JPH0625286A - ペプチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 エンドセリン拮抗作用等のような薬理作用を
有するペプチド化合物および医薬として許容されるその
塩を提供する。 【構成】 一般式： （Ｒ¹ は水素または低級アルキル基を意味する）で示さ
れる化合物または医薬として許容されるその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明はペプチド化合物および
医薬として許容されるその塩に関する。さらに詳細に
は、この発明はエンドセリン拮抗作用等のような薬理作
用を有するペプチド化合物および医薬として許容される
その塩、その製造法、ならびにそれを含有する医薬組成
物に関する。この発明の一つの目的は、エンドセリン拮
抗作用等のような薬理作用を有する新規かつ有用なペプ
チド化合物および医薬として許容されるその塩を提供す
ることである。この発明のもう一つの目的は、前記ペプ
チド化合物およびその塩の製造法を提供することであ
る。この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分とし
て前記ペプチド化合物または医薬として許容されるその
塩を含有する医薬組成物を提供することである。

【０００２】

【課題を解決するための手段】この発明のペプチド化合
物は下記一般式（Ｉ）で示すことができる。

【化２】 ［式中、Ｒ¹ は水素または低級アルキル基を意味する］
で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
この発明で使用されるペプチド化合物（Ｉ）およびその
塩は、下記反応式で示される製造法によって製造するこ
とができる。

【０００３】製造法１

【化３】 （式中、Ｒ¹ は水素または低級アルキル基を意味する）

【０００４】製造法２

【化４】 （式中、Ｒ¹ _aは低級アルキル基を意味する）原料化合物
については、下記の方法および／または後述の製造例に
記載した操作法または常法によって製造することができ
る。

【０００５】方法１

【化５】 ［式中、Ｒ² はアル（低級）アルキル基または低級アル
キル基を意味する］

【０００６】この明細書全体を通じてアミノ酸、ペプチ
ド、保護基、縮合剤等は、この技術分野で共通して使用
されるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生物学命名法委員会）に従
った略号によって示されている。化合物（Ｉ）の医薬と
して許容される好適な塩類は常用の無毒性塩であり、例
えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩、
または例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等のアミノ酸との塩、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例え
ばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のよ
うな塩基との塩が挙げられる。

【０００７】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に説明する。特に指示がなけれ
ば、「低級」とは炭素原子１個ないし６個好ましくは１
個ないし４個を意味するものとする。好適な「低級アル
キル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキル基が
挙げられるが、それらの中で最も望ましい例としてはエ
チル基が挙げられる。「アル（低級）アルキル基」の好
適な例としてはＣ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）アルキル基、例
えばフェニル（低級）アルキル（例えばベンジル、フェ
ネチル等）、トリル（低級）アルキル、キシリル（低
級）アルキル、ナフチル（低級）アルキル（例えばナフ
チルメチル等）などが挙げられ、より好ましい例として
はフェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基が、最も好ましい
例としてはベンジル基が挙げられる。

【０００８】目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説
明する。 製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体もしくはその
塩を、化合物（ＩＩＩ）またはアミノ基におけるその反
応性誘導体もしくはその塩と反応させることにより製造
することができる。化合物（ＩＩＩ）のアミノ基におけ
る好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とア
ルデヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応
によって生成するシッフの塩基型イミノまたはそのエナ
ミン型互変異性体；化合物（ＩＩＩ）とビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）ア
セトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のような
シリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；
化合物（ＩＩＩ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応
によって生成する誘導体等が挙げられる。化合物（ＩＩ
Ｉ）およびその反応性誘導体の好適な塩類については、
化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩類を参照すれば
よい。

【０００９】化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好
適な反応性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性
誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例
えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリ
ン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換さ
れたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば
酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ
ロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の
芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸
無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活
性化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メト
キシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（Ｃ
Ｈ₃ ） ₂ Ｎ⁺ ＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プ
ロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、
２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフ
ェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェ
ニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、
ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエス
テル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジ
ルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エス
テル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ
−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これ
らの反応性誘導体は使用すべき化合物（ＩＩ）の種類に
従って任意に選択することができる。化合物（ＩＩ）お
よびその反応性誘導体の好適な塩類としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。反応は
通常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中
でも反応を行うことができる。これらの常用の溶媒は水
との混合物として使用してもよい。

【００１０】この反応において、化合物（ＩＩ）を遊離
酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダ
ゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロ
エチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；
ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホ
リル）；三塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩
化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキ
ル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロ
キシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ
ド分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロ
ロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した
いわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが望ましい。反応はまたアルカリ
金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−（低級）−アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機塩基ま
たは有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に
限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行
われる。

【００１１】製造法２ 目的化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ａ）またはその塩を加水分解に付すことにより製造する
ことができる。化合物（Ｉ−ａ）の好適な塩について
は、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩を参照すれ
ばよい。化合物（Ｉ−ｂ）の好適な塩については、化合
物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。この
反応は加水分解を含むソルボリシスのような常法に従っ
て行われる。ソルボリシスは塩基またはルイス酸も含め
た酸の存在下に行うのが望ましい。好適な塩基として
は、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例
えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、
それらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水素
塩、ヒドラジン、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン等のよう
な無機塩基および有機塩基が挙げられる。

【００１２】好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化
水素、フッ化水素等の無機酸が挙げられる。例えばトリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸のよう
なルイス酸を使用する脱離反応は、例えばアニソール、
フェノール等の陽イオン補捉剤の存在下に行うのが望ま
しい。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、それらの混合物のような溶媒中で行われるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかな
る溶媒中でも反応を行うことができる。液状の塩基また
は酸も溶媒として使用することができる。

【００１３】反応温度は特に限定されず、通常冷却下な
いし加熱下に反応が行われる。上記製造法によって得ら
れた化合物は粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー、再沈殿等のような常法により単離、精製することが
できる。化合物（Ｉ）は常法によりその塩に変化させる
ことができる。出発化合物の製造方法を以下に詳細に説
明する。

【００１４】方法１ ［ステップ１］化合物（ＶＩ）は化合物（ＩＶ）または
アミノ基におけるその反応性誘導体もしくはその塩を化
合物（Ｖ）と反応させることにより製造することができ
る。化合物（ＩＶ）の好適な塩およびその反応性誘導体
については、化合物（ＩＩＩ）について例示したものを
参照すればよい。この反応は製造法１と実質的に同じ方
法で行うことができ、従ってこの反応の反応様式および
反応条件（例えば反応性誘導体、溶媒、反応温度、等）
については、製造法１の説明を参照すればよい。 ［ステップ２］化合物（ＩＩ）またはその塩は化合物
（ＶＩ）を製造法２で説明したような加水分解または還
元等の常用の方法で、Ｒ⁵ で示される基を脱離すること
により製造することができる。加水分解は製造法２と実
質的に同じ方法で行うことができ、従ってこの反応の反
応様式および反応条件については、製造法２の説明を参
照すればよい。

【００１５】脱離反応に適用され得る還元法としては化
学的還元および接触還元が挙げられる。化学的還元に使
用される好適な還元剤は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の金
属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物
と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有
機酸または無機酸との組合わせである。接触還元に使用
される好適な触媒は、例えば白金板、白金海綿、白金
黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒、例
えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−
硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジウ
ム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバルト、ラネー
コバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等
の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅
触媒等のような常用のものである。還元は通常、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、
化学的還元に使用される上記酸が液体である場合にはそ
れらも溶媒として使用することができる。またさらに、
接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記溶媒お
よびジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のようなその他の常用の溶媒、またはそれらの混合
物が挙げられる。この還元の反応温度は特に限定され
ず、通常冷却下ないし加熱下に反応が行われる。

【００１６】化合物（Ｉ）および医薬として許容される
その塩はエンドセリン拮抗作用、例えば、血管の弛緩作
用等のような薬理作用を有し、高血圧（例えば、本態性
高血圧、肺高血圧、腎性高血圧、等）、狭心症、心筋
症、血管れん縮性狭心症、心筋梗塞、心不全等の心臓
病、脳動脈収縮、脳虚血、脳梗塞、脳塞栓、脳血管れん
縮、脳出血等の脳発作、クモ膜下出血後の脳血管れん
縮、気管支ぜん息等のぜん息、急性または慢性腎不全、
薬物（例えばシスプラチン、シクロスポリン、ＦＫ５０
６等）による腎不全等の腎不全、高安病、レイノー病、
バージャー病等の末梢循環不全、動脈硬化、例えば糖尿
病性腎症、糖尿病性網膜症等の糖尿病に伴う血管障害、
出血性ショック、エンドトキシンショック等のショッ
ク、悪性ヘマンジオエンドセリオーマ（ｈｅｍａｎｇｉ
ｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、血液再灌流後の臓器傷
害（例えば、臓器移植後、心筋再かん流傷害、経皮的冠
動脈管形成術（ＰＴＣＡ）後、経皮的冠動脈内血栓溶解
法（ＰＴＣＲ）後、等）、手術後の血流障害、潰瘍、過
敏性大腸炎（ＩＢＳ）、排尿障害、網膜症、月経困難
症、早期分娩、切迫早産等の早産、緑内症、ＰＴＣＡ施
行後の再閉塞、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、など
のようなエンドセリン介在疾患の薬物による治療および
予防に有用である。薬物療法用として、この発明で使用
されるペプチド化合物（Ｉ）および医薬として許容され
るその塩は、経口投与、非経口投与または外用投与に適
した有機もしくは無機固体または液体賦形剤のような医
薬として許容される担体と混合して、前記化合物の一つ
を有効成分として含有する医薬製剤の形として使用する
ことができる。医薬製剤としてはカプセル剤、錠剤、糖
衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、エマルジョン、舌下錠、坐
剤、軟膏、エアロゾール、インフュージョン、点眼剤、
腟坐剤等が挙げられる。所望に応じてこれらの製剤中に
助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液およびその
他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。化合
物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および条件によって変化
するが、静脈内投与の場合には人の体重ｋｇ当り有効成
分１日投与量０．０１−１００ｍｇ、筋肉内投与の場合
には人の体重ｋｇ当り有効成分１日投与量０．０５−１
００ｍｇ、経口投与の場合には人の体重ｋｇ当り有効成
分１日投与量０．１−１００ｍｇがエンドセリン介在疾
患の治療に一般的に投与される。

【００１７】

【実施例】以下実施例に従ってこの発明を詳細に説明す
る。これらの実施例においては、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢに
よって採用されている略号に加えて下記略号を使用す
る。 ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド Ｅｔ ：エチル ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｄ−Ｐｙａ：Ｄ−（２−ピリジル）アラニン ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド ＮＭＭ ：Ｎ−メチルモルホリン ＨＣｌ ：塩酸

【００１８】製造例１ （Ｓ）−α−ベンジルオキシカルボニル−γ−メチルブ
チルイソシアネート（４４０ｍｇ）の酢酸エチル（２０
ｍｌ）溶液にＬ−バリンジメチルアミド塩酸塩（３２０
ｍｇ）をトリエチルアミン（１８０ｍｇ）の存在下室温
で加える。同温度で３０分間撹拌後、溶液を５％塩酸、
１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム
溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶液を濃縮して、Ｎ−［Ｎ−｛（１Ｓ）−１−ジメチル
カルバモイル−２−メチルプロピル｝カルバモイル］−
Ｌ−ロイシンベンジルエステルを得る。

【００１９】製造例２ 製造例１で得られたＮ−［Ｎ−｛（１Ｓ）−１−ジメチ
ルカルバモイル−２−メチルプロピル｝カルバモイル］
−Ｌ−ロイシンベンジルエステルのメタノール（２０ｍ
ｌ）溶液を１０％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）の存在
下水素雰囲気中３気圧下２時間水素添加する。触媒を濾
去後、濾液を減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエー
テルで粉砕してＮ−［Ｎ−｛（１Ｓ）−１−ジメチルカ
ルバモイル−２−メチルプロピル｝カルバモイル］−Ｌ
−ロイシン（３５５ｍｇ）を得る。 Rf : 0.25（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝２０：２
０：１，ｖ／ｖ）

【００２０】実施例１ Ｎ−［Ｎ−｛（１Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２
−メチルプロピル｝カルバモイル］−Ｌ−ロイシン（３
２６ｍｇ）、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ ₃ ）−Ｄ
−Ｐｙａ−ＯＥｔ（５０５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１６０ｍ
ｇ）およびＮＭＭ（１０９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）
中混合物にＷＳＣＤ（１８５ｍｇ）を氷浴中冷却下に加
える。同温で４．５時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解する。溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）および食塩水
（１０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧濃縮する。残渣をエーテルで粉砕して、Ｎ−［Ｎ
−｛（１Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−メチル
プロピル｝カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ（４３７ｍｇ）を得
る。 Rf : 0.62 （クロロホルム中１０％メタノール）

【００２１】実施例２ Ｎ−［Ｎ−｛（１Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２
−メチルプロピル｝カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ（２３０ｍｇ）
のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．７ｍ
ｌ）を０℃で加える。同温で２０分間撹拌後、混合物に
１Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍｌ）を加え、減圧濃縮する。残
渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を食塩水
（１０ｍｌ）で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧濃縮する。残渣（１６５ｍｇ）を１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（０．２５ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に溶解後、凍
結乾燥して、Ｎ−［Ｎ−｛（１Ｓ）−１−ジメチルカル
バモイル−２−メチルプロピル｝カルバモイル］−Ｌ−
Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａ
（１６６ｍｇ）を得る。 Rf : 0.39 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：
１：１）

フロントページの続き (72)発明者 田中 洋和 茨城県土浦市乙戸南１−４−８ (72)発明者 茅切 奈津子 茨城県つくば市梅園２−31−15

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素または低級アルキル基を意味する］
   で示されるペプチド化合物または医薬として許容される
   その塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が水素またはエチル基である請求項
   １に記載の化合物。