisztítást a fentiek szerint végezve halványsárga hab formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, a hozam 46%.
Rf = 0,4 (diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid 8:2:0,1 térfogatarányú elegye) 13C-NMR (CD3OD) S: 172,3, 158,3, 138,1, 136,2, 135,7, 130,7, 129,5, 129,0, 128,8, 128,6, 124,8, 117,3, 113,4, 112,3, 68,4, 67,7, 58,3, 57,3, 40,9, 32,2, 31,2, 30,2, 22,4;
FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás) 501 ([MH+], 100), 417 (4), 367 (6), 309 (4), 273 (6).
Elemanalizis eredmények a C28H32N6°3’0>25 H2° összegképlet alapján:
számított: C = 66,58%, H = 6,49%, N = 16,63%;
talált:
C = 66,47%, H = 6,56%, N = 16,48%.
C) 5-{[N-(Benzil-oxi-karbonil)-S-alanil]-amino}-3-[(N-metil-pirrolidin-2R-il)-metil]-lH-indol
Kiindulási anyagként N-(benzil-oxi-karbonil)-S-alanint és 5-amino-3-[(N-metil-pirrolidin-2R-il)-metil]-1H—indolt alkalmazunk. A kromatográfiás tisztítást a fentiek szerint végezve fehér hab formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, a hozam 33%.
- 22 Rf = 0,1 (diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 térfogatarányú elegye)
| 13C-NMR (CDC13) 8: 177,9, 155,9, 138,6, 136,8, | 131,4, 128,4, |
| 127,9, 127,6, 124,0, 113,3, 112,3, 109,1, | 103,5, 68,6, |
| 66,4, 56,1, 51,3, 39,7, 30,4, 26,4, 21,4, | 19,4. |
Elemanalizis eredmények a C25H3QN4O3·0,5 etil-acetát (C4HgO2)’0,5 metilén-klorid (CH2C12) összegképlet alapján: számított: C = 63,42%, H = 6,77%, N = 10,75%, talált: C = 63,45%, H = 6,72%, N = 10,79%.
D) 5-{[N-(Benzil-oxi-karbonil)-S-fenilalanil]-amino}-3-[(N-metil-pirrolidin-2R-il)-metil]-lH-indol
Kiindulási anyagként N-(benzil-oxi-karbonil)-S-fenilalanint és 5-amino-3-[(N-metil-pirrolidin-2R-il)-metil]-1H—indolt alkalmazunk. A kromatográfiás tisztítást a fentiek szerint végezzük. A cím szerinti vegyületet fehér hab formáa hozam 90%.
(diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid jában kapjuk,
Rf = 0,7 térfogatarányú elegye)
| 13C-NMR (CDC13) <S: | 169,4, | 156,2, |
| 129,0, 128,7, | 128,5, | 128,2, |
| 116,5, 113,6, | 111,4, | 111,3, |
| 39,1, 31,4, 29 | ,6, 21 | ,8. |
9:1:0,1
136,6, 136,1, 134,0, 129,4,
128,0, 127,6, 127,0, 123,4,
67,1, 66,6, 57,4, 57,1, 40,7,
FAB LRMS (m/z relatív intenzitás): 511 ([MH+], 77), 281 (11),
147 (100);
HRMS a [C31H34N4O3*H]+ alapján számított: 511,2712;
talált: 511,2687.
Elemanalizis eredmények a Ο3χΗ34Ν4θ3·0,75 H2O összegképlet ·· 1 t··· .·*.
··»«· · ·· • « « · ··· ·· • · ···· ·«« •«·t «··· · ··· ··
- 23 alapján:
számított: C = 71,04%, H = 6,83%, N = 10,69%;
talált: C = 71,20%, H = 6,88%, N = 10,72%.
2. példa
Általános eljárás 5-amino-(R)-3-[ (N-alkil-pirrolidin-2-il)-metil]-lH-indolok előállítására 5-amino-(R)-3-[ (pirrolidin-2-il) -metil]-lH-indolok alkilezésével
1,00 mmol 5-amino-(R)-3-[ (pirrolidin-2-il)-metil]-1H—indol és 0,126 g (1,25 mmol, 1,25 ekvivalens) trietil-amin 10 ml vízmentes metilén-kloriddal, vízmentes acetonitrillel, abszolút etanollal vagy izopropanollal készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában cseppenként 1,25 mmol alkilezőszert adunk. A kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, szubsztráttól függően 1-20 órán keresztül keverjük. A kapott reakcióelegyet közvetlenül oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk közelítőleg 25 g szilikagélen, az eluálást metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 térfogatarányú elegyével végezzük. 5-amino-(R)-3-[(N-alkil-pirrolidin-2-il)-metil]-ΙΗ-indolt kapunk.
3. példa (R)-5-Amino-3-[ (pirrolidin-2-il)-metil]-ΙΗ-indol előállítása
7,90 g (14,91 mmol) (R)-3-{[N-(benzil-oxi-karbonil)- —pirrolidin-2-il]-metil}-5-(dibenzil-amino)-ΙΗ-indol és 3,16 g nedves, szénhordozós palládium(II)-hidroxid katalizátor (Pearlman-katalizátor) elegyét 100 ml abszolút etanolban 2,9·105 Pa hidrogéngáznyomáson 12 órán keresztül szobahőmér24 ·<* ·♦ « ····99 • « » » ♦ 9 ··
Λ 1 · · 99999 • · 99*9 9 ** • 999 9999 9 ···*· sékleten rázatjuk. A kapott elegyet diatómaföldön szűrjük, a szürletet bepároljuk, és vákuumban szárítjuk. 3,20 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab formájában.
1H-NMR-spektrum (CD30D) δ: 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,08 (s,
1H), 6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J=l,9 Hz és
8,5 Hz 1H), 3,81-3,69 (m, 1H) , 3,30-2,95 (m, 4H) , 2,09-1,55 (m, 4H);
13C-NMR (CD3OD) <5: 140,1, 133,4, 129,1, 125,0, 114,6, 113,1,
109,8, 105,1, 62,1, 46,0, 31,1, 29,1, 24,3.
LRMS (m/z, relatív intenzitás): 215 (M+, 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117 (9), 70 (60).
4. példa (R) -3-{[N- (Benzil-oxi-karbonil) -pirrolidin-2-il]—metil}-5-(dibenzil-amino)-ΙΗ-indol előállítása
1,50 g (2,75 mmol) (R)-3-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-2-il]—karbonil}-5- (dibenzil-amino) -lH-indol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához 0,24 g (11,0 mmol, 4,0 ekvivalens) szilárd lítium-bór-hidridet adunk. A kapott reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután hozzáadunk 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, a vizes elegyet ezután háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extráktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot mintegy 50 g szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást ecil-acetát/hexánok 1:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,02 g cím szerinti vegyület kapunk, fehér hab «««V 4* e · 4 · · ·«*
4 4 4 4*4·· · ·»·· *4* ·4·4 4*44 4 ·····
- 25 formájában, a hozam 70%.
FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás): 530 (MH+, 87), 529 (M+,
100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).
5. példa (R)-3-{[N-(Benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-2-il] -karbonil}-5-(dibenzil-amino)-lH-indol előállítása
3,59 g (14,41 mmol) (R)-N-benzil-oxi-karbonil-prolin és 0,1 ml N,N-dimetil-formamid 45 ml metilén-kloriddal készült, kevert elegyéhez cseppenként 1,87 ml (21,62 mmol, 1,5 ekvivalens) oxalil-kloridot adunk. A kapott pezsgő elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot [(R)-N-(benzil-oxi-karbonil)-prolin savkloridja] 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk. Az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 9,00 g (28,81 mmol, 2,0 ekvivalens) 5-(dibenzil-amino)-indol és 10,08 ml 3,0 mol/1 koncentrációjú dietil-éteres magnézium-bromid-oldat (30,25 mmol, 2,1 ekvivalens) 75 ml vízmentes dietil-éterrel készült, előzőleg elkészített oldatához, amelyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 30 percen keresztül kevertünk az (R)-N—(benzil-oxi-karbonil)-prolin-savklorid éteres oldatának hozzáadása előtt. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 100 ml etil-acetátot és 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A szerves fázist eltávolítjuk, és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott zöld olajat •« · · · ···· ·· ··*·· · · · • · 4 » · * · ·· • · ···· »· »
- 26 - ..............
ml vízmentes dimetil-éterrel eldörzsölve 3,20 g (21%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 176,0 - 177,0 °C.
LRMS (m/z, relatív intenzitás): 543 (100, M+), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38);
[a]25 = +ii2° (tetrahidrofurán, c = 1/0);
Elemanalizis eredmények a C35H33N3O3 összegképlet alapján: számított: C = 77,32%, H = 6,12%, N = 7,73%;
talált: C = 77,35%, H = 6,30%, N = 7,66%.
6. példa (R)-5-Amino-3-[(N-metil-pirrolidin-2-il)-metil]— 1H—indol előállítása
1,08 g (2,64 mmol) (R)-5-(dibenzil-amino)-3-[(N-metil—pirrolidin-2-il)-metil]-ΙΗ-indol és 0,6 g szénhordozós palládium (II)-hidroxid katalizátor 25 ml vízmentes etanollal készült elegyét 2,94-105 Pa hidrogéngáznyomáson 40 °C-on, 4 órán keresztül rázatjuk. A kapott elegyet diatómaföldön szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 0,60 g (2,62 mól, 99%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab formájában. l-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) <5: 10,65 (széles s, NH) , 7,14 (d,
J=2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,0 és 8,6 Hz, 1H),
3,63-2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05-1,67 (m, 4H) ;
[a]25 = +9° (metanol, c = 1,0);
HRMS a C14H19N3 összegképlet alapján:
számított: 229,1575;
talált:
229,1593.
• ··»··· · · • · ···· ·· * ······♦· « ««· ··
7. példa (R)-5-(Dibenzil-amino)-3-[(N-metil-pirrolidin-2-il) —metil]-lH-indol előállítása
0,96 g (25,2 mmol, 2,0 ekvivalens) lítium-alumínium—hidrid 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült kevert elegyéhez 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 6,90 g (12,69 mmol) (R)-3-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-2-il]-karbonil}-5—(dibenzil-amino)-lH-indol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 30 percen keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 0,55 g (25,2 mmol, 2,0 ekvivalens) lítium-bór-hidridet, és a reakcióelegyet 66 °C-on, nitrogénatmoszférában, 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, hozzáadunk 1,5 ml vizet, 1,5 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd 4,5 ml vizet. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 órán keresztül keverjük, diatómaföldön szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 8,8 g zöld olajat kapunk. A kapott olajat 90 ml vízmentes etanolban oldjuk, 8,0 g cézium-karbonátot és 8,0 g nátrium-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml telített nátrium—hidrogén-karbonát-oldat és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat mintegy 200 g szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást • · ·
metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 térfogatarányú elegyével végezzük. 4,63 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk halványzöld hab formájában.
1H-NMR-spektrum (CDC13) 6: 7,82 (széles s, NH) , 7,35-7,19 (m, 10H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=2,3 és 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 4,65 (s, 4H) , 3,25-3,02 (m, 2H) , 2,52 (dd, J=9,5 és 13,9 Hz, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85-1,40 (m, 4H) ;
13C-NMR (CDCI3) <5: 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9.
HRMS a C28H31N3 összegképlet alapján:
számított: 409,2520; talált: 409,2475.
8. példa
5-(Dibenzil-amino)-lH-indol előállítása
3,00 g (22,7 mmol) 5-amino-indol és 10,5 ml (74,9 mmol, 3,3 ekvivalens) trietil-amin 30 ml acetonitrillel készült, kevert elegyéhez szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában cseppenként 8,2 ml (68,9 mmol, 3,0 ekvivalens) benzil—bromidot adunk. A kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot mintegy 200 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást etil-acetát/hexánok 1:9-1:1 grádiensével végezzük. 6,19 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk, törtfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja
Claims (19)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 0 vagy 1;
Y és W jelentése egymástól függetlenül aminosavmaradék;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoport, (1-3 szénatomos) alkil-aril-csoport vagy (1-3 szénatomos)alkil-heteroaril-csoport vagy -(CH2)pR3;
R3 jelentése -CF3, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport vagy -0R5;
R3 jelentése cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy -0R4;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport vagy arilcsoport;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos) alkil-aril-csoport vagy arilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, -OR7 vagy -NHCOR7;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport;
p értéke 1, 2 vagy 3;
és a fenti arilcsoportok vagy az alkil-aril-csoportok arilma- 31 radékai egymástól függetlenül fenilcsoportot vagy mono-, divagy triszubsztituált fenilcsoportot jelentenek, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, karbamoilcsoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletekben Rf, R2, Rg, Y, W, m és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk karbonsavat aktiváló szer jelenlétében, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű cisz epimerek előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az
Y és W jelentésére megadott aminosavmaradékok természetben előforduló aminosavak maradékát jelentik, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
• · ·· · ···· ·· ····· · ·· • ·«*··· ·· • · ···· ·· · ···· ···· · ··· ··
5. A 4. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek cisz epimerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a természetben előforduló aminosav alalint, valint, leucint, izoleucint, prolint, fenilalanint, triptofánt, metionint, glicint, szerint, treonint, ciszteint, tirozint, aszparagint, glutamint, aszparaginsavat, glutaminsavat, lizint, arginint vagy hisztidint jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek cisz epimerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében értéke 1;
·· ·· · ··· · ·· ····· « ·· • · · * · ·· ·· • · ···· ·· « ♦······· · ··· ··
- 33 m értéke 0;
az aminosav egy természetben előforduló aminosavat jelent;
Rf jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2CH2OCH3;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy -OR5, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyűletek cisz epimerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a természetben előforduló aminosav alanint, valint, leucint, izoleucint, prolint, fenilalanint, triptofánt, metionint, glicint, szerint, treonint, ciszteint, tirozint, aszparagint, glutamint, aszparaginsavat, glutaminsavat, lizint, arginint vagy hisztidint jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek cisz epimerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás
5-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-glicil]-amino}-3-[N-metil-pirrolidin-2(R)-il-metil]-ΙΗ-indol;
5-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-(S)-hisztidil]-amino}-3-[N-metil-pirrolidin-2(R)-il-metil]-lH-indol;
5-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-(S)-alanil]-amino}-3-[N-metil—pirrolidin-2(R)-il-metil]-ΙΗ-indol vagy
5-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-(S)-fenilalanil]-amino}-3-[N-metil-pirrolidin-2(R)-il-metil]-lH-indol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
17. (II) általános képletű vegyületek, amelyek képle- tében értéke 0, 1 vagy 2;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoport, (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport vagy (1-3 szénatomos)alkil-heteroaril-csoport vagy -(CH2)pR3;
r3
R4 r6 jelentése cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy
-0R4 ;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport vagy arilcsoport;
jelentése hidrogénatom, -OR7, vagy -NHCOR7;
r7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy (1-3 szénatomos)alkil-aril-csoport;
p értéke 1, 2 vagy 3;
mimellet a fenti arilcsoportok és az alkil-aril-csoportok arilmaradékai egymástól függetlenül fenilcsoportot vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelentenek, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, karbamoilcsoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet.
18. A 17. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező (II-l) általános képletű vegyületek.
19. A 18. igénypont szerinti (II-l) általános képletű vegyületek cisz epimerjei.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86638292A | 1992-04-10 | 1992-04-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301048D0 HU9301048D0 (en) | 1993-06-28 |
| HUT64060A true HUT64060A (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=25347493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301048A HUT64060A (en) | 1992-04-10 | 1993-04-09 | Process for producing acylaminoindole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498626A (hu) |
| EP (1) | EP0635015B1 (hu) |
| JP (1) | JP2544704B2 (hu) |
| KR (1) | KR0179074B1 (hu) |
| CN (1) | CN1038506C (hu) |
| AT (1) | ATE148465T1 (hu) |
| AU (1) | AU670270B2 (hu) |
| BR (1) | BR9306221A (hu) |
| CA (1) | CA2132706C (hu) |
| CZ (1) | CZ282653B6 (hu) |
| DE (1) | DE69307875T2 (hu) |
| DK (1) | DK0635015T3 (hu) |
| EG (1) | EG20466A (hu) |
| ES (1) | ES2097496T3 (hu) |
| FI (2) | FI111256B (hu) |
| GR (1) | GR3022767T3 (hu) |
| HR (1) | HRP930753B1 (hu) |
| HU (1) | HUT64060A (hu) |
| IL (1) | IL105309A0 (hu) |
| MX (1) | MX9301996A (hu) |
| MY (1) | MY115278A (hu) |
| NO (1) | NO309860B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ251047A (hu) |
| PL (1) | PL172232B1 (hu) |
| RU (1) | RU2110516C1 (hu) |
| SK (1) | SK278182B6 (hu) |
| TW (1) | TW394769B (hu) |
| UA (1) | UA34452C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993021180A1 (hu) |
| YU (1) | YU48916B (hu) |
| ZA (1) | ZA932536B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| AU670579B2 (en) | 1992-04-07 | 1996-07-25 | Pfizer Inc. | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| ES2070772B1 (es) * | 1993-08-09 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de acilaminoindol |
| DE69413240T2 (de) * | 1993-08-31 | 1999-02-04 | Pfizer | 5-arylindolderivate |
| GB9402016D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9402011D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5965582A (en) * | 1994-08-03 | 1999-10-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
| GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9420503D0 (en) * | 1994-10-11 | 1994-11-23 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| WO1999053956A1 (fr) * | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre l'obesite |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| AU2004206909A1 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Gtx Inc. | Treating androgen deficiency in female (ADIF)-associated conditions with sarms |
| MX2010006162A (es) * | 2007-12-07 | 2010-06-25 | Pfizer | Sal tosilato de una trans-n-isobutil-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirro lidin-1-il-metil)fenil]ciclobutanocarboxamida. |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN103408535B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-03-02 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2083463B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-10 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
| HU219974B (hu) * | 1990-06-07 | 2001-10-28 | Astrazeneca Ab, | Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HUT64326A (en) * | 1990-10-15 | 1993-12-28 | Pfizer | Process for production indole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds |
| US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| DE69230803T2 (de) * | 1991-11-25 | 2000-12-07 | Pfizer | 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten |
-
1993
- 1993-03-04 DK DK93907096.7T patent/DK0635015T3/da active
- 1993-03-04 DE DE69307875T patent/DE69307875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 BR BR9306221A patent/BR9306221A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-04 RU RU94045902/04A patent/RU2110516C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 EP EP93907096A patent/EP0635015B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 US US08/295,792 patent/US5498626A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 CZ CZ942477A patent/CZ282653B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 AU AU37821/93A patent/AU670270B2/en not_active Ceased
- 1993-03-04 WO PCT/US1993/001807 patent/WO1993021180A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-04 ES ES93907096T patent/ES2097496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 CA CA002132706A patent/CA2132706C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 PL PL93305558A patent/PL172232B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 AT AT93907096T patent/ATE148465T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 UA UA94105907A patent/UA34452C2/uk unknown
- 1993-03-04 KR KR1019940703551A patent/KR0179074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 SK SK1207-94A patent/SK278182B6/sk unknown
- 1993-03-04 NZ NZ251047A patent/NZ251047A/en unknown
- 1993-03-04 JP JP5518302A patent/JP2544704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 TW TW082101732A patent/TW394769B/zh active
- 1993-04-02 HR HR930753A patent/HRP930753B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-05 IL IL105309A patent/IL105309A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 MX MX9301996A patent/MX9301996A/es unknown
- 1993-04-07 EG EG21493A patent/EG20466A/xx active
- 1993-04-08 FI FI931613A patent/FI111256B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 ZA ZA932536A patent/ZA932536B/xx unknown
- 1993-04-08 MY MYPI93000646A patent/MY115278A/en unknown
- 1993-04-09 YU YU25593A patent/YU48916B/sh unknown
- 1993-04-09 CN CN93104439A patent/CN1038506C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-09 HU HU9301048A patent/HUT64060A/hu unknown
-
1994
- 1994-10-07 NO NO943803A patent/NO309860B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-07 GR GR970400451T patent/GR3022767T3/el unknown
-
2001
- 2001-02-05 FI FI20010214A patent/FI20010214A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64060A (en) | Process for producing acylaminoindole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP6454651B2 (ja) | 新規阻害剤 | |
| NZ267487A (en) | 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP4137159B2 (ja) | セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体 | |
| CA2620280A1 (en) | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors | |
| PL172405B1 (en) | Derivatives of indole | |
| NO840486L (no) | Benzazocinon og benzazoninonderivater | |
| EP0629199B1 (en) | Indole derivatives as 5-ht1 agonists | |
| JP2002504929A (ja) | アロイルピペラジン誘導体、その製造法およびタキキニン拮抗剤としてのその利用 | |
| US20040242602A1 (en) | Novel thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators | |
| EP2265582A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US5591866A (en) | (1H-indol-1-yl)-2-(amino)acetamide derivatives and preparation thereof | |
| FI105022B (fi) | Uudet difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö | |
| NZ290429A (en) | N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |