JPH05247033A - ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、コレシストキニン
（ＣＣＫ）拮抗作用を有する新規ベンゾジアゼピン誘導
体に関するものであり医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】この発明の下記式（Ｉ）で示されるベン
ゾジアゼピン誘導体のラセミ体は特開平２−５６４８１
号公報で公知であるが、その光学活性体である該ベンゾ
ジアゼピン誘導体（Ｉ）は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】この発明はさらに優れ
た医薬品の開発を意図してなされたものである。

【０００４】

【発明の構成】この発明は新規ベンゾジアゼピン誘導体
および医薬として許容されるその塩に関する。さらに詳
細には、この発明はコレシストキニン（ＣＣＫ）拮抗物
質であり、従って膵炎、過敏性腸症侯群、急性閉塞性胆
のう炎、胃不全麻痺、膵癌、インスリノーマ、嘔吐、食
欲調節、痛み等のための予防および／または治療薬とし
て有用な新規ベンゾジアゼピン誘導体および医薬として
許容されるその塩に関する。この発明のベンゾジアゼピ
ン誘導体は下記式（Ｉ）で示すことができる。

【化２】 この発明に従って新規ベンゾジアゼピン誘導体（Ｉ）は
下記反応式で説明される製造法によって製造することが
できる。

【０００５】製造法１

【化３】

【０００６】製造法２

【化４】

【０００７】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される
好適な塩は常用の無毒性塩であり、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩のような
金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸
塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられ
る。この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に
説明する。

【０００８】製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させること
により製造することができる。化合物（ＩＩＩ）の好適
な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等）等が挙げられる。この反応は通常、
例えば１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン等の溶媒中で行われるが反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる
溶媒中でも反応を行うことができる。反応温度は特に限
定されないが、通常は加温下または加熱下に反応が行わ
れる。

【０００９】製造法２ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合
物（Ｖ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはその塩と反応させることにより製造することがで
きる。化合物（ＩＶ）のアミノ基における好適な反応性
誘導体としては、化合物（ＩＶ）とアルデヒド、ケトン
等のようなカルボニル化合物との反応によって生成する
シッフの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性
体；化合物（ＩＶ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアミド等のよ
うなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導
体；化合物（ＩＶ）と三塩化燐またはホスゲンとの反応
によって生成する誘導体等が挙げられる。化合物（Ｖ）
のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、
酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エス
テル等が挙げられる。その好適な例としては酸塩化物、
酸アジ化物；例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジ
フェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置
換された燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、
例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のアルカ
ンスルホン酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸また
はトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安
息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水
物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾ
ールとの活性化アミド；または例えばシアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル 、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化
エステル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−
ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これら
の反応性誘導体は使用すべき化合物（Ｖ）の種類によっ
てそれらの中から任意に選択することができる。

【００１０】反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で
行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、
その他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができ
る。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用して
もよい。化合物（Ｖ）を遊離酸の形またはその塩の形で
反応に使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリ
ノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジ
イソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−
カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレ
ン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリ
アルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オ
キシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニ
ル；塩化オキサリル、トリフェニルホスフィン；２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２
−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリ
ウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応によって調製し
たいわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤
の存在下に反応を行うのが好ましい。反応はまたアルカ
リ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機塩基ま
たは有機塩基の存在下に行なってもよい。反応温度は特
に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に反応を行うこ
とができる。

【００１１】目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩はＣＣＫ拮抗物質であり、特に膵炎の治療薬
として有用である。目的化合物（Ｉ）の有用性を示すた
めに、目的化合物（Ｉ）の薬理作用を以下に示す。 ［Ｉ］試験化合物 （３Ｓ）−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チル］−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５
−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（以下、単に試験化合物と称す）

【００１２】［ＩＩ］試験方法及び結果 （１）マウスセルレイン誘発膵炎に対する効果 ４〜５週令のＩＣＲ系雄性マウスを２４時間絶食させ
る。その間水は自由に与える。試験化合物に対して１０
倍モルの炭酸水素ナトリウムを含む０．９％塩化ナトリ
ウム水溶液に溶解した試験化合物をマウスに静脈注射
し、３０分後に０．９％塩化ナトリウム水溶液に溶解し
たセルレイン（５０μｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与する。
さらに１時間毎にセルレインを同様に投与する（計７回
投与）。セルレイン最終投与３時間後、ハサミを用いて
断頭し、採血する。血清中のα−アミラーゼ量をアッセ
イし、これを膵炎の指標とした。下記式で示される抑制
率（％）よりＥＤ₅₀値を求めた。

【数１】 尚、正常群には、試験化合物及びセルレインの代わりと
して０．９％塩化ナトリウム水溶液を投与し、膵炎群に
は試験化合物の代わりとして０．９％塩化ナトリウム水
溶液を投与する。 ＥＤ₅₀＝０．０９ｍｇ／ｋｇ

【００１３】（２）［¹²⁵Ｉ］ＣＣＫ−８のラット膵臓
ＣＣＫ受容体結合に対する抑制作用（ＣＣＫ拮抗作用） Ｓ．Ｄ．（Ｓｐｒａｕｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラ
ットの膵臓摘出後膜標品を調製し、［¹²⁵Ｉ］ＣＣＫ−
８の特異的結合に対する試験化合物の拮抗作用を調べ
た。

【表１】 目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩
は、特に溶解性、膵炎に対する効果の点で、公知ラセミ
化合物より優れている。

【００１４】目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩は通常人を含めて哺乳動物に、カプセル、マ
イクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロッ
プ、エアゾル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマル
ジョン等のような常用の医薬組成物の形で投与すること
ができるが、特に注射剤が好ましい。この発明の医薬組
成物は、例えばしょ糖、スターチ、マンニット、ソルビ
ット、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カ
ルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、しょ糖、スターチ等の結
合剤、例えばスターチ、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキ
シプロピルスターチ、グリコールスターチナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシ
ウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤、例えばクエン
酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、例
えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、例えばクエ
ン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、例えばメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸
アルミニウム等の懸濁剤、分散剤、例えば水のような水
性希釈剤、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、
白灯油等のベースワックスのような医薬用として常用さ
れる種々の有機または無機担体物質を含んでいることが
できる。有効成分は通常単位投与量０．０１ｍｇ／ｋｇ
ないし５０ｍｇ／ｋｇを１日１回ないし４回投与すれば
よい。しかしながら、上記投与量は患者の年齢、体重、
条件または投与方法によって増減してもよい。以下この
発明を製造例および実施例に従ってさらに詳細に説明す
る。

【００１５】製造例１ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−ア
セトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（１５８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５
８ｌ）溶液に水素化ナトリウム（２３ｇ）を内温６℃以
下で撹拌下に加え、同温にて１５分撹拌する。混合物に
クロロアセトニトリル（３６．７ｍｌ）を内温８℃以下
で滴下し、同温にて１時間３０分撹拌後、反応液を冷水
（１１ｌ）に撹拌しながら注ぐ。この混合物を３０分撹
拌後、析出物を濾取し、水洗（０．５ｌ×４）後３５℃
にて減圧乾燥して、（３ＲＳ）−１−シアノメチル−
１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−アセトキシ−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１８５ｇ）
を得る。

【００１６】製造例２ （３ＲＳ）−１−シアノメチル−１，３−ジヒドロ−５
−フェニル−３−アセトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（１８５ｇ）をテトラヒドロフラン
（１．８５ｌ）に懸濁し、ヒドラジン水和物（５９ｍ
ｌ）を室温にて加え、３５分間還流撹拌する。反応液を
室温に戻し下層の不溶油状物（約２０ｍｌ）を分液す
る。テトラヒドロフラン層を減圧濃縮し、残渣に、エタ
ノール（２７０ｍｌ）を加え、氷冷撹拌を３０分間行な
う。結晶を濾取し、冷エタノール（７０ｍｌ×２）およ
びｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄後風乾（５日間）
して、（３ＲＳ）−１−シアノメチル−１，３−ジヒド
ロ−５−フェニル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（９５．７ｇ）を得る。

【００１７】製造例３ （３ＲＳ）−１−シアノメチル−１，３−ジヒドロ−５
−フェニル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（１１２ｇ）を塩化メチレン（１．
１２ｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（９１ｍｌ）を加
え、トシルクロリド（１１０ｇ）を内温４℃以下で分割
しながら加え、同温にて４０分撹拌する。無水アセトニ
トリル（３．３６ｌ）へアンモニアガスを激しく吹き込
みながら、内温３５〜４０℃に加熱し、前記の混合物を
３０分要して滴下し、同温にて３０分間反応させる。不
溶物を濾去し、濾液を濃縮し、酢酸エチル（１．２ｌ）
を加え、水洗（０．２ｌ×３）する。水洗液を酢酸エチ
ル（０．３ｌ×２）で抽出する。抽出液を合わせ、飽和
食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して油状物を得る。油状物を酢酸イソプロピル
（１．２ｌ）に溶解する。（１Ｒ）−（−）−１０−カ
ンファースルホン酸（６９ｇ）をアセトニトリル（０．
６ｌ）に加熱溶解した溶液を前記溶液へ室温で加え、内
温３０〜３５℃で４時間撹拌する。３，５−ジクロロサ
リチルアルデヒド（１．５ｇ）を加え、内温３０〜３５
℃で６０時間撹拌する。析出物を濾取し、酢酸イソプロ
ピル（１００ｍｌ×２）次いでｎ−ヘキサン（１００ｍ
ｌ）で洗浄後風乾して、（３Ｓ）−１−シアノメチル−
３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン・（１Ｒ）−
（−）−１０−カンファースルホン酸塩（１２８．７
ｇ）を得る。[α]²¹ _D=-83.2 (C=1, メタノール)

【００１８】製造例４ インドール−２−カルボン酸（５３．１ｇ）を無水塩化
メチレン（０．５１ｍｌ）に懸濁し、室温撹拌下、塩化
チオニル（２３．５ｍｌ）、続いて無水テトラヒドロフ
ラン（０．９４ｍｌ）を加える。この混合物を１時間還
流撹拌して２−インドリルカルボニルクロリド溶液を得
る。（３Ｓ）−１−シアノメチル−３−アミノ−５−フ
ェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファ
ースルホン酸塩（１２８ｇ）を無水塩化メチレン（１．
２８ｌ）に懸濁し、内温５℃以下にて撹拌下、トリエチ
ルアミン（１７０ｍｌ）を加え、前記の２−インドリル
カルボニルクロリド溶液を内温７℃以下にて、滴下し、
同温にて１時間撹拌する。反応液に１Ｎ−塩酸（１．５
ｌ）を撹拌しながら加える。析出物を濾取し、水洗後減
圧乾燥（３５℃、６０時間）して、（３Ｓ）−１−シア
ノメチル−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（９０ｇ）を得る。

【００１９】実施例１ １−メチル−２−ピロリドン（１．５ｌ）にトリエチル
アミン塩酸塩（９６．２ｇ）を加え、内温が７０〜７５
℃になるまで加熱撹拌する。この混合物に（３Ｓ）−１
−シアノメチル−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（１０１ｇ）続いてナト
リウムアジド（４５．４ｇ）を加え、同温にて３時間反
応させる。反応液を氷浴にて室温に戻し、１Ｎ−塩酸
（０．７３ｌ）と水（１２ｌ）の混液に撹拌しながら、
反応液を注ぐ。３０分撹拌後、析出物を濾取し、水洗
（０．５ｌ×３）し、減圧乾燥（３５℃、１６時間）す
る。粗結晶（１０４ｇ）をテトラヒドロフラン（０．８
ｌ）に室温溶解し、少量の不溶物を濾別後、濾液を濃縮
する。濃縮残渣にエタノール（０．５ｌ）を加え、室温
で５時間撹拌する。析出物を濾取し、エタノール（０．
１５ｌ×２）で洗浄し、３５℃で３日間減圧乾燥して、
（３Ｓ）−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チル］−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５
−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（８４．６ｇ）を得る。 IR （ヌジョール）: 3420, 3350, 3125, 1670, 1630, 1
600, 1535 cm^-1

【００２０】製造例５ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フ
タルイミド−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２５
ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、
２．８８ｇ）を撹拌下、氷浴中で冷却しながら３０分間
かけて徐々に加える。混合物を同じ条件下で０．５時
間、次いで室温で０．５時間撹拌する。この混合物を氷
浴中で冷却し、これにクロロアセトニトリル（４．９８
ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶
液を１０分間かけて滴下する。この混合物を同温で２０
分間、次いで室温で１６．５時間撹拌する。この反応混
合物に酢酸（１０ｍｌ）を氷浴冷却下に滴下する。得ら
れた混合物を減圧濃縮し、残留物を水（１０００ｍｌ）
と酢酸エチル（８００ｍｌ）の混合物に激しく撹拌しな
がら注ぐ。この混合物をｐＨ８．０に調整後、有機層を
分離し、２回水洗して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して油状物を得る。この油状物をクロロホルム−メタ
ノール（２５：１）を溶離溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付す。目的化合物を含む画分を合
わせ、溶媒を減圧留去して、（３ＲＳ）−１−シアノメ
チル−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フタルイ
ミド−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２
６．６９ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 5.07 (2H,ABq,J=20.6Hz, 17.8Hz),
5.82 (1H,s),7.25-8.82 (13H,m)

【００２１】製造例６ （３ＲＳ）−１−シアノメチル−１，３−ジヒドロ−５
−フェニル−３−フタルイミド−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（１００．０ｇ）とナトリウムア
ジド（４６．４ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン
（１．７４ｌ）溶液にトリエチルアミン塩酸塩（４９．
１ｇ）を撹拌下に加える。混合物を油浴上で１４５℃に
加熱し、４時間撹拌する。反応混合物を５％塩酸（４．
８ｌ）に冷却撹拌下で注ぐ。得られた析出物を濾取し、
水で数回洗浄し、減圧下５０℃で５時間乾燥して、（３
ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フタル
イミド−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１
００．３９ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 5.43 (2H,s), 5.84 (1H,s), 7.2-
8.0 (14H,m)

【００２２】製造例７ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フ
タルイミド−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（１００ｇ）とトリチルクロリド（６１．９６ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｌ）溶液にトリ
エチルアミン（３６．１ｍｌ）を撹拌下、氷浴中で冷却
しながら滴下する。この混合物を同温で１０分間、次い
で室温で２０時間撹拌する。反応混合物を水（１８ｌ）
に撹拌しながら注ぎ、得られた析出物を濾取して、数回
水洗後、減圧下に６０℃で８時間乾燥して、（３ＲＳ）
−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フタルイミド
−１−［（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（１２８．２ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 5.45 (2H,ABq,J=33.6Hz, 16.4Hz),
5.98 (1H,s),6.9-7.95 (28H,m) NMR (DMSO-d₆,δ) : 5.56 (2H,ABq,J=48.8Hz, 16.4Hz),
5.79 (1H,s),6.82-8.01 (28H,m)

【００２３】製造例８ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フ
タルイミド−１−［（１−トリチル−１Ｈ−テトラソゾ
ール−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１２８ｇ）のテトラヒドロフラン
（２．５６ｌ）溶液にヒドラジン１水和物（１０．４３
ｍｌ）を室温で加える。混合物を６０℃で４時間撹拌
し、生成する析出物を濾去する。濾液と洗液を合わせ、
減圧蒸留に付し、残留物をジクロロメタンに溶解する。
不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチ
ルに溶解して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾
過し、濾液を減圧濃縮して、約３００ｍｌとする。残留
物を室温で撹拌する。生じる析出物を濾取して、（３Ｒ
Ｓ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−
１−［（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（５３．６ｇ）を得る。 mp : 132−135℃ IR（ヌジョール）: 3380, 1680, 1600, 1560 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.71 (1H,s), 4.55 (1H,s), 5.46 (2
H,ABq,J=16.2Hz,50.8Hz), 6.90-7.50 (24H,m)

【００２４】製造例９ （３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェ
ニル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（５．７６ｇ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニン（２．７９ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１．４２ｇ）、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（２．０１ｇ）およびトリエチルアミン（１．７
ｍｌ）を順次、撹拌しながら室温で加える。混合物を同
じ条件下で２時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぐ。生じる析出物を濾取し、水洗する。これを酢酸エ
チルに溶解し、次いで食塩水で洗浄する。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに溶媒を減圧留去
する。残留物を酢酸エチル（２９ｍｌ）に溶解し、これ
に塩化水素の酢酸エチル中４Ｎ溶液（２９ｍｌ）を０℃
で滴下する。同じ条件下で２時間撹拌後、混合物をエー
テル（２９ｍｌ）で希釈し、生成する析出物を濾取す
る。集めた析出物をメタノールに溶解し、この溶液をエ
タノール性アンモニアで中性とする。混合物を減圧下に
濃縮乾固する。残留物をＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ（５：
１）を溶離溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付す。目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を留
去して、油状物を得る。これをメタノール−酢酸エチル
から結晶化して、（３Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−ア
ミノ−３−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−
ジヒドロ−５−フェニル−１−［（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（１．８６ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1670, 1600, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.91 (1H,dd,J=8.5Hz, 13.9Hz),
3.21 (1H,dd,J=4.0Hz,13.9Hz), 4.15 (1H,dd,J=4.0Hz,
8.5Hz), 5.26 (1H,s),5.36 (1H,d,J=8.0Hz), 7.15-7.68
(14H,m), 7.92 (1H,d,J=8.2Hz), 9.75 (1H,d,J=8.0Hz) 他の目的化合物を含む画分を同様に処理して、（３Ｒ）
−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパ
ノイル）アミノ］−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−
１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．２９
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1670, 1600, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.95-3.22 (2H,m), 4.24 (1H,t,J=
7.2Hz), 5.20 (2H,ABq,J=15.7Hz, 37.6Hz), 5.37 (1H,
d,J=8.2Hz), 7.21-7.69 (14H,m), 7.94 (1H,d,J=8.2H
z), 9.74 (1H,d,J=8.2Hz)

【００２５】製造例１０ （３Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニ
ルプロパノイル）アミノ］−１，３−ジヒドロ−５−フ
ェニル−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１
２ｇ）とトリエチルアミン（３．８３ｍｌ）のテトラヒ
ドロフラン（２４０ｍｌ）中混合物にフェニルイソチオ
シアナート（２．９９ｍｌ）を室温で加える。室温で４
時間撹拌後、反応混合物から溶媒を減圧留去する。残留
物に塩酸を加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層
を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、さらに溶媒を減圧留去する。残留物をエーテルで結
晶化して、（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−［Ｎ’−
（フェニル）チオウレイド］−３−フェニルプロパノイ
ル］アミノ］−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−１−
［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１４．２６ｇ）
を得る。 [α]²⁹ _D=-60.00°(C=0.5, CH₃OH) NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.05 (1H,dd,J=7.2Hz, 14Hz), 3.2
0-3.40 (1H,m), 5.30-5.60 (4H,m), 7.00-7.92 (21H,
m), 9.66 (1H,d,J=8.1Hz), 9.83 (1H,s)

【００２６】製造例１１ （３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−［Ｎ’−（フェニ
ル）チオウレイド］−３−フェニルプロパノイル］アミ
ノ］−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−１−［（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（１４．１０ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（８４．６ｍｌ）溶液に酢酸エチル中４Ｎ
塩化水素溶液（８４．６ｍｌ）を６℃以下で滴下する。
同じ条件下で１０時間撹拌後、生成する析出物を濾取
し、集めた析出物をクロロホルムに懸濁して室温で１時
間撹拌する。目的生成物を濾取して、（３Ｓ）−３−ア
ミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−１−［（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン・塩酸塩（７．１５ｇ）を
得る。 [α]²⁵ _D=-122.6°(C=0.5, CH₃OH) IR（ヌジョール）: 3210, 2600, 1950, 1700, 1595, 15
40 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 5.19 (1H,d,J=3.9Hz), 5.49 (1H,A
Bq,J=16.6Hz,19.2Hz), 7.20-8.00 (10H,m), 9.24 (2H,
s) MASS (FAB) : 334 (M⁺+1)

【００２７】製造例１２ 製造例１０および１１と同様にして下記の化合物を得
る。（３Ｒ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フ
ェニル−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン・ト
リフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 5.11 (1H,s), 5.37 (2H,s), 7.22-
7.99 (10H,m) MASS (FAB) : 334 (M⁺+1)

【００２８】実施例２ インドール−２−カルボン酸（２．１８ｇ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５２ｍｇ）および塩化チオニル
（１．０ｍｌ）の無水ジクロロメタン（２２ｍｌ）中混
合物を１時間還流して、２−インドリルカルボニルクロ
リド溶液を得る。一方、（３Ｓ）−３−アミノ−１，３
−ジヒドロ−５−フェニル−１−［（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン塩酸塩の無水ジクロロメタン中懸濁液
（５０ｍｌ）にトリエチルアミン（７．４５ｍｌ）を滴
下する。この混合物に前記の２−インドリルカルボニル
クロリド溶液を撹拌しながら１０℃以下に冷却して滴下
する。同じ条件下で２時間撹拌し、混合物を塩酸、水お
よび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。残留物をエタノールで再結
晶して、（３Ｓ）−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）メチル］−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（５．３ｇ）を得る。 [α]²⁹ _D=-157.6°(C=0.5, DMSO) IR（ヌジョール）: 3420, 3350, 3125, 1670, 1630, 16
00, 1535 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 5.47 (2H,ABq,J=16.4Hz, 28.1Hz),
5.72 (1H,d,J=8.0Hz), 7.02-7.90 (15H,m), 9.56 (1H,
d,J=8.0Hz),11.64 (1H,s) この化合物は、選択的なＣＣＫ−Ａ受容体拮抗剤であ
り、そのラセミ体に比べて薬学的に優れている。

【００２９】参考例１ 実施例２と同様にして、（３Ｒ）−３−アミノ−１，３
−ジヒドロ−５−フェニル−１−［（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩を２−インドリル
カルボニルクロリドと反応させて下記の化合物を得る。
（３Ｒ）−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チル］−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５
−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン [α]^26.4 _D=40.0°(C=0.5, CH₃OH) IR（ヌジョール）: 3250, 1640, 1600, 1535 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 5.31 (2H,ABq,J=15.8Hz, 30.5Hz),
5.66 (1H,d,J=8.1Hz), 7.02-7.94 (15H,m), 9.47 (1H,
d,J=8.1Hz),11.66 (1H,s)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 で示される化合物および医薬として許容されるその塩。