JP2002504929A - アロイルピペラジン誘導体、その製造法およびタキキニン拮抗剤としてのその利用 - Google Patents

アロイルピペラジン誘導体、その製造法およびタキキニン拮抗剤としてのその利用

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宏 三宅
一彦 嶽
信次 重永
英範 薊
弘 佐々木
良輝 永久
一夫 中井
淳也 石田
孝司 真鍋
信清 小西
忠嗣 寺坂
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、式

Description

【発明の詳細な説明】 アロイルピペラジン誘導体、その製造法およびタキキニン拮抗剤としてのその利 用 技術分野 この発明は、新規ピペラジン誘導体およびそれらの塩に関する。 より詳しくは、この発明は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗 作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を 有する新規ピペラジン誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含 有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。 従って、この発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンス Ｐ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理 活性を有する新規で有用なピペラジン誘導体およびそれらの塩を提供することで ある。 この発明の他の目的は、前記のピペラジン誘導体およびそれらの塩の製造法を 提供することである。 この発明のさらに他の目的は、前記のピペラジン誘導体および医薬として許容 されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。 この発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン媒介疾患、 たとえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタル などの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、他の湿疹様皮膚炎 などの皮膚疾患；リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまた は疼痛（たとえば偏頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛など）；などの治療と予 防に有用な、前記のピペラジン誘導体または医薬として許容されるそれらの塩の タキキニン拮抗薬、特に、サブスタンスＰ拮抗薬、ニューロキニンＡ拮抗薬また はニューロキニンＢ拮抗薬としての用途を提供することである。 ＥＰ０６５５４４２Ａ１およびＷＯ９７／２２５９７Ａ１に記載されているよ うに、タキキニン拮抗作用などの薬理作用を有するいくつかのピペラジン誘導体 が知られている。 発明の開示 この発明の目的化合物は、下記の一般式（Ｉ） ［式中、Ｙは結合または低級アルキレン、 Ｒ1は、置換基を有していてもよいアリール、 Ｒ2はアリールまたはインドリルであって、その各々は置換基を有していても よい、 Ｒ3は水素または低級アルキル、 Ｒ4はピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキニル； Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アル キル； ヒドロキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル； 低級アルカノイル（低級）アルコキシ（低級）アルキル； ヒドロキシ（低級）アルキルまたはモルホリニル（低級）アルキルを有するフェ ニル（低級）アルキル； アル（低級）アルコキシカルボニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ（またはジま たはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択された置換 基を１ないし３個有していてもよい（２−ピリジル）（低級）アルキル； 低級アルコキシまたはアミノを有していてもよい（３−ピリジル）プロピル； 低級アルコキシまたはアミノを有していてもよい（３−ピリジル）ブチル； 低級アルコキシまたはアミノを有していてもよいピリジル（低級）アルケニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ（またはジま たはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択された置換 基を１ないし３個有していてもよい（２−ピリジル）（低級）アルキニル； 低級アルコキシまたはアミノを有していてもよい（３−ピリジル）（低級）アル キニル； ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルであって、その各々は置 換基を有していてもよい； 低級アルキル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アル キル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりな る群から選択された置換基を１または２個有していてもよいイミダゾリル（低級 ）アルキル； ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、低級アルコキシカ ルボニル（低級）アルキル、モルホリニル（低級）アルキルまたはモルホリニル カルボニル（低級）アルキルを有していてもよいピラゾリル（低級）アルキル； 低級アルキルを有していてもよいチアゾリル（低級）アルキル； ヒドロキシ（低級）アルキルまたは低級アルコキシを有していてもよいピペリジ ル（低級）アルキル； エチル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび低級アルコ キシ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個有するモ ルホリニル（低級）アルキル； 低級アルキルおよび低級アルコキシ（低級）アルキルを有するモルホリニル（低 級）アルキル； （３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル； 低級アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいモルホ リノ（低級）アルケニル； 低級アルコキシカルボニルを有していてもよい（２−または３−モルホリニル） （低級）アルケニル、 低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいピロリジニル（低級）アル キニル； エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、スピロシクロ（低級）アルキル 、低級アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ （低級）アルキル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルコキシカルボニ ルおよびハロ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個 有していてもよいモルホリニル（低級）アルキニル； メチルおよび低級アルコキシを有するモルホリニル（低級）アルキニル； （ジメチルモルホリノ)(低級）アルキニル； ハロゲンを有するホモモルホリニル（低級）アルキニル； 低級アルカノイルを有していてもよい（モルホリニルアミノ）プロピル； 置換基を有していてもよいチオモルホリニル（低級）アルキニル； ホモモルホリニルアミノ（低級）アルキル； チオモルホリニルアミノ（低級）アルキル；または 飽和複素環イミノ（低級）アルキル、飽和複素環アミノカルボニル（低級）アル キルまたは飽和複素環（低級）アルコキシ（低級）アルキルであって、その各々 は置換基を有していてもよい； ただし、 Ｒ4が２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル、３− （３−ピリジル）プロピル、３−（３−ピリジル）−２−プロピニル、４−［（ ２−メトキシメチル）ピロリジノ］−２−ブチニル、４−チオモルホリノ−２− ブチニル、３−（モルホリノアミノ）プロピル、４−モルホリノ−２−ブテニル 、４−モルホリノ−２−ブチニルまたは４−（３，３−ジメチルモルホリノ）− ２−ブチニルである場合、 Ｒ1は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルではない、 をそれぞれ意味する。］ で表される。 目的化合物（Ｉ）には、１個または複数個の不斉炭素原子および二重結合に基 づく立体異性体が１個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体お よびそれらの混合物のすべてもまたこの発明の範囲に含まれる。 また目的化合物（Ｉ）の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により 生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまた この発明の範囲に含まれる。 さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ ）の結晶のいかなる形態もまたこの発明の範囲に含まれる。 この発明に従って、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の式で示す諸方法 によって製造することができる。製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ （上記各式中、 Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記定義の通り、 Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ低級アルキレン、 Ｚ1およびＺ3はそれぞれ低級アルキニレン、 Ｚ2は低級アルケニレン、 Ｒ5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ（ またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択 された置換基を１ないし３個有していてもよい２−ピリジル；または低級アルコ キシまたはアミノを有していてもよい３−ピリジル、 Ｒ6は、置換基を有していてもよい飽和複素環、 Ｒ7はピリジル（低級）アルキルアミノ； Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ； 低級アルキル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アル キル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりな る群から選択された置換基を１または２個有していてもよい１−イミダゾリル； ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、低級アルコキシカ ルボニル（低級）アルキル、モルホリニル（低級）アルキルまたはモルホリニル カルボニル（低級）アルキルを有していてもよい１−ピラゾリル； ヒドロキシ（低級）アルキルまたは低級アルコキシを有していてもよいピペリジ ノ； エチル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび低級アルコ キシ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個有するモ ルホリノ； 低級アルキルおよび低級アルコキシ（低級）アルキルを有するモルホリノ； ３，５−ジメチルモルホリノ； 低級アルカノイルを有していてもよいモルホリニルアミノ； ホモモルホリニルアミノ；または チオモルホリニルアミノ、 Ｒ8は、低級アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルキルを有していても よいモルホリノ、 Ｒ9は、低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいピロリジノ； エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、スピロシクロ（低級）アルキル 、低級アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ （低級）アルキル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルコキシカルボニ ルおよびハロ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個 有していてもよいモルホリノ； メチルおよび低級アルコキシを有するモルホリノ； ジメチルモルホリノ；またはハロゲンを有するホモモルホリノ、 Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4はそれぞれ脱離基、 をそれぞれ意味する。） 出発化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ） 、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）のいくつかは、新規であり、下記の製造 例および実施例に記載された方法または同様の方法で製造することができる。 出発および目的化合物の好適な塩は、慣用の無毒の医薬として許容される塩で あって、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイ ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トル エンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水 素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）などの酸付加塩；またはアミノ酸（たと えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；またはアルカリ 金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（ たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩；アンモニウム塩；有 機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン 塩など）などを挙げることができる。 この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種 々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。 特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４ を意味する。 好適な「低級アルキレン」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖また は分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テ トラメチレン、メチルメチレン、メチルトリメチレン、ヘキサメチレンなどを挙 げることができ、好ましいものとしては、メチレン、エチレン、トリメチレンま たはメチルメチレンを挙げることができる。 好適な「低級アルケニレン」としては、炭素原子２ないし６個を有する直鎖ま たは分枝状のもの、たとえばビニレン、プロペニレン、１−（または２−）ブテ ニレン、１−（または２−または３−）ペンテニレン、１−（または２−または ３−）ヘキセニレン、メチルビニレン、エチルビニレン、１−（または２−また は３−）メチルプロペニレン、１−（または２−または３−）エチルプロペニレ ン、１−（または２−または３−または４−）メチル−１−（または２−）ブテ ニレンなどを挙げることができる。 好適な「低級アルキニレン」としては、炭素原子２ないし６個を有するもの、 たとえばエチニレン、プロピニレン、ブチニレンなどを挙げることができ、好ま しいものとしては、プロピニレンまたはブチニレンを挙げることができる。 「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」、「モノ（またはジま たはトリ）ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」などの好適な「ハロゲン」および「ハ ロゲン」部分としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる 。 「ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキニル」、「Ｎ−（低級アル キル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル」などの好 適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分としては、炭素原子１ないし ６個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ 、好ましいものとしては、炭素原子１ないし５個を有するものを挙げることがで きる。 「３−ピリジル（低級）アルケニル」、「飽和複素環（低級）アルケニル」な どの好適な「低級アルケニル」部分としては、ビニル、１−（または２−）プロ ペニル、１−（または２−または３−）ブテニル、１−（または２−または３− または４−）ペンテニル、１−（または２−または３−または４−または５−） ヘキセニル、メチルビニル、エチルビニル、１−（または２−または３−）メチ ル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）エチル−１ −（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−または４−）メチル −１−（または２−または３−）ブテニルなどを挙げることができ、より好まし い例としては、Ｃ2−Ｃ4アルケニルを挙げることができる。 「ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキニル」、「（２−ピリジル ）（低級）アルキニル」などの好適な「低級アルキニル」部分としては、エチニ ル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−（または２ −または３−）ブチニル、１−（または３−）メチル−２−ブチニル、１−（ま たは３−）エチル−２−ブチニル、１−（または３−）プロピル−２−ブチニル 、１−（または３−）イソプロピル−２−ブチニル、１−（または２−または３ −または４−）ペンチニル、１−（または２−または３−または４−または５− ）ヘキシニルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、Ｃ2−Ｃ5アル キニルを挙げることができる。 好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができ、 好ましいものとしては、Ｃ6−Ｃ10アリールを、最も好ましいものとしては、フ ェニルまたはナフチルを挙げることができる。 「低級アルカノイル（低級）アルコキシ（低級）アルキル」の好適な「低級ア ルカノイル」および「低級アルカノイル」部分としては、ホルミル、アセチル、 プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２− ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができる。 「ヒドロキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル」、「低級アルカノイル（ 低級）アルコキシ（低級）アルキル」などの好適な「低級アルコキシ」および「 低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペン チルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。 「飽和複素環イミノ（低級）アルキル」、「飽和複素環アミノカルボニル（低 級）アルキル」などの好適な「飽和複素環」および「飽和複素環」部分としては 、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員） の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ ペラジニル、ヘキサメチレンイミノなど； 酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、ホモモ ルホリニル、シドノニルなど； 硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニル、チオ モルホリニルなど； 式 で表される飽和複素二環基； 式 で表される飽和複素二環基；など を挙げることができる。 「置換基を有していてもよいアリール」、「アリールまたはインドリルであっ て、その各々は置換基を有していてもよい」、「ピリジル、チアゾリル、イミダ ゾリルまたはピラゾリルであって、その各々は置換基を有していてもよい」およ び「飽和複素環イミノ（低級）アルキル、飽和複素環アミノカルボニル（低級） アルキルまたは飽和複素環（低級）アルコキシ（低級）アルキルであって、その 各々は置換基を有していてもよい」の好適な「置換基」としては、低級アルキル （たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第 三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなど）、シク ロ（低級）アルキル（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシルなど）、低級アルキレンジオキシ（たとえばメチレンジオキシ 、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシなど）、低級アルコキシ（たとえばメ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第三級ブトキ シ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオ キシなど）、低級アルコキシ（低級）アルキル（たとえばメトキシメチル、エト キシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、 ２−エトキシエチルなど）、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、 プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、低級アルコキシカルボニル（た とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルカルボニル、イソプ ロピルカルボニルなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、 アリル、１−メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１または２または ３ま たは４−ペンテニル、１または２または３または４または５−ヘキセニルなど） 、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メ チルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、１または２または３または ４−ペンチニル、１または２または３または４または５−ヘキシニルなど）、モ ノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジ フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリク ロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２− フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または２−クロロエチル、１， １−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば 塩素、臭素、フッ素およびヨウ素）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒド ロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール（たとえばフェニル、ナフチルなど） 、フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピ ルなど）などのアル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル（低級アル キル部分としては、前記と同じものを挙げることができる）、保護されたカルボ キシ（低級）アルキル（低級アルキル部分としては、前記と同じものを挙げるこ とができる）、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、（低級）アルキルアミノ（ たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど）、ジ（低級） アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルア ミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルア ミノなど）、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル（たとえばヒドロキシメ チル、ヒドロキシエチルなど）、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、アシ ル、シアノ、オキソ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エ チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、低級アルキル スルフィニル（たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルス ルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなど）、イミノ、 モルホリニル（たとえば２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ）、 式 で表される二価基、カルボキシ（低級）アルキル（たとえばカルボキシメチル、 カルボキシエチル、カルボキシプロピルなど）、低級アルコキシカルボニル（た とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、 ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、第三級ペンチルオ キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）、スピロシクロ（低級）アル キル（たとえばスピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スビロシクロペン チルなど）、アル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル（たとえばベ ンジルオキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルエチル、ベンジルオ キシカルボニルプロピルなど）、ピリジル（低級）アルキル（たとえばピリジル メチル、ピリジルエチルなど）、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル（た とえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ（低級アルキル）カ ルバモイル（たとえばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）など を挙げることができる。 好適な「脱離基」としては、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、 プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペン トキシなど）、アリールオキシ（たとえばフェノキシ、ナフトキシなど）、酸残 基などを挙げることができる。 好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素など）、 スルホニルオキシ（たとえばメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキ シ、メシチレンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど）などを挙げ ることができる。 目的化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。 Ｙは低級アルキレン（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキレン、最も好ましくはメ チレン）、 Ｒ1は、置換基［より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア ルキル（より好ましくはトリハロ（低級）アルキル、最も好ましくはトリフルオ ロメチル）、ハロゲン（より好ましくは塩素）、低級アルキルアミノ（より好ま しくはＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、最も好ましくはメチルアミノ）、ジ（低級） アルキルアミノ（より好ましくはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、最も好ましく はジメチルアミノ）およびニトロよりなる群から選択された置換基］を１ないし ３個（より好ましくは１または２個、最も好ましくは２個）有していてもよいア リール（より好ましくはＣ6−Ｃ10アリール、最も好ましくはフェニル）、 Ｒ2はアリール（より好ましくはＣ6−Ｃ10アリール、最も好ましくはフェニル またはナフチル）またはインドリルであって、その各々は、置換基［より好まし くは、低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチル ）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはモノ（ またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはトリフルオロ メチル）、低級アルキレンジオキシ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキレンジオキ シ、最も好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ）、ヒドロキシ、 ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル 、最も好ましくはヒドロキシメチル）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ1− Ｃ4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、低級アルキルアミノ（より好まし くはＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、最も好ましくはメチルアミノ）およびジ（低級） アルキルアミノ（より好ましくはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、最も好ましく はジメチルアミノ）よりなる群から選択された置換基］を１ないし３個（より好 ましくは１または２個）有していてもよい、 Ｒ3は水素、 Ｒ4はピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキニル（より好ましくは ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは ４−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−２−ブチニル）； Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アル キル［より好ましくはＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｎ−［ピリジル（Ｃ1−Ｃ4） アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−［Ｎ−メチル−Ｎ −（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］； ヒドロキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（ Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは（ヒドロキシエト キシ）エチル）； 低級アルカノイル（低級）アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ1− Ｃ4アルカノイル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましく はホルミルメトキシエチル）； ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル 、最も好ましくはヒドロキシメチル）またはモルホリニル（低級）アルキル（よ り好ましくはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはモルホリノメ チル）を有するフェニル（低級）アルキル（より好ましくはフェニル（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキル、最も好ましくはベンジル）［より好ましくはα−（ヒドロキシメチ ル）ベンジルまたはα−（モルホリノメチル）ベンジル］； アル（低級）アルコキシカルボニル（より好ましくは（Ｃ6−Ｃ10アリール）（ Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、最も好ましくはフェニルメトキシカルボニル ）； 低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチル）、低 級アルコキシ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ） 、低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、 最も好ましくはメトキシカルボニル）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級 ）アルキル（より好ましくはトリハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはト リフルオロメチル）およびハロゲン（より好ましくはフッ素）よりなる群から選 択された置換基を１ないし３個（より好ましくは１または２個）有していてもよ い（２−ピリジル）（低級）アルキル（より好ましくは（２−ピリジル）（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、最も好ましくは（２−ピリジル）プロピルまたは（２−ピリ ジル）ブチル）； 低級アルコキシ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ ）を有していてもよい（３−ピリジル）プロピル（より好ましくは３−（３−ピ リジル）プロピル）； （３−ピリジル）ブチル（より好ましくは４−（３−ピリジル）ブチル）； ピリジル（低級）アルケニル（より好ましくはピリジル（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル 、最も好ましくは３−（３−ピリジル）−２−プロペニル）； 低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチル）、 低級アルコキシ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ ）、低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル 、最も好ましくはメトキシカルボニル）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低 級）アルキル（より好ましくはトリハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは トリフルオロメチル）およびハロゲン（より好ましくはフッ素）よりなる群から 選択された置換基を１ないし３個（より好ましくは１または２個）有していても よい（２−ピリジル）（低級）アルキニル（より好ましくは（２−ピリジル）（ Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは３−（２−ピリジル）−２−プロピニル ）または４−（２−ピリジル）−３−ブチニル）； 低級アルコキシ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ ）またはアミノを有していてもよい（３−ピリジル）（低級）アルキニル（より 好ましくは（３−ピリジル）（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは３−（３ −ピリジル）−２−プロピニルまたは４−（３−ピリジル）−３−ブチニル）； ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルであって、その各々は置 換基［より好ましくは低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好 ましくはメチルまたはイソプロピル）、アル（低級）アルキル（より好ましくは フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはベンジル）およびピリジル（低 級）アルキル（より好ましくはピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは ピリジルメチル）よりなる群から選択された置換基］を１ないし３個（より好ま しくは１または２個）有していてもよい； 低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチルまたは イソプロピル）、低級アルキニル（より好ましくはＣ2−Ｃ5アルキニル、最も好 ましくはプロパルギル）、アル（低級）アルキル（より好ましくはフェニル（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、最も好ましくはベンジル）、ピリジル（低級）アルキル（よ り好ましくはピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはピリジルメチル） 、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはトリハロ （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはトリフルオロメチル）およびハロゲン（ より好ましくはフッ素）よりなる群から選択された置換基を１または ２個有していてもよいイミダゾリル（低級）アルキル（より好ましくはイミダゾ リル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）プロピル）； ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル 、最も好ましくは２−ヒドロキシエチル）、カルボキシ（低級）アルキル（より 好ましくはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはカルボキシメチル ）、低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アル コキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは第三級ブトキシカルボ ニルメチル）、モルホリニル（低級）アルキル（より好ましくはモルホリニル（ Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−モルホリノエチル）またはモルホリニ ルカルボニル（低級）アルキル（より好ましくはモルホリニルカルボニル（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、最も好ましくはモルホリノカルボニルメチル）を有していて もよいピラゾリル（低級）アルキル（より好ましくはピラゾリル（Ｃ1−Ｃ4）ア ルキル、最も好ましくは（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルまたは３−（１ Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）； 低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチル）を有 していてもよいチアゾリル（低級）アルキル（より好ましくはチアゾリル（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、最も好ましくは４−チアゾリルメチル）； ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル 、最も好ましくはヒドロキシメチル）または低級アルコキシ（より好ましくはＣ1 −Ｃ4アルコキシ、最も好ましくはエトキシ）を有していてもよいピペリジル（ 低級）アルキル（より好ましくはピペリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好まし くはピペリジルエチル）； エチル、ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4） アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル）、ハロ（低級）アルキル（より好 ましくはハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはフルオロメチル）および低 級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキル、最も好ましくはメトキシメチル）よりなる群から選択された置換基 を１または２個有するモルホリニル（低級）アルキル（より好まし くはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはモルホリニルエチルま たはモルホリニルプロピル）； 低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチル）およ び低級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、最も好ましくはメトキシメチル）を有するモルホリニル（低 級）アルキル（より好ましくはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好まし くはモルホリノエチルまたはモルホリノプロピル）； （３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル（より好ましくは（３，５− ジメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは（３，５−ジメチ ルモルホリノ）エチル）； 低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはイソプロピル ）または低級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはメトキシメチル）を有していてもよいモ ルホリノ（低級）アルケニル（より好ましくはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ4）アルケニ ル、最も好ましくは４−モルホリノ−２−ブテニル）； 低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、最 も好ましくは第三級ブトキシカルボニル）を有していてもよい（２−または３− モルホリニル）（低級）アルケニル（より好ましくは（２−または３−モルホリ ニル）（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、最も好ましくは３−（２−または３−モルホリ ニル）−２−プロペニル）； 低級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ1− Ｃ4）アルキル、最も好ましくはメトキシメチル）を有していてもよいピロリジ ニル（低級）アルキニル（より好ましくはピロリジニル（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル 、最も好ましくは４−ピロリジノ−２−ブチニル）； エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、スピロシクロ（低級）アルキル （より好ましくはスピロシクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、最も好ましくはスピロシ クロプロピル）、低級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4ア ルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはメトキシメチルまたはエトキシ メチル）、ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル）、カルボキシ（低級）ア ルキル（より好ましくはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはカル ボキシメチル）、ジ（低級）アルキルカルバモイル（より好ましくはジ（Ｃ1− Ｃ4）アルキルカルバモイル、最も好ましくはジメチルカルバモイル）、低級ア ルコキシカルボニル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、最も好ま しくはエトキシカルボニル）およびハロ（低級）アルキル（より好ましくはハロ （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはフルオロメチル）よりなる群から選択さ れた置換基を１または２個有していてもよいモルホリニル（低級）アルキニル（ より好ましくはモルホリニル（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは４−モル ホリノ−２−ブチニルまたは３−（３−モルホリニル）−２−プロピニル）； メチルおよび低級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコ キシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはメトキシメチル）を有するモルホリ ニル（低級）アルキニル（より好ましくはモルホリニル（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル 、最も好ましくは４−モルホリノ−２−ブチニル）； （ジメチルモルホリノ）（低級）アルキニル（より好ましくは（ジメチルモルホ リノ）（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは４−（３，３−ジメチルモルホ リノ）−２−ブチニル、４−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニルま たは４−（３，５−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル）； ハロゲン（より好ましくはフッ素）を有していてもよいホモモルホリニル（低級 ）アルキニル（より好ましくはホモモルホリニル（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も 好ましくは４−ホモモルホリノ−２−ブチニル）； 低級アルカノイル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルカノイル、最も好ましくはホル ミル）を有していてもよいモルホリニルアミノプロピル（より好ましくは３−（ モルホリノアミノ）プロピル）； チオモルホリニル（低級）アルキニル（より好ましくはチオモルホリニル（Ｃ2 −Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは４−チオモルホリノ−２−ブチニル）； ホモモルホリニルアミノ（低級）アルキル（より好ましくはホモモルホリニルア ミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、より好ましくはホモモルホリノアミノプロピ ル）； チオモルホリニルアミノ（低級）アルキル（より好ましくはチオモルホリニルア ミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、より好ましくはチオモルホリノアミノプロピル）； または 飽和複素環イミノ（低級）アルキル（より好ましくは飽和複素環イミノ（Ｃ1− Ｃ4）アルキル、最も好ましくは飽和複素環イミノエチル）、飽和複素環アミノ カルボニル（低級）アルキル（より好ましくは飽和複素環アミノカルボニル（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、最も好ましくは飽和複素環アミノカルボニルメチル）、また は飽和複素環（低級）アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくは飽和複素環 （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは飽和複素環エト キシエチル）［「飽和複素環」部分は、窒素原子１ないし４個（より好ましくは １または２個）を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員）の飽和複 素単環基（より好ましくはピロリジニル、ピペリジルまたはピペラジニル）； 酸素原子１または２個（より好ましくは１個）および窒素原子１ないし３個（よ り好ましくは１個）を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員）の飽 和複素単環基（より好ましくはモルホリニルまたはホモモルホリニル）； 硫黄原子１または２個（より好ましくは１個）および窒素原子１ないし３個（よ り好ましくは１個）を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽 和複素単環基（より好ましくはチオモルホリニル）；または、式 で表される飽和複素環基（より好ましくは３−アザビシクロ［３．２．２］ノン −３−イル）であって］、その各々は、適当な置換基［より好ましくはシクロ （低級）アルキル（より好ましくはシクロヘキシル）、低級アルカノイル（より 好ましくはＣ1−Ｃ4アルカノイル、最も好ましくはホルミル）、低級アルキル（ より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチル、エチル、イソプロピ ルまたはイソブチル）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（よ り好ましくはモノハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはトリハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ ル、最も好ましくはフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、低級アルコキ シ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、低級アル コキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アル キル、最も好ましくはメトキシメチル）、ハロゲン（より好ましくは塩素または フッ素）、アリール（より好ましくはフェニル）、シアノ、オキソ、式 で表される二価基、カルボキシ（低級）アルキル（より好ましくはカルボキシ（ Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはカルボキシプロピル）、低級アルコキシカ ルボニル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、最も好ましくは第三 級ブトキシカルボニル）、スピロシクロ（低級）アルキル（より好ましくはスピ ロシクロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはスピロシクロプロピル）、アル （低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル（より好ましくはベンジルオキ シカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはベンジルオキシカルボニル プロピル）、ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ1− Ｃ4）アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル）、カルバモイル、低級アル キルカルバモイル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、最も好まし くはメチルカルバモイル）およびジ（低級アルキル）カルバモイル（より好まし くはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル、最も好ましくはジメチルカルバモイ ル）よりなる群から選択された置換基］を１ないし３個（より好ましくは１また は２個）有していてもよい、 である。 目的化合物（Ｉ）のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができ る。 Ｙは低級アルキレン（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキレン、最も好ましくはメ チレン）、 Ｒ1は、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン（より 好ましくは塩素）、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノおよびニト ロよりなる群から選択された置換基を１または２個有していてもよいフェニル［ より好ましくはビス（トリハロ（低級）アルキル）フェニルまたはジクロロフェ ニル、最も好ましくはビス（トリフルオロメチル）フェニル］、 Ｒ2は、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、 低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アル コキシ、低級アルキルアミノおよびジ（低級）アルキルアミノよりなる群から選 択された置換基を１または２個有していてもよいフェニル［より好ましくはジ（ 低級アルキル）フェニルまたは［トリハロ（低級）アルキル］フェニル、最も好 ましくはジメチルフェニルまたは（トリフルオロメチル）フェニル］、ナフチル またはインドリル、 Ｒ3は水素、 Ｒ4はピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキニル（より好ましくは ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは ４−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−２−ブチニル）または（２−ピリジル ）（低級）アルキル（より好ましくは（２−ピリジル）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 より好ましくは（２−ピリジル）プロピルまたは（２−ピリジル）ブチル、最も 好ましくは３−（２−ピリジル）プロピル）、 である。 目的化合物（Ｉ）のさらに他のより好ましい例としては、以下のものを挙げる ことができる。 Ｙは低級アルキレン、 Ｒ1は、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルを１または２個を 有していてもよいＣ6−Ｃ10アリール、 Ｒ2はＣ6−Ｃ10アリールまたはインドリルであって、その各々は低級アルキル 、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ 、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルア ミノおよびジ（低級）アルキルアミノよりなる群から選択された置換基を１ない し３個有していてもよい、 Ｒ3は水素、 Ｒ4はピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル キルおよびハロゲンよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していて もよい（２−ピリジル）プロピル； ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルであって、その各々は、 低級アルキル、アル（低級）アルキルおよびピリジル（低級）アルキルよりなる 群から選択された置換基を１または２個有していてもよい； 低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アルキル、モノ（ま たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択さ れた置換基を１または２個有するイミダゾリル（低級）アルキル； イソプロピル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アル キル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりな る群から選択された置換基を１または２個有する（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）（低級）アルキル； イソプロピル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アル キル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりな る群から選択された置換基を１または２個有する（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）（低級）アルキル； ヒドロキシ（低級）アルキルまたは低級アルコキシを有していてもよいピペリジ ル（低級）アルキル； エチル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび低級アルコ キシ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個有するモ ルホリニル（低級）アルキル； 低級アルキルおよび低級アルコキシ（低級）アルキルを有するモルホリニル（低 級）アルキル； （３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル； 低級アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいモルホ リノ（低級）アルケニル； 低級アルコキシカルボニルを有していてもよい（２−または３−モルホリニル） （低級）アルケニル； 低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいピロリジニル（低級）アル キニル； エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、スピロシクロ（低級）アルキル 、低級アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ （低級）アルキル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルコキシカルボニ ルおよびハロ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個 有していてもよいモルホリニル（低級）アルキニル； メチルおよび低級アルコキシ（低級）アルキルを有するモルホリニル（低級）ア ルキニル； （ジメチルモルホリノ）（低級）アルキニル；または ハロゲンを有していてもよいホモモルホリニル（低級）アルキニル、 である。 この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法１ないし６を次に詳細に説明する。製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはイミノ基におけるそ の反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させることに よって製造することができる。 化合物（ＩＩ）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉ Ｉ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッ フ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；化合物（ＩＩ）をビス （トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、 ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシ リル誘導体；化合物（ＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される 誘導体などを挙げることができる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセ トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン 、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中 で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。 この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ 金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在下で行われ てもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。製造法２ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を還元反応 に付すことによって製造することができる。 この反応は後述の実施例３の方法または同様の方法で実施できる。製造法３ 目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基に おけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（Ｖ）またはアミノ基におけるそ の反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。 化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハ ロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。 反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸［た とえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロ ゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、低級アルカンスルホン酸［たとえばメタ ンスルホン酸、エタンスルホン酸など］、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、脂肪族カル ボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イ ソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［た とえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；対称および無水物；イミダ ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテト ラゾールとの活性アミド；または活性エステル［たとえばシアノメチルエステル 、 ステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル 、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタク ロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチ オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス テル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］、またはＮ−ヒド ロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ −２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ タルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルな どを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩＩ） の種類に応じて任意に選択できる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセ トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン 、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中 で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。 この反応において、化合物（ＩＩＩ）が遊離酸またはその塩の形態で使用され る場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の 例としては、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル −Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４− ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジ イミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロ ヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセ チレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポ リ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩 化燐；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チエニル；塩化オキサリル；低級アル キルハロ蟻酸塩［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］； トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウ ム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム水酸化物分 子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベ ンゾトリアゾール；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド；１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキ シ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げ ることができる。 この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ 金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在下で行われ てもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。製造法４ 目的化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を化合物（ ＶＩＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は後述の実施例３０の方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法５ 目的化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を化合 物（ＩＸ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は後述の実施例３５の方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法６ 目的化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩を化合物（Ｘ Ｉ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は後述の実施例８の方法またはそれと同様の方法で実施できる。 目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、タキキニン拮抗作用 、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用またはニューロキ ニ ンＢ拮抗作用などの薬理活性を有し、そのため、タキキニン媒介疾患、特に、サ ブスタンスＰ媒介疾患、たとえば喘息、気管支炎（たとえば慢性気管支炎、急性 気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支炎など）、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患； 結膜炎、春季カタルなどの眼病；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、 その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚病など；リウマチ性関節炎、変形性関節炎など の炎症性疾患；痛みまたは疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、癌 性疼痛、背痛、神経痛など）；などの治療または予防に有用である。 さらに、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、 緑内障、ブドウ膜炎などの眼疾患；潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物 性アレルギーなどの消化器疾患；腎炎などの炎症性疾患；高血圧、狭心症、心不 全、血栓症、レイノー病などの循環器疾患；てんかん；痙攣性麻痺；頻尿；膀胱 炎；膀胱排尿反射亢進；尿失禁；パーキンソン病；痴呆；エイズ関連痴呆；アル ツハイマー病；ダウン症候群；ハンチングトン舞踏病；カルチノイド症候群；免 疫促進または抑制に関連する疾患；ヘリコバクターピロリまたは他の螺旋状ウレ アーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾患；日焼け；脈管形成または脈管形成 を要因とする疾患；などの治療または予防に有用であると期待される。 さらにまた、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩 は、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性肺気腫；虹彩炎；増殖性硝子体網膜症；乾癬； 炎症性腸疾患、特にクローン病；肝炎；凍傷、火傷、帯状疱疹または糖尿病性ニ ューロパシーによる表在痛；高脂血症に伴う腱痛；術後神経腫、特に乳房切除後 の神経腫；膣前庭炎；血液透析関連そう痒；扁平苔癬；咽頭喉頭炎；気管支拡張 症；じん肺症；百日咳；肺結核；嚢胞性線維症；嘔吐（たとえば吐き気、むかつ き、吐出、急性嘔吐、遅発性嘔吐、事前嘔吐、術後吐き気および吐出（ＰＯＮＶ ）、癌化学療法薬などの薬剤誘発急性および／または遅発性嘔吐など）；精神病 、特に不安症、鬱病、気分変調および精神分裂病；多発性硬化症および筋萎縮性 側索硬化症などの脱髄性疾患；モルヒネ禁断症状（の緩和）；熱傷による浮腫な どの浮腫；小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）；つたうるし過敏症などの過 敏症；強皮症および好酸性肝蛭症などの線維形成性疾患および膠原病；肩手症候 群などの反射交感神経ジストロフィー症；アルコール依存症などの耽溺症；ス トレス関連身体障害；結合組織炎などのリウマチ性疾患；などの治療または予防 に有用であると期待される。 またさらに、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩 は、中枢神経系（ＣＮＳ）移行性がある。 治療のためには、この発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩 を、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または 経眼投与を含めての経口投与、非経口投与、外用に適した有機または無機の固体 または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体との混合物として該化合物 のいずれかを活性成分として含有する医薬製剤の形態で使用することができる。 前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレット、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、 軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テー プ剤、点眼薬、水剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固形、半 固形または液であってもよい。必要に応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または 乳化剤、緩衝剤および他の一般に使用される添加剤を前記医薬製剤に配合しても よい。 化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、化合物 （Ｉ）の約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ 、５００ｍｇおよび１０００ｍｇを平均１回量として、喘息などのタキキニン介 在性疾患の治療に用いればよい。一般的には、０．１ｍｇ／人ないし約１０００ ｍｇ／人の範囲の量を１日当たり投与すればよい。 目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩の有用性を示すために、 この発明のいくつかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。 Ａ．ｈ−ＮＫ1受容体結合試験を用いた、中枢神経系に対するＮＫ1拮抗薬移行性 の評価 ［Ｉ］試験方法 （１）試験化合物の投与および脳からの試験化合物の抽出 雄性ＳＤラットに、試験化合物（１ｍｇ／ｋｇ）含有溶液を静脈注射した。５ 分後、前記動物をエーテルで麻酔し、採血し、上行大動脈を通して２０ｍｌの生 理食塩水を潅流した。ただちに、脳を摘出し、計量後、ポリトロン（キネマチカ ）を用いて氷冷蒸留水４容にホモジナイズした。試験化合物を抽出するため、５ ００μｌのホモジネート、１００μｌのメタノール、５００μｌの０．１Ｎ Ｎ ａＯＨおよび４ｍｌの酢酸エチルを、室温で１０分間振とうすることにより混合 した。有機相（２．５ｍｌ）を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して回収し 、乾燥後、ジメチルスルホキシドに溶解した。 （２）ｈ−ＮＫ1受容体結合検定 （ａ）粗ＣＨＯ細胞膜の調製 ｈ−ＮＫ1受容体を永久的に発現するＣＨＯ細胞を収集し、４℃で緩衝液（０ ．２５Ｍ蔗糖、２５ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍ Ｍ ＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌ ｐ−ＡＰＭＳＦ）中に、ダウンスホモジナイザーを 用いてホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し（５００ ｘ ｇ、１０分間 ）、ペレットを同一緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズ後、遠心分離した。二つの 上清を合わせ、遠心分離した（１００，０００ ｘ ｇ、１時間）。このように分 離した粗細胞膜を緩衝液（２５ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１0ｍＭ ＭｇＣ ｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌ ｐ−ＡＰＭＳＦ）中に再懸濁し、使用す るまで−８０℃で貯蔵した。 （ｂ）調製膜に対する１２５I−ＢＨサブスタンスＰ結合 細胞膜（６μｇ／ｍｌ）を、０．２５ｍｌの培地（５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ ７．４）、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、２０μｇ／ｍｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバ シトラシン、４０μｇ／ｍｌロイペプチン、５μｇ／ｍｌ ｐ−ＡＰＭＳＦ、２ ００μｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中で、２２℃で９０分間、抽出化合物と共にまたは抽 出化合物を伴わず、１２５I−ＢＨサブスタンスＰ（０．１ｎＭ）でインキュー ベートした。インキューベーション期間の終わりに、スカトロンセルハーベスタ ーを用いて、内容物をブルーマット１１７４０フィルター（使用前に３時間０． １％ポリエチレンイミンで前処理）に通して急速に濾過した。次にフィルターを 、洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｎＣｌ2）で洗浄 した。放射能をオートガンマカウンター（パッカードリアスター５４２０Ａ）を 用いて計測した。示されたすべてのデータは、３μＭ無標識サブスタンスＰによ り置換 可能であると定義される特異結合を示す。 ［ＩＩ］試験結果 以下の試験化合物のすべては、用量１ｍｇ／ｋｇの場合、ｈ−ＮＫ1受容体に 対する125Ｉ−ＢＨサブスタンスＰ結合に８０％を越える抑制率を示した。 試験化合物：実施例１−（１）、５−（２）、６−（１）、１５、１６−（２ ）、１７、１８、２２、２９、３０、３８、４０、４５、５６−（２）、６８、 ７０−（１）、７０−（２）、７１−（１）、７１−（３）、７１−（５）、７ １−（６）、７３−（２）、７３−（３）、７６−（１）、７６−（３）、７７ 、７８−（３）、７８−（４）、７９−（１）、７９−（２）、８０−（１）、 ８０−（２）、８０−（３）、８０−（４）、８０−（６）、８０−（７）、８ １−（１）、８１−（２）、８１−（３）、８１−（４）、８１−（５）、８１ −（７）、８１−（１０）、８２、８３−（２）、８４、８５−（３）、８９− （１）、８９−（２）、９０−（２）、９０−（３）、９０−（４）、９０−（ ５）および９０−（６）の目的化合物 Ｂ．フェレットにおける嘔吐 ［Ｉ］試験方法 個々に収容した成体雄性フェレット（マーシャルファーム、１．４ないし２． ２ｋｇ）に、試験化合物を含有する溶液を静脈注射した。３０分後に、胃内硫酸 銅（４０ｍｇ／ｋｇ／ｍｌ）の投与により、催吐性反応（むかつきおよび吐出） を誘発し、以後の３０分間、この反応を観察した。むかつきおよび吐出の時間お よび回数を個々の動物に対して記録した。実験と実験の間に少なくとも１０日間 をおいて、個々の動物を試験した。 ［ＩＩ］試験結果 以下の試験化合物のすべては、用量１．０ｍｇ／ｋｇの場合、フェレットにお いて１００％の嘔吐抑制率を示した。 試験化合物：実施例４−（２）、２６、２９、４０および４１の目的化合物 以下の製造例および実施例は、この発明を説明するために示したものである。製造例１ ３−ブロモピリジン（６．２５ｍｌ）、プロパルギルアルコール（４．９ｍｌ ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ）と ヨウ化銅（１２５ｍｇ）のトリエチルアミン（１００ｍｌ）中の混合物を還流下 で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、フィルター上の不 溶物を酢酸エチル（約２００ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で 溶媒を留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を溶離溶媒 として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含 む画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、３−（３−ピリジル）−２−プロピン −１−オール（７．９ｇ）を帯褐色結晶として得た。 製造例２ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。 （１） ４−（３−ピリジル）−３−ブチン−１−オール （２） ３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピン−１−オール （３） ３−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピン−１−オール（４） ３−［６−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル］ −２−プロピン−１−オール 製造例３ 塩化チオニル（１１．９ｇ）を、３−（３−ピリジル）−２−プロピン−１− オール（１３．３ｇ）のジクロロメタン（２６６ｍｌ）中の溶液に室温で滴下し た。滴下完了後、混合物を室温で２時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、ジエ チルエーテルで洗浄して、１−クロロ−３−（３−ピリジル）−２−プロピン塩 酸塩（１４．５ｇ）を帯褐色結晶として得た。製造例４ 下記の化合物を製造例３と同様にして得た。 （１） １−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピン 塩酸塩 （２） １−クロロ−３−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピン 塩酸塩製造例５ クロロ蟻酸イソブチル（４．４ｍｌ）を、（Ｅ）−３−（３−ピリジル）アク リル酸（５．０ｇ）とＮ−メチルモルホリン（４．０５ｍｌ）の１，２−ジメト キシエタン（５０ｍｌ）中の懸濁液に−１８℃以下で滴下した。同温で０．５時 間攪拌後、混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１．８６ｇ）の水（１０ｍｌ）中 の溶液を一度に加えた。生じた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出 物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残 留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を溶離溶媒として用いるシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下で溶 媒を留去して、（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−２−プロペン−１−オール（１ ．０ｇ）を油状物として得た。 製造例６ メタンスルホニルクロライド（０．２２ｍｌ）を、（Ｅ）−３−（３−ピリジ ル）−２−プロペン−１−オール（０．３６ｇ）とトリエチルアミン（０．７４ ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の混合物に−１０℃以下で加えた。同温で ０．５時間攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−２− プロペン−１−イル・メタンスルホン酸塩を得た。 粗製メシレートを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。製造例７ ４−（３−ピリジル）−３−ブチン−１−イル・メタンスルホン酸塩を製造例 ６と同様にして得た。製造例８ ３−（３−ピリジル）−２−プロピル−１−オール（３００ｍｇ）のメタノー ル中の溶液を、リンドラー触媒を用いて大気圧下で４時間水素化した。触媒濾去 後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧 下で溶媒を留去して、（Ｚ）−３−（３−ピリジル）−２−プロペン−１−オー ル（５０ｍｇ）を油状物として得た。 製造例９ ４−ホルミル−１−メチルイミダゾール（３．０ｇ）とホスホノ酢酸トリエチ ル（６．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の混合物を氷冷 下で攪拌した。数分後、混合物に水素化ナトリウム（１．６３ｇ、鉱油中６０％ ）を加え、同温で３０分間攪拌した。生じた混合物を氷水に注ぎ、酢酸アンモニ ウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダ ゾール−４−イル）アクリル酸エチル（４．６３ｇ）を得た。 製造例１０ （Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸エチ ル（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液を、１０％パラジ ウム活性炭（０．２ｇ）を用いて室温で２気圧で水素化した。セライトパッドで 触媒濾去後、濾液を減圧濃縮して、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４ −イル）プロピオン酸エチル（２．６３ｇ）を得た。 製造例１１ ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（２ ．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）中の氷冷溶液に、水素化アルミニ ウムリチウム（０．５５ｇ）を窒素雰囲気下で少しずつ加えた。混合物を０．５ 時間攪拌後、混合物に水と１５％水酸化ナトリウム水溶液を順次加えた。生じた 沈殿物をセライトパッドで濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と 食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物 を、ジクロロメタン−メタノール（１００：１）を溶離溶媒として用いるシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）−１−プロパノール（９４０ｍｇ）を得た。 製造例１２ ドライアイス−アセトン浴で−６５℃以下に冷却した塩化オキサリル（０．３ ６１ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、ジメチルスルホキシド（ ０．３８１ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の溶液を効率よく攪拌しながら １０分間かけて加えた。−６５℃以下で２０分後、混合物に、３−（１−メチル −１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノールのジクロロメタン（２ｍ ｌ）中の溶液を−６５℃以下で１０分間かけて加え、混合物を同温で２０分間、 −４５℃〜−４０℃で３０分間攪拌した。混合物にトリエチルアミン（１．０ｍ ｌ）を１分間かけて滴下後、３０分間攪拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。 生じた残留物を、ジクロロメタン−メタノール（２０：１）を溶離溶媒として用 いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（１−メチル−１Ｈ −イミダゾール−４−イル）プロパノール（１０３ｍｇ）を得た。 製造例１３ 下記の化合物を製造例１２と同様にして得た。 ４−ホルミル−１−（トリフェニルメチル）ピラゾール 製造例１４ （３Ｒ）−４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン（１３．６７ ｇ）のメタノール（１４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の溶液に、蟻酸アンモニウ ム（１０．４ｇ）とパラジウム活性炭（５０％、１．４ｇ）を加えた。生じた混 合物を６０℃で３時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮して、粗製ア ミン（１６．４３ｇ）を得た。得られたアミンのテトラヒドロフラン（１６０ｍ ｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（３２．２ｍｌ）とジ第三級ブチル二炭酸塩 （５０．４ｇ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌後、混合物に水を加えて反 応を停止させ、酢酸エチルで三回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、粗製油状物を得て、これを、酢酸 エチルとヘキサンの混合物（６：４）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカテム クロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ）−４−（第三級ブトキシカルボニル） −３−（ヒドロキシメチル）モルホリン（８．６４ｇ）を無色固形物として得た 。 製造例１５ 下記の化合物を製造例１４と同様にして得た。 （２Ｒ，２Ｓ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチ ル）モルホリン 製造例１６ 下記の化合物を製造例１２と同様にして得た。 （１） （３Ｓ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）−３−ホルミルモルホリ ン （２） （２Ｒ，２Ｓ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）−２−ホルミルモ ルホリン 製造例１７ 下記の化合物を製造例９と同様にして得た。 （１） （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）モルホ リン−３−イル］アクリル酸エチル（２） （２Ｅ）−３−［（２Ｒ，２Ｓ）−（４−第三級ブトキシカルボニル） モルホリン−２−イル］アクリル酸エチル 製造例１８ （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）モルホリン− ３−イル］アクリル酸エチル（１．０ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中の溶液に、 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０２Ｍ、７．６ｍｌ）を−７ ８℃〜−４０℃で加えた。０℃で２時間攪拌後、混合物にメタノール（１．２ｍ ｌ）を加えて反応を停止させ、室温で１時間攪拌した。生じた沈殿物を濾去後、 濾液から溶媒を留去し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（３：７〜４：６）を溶 離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ） −４−（第三級ブトキシカルボニル）−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プ ロペニル］モルホリン（０．７１ｇ）を無色油状物として得た。 製造例１９ 下記の化合物を製造例１８と同様にして得た。 （２Ｒ，２Ｓ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）−２−［（Ｅ）−３−ヒ ドロキシ−１−プロペニル］モルホリン 製造例２０ 下記の化合物を製造例６と同様にして得た。 （１） （３Ｒ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）−３−［（Ｅ）−３−メ タンスルホニルオキシ−１−プロペニル］モルホリン （２） （２Ｒ，２Ｓ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）−２−［（Ｅ）− ３−メタンスルホニルオキシ−１−プロペニル］モルホリン 製造例２１ １−アミノ−１−シクロプロパンメタノール塩酸塩（１．１ｇ）、ベンズアル デヒド（９４５ｍｇ）とトリエチルアミン（１．２４ｍｌ）の１，２−ジクロロ エタン（１０ｍｌ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５ ．６６ｇ）を氷冷下で５分間かけて加えた。室温で１３時間攪拌後、混合物を重 炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、数時間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシ ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シ クロプロパンメタノール（６４１ｍｇ）を得た。 製造例２２ 下記の化合物を製造例１９と同様にして得た。 （２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−４−メチル−１−ペンタノール 製造例２３ 塩化クロロアセチル（４２１ｍｇ）を、１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シ クロプロパンメタノール（６００ｍｇ）と粉末炭酸カリウム（７０２ｍｇ）のジ クロロメタン（６ｍｌ）中の混合物に氷冷下で滴下し、混合物を室温で２時間攪 拌した。生じた混合物を希塩酸と食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。上記の手 順で得られた油状物とカリウム第三級ブトキシド（３８０ｍｇ）の第三級ブタノ ール（６ｍｌ）中の混合物を還流下で２時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物 を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮 した。残留物を酢酸エチルで溶解し、酢酸エチル溶液を希塩酸と食塩水で順次洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、４−ベンジル−５−オキソ− ７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン（６９５．３ｍｇ）の固形物を 得た。 製造例２４ 下記の化合物を製造例２１と同様にして得た。 （５Ｓ）−４−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン 製造例２５ ４−ベンジル−５−オキソ−７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン （６９５．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の溶液を、水素化アルミ ニウムリチウム（１１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の氷冷懸濁液 に２０分間かけて滴下し、混合物を窒素雰囲気下で５０℃で２時間攪拌した。室 温まで冷却後、混合物にフッ化ナトリウム（４９５ｍｇ）を加えた。混合物を激 しく攪拌し、氷浴で冷却した。それに水（０．１６ｍｌ）を加え、混合物を濾過 した。濾液を減圧濃縮して油状物を得た。油状物を、ヘキサンと酢酸エチルの混 合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 ４−ベンジル−７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン（３３４．８ｍ ｇ）を得た。エタノール（８ｍｌ）中の４−ベンジル−７−オキサ−４−アザス ピロ［２．５］オクタンを水酸化パラジウム炭で大気圧下で２時間水素化した。 触媒濾去後、濾液を酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（２ｍｌ）で処理し、減圧濃縮 して、７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（８１ｍｇ）を得 た。 製造例２６ 下記の化合物を製造例２３と同様にして得た。 （３Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−メチルプロピル）モルホリン 製造例２７ 下記の化合物を製造例23と同様にして得た。 （３Ｓ）−３−（２−メチルプロピル）モルホリン塩酸塩 製造例２８ ２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．０ｇ）とジ第三級ブチル二炭酸塩（６ ．３９ｇ）の第三級ブタノール（１００ｍｌ）中の溶液を室温で１５時間攪拌し た。生じた懸濁液を減圧濃縮し、残留物を、ジクロロメタンを溶離溶媒として用 いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、減 圧濃縮して、２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−５−ブロモピリジン（ ３．２５ｇ）を得た。 製造例２９ （２Ｒ）−４−ベンジル−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（３， ４−ジメチルベンジル）ピペラジン（５．０３ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ ）中の溶液に、１−クロロエチル・クロロホルメート（１．５１ｍｌ）を０℃で 徐々に加え、混合物を還流下で攪拌しながら加熱した。５．５時間後、真空中で 溶媒を除去し、生じた残留物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、０．５時間還 流した。溶媒除去後、生じた残留物をイソプロピルエーテルで粉砕して、（２Ｒ ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（３，４−ジメチルベンジル） ピペラジン塩酸塩（４．８４ｇ）を得た。 製造例３０ 下記の化合物を製造例２９と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［（１Ｈ−イン ドール−３−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（２−ナフチル メチル）ピペラジン塩酸塩（３） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（トリフ ルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 （４） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン塩酸塩 製造例３１ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ２−ナフチルメチル）ピペラジン・フマル酸塩（２ｇ）を、１０％水酸化ナトリ ウム水溶液（１４ｍｌ）とジクロロメタン（１４ｍｌ）で処理した。有機層を分 離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。 上記の手順で得られた遊離ピペラジン誘導体、炭酸カリウム（０．７６ｇ）と１ ，４−ジクロロ−２−ブチン（０．４３ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１５ｍｌ）中の混合物を室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を水（７５ｍ ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合 溶媒（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル ］−４−（４−クロロ−２−ブチニル）−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジ ン（１．１８ｇ）を得た。 実施例１ （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン（０．６７ｇ）、１ −クロロ−３−（３−ピリジル）−２−プロピン塩酸塩（０．３ｇ）と炭酸カリ ウム（０．５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を５ ０℃で５時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を 、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（３−ピリジル） −２−プロピニル］ピペラジン（０．２５ｇ）をシロップとして得た。 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（３−ピリジル） −２−プロピニル］ピペラジンを酢酸エチル中の４Ｎ塩酸で処理して、下記の化 合物を製造した。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［ （１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（３−ピリジル）−２− プロピニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例２ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（６−メトキシピリジン−３− イル）−２−プロピニル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（６−メトキシピ リジン−３−イル）−２−プロピニル］ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（２−ピリジル） −２−プロピニル］ピペラジン実施例３ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（２−ピリジル）−２−プロピニル］ ピペラジン二塩酸塩（０．２ｇ）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で遊離し、酢酸 エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し た。生じた残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を１０％パラジウム 活性炭（５０ｍｇ）を用いて室温で２〜３気圧下で水素化した。触媒濾去後、濾 液を減圧濃縮した。残留物を塩化水素の酢酸エチル中の４Ｎ溶液で処理して、（ ２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３， ４−ジメチルベンジル）−４−［３−（２−ピリジル）プロピル］ピペラジン二 塩酸塩を得た。 実施例４ （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（３−ピリジル） プロピル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（２−ピリジル） プロピル］ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［４−（３−ピリジル） ブチル］ピペラジン二塩酸塩 実施例５ （１） メタンスルホニルクロライド（０．０９４ｍｌ）を、（Ｚ）−３−（３ −ピリジル）−２−プロペン−１−オール（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（ ０．２ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の混合物に−１０℃以下で加えた。 同温で０．５時間攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られたメシレートを、（２Ｒ ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ− インドール−３−イル）メチル］ピペラジン（０．５ｇ）、粉末炭酸カリウム（ ０．６１ｇ）と触媒量のヨウ化カリウムの、アセトニトリル（１０ｍｌ）とＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合溶媒中の混合物に加えた。生じた混 合物を５０℃で１．５時間攪拌し、濾過した。濾液から減圧下で溶媒を留去し、 生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒を溶離溶媒として用い るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集 め、減圧下で溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ チル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［ （Ｚ）−３−（３−ピリジル）−２−プロペニル］ピペラジン（０．４９ｇ）を シロップとして得た。 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［（Ｚ）−３−（３−ピ リジル）−３−プロペニル］ピペラジンを酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理し て、下記の化合物を製造した。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［ （１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［（Ｚ）−３−（３−ピリジル ）−２−プロペニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例６ 下記の化合物を実施例５と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−２ −プロペニル］ピペラジン二塩酸塩（２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［４−（３−ピリジル） −３−ブチニル］ピペラジン （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル ）プロピル］ピペラジン塩酸塩 実施例７ 下記の化合物を実施例５−（２）と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（２−ピリジル） −２−プロピニル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［４−（３−ピリジル） −３−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例８ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［ （１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−（４−クロロ−２−ブチニ ル）ピペラジン（０．２５ｇ）、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（ ０．１０ｇ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ）とヨウ化カリウム（１０ｍｇ）の無 水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を室温で５時間攪拌した 。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶 媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、塩化水素の酢酸 エチル中の４Ｎ溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４− ［４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジノ］−２−ブチニル］ピペ ラジン二塩酸塩（０．１９ｇ）を得た。 実施例９ ３，５−ジクロロ安息香酸（２．６ｇ）、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３ ，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩（５．０ｇ）とトリエチルアミン （８．５４ｍｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の混合物に、２−クロロ−１ −メチルピリジニウム・ヨージド（３．８３ｇ）を氷冷下で加え、混合物を室温 で１時間攪拌した。混合物から減圧下で溶媒を留去し、生じた残留物を酢酸エチ ルに溶解した。酢酸エチル溶液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。生じた残留 物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−４−ベンジル−１−（３，５− ジクロロベンゾイル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（５．５ ８ｇ）を得た。 実施例１０ 下記の化合物を実施例９と同様にして得た。 （２Ｒ）−４−ベンジル−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［４− （トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン 実施例１１ （３Ｒ）−１−ベンジル−３−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（３．２３ ｇ）とトリエチルアミン（４．３ｍｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液 に、３，５−ジクロロベンゾイルクロライド（６．０ｇ）のジクロロメタン（１ ０ｍｌ）中の溶液を０℃で加えた。室温で３時間攪拌後、混合物に水を加えて反 応を停止させ、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタンとヘキサ ンの混合物で粉砕して、（２Ｒ）−４−ベンジル−１−（３，５−ジクロロベン ゾイル）−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジンを得た。 実施例１２ 下記の化合物を実施例１１と同様にして得た。 （２Ｒ）−４−ベンジル−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［（１ Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン 実施例１３ 下記の化合物を実施例１−（１）と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ２−ナフチルメチル）−４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニル］ピペラ ジン二塩酸塩 実施例１４ （１） リンドラー触媒（Ｐｄ−ＣａＣＯ3−ＰｂＯ）（８６ｍｇ）を、（２Ｒ ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフ チルメチル）−４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニル］ピペラジンのメ タノール（２０ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を水素雰囲気下で２５℃で２時 間攪拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチ ルの混合溶離溶媒を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。より速く溶 離する画分を集め、減圧濃縮し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２ Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナ フチルメチル）−４−［（２Ｚ）−３−（３−ピリジル）−２−プロペニル］ピ ペラジン二塩酸塩を得た。 （２） より遅く溶離する画分を集め、減圧濃縮し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水 素で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ ル］−２−（２−ナフチルメチル）−４−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピ ペラジン二塩酸塩を得た。 実施例１５ （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（３，４−ジメチルベ ンジル）ピペラジン塩酸塩（４００ｍｇ）と４−（４−クロロ−２−ブチニル） モルホリン塩酸塩（２２３ｍｇ）の無水アセトニトリル（４．０ｍｌ）中の混合 物を粉末炭酸カリウム（５３４ｍｇ）とヨウ化カリウム（３２ｍｇ）の存在下で ５０℃で攪拌した。３時間後、反応混合物を濾過し、フィルター上の不溶物をア セトニトリルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、真空中で濃縮した。生じた残留 物を、酢酸エチルとメタノールの混合物（１０：１）を溶離溶媒として用いるシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに 溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１−（３，５−ジ クロロベンゾイル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４−モルホリ ノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩（２２１ｍｇ）を得た。 実施例１６ 下記の化合物を実施例１５と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（３，４−ジメ チルベンジル）−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸 塩 （２） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（３，４−ジメ チルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテニル］ピペラジン二 塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［（１Ｈ−イン ドール−３−イル）メチル］−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）ピペ ラジン二塩酸塩 （４） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［（１Ｈ−イン ドール−３−イル）メチル］４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン 二塩酸塩 （５） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（２−ナフチル メチル）−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩 （６） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（２−ナフチル メチル）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩（７） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（トリフ ルオロメチル）ベンジル］−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）ピペラ ジン二塩酸塩 （８） （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（トリフ ルオロメチル）ベンジル］−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン 二塩酸塩 実施例１７ （２Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（３，４−ジメチルベ ンジル）ピペラジン塩酸塩（３００ｍｇ）、３−ブロモ−１−プロパノール（１ ２１ｍｇ）、炭酸カリウム（２５１ｍｇ）とヨウ化カリウム（２４ｍｇ）の無水 アセトニトリル（３ｍｌ）中の混合物を５０℃で１０時間攪拌した。室温まで冷 却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルを溶離 溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）− １−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４ −（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンをシロップとして得た。メタンスルホ ニルクロライド（５８ｍｇ）を、上記手順で得られたアルコール（２１０ｍｇ） とトリエチルアミン（９７．６ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中の氷冷溶液 に１．５時間かけて加えた。１時間攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、対応する メシレートを得た。上記の手順で得られたメシレート、４−アミノモルホリン（ ５９．１ｍｇ）とトリエチルアミン（７３．２ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中 の混合物を還流下で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を、酢酸 エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 塩化水素の酢酸エチル中の４Ｎ溶液で処理して、（２Ｒ）−１−（３，５−ジク ロロベンゾイル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（Ｎ−モルホリノ −３−アミノプロピル）ピペラジン二塩酸塩を得た。 実施例１８ 窒素雰囲気下で、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（３１５ｍｇ）と３− （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパナール（９８ｍｇ）のジ クロロメタン（６ｍｌ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （２２５ｍｇ）を加え、室温で攪拌した。４時間後、混合物に重炭酸ナトリウム 水溶液を加え、混合物を数分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧下で溶媒を留去した。生じた残留物を、ジクロロメタン−メタノール （１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、塩化水素の酢酸エチル中の４Ｎ溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル ）−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］ピペ ラジン二塩酸塩（１８７．１ｍｇ）を得た。 実施例１９ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（５００ｍｇ）、２−（２−クロロエト キシ）エタノール（１６８ｍｇ）、炭酸カリウム（２３３ｍｇ）とヨウ化カリウ ム（５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の混合物を、攪拌 しながら５０℃で１７時間、６０℃で１３時間、７０℃で１時間加熱した。反応 混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、生じた残留物を、ジクロロメタン−メタノ ール（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル ］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ ）エチル］ピペラジン（３５９ｍｇ）を得た。 実施例２０ 塩化オキサリル（１５１ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の攪拌溶液に、 ジメチルスルホキシド（１２３ｍｇ）のジクロロメタン（０．２５ｍｌ）中の溶 液を−７８℃で窒素雰囲気下で滴下した。１５分後、（２Ｒ）−１−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル） −４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（３１７ｍｇ）を 同温で加えた。１５分後、生じた混合物を−４５℃で１時間攪拌した。トリエチ ルアミン（４４６ｍｇ）を−４５℃で加え、全体を０℃で２０分間攪拌し、塩化 アンモニウムの水溶液（２ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。溶媒留去後、生じた残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用い るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル） −４−［２−（ホルミルメトキシ）エチル］ピペラジン（１７１ｍｇ）を得た。 実施例２１ ３，３−ジメチルモルホリン塩酸塩（６３ｍｇ）とトリエチルアミン（４２ｍ ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の攪拌混合物に、（２Ｒ）−１−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル） −４−［２−（ホルミルメトキシ）エチル］ピペラジン（２００ｍｇ）とトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を室温で加えた。生じた混合物 を１時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分離し、硫酸マ グネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物を、ジクロロメタン−メタノール（ １０：１）を溶離溶媒として用いるシソカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４ −［２−［２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エトキシ］エチル］ピペラジン 二塩酸塩（１９３ｍｇ）を粉末として得た。 実施例２２ 下記の化合物を実施例２１と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（２−モルホリノエトキシ）エチル］ ピペラジン二塩酸塩 実施例２３ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［ （１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−（３−メチルスルホニルオキシ プロピル）ピペラジン（２５０ｍｇ）、４−アミノチオモルホリン（９０ｍｇ） と炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中の混合物を還流温度 で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。残 留物を、酢酸エチル−メタノール（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（３ｍｌ） で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ イル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（チオモ ルホリノアミノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩（６２ｍｇ）を粉末として得た 。 実施例２４ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピペ ラジン（２００ｍｇ）、３−ヒドロキシメチルピペリジン（４４ｍｇ）とトリエ チルアミン（７３ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中の混合物を還流温度で２．５ 時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（３ ０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を、ジクロロメタン−メタノール （１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（０．２ｍｌ）で処理して、（２Ｒ）−１− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチル ベンジル）−４−［２−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）エチル］ピペラジ ン二塩酸塩（８５ｍｇ）を得た。 実施例２５ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ ４−クロロ−２−ブチニル）−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（６００ ｍｇ）、３，３−ジメチルモルホリン塩酸塩（１９７ｍｇ）と炭酸カリウム（４ ２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物をヨウ化カ リウム（１０ｍｇ）の存在下で室温で２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル （５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分配し、有機層を分離し、食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物を、酢酸エチル−ヘキ サンの混合物（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処 理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（２−ナフ チルメチル）ピペラジン二塩酸塩（３６０ｍｇ）を得た。 実施例２６ 無水酢酸（２０９ｍｇ）を蟻酸（９４ｍｇ）に加えた。生じた混合物を５０℃ で３０分間加温させ、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ ンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（モルホリノアミ ノ）プロピル］ピペラジン（２００ｍｇ）に室温で加えた。全体を一夜攪拌し、 減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中 の４Ｎ塩化水素（０．２ｍｌ）で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［ （３−（Ｎ−ホルミルモルホリノアミノ）プロピル］ピペラジン塩酸塩（１１２ ｍｇ）を得た。 実施例２７ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（３．７１ｇ）と４−ホルミル−１−（ トリフェニルメチル）ピラゾール（３．６６ｇ）の１，２−ジクロロエタン（８ ０ｍｌ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８６ｇ） を加えた。室温で３時間攪拌後、混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合 物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下で溶媒を留去した。生じた残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶 解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）とアニソール（１５ｍｌ）の混合物に加え た。室温で７．５時間攪拌後、混合物に１０％水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ） と重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した 。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物（ ３：７）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）− １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメ チルベンジル）−４−（４−ピラゾリルメチル）ピペラジン（２．８４ｇ）を得 た。 実施例２８ 炭酸カリウム（１５８ｍｇ）と２−ブロモエタノール（０．０４５ｍｌ）を（ ２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３， ４−ジメチルベンジル）−４−（４−ピラゾリルメチル）ピペラジン（３００ｍ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、攪拌しながら室温 で加えた。１００℃で５時間攪拌後、、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽 出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物（３：７）を用い るシリカゲル（３０ｍｌ）カラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチ ルベンジル）−４−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４ −イル］メチル］ピペラジン（２５５．２ｍｇ）を得た。 実施例２９ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ− ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン（１５２ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍ ｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０４８ｍｌ）とメタンスルホニルクロ ライド（０．０２７ｍｌ）を室温で加えた。１０分間攪拌後、混合物に水を加え て反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水と食塩水で順 次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）で溶解し、モルホリン（０．０２ ８ｍｌ）、炭酸カリウム（７４ｍｇ）とヨウ化カリウム（１３ｍｇ）を加えた。 ７０℃で６時間攪拌後、混合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出 した。合わせた抽出物を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中 の４Ｎ塩化水素（０．２ｍｌ）で室温で処理した。混合物にヘキサンを加え、濾 過し、減圧下で乾燥して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［［１−（２−モル ホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン二塩酸塩（ １８８．７ｍｇ）を固形物として得た。 実施例３０ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ ４−クロロ−２−ブチニル）−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（２００ ｍｇ）、３−（アミノメチル）ピリジン（４７ｍｇ）とトリエチルアミン（０． ０８ｍｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中の溶液を還流下で３時間攪拌し、減圧 下で溶媒を留去した。得られた残留物を、ジクロロメタン−メタノール（３０： ｌ）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（１０ｍｌ）カラムクロマトグラフィー で精製した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素の酢酸エチル中の ４Ｎ溶液で処理した。混合物から減圧下で溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（３−ピリジルメ チルアミノ）−２−ブチニル］−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン三塩酸 塩 （６０ｍｇ）を粉末として得た。 実施例３１ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ ４−クロロ−２−ブチニル）−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（３００ ｍｇ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（９４ｍｇ）と粉末炭酸カリウム（ ２１０ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を室温 で一夜攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた 残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物（４：１）を溶離溶媒として用いるシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに 溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（シス−２，６−ジメチル モルホリノ）−２−ブチニル］−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン二塩酸 塩（１７０ｍｇ）を得た。 実施例３２ 下記の化合物を実施例３１と同様にして得た。 １，３−［ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（２−メチ ルチアゾール−４−イル）メチル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メ チル］ピペラジン塩酸塩 実施例３３ （２Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３， ４−ジメチルベンジル）ピペラジン（９４３ｍｇ）と炭酸カリウム（８８０ｍｇ ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の攪拌混合物に、臭化プロパルギル（ ０．２ｍｌ）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ 、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残 留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（５：１）を溶離溶媒として用いるシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４− プロパルギルピペラジン（１．０９ｇ）を油状物として得た。 実施例３４ （２Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３， ４−ジメチルベンジル）−４−プロパルギルピペラジン（２８６ｍｇ）、（３Ｓ ）−３−イソプロピルモルホリン塩酸塩（１１８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ ルアミン（９２ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）中の混合物を室温で攪拌した。パ ラホルムアルデヒド（２２ｍｇ）と塩化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）を加え、全体を３ ０分間攪拌し、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮 した。得られた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１）を溶離溶媒 として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成 物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）− １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（（３Ｓ ）−３−イソプロピルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（３，４−ジメチル ベンジル）ピペラジン二塩酸塩（１９０ｍｇ）を得た。 実施例３５ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ ４−クロロ−２−ブテニル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（ １５０ｍｇ）、（３Ｓ）−３−イソプロピルモルホリン塩酸塩（４７ｍｇ）と粉 末炭酸カリウム（１１７ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ） 中の混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ 、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒留去後、得られた残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解 し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（（３Ｓ）−３−イソプロピル モルホリノ）−２−ブテニル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン 二塩酸塩（１１０ｍｇ）を得た。 実施例３６ （２Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３， ４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（３Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル ピペリジノ）エチル］ピペラジン（１３３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（１ｍｌ）中の攪拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（１０９ｍｇ）を氷塩浴 温度で加えた。ヨウ化エチル（５３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０ ．５ｍｌ）中の溶液を加え、全体を１５分間攪拌し、室温で１時側攪拌した。反 応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗 浄し、減圧濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物 （１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で 処理して、（２Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２ −（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（３Ｒ，３Ｓ）−３−エトキシ メチルピペリジノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩（１０１ｍｇ）を得た。 実施例３７ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンをメタ ンスルホニルクロライドで処理して、所要のメシレートを製造した。メシレート （２００ｍｇ）と４−ヒドロキシメチルピペリジン塩酸塩（６６ｍｇ）のメタノ ール（１ｍｌ）中の混合物を還流下で炭酸カリウム（１５０ｍｇ）の存在下で加 熱した。３時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物 を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（５：１）を溶離溶媒として用いる シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチル に溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（４−ヒドロキシメチル ピペリジノ）エチル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 （３２ｍｇ）を得た。 実施例３８ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ ４−クロロ−２−ブチニル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（ １５０ｍｇ）、（３Ｓ）−３−エチルモルホリン塩酸塩（４７ｍｇ）と粉末炭酸 カリウム（１１７ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の混 合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸 エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒留去後、得られた残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢 酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（（３Ｓ）−３−エチルモルホリノ） −２−ブチニル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩（１ ７７ｍｇ）を得た。 実施例３９ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１５ ０ｍｇ）をメタンスルホニルクロライド（３７ｍｇ）で処理して、所要のメシレ ートを製造した。メシレートと（３Ｓ）−３−エチルモルホリン塩酸塩（５１ｍ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の混合物を、５０℃で炭酸カ リウム（８５ｍｇ）の存在下で加熱した。２時間後、反応混合物を水（１０ｍｌ ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用い るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチ ルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（（３Ｓ）−３−エチ ルモルホリノ）エチル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸 塩（４５ｍｇ）を得た。 実施例４０ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ ２−メチルスルホニルオキシエチル）−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン （２００ｍｇ）、３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピリジン二塩酸塩（７３ｍｇ ）とトリエチルアミン（１２０ｍｇ）の無水メタノール（５ｍｌ）中の混合物を ４時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、生じた残留物を酢酸エチルと重炭酸 ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。溶媒留去後、残留物を、酢酸エチルとメタノールの混合物（１０ ：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 、油状生成物を得て、これを酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（０．５ｍｌ）で処理 して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４ −［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−２− （２−ナフチルメチル）ピペラジン二塩酸塩（７８ｍｇ）を得た。 実施例４１ 下記の化合物を実施例４０と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［ （１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３ −ピリジルメチル）アミノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 実施例４２ （２Ｒ）−１−［３，５−［ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− ［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［Ｎ−（１−ピペラジニル） カルバモイルメチル］ピペラジン二塩酸塩（５００ｍｇ）とトリエチルアミン（ ３０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の攪拌混合物に、４−ブロモ ブタン酸ベンジル（１９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液を室 温で２４時間加えた。残留する出発物質の一部として、反応混合物を濾過し、濾 液を減圧濃縮した。生じた残留物に４−ブロモブタン酸ベンジル（１９２ｍｇ） 、炭酸カリウム（３１０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加 えた。全体を室温で７時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物を、酢酸エチル とメタノールの混合物（５：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロ マトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）ベンゾイル］−４−［Ｎ−［４−（３−ベンジルオキシカルボニルプロピル ）ピペラジン−１−イル］カルバモイルメチル］−２−［（１Ｈ−インドール− ３−イル）メチル］ピペラジン（２９６ｍｇ）を得た。 実施例４３ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［ Ｎ−［４−（３−ベンジルオキシカルボニルプロピル）ピペラジン−１−イル］ カルバモイルメチル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピ ペラジン（１．３ｇ）、蟻酸アンモニウム（２６５ｍｇ）と１０％パラジウム活 性炭（１３０ｍｇ）の水（２．５ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）中の混合物を 、攪拌しながら窒素雰囲気下で７０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を濾過 し、濾液を減圧濃縮した。生成物をエチルエーテルで粉砕して、（２Ｒ）−１− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［Ｎ−［４−（３− カルボキシプロピル）ピペラジン−１−イル］カルバモイルメチル］−２−［（ １Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン（１．１９ｇ）を粉末として 得た。 実施例４４ 下記の化合物を実施例５−（１）と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−［（２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）モルホリ ン−３−イル］−２−プロペニル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラ ジン （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−［（２Ｅ）−３−［（２Ｒ，２Ｓ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）モ ルホリン−２−イル］−２−プロペニル］−２−（３，４−ジメチルベンジル） ピペラジン 実施例４５ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［ （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−４−（第三級ブトキシカルボニル）モルホリン−３ −イル］−２−プロペニル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（ １．３６ｇ）の酢酸エチル（１３ｍｌ）中の溶液を、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水 素（３．１２ｍｌ）で、室温で１８時間、４０℃で５時間処理した。溶液をヘキ サンで希釈し、１時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥して、（ ２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３， ４−ジメチルベンジル）−４−［（２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−３−モルホリニル ］−２−プロペニル］ピペラジン二塩酸塩（１．１１ｇ）を白色粉末として得た 。 実施例４６ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−（４−ピラゾリルメチル）ピペラジン（５０ ０ｍｇ）とブロモ酢酸第三級ブチル（２５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（７．５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（３９０ｍｇ）を加え、混合物を ６０℃で７時間攪拌した。混合物に水を加え、生じた混合物を酢酸エチルで抽出 し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留 去し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：１）を溶離溶媒として用いるシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−（第三級ブトキシカルボニルメ チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２−（３，４−ジメチルベン ジル）ピペラジンを油状物として得た。 実施例４７ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［ ［１−（第三級ブトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メ チル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（４２５ｍｇ）のジクロ ロメタン（２．５ｍｌ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）で室温で １時間処理した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整し、減圧 下で溶媒を留去した。残留物をジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１） で洗浄し、溶液から減圧下で溶媒を留去し、メタノールとクロロホルムの混合物 （１：９）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、次いで酢酸エチル、イソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化して、 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［ １−（カルボキシメチル）−１Ｈ−ビラゾール−４−イル］メチル］−２−（３ ，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（３９５ｍｇ）を白色粉末として得た。 実施例４８ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［ ［１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ １ｍｌ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７６ｍｇ） 、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２ ４０ｍｇ）とモルホリン（０．１１ｍｌ）を室温で加え、混合物を室温で一夜攪 拌した。混合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物 を、メタノールと酢酸エチルの混合物（１：９）を溶離溶媒として用いるシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗製油状物（７６．７ｍｇ）を得た 。油状物を酢酸エチル（０．７ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（ ０．１５ｍｌ）を室温で加えた。イソプロピルエーテルを加えた後、生じた沈殿 物を濾去し、減圧下で乾燥して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［［１−（モ ルホリノカルボキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジ ン塩酸塩（４０ｍｇ）を粉末として得た。 実施例４９ 下記の化合物を実施例３４と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−［（３Ｓ）−３−（２−メチルプロ ピル）モルホリノ］−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例５０ 下記の化合物を実施例３１と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（７−オキサ−４−アザスピロ［２． ５］オクタン−４−イル］−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例５１ 下記の化合物を実施例１−（１）と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（４−メトキシピ リジン−３−イル）−２−プロピニル］ピペラジン （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（４−メトキシピリジン−３− イル）−２−プロピニル］ピペラジン 実施例５２ 下記の化合物を実施例５−（２）と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（４−メトキシピ リジン−３−イル）−２−プロピニル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（４−メトキシピリジン−３− イル）−２−プロピニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例５３ 下記の化合物を実施例３と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（４−メトキシピ リジン−３−イル）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（４−メトキシピリジン−３− イル）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 実施例５４ 実施例５−（１）と同様にして製造した（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル ］−４−［３−［６−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル ］−２−プロピニル］ピペラジン（１２７ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ） のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減 圧濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を分 離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られたシロップを酢酸エチ ルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール−３− イル）メチル］−４−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−プロピニ ル］ピペラジン二塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。 実施例５５ 下記の化合物を実施例５４と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）− ２−プロピニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例５６ 下記の化合物を実施例５と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−［３−（２−ピリジル）−２−プロピニル］ ピペラジン （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［（２Ｅ）−３−（３− ピリジル）−２−プロペニル］ピペラジン二塩酸塩（３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（２Ｚ）−３−（３−ピリジル）− ２−プロペニル］ピペラジン二塩酸塩 （４） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［４−（２−ピリジル） −３−ブチニル］ピペラジン 実施例５７ 下記の化合物を実施例５と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（６−メトキシピリジン−３− イル）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［３−（６−メトキシピ リジン−３−イル）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−［３−（２−ピリジル）プロピル］ピペラジ ン二塩酸塩（４） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［４−（２−ピリジル） ブチル］ピペラジン二塩酸塩 実施例５８ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［ （１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン（０．８３ｇ）、α−ブロ モフェニル酢酸メチル（０．４２ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混 合物を水に注ぎ、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物を、ジクロロメタンと酢酸エ チルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して、ジアステレオ異性体の混合物（２Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−１−［ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール −３−イル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−フェニル酢酸メチル（１． ００ｇ）を得た。 実施例５９ ジアステレオ異性体の混合物（２Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール−３− イル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２−フェニル酢酸メチル（３６０ｍｇ ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液を５ ０℃で２時間攪拌した。混合物を水溶液まで減圧濃縮した。溶液を水で希釈し、 溶液を希塩酸で酸性（約ｐＨ５）にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マ グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ジアステレオ異性体の混合物（２Ｒ，２Ｓ ）−２−［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン−４−イル］−２ −フェニル酢酸（０．３３ｇ）を得た。 実施例６０ クロロ蟻酸イソブチル（０．１１６ｍｌ）を、ジアステレオ異性体の混合物（ ２Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ ンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン−４− イル］−２−フェニル酢酸（０．５ｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．１０３ｍ ｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の懸濁液に−１８℃以下で滴下し た。同温で３０分間攪拌後、混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ） の水（０．５ｍｌ）中の溶液を一度に加えた。室温で３０分間攪拌後、混合物に １Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、全体を室温で１時間攪拌した。混合物を希塩 酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶離溶媒を用いるシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、減 圧下で溶媒を留去して、ジアステレオ異性体の混合物（２Ｒ）−１−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イ ル）メチル］−４−［（１Ｒ，１Ｓ）−１−フェニル−２−ヒドロキシエチル］ ピペラジン（０．４２ｇ）を得た。 実施例６１ メタンスルホニルクロライド（０．０５８ｍｌ）を、ジアステレオ異性体の混 合物（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− ［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［（１Ｒ，１Ｓ）−１−フェ ニル−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン（０．３６ｇ）とトリエチルアミン（ ０．１６ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に−１８℃以下で加えた 。同温で３０分間攪拌後、さらにメタンスルホニルクロライド（０．０５８ｍｌ ）とトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）を混合物に加えた。同温でさらに３０分 間攪拌後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒 を留去して、対応するメシレートを得た。メシレートとモルホリン（０．４ｍｌ ）の１，４−ジオキサン中の混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減 圧濃縮してシロップを得て、これを水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を 分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ジアステ レオ異性体の粗製混合物を得て、これを、ジクロロメタンとメタノールの混合溶 離溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。より速く溶離 する画分を集め、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理し て、ジアステレオ異性体（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４− ［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−フェニル−２−モルホリノエチル］ピペラジン二塩 酸塩を得た。 より遅く溶離する画分を集め、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル中の４Ｎ塩 化水素で処理して、ジアステレオ異性体（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ −４−［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−フェニル−２−モルホリノエチル］ピペラジ ン二塩酸塩を得た。 実施例６２ 下記の化合物を実施例４５と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−［（２Ｒ，２Ｓ）−２−モルホリニル ］−２−プロペニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例６３ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（５００ｍｇ）と１，８−ジアザビシク ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン(１．５μｌ)のテトラヒドロフラン（２． ５ｍｌ）中の混合物を、攪拌しながら−３０℃に窒素雰囲気下で冷却した。温度 を−２０〜−４０℃に保ちながら、混合物にアクロレイン（９０％、０．２２５ ｍｌ）を１０分間かけて加え、生じた混合物を０℃で攪拌した。６時間後、反応 混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後、生じた残留物を、ヘキサンと酢酸 エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して 、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ホルミルエチル）ピペラジン（３３２ ｍｇ）を油状物として得た。 実施例６４ ４−アミノ−３，３−ジメチルモルホリン二塩酸塩（１２２ｍｇ）のジクロロ メタン（５ｍｌ）中の攪拌混合物に、トリエチルアミン（６１ｍｇ）を氷浴温度 で加えた。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ホルミルエチル）ピペラジン （１５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液を加え、生じた混合物を室 温で攪拌した。３０分後、反応混合物を減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサ ンと酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィー に付し、所望の生成物を酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチ ルベンジル）−４−［３−（３，３−ジメチルモルホリノイミノ）プロピル］ピ ペラジン二塩酸塩（１２２ｍｇ）を得た。 実施例６５ ４−アミノホモモルホリン二塩酸塩（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ ）中の攪拌混合物に、トリエチルアミン（１０７ｍｇ）を氷浴温度で加えた。（ ２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３， ４−ジメチルベンジル）−４−（２−ホルミルエチル）ピペラジン（２００ｍｇ ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液を加え、生じた混合物を室温で攪拌した 。３０分後、反応混合物を減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチ ルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３ ，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（ホモモルホリノイミノ）プロピル］ピ ペラジン（１１０ｍｇ）と中間生成物を得た。この化合物をメタノール（５ｍｌ ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ）を氷浴温度で加えた。２時間 後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一 夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた残留物を、ジ クロロメタンとメタノールの混合物（５０：１）を溶離溶媒として用いるシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得て、これを酢酸エ チルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して、（２Ｒ）−１−［３， ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジ ル）−４−［３−（ホモモルホリノアミノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩（６ ６ｍｇ）を得た。 製造例３２ ジ第三級ブチル二炭酸塩（２９．４ｇ）を、（２Ｒ）−２−（３，４−ジメチ ルベンジル）−４−ベンジルピペラジン二塩酸塩（４５．０ｇ）とトリエチルア ミン（５９．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中の混合物に氷冷下 で加えた。同温で３時間攪拌後、室温で９時間攪拌を継続した。混合物を氷水( １l)に注ぎ、酢酸エチル（２．５l）で抽出した。抽出物を１Ｎ塩酸と食塩水で 順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、（２Ｒ）−４ −ベンジル−１−第三級ブトキシカルボニル−１−（３，４−ジメチルベンジル ）ピペラジン（４９．６ｇ）の粗製油状物を得た。 製造例３３ （２Ｒ）−４−ベンジル−１−第三級ブトキシカルボニル−２−（３，４−ジ メチルベンジル）ピペラジン（４８．５ｇ）のメタノール（７３０ｍｌ）中の溶 液を２０％水酸化パラジウム炭（０．３ｇ）を用いて室温で大気圧下で水素化し た。触媒濾去後、濾液から減圧下で溶媒を留去した。残留物を、ジクロロメタン とメタノールの混合溶媒（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、（２ Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペ ラジン（３３．７ｇ）の油状物を得た。 製造例３４ （２Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−２−（３，４−ジメチルベンジル ）ピペラジン（２９．０ｇ）、３，３−ジメチル−４−（４−クロロ−２−ブチ ニル）モルホリニン塩酸塩（２２．７ｇ）、炭酸カリウム（３９．５ｇ）とヨウ 化カリウム（１．５８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４５ｍｌ）中の 混合物を室温で２時間、次いで５３℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、混合 物を氷水（１．２l）に注ぎ、酢酸エチル（１．２l）で抽出した。抽出物を水（ １l）で洗浄し、１Ｎ塩酸（１９０ｍｌ）で再抽出した。酸性水層を分離し、溶 液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで１０とした。このアルカリ性溶液を酢酸エチ ル（１．１l）で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−２−（３ ，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２− ブチニル］ピペラジン（４３．１ｇ）の油状物を得た。 製造例３５ 塩化水素の酢酸エチル中の４Ｎ溶液を（２Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニ ル−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホ リノ）−２−ブチニル］ピペラジン（４０．０ｇ）のエタノール（１２０ｍｌ） 中の溶液に室温で加え、全体を１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残 留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）と炭酸カリウム溶液との間に分配した。有機層 を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を、ｎ−ヘキサンと酢酸エ チルの混合溶媒（３：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製 した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル中の４ Ｎ塩化水素で処理して（３Ｒ）−３−（３，４−ジメチルベンジル）−１−［４ −（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン三塩酸塩（３７ ．７ｇ）を得た。 製造例３６ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２２ ｍｌ）を（３Ｒ）−３−（３，４−ジメチルベンジル）−１−［４−（３，３− ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン三塩酸塩（０．４８ｇ）、３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２７ｇ）、１−ヒドロキシベ ン ゾトリアゾール（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）のジクロロ メタン（１０ｍｌ）中の混合物に５分間かけて加えた。室温で２時間攪拌後、反 応混合物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（４０：１）を用いるシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製した。目的化合物を含む画分を集め 、減圧下で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理し、ア セトンと水の混合物から再結晶して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（ ３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩（５２５ｇ ）の無色結晶を得た。 製造例３７ ３，３−ジメチルモルホリン塩酸塩（５．３ｇ）を、１，４−ジクロロ−２− ブチン（６．９ｍｌ）と炭酸カリウム（９．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（１００ｍｌ）中の混合物に１時間かけて少しずつ加えた。２０時間攪拌後 、混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、イソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で 二回抽出した。抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル（４：１ ）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化 合物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で 処理して、３，３−ジメチル−４−（４−クロロ−２−ブチニル）モルホリニン 塩酸塩（５．３２ｇ）の帯褐色粉末を得た。 製造例３８ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（３．０ｇ）、臭化プロパルギル（０． ８４ｇ）と炭酸カリウム（１．１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ ０ｍｌ）中の混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エ チルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 で溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−プロピニル）ピペラ ジン（３．８０ｇ）のシロップを得た。 製造例３９ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−プロピニル）ピペラジン（０．４９ｇ ）、３，３−ジメチルモルホリン塩酸塩（０．１８５ｇ）、パラホルムアルデヒ ド（６２ｍｇ）、ジイソプロビルエチルアミン（０．２１ｍｌ）とヨウ化銅（Ｉ ）（２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の混合物を７０℃で１．５時 間攪拌した。溶媒留去後、残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（ ４０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合 物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４ −［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン（０．４ ５ｇ）のシロップを得た。 その塩酸塩 製造例４０ ３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２１ｇ）、（２Ｒ）−１−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピ ペラジン（０．７５ｇ）、プロパルギルアルコール（０．１１ｍｌ）、硫酸銅（ ＩＩ）五水和物（１．３ｍｇ）とヨウ化カリウム（２．８ｍｇ）の１，４−ジオ キサン中の混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした。生じた混合物を濾過し、濾液を酢酸 エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下で溶媒を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１ ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む 画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４− ヒドロキシ−２−ブチニル）ピペラジン（０．７８ｇ）をシロップとして得た。 製造例４１ 下記の化合物を実施例３９と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２ −ブチニル］ピペラジン 製造例４２ ３，３−ジメチルモルホリン塩酸塩（３０．０ｇ）、臭化プロパルギル（１６ ．４ｍｌ）と炭酸カリウム（６３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ ｍｌ）中の混合物を４５〜４８℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、混合 物を氷水（８００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で二回抽出した。抽 出物を食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。 濾液を酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（９８ｍｌ）で氷冷下で処理した。溶液を減 圧濃縮して、粗製固形物を得て、これを濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し て、３，３−ジメチル−４−（２−プロピニル）モルホリン塩酸塩（３５ｇ）の 帯褐色結晶を得た。 製造例４３ ３，３−ジメチル−４−（２−プロピニル）モルホリン塩酸塩（０．２４ｇ） 、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍｌ）、（２Ｒ）−１−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル） ピペラジン（０．５７ｇ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（５ｍｇ）とヨウ化カリウ ム（２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．７ｍｌ）中の混合物を９０℃で１時 間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、混合水溶液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。 抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した 。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（４０：１）を用いるシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、減 圧 下で溶媒を留去し、塩化水素の酢酸エチル中の４Ｎ溶液で処理した。生じた混合 物から減圧下で溶媒を留去し、残留物をアセトンと水の混合物から再結晶して、 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３ ，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２− ブチニル］ピペラジン二塩酸塩（０．６４ｇ）の無色結晶を得た。 製造例４４ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。 （１） ３−［２−（４−メトキシ）ピリジル］−２−プロピン−１−オール （２） ３−［２−（４−メトキシカルボニル）ピリジル］−２−プロピン−１ −オール 製造例４５ （１） クロロピラジン（１．１４ｇ）と［１，２−ビス（ジフェニルホスフィ ノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）クロライド（１０６ｍｇ）の無水テトラヒドロフ ラン（４０ｍｌ）中の攪拌溶液に、３，４−メチレンジオキシベンジルマグネシ ウムクロライドの溶液（テトラヒドロフラン中０．６Ｍ、２９ｍｌ）を窒素雰囲 気下で５℃で１５分間かけて加えた。５℃で１時間攪拌後、３Ｎ塩酸を窒素雰囲 気下で徐々に加え、混合物を１時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチ ルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ｎ −ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１０：１〜４：１）を用いる通常のシリカゲ ルフラッシュクロマトグラフィーに付して、２−（３，４−メチレンジオキシベ ンジル）ピラジン（４５４ｍｇ）を無色油状物として得た。 （２） ２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピラジン（３１７ｍｇ）の 無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアル ミニウムの溶液（ｎ−ヘキサン中０．９５Ｍ、１５．６ｍｌ）を窒素雰囲気下で ５℃で加えた。５℃で１時間攪拌後、気体発生が終了するまで混合物に飽和硫酸 グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル 中の４Ｎ塩化水素で処理して、２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペ ラジン二塩酸塩（１２５ｍｇ）を粉末として得た。 製造例４６ （１） ４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１０．７５ｇ）のテトラヒドロフラ ン（５０ｍｌ）中の攪拌溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒド ロフラン中１Ｍ、１５０ｍｌ）をシリンジを用いて窒素雰囲気下で５℃で加え、 混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、溶液に水（５０ｍｌ）と炭酸カリ ウム（２０ｇ）を５℃で加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した 。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、４ −ブロモ−２−メチルベンジルアルコール（９．５５ｇ）を得た。この化合物を 、さらに精製することなく、次の反応で使用した。 （２） 第三級ブチルクロロジフェニルシラン（１３．０６ｇ）とイミダゾール （９．７ｇ）を４−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール（９．５５ｇ）のＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の溶液に５℃で加え、混合物を室温 まで加温させ、１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、１−ブロモ−４−（第三級 ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチルベンゼン（２０．５ｇ）を 無色油状物として得た。 （３） １−ブロモ−４−（第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３ −メチルベンゼン（２．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の攪拌溶 液に、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム（４．６９ｍｌ）をシリンジを用い て窒素雰囲気下で−７８℃で加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、溶液にＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（１．１６ｍｌ）を−７８℃で加え、混合物を１．５時 間かけて５℃に加温させた。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を 加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、４−（第三級ブチルジフェニ ルシリルオキシメチル）−３−メチルベンズアルデヒド（１．９０ｇ）を無色油 状物として得た。 （４） ４−（第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチルベン ズアルデヒド（１．９４ｇ）と１，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオン （９９１ｍｇ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）と第三級ブタノ ール（１０ｍｌ）の混合物中の攪拌混合物に、カリウム第三級ブトキシド（５６ １ｍｇ）を５℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水（３００ｍｌ）に注 ぎ、攪拌を室温で１８時間継続した。生じた沈殿物を濾取し、水とイソプロピル エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、１−アセチル−３−（４−第三級ブチル ジフェニルシリルオキシメチル−３−メチルフェニル）メチレン−２，５−ピペ ラジンジオン（１．８８ｇ）を粉末として得た。 （５） １−アセチル−３−（４−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル −３−メチルフェニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン（６．３ｇ）のメ タノール（３００ｍｌ）中の溶液を１０％パラジウム炭（５０％湿潤）で大気圧 下で４時間水素化した。触媒濾去後、濾液にヒドラジン一水和物（７２１ｍｇ） を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をイソプロピル エーテル（２００ｍｌ）とｎ−ヘキサン（４００ｍｌ）の混合物で粉砕し、沈殿 物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、粗製生成物を得た。これを、酢 酸エチルと、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１５：１）とを溶離溶媒と して用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ ４−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−３−メチルベンジル）−２， ５−ピペラジンジオン（４．６７ｇ）を粉末として得た。 （６） ３−（４−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−３−メチルベ ンジル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４６ｇ）の、テトラヒドロフラン （４０ｍｌ）と１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）の混合物中の攪拌溶液に 、水素化アルミニウムリチウム（６８３ｍｇ）を窒素雰囲気下で５℃で加え、混 合物を還流下で６時間加熱した。冷却後、反応混合物に水（１．５ｍｌ）、１５ ％水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ）と水（４．５ｍｌ）を順次加えて反応を 停 減圧濃縮して、油状物を得て、これをジクロロメタンとメタノールの混合物（５ ０：１〜２０：１）を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで 精製して、１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ヒドロキシ メチル−３−メチルベンジル）ピペラジン（２４２ｍｇ）を粉末として得た。 （７） １，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ヒドロキシメ チル−３−メチルベンジル）ピペラジン（６．３ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中 の溶液を１０％パラジウム炭（５０％湿潤、２２ｍｇ）で大気圧下で６時間水素 化した。触媒濾去後、濾液を酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理し、減圧濃縮し て、２−（４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩（ ９６ｍｇ）を粉末として得た。 製造例４７ （１） 下記の化合物を製造例４６−（４）と同様にして得た。 １−アセチル−３−［１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチレン］−２ ，５−ピペラジンジオン （２） 下記の化合物を製造例４６−（５）と同様にして得た。 ３−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチル］−２，５−ピペラジ ンジオン （３） ３−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチル］−２，５−ピ ペラジンジオン（５６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の攪拌懸 濁液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２１ｍ ｌ）をシリンジを用いて窒素雰囲気下で室温で加え、混合物を還流下で１８時間 加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸中の１２％臭化水素（１０ ｍｌ）を徐々に加えた。混合物にｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、全体を５ ℃で１時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥して、２−［（１， ４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチル］ピペラジン・ジヒドロブロミド（８ ３１ｍｇ）を粉末として得た。 製造例４８ （１） 下記の化合物を製造例４６−（４）と同様にして得た。 １−アセチル−３−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチレン］−２ ，５−ピペラジンジオン （２） 下記の化合物を製造例４６−（５）と同様にして得た。 ３−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２，５−ピペラジンジオン （３） 下記の化合物を製造例４７−（３）と同様にして得た。 ２−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）ピペラジン・ジヒドロブロミド 製造例４９ （１） 下記の化合物を製造例４６−（４）と同様にして得た。 １−アセチル−３−［（２，３−ジメトキシフェニル）メチレン］−２，５− ピペラジンジオン （２） １−アセチル−３−［（２，３−ジメトキシフェニル）メチレン］−２ ，５−ピペラジンジオン（２．４０ｇ）の、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ） とメタノール（８０ｍｌ）の混合溶媒中の溶液を、１０％パラジウム炭（５０％ 湿潤、０．５５ｇ）を用いて大気圧下で３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液 を減圧濃縮した。生じた沈殿物を濾取して、１−アセチル−３−（２，３−ジメ トキシベンジル）−２，５−ピペラジンジオン（２．５５ｇ）の灰色固形物を得 た。 （３） １−アセチル−３−（２，３−ジメトキシベンジル）−２，５−ピペラ ジンジオン（２．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（３８ｍｌ）中の懸濁液に、ヒ ドラジン一水和物（０．４３ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で３０分間攪拌 した。生じた沈殿物を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄して、３−（２，３− ジメトキシベンジル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４０ｇ）の粉末を得た 。（４） ３−（２，３−ジメトキシベンジル）−２，５−ピペラジンジオン（１ ．２６ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と１，２−ジメトキシエタン（ ５０ｍｌ）の混合溶媒中の懸濁液を、攪拌しながら６０℃で加熱し、それに水素 化アルミニウムリチウム（０．９０５ｇ）を注意深く少しずつ加えた。反応混合 物を、攪拌しながら３時間７０℃で加熱後、それに水素化アルミニウムリチウム （０．２０ｇ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を再度加え、懸濁液を同温で １２時間攪拌した。氷水で冷却後、混合物に、水（１．３ｍｌ）、１５％水酸化 ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）、水（３．８ｍｌ）を順次加えて反応を停止さ せ、全体を室温で２時間攪拌した。生じた不溶物を濾去し、濾液を硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、２−（２，３−ジメトキシベンジル）ピ ペラジン（０．９７ｇ）の淡黄色油状物を得た。 （５） ベンジルオキシカルボニルクロライド（０．５９ｇ）のジクロロメタン （３．０ｍｌ）中の溶液を、２−（２，３−ジメトキシベンジル）ピペラジン（ ０．９１ｇ）とトリエチルアミン（０．６４ｍｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ ）中の溶液に氷冷下で５℃以下で５分間かけて滴下し、反応混合物を同温で１５ 分間攪拌した。室温で２時間攪拌後、混合物を水（４０ｍｌ）とジクロロメタン （２５ｍｌ）の混合溶媒に注ぎ、全体を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９に 調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 で溶媒を留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（４０： １）を用いるシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的 化合物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、１−（ベンジルオキシカル ボニル）−３−（２，３−ジメトキシベンジル）ピペラジン（０．６８ｇ）の無 色油状物を得た。 製造例５０ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ベンジルオ キシカルボニル）−２−（２，３−ジメトキシベンジル）ピペラジン（０．８１ ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液を、１０％パラジウム炭（５０％湿潤、 ０．３０ｇ）を用いて室温で大気圧下で９０分間水素化した。触媒濾去後、濾液 から減圧下で溶媒を留去して、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ゾイル］−２−（２，３−ジメトキシベンジル）ピペラジン（０．６４ｇ）の無 色油状物を得た。 製造例５１ （１） 下記の化合物を製造例４６−（４）と同様にして得た。 １−アセチル−３−［（１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン］−２，５− ピペラジンジオン （２） 下記の化合物を製造例４９−（２）と同様にして得た。 １−アセチル−３−［（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２，５−ピ ペラジンジオン （３） 下記の化合物を製造例４９−（３）と同様にして得た。 ３−［（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン （４） 下記の化合物を製造例４９−（４）と同様にして得た。 ２−［（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ピペラジン （５） 下記の化合物を製造例４９−（５）と同様にして得た。 １−（ベンジルオキシカルボニル）−３−［（１Ｈ−インドール−２−イル） メチル］ピペラジン 製造例５２ 下記の化合物を製造例５０と同様にして得た。 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（１Ｈ−イ ンドール−２−イル）メチル］ピペラジン 製造例５３ （１） 下記の化合物を製造例４６−（４）と同様にして得た。 １−アセチル−３−（３−メトキシフェニル）メチレン−２，５−ピペラジン ジオン （２） 下記の化合物を製造例４９−（２）と同様にして得た。 １−アセチル−３−（３−メトキシベンジル）−２，５−ピペラジンジオン （３） 下記の化合物を製造例４９−（３）と同様にして得た。 ３−（３−メトキシベンジル）−２，５−ピペラジンジオン （４） 下記の化合物を製造例４９−（４）と同様にして得た。 ２−（３−メトキシベンジル）ピペラジン （５） ジ第三級ブチル二炭酸塩（１．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ ｌ）中の溶液を、２−（３−メトキシベンジル）ピペラジン（１．８８ｇ）とト リエチルアミン（１．９０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１９ｍｌ）中の混合物 に氷水冷下で滴下した。１時間攪拌後、混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）と水 （５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合 物（４０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２− （３−メトキシベンジル）−４−（第三級ブトキシカルボニル）ピペラジン（１ ．１８ｇ）を油状物として得た。 （６） 下記の化合物を実施例８６と同様にして得た。 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−第三級ブトキ シカルボニル−２−（３−メトキシベンジル）ピペラジン（７） 下記の化合物を製造例３５と同様にして得た。 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３−メトキ シベンジル）ピペラジン塩酸塩 製造例５４ （１） ３，４−ジメチルベンジルクロライド（１０．２ｇ）とアセトアミドマ ロン酸ジエチル（１４．３ｇ）をナトリウムエトキシド（４．９４ｇ）のエタ した。濾液を減圧濃縮して、結晶を得て、これを濾取し、イソプロピルエーテル で洗浄して、２−アセチルアミノ−２−（３，４−ジメチルベンジル）マロン酸 ジエチル（１１．８ｇ）の無色結晶を得た。 （２） ２−アセチルアミノ−２−（３，４−ジメチルベンジル）マロン酸ジエ チル（１３．８ｇ）と水酸化カリウム（２．７６ｇ）を、エタノール（１３８ｍ ｌ）と水（１３８ｍｌ）の混合溶液に溶解し、溶液を還流下で８．５時間攪拌し た。室温まで冷却後、溶液を減圧濃縮し、生じた水溶液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液でｐＨ１０に調整した。溶液を酢酸エチルで洗浄し、希塩酸で酸性にし 、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を 留去して、Ｎ−アセチル−３，４−ジメチル−ＤＬ−フェニルアラニン（５．４ ２ｇ）の結晶を得た。 （３） Ｎ−アセチル−３，４−ジメチルフェニル−ＤＬ−アラニン（４９８． ０ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（２．１２Ｌ）と水（２．４６Ｌ）の混合物に溶 解した。二塩化コバルト五水和物（２．４９ｇ）とアシラーゼ（アシラーゼアマ ノ１５０００、２４．９ｇ）を溶液に加え、反応混合物のｐＨを１Ｎ水酸化ナト リウムで７．５に調整しながら、混合物を３７℃で２０時間攪拌した。生じた沈 殿物を濾取し、水（５００ｍｌ ｘ ２）で洗浄し、Ｌ−３，４−ジメチルフェニ ルアラニン（１２０．７ｇ）の結晶を得た。濾液のｐＨを希塩酸水溶液で１に調 整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下で溶媒を留去して、Ｎ−アセチル−３，４−ジメチルフェニル−Ｄ−アラニン （１６０．７２ｇ）の固形物を得た。（４） Ｎ−アセチル−３，４−ジメチルフェニル−Ｄ−アラニン（５．０ｇ） の、濃塩酸（５０ｍｌ）と酢酸（５０ｍｌ）の混合物中の溶液を還流下で２０時 間攪拌した。室温まで冷却後、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、 ３，４−ジメチルフェニル−Ｄ−アラニン塩酸塩（３．７５ｇ）の無色結晶を得 た。 （５） 塩化チオニル（５．４ｍｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に５℃以下に氷 塩浴で冷却しながら滴下し、攪拌を同温で１０分間継続した。３，４−ジメチル フェニル−Ｄ−アラニン塩酸塩（５．０ｇ）を混合物に少しずつ２０分間かけて −１５℃で加え、全体を室温で６時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。生じた 固形物をイソプロピルエーテルで粉砕して、３，４−ジメチルフェニル−Ｄ−ア ラニンメチルエステル塩酸塩（５．１０ｇ）の無色結晶を得た。（６） 炭酸カリウム（５．４５ｇ）を、３，４−ジメチルフェニル−Ｄ−アラ ニンメチルエステル塩酸塩（４．８１ｇ）の、ジクロロメタンと水の混合溶媒中 の混合物に氷冷下で少しずつ加えた。混合物にクロロアセチルクロライド（２． ２０ｍｌ）を５℃以下で１０分間かけて加え、全体を３０分間攪拌した。有機層 を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し て、（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチルアミノ）−３−（３，４−ジメチルフ ェニル）プロピオン酸メチル（６．０１ｇ）の油状物を得た。 （７） ベンジルアミン（５．４ｍｌ）と炭酸カリウム（４．０８ｇ）を、（２ Ｒ）−２−（２−クロロアセチルアミノ）−３−（３，４−ジメチルフェニル） プロピオン酸メチル（５．３３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ ）中の溶液に２０℃で順次加えた。３５℃で３時間攪拌後、混合物を氷水（４０ ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）の混合物に注いだ。混合物を濃塩酸（約１ ．４ｍｌ）でｐＨ６に調整後、有機層を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をｎ−ヘキサンで 粉砕し、濾過して、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジメチルベンジル ）−２，５−ピペラジンジオン（１．５１ｇ）の無色粉末を得た。濾液から減圧 下で溶媒を留去して、（２Ｒ）−２−［（２−ベンジルアミノアセチル）アミノ ］−３−（３，４−ジメチルフェニル）プロピオン酸メチル（５．６７ｇ）の油 状物を得た。 （８） （２Ｒ）−２−［（２−ベンジルアミノアセチル）アミノ］−３−（３ ，４−ジメチルフェニル）プロピオン酸メチル（２．５ｇ）と酢酸（０．２ｍｌ ）のイソプロピルアルコール（８．８ｍｌ）中の混合物を還流下で５時間攪拌し た。室温まで冷却後、混合物にイソプロピルエーテルを加えた。生じた沈殿物を 濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３ ，４−ジメチルベンジル）−２，５−ピペラジンジオン（１．２６ｇ）の無色結 晶を得た。 （９） 下記の化合物を製造例４９−（４）と同様にして得た。 （３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン その塩酸塩 （１０） 下記の化合物を実施例８６と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−ベンジルピペラジン （１１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−ベンジルピペラジン（２．９４ｇ） 、蟻酸アンモニウム（１．７４ｇ）と１０％パラジウム炭（０．５８ｇ）の、メ タ ノール（１１，８ｍｌ）、水（５．９ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ） の混合溶媒中の混合物を窒素雰囲気下で５０℃で５．５時間攪拌した。反応混合酢酸エチルに溶解した。溶液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下で溶媒を留去した。残留物をメタノールに溶解し、フマル酸（４６８ｍ ｇ）で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ イル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（０．２４ｇ）のフマル 酸塩（１：１）の無色粉末を得た。 製造例５５ （１） ベンズアルデヒド（１７．４ｍｌ）を、２−アミノ−２−メチル−１， ３−プロパンジオール（２０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）中の溶液に０℃で 滴下し、全体を室温で２時間攪拌した。それに水素化ホウ素ナトリウム（１１． ５ｇ）を０℃で少しずつ加え、混合物を１０分間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウ ム溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空 中で溶媒を留去して、２−ベンジルアミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ ール（２８．５４ｇ）を得た。 （２） クロロアセチルクロライド（１４．０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１５ ０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）中の２−ベンジルアミノ−２−メチル−１，３−プ ロパンジオール（２８．５ｇ）と炭酸カリウム（３０．３ｇ）の混合物に０℃で 滴下し、全体を室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出 物を水、１Ｎ塩酸と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で 溶媒を留去した。残留物を第三級ブタノール（４００ｍｌ）に溶解し、溶液をカ リウム第三級ブトキシド（１６．３８ｇ）に少しずつ加え、全体を３０分間還流 した。冷却後、溶媒を留去し、それに酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し 、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル とｎ−ヘキサンの混合物（１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムク ロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−メチ ル−３−モルホリノン（１０．８９ｇ）を得た。 （３） ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化ナトリウム（トルエ ン中３．４６Ｍ；４２ｍｌ）を、４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−５−メ チル−３−モルホリノン（１０．７７ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）中の溶液に 窒素雰囲気下で０℃で加え、全体を室温で１時間攪拌した。混合物にエタノール （２０ｍｌ）を０℃で加え、混合物のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１２に 調整した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸を加え、酸性水層を分離した。この手順を 二回繰り返し、合わせた水層を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。 酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、４ −ベンジル−３−ヒドロキシメチル−３−メチルモルホリン（９．３５ｇ）を油 状物として得た。 （４） ４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−３−メチルモルホリン（１ｇ） のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を、水素化ナトリウム（６０％油懸 濁液；０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に窒素雰囲気 下で室温で滴下し、全体を７０℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物にヨウ化メ チル（０．３４ｍｌ）を加え、全体を４０℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物 に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中 で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：４）を 溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベ ンジル−３−メトキシメチル−３−メチルモルホリン（０．７７ｇ）を油状物と して得た。 （５） ４−ベンジル−３−メトキシメチル−３−メチルモルホリン（０．７７ ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液を、１０％パラジウム炭（８０ｍｇ）の 存在下で室温で水素化した。１時間後、パラジウム炭を濾去し、真空中で濾液か ら溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、溶液に酢酸エチ ル中の４Ｎ塩化水素（４．０８ｍｌ）を加えた。混合物から真空中で溶媒を留去 して、３−メトキシメチル−３−メチルモルホリン塩酸塩（０．４ｇ）を白色固 形物として得た。 製造例５６ （１） （３Ｒ）−４−ベンジル−３−ヒドロキシメチルモルホリン（０．９４ ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を、水素化ナトリウム（６０％ 油懸濁液、０．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に窒素雰 囲気下で室温で滴下し、全体を７０℃で１時間攪拌した。冷却後、それにヨウ化 メチル（０．３１ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間攪拌した。冷却後、混 合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後 、 真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（３： ７）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 （３Ｒ）−４−ベンジル−３−メトキシメチルモルホリン（０．８８ｇ）を油状 物として得た。 （２） 下記の化合物を製造例５５−（５）と同様にして得た。 （３Ｒ）−３−メトキシメチルモルホリン塩酸塩 製造例５７ （１） 下記の化合物を製造例５６−（１）と同様にして得た。 （３Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシメチルモルホリン（２） 下記の化合物を製造例５５−（５）と同様にして得た。 （３Ｓ）−３−メトキシメチルモルホリン塩酸塩 製造例５８ （１） 下記の化合物を製造例５６−（１）と同様にして得た。 （３Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシメチルモルホリン （２） 下記の化合物を製造例５５−（５）と同様にして得た。 （３Ｓ）−３−エトキシメチルモルホリン塩酸塩 製造例５９ 下記の化合物を製造例５５−（５）と同様にして得た。 （３Ｓ）−３−ヒドロキシメチルモルホリン塩酸塩 製造例６０ （１） ヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン錯体（１．５８ｍｌ）を、（ ３Ｒ）−４−ベンジル−３−ヒドロキシメチルモルホリン（１．５ｇ）のジクロ ロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に窒素雰囲気下で−３０℃で滴下し、全体を室 温で３時間攪拌した。溶液を水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をメタノール（１００ｍ ｌ）に溶解し、溶液にメタノール中の３０％ナトリウムエトキシド溶液（２．９ ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌後、混合物に酢酸（０．９ｍｌ）を加え、全体か ら真空中で溶媒を留去した。ジクロロメタンと水を残留物に加え、有機相を分離 し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ メチルモルホリンと４−ベンジル−６−フルオロペルヒドロ−１，４−オキサゼ ピンを主成分とする粗製混合物（２．２６ｇ）を得た。得られた混合物を、さら に精製することなく、次の反応で使用した。 （２） 前記手順で得られた、（３Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロメチルモ ルホリンと４−ベンジル−６−フルオロペルヒドロ−１，４−オキサゼピンを主 成分とする粗製混合物（２．２ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。溶液 を１０％パラジウム炭（２００ｍｇ）の存在下で室温で水素化した。１時間攪拌 後、パラジウム炭を濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。二種の異性体を 、ジクロロメタン中の２％メタノールを溶離溶媒として用いるカラムクロマトグ ラフィーで分離して、（３Ｒ）−３−フルオロメチルモルホリンと６−フルオロ ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン（前者が弱極性）を得た。生成物を、酢酸エ チル中の４Ｎ塩化水素を用いる慣用の方法で、それらの塩酸塩にそれぞれ変換し た。 （３Ｒ）−３−フルオロメチルモルホリン塩酸塩（０．２１ｇ） ６−フルオロペルヒドロ−１，４−オキサゼピン塩酸塩（０．２６ｇ） 製造例６１ トリフェニルホスフィン（７．３１ｇ）を、四臭化炭素（４．６２ｇ）のジク ロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１５分間攪拌し た。溶液に、（３Ｓ）−４−第三級ブトキシカルボニル−３−ホルミルモルホリ ン（１．５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液を０℃で１０分間かけて 滴下し、３時間攪拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機層 を分離し、水層を酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル とｎ−ヘキサンの混合物（４：６）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーで精製して、（３Ｒ）−４−第三級ブトキシカルボニル−３−（２，２−ジブ ロモエテニル）モルホリンを油状物として得た。 この油状物をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、溶液にブチルリチウ ム（ヘキサン中１．６２Ｍ、９．４５ｍｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で３ ０分間攪拌後、混合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出した 。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒 を留去した。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物（２：８）を用いるシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ）−４−第三級ブトキシカ ルボニル−３−エチニルモルホリン（１．３８５ｇ）を淡黄色油状物として得た 。 製造例６２ （１） 下記の化合物を製造例５５−（５）と同様にして得た。 （３Ｓ）−３−エトキシカルボニルモルホリン塩酸塩 （２） （３Ｓ）−３−エトキシカルボニルモルホリン塩酸塩（０．３ｇ）、臭 化プロパルギル（０．３４ｍｌ）と炭酸カリウム（０．９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で溶媒 を除去した。残留物に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機層を分 離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エ チルとｎ−ヘキサンの混合物（３：７）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ）−３−エトキシカルボニル−４−（ ２−プロピニル）モルホリン（０．２２ｇ）を油状物として得た。 製造例６３ （１） トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６３ｇ）を、（Ｒ）−（ −）−２−アミノ−１−ブタノール（１．５ｇ）とベンズアルデヒド（１．７９ ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の混合物に０℃で少しずつ加え、全体を室 温で一夜攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−ブ タノール（２．６９ｇ）［IR（ニート）：3292，1460，1350，1136，1061cm-1］を 得た。クロロアセチルクロライド（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ） 中の溶液を、得られた油状物（２．６９ｇ）と炭酸カリウム（４．６ｇ）の、ア セトン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物中の混合物に０℃で加えた。１時 間攪拌後、溶媒を酢酸エチルと置き換えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１−ヒ ドロキシブチル）］−２−クロロアセトアミド（２．７３ｇ） を油状物として得た。カリウム第三級ブトキシドブトキシド（１．２２ｇ）を、 上記のように得られた油状物（２．７ｇ）の第三級ブタノール（２０ｍｌ）中の 溶液に室温で少しずつ加え、全体を一夜攪拌した。混合物から真空中で溶媒を留 去し、残留物に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、（５Ｒ）−４−ベンジル−５ −エチル−３−モルホリノン（２．３３ｇ）を油状物として得た。 （２） （５Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−３−モルホリノン（２．３ｇ） のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の溶液を水素化アルミニウムリチウム（０． ４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の懸濁液に少しずつ加え、全体を２ 時間還流した。冷却後、それに５０％テトラヒドロフラン水溶液（４ｍｌ）を加 ラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液から真空中で溶媒を留去し、残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ）−４−ベンジル−３ −エチルモルホリン（１．４４ｇ）を油状物として得た。 得られた油状物（１．４４ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中の溶液を、１０％ パラジウム炭（２００ｍｇ）を用いて大気圧下で水素化した。反応完了（７時間 ）後、触媒を濾去した。濾液に酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（２．５ｍｌ）を加 え、全体から真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、生じた沈 殿物を濾取し、乾燥して、（３Ｒ）−３−エチルモルホリン塩酸塩（１．０ｇ） を得た。 製造例６４ （１） 下記の化合物を製造例６３−（１）と同様にして得た。 （３Ｓ）−４−ベンジル−５−エチル−３−モルホリノン （２） 下記の化合物を製造例６３−（２）と同様にして得た。 （３Ｓ）−３−エチルモルホリン塩酸塩 製造例６５ ７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（２００ｍｇ）、２− ブロモエタノール（０．２８ｍｌ）と炭酸カリウム（５５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（２ｍｌ）中の混合物を９０℃で４８時間攪拌し、冷却した 。混合物を食塩水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウ ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールとクロロホルムの混合物（２： ９８）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２−ヒ ドロキシエチル）−７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタンを油状物と して得た。この油状物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、溶液にメタンスルホニ ルクロライド（０．１６ｍｌ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加えた。室 温で３０分間攪拌後、混合物を濾過し、溶媒を留去し、酢酸エチルとｎ−ヘキサ ンの混合物（２０：８０〜３０：７０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ フィーで精製して、４−（２−クロロエチル）−７−オキサ−４−アザスピロ［ ２．５］オクタン（１４０ｍｇ）を油状物として得た。 製造例６６ （３Ｒ）−３−エチルモルホリン塩酸塩（０．２ｇ）、１，４−ジクロロ−２ −ブチン（０．５ｍｌ）と炭酸カリウム（０．７１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒除去後、それに 酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エ チルで二回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶 媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：１）を溶離 溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ）− ４−（４−クロロ−２−ブチニル）−３−エチルモルホリン（０．２ｇ）を油状 物として得た。 製造例６７ （１） （３Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩（８．３ｇ）、ジ第三級 ブチル二炭酸塩（１４．３４ｇ）と水酸化ナトリウム（５．４８ｇ）の水（３０ ｍｌ）中の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物に水（５０ｍｌ）とイソプロピ ルエーテルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒 を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：９）を溶離溶 媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ，５Ｓ ）−４−第三級ブトキシカルボニル−３，５−ジメチルモルホリン（３．５５ｇ ）とメソ−４−第三級ブトキシカルボニル−３，５−ジメチルモルホリン（２． ８４ｇ）（前者が弱極性）を得た。（３Ｓ，５Ｓ）−４−第三級ブトキシカルボ ニル−３，５−ジメチルモルホリン（３．５５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ ）とトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）の混合物に溶解し、混合物を室温で２時間攪 拌した。減圧下で溶媒除去後、それに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）と ジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エ チル中の４Ｎ塩化水素（２０ｍｌ）を加えた。混合物から真空中で溶媒を留去し 、残留物をジクロロメタンとイソプロピルエーテルの混合物で粉砕して、（３Ｓ ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩（１．５６ｇ）を白色固形物とし て得た。 メソ−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩（２．８４ｇ）を、メソ−４−第三 級ブトキシカルボニル−３，５−ジメチルモルホリンから、（３Ｓ，５Ｓ）−３ ，５−ジメチルモルホリン塩酸塩（１．８４ｇ）の製造と同様にして製造した。 （２） 下記の化合物を製造例６６と同様にして得た。 （３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−ブチニル）−３，５−ジメチルモル ホリン 製造例６８ （１） 下記の化合物を製造例６５と同様にして得た。 ２−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）エタノール （２） 下記の化合物を製造例６５と同様にして得た。 ２−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）エチルメタンスルホン酸塩 この化合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。製造例６９ 下記の化合物を製造例６２−（２）と同様にして得た。 ４−（３−クロロプロピル）−３，３−ジメチルモルホリン 製造例７０ （１） 下記の化合物を、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１Ｈ−インドール −３−イル）メチル］ピペラジンから、製造例５３−（５）と同様にして得た。 （２Ｒ）−４−ベンジル−１−第三級ブトキシカルボニル−２−［（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）メチル］ピペラジン （２） 下記の化合物を製造例３３と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−２−［（１Ｈ−インドール−３− イル）メチル］ピペラジン （３） 下記の化合物を製造例３４と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−［４−（３，３−ジメチルモ ルホリノ）−２−ブチニル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ ピペラジン （４） 下記の化合物を製造例３５と同様にして得た。 （３Ｒ）−１−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−３ −［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン三塩酸塩 製造例７１ （１） 酢酸（５．４ｍｌ）を、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ ８．４ｇ）とベンズアルデヒド（１０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１４０ｍ ｌ）中の溶液に氷冷下で加えた。同温で３０分間攪拌後、溶液にトリアセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム（２６ｇ）を１０分間かけて少しずつ加えた。室温で２ 時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム（４８ｇ）の水（３００ｍｌ）中の溶 液に注いだ。水層を分離し、２４％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調整し た。このアルカリ性溶液を酢酸エチル（二回）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリ ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、２−ベンジルアミノ−２−メチル−１ −プロパノール（１３．２ｇ）の無色結晶を得た。 （２） ２−ベンジルアミノ−２−メチル−１−プロパノール（６．０ｇ）と炭 酸カリウム（６．９５ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の 混合物に氷冷下で溶解した。混合物にクロロアセチルクロライド（２．９５ｍｌ ）を２５分間かけて加え、全体を室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、希塩 酸と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した 。残留物を第三級ブチルアルコール（４０ｍｌ）に溶解し、溶液にカリウム第三 級ブトキシド（３．７６ｇ）を加えた。全体を還流下で窒素雰囲気下で４時間攪 拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液 を合わせ、全体を希塩酸と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下で溶媒を留去した。残留物をヘキサンとジイソプロピルエーテルの混合物（ １：１）で粉砕し、生じた結晶を濾取し、ヘキサンとジイソプロピルエーテルの 混合溶媒（１：１）で洗浄して、４−ベンジルアミノ−５，５−ジメチル−３− モルホリノン（４．５３ｇ）の無色結晶を得た。 （３） ４−ベンジル−５，５−ジメチル−３−モルホリノン（４．４５ｇ）を 、水素化アルミニウムリチウム（０．７７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）中の氷冷懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。５０℃で５時間攪拌後、反応混 合物を５℃以下に冷却し、それに水（０．３６ｍｌ）、１２％水酸化ナトリウム 水 セライト゜バッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わ せ、全体を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、ｎ −ヘ キサンと酢酸エチルの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、４−ベンジル −３，３−ジメチルモルホリンを油状物として得た。得られた油状物と蟻酸アン モニウム（５．７ｇ）をエタノール（３５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合溶媒に溶 解し、全体を還流下で窒素雰囲気下で１時間攪拌した。冷却後、混合物をセライ 溶解し、それに塩化水素の酢酸エチル中の４Ｎ溶液を加えた。混合物全体から溶 媒を留去し、残留物をエタノールとｎ−ヘキサンの混合物（１：１）で粉砕した 。生じた結晶を濾取し、エタノールとｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：１）で洗浄 して、３，３−ジメチルモルホリン塩酸塩（１．５６ｇ）の無色結晶を得た。 実施例６６ パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ）を、（２Ｒ） −１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジ メチルベンジル）ピペラジン（０．１６ｇ）、（３Ｓ）−３−エトキシカルボニ ル−４−（２−プロピニル）モルホリン（０．０８ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ ルエチルアミン（０．０９ｍｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の混合物 に加え、全体を室温で３０分間攪拌し、９０℃で３０分間加熱した。冷却後、混 合物に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸マ グネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘ キサンの混合物（１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ ンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３− エトキシカルボニルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン（０．２１ｇ）を 得た。 実施例６７ 下記の化合物を実施例６６と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−［（３Ｒ）−（４−第三級ブトキシカ ルボニル）モルホリン−３−イル］−２−プロピニル］ピペラジン 実施例６８ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−［（３Ｒ）−（４−第三級ブトキシカ ルボニル）モルホリン−３−イル］−２−プロピニル］ピペラジン（１．６０７ ｇ）の酢酸エチル（１６ｍｌ）中の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中４Ｎ、３ｍ ｌ）を加えた。室温で８時間攪拌後、混合物から減圧下で溶媒を留去して、（２ Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４ −ジメチルベンジル）−４−［３−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］−２− プロピニル］ピペラジン二塩酸塩（１．４３ｇ）を固形物として得た。 実施例６９ パラホルムアルデヒド（０．０３４ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）を、（ ２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３， ４−ジメチルベンジル）−４−（２−プロピニル）ピペラジン（０．２１ｇ）、 （３Ｓ）−３−メトキシメチルモルホリン（０．０９ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（０．１ｍｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の混合物に 加え、全体を室温で３０分間攪拌し、７０℃で２．５時間加熱した。冷却後、混 合物に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸マ グネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、クロロホルム中の３ ％メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−メトキシメチ ルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジンを得た。それを酢酸エチルに溶解し 、溶液に酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素を加えた。混合物から真空中で溶媒を留去 し、残留物を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合物で粉砕して、（２Ｒ） −１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジ メチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−メトキシメチルモルホリノ）− ２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩（０．１６ｇ）を得た。 実施例７０ 下記の化合物を実施例６９と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｒ）−３−フルオロメチ ルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（テトラヒドロ−６−フルオロ −１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２−ブチニル］ピペラジン二塩 酸塩 実施例７１ 下記の化合物を実施例３１と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３−メトキシメチル−３−メ チルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−エトキシメチ ルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩（３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジ メチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （４） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシメ チルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （５） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（２Ｓ）−２−メトキシメチ ルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （６） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（２Ｒ）−２−メトキシメチ ルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （７） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−（（３Ｒ）−３−メト キシメチルモルホリノ）−２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例７２ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−クロロ−２−ブチニル］ピペラジン （１．２ｇ）、（３Ｓ）−３−エトキシカルボニルモルホリン塩酸塩（０．４３ ｇ）、炭酸カリウム（１．０９ｇ）と微量のヨウ化カリウムのＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（５０ｍｌ）中の混合物を５５℃で１２時間攪拌した。冷却後、溶 媒を留去し、それに酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウ ムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの 混合物（２：３）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル ］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−エトキシ カルボニルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン（０．２９ｇ）を油状物と して得た。 実施例７３ 下記の化合物を実施例７２と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｒ）−３−エチルモルホ リノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−［４−（（３Ｓ）−３−エチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−［（１ Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−（（３Ｓ）−３−メト キシメチルモルホリノ）−２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩 実施例７４ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−エトキシカルボニル モルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン（０．４２ｇ）のエタノール（３０ｍ ｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を加え、全体を室温で ２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留水溶液を濃塩酸で中和した。溶液 をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶 媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ ル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−カルボ キシモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン（０．２６ｇ）を油状物として得 た。 実施例７５ ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、０．３２ｍｌ）を、（２Ｒ ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４− ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−カルボキシモルホリノ）−２ −ブチニル］ピペラジン（０．１３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （８５ｍｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（０．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物 に加え、全体を室温で５時間攪拌した。溶媒留去後、残留物にジクロロメタンと 炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後 、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ジクロロメタン中の３％メタノールを溶 離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ） −１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジ メチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−ジメチルカルバモイルモルホリ ノ）−２−ブチニル］ピペラジンを得た。それを酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解 し、溶液に酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（０．２６ｍｌ）を加えた。混合物から 真空中で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合物で 粉砕して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−ジメチルカ ルバモイルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩（０．１２ｇ）を 固形物として得た。 実施例７６ 下記の化合物を実施例５と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−｛３−［２−（４−メト キシ）ピリジル］−２−プロピニル｝ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−｛３−［２−（４−メトキシ）ピリジ ル］−２−プロピニル｝ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−｛３−［２−（４−メチ ル）ピリジル］−２−プロピニル｝ピペラジン二塩酸塩 （４） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−｛３−［２−(４−メトキシカルボニ ル)ピリジル］−２−プロピニル｝ピペラジン二塩酸塩 実施例７７ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［ （１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン（０．２０ｇ）、（３Ｓ， ５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−クロロ−２−ブチニル）モルホリン（０ ．１１ｇ）と炭酸カリウム（０．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ｍｌ）中の混合物を６０℃で３時間攪拌した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、 残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離 し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチ ル中の３％メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ イル］−４−［４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−２−ブ チニル］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジンを得た。 それを酢酸エチルに溶解し、溶液に酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素を加えた。混合 物から真空中で溶媒を留去し、残留物をイソプロピルエーテルで粉砕して、（２ Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（ （３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−［（１ Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩（０．１１ｇ）を得た 。 実施例７８ 下記の化合物を実施例７７と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−［４−（（３Ｒ）−３−エチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−［（１ Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−［３−（３，３−ジメチルモルホリノ）プロピル］−２−［（１Ｈ−インド ール−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−｛２−［７−オキサ−４−アザスピロ ［２．５］オクタン−４−イル］エチル｝｝ピペラジン二塩酸塩 （４） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（３，３−ジメチルモルホリノ ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 実施例７９ 下記の化合物を実施例５と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−［２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル］−２−［（１Ｈ−インドー ル−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩（２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（３，３−ジメチルモルホリノ ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 実施例８０ 下記の化合物を実施例３９と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（３Ｒ）−３−エチルモルホ リノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシメ チルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（２Ｓ）−２−メトキシメチ ルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （４） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（３Ｓ）−３−メトキシメチ ルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （５） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（２−メトキシメチルモルホリ ノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （６） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（（３Ｓ）−３−メトキシメチ ルモルホリノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 （７） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（２−メトキシメチルモルホリ ノ）プロピル］ピペラジン塩酸塩 （８） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［２−（（３Ｓ）−３− メトキシメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩（９） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［２−（（３Ｒ）−３− メトキシメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （１０） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（（３Ｒ）−３−メトキシメ チルモルホリノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 実施例８１ 下記の化合物を実施例３７と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（３Ｒ）−３−フルオロメチ ルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（３−メトキシメチル−３−メ チルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（３Ｓ）−３−エトキシメチ ルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （４） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（３Ｒ）−３−メトキシメチ ルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （５） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（２Ｒ）−２−メトキシメチ ルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （６） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−［２−（（３Ｓ）−３−エチルモルホリノ） エチル］ピペラジン二塩酸塩 （７） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［２−（（２Ｓ）−２− メトキシメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩（８） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［２−（（２Ｒ）−２− メトキシメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （９） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ） −３，５−ジメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 （１０） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −４−［２−（（３Ｒ）−３−エチルモルホリノ）エチル］−２−［（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 （１１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −４−［２−（（３Ｓ）−３−エチルモルホリノ）エチル］−２−［（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 実施例８２ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ）−３−メトキシメチルモ ルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン（０．０９ｇ）のメタノール（１０ｍｌ ）中の溶液を、１０％パラジウム炭（４０ｍｇ）の存在下で室温で水素化した。 １時間後、パラジウム炭を濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。残留物を 、メタノールと酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムク ロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ チル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ ）ー３−メトキシメチルモルホリノ）ブチル］ピペラジンを得た。それを酢酸エ チル（１０ｍｌ）に溶解し、それに酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（０．５ｍｌ） を加えた。混合物から真空中で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルとイソプロピ ルエーテルの混合物で粉砕し、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ チル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（３Ｓ ）−３−メトキシメチルモルホリノ）ブチル］ピペラジン二塩酸塩（０．０３ｇ ）を固形物として得た。 実施例８３ 下記の化合物を実施例８２と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−｛３−［２−（４−メトキシ）ピリジ ル］プロピル｝ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−｛３−［２−（４−メチ ル）ピリジル］プロピル｝ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−｛３−［２−(４−メトキシカルボニ ル)ピリジル］プロピル｝ピペラジン二塩酸塩 実施例８４ ２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン二塩酸塩（１０４ｍｇ ）と炭酸カリウム（１９６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中 の攪拌懸濁液に、４−（４−クロロ−２−ブチニル）−３，３−ジメチルモルホ リン塩酸塩（８４．５ｍｇ）を窒素雰囲気下で５℃で加え、混合物を室温まで一 夜徐々に加温した。上記の攪拌懸濁液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンゾイルクロライド（９８．２ｍｇ）を５℃で加え、混合物をこの温度で１時 間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥した。ジクロロメタンとメタノールの混合物（５０：１）を用いる通 常のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、１−［３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（３，３−ジメチルモルホ リノ）−２−ブチニル］−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジ ンを得て、これを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素で処理して 、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（３， ３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（３，４−メチレンジオキシ ベンジル）ピペラジン二塩酸塩（１０７ｍｇ）を粉末として得た。 実施例８５ 下記の化合物を実施例８４と同様にして得た。 （１） １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４− （３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（４−ヒドロキシメチ ル−３−メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 （２） ２−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチル］−１−［３， ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（３，３−ジメチル モルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （３） １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４ −（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（４−メトキシ−３ −メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 実施例８６ １−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２，３−ジメトキシベンジル）ピ ペラジン（０．６５ｇ）とトリエチルアミン（０．２９３ｍｌ）のジクロロメタ ン（１７ｍｌ）中の混合溶液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ ルクロライド（０．５３４ｇ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の溶液を氷冷 下で滴下した。同温で２時間攪拌後、反応混合物を水（４０ｍｌ）とジクロロメ タン（２５ｍｌ）の混合溶媒に注ぎ、全体を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９ に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下で溶媒を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１ ）を用いるシリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化 合物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、１−［３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（２， ３−ジメトキシベンジル）ピペラジン（０．８４ｇ）を得た。 実施例８７ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２，３−ジ メトキシベンジル）ピペラジン（０．９１２ｇ）、３，３−ジメチル−４−（４ −クロロ−２−ブチニル）モルホリニン塩酸塩（０．１０６ｇ）、炭酸カリウム （０．１６７ｇ）とヨウ化カリウム（６７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（１．３ｍｌ）中の混合物を６５℃で９０分間攪拌し、冷却した。混合物を氷 水（３０ｍｌ）に注ぎ、全体を重炭酸ナトリウムでｐＨ９に調整し、酢酸エチル （３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノール の混合溶媒（４０：１）を用いるシリカゲル（８ｇ）カラムクロマトグラフィー で精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、１−［３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２，３−ジメトキシベ ンジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラ ジ ンの無色油状物を得た。油状物を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、溶液を塩化水 素の酢酸エチル中の４Ｎ溶液（０．３０ｍｌ）で氷冷下で処理し、減圧下で溶媒 を留去して、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ ２，３−ジメトキシベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）− ２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩（０．１８ｇ）の無色粉末を得た。 実施例８８ 下記の化合物を実施例８６と同様にして得た。 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ベンジルオ キシカルボニル）−２−［（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ピペラジン 実施例８９ 下記の化合物を実施例８７と同様にして得た。 （１） １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（１ Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリ ノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （２） １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３− メトキシベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチル）モルホリノ−２−ブチニ ル］ピペラジン二塩酸塩 実施例９０ 下記の化合物を実施例９と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル ］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−［３−（メチルアミ ノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 （２） （２Ｒ）−１−［３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル ）ベンゾイル］−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ −２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 （３） （２Ｒ）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル ］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−［３−ニトロ−５− （トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 （４） （２Ｒ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３，３− ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−１−［３−（メチルアミノ）−５−（ トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（５） （２Ｒ）−１−［３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル ）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３，３− ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 （６） （２Ｒ）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３，３− ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−１−［３−ニトロ−５−（トリフルオ ロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 製造例７２ 下記の化合物を製造例３８と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−（２−ヒドロキシエチル ）ピペラジン （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン 製造例７３ 下記の化合物を実施例３９と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−（２−メタンスルホニル オキシエチル）ピペラジン（２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル ）ピペラジン 製造例７４ 下記の化合物を製造例３７と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［ （１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−（４−クロロ−２−ブチニル） ピペラジン 製造例７５ （１） 下記の化合物を製造例４６−（４）と同様にして得た。 １−アセチル−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）メチレン−２，５ −ピペラジンジオン （２） 下記の化合物を製造例４６−（５）と同様にして得た。 ３−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−２，５−ピペラジンジオン （３） 下記の化合物を製造例４７−（３）と同様にして得た。 ２−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン・ジヒドロブロミド （４） ２−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン・ジヒドロブロ ミド（２４０ｍｇ）の４８％臭化水素酸（８ｍｌ）中の攪拌溶液を還流下で４８ 時間加熱した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、 生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、２−（３−ヒドロキシ−４−メ チルベンジル）ピペラジン・ジヒドロブロミド（１７５ｍｇ）を粉末として得た 。 実施例９１ 下記の化合物を実施例８４と同様にして得た。 （１） １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４− （３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（３−ヒドロキシ−４ −メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 （２） １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４− （３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（３−メトキシ−４− メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 （３） １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４− （３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（４−ヒドロキシ−３ −メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 製造例７６ 下記の化合物を製造例７５−（４）と同様にして得た。 ２−（４−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）ピペラジン・ジヒドロブロミド 製造例７７ （１） 下記の化合物を製造例４６−（４）と同様にして得た。 １−アセチル−３−（３−ニトロフェニル）メチレン−２，５−ピペラジンジ オン （２） １−アセチル−３−（３−ニトロフェニル）メチレン−２，５−ピペラ ジンジオン（１０．２ｇ）、トリエチルアミン（６．４３ｍｌ）とジ第三級ブチ ル二炭酸塩（２３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の混 合物を、１０％パラジウム炭（５０％湿潤、１ｇ）を用いて２〜３気圧で室温で 水素化した。触媒濾去後、溶媒を留去して濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと 水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下で溶媒を留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２０ ：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を 含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去した。生じた沈殿物を濾取し、メタノール で洗浄して、１−アセチル−３−［３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）ベ ンジル］−２，５−ピペラジンジオン（１．３ｇ）を無色粉末として得た。 （３） 下記の化合物を製造例４６−（５）と同様にして得た。 ３−［３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル］−２，５−ピペラ ジンジオン （４） ３−［３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル］−２，５− ピペラジンジオン（０．７５ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中の溶液を、 室温で４時間攪拌した。溶媒留去後、残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）とメ タノール（３ｍｌ）の混合物に溶解し、それにベンズアルデヒド（０．７４２ｇ ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１１ｇ）を加えた。全体をを 室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの 混合物（２５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 目的化合物を含む画分を集め、イソプロピルアルコールで粉砕して、２−［３− （ベンジルアミノ）ベンジル］−３，６−ピペラジンジオン（０．４３ｇ）を無 色結晶として得た。 （５） ２−［３−（ベンジルアミノ）ベンジル］−３，６−ピペラジンジオン （０．４５ｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（８１ｍｇ）、トリアセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ）と酢酸（１７５ｍｇ）の、１，２−ジク ロロエタン（１５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物中 の懸濁液を室温で５時間攪拌した。次いで、反応混合物に、３７％ホルムアルデ ヒド水溶液（０．１ｍｌ）、酢酸（０．２ｍｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（０．６０ｇ）をさらに加え、全体をさらに２時間攪拌した。混合物 を減圧濃縮し、残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１）を 用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分 を集め、減圧下で溶媒を留去した。生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルアルコ ールで洗浄して、２−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジル］− ３，６−ピペラジンジオン（０．４６ｇ）を無色結晶として得た。 （６） 下記の化合物を製造例４９−（４）と同様にして得た。 ２−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジル］ピペラジン この化合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。製造例７８ 下記の化合物を製造例５０と同様にして得た。 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−（Ｎ− メチルアミノ）ベンジル］ピペラジン 実施例９２ 下記の化合物を製造例４９−（５）ないし実施例８６と同様にして得た。 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−Ｎ−ベ ンジル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジル］−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ ペラジン 実施例９３ 下記の化合物を実施例８７と同様にして得た。 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（３， ３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−［３−（Ｎ−メチルアミノ） ベンジル］ピペラジン その三塩酸塩 実施例９４ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（３， ３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−［３−（Ｎ−メチルアミノ） ベンジル］ピペラジン（０．１９ｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５０μ ｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ）と酢酸（２２μｌ） のジクロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応 混合物に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２５μｌ）、酢酸（１０μｌ）とト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）をさらに加え、全体をさらに １時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタ ンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。 残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（４０：１）を用いるシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下 で溶媒を留去し、塩化水素の酢酸エチル中の４Ｎ溶液で処理して、１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）ベンジル］−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル ］ピペラジン三塩酸塩（０．２１ｇ）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 25/00 25/00 25/04 25/04 27/02 27/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 403/06 403/06 403/14 403/14 413/06 413/06 413/12 413/12 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 永久 良輝 奈良県奈良市法蓮町559―１―303 (72)発明者 中井 一夫 兵庫県尼崎市武庫之荘東１―27―18―503 (72)発明者 石田 淳也 大阪府池田市緑ヶ丘２―２―10―202 (72)発明者 真鍋 孝司 兵庫県川西市丸山台１―２―103 (72)発明者 小西 信清 京都府長岡京市粟生田内22―７ (72)発明者 寺坂 忠嗣 大阪府池田市畑４―７―21―Ａ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｙは結合または低級アルキレン、 Ｒ1は、置換基を有していてもよいアリール、 Ｒ2はアリールまたはインドリルであって、その各々は置換基を有していても よい、 Ｒ3は水素または低級アルキル、 Ｒ4はピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキニル； Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アル キル； ヒドロキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル； 低級アルカノイル（低級）アルコキシ（低級）アルキル； ヒドロキシ（低級）アルキルまたはモルホリニル（低級）アルキルを有するフェ ニル（低級）アルキル； アル（低級）アルコキシカルボニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ（またはジま たはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択された置換 基を１ないし３個有していてもよい（２−ピリジル）（低級）アルキル； 低級アルコキシまたはアミノを有していてもよい（３−ピリジル）プロピル； 低級アルコキシまたはアミノを有していてもよい（３−ピリジル）ブチル； 低級アルコキシまたはアミノを有していてもよいピリジル（低級）アルケニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ（またはジま たはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択された置換 基を１ないし３個有していてもよい（２−ピリジル）（低級）アルキニル； 低級アルコキシまたはアミノを有していてもよい（３−ピリジル）（低級）アル キニル； ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルであって、その各々は置 換基を有していてもよい； 低級アルキル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アル キル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりな る群から選択された置換基を１または２個有していてもよいイミダゾリル（低級 ）アルキル； ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、低級アルコキシカ ルボニル（低級）アルキル、モルホリニル（低級）アルキルまたはモルホリニル カルボニル（低級）アルキルを有していてもよいピラゾリル（低級）アルキル； 低級アルキルを有していてもよいチアゾリル（低級）アルキル； ヒドロキシ（低級）アルキルまたは低級アルコキシを有していてもよいピペリジ ル（低級）アルキル； エチル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび低級アルコ キシ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個有するモ ルホリニル（低級）アルキル； 低級アルキルおよび低級アルコキシ（低級）アルキルを有するモルホリニル（低 級）アルキル； （３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル； 低級アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいモルホ リノ（低級）アルケニル； 低級アルコキシカルボニルを有していてもよい（２−または３−モルホリニル） （低級）アルケニル、 低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいピロリジニル（低級）アル キニル； エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、スピロシクロ（低級）アルキル 、 低級アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ（ 低級）アルキル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルコキシカルボニル およびハロ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個有 していてもよいモルホリニル（低級）アルキニル； メチルおよび低級アルコキシを有するモルホリニル（低級）アルキニル； （ジメチルモルホリノ）（低級）アルキニル； ハロゲンを有するホモモルホリニル（低級）アルキニル； 低級アルカノイルを有していてもよい（モルホリニルアミノ）プロピル； 置換基を有していてもよいチオモルホリニル（低級）アルキニル； ホモモルホリニルアミノ（低級）アルキル； チオモルホリニルアミノ（低級）アルキル；または 飽和複素環イミノ（低級）アルキル、飽和複素環アミノカルボニル（低級）アル キルまたは飽和複素環（低級）アルコキシ（低級）アルキルであって、その各々 は置換基を有していてもよい； ただし、 Ｒ4が２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル、３− （３−ピリジル）プロピル、３−（３−ピリジル）−２−プロピニル、４−［（ ２−メトキシメチル）ピロリジノ］−２−ブチニル、４−チオモルホリノ−２− ブチニル、３−（モルホリノアミノ）プロピル、４−モルホリノ−２−ブテニル 、４−モルホリノ−２−ブチニルまたは４−（３，３−ジメチルモルホリノ）− ２−ブチニルである場合、 Ｒ1は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルではない、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物およびその塩。 ２．Ｙが低級アルキレン、 Ｒ1が、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、低級 アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノおよびニトロよりなる群から選択さ れた置換基を１または２個有していてもよいＣ6−Ｃ10アリール、 Ｒ2がＣ6−Ｃ10アリールまたはインドリルであって、その各々は、低級ア ルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルキレンジ オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アル キルアミノおよびジ（低級）アルキルアミノよりなる群から選択された置換基を １ないし３個有していてもよい、 Ｒ3が水素、 Ｒ4がピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ（またはジま たはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択された置換 基を１ないし３個有していてもよい（２−ピリジル）プロピル； ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルであって、その各々は、 低級アルキル、アル（低級）アルキルおよびピリジル（低級）アルキルよりなる 群から選択された置換基を１または２個有していてもよい； 低級アルキル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アル キル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりな る群から選択された置換基を１または２個有するよいイミダゾリル（低級）アル キル； イソプロピル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アル キル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりな る群から選択された置換基を１または２個有する（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）（低級）アルキル； イソプロピル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アル キル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりな る群から選択された置換基を１または２個有する（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）（低級）アルキル； ヒドロキシ（低級）アルキルまたは低級アルコキシを有していてもよいピペリジ ル（低級）アルキル； エチル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび低級アルコ キシ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個有するモ ルホリニル（低級）アルキル； 低級アルキルおよび低級アルコキシ（低級）アルキルを有するモルホリニル（低 級）アルキル； （３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル； 低級アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいモルホ リノ（低級）アルケニル； 低級アルコキシカルボニルを有していてもよい（２−または３−モルホリニル） （低級）アルケニル； 低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいビロリジニル（低級）アル キニル； エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、スピロシクロ（低級）アルキル 、低級アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ （低級）アルキル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルコキシカルボニ ルおよびハロ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個 有していてもよいモルホリニル（低級）アルキニル； メチルおよび低級アルコキシ（低級）アルキルを有するモルホリニル（低級）ア ルキニル； （ジメチルモルホリノ）（低級）アルキニル；または ハロゲンを有していてもよいホモモルホリニル（低級）アルキニル、 である請求項１に記載の化合物。 ３． Ｙが低級アルキレン、 Ｒ1が、トリハロ（低級）アルキル、ハロゲン、低級アルキルアミノ、ジ（低 級）アルキルアミノおよびニトロよりなる群から選択された置換基を１または２ 個有するフェニル、 Ｒ2がフェニルまたはインドリルであって、その各々が低級アルキル、トリハ ロ（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級 ）アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ（低級）アルキルア ミノよりなる群から選択された置換基を１または２個有する、 Ｒ3が水素、 Ｒ4が、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ （低級）アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択された置換基を１ないし３ 個有していてもよい（２−ピリジル）プロピル； エチル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび低級アルコ キシ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個有するモ ルホリニル（低級）アルキル； エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、スピロシクロ（低級）アルキル 、低級アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ （低級）アルキル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルコキシカルボニ ルおよびハロ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個 有していてもよいモルホリニル（低級）アルキニル、 である請求項２に記載の化合物。 ４．（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル ］−４−［４−（（３Ｓ）−３−エチルモルホリノ）−２−ブチニル ］−２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン、 （２） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（２Ｓ）−２− メトキシメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン、 （３） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（３Ｒ）−３− メトキシメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン、 （４） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（（２Ｒ）−２− メトキシメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン、 （５） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−［２−（（ ２Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン、 および （６） （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −４−［２−（（３Ｒ）−３−エチルモルホリノ）エチル］−２− ［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン よりなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または医薬として許容され るその塩。 ５．請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法であって、 （１）式（ＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）で 表される化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ） Ｗ1−Ｒ4 （IV） （式中、Ｒ4は請求項１に定義の通りであり、 Ｗ1は脱離基、 を意味する。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹはそれぞれ請求項１に定義の通りである。 ） で表される化合物またはその塩を得る、 （２）式（Ｉａ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ（ またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択 された置換基を１ないし３個有していてもよい２−ピリジル；または低級アルコ キシまたはアミノを有していてもよい３−ピリジル、 Ｚ1は低級アルキニレン、 をそれぞれ意味する。） で表される化合物またはその塩を、脱離反応に付して、式（Ｉｂ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＹおよびＲ5はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｘ1は低級アルキレン、 を意味する。） で表される化合物またはその塩を得る、 （３）式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｘ2は低級アルキレン、 を意味する。） で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を 、式（Ｖ） Ｈ2Ｎ−Ｒ6 （V） （式中、Ｒ6は、置換基を有していてもよい飽和複素環を意味する。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉｃ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｘ2およびＹはそれぞれ前記定義の通りである。 ） で表される化合物を得る、 （４）式（ＶＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｘ3は低級アルキレン、 Ｗ2は脱離基、 をそれぞれ意味する。） で表される化合物またはその塩を、式（ＶＩＩ） Ｈ−Ｒ7 （VII） （式中、Ｒ7はピリジル（低級）アルキルアミノ； Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ； 低級アルキル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、ピリジル（低級）アル キル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンよりな る群から選択された置換基を１または２個有していてもよい１−イミダゾリル； ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、低級アルコキシカ ルボニル（低級）アルキル、モルホリニル（低級）アルキルまたはモルホリニル カルボニル（低級）アルキルを有していてもよい１−ピラゾリル； ヒドロキシ（低級）アルキルまたは低級アルコキシを有していてもよいピペリジ ノ； エチル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび低級アルコ キシ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個有するモ ルホリノ； 低級アルキルおよび低級アルコキシ（低級）アルキルを有するモルホリノ； ３，５−ジメチルモルホリノ； 低級アルカノイルを有していてもよいモルホリニルアミノ； ホモモルホリニルアミノ；または チオモルホリニルアミノ、 を意味する。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉｄ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｘ3およびＹはそれぞれ前記定義の通りである。 ） で表される化合物またはその塩を得る、 （５）式（ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｚ2は低級アルケニレン、 Ｗ3は脱離基、 をそれぞれ意味する。） で表される化合物またはその塩を、式（ＩＸ） Ｈ−Ｒ8 （IX） （式中、Ｒ8は、低級アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルキルを有して いてもよいモルホリノを意味する。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉｅ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、ＹおよびＺ2はそれぞれ前記定義の通りである。 ） で表される化合物またはその塩を得る、 （６）式（Ｘ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｚ3は低級アルキニレン、 Ｗ4は脱離基、 をそれぞれ意味する。） で表される化合物またはその塩を、式（ＸＩ） Ｈ−Ｒ9 （XI） （式中、Ｒ9は、低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいピロリジ ノ； エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、スピロシクロ（低級）アルキル 、低級アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキシ （低級）アルキル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルコキシカルボニ ルおよびハロ（低級）アルキルよりなる群から選択された置換基を１または２個 有していてもよいモルホリノ： メチルおよび低級アルコキシを有するモルホリノ； ジメチルモルホリノ；またはハロゲンを有するホモモルホリノ、 を意味する。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉｆ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、ＹおよびＺ3はそれぞれ前記定義の通りである。 ） で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 ６．医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物または医薬と して許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。 ７．請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。 ８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の有効量をヒ トまたは動物に投与することからなる、タキキニン介在性疾患の治療または予防 方法。 ９．請求項１に記載の化合物のタキキニン拮抗薬としての用途。 １０．請求項１に記載の化合物の、タキキニン介在性疾患の治療または予防のた めの医薬の製造への利用。
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