JPH0881494A - 新規な化合物およびその製造法 - Google Patents
新規な化合物およびその製造法Info
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- JPH0881494A JPH0881494A JP7214288A JP21428895A JPH0881494A JP H0881494 A JPH0881494 A JP H0881494A JP 7214288 A JP7214288 A JP 7214288A JP 21428895 A JP21428895 A JP 21428895A JP H0881494 A JPH0881494 A JP H0881494A
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- alkyl
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 この発明は一般式
【化1】
[式中、R1 は水素、低級アルキル基、低級アルカノイ
ルオキシ(低級)アルキル基、シクロ(低級)アルキル
オキシカルボニルオキシ(低級)アルキル基、シクロ
(低級)アルキルカルボニルオキシ(低級)アルキル基
またはアロイルオキシ(低級)アルキル基、R2 は水素
またはアル(低級)アルキル基、R3 はC5 −C7 アル
キレンアミノ基または[N,N−ジ(低級)アルキルカ
ルバモイル(低級)アルキル]アミノ基、Aはメチレン
基またはオキサ基をそれぞれ意味する。]で表される化
合物または医薬として許容されるその塩に関する。 【効果】 上記化合物は、エンドセリン拮抗作用を有
し、各種疾患の治療に有用である。
ルオキシ(低級)アルキル基、シクロ(低級)アルキル
オキシカルボニルオキシ(低級)アルキル基、シクロ
(低級)アルキルカルボニルオキシ(低級)アルキル基
またはアロイルオキシ(低級)アルキル基、R2 は水素
またはアル(低級)アルキル基、R3 はC5 −C7 アル
キレンアミノ基または[N,N−ジ(低級)アルキルカ
ルバモイル(低級)アルキル]アミノ基、Aはメチレン
基またはオキサ基をそれぞれ意味する。]で表される化
合物または医薬として許容されるその塩に関する。 【効果】 上記化合物は、エンドセリン拮抗作用を有
し、各種疾患の治療に有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は新規な化合物および医
薬として許容されるその塩に関する。より詳しくは、こ
の発明は、エンドセリン拮抗作用などの薬理活性を有す
る新規な化合物および医薬として許容されるその塩、そ
れらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、それら
を高血圧症などのエンドセリン介在疾患などの治療およ
び予防に使用する方法に関する。
薬として許容されるその塩に関する。より詳しくは、こ
の発明は、エンドセリン拮抗作用などの薬理活性を有す
る新規な化合物および医薬として許容されるその塩、そ
れらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、それら
を高血圧症などのエンドセリン介在疾患などの治療およ
び予防に使用する方法に関する。
【0002】
【発明が解決しようとする課題】この発明の一つの目的
は、エンドセリン拮抗作用などの薬理活性を有する新規
で有用な化合物および医薬として許容されるその塩を提
供することである。この発明の他の目的は、前記の化合
物およびその塩の製造法を提供することである。この発
明のさらに他の目的は、前記の化合物または医薬として
許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物
を提供することである。この発明のいま一つの目的は、
それらを高血圧症などのエンドセリン介在疾患などの治
療および予防に使用する方法を提供することである。
は、エンドセリン拮抗作用などの薬理活性を有する新規
で有用な化合物および医薬として許容されるその塩を提
供することである。この発明の他の目的は、前記の化合
物およびその塩の製造法を提供することである。この発
明のさらに他の目的は、前記の化合物または医薬として
許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物
を提供することである。この発明のいま一つの目的は、
それらを高血圧症などのエンドセリン介在疾患などの治
療および予防に使用する方法を提供することである。
【0003】
【課題を解決するための手段】この発明の目的化合物
は、下記の一般式(I)
は、下記の一般式(I)
【化2】 [式中、R1 は水素、低級アルキル基、低級アルカノイ
ルオキシ(低級)アルキル基、シクロ(低級)アルキル
オキシカルボニルオキシ(低級)アルキル基、シクロ
(低級)アルキルカルボニルオキシ(低級)アルキル基
またはアロイルオキシ(低級)アルキル基、R2 は水素
またはアル(低級)アルキル基、R3 はC5 −C7 アル
キレンアミノ基または[N,N−ジ(低級)アルキルカ
ルバモイル(低級)アルキル]アミノ基、Aはメチレン
基またはオキサ基をそれぞれ意味する。]で表される化
合物または医薬として許容されるその塩。この発明の新
規なペプチド化合物(I)またはその塩は、下記の式で
示す諸方法によって製造することができる。
ルオキシ(低級)アルキル基、シクロ(低級)アルキル
オキシカルボニルオキシ(低級)アルキル基、シクロ
(低級)アルキルカルボニルオキシ(低級)アルキル基
またはアロイルオキシ(低級)アルキル基、R2 は水素
またはアル(低級)アルキル基、R3 はC5 −C7 アル
キレンアミノ基または[N,N−ジ(低級)アルキルカ
ルバモイル(低級)アルキル]アミノ基、Aはメチレン
基またはオキサ基をそれぞれ意味する。]で表される化
合物または医薬として許容されるその塩。この発明の新
規なペプチド化合物(I)またはその塩は、下記の式で
示す諸方法によって製造することができる。
【0004】製造法1
【化3】
【0005】製造法2
【化4】
【0006】製造法3
【化5】
【0007】製造法4
【化6】
【0008】製造法5
【化7】 (式中、R1 、R2 、R3 およびAは、それぞれ前記の
通りであり、R1 aは低級アルキル基、低級アルカノイル
オキシ(低級)アルキル基、シクロ(低級)アルキルオ
キシカルボニルオキシ(低級)アルキル基、シクロ(低
級)アルキルカルボニルオキシ(低級)アルキル基また
はアロイルオキシ(低級)アルキル基、R2 aはアル(低
級)アルキル基、Xは脱離基をそれぞれ示す。)上記の
製造法に用いられる出発原料化合物のいくつかは新規で
あり、以下の方法にしたがって、および/または下記の
製造例に記載されている手順により、および/または慣
用の方法により製造することができる。この明細書の全
体を通して、アミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤など
は、この技術分野で一般的に使用されているIUPAC
−IUB(生物学的命名法委員会)にしたがって略語に
より示される。さらに、特記ない限り、このような略語
により示される場合、アミノ酸とそれらの残基は、L配
置化合物と残基を意味し、D配置化合物と残基は、D−
記号付きで示される。
通りであり、R1 aは低級アルキル基、低級アルカノイル
オキシ(低級)アルキル基、シクロ(低級)アルキルオ
キシカルボニルオキシ(低級)アルキル基、シクロ(低
級)アルキルカルボニルオキシ(低級)アルキル基また
はアロイルオキシ(低級)アルキル基、R2 aはアル(低
級)アルキル基、Xは脱離基をそれぞれ示す。)上記の
製造法に用いられる出発原料化合物のいくつかは新規で
あり、以下の方法にしたがって、および/または下記の
製造例に記載されている手順により、および/または慣
用の方法により製造することができる。この明細書の全
体を通して、アミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤など
は、この技術分野で一般的に使用されているIUPAC
−IUB(生物学的命名法委員会)にしたがって略語に
より示される。さらに、特記ない限り、このような略語
により示される場合、アミノ酸とそれらの残基は、L配
置化合物と残基を意味し、D配置化合物と残基は、D−
記号付きで示される。
【0009】目的化合物(I)の医薬として許容される
好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、有機酸塩(た
とえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など)や無
機酸塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など)などの酸付加塩、ま
たはアミノ酸(たとえばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸など)などの塩基との塩、アルカリ金属塩
(たとえばナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ
土類金属塩(たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど)、アンモニウム塩、有機塩基塩(たとえばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’ージベンジ
ルエチレンジアミン塩など)などを挙げることができ
る。この明細書の記述において、この発明の範囲に包含
される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説
明する。特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数1な
いし6、好ましくは1ないし4を意味する。好適な「低
級アルキル基」としては、直鎖または分岐状のもの、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どを挙げることができ、最も好ましい例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルを挙げることがで
きる。好適な「低級アルカノイルオキシ(低級)アルキ
ル基」は、下記に示す低級アルカノイルオキシにより置
換された前記の低級アルキルを意味し、最も好ましい例
としては、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、1ーアセトキシエチル、1ーブチリルオキシ
エチルを挙げることができる。好適な「低級アルカノイ
ルオキシ基」としては、直鎖または分岐状のもの、たと
えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサ
ノイルオキシなどを挙げることができ、最も好ましい例
としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、ピバロイルオキシを挙げることができる。
好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、有機酸塩(た
とえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など)や無
機酸塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など)などの酸付加塩、ま
たはアミノ酸(たとえばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸など)などの塩基との塩、アルカリ金属塩
(たとえばナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ
土類金属塩(たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど)、アンモニウム塩、有機塩基塩(たとえばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’ージベンジ
ルエチレンジアミン塩など)などを挙げることができ
る。この明細書の記述において、この発明の範囲に包含
される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説
明する。特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数1な
いし6、好ましくは1ないし4を意味する。好適な「低
級アルキル基」としては、直鎖または分岐状のもの、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どを挙げることができ、最も好ましい例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルを挙げることがで
きる。好適な「低級アルカノイルオキシ(低級)アルキ
ル基」は、下記に示す低級アルカノイルオキシにより置
換された前記の低級アルキルを意味し、最も好ましい例
としては、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、1ーアセトキシエチル、1ーブチリルオキシ
エチルを挙げることができる。好適な「低級アルカノイ
ルオキシ基」としては、直鎖または分岐状のもの、たと
えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサ
ノイルオキシなどを挙げることができ、最も好ましい例
としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、ピバロイルオキシを挙げることができる。
【0010】好適な「シクロ(低級)アルキルオキシカ
ルボニルオキシ(低級)アルキル基」は、下記に示すシ
クロ(低級)アルキルオキシカルボニルオキシにより置
換された前記の低級アルキルを意味し、最も好ましい例
としては、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ルを挙げることができる。「シクロ(低級)アルキルオ
キシカルボニルオキシ」の好適なシクロ(低級)アルキ
ル部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができ、
最も好ましい例としては、シクロヘキシルを挙げること
ができる。好適な「シクロ(低級)アルキルカルボニル
オキシ(低級)アルキル基」は、下記に示すシクロ(低
級)アルキルカルボニルオキシにより置換された前記の
低級アルキルを意味し、最も好ましい例としては、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル、1−シクロヘキシ
ルカルボニルオキシエチルを挙げることができる。「シ
クロ(低級)アルキルカルボニルオキシ」の好適なシク
ロ(低級)アルキル部分としては、前記のものと同じも
のを挙げることができる。好適な「アロイルオキシ(低
級)アルキル基」は、下記に示すアロイルオキシにより
置換された前記の低級アルキルを意味し、最も好ましい
例としては、1−ベンゾイルオキシエチルを挙げること
ができる。好適な「アロイルオキシ」としては、ベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイルなどを挙げ
ることができ、最も好ましい例としては、ベンゾイルを
挙げることができる。好適な「アル(低級)アルキル
基」としては、モノまたはジまたはトリ(C6−C10)
アル(低級)アルキル、たとえばモノまたはジまたはト
リフェニル(低級)アルキル(たとえばベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、フェネチルなど)、トリル(低
級)アルキル(たとえばトリルメチルなど)、キシリル
(低級)アルキル(たとえばキシリルメチルなど)、ナ
フチル(低級)アルキル(たとえばナフチルメチルな
ど)などを挙げることができ、より好ましい例として
は、トリフェニル(C1 −C4 )アルキルを、最も好ま
しい例としては、トリチルを挙げることができる。
ルボニルオキシ(低級)アルキル基」は、下記に示すシ
クロ(低級)アルキルオキシカルボニルオキシにより置
換された前記の低級アルキルを意味し、最も好ましい例
としては、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ルを挙げることができる。「シクロ(低級)アルキルオ
キシカルボニルオキシ」の好適なシクロ(低級)アルキ
ル部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができ、
最も好ましい例としては、シクロヘキシルを挙げること
ができる。好適な「シクロ(低級)アルキルカルボニル
オキシ(低級)アルキル基」は、下記に示すシクロ(低
級)アルキルカルボニルオキシにより置換された前記の
低級アルキルを意味し、最も好ましい例としては、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル、1−シクロヘキシ
ルカルボニルオキシエチルを挙げることができる。「シ
クロ(低級)アルキルカルボニルオキシ」の好適なシク
ロ(低級)アルキル部分としては、前記のものと同じも
のを挙げることができる。好適な「アロイルオキシ(低
級)アルキル基」は、下記に示すアロイルオキシにより
置換された前記の低級アルキルを意味し、最も好ましい
例としては、1−ベンゾイルオキシエチルを挙げること
ができる。好適な「アロイルオキシ」としては、ベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイルなどを挙げ
ることができ、最も好ましい例としては、ベンゾイルを
挙げることができる。好適な「アル(低級)アルキル
基」としては、モノまたはジまたはトリ(C6−C10)
アル(低級)アルキル、たとえばモノまたはジまたはト
リフェニル(低級)アルキル(たとえばベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、フェネチルなど)、トリル(低
級)アルキル(たとえばトリルメチルなど)、キシリル
(低級)アルキル(たとえばキシリルメチルなど)、ナ
フチル(低級)アルキル(たとえばナフチルメチルな
ど)などを挙げることができ、より好ましい例として
は、トリフェニル(C1 −C4 )アルキルを、最も好ま
しい例としては、トリチルを挙げることができる。
【0011】好適な「C5 −C7 アルキレンアミノ基」
としては、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−
イル基、およびヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イ
ル基等が挙げられ、最も好ましくはピペリジン−1−イ
ル基が挙げられる。好適な「[N,N−ジ(低級)アル
キルカルバモイル(低級)アルキル]アミノ基」とは、
下記N,N−ジ(低級)アルキルカルバモイルで置換さ
れた(低級)アルキルアミノ基を意味し、該低級アルキ
ル部分としては上記低級アルキル基が挙げられ、好適な
例としては[N,N−ジ(C1 −C4 )アルキルカルバ
モイル(C4 −C5 )アルキル]アミノ基が挙げられ、
最も好ましい例としては[1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]アミノ基および[1
−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2,2−ジメチ
ルプロピル]アミノ基が挙げられる。好適な「N,N−
ジ(低級)アルキルカルバモイル基」とは上記低級アル
キル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、好適な
例としてはN,N−ジ(C1−C4 )アルキルカルバモ
イル基が挙げられ、最も好ましい例としてはN,N−ジ
メチルカルバモイル基が挙げられる。好適な「脱離基」
としては、酸残査、たとえばハロゲン化物(たとえば塩
化物、ヨウ化物、臭化物など)、低級アルキルスルホン
酸塩(たとえばメチルスルホン酸塩、エチルスルホン酸
塩など)、アレーンスルホン酸塩(たとえばベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)などを挙げる
ことができ、より好ましい例としては、ハロゲン化物
を、最も好ましい例としては、塩化物を挙げることがで
きる。R1 、R2 、R3 およびAの好ましい態様として
は、下記のものを挙げることができる。R1 は、水素、
低級アルキル基(たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルなど)、低級アルカノイルオキシ(低級)
アルキル基(たとえばプロピオニルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、1ーアセトキシエチル、1ーブチ
リルオキシエチルなど)、シクロ(低級)アルキルオキ
シカルボニルオキシ(低級)アルキル基(たとえばシク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルなど)、シク
ロ(低級)アルキルカルボニルオキシ(低級)アルキル
基(たとえばシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、
1ーシクロヘキシルカルボニルオキシエチルなど)また
はアロイルオキシ(低級)アルキル基(たとえば1ーベ
ンゾイルオキシエチルなど)であり、R2 は水素であ
り、R3 はC5 −C7 アルキレンアミノ基(たとえばピ
ペリジン−1−イルなど)、[N,N−ジ(低級)アル
キルカルバモイル(低級)アルキル]アミノ基(例えば
[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチル
プロピル]アミノ、[1−(N,N−ジメチルカルバモ
イル)−2,2−ジメチルプロピル]アミノなど)であ
り、Aはメチレン基またはオキサ基である。目的化合物
(I)の製造法を次に詳細に説明する。
としては、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−
イル基、およびヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イ
ル基等が挙げられ、最も好ましくはピペリジン−1−イ
ル基が挙げられる。好適な「[N,N−ジ(低級)アル
キルカルバモイル(低級)アルキル]アミノ基」とは、
下記N,N−ジ(低級)アルキルカルバモイルで置換さ
れた(低級)アルキルアミノ基を意味し、該低級アルキ
ル部分としては上記低級アルキル基が挙げられ、好適な
例としては[N,N−ジ(C1 −C4 )アルキルカルバ
モイル(C4 −C5 )アルキル]アミノ基が挙げられ、
最も好ましい例としては[1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]アミノ基および[1
−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2,2−ジメチ
ルプロピル]アミノ基が挙げられる。好適な「N,N−
ジ(低級)アルキルカルバモイル基」とは上記低級アル
キル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、好適な
例としてはN,N−ジ(C1−C4 )アルキルカルバモ
イル基が挙げられ、最も好ましい例としてはN,N−ジ
メチルカルバモイル基が挙げられる。好適な「脱離基」
としては、酸残査、たとえばハロゲン化物(たとえば塩
化物、ヨウ化物、臭化物など)、低級アルキルスルホン
酸塩(たとえばメチルスルホン酸塩、エチルスルホン酸
塩など)、アレーンスルホン酸塩(たとえばベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)などを挙げる
ことができ、より好ましい例としては、ハロゲン化物
を、最も好ましい例としては、塩化物を挙げることがで
きる。R1 、R2 、R3 およびAの好ましい態様として
は、下記のものを挙げることができる。R1 は、水素、
低級アルキル基(たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルなど)、低級アルカノイルオキシ(低級)
アルキル基(たとえばプロピオニルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、1ーアセトキシエチル、1ーブチ
リルオキシエチルなど)、シクロ(低級)アルキルオキ
シカルボニルオキシ(低級)アルキル基(たとえばシク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルなど)、シク
ロ(低級)アルキルカルボニルオキシ(低級)アルキル
基(たとえばシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、
1ーシクロヘキシルカルボニルオキシエチルなど)また
はアロイルオキシ(低級)アルキル基(たとえば1ーベ
ンゾイルオキシエチルなど)であり、R2 は水素であ
り、R3 はC5 −C7 アルキレンアミノ基(たとえばピ
ペリジン−1−イルなど)、[N,N−ジ(低級)アル
キルカルバモイル(低級)アルキル]アミノ基(例えば
[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチル
プロピル]アミノ、[1−(N,N−ジメチルカルバモ
イル)−2,2−ジメチルプロピル]アミノなど)であ
り、Aはメチレン基またはオキサ基である。目的化合物
(I)の製造法を次に詳細に説明する。
【0012】製造法1 目的化合物(I)またはその塩は、化合物(II)また
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
を、化合物(III)またはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。化合物(III)のアミノ基における好
適な反応性誘導体としては、化合物(III)をアルデ
ヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成
されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン
型異性体;化合物(III)をビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトア
ミド、ビス(トリメチルシリル)ウレアなどのシリル化
合物と反応させて生成されるシリル誘導体;化合物(I
II)を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成され
る誘導体などを挙げることができる。化合物(III)
およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
(I)について示した酸付加塩を挙げることができる。
化合物(II)のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステルなどを挙げることができる。反応性誘
導体の好適な例としては、酸塩化物;酸アジ化物;置換
された燐酸[たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、
ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸な
ど]、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、ス
ルホン酸[たとえばメタンスルホン酸など]、脂肪族カ
ルボン酸[たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチ
ル酪酸、トリクロロ酢酸など]または芳香族カルボン酸
[たとえば安息香酸など]などの酸との混合酸無水物;
対称酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール
との活性アミド;または活性エステル[たとえばシアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイ
ミノメチル[(CH3)2N+=CH−]エステル、ビニ
ルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニ
ルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチ
オエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステルな
ど]、またはN−ヒドロキシ化合物[たとえばN,N−
ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒドロキシ−2−
(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシコハク酸イミド、
N−ヒドロキシフタルイミド、1ーヒドロキシ−1H−
ベンゾトリアゾールなど]とのエステルなどを挙げるこ
とができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物
(II)の種類に応じて任意に選択できる。化合物(I
I)およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アル
カリ金属塩[たとえばナトリウム塩、カリウム塩な
ど]、アルカリ土類金属塩[たとばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩など]、アンモニウム塩、有機塩基塩[たと
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,
N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など]などを挙げ
ることができる。
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
を、化合物(III)またはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。化合物(III)のアミノ基における好
適な反応性誘導体としては、化合物(III)をアルデ
ヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成
されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン
型異性体;化合物(III)をビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトア
ミド、ビス(トリメチルシリル)ウレアなどのシリル化
合物と反応させて生成されるシリル誘導体;化合物(I
II)を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成され
る誘導体などを挙げることができる。化合物(III)
およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
(I)について示した酸付加塩を挙げることができる。
化合物(II)のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステルなどを挙げることができる。反応性誘
導体の好適な例としては、酸塩化物;酸アジ化物;置換
された燐酸[たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、
ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸な
ど]、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、ス
ルホン酸[たとえばメタンスルホン酸など]、脂肪族カ
ルボン酸[たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチ
ル酪酸、トリクロロ酢酸など]または芳香族カルボン酸
[たとえば安息香酸など]などの酸との混合酸無水物;
対称酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール
との活性アミド;または活性エステル[たとえばシアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイ
ミノメチル[(CH3)2N+=CH−]エステル、ビニ
ルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニ
ルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチ
オエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステルな
ど]、またはN−ヒドロキシ化合物[たとえばN,N−
ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒドロキシ−2−
(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシコハク酸イミド、
N−ヒドロキシフタルイミド、1ーヒドロキシ−1H−
ベンゾトリアゾールなど]とのエステルなどを挙げるこ
とができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物
(II)の種類に応じて任意に選択できる。化合物(I
I)およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アル
カリ金属塩[たとえばナトリウム塩、カリウム塩な
ど]、アルカリ土類金属塩[たとばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩など]、アンモニウム塩、有機塩基塩[たと
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,
N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など]などを挙げ
ることができる。
【0013】この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール[たとえばメ
タノール、エタノールなど]、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン、または他の有機溶媒中
で行われる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用し
てもよい。この反応において、化合物(II)が遊離酸
またはその塩の形で使用される場合、この反応は慣用の
縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例
としては、N,N’ージシクロヘキシルカルボジイミ
ド;N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカル
ボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド;N,N’−
ジエチルカルボジイミド;N,N’−ジイソプロピルカ
ルボジイミド;N−エチル−N’−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド;N,N’−カルボニルビ
ス(2−メチルイミダゾール);ペンタメチレンケテン
−N−シクロヘキシルイミン;ジフェニルケテン−N−
シクロヘキシルイミン;エトキシアセチレン;1−アル
コキシ−1−クロロエチレン;トリアルキル亜燐酸塩、
ポリ燐酸エチル;ポリ燐酸イソプロピル;オキシ塩化燐
(塩化ホスホリル);三塩化燐;ジフェニルホスホリル
アジド;塩化チオニル;塩化オキサリル;低級アルキル
ハロホルメート[たとえばエチルクロロホルメート、イ
ソプロピルクロロホルメートなど];トリフェニルホス
フィン;2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソキサゾ
リウム塩;水酸化2−エチル−5−(m−スルホフェニ
ル)イソオキサゾリウム分子内塩;N−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール;1−(p−クロロベンゼンスルホニル
オキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;
N,N−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲ
ン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと
反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬;な
どを挙げることができる。この反応は、アルカリ金属重
炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−
(低級)アルキルモルホリン(たとえばN−メチルモル
ホリンなど)、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルア
ミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能
である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で行われる。
ない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール[たとえばメ
タノール、エタノールなど]、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン、または他の有機溶媒中
で行われる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用し
てもよい。この反応において、化合物(II)が遊離酸
またはその塩の形で使用される場合、この反応は慣用の
縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例
としては、N,N’ージシクロヘキシルカルボジイミ
ド;N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカル
ボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド;N,N’−
ジエチルカルボジイミド;N,N’−ジイソプロピルカ
ルボジイミド;N−エチル−N’−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド;N,N’−カルボニルビ
ス(2−メチルイミダゾール);ペンタメチレンケテン
−N−シクロヘキシルイミン;ジフェニルケテン−N−
シクロヘキシルイミン;エトキシアセチレン;1−アル
コキシ−1−クロロエチレン;トリアルキル亜燐酸塩、
ポリ燐酸エチル;ポリ燐酸イソプロピル;オキシ塩化燐
(塩化ホスホリル);三塩化燐;ジフェニルホスホリル
アジド;塩化チオニル;塩化オキサリル;低級アルキル
ハロホルメート[たとえばエチルクロロホルメート、イ
ソプロピルクロロホルメートなど];トリフェニルホス
フィン;2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソキサゾ
リウム塩;水酸化2−エチル−5−(m−スルホフェニ
ル)イソオキサゾリウム分子内塩;N−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール;1−(p−クロロベンゼンスルホニル
オキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;
N,N−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲ
ン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと
反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬;な
どを挙げることができる。この反応は、アルカリ金属重
炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−
(低級)アルキルモルホリン(たとえばN−メチルモル
ホリンなど)、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルア
ミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能
である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で行われる。
【0014】製造法2 目的化合物(I−b)またはその塩は、化合物(I−
a)またはその塩を加水分解することによって製造する
ことができる。化合物(I−a)および(I−b)の好
適な塩としては、化合物(I)について示したものを挙
げることができる。加水分解は、塩基または酸の存在下
で行われることが好ましい。好適な塩基としては、アル
カリ金属[たとえばナトリウム、カリウムなど]、アル
カリ土類金属[たとえばマグネシウム、カルシウムな
ど]、それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ヒド
ラジン、トリアルキルアミン[たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンなど]、ピコリン、1,5−ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,4−ジ
アザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンなどの無機
および有機の塩基を挙げることができる。好適な酸とし
ては、有機酸[たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など]、および無機酸
[たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水
素、フッ化水素など]を挙げることができる。この反応
は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば
水、アルコール[たとえばメタノール、エタノールな
ど]、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、それ
らの混合物または他の溶媒中で行われる。液体の塩基ま
たは酸も溶媒として使用できる。反応温度は特に限定さ
れず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。この還元の
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
行われる。
a)またはその塩を加水分解することによって製造する
ことができる。化合物(I−a)および(I−b)の好
適な塩としては、化合物(I)について示したものを挙
げることができる。加水分解は、塩基または酸の存在下
で行われることが好ましい。好適な塩基としては、アル
カリ金属[たとえばナトリウム、カリウムなど]、アル
カリ土類金属[たとえばマグネシウム、カルシウムな
ど]、それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ヒド
ラジン、トリアルキルアミン[たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンなど]、ピコリン、1,5−ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,4−ジ
アザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンなどの無機
および有機の塩基を挙げることができる。好適な酸とし
ては、有機酸[たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など]、および無機酸
[たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水
素、フッ化水素など]を挙げることができる。この反応
は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば
水、アルコール[たとえばメタノール、エタノールな
ど]、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、それ
らの混合物または他の溶媒中で行われる。液体の塩基ま
たは酸も溶媒として使用できる。反応温度は特に限定さ
れず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。この還元の
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
行われる。
【0015】製造法3 目的化合物(I−a)またはその塩は、化合物(I−
b)またはその塩を化合物(IV)と反応させることに
よって製造することができる。この反応は、通常、アル
カリ金属水酸化物(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなど)、アルカリ土類金属水酸化物(たとえば
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど)、アルカ
リ金属水素化物(たとえば水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなど)、アルカリ土類金属水素化物(たとえば水
素化カルシウムなど)、アルカリ金属アルコキシド(た
とえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム第三級ブトキシドなど)、アルカリ金属炭酸塩
(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アル
カリ土類金属炭酸塩(たとえば炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(たとえば重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど)などの無機の塩
基;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N−エ
チル−N,N−ジイソプロピルアミンなどの有機の塩基
の存在下で実施される。この反応は、反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタン、ピリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、4−メチル−2−
ペンタノン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの
混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通
常、加温ないし加熱下で行われる。
b)またはその塩を化合物(IV)と反応させることに
よって製造することができる。この反応は、通常、アル
カリ金属水酸化物(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなど)、アルカリ土類金属水酸化物(たとえば
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど)、アルカ
リ金属水素化物(たとえば水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなど)、アルカリ土類金属水素化物(たとえば水
素化カルシウムなど)、アルカリ金属アルコキシド(た
とえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム第三級ブトキシドなど)、アルカリ金属炭酸塩
(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アル
カリ土類金属炭酸塩(たとえば炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(たとえば重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど)などの無機の塩
基;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N−エ
チル−N,N−ジイソプロピルアミンなどの有機の塩基
の存在下で実施される。この反応は、反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタン、ピリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、4−メチル−2−
ペンタノン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの
混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通
常、加温ないし加熱下で行われる。
【0016】製造法4 目的化合物(I−d)またはその塩は、化合物(I−
c)またはその塩を化合物(V)と反応させることによ
って製造することができる。化合物(I−c)および
(I−d)の好適な塩としては、化合物(I)について
示したのと同じものを挙げることができる。この反応
は、製造法3と実質的に同じ方法で実施できるので、こ
の反応の反応形式と条件[たとえば反応誘導体、溶媒、
反応温度など]は、製造法3の記載を参照すればよい。
c)またはその塩を化合物(V)と反応させることによ
って製造することができる。化合物(I−c)および
(I−d)の好適な塩としては、化合物(I)について
示したのと同じものを挙げることができる。この反応
は、製造法3と実質的に同じ方法で実施できるので、こ
の反応の反応形式と条件[たとえば反応誘導体、溶媒、
反応温度など]は、製造法3の記載を参照すればよい。
【0017】製造法5 目的化合物(I−c)またはその塩は、化合物(I−
d)またはその塩をR2 aのアル(低級)アルキル基の脱
離反応に付すことによって製造することができる。この
反応は、製造法2と実質的に同じ方法で実施できるの
で、この反応の反応形式と条件[たとえば反応誘導体、
溶媒、反応温度など]は、製造法2の記載を参照すれば
よい。上記の製造法により得られる化合物は、粉末化、
再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用
の方法で分離し精製することができる。目的化合物
(I)は、慣用の方法でその塩に変換できる。化合物
(I)とその医薬として許容される塩は、エンドセリン
拮抗作用などの薬理活性、たとえば血管弛緩作用などを
有し、エンドセリン介在疾患、たとえば高血圧症や、狭
心症、心筋症、心筋梗塞などの心臓疾患、大脳動脈痙
攣、脳虚血、脳血管単収縮などの脳卒中、クモ膜下出血
後の遅発相脳痙攣、気管支収縮などの喘息、急性腎不
全、薬剤(シスプラチン、サイクロスポリンなど)から
起因する腎機能不全などの腎不全、レイノー病、バージ
ャー病などの末梢循環障害、動脈硬化症、糖尿病性腎障
害、糖尿病性網膜障害、出血性ショック、内毒素性ショ
ックなどのショック、血管内皮腫、再灌流後の[たとえ
ば臓器または組織移植、経皮経管冠動脈形成術(PTC
A)、または経皮経管冠動脈再疎通(PTCR)などの
後の]臓器障害、手術後の血流障害、潰瘍、過敏性腸症
候群(IBS)、排尿障害、網膜疾患、月経困難症、早
期分娩や切迫流産などの早産、緑内障、PTCA手術後
の再閉塞などの治療および予防に有用である。治療のた
めに投与する場合、この発明の化合物(I)およびその
医薬として許容される塩を、前記化合物の一つを有効成
分として、経口投与、非経口投与または外用(局所)投
与に適した有機または無機の固体または液体賦形剤など
の医薬として許容される担体との混合物として含有する
医薬製剤の形で用いる。式(I−a)の化合物は、対応
する遊離酸化合物よりもさらに大きい経口吸収性を示
し、このような目的には、R1 の好ましい例として、低
級アルキルがあり、特に、メチルおよびエチルが好まし
い。さらに、これらの化合物は、ヒトまたは動物の体内
で、遊離カルボン酸化合物に変換されることがある。上
記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、液
剤、懸濁剤、乳剤、舌下錠、座剤、軟膏剤、エロゾール
剤、浸剤、点眼剤、膣座剤などであってもよい。必要な
らば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤または乳化
剤、緩衝剤および他の常用添加剤を配合してもよい。化
合物(I)の用量は、患者の年令および症状によって変
動するが、一般的には、静脈内投与の場合、1日当たり
0.01ないし100mgの範囲の有効成分量をヒトの
体重1kg当たりとし、筋内投与の場合、1日当たり
0.05ないし100mgの範囲の有効成分量をヒトの
体重1kg当たりとし、経口投与の場合、1日当たり
0.1ないし100mgの範囲の有効成分量をヒトの体
重1kg当たりとして、エンドセリン介在疾患の治療の
ために投与すればよい。目的化合物(I)の有効性を示
すために、化合物(I)の代表的化合物の薬理試験デー
タを以下に示す。
d)またはその塩をR2 aのアル(低級)アルキル基の脱
離反応に付すことによって製造することができる。この
反応は、製造法2と実質的に同じ方法で実施できるの
で、この反応の反応形式と条件[たとえば反応誘導体、
溶媒、反応温度など]は、製造法2の記載を参照すれば
よい。上記の製造法により得られる化合物は、粉末化、
再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用
の方法で分離し精製することができる。目的化合物
(I)は、慣用の方法でその塩に変換できる。化合物
(I)とその医薬として許容される塩は、エンドセリン
拮抗作用などの薬理活性、たとえば血管弛緩作用などを
有し、エンドセリン介在疾患、たとえば高血圧症や、狭
心症、心筋症、心筋梗塞などの心臓疾患、大脳動脈痙
攣、脳虚血、脳血管単収縮などの脳卒中、クモ膜下出血
後の遅発相脳痙攣、気管支収縮などの喘息、急性腎不
全、薬剤(シスプラチン、サイクロスポリンなど)から
起因する腎機能不全などの腎不全、レイノー病、バージ
ャー病などの末梢循環障害、動脈硬化症、糖尿病性腎障
害、糖尿病性網膜障害、出血性ショック、内毒素性ショ
ックなどのショック、血管内皮腫、再灌流後の[たとえ
ば臓器または組織移植、経皮経管冠動脈形成術(PTC
A)、または経皮経管冠動脈再疎通(PTCR)などの
後の]臓器障害、手術後の血流障害、潰瘍、過敏性腸症
候群(IBS)、排尿障害、網膜疾患、月経困難症、早
期分娩や切迫流産などの早産、緑内障、PTCA手術後
の再閉塞などの治療および予防に有用である。治療のた
めに投与する場合、この発明の化合物(I)およびその
医薬として許容される塩を、前記化合物の一つを有効成
分として、経口投与、非経口投与または外用(局所)投
与に適した有機または無機の固体または液体賦形剤など
の医薬として許容される担体との混合物として含有する
医薬製剤の形で用いる。式(I−a)の化合物は、対応
する遊離酸化合物よりもさらに大きい経口吸収性を示
し、このような目的には、R1 の好ましい例として、低
級アルキルがあり、特に、メチルおよびエチルが好まし
い。さらに、これらの化合物は、ヒトまたは動物の体内
で、遊離カルボン酸化合物に変換されることがある。上
記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、液
剤、懸濁剤、乳剤、舌下錠、座剤、軟膏剤、エロゾール
剤、浸剤、点眼剤、膣座剤などであってもよい。必要な
らば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤または乳化
剤、緩衝剤および他の常用添加剤を配合してもよい。化
合物(I)の用量は、患者の年令および症状によって変
動するが、一般的には、静脈内投与の場合、1日当たり
0.01ないし100mgの範囲の有効成分量をヒトの
体重1kg当たりとし、筋内投与の場合、1日当たり
0.05ないし100mgの範囲の有効成分量をヒトの
体重1kg当たりとし、経口投与の場合、1日当たり
0.1ないし100mgの範囲の有効成分量をヒトの体
重1kg当たりとして、エンドセリン介在疾患の治療の
ために投与すればよい。目的化合物(I)の有効性を示
すために、化合物(I)の代表的化合物の薬理試験デー
タを以下に示す。
【0018】試験1 放射リガンド結合検定 (1)試験化合物 a.化合物A[実施例3の化合物] (2)試験方法 (a)粗受容体膜調製 ブタの大動脈をペルフリーズバイオロジカルズ(アメリ
カ)から購入し、使用するまで、−80℃で貯蔵した。
ブタの大動脈(50g)を解凍し、脂肪組織を切除し、
ハサミで細かく切り、次に、100ml緩衝液(0.2
5M蔗糖、10mMトリス塩酸、0.1mMEDTA)
内のポリトロン(ブリンクマンPT−20、3×10秒
間の最大速度)でホモジナイズした。ホモジネートを4
℃で20分間、10,000gで遠心分離した。細胞質
膜画分を含む上清を、4℃で60分間、100,000
gで遠心分離し、次に、生じたペレットを粗膜画分とし
た。これらのペレットを、25mlの結合検定緩衝液
(50mMトリス塩酸、5mM塩化マグネシウム、1.
5μg/mlフッ化フェニルメチルスルホニル(PMS
F)、120μg/mlバシトラシン、12μg/ml
ロイペプシン、6μg/mlキモスタチン、0.1%ウ
シ血清アルブミン(BSA)、pH7.5)内で再度懸
濁した。大動脈膜画分を、使用するまで、−80℃で貯
蔵した。 (b)125I−エンドセリン−1結合検定125 I−エンドセリン−1(1.67×10-11M)(ア
メルシャムジャパン、比活性:2000Ci/mモル)
を、室温(20ないし22℃)で60分間、結合検定緩
衝液内の50μlの大動脈膜製剤でインキューベート
し、250μlの最終容積とした。インキューベート
後、インキューベーション混合物を、セルハーベスター
(ブランデルM−24S)を用いて、グラスファイバー
GF/Cフィルター(使用前に3時間、0.1%ポリエ
チレンイミンで前処理された)を通して濾過した。次
に、フィルターを、合計3mlの洗浄緩衝液(50mM
トリス塩酸、pH7.5)で0℃において10回洗浄し
た。さらに、フィルターをガンマカウンター(パッカー
ドオートガンマ5650型)で計測した。 (3)試験結果 結果を表1に示す。
カ)から購入し、使用するまで、−80℃で貯蔵した。
ブタの大動脈(50g)を解凍し、脂肪組織を切除し、
ハサミで細かく切り、次に、100ml緩衝液(0.2
5M蔗糖、10mMトリス塩酸、0.1mMEDTA)
内のポリトロン(ブリンクマンPT−20、3×10秒
間の最大速度)でホモジナイズした。ホモジネートを4
℃で20分間、10,000gで遠心分離した。細胞質
膜画分を含む上清を、4℃で60分間、100,000
gで遠心分離し、次に、生じたペレットを粗膜画分とし
た。これらのペレットを、25mlの結合検定緩衝液
(50mMトリス塩酸、5mM塩化マグネシウム、1.
5μg/mlフッ化フェニルメチルスルホニル(PMS
F)、120μg/mlバシトラシン、12μg/ml
ロイペプシン、6μg/mlキモスタチン、0.1%ウ
シ血清アルブミン(BSA)、pH7.5)内で再度懸
濁した。大動脈膜画分を、使用するまで、−80℃で貯
蔵した。 (b)125I−エンドセリン−1結合検定125 I−エンドセリン−1(1.67×10-11M)(ア
メルシャムジャパン、比活性:2000Ci/mモル)
を、室温(20ないし22℃)で60分間、結合検定緩
衝液内の50μlの大動脈膜製剤でインキューベート
し、250μlの最終容積とした。インキューベート
後、インキューベーション混合物を、セルハーベスター
(ブランデルM−24S)を用いて、グラスファイバー
GF/Cフィルター(使用前に3時間、0.1%ポリエ
チレンイミンで前処理された)を通して濾過した。次
に、フィルターを、合計3mlの洗浄緩衝液(50mM
トリス塩酸、pH7.5)で0℃において10回洗浄し
た。さらに、フィルターをガンマカウンター(パッカー
ドオートガンマ5650型)で計測した。 (3)試験結果 結果を表1に示す。
【表1】 上記の試験結果から、化合物(I)は、エンドセリン拮
抗作用を有し、したがって、エンドセリン介在疾患、た
とえば高血圧症や、狭心症、心筋症、心筋梗塞などの心
臓疾患、大脳動脈痙攣、脳虚血、脳血管単収縮などの脳
卒中、クモ膜下出血後の遅発相脳痙攣、気管支収縮など
の喘息、急性腎不全、薬剤(シスプラチン、サイクロス
ポリンなど)から起因する腎機能不全などの腎不全など
の治療および予防に有用である。
抗作用を有し、したがって、エンドセリン介在疾患、た
とえば高血圧症や、狭心症、心筋症、心筋梗塞などの心
臓疾患、大脳動脈痙攣、脳虚血、脳血管単収縮などの脳
卒中、クモ膜下出血後の遅発相脳痙攣、気管支収縮など
の喘息、急性腎不全、薬剤(シスプラチン、サイクロス
ポリンなど)から起因する腎機能不全などの腎不全など
の治療および予防に有用である。
【0019】
【実施例】以下の例は、この発明を詳しく説明するため
に示したものである。これらの例において、下記の略語
を使用している。 Ac : アセチル Bzl : ベンジル DMF : ジメチルホルムアミド Et : エチル HOBT : N−ヒドロキシベンゾトリアゾール Me : メチル TFA : トリフルオロ酢酸 WSCD : 1−エチル−3−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド HCl : 塩酸 SiO2 : シリカゲル CHCl3 : クロロホルム Trt : トリチル IPE : イソプロピルエーテル iPr : イソプロピル nPr : プロピル
に示したものである。これらの例において、下記の略語
を使用している。 Ac : アセチル Bzl : ベンジル DMF : ジメチルホルムアミド Et : エチル HOBT : N−ヒドロキシベンゾトリアゾール Me : メチル TFA : トリフルオロ酢酸 WSCD : 1−エチル−3−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド HCl : 塩酸 SiO2 : シリカゲル CHCl3 : クロロホルム Trt : トリチル IPE : イソプロピルエーテル iPr : イソプロピル nPr : プロピル
【0020】製造例1−1) (R)−2−(ジ−第三級ブトキシカルボニル)メチル
−4−メチル吉草酸(11.0g)とHCL・H−D−
Trp(Me)−OBzl(10.4g)とHOBT
(4.89g)のDMF(200ml)中の溶液に、室
温でWSCD(5.63g)を加える。同温度で8時間
攪拌後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル
(400ml)に溶解する。溶液を5%塩酸(400m
l×2)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(400ml×
2)および食塩水(400ml)で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた
油状物をSiO2 カラムクロマトグラフィー(n−ヘキ
サン:酢酸エチル=4:1)で精製して、[(R)−2
−(ジ−第三級ブトキシカルボニル)メチル−4−メチ
ルバレリル]−D−Trp(Me)−OBzl(17.
3g)を油状物として得る。 Rf : 0.59 (シリカゲル, n―ヘキサン:酢酸エチル = 2:
1) NMR (CDCl3,δ) : 0.70 (3H,d,J=6Hz), 0.74 (3H,d,J=6
Hz), 1.02 (1H,m),1.38 (9H,s), 1.42 (9H,s), 1.65 (2
H,m), 2.80 (1H,dd,J=3, 8Hz),3.26 (2H,d,J=6Hz), 3.4
4 (1H,d,J=8Hz), 3.68 (3H,s), 4.94 (1H,q,J=6Hz), 5.
08 (2H,s), 6.50 (1H,d,J=6Hz), 6.72 (1H,s), 7.08 (1
H,m),7.20-7.35 (7H,m), 7.54 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 620 [M+H]+
−4−メチル吉草酸(11.0g)とHCL・H−D−
Trp(Me)−OBzl(10.4g)とHOBT
(4.89g)のDMF(200ml)中の溶液に、室
温でWSCD(5.63g)を加える。同温度で8時間
攪拌後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル
(400ml)に溶解する。溶液を5%塩酸(400m
l×2)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(400ml×
2)および食塩水(400ml)で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた
油状物をSiO2 カラムクロマトグラフィー(n−ヘキ
サン:酢酸エチル=4:1)で精製して、[(R)−2
−(ジ−第三級ブトキシカルボニル)メチル−4−メチ
ルバレリル]−D−Trp(Me)−OBzl(17.
3g)を油状物として得る。 Rf : 0.59 (シリカゲル, n―ヘキサン:酢酸エチル = 2:
1) NMR (CDCl3,δ) : 0.70 (3H,d,J=6Hz), 0.74 (3H,d,J=6
Hz), 1.02 (1H,m),1.38 (9H,s), 1.42 (9H,s), 1.65 (2
H,m), 2.80 (1H,dd,J=3, 8Hz),3.26 (2H,d,J=6Hz), 3.4
4 (1H,d,J=8Hz), 3.68 (3H,s), 4.94 (1H,q,J=6Hz), 5.
08 (2H,s), 6.50 (1H,d,J=6Hz), 6.72 (1H,s), 7.08 (1
H,m),7.20-7.35 (7H,m), 7.54 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 620 [M+H]+
【0021】製造例1−2) [(R)−2−(ジ−第三級ブトキシカルボニル)メチ
ル−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OB
zl(6.5g)のTFA(100ml)中の溶液を0
℃で1時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エ
チル(150ml)に溶解し、溶液を水(150ml×
2)と食塩水(150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、[(R)−2−
(ジカルボキシ)メチル−4−メチルバレリル]−D−
Trp(Me)−OBzl(5.32g)を非晶質粉末
として得る。 Rf : 0.41 (シリカゲル, CHCl3:MeOH:AcOH = 8:1:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.62-0.68 (6H,m), 1.05 (1H,m), 1.
38 (2H,m), 3.20-3.45(4H,m), 3.18 (3H,s), 4.92 (1H,
q,J=6Hz), 5.18 (2H,dd,J=9, 15Hz),6.65 (1H,s), 7.04
(1H,d,J=6Hz), 7.12 (1H,m), 7.20-7.42 (7H,m) FAB MASS m/z : 509 [M+H]+
ル−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OB
zl(6.5g)のTFA(100ml)中の溶液を0
℃で1時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エ
チル(150ml)に溶解し、溶液を水(150ml×
2)と食塩水(150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、[(R)−2−
(ジカルボキシ)メチル−4−メチルバレリル]−D−
Trp(Me)−OBzl(5.32g)を非晶質粉末
として得る。 Rf : 0.41 (シリカゲル, CHCl3:MeOH:AcOH = 8:1:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.62-0.68 (6H,m), 1.05 (1H,m), 1.
38 (2H,m), 3.20-3.45(4H,m), 3.18 (3H,s), 4.92 (1H,
q,J=6Hz), 5.18 (2H,dd,J=9, 15Hz),6.65 (1H,s), 7.04
(1H,d,J=6Hz), 7.12 (1H,m), 7.20-7.42 (7H,m) FAB MASS m/z : 509 [M+H]+
【0022】製造例1−3) [(R)−2−(ジカルボキシ)メチル−4−メチルバ
レリル]−D−Trp(Me)−OBzl(5.32
g)とN−メチルモルホリン(2.12g)をトルエン
(80ml)に溶解し、溶液を15分間環流する。室温
まで冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エ
チル(200ml)に溶解する。溶液を5%塩酸(20
0ml×2)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200m
l×2)および食塩水(200ml)で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で留去する。残
留物をエーテル(60ml)とn−ヘキサン(200m
l)で結晶化して、[(R)−2−カルボキシメチル−
4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OBzl
(3.23g)を得る。 Rf : 0.45 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) mp : 102-103℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.75 (6H,m), 1.28 (1H,m), 1.35-1.
50 (2H,m), 2.40-2.65(3H,m), 3.30 (2H,d,J=6Hz), 3.6
5 (3H,s), 4.98 (1H,m), 5.14 (2H,dd,J=9, 15Hz), 6.2
5 (1H,d,J=6Hz), 6.55 (1H,s), 7.10 (1H,m), 7.20-7.4
0 (7H,m), 7.50 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 465 [M+H]+
レリル]−D−Trp(Me)−OBzl(5.32
g)とN−メチルモルホリン(2.12g)をトルエン
(80ml)に溶解し、溶液を15分間環流する。室温
まで冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エ
チル(200ml)に溶解する。溶液を5%塩酸(20
0ml×2)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200m
l×2)および食塩水(200ml)で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で留去する。残
留物をエーテル(60ml)とn−ヘキサン(200m
l)で結晶化して、[(R)−2−カルボキシメチル−
4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OBzl
(3.23g)を得る。 Rf : 0.45 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) mp : 102-103℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.75 (6H,m), 1.28 (1H,m), 1.35-1.
50 (2H,m), 2.40-2.65(3H,m), 3.30 (2H,d,J=6Hz), 3.6
5 (3H,s), 4.98 (1H,m), 5.14 (2H,dd,J=9, 15Hz), 6.2
5 (1H,d,J=6Hz), 6.55 (1H,s), 7.10 (1H,m), 7.20-7.4
0 (7H,m), 7.50 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 465 [M+H]+
【0023】製造例1−4) [(R)−2−カルボニルメチル−4−メチルバレリ
ル]−D−Trp(Me)−OBzl(6.0g)とピ
ペリジン(1.43g)とHOBT(2.09g)のD
MF(80ml)中の溶液に、室温でWSCD・HCl
(2.97g)を加える。同温度で一晩攪拌後、混合物
を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(150ml)
に溶解する。溶液を5%塩酸(100ml×2)、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液(100 ml×2)および食
塩水(100ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を真空中で留去する。残留物を酢酸エチル
(50ml)とn−ヘキサン(50ml)で結晶化し
て、[(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−
4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OBzl
(6.34g)を得る。 Rf : 0.63 (シリカゲル, n―ヘキサン:酢酸エチル = 1:
2) mp : 110-111℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.79 (6H,d,J=6Hz), 1.14 (1H,m),
1.30-1.65 (8H,m),2.25 (1H,dd,J=4, 6Hz), 2.62 (1H,d
d,J=6, 8Hz), 2.82 (1H,m), 3.26(2H,d,J=6Hz), 3.24-
3.35 (2H,m), 3.35-3.57 (2H,m), 3.76 (3H,s),4.92 (1
H,m), 5.08 (2H,dd,J=9, 10Hz), 6.60 (1H,d,J=6Hz),
6.70 (1H,s), 7.08 (1H,m), 7.06-7.38 (7H,m), 7.52
(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 532 [M+H]+
ル]−D−Trp(Me)−OBzl(6.0g)とピ
ペリジン(1.43g)とHOBT(2.09g)のD
MF(80ml)中の溶液に、室温でWSCD・HCl
(2.97g)を加える。同温度で一晩攪拌後、混合物
を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(150ml)
に溶解する。溶液を5%塩酸(100ml×2)、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液(100 ml×2)および食
塩水(100ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を真空中で留去する。残留物を酢酸エチル
(50ml)とn−ヘキサン(50ml)で結晶化し
て、[(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−
4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OBzl
(6.34g)を得る。 Rf : 0.63 (シリカゲル, n―ヘキサン:酢酸エチル = 1:
2) mp : 110-111℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.79 (6H,d,J=6Hz), 1.14 (1H,m),
1.30-1.65 (8H,m),2.25 (1H,dd,J=4, 6Hz), 2.62 (1H,d
d,J=6, 8Hz), 2.82 (1H,m), 3.26(2H,d,J=6Hz), 3.24-
3.35 (2H,m), 3.35-3.57 (2H,m), 3.76 (3H,s),4.92 (1
H,m), 5.08 (2H,dd,J=9, 10Hz), 6.60 (1H,d,J=6Hz),
6.70 (1H,s), 7.08 (1H,m), 7.06-7.38 (7H,m), 7.52
(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 532 [M+H]+
【0024】製造例1−5) [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OBzl
(6.00g)のメタノール(60ml)中の溶液を、
10%パラジウム炭(0.60g)を用いて3気圧の水
素雰囲気下で30分間触媒還元する。触媒を濾去し、濾
液から溶媒を留去して乾燥する。残留物を酢酸エチル
(100ml)に溶解し、この溶液を5%塩酸と食塩水
で洗浄し、次に乾燥する。溶媒の留去により、[(R)
−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−メチルバ
レリル]−D−Trp(Me)−OH(4.44g)を
非晶質粉末として得る。 Rf : 0.36 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.72 (3H,d,J=6Hz), 0.78 (3H,d,J=6
Hz), 1.10 (1H,m),1.25-1.65 (8H,m), 2.30 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.54 (1H,m), 2.73 (1H,dd,J=6, 8Hz), 3.25-
3.55 (6H,m), 3.75 (3H,s), 5.00 (1H,m), 6.32 (1H,d,
J=6Hz), 6.98 (1H,s), 7.10 (1H,t,J=6Hz), 7.16-7.30
(2H,m), 7.60(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 442 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OBzl
(6.00g)のメタノール(60ml)中の溶液を、
10%パラジウム炭(0.60g)を用いて3気圧の水
素雰囲気下で30分間触媒還元する。触媒を濾去し、濾
液から溶媒を留去して乾燥する。残留物を酢酸エチル
(100ml)に溶解し、この溶液を5%塩酸と食塩水
で洗浄し、次に乾燥する。溶媒の留去により、[(R)
−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−メチルバ
レリル]−D−Trp(Me)−OH(4.44g)を
非晶質粉末として得る。 Rf : 0.36 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.72 (3H,d,J=6Hz), 0.78 (3H,d,J=6
Hz), 1.10 (1H,m),1.25-1.65 (8H,m), 2.30 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.54 (1H,m), 2.73 (1H,dd,J=6, 8Hz), 3.25-
3.55 (6H,m), 3.75 (3H,s), 5.00 (1H,m), 6.32 (1H,d,
J=6Hz), 6.98 (1H,s), 7.10 (1H,t,J=6Hz), 7.16-7.30
(2H,m), 7.60(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 442 [M+H]+
【0025】製造例2−1) 第三級ブトキシカルボニル−D−Trp(Me)−OH
(5.13g)、WSCD(3.39g)およびHOB
T(2.39g)のDMF(100ml)中溶液を室温
で30分間撹拌し、2−HCl・H−D−His−OM
e(3.90g)およびN−メチルモルホリン(3.2
6g)のDMF(50ml)中溶液を0℃で加える。室
温で2時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し残渣を酢酸エチ
ル(100ml)に溶解する。溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(400ml×2)および食塩水(400
ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチル(50ml)およびエーテル
(200ml)で結晶化して、第三級ブトキシカルボニ
ル−D−Trp(Me)−D−His−OMe(6.2
4g)を得る。 mp : 147-149℃ Rf : 0.60 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH : 酢酸 = 8:1:
1) NMR (CDCl3,δ) : 1.62 (9H,s), 3.0-3.3 (4H,m), 3.66
(3H,s), 3.73 (3H,s), 4.3 (1H,m), 4.7 (1H,m), 5.1-
5.2 (1H,m), 6.64 (1H,s), 6.7 (1H,br), 6.93 (1H,s),
7.11 (1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3 (3H,m), 7.40 (1H,s),7.
62 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 470 [M+H]+
(5.13g)、WSCD(3.39g)およびHOB
T(2.39g)のDMF(100ml)中溶液を室温
で30分間撹拌し、2−HCl・H−D−His−OM
e(3.90g)およびN−メチルモルホリン(3.2
6g)のDMF(50ml)中溶液を0℃で加える。室
温で2時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し残渣を酢酸エチ
ル(100ml)に溶解する。溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(400ml×2)および食塩水(400
ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチル(50ml)およびエーテル
(200ml)で結晶化して、第三級ブトキシカルボニ
ル−D−Trp(Me)−D−His−OMe(6.2
4g)を得る。 mp : 147-149℃ Rf : 0.60 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH : 酢酸 = 8:1:
1) NMR (CDCl3,δ) : 1.62 (9H,s), 3.0-3.3 (4H,m), 3.66
(3H,s), 3.73 (3H,s), 4.3 (1H,m), 4.7 (1H,m), 5.1-
5.2 (1H,m), 6.64 (1H,s), 6.7 (1H,br), 6.93 (1H,s),
7.11 (1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3 (3H,m), 7.40 (1H,s),7.
62 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 470 [M+H]+
【0026】製造例2−2) 第三級ブトキシカルボニル−D−Trp(Me)−D−
His−OMe(6.14g)の酢酸エチル中4N塩化
水素溶液を室温で1時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し
て残渣をエーテルで粉砕して、2HCl・D−Trp
(Me)−D−His−OMe(5.73g)を得る。 Rf : 0.35 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 8:2) NMR (DMSO-d6,δ) : 3.0-3.3 (4H,m), 3.63 (3H,s), 3.
73 (3H,s), 4.0-4.1(1H,br), 4.72 (1H,q,J=7Hz), 7.03
(1H,t,J=8Hz), 7.1-7.2 (2H,m),7.40 (1H,d,J=8Hz),
7.49 (1H,s), 7.76 (1H,d,J=8Hz), 8.2-8.4 (3H,br),
9.02 (1H,s), 9.34 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 370 [M+H]+
His−OMe(6.14g)の酢酸エチル中4N塩化
水素溶液を室温で1時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し
て残渣をエーテルで粉砕して、2HCl・D−Trp
(Me)−D−His−OMe(5.73g)を得る。 Rf : 0.35 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 8:2) NMR (DMSO-d6,δ) : 3.0-3.3 (4H,m), 3.63 (3H,s), 3.
73 (3H,s), 4.0-4.1(1H,br), 4.72 (1H,q,J=7Hz), 7.03
(1H,t,J=8Hz), 7.1-7.2 (2H,m),7.40 (1H,d,J=8Hz),
7.49 (1H,s), 7.76 (1H,d,J=8Hz), 8.2-8.4 (3H,br),
9.02 (1H,s), 9.34 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 370 [M+H]+
【0027】製造例3−1) 実施例1−1)と同様にして、HCl・H−L−Val
−N(Me)2 およびN−[(2R)−2−カルボキシ
メチル−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−
OBzlからN−[(2R)−2−[N−(1S)−1
−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチルプロ
ピル]カルバモイルメチル]−4−メチルバレリル]−
D−Trp(Me)−OBzl(760mg)を得る。 Rf : 0.75 (シリカゲル、10% MeOH in CHCl3) FAB MS m/z : 591 [M+H]+
−N(Me)2 およびN−[(2R)−2−カルボキシ
メチル−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−
OBzlからN−[(2R)−2−[N−(1S)−1
−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチルプロ
ピル]カルバモイルメチル]−4−メチルバレリル]−
D−Trp(Me)−OBzl(760mg)を得る。 Rf : 0.75 (シリカゲル、10% MeOH in CHCl3) FAB MS m/z : 591 [M+H]+
【0028】製造例3−2) 製造例1−5)と実質的に同様にしてN−[(2R)−
2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルメチル]
−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OBz
l(700mg)からN−[(2R)−2−[N−
[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−
2−メチルプロピル]カルバモイルメチル]−4−メチ
ルバレリル]−D−Trp(Me)−OH(584m
g)を得る。 Rf : 0.26 (シリカゲル、10% MeOH in CHCl3) FAB MS m/z : 501 [M+H]+
2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルメチル]
−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OBz
l(700mg)からN−[(2R)−2−[N−
[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−
2−メチルプロピル]カルバモイルメチル]−4−メチ
ルバレリル]−D−Trp(Me)−OH(584m
g)を得る。 Rf : 0.26 (シリカゲル、10% MeOH in CHCl3) FAB MS m/z : 501 [M+H]+
【0029】実施例1−1) [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OH(13.
0g)と2HCl・H−D−His−OMe(9.96
g)とHOBT(4.77g)とNーメチルモルホリン
(4.76g)のDMF(200ml)中の溶液に、W
SCD(5.48g)を氷浴冷却下で加える。5℃で一
晩攪拌後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル(300ml)に溶解する。溶液を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液(300ml×2)と食塩水(300ml)
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶
媒を留去する。残留物をSiO2 カラムクロマトグラフ
ィー(CHCl3 中の4%MeOH)により精製し、酢
酸エチル(150ml)とn−ヘキサン(150ml)
で結晶化して、[(R)−2−(ピペリジノカルボニル
メチル)−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His−OMe(14.4g)を得る。 Rf : 0.50 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) mp : 131-133℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.65 (3H,d,J=6Hz), 0.75 (3H,d,J=6
Hz), 1.10 (2H,m),1.16-1.65 (7H,m), 2.25 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.42 (1H,m), 2.65-2.85(2H,m), 3.15-3.45
(7H,m), 3.72 (3H,s), 3.75 (3H,s), 4.12 (1H,m),4.80
(1H,m), 6.20 (1H,d,J=6Hz), 6.72 (1H,s), 6.92 (1H,
s), 7.10(1H,t,J=6Hz), 7.16-7.35 (4H,m), 7.60 (1H,
d,J=6Hz), 8.08 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 593 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−OH(13.
0g)と2HCl・H−D−His−OMe(9.96
g)とHOBT(4.77g)とNーメチルモルホリン
(4.76g)のDMF(200ml)中の溶液に、W
SCD(5.48g)を氷浴冷却下で加える。5℃で一
晩攪拌後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル(300ml)に溶解する。溶液を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液(300ml×2)と食塩水(300ml)
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶
媒を留去する。残留物をSiO2 カラムクロマトグラフ
ィー(CHCl3 中の4%MeOH)により精製し、酢
酸エチル(150ml)とn−ヘキサン(150ml)
で結晶化して、[(R)−2−(ピペリジノカルボニル
メチル)−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His−OMe(14.4g)を得る。 Rf : 0.50 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) mp : 131-133℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.65 (3H,d,J=6Hz), 0.75 (3H,d,J=6
Hz), 1.10 (2H,m),1.16-1.65 (7H,m), 2.25 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.42 (1H,m), 2.65-2.85(2H,m), 3.15-3.45
(7H,m), 3.72 (3H,s), 3.75 (3H,s), 4.12 (1H,m),4.80
(1H,m), 6.20 (1H,d,J=6Hz), 6.72 (1H,s), 6.92 (1H,
s), 7.10(1H,t,J=6Hz), 7.16-7.35 (4H,m), 7.60 (1H,
d,J=6Hz), 8.08 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 593 [M+H]+
【0030】実施例1−2) [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OEt(13.9g)を実施例1−1)と実質的に同様
にして得る。 Rf : 0.53 (シリカゲル, CHCl3:MeOH:AcOH = 8:1:1) mp : 168-169℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.62 (3H,d,J=6Hz), 0.72 (3H,d,J=6
Hz), 1.00-1.65 (9H,m), 1.28 (3H,t,J=6Hz), 2.26 (1
H,dd,J=3, 6Hz), 2.45 (1H,m), 2.65-2.90 (2H,m), 3.1
0-3.50 (7H,m), 3.72 (3H,s), 4.15 (1H,m), 4.20 (2H,
q,J=6Hz), 4.80 (1H,m), 6.20 (1H,d,J=6Hz), 6.72 (1
H,s), 6.92 (1H,s), 7.10 (1H,t,J=6Hz), 7.15-7.32 (4
H,m), 7.58 (1H,d,J=6Hz), 8.00(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 607 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OEt(13.9g)を実施例1−1)と実質的に同様
にして得る。 Rf : 0.53 (シリカゲル, CHCl3:MeOH:AcOH = 8:1:1) mp : 168-169℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.62 (3H,d,J=6Hz), 0.72 (3H,d,J=6
Hz), 1.00-1.65 (9H,m), 1.28 (3H,t,J=6Hz), 2.26 (1
H,dd,J=3, 6Hz), 2.45 (1H,m), 2.65-2.90 (2H,m), 3.1
0-3.50 (7H,m), 3.72 (3H,s), 4.15 (1H,m), 4.20 (2H,
q,J=6Hz), 4.80 (1H,m), 6.20 (1H,d,J=6Hz), 6.72 (1
H,s), 6.92 (1H,s), 7.10 (1H,t,J=6Hz), 7.15-7.32 (4
H,m), 7.58 (1H,d,J=6Hz), 8.00(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 607 [M+H]+
【0031】実施例2−1) [(R)−2−ピペリジノカルボニルメチル)−4−メ
チルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−O
Me(11.0g)のアセトニトリル(100ml)中
の溶液に、酢酸エチル(4.9ml)中の4N塩化水素
を室温で加える。同温度で15分間攪拌後、溶液を真空
中で濃縮する。残留物をアセトニトリル(80ml)と
酢酸エチル(350ml)で結晶化して、[(R)−2
−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−メチルバレリ
ル]−D−Trp(Me)−D−His−OMeモノヒ
ドロクロリド(11.2g)を得る。 mp : 136-140℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.65 (3H,d,J=6Hz), 0.73 (3H,d,J=6
Hz), 0.95-1.10 (2H,m), 1.25-1.70 (7H,m), 2.32 (1H,
d,J=10Hz), 2.70-2.85 (2H,m), 3.05-3.50 (8H,m), 3.7
2 (3H,s), 3.60 (1H,s), 4.60 (1H,m), 4.85 (1H,m),7.
05-7.30 (6H,m), 7.60 (1H,d,J=6Hz), 7.95 (1H,d,J=6H
z), 8.18 (1H,d,J=6Hz), 8.53 (1H,s) FAB MASS m/z : 593 [M+H]+
チルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−O
Me(11.0g)のアセトニトリル(100ml)中
の溶液に、酢酸エチル(4.9ml)中の4N塩化水素
を室温で加える。同温度で15分間攪拌後、溶液を真空
中で濃縮する。残留物をアセトニトリル(80ml)と
酢酸エチル(350ml)で結晶化して、[(R)−2
−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−メチルバレリ
ル]−D−Trp(Me)−D−His−OMeモノヒ
ドロクロリド(11.2g)を得る。 mp : 136-140℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.65 (3H,d,J=6Hz), 0.73 (3H,d,J=6
Hz), 0.95-1.10 (2H,m), 1.25-1.70 (7H,m), 2.32 (1H,
d,J=10Hz), 2.70-2.85 (2H,m), 3.05-3.50 (8H,m), 3.7
2 (3H,s), 3.60 (1H,s), 4.60 (1H,m), 4.85 (1H,m),7.
05-7.30 (6H,m), 7.60 (1H,d,J=6Hz), 7.95 (1H,d,J=6H
z), 8.18 (1H,d,J=6Hz), 8.53 (1H,s) FAB MASS m/z : 593 [M+H]+
【0032】実施例2−2) [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OEtモノヒドロクロリド(11.0g)を実施例2−
1)と実質的に同様にして得る。 mp : 128-131℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.64 (3H,d,J=6Hz), 0.70 (3H,d,J=6
Hz), 0.95 (2H,m),1.28 (3H,t,J=6Hz), 1.33-1.70 (7H,
m), 2.30 (1H,d,J=10Hz), 2.68-2.85(2H,m), 3.05-3.48
(8H,m), 3.72 (3H,s), 4.20 (2H,q,J=6Hz), 4.55(1H,
m), 4.84 (1H,m), 7.05-7.30 (6H,m), 7.60 (1H,d,J=6H
z), 7.92(1H,d,J=6Hz), 8.15 (1H,d,J=6Hz), 8.52 (1H,
s) FAB MASS m/z : 607 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OEtモノヒドロクロリド(11.0g)を実施例2−
1)と実質的に同様にして得る。 mp : 128-131℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.64 (3H,d,J=6Hz), 0.70 (3H,d,J=6
Hz), 0.95 (2H,m),1.28 (3H,t,J=6Hz), 1.33-1.70 (7H,
m), 2.30 (1H,d,J=10Hz), 2.68-2.85(2H,m), 3.05-3.48
(8H,m), 3.72 (3H,s), 4.20 (2H,q,J=6Hz), 4.55(1H,
m), 4.84 (1H,m), 7.05-7.30 (6H,m), 7.60 (1H,d,J=6H
z), 7.92(1H,d,J=6Hz), 8.15 (1H,d,J=6Hz), 8.52 (1H,
s) FAB MASS m/z : 607 [M+H]+
【0033】実施例3 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OMe(1.60g)のMeOH(20ml)中の溶液
に、1N水酸化ナトリウム水溶液(8.0ml)を室温
で加える。30分後に、1N塩酸(10ml)を加え、
真空中で溶液から溶媒を留去する。残留物を水(200
ml)に溶解し、「ダイアイオンHP−20」(商標、
三菱化成製)のカラムクロマトグラフィーに付し、Me
OH(200ml)で溶出する。溶出液を真空中で濃縮
し、残留物をアセトニトリル(20ml)に溶解する。
この溶液に酢酸エチル(0.70ml)中の4N塩化水
素を室温で加え、溶液を真空中で濃縮する。残留物をエ
ーテルで粉砕して、[(R)−2−(ピペリジノカルボ
ニルメチル)−4−メチルバレリル]−D−Trp(M
e)−D−His−OHモノヒドロクロリド(1.30
g)を白色固形物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.60 (3H,d,J=6Hz), 0.70 (3H,d,J=6
Hz), 0.90 (2H,m),1.20-1.60 (7H,m), 2.07 (1H,m), 2.
32 (1H,m), 2.60-2.90 (2H,m),3.15-3.45 (7H,m), 3.68
(3H,s), 4.15 (1H,m), 4.80 (1H,m), 7.00 (1H,t,J=6H
z), 7.05-7.32 (5H,m), 7.58 (1H,d,J=6Hz), 8.20 (1H,
m), 8.45-8.65 (2H,m) FAB MASS m/z : 579 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OMe(1.60g)のMeOH(20ml)中の溶液
に、1N水酸化ナトリウム水溶液(8.0ml)を室温
で加える。30分後に、1N塩酸(10ml)を加え、
真空中で溶液から溶媒を留去する。残留物を水(200
ml)に溶解し、「ダイアイオンHP−20」(商標、
三菱化成製)のカラムクロマトグラフィーに付し、Me
OH(200ml)で溶出する。溶出液を真空中で濃縮
し、残留物をアセトニトリル(20ml)に溶解する。
この溶液に酢酸エチル(0.70ml)中の4N塩化水
素を室温で加え、溶液を真空中で濃縮する。残留物をエ
ーテルで粉砕して、[(R)−2−(ピペリジノカルボ
ニルメチル)−4−メチルバレリル]−D−Trp(M
e)−D−His−OHモノヒドロクロリド(1.30
g)を白色固形物として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.60 (3H,d,J=6Hz), 0.70 (3H,d,J=6
Hz), 0.90 (2H,m),1.20-1.60 (7H,m), 2.07 (1H,m), 2.
32 (1H,m), 2.60-2.90 (2H,m),3.15-3.45 (7H,m), 3.68
(3H,s), 4.15 (1H,m), 4.80 (1H,m), 7.00 (1H,t,J=6H
z), 7.05-7.32 (5H,m), 7.58 (1H,d,J=6Hz), 8.20 (1H,
m), 8.45-8.65 (2H,m) FAB MASS m/z : 579 [M+H]+
【0034】実施例4−1) [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OMe(2.50g)とトリエチルアミン(470m
g)のジクロロメタン(30ml)中の溶液に、塩化ト
リチル(1.29g)を室温で加える。同温度で2時間
攪拌後、混合物を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチ
ル(100ml)に溶解し、溶液を5%塩酸(100m
l)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)およ
び食塩水(100ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空中で溶液から溶媒を留去して、
[(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
(Trt)−OMe(3.68g)を非晶質粉末として
得る。 Rf : 0.59 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.52 (3H,d,J=6Hz), 0.62 (3H,d,J=6
Hz), 0.95 (2H,m),1.30-1.70 (7H,m), 2.20 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.58 (1H,m), 2.77 (1H,dd,J=6, 8Hz), 2.95-
3.16 (3H,m), 3.20-3.40 (4H,m), 3.50 (1H,m), 3.60(3
H,s), 3.65 (3H,s), 4.78 (1H,m), 4.92 (1H,m), 6.62
(1H,s), 6.88-7.45 (21H,m), 7.49 (1H,d,J=6Hz), 7.92
(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 886 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OMe(2.50g)とトリエチルアミン(470m
g)のジクロロメタン(30ml)中の溶液に、塩化ト
リチル(1.29g)を室温で加える。同温度で2時間
攪拌後、混合物を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチ
ル(100ml)に溶解し、溶液を5%塩酸(100m
l)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)およ
び食塩水(100ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空中で溶液から溶媒を留去して、
[(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
(Trt)−OMe(3.68g)を非晶質粉末として
得る。 Rf : 0.59 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.52 (3H,d,J=6Hz), 0.62 (3H,d,J=6
Hz), 0.95 (2H,m),1.30-1.70 (7H,m), 2.20 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.58 (1H,m), 2.77 (1H,dd,J=6, 8Hz), 2.95-
3.16 (3H,m), 3.20-3.40 (4H,m), 3.50 (1H,m), 3.60(3
H,s), 3.65 (3H,s), 4.78 (1H,m), 4.92 (1H,m), 6.62
(1H,s), 6.88-7.45 (21H,m), 7.49 (1H,d,J=6Hz), 7.92
(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 886 [M+H]+
【0035】実施例4−2) [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
(Trt)−OMe(3.68g)のMeOH(50m
l)中の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10.
4ml)を室温で加える。3時間後に、真空中で溶液か
ら溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル(100ml)
と5%クエン酸水溶液(100ml)に溶解し、溶液を
食塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物をIPEで粉砕
して、[(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)
−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−H
is(Trt)−OH(3.40g)を白色固形物とし
て得る。 Rf : 0.24 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.60 (3H,d,J=6Hz), 0.70 (3H,d,J=6
Hz), 0.92 (2H,m),1.20-1.65 (7H,m), 2.25 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.72 (1H,m), 2.85 (1H,m),3.15-3.45 (7H,
m), 3.65 (1H,m), 3.70 (3H,s), 4.80 (2H,m), 6.88 (1
H,s), 7.00-7.48 (20H,m), 7.67 (1H,d,J=6Hz), 8.00
(1H,s), 8.50 (1H,s) FAB MASS m/z : 872 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
(Trt)−OMe(3.68g)のMeOH(50m
l)中の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10.
4ml)を室温で加える。3時間後に、真空中で溶液か
ら溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル(100ml)
と5%クエン酸水溶液(100ml)に溶解し、溶液を
食塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物をIPEで粉砕
して、[(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)
−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−H
is(Trt)−OH(3.40g)を白色固形物とし
て得る。 Rf : 0.24 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.60 (3H,d,J=6Hz), 0.70 (3H,d,J=6
Hz), 0.92 (2H,m),1.20-1.65 (7H,m), 2.25 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.72 (1H,m), 2.85 (1H,m),3.15-3.45 (7H,
m), 3.65 (1H,m), 3.70 (3H,s), 4.80 (2H,m), 6.88 (1
H,s), 7.00-7.48 (20H,m), 7.67 (1H,d,J=6Hz), 8.00
(1H,s), 8.50 (1H,s) FAB MASS m/z : 872 [M+H]+
【0036】実施例4−3) [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
(Trt)−OH(1.20g)と炭酸カリウム(19
0mg)のDMF(15ml)中の溶液に、1−酢酸ク
ロロエチル(423mg)を室温で加える。同温度で
一晩攪拌後、混合物を真空中で濃縮する。残留物を酢酸
エチル(30ml)に溶解し、溶液を5%クエン酸水溶
液(30ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300
ml)および食塩水(30ml)で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。真空中で溶液から溶媒を留去し
て、[(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−
4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−Hi
s(Trt)1−アセトキシエチルエステル(1.00
g)を非晶質粉末として得る。この生成物を80%Ac
OHに溶解し、溶液を60℃で1時間攪拌する。真空中
で溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル(30ml)に溶
解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。
残留物をSiO2 カラムクロマトグラフィー(CHCl
3 中の2%MeOH)により精製して、[(R)−2−
(ピペリジノカルボニルメチル)−4−メチルバレリ
ル]−D−Trp(Me)−D−His 1ーアセトキ
シエチルエステルを得る。この生成物をアセトニトリル
(10ml)に溶解し、この溶液に酢酸エチル(0.3
5ml)中の4N塩化水素を室温で加える。真空中で濃
縮後、残留物をエーテルで粉砕して、[(R)−2−
(ピペリジノカルボニルメチル)−4−メチルバレリ
ル]−D−Trp(Me)−D−His 1−アセトキ
シエチルエステルモノヒドロクロリド(462mg)を
得る。 Rf : 0.47 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.70 (6H,m), 1.00 (2H,m), 1.20-1.
70 (10H,m), 2.10(3H,s), 2.32 (1H,m), 2.75 (2H,m),
3.00-3.50 (8H,m), 3.75 (3H,s),4.55 (1H,m), 4.82 (1
H,m), 6.81, 6.88 (1H,q,J=4Hz), 7.02-7.30 (6H,m),
7.60 (1H,m), 7.80, 7.95 (1H,br d,J=6Hz), 8.22 (1H,
br d,J=6Hz),8.50 (1H,br d,J=4Hz) FAB MASS m/z : 665 [M+H]+ 下記の化合物を実施例4−3)と実質的に同様にして得
る。
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
(Trt)−OH(1.20g)と炭酸カリウム(19
0mg)のDMF(15ml)中の溶液に、1−酢酸ク
ロロエチル(423mg)を室温で加える。同温度で
一晩攪拌後、混合物を真空中で濃縮する。残留物を酢酸
エチル(30ml)に溶解し、溶液を5%クエン酸水溶
液(30ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300
ml)および食塩水(30ml)で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。真空中で溶液から溶媒を留去し
て、[(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−
4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−Hi
s(Trt)1−アセトキシエチルエステル(1.00
g)を非晶質粉末として得る。この生成物を80%Ac
OHに溶解し、溶液を60℃で1時間攪拌する。真空中
で溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル(30ml)に溶
解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。
残留物をSiO2 カラムクロマトグラフィー(CHCl
3 中の2%MeOH)により精製して、[(R)−2−
(ピペリジノカルボニルメチル)−4−メチルバレリ
ル]−D−Trp(Me)−D−His 1ーアセトキ
シエチルエステルを得る。この生成物をアセトニトリル
(10ml)に溶解し、この溶液に酢酸エチル(0.3
5ml)中の4N塩化水素を室温で加える。真空中で濃
縮後、残留物をエーテルで粉砕して、[(R)−2−
(ピペリジノカルボニルメチル)−4−メチルバレリ
ル]−D−Trp(Me)−D−His 1−アセトキ
シエチルエステルモノヒドロクロリド(462mg)を
得る。 Rf : 0.47 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.70 (6H,m), 1.00 (2H,m), 1.20-1.
70 (10H,m), 2.10(3H,s), 2.32 (1H,m), 2.75 (2H,m),
3.00-3.50 (8H,m), 3.75 (3H,s),4.55 (1H,m), 4.82 (1
H,m), 6.81, 6.88 (1H,q,J=4Hz), 7.02-7.30 (6H,m),
7.60 (1H,m), 7.80, 7.95 (1H,br d,J=6Hz), 8.22 (1H,
br d,J=6Hz),8.50 (1H,br d,J=4Hz) FAB MASS m/z : 665 [M+H]+ 下記の化合物を実施例4−3)と実質的に同様にして得
る。
【0037】実施例5 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
ピバロイルオキシメチルエステルモノヒドロクロリド
(128mg) Rf : 0.61 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.65 (6H,t,J=6Hz), 1.02 (2H,m),
1.22 (9H,s), 1.26-1.68 (7H,m), 2.32 (1H,d,J=8Hz),
2.70 (2H,m), 3.00 (1H,m), 3.15-3.50 (6H,m), 3.75
(3H,s), 4.45 (1H,m), 4.80 (1H,m), 5.75 (1H,d,J=4H
z), 6.86 (1H,d,J=4Hz), 7.05-7.35 (6H,m), 7.60 (1H,
d,J=6Hz),8.32 (1H,br d,J=6Hz), 8.51 (1H,s) FAB MASS m/z : 693 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
ピバロイルオキシメチルエステルモノヒドロクロリド
(128mg) Rf : 0.61 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.65 (6H,t,J=6Hz), 1.02 (2H,m),
1.22 (9H,s), 1.26-1.68 (7H,m), 2.32 (1H,d,J=8Hz),
2.70 (2H,m), 3.00 (1H,m), 3.15-3.50 (6H,m), 3.75
(3H,s), 4.45 (1H,m), 4.80 (1H,m), 5.75 (1H,d,J=4H
z), 6.86 (1H,d,J=4Hz), 7.05-7.35 (6H,m), 7.60 (1H,
d,J=6Hz),8.32 (1H,br d,J=6Hz), 8.51 (1H,s) FAB MASS m/z : 693 [M+H]+
【0038】実施例6 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル
モノヒドロクロリド(97mg) Rf 0.48 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.50 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.85 (2H,m),1.00-1.70 (17H,m), 1.80 (2H,m),
2.45 (1H,m), 2.75-2.95 (2H,m),3.10-3.45 (8H,m),
3.70 (3H,s), 4.32, 4.45 (2H,m), 4.55 (1H,m),5.65
(1H,d,J=6Hz), 5.72 (1H,d,J=6Hz), 6.95-7.16 (3H,m),
7.35 (2H,t,J=6Hz), 7.52 (1H,d,J=6Hz), 8.52 (1H,d,
J=6Hz), 8.75 (1H,d,J=6Hz),9.00 (1H,s) FAB MASS m/z : 735 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル
モノヒドロクロリド(97mg) Rf 0.48 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.50 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.85 (2H,m),1.00-1.70 (17H,m), 1.80 (2H,m),
2.45 (1H,m), 2.75-2.95 (2H,m),3.10-3.45 (8H,m),
3.70 (3H,s), 4.32, 4.45 (2H,m), 4.55 (1H,m),5.65
(1H,d,J=6Hz), 5.72 (1H,d,J=6Hz), 6.95-7.16 (3H,m),
7.35 (2H,t,J=6Hz), 7.52 (1H,d,J=6Hz), 8.52 (1H,d,
J=6Hz), 8.75 (1H,d,J=6Hz),9.00 (1H,s) FAB MASS m/z : 735 [M+H]+
【0039】実施例7 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステルモノヒ
ドロクロリド(89mg) Rf : 0.50 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.66 (6H,m), 1.02 (2H,m), 1.05-2.
00 (17H,m), 2.25-2.45 (2H,m), 2.65-2.80 (2H,m), 3.
00 (1H,m), 3.15-3.50 (6H,m), 3.75(3H,s), 4.45 (1H,
m), 4.80 (1H,m), 5.75 (1H,d,J=6Hz), 5.86 (1H,d,J=6
Hz), 7.00-7.30 (6H,m), 7.55-7.70 (2H,m), 8.40 (1H,
d,J=6Hz),8.52 (1H,s) FAB MASS m/z : 719 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステルモノヒ
ドロクロリド(89mg) Rf : 0.50 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.66 (6H,m), 1.02 (2H,m), 1.05-2.
00 (17H,m), 2.25-2.45 (2H,m), 2.65-2.80 (2H,m), 3.
00 (1H,m), 3.15-3.50 (6H,m), 3.75(3H,s), 4.45 (1H,
m), 4.80 (1H,m), 5.75 (1H,d,J=6Hz), 5.86 (1H,d,J=6
Hz), 7.00-7.30 (6H,m), 7.55-7.70 (2H,m), 8.40 (1H,
d,J=6Hz),8.52 (1H,s) FAB MASS m/z : 719 [M+H]+
【0040】実施例8 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
プロピオニルオキシメチルエステルモノヒドロクロリド
(98mg) Rf : 0.41 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.53 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.75-0.95(2H,m), 1.00 (3H,t,J=6Hz), 1.05-1.
60 (7H,m), 2.30-2.65 (3H,m),2.75-3.00 (2H,m), 3.10
-3.50 (8H,m), 3.68 (3H,s), 4.40 (2H,m), 5.70(2H,t,
J=6Hz), 6.95-7.15 (4H,m), 7.35 (2H,m), 7.52 (1H,d,
J=6Hz),8.50 (1H,d,J=6Hz), 8.74 (1H,d,J=6Hz), 9.00
(1H,s) FAB MASS m/z : 665 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
プロピオニルオキシメチルエステルモノヒドロクロリド
(98mg) Rf : 0.41 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.53 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.75-0.95(2H,m), 1.00 (3H,t,J=6Hz), 1.05-1.
60 (7H,m), 2.30-2.65 (3H,m),2.75-3.00 (2H,m), 3.10
-3.50 (8H,m), 3.68 (3H,s), 4.40 (2H,m), 5.70(2H,t,
J=6Hz), 6.95-7.15 (4H,m), 7.35 (2H,m), 7.52 (1H,d,
J=6Hz),8.50 (1H,d,J=6Hz), 8.74 (1H,d,J=6Hz), 9.00
(1H,s) FAB MASS m/z : 665 [M+H]+
【0041】実施例9 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
1ー(ベンゾイルオキシ)エチルエステルモノヒドロク
ロリド(110 mg) Rf : 0.47 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.52 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.75-0.95(2H,m), 1.05-1.60 (10H,m), 2.35-2.
45 (1H,m), 2.75-3.00 (2H,m),3.05-3.45 (8H,m), 3.4
8, 3.49 (3H,s), 4.35-5.60 (2H,m), 6.95-7.15(5H,m),
7.35 (2H,m), 7.45-7.60 (3H,m), 7.68 (1H,m), 7.98
(2H,t,J=6Hz), 8.46 (1H,d,J=6Hz), 8.72 (1H,m), 9.00
(1H,s) FAB MASS m/z : 727 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
1ー(ベンゾイルオキシ)エチルエステルモノヒドロク
ロリド(110 mg) Rf : 0.47 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.52 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.75-0.95(2H,m), 1.05-1.60 (10H,m), 2.35-2.
45 (1H,m), 2.75-3.00 (2H,m),3.05-3.45 (8H,m), 3.4
8, 3.49 (3H,s), 4.35-5.60 (2H,m), 6.95-7.15(5H,m),
7.35 (2H,m), 7.45-7.60 (3H,m), 7.68 (1H,m), 7.98
(2H,t,J=6Hz), 8.46 (1H,d,J=6Hz), 8.72 (1H,m), 9.00
(1H,s) FAB MASS m/z : 727 [M+H]+
【0042】実施例10 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチルエステ
ルモノヒドロクロリド(122mg) Rf : 0.42 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.54 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.75-0.95(2H,m), 1.05-1.70 (17H,m), 1.80 (2
H,m), 2.20-2.50 (2H,m), 2.84(1H,dd,J=6, 9Hz), 3.02
(1H,m), 3.10-3.50 (8H,m), 3.70 (3H,s), 4.36-4.55
(2H,m), 6.70, 6.78 (1H,q,J=4Hz), 6.95-7.18 (4H,m),
7.36 (2H,d,J=6Hz), 7.52 (2H,d,J=6Hz), 8.45 (1H,d,
J=6Hz), 8.66 (1H,m), 9.00(1H,s) FAB MASS m/z : 733 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチルエステ
ルモノヒドロクロリド(122mg) Rf : 0.42 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.54 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.75-0.95(2H,m), 1.05-1.70 (17H,m), 1.80 (2
H,m), 2.20-2.50 (2H,m), 2.84(1H,dd,J=6, 9Hz), 3.02
(1H,m), 3.10-3.50 (8H,m), 3.70 (3H,s), 4.36-4.55
(2H,m), 6.70, 6.78 (1H,q,J=4Hz), 6.95-7.18 (4H,m),
7.36 (2H,d,J=6Hz), 7.52 (2H,d,J=6Hz), 8.45 (1H,d,
J=6Hz), 8.66 (1H,m), 9.00(1H,s) FAB MASS m/z : 733 [M+H]+
【0043】実施例11 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
1−(ブチリルオキシ)エチルエステルモノヒドロクロ
リド(98mg) Rf : 0.43 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.60-0.75 (6H,m), 0.92-1.10 (5H,
m), 1.20-1.72 (11H,m), 2.25-2.30 (2H,m), 2.70-2.85
(2H,m), 3.00-3.50 (8H,m), 3.75(3H,s), 4.38, 4.60
(1H,m), 4.82 (1H,m), 6.82, 6.92 (1H,q,J=4Hz),7.02-
7.35 (6H,m), 7.60 (1H,m), 7.70, 7.92 (1H,m), 8.25
(1H,m),8.52 (1H,s) FAB MASS m/z : 693 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
1−(ブチリルオキシ)エチルエステルモノヒドロクロ
リド(98mg) Rf : 0.43 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.60-0.75 (6H,m), 0.92-1.10 (5H,
m), 1.20-1.72 (11H,m), 2.25-2.30 (2H,m), 2.70-2.85
(2H,m), 3.00-3.50 (8H,m), 3.75(3H,s), 4.38, 4.60
(1H,m), 4.82 (1H,m), 6.82, 6.92 (1H,q,J=4Hz),7.02-
7.35 (6H,m), 7.60 (1H,m), 7.70, 7.92 (1H,m), 8.25
(1H,m),8.52 (1H,s) FAB MASS m/z : 693 [M+H]+
【0044】実施例12 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OiPrモノヒドロクロリド(170mg) Rf : 0.37 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.60-0.75 (6H,m), 0.90-1.10 (2H,
m), 1.20-1.70 (13H,m), 2.30 (1H,m), 2.78 (2H,m),
3.05-3.50 (8H,m), 3.75 (3H,s), 4.52(1H,m), 4.82 (1
H,m), 5.05 (1H,m), 7.02-7.30 (6H,m), 7.62 (1H,d,J=
6Hz), 7.95 (1H,m), 8.16 (1H,d,J=6Hz), 8.56 (1H,s) FAB MASS m/z : 621 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OiPrモノヒドロクロリド(170mg) Rf : 0.37 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.60-0.75 (6H,m), 0.90-1.10 (2H,
m), 1.20-1.70 (13H,m), 2.30 (1H,m), 2.78 (2H,m),
3.05-3.50 (8H,m), 3.75 (3H,s), 4.52(1H,m), 4.82 (1
H,m), 5.05 (1H,m), 7.02-7.30 (6H,m), 7.62 (1H,d,J=
6Hz), 7.95 (1H,m), 8.16 (1H,d,J=6Hz), 8.56 (1H,s) FAB MASS m/z : 621 [M+H]+
【0045】実施例13 [(R)−2−(ピペリジノカルボニルメチル)−4−
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OnPr(163mg) Rf : 0.35 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.64 (3H,d,J=6Hz), 0.74 (3H,d,J=6
Hz), 0.96 (3H,t,J=6Hz), 1.05-1.65 (9H,m), 1.68 (2
H,m), 2.26 (1H,dd,J=3, 6Hz), 2.44(1H,m), 2.68-2.90
(2H,m), 3.15-3.45 (7H,m), 3.72 (3H,s), 4.06-4.20
(3H,m), 4.80 (1H,m), 6.18 (1H,d,J=6Hz), 6.75 (1H,
s), 6.92 (1H,s),7.10 (1H,t,J=6Hz), 7.20-7.35 (4H,
m), 7.60 (1H,d,J=6Hz), 7.98 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 621 [M+H]+
メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His−
OnPr(163mg) Rf : 0.35 (シリカゲル, CHCl3:MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.64 (3H,d,J=6Hz), 0.74 (3H,d,J=6
Hz), 0.96 (3H,t,J=6Hz), 1.05-1.65 (9H,m), 1.68 (2
H,m), 2.26 (1H,dd,J=3, 6Hz), 2.44(1H,m), 2.68-2.90
(2H,m), 3.15-3.45 (7H,m), 3.72 (3H,s), 4.06-4.20
(3H,m), 4.80 (1H,m), 6.18 (1H,d,J=6Hz), 6.75 (1H,
s), 6.92 (1H,s),7.10 (1H,t,J=6Hz), 7.20-7.35 (4H,
m), 7.60 (1H,d,J=6Hz), 7.98 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 621 [M+H]+
【0046】実施例14−1) 2HCl・H−D−Trp(Me)−D−His−OM
e(5.53g)、(2S)−2−[N−[(1S)−
1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチルプ
ロピル]カルバモイルオキシ]−4−メチル吉草酸
(3.43g)、HOBT(1.69g)およびN−メ
チルモルホリン(1.26g)のDMF(50ml)中
溶液を0℃で撹拌し、WSCD(1.94g)を加え
る。室温で一夜撹拌後、混合物を減圧濃縮し残渣を酢酸
エチル(100ml)に溶解する。溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(400ml×2)および食塩水(4
00ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して、N−[(2S)−2−[N−[(1S)−
1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチルプ
ロピル]カルバモイルオキシ]−4−メチルバレリル]
−D−Trp(Me)−D−His−OMe(6.83
g)を得る。 Rf : 0.39 (シリカゲル, CHCl3 : MeOH : 酢酸 = 8:1:
1) NMR (CDCl3,δ) : 0.8-1.1 (12H,m), 1.4-1.7 (3H,m),
1.9-2.0 (1H,m),2.97 (3H,s), 3.07 (3H,s), 3.0-3.3
(6H,m), 3.67 (3H,s), 3.71 (3H,s), 4.4-4.5 (1H,m),
4.58 (1H,q,J=7Hz), 4.7 (1H,m), 4.9-5.0 (1H,m),5.71
(1H,d,J=8Hz), 6.63 (1H,s), 6.80 (1H,d,J=7Hz), 6.9
-7.0 (2H,m),7.11 (1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3 (1H,m), 7.4
9 (1H,s), 7.61 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 654 [M+H]+
e(5.53g)、(2S)−2−[N−[(1S)−
1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチルプ
ロピル]カルバモイルオキシ]−4−メチル吉草酸
(3.43g)、HOBT(1.69g)およびN−メ
チルモルホリン(1.26g)のDMF(50ml)中
溶液を0℃で撹拌し、WSCD(1.94g)を加え
る。室温で一夜撹拌後、混合物を減圧濃縮し残渣を酢酸
エチル(100ml)に溶解する。溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(400ml×2)および食塩水(4
00ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して、N−[(2S)−2−[N−[(1S)−
1−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチルプ
ロピル]カルバモイルオキシ]−4−メチルバレリル]
−D−Trp(Me)−D−His−OMe(6.83
g)を得る。 Rf : 0.39 (シリカゲル, CHCl3 : MeOH : 酢酸 = 8:1:
1) NMR (CDCl3,δ) : 0.8-1.1 (12H,m), 1.4-1.7 (3H,m),
1.9-2.0 (1H,m),2.97 (3H,s), 3.07 (3H,s), 3.0-3.3
(6H,m), 3.67 (3H,s), 3.71 (3H,s), 4.4-4.5 (1H,m),
4.58 (1H,q,J=7Hz), 4.7 (1H,m), 4.9-5.0 (1H,m),5.71
(1H,d,J=8Hz), 6.63 (1H,s), 6.80 (1H,d,J=7Hz), 6.9
-7.0 (2H,m),7.11 (1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3 (1H,m), 7.4
9 (1H,s), 7.61 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 654 [M+H]+
【0047】実施例14−2) 実施例14−1)と実質的に同様にして、N−[(2
S)−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチル
カルバモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモ
イルオキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(M
e)−D−His−OMe(1.75g)を得る。 Rf : 0.40 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.87 (6H,d,J=7Hz), 0.92 (9H,s),
1.5-1.8 (3H,m), 2.97(3H,s), 3.09 (3H,s), 3.0-3.1
(3H,m), 3.2-3.3 (3H,m), 3.64 (3H,s),3.71 (3H,s),
4.51 (2H,d,J=8Hz), 4.6-4.7 (1H,m), 4.9 (1H,m), 5.7
1(1H,d,J=8Hz), 6.62 (1H,s), 6.7-6.8 (2H,br), 6.92
(1H,s), 7.10(1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3 (1H,m), 7.38 (1
H,s), 7.60 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 668 [M+H]+
S)−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチル
カルバモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモ
イルオキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(M
e)−D−His−OMe(1.75g)を得る。 Rf : 0.40 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.87 (6H,d,J=7Hz), 0.92 (9H,s),
1.5-1.8 (3H,m), 2.97(3H,s), 3.09 (3H,s), 3.0-3.1
(3H,m), 3.2-3.3 (3H,m), 3.64 (3H,s),3.71 (3H,s),
4.51 (2H,d,J=8Hz), 4.6-4.7 (1H,m), 4.9 (1H,m), 5.7
1(1H,d,J=8Hz), 6.62 (1H,s), 6.7-6.8 (2H,br), 6.92
(1H,s), 7.10(1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3 (1H,m), 7.38 (1
H,s), 7.60 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 668 [M+H]+
【0048】実施例15−1) 実施例3と実質的に同様にして、N−[(2S)−2−
[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキシ]−4
−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
−OHモノヒドロクロリド(273mg)を得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.9 (12H,m), 1.2-1.5 (3H,
m), 1.9 (1H,m), 2.81(3H,s), 3.02 (3H,s), 2.8-3.2
(6H,m), 3.69 (3H,s), 4.20 (1H,t,J=7Hz), 4.5-4.6 (2
H,m), 4.70 (1H,q,J=7Hz), 7.0 (2H,m), 7.11 (1H,t,J=
7Hz), 7.4 (3H,m), 7.61 (1H,d,J=8Hz), 8.28 (1H,d,J=
8Hz), 7.45(1H,d,J=7Hz), 8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 640 [M+H]+
[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキシ]−4
−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
−OHモノヒドロクロリド(273mg)を得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.9 (12H,m), 1.2-1.5 (3H,
m), 1.9 (1H,m), 2.81(3H,s), 3.02 (3H,s), 2.8-3.2
(6H,m), 3.69 (3H,s), 4.20 (1H,t,J=7Hz), 4.5-4.6 (2
H,m), 4.70 (1H,q,J=7Hz), 7.0 (2H,m), 7.11 (1H,t,J=
7Hz), 7.4 (3H,m), 7.61 (1H,d,J=8Hz), 8.28 (1H,d,J=
8Hz), 7.45(1H,d,J=7Hz), 8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 640 [M+H]+
【0049】実施例15−2) 実施例3と実質的に同様にして、N−[(2S)−2−
[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His−OH(190mg)を得る。 Rf : 0.14 (シリカゲル, CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.90 (9H,s), 1.
2-1.5 (3H,m), 2.82(3H,s), 3.03 (3H,s), 2.9-3.3 (6
H,m), 3.68 (3H,s), 4.38 (1H,d,J=8Hz), 4.5-4.7 (2H,
m), 4.7-4.8 (1H,q,J=7Hz), 7.0-7.1 (2H,m), 7.11(1H,
t,J=8Hz), 7.27 (1H,d,J=9Hz), 7.34 (1H,d,J=8Hz), 7.
40 (1H,s),7.62 (1H,d,J=8Hz), 8.28 (1H,d,J=8Hz), 8.
48 (1H,d,J=8Hz), 8.98(1H,s) FAB MS m/z : 911 [M+H]+
[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His−OH(190mg)を得る。 Rf : 0.14 (シリカゲル, CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.90 (9H,s), 1.
2-1.5 (3H,m), 2.82(3H,s), 3.03 (3H,s), 2.9-3.3 (6
H,m), 3.68 (3H,s), 4.38 (1H,d,J=8Hz), 4.5-4.7 (2H,
m), 4.7-4.8 (1H,q,J=7Hz), 7.0-7.1 (2H,m), 7.11(1H,
t,J=8Hz), 7.27 (1H,d,J=9Hz), 7.34 (1H,d,J=8Hz), 7.
40 (1H,s),7.62 (1H,d,J=8Hz), 8.28 (1H,d,J=8Hz), 8.
48 (1H,d,J=8Hz), 8.98(1H,s) FAB MS m/z : 911 [M+H]+
【0050】実施例16−1) 実施例2−1)と実質的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His−OMeモノヒドロクロリド(155mg)を
得る。 Rf : 0.39 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH : 酢酸 = 8:1:
1) NMR (CDCl3,δ) : 0.8-0.9 (12H,m), 1.4-1.7 (3H,m),
1.9-2.0 (1H,m), 2.98(3H,s), 3.08 (3H,s), 3.1-3.4
(6H,m), 3.68 (3H,s), 3.74 (3H,s),4.4 (1H,m), 4.8-
4.9 (2H,m), 5.0-5.1 (1H,m), 6.28 (1H,d,J=8Hz),7.0-
7.1 (2H,m), 7.1-7.3 (2H,m), 7.6 (1H,m), 7.81 (1H,
d,J=7Hz),8.28 (1H,d,J=7Hz), 8.80 (1H,s) FAB MS m/z : 555 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His−OMeモノヒドロクロリド(155mg)を
得る。 Rf : 0.39 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH : 酢酸 = 8:1:
1) NMR (CDCl3,δ) : 0.8-0.9 (12H,m), 1.4-1.7 (3H,m),
1.9-2.0 (1H,m), 2.98(3H,s), 3.08 (3H,s), 3.1-3.4
(6H,m), 3.68 (3H,s), 3.74 (3H,s),4.4 (1H,m), 4.8-
4.9 (2H,m), 5.0-5.1 (1H,m), 6.28 (1H,d,J=8Hz),7.0-
7.1 (2H,m), 7.1-7.3 (2H,m), 7.6 (1H,m), 7.81 (1H,
d,J=7Hz),8.28 (1H,d,J=7Hz), 8.80 (1H,s) FAB MS m/z : 555 [M+H]+
【0051】実施例16−2) 実施例2−1)と実施的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His−OMeモノヒドロクロリド(187m
g)を得る。 Rf : 0.40 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.9-1.0 (9H,m),
1.3-1.5 (3H,m),2.82 (3H,s), 3.03 (3H,s), 2.9-3.2
(6H,m), 3.63 (3H,s), 3.68 (3H,s), 4.38 (1H,d,J=9H
z), 4.5-4.6 (1H,m), 4.6-4.8 (2H,m), 7.0-7.1(2H,m),
7.11 (1H,t,J=7Hz), 7.28 (1H,d,J=8Hz), 7.4 (2H,m),
8.29(1H,d,J=8Hz), 8.60 (1H,d,J=7Hz), 8.97 (1H,s) FAB MS m/z : 668 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His−OMeモノヒドロクロリド(187m
g)を得る。 Rf : 0.40 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.9-1.0 (9H,m),
1.3-1.5 (3H,m),2.82 (3H,s), 3.03 (3H,s), 2.9-3.2
(6H,m), 3.63 (3H,s), 3.68 (3H,s), 4.38 (1H,d,J=9H
z), 4.5-4.6 (1H,m), 4.6-4.8 (2H,m), 7.0-7.1(2H,m),
7.11 (1H,t,J=7Hz), 7.28 (1H,d,J=8Hz), 7.4 (2H,m),
8.29(1H,d,J=8Hz), 8.60 (1H,d,J=7Hz), 8.97 (1H,s) FAB MS m/z : 668 [M+H]+
【0052】実施例16−3) 実施例2−1)と実質的に同様にして、N−[(2R)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルメチ
ル]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His−OMeモノヒドロクロリド(179mg)を
得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.60 (6H,t,J=8Hz), 0.80-1.10 (9H,
m), 1.26-1.40 (1H,m), 1.92-2.15 (2H,m), 2.53-2.66
(1H,m), 2.70-2.82 (1H,m), 2.95(3H,s), 3.08 (3H,s),
3.10-3.40 (4H,m), 3.70 (6H,s), 4.58-4.82(3H,m),
7.00-7.38 (7H,m), 7.61 (1H,d,J=8Hz), 8.24 (1H,d,J=
7Hz),8.66 (1H,s) FAB MS m/z : 652 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルメチ
ル]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His−OMeモノヒドロクロリド(179mg)を
得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.60 (6H,t,J=8Hz), 0.80-1.10 (9H,
m), 1.26-1.40 (1H,m), 1.92-2.15 (2H,m), 2.53-2.66
(1H,m), 2.70-2.82 (1H,m), 2.95(3H,s), 3.08 (3H,s),
3.10-3.40 (4H,m), 3.70 (6H,s), 4.58-4.82(3H,m),
7.00-7.38 (7H,m), 7.61 (1H,d,J=8Hz), 8.24 (1H,d,J=
7Hz),8.66 (1H,s) FAB MS m/z : 652 [M+H]+
【0053】実施例17−1) 実施例4−1)と実質的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His(Trt)−OMe(3.90g)を得る。 Rf : 0.60 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.8-0.9 (12H,m), 1.5-1.7 (3H,m),
1.9-2.0 (1H,m), 2.90(2H,t,J=6Hz), 2.93 (3H,s), 3.0
6 (3H,s), 3.1-3.3 (2H,m), 3.56(3H,s), 3.62 (3H,s),
4.48 (1H,q,J=7Hz), 4.7-4.8 (2H,m), 5.0 (1H,m), 5.
66 (1H,d,J=8Hz), 6.41 (1H,s), 6.98 (1H,s), 7.0-7.1
(10H,m),7.13 (1H,s), 7.3-7.4 (10H,m), 7.71 (1H,d,
J=8Hz) FAB MS m/z : 897 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His(Trt)−OMe(3.90g)を得る。 Rf : 0.60 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.8-0.9 (12H,m), 1.5-1.7 (3H,m),
1.9-2.0 (1H,m), 2.90(2H,t,J=6Hz), 2.93 (3H,s), 3.0
6 (3H,s), 3.1-3.3 (2H,m), 3.56(3H,s), 3.62 (3H,s),
4.48 (1H,q,J=7Hz), 4.7-4.8 (2H,m), 5.0 (1H,m), 5.
66 (1H,d,J=8Hz), 6.41 (1H,s), 6.98 (1H,s), 7.0-7.1
(10H,m),7.13 (1H,s), 7.3-7.4 (10H,m), 7.71 (1H,d,
J=8Hz) FAB MS m/z : 897 [M+H]+
【0054】実施例17−2) 実施例4−1)と実質的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His(Trt)−OMe(1.74g)を得
る。 Rf : 0.63 (シリカゲル、CHCl3, : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.8-0.9 (6H,m), 0.93 (9H,s), 1.5-
1.7 (3H,m), 2.96(3H,s), 2.9 (2H,m), 3.1 (3H,s), 3.
1-3.3 (2H,m), 3.55 (3H,s), 3.60(3H,s), 4.54 (1H,d,
J=9Hz), 4.7-4.8 (2H,m), 4.9-5.0 (1H,m), 5.69(1H,d,
J=8Hz), 6.41 (1H,s), 6.98 (1H,s), 7.0-7.1 (10H,m),
7.12(1H,s), 7.2-7.4 (10H,m), 7.70 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 911 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His(Trt)−OMe(1.74g)を得
る。 Rf : 0.63 (シリカゲル、CHCl3, : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.8-0.9 (6H,m), 0.93 (9H,s), 1.5-
1.7 (3H,m), 2.96(3H,s), 2.9 (2H,m), 3.1 (3H,s), 3.
1-3.3 (2H,m), 3.55 (3H,s), 3.60(3H,s), 4.54 (1H,d,
J=9Hz), 4.7-4.8 (2H,m), 4.9-5.0 (1H,m), 5.69(1H,d,
J=8Hz), 6.41 (1H,s), 6.98 (1H,s), 7.0-7.1 (10H,m),
7.12(1H,s), 7.2-7.4 (10H,m), 7.70 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 911 [M+H]+
【0055】実施例18−1) 実施例4−2)と実質的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His(Trt)−OH(3.17g)を得る。 Rf : 0.46 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.7-1.0 (12H,m), 1.4-1.6 (3H,m),
1.8-2.0 (1H,m), 2.93(3H,s), 3.06 (3H,s), 3.1-3.3
(4H,m), 3.68 (3H,s), 4.45 (1H,q,J=7Hz), 4.6-4.8 (2
H,m), 5.0 (1H,m), 5.80 (1H,d,J=8Hz), 6.81 (1H,s),
6.95 (1H,s), 7.0-7.2 (10H,m), 7.2-7.4 (20H,m), 7.7
0 (2H,d,J=6Hz), 7.90 (1H,s) FAB MS m/z : 883 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His(Trt)−OH(3.17g)を得る。 Rf : 0.46 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.7-1.0 (12H,m), 1.4-1.6 (3H,m),
1.8-2.0 (1H,m), 2.93(3H,s), 3.06 (3H,s), 3.1-3.3
(4H,m), 3.68 (3H,s), 4.45 (1H,q,J=7Hz), 4.6-4.8 (2
H,m), 5.0 (1H,m), 5.80 (1H,d,J=8Hz), 6.81 (1H,s),
6.95 (1H,s), 7.0-7.2 (10H,m), 7.2-7.4 (20H,m), 7.7
0 (2H,d,J=6Hz), 7.90 (1H,s) FAB MS m/z : 883 [M+H]+
【0056】実施例18−2) 実施例4−2)と実質的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His(Trt)−OH(1.58g)を得る。 Rf : 0.23 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.7-0.9 (6H,m), 0.92 (9H,s), 1.3-
1.6 (3H,m), 2.92(3H,s), 3.08 (3H,s), 3.1-3.4 (4H,
m), 3.70 (3H,s), 4.51 (1H,d,J=9Hz), 4.7-4.8 (2H,
m), 4.9-5.1 (1H,m), 5.85 (1H,d,J=8Hz), 6.9-7.3(7H,
m), 7.41 (15H,s), 7.69 (1H,d,J=7Hz), 8.03 (1H,s),
8.18 (1H,s) FAB MS m/z : 897 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His(Trt)−OH(1.58g)を得る。 Rf : 0.23 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (CDCl3,δ) : 0.7-0.9 (6H,m), 0.92 (9H,s), 1.3-
1.6 (3H,m), 2.92(3H,s), 3.08 (3H,s), 3.1-3.4 (4H,
m), 3.70 (3H,s), 4.51 (1H,d,J=9Hz), 4.7-4.8 (2H,
m), 4.9-5.1 (1H,m), 5.85 (1H,d,J=8Hz), 6.9-7.3(7H,
m), 7.41 (15H,s), 7.69 (1H,d,J=7Hz), 8.03 (1H,s),
8.18 (1H,s) FAB MS m/z : 897 [M+H]+
【0057】実施例19−1) 実施例4−3)と実質的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His 1−アセトキシエチルエステル モノヒドロ
クロリド(49mg)を得る。 Rf : 0.36 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-1.0 (12H,m), 1.2-1.5 (6H,
m), 1.8-2.0 (1H,m),2.0-2.1 (3H,m), 2.81 (3H,s), 3.
02 (3H,s), 2.9-3.3 (6H,m), 3.71(3H,s), 4.2 (1H,m),
4.5-4.6 (1H,m), 4.6-4.7 (2H,m), 6.7-6.8 (1H,m),
7.0-7.2 (3H,m), 7.37 (3H,t,J=9Hz), 7.64 (1H,t,J=7H
z), 8.2-8.3(1H,m), 8.7 (1H,m), 8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 727 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His 1−アセトキシエチルエステル モノヒドロ
クロリド(49mg)を得る。 Rf : 0.36 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-1.0 (12H,m), 1.2-1.5 (6H,
m), 1.8-2.0 (1H,m),2.0-2.1 (3H,m), 2.81 (3H,s), 3.
02 (3H,s), 2.9-3.3 (6H,m), 3.71(3H,s), 4.2 (1H,m),
4.5-4.6 (1H,m), 4.6-4.7 (2H,m), 6.7-6.8 (1H,m),
7.0-7.2 (3H,m), 7.37 (3H,t,J=9Hz), 7.64 (1H,t,J=7H
z), 8.2-8.3(1H,m), 8.7 (1H,m), 8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 727 [M+H]+
【0058】実施例19−2) 実施例4−3)と実質的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His ピバロイルオキシメチルエステル モノヒド
ロクロリド(159mg)を得る。 Rf : 0.43 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.9 (12H,m), 1.1 (9H,s), 1.
2-1.5 (4H,m), 1.9(1H,m), 2.81 (3H,s), 3.02 (3H,s),
2.9-3.2 (5H,m), 3.70 (3H,s),4.20 (1H,t,J=8Hz), 4.
5 (1H,m), 4.7 (2H,m), 5.72 (2H,q,J=7Hz), 7.0(2H,
m), 7.11 (1H,t,J=8Hz), 7.38 (3H,t,J=8Hz), 7.62 (1
H,d,J=7Hz),8.25 (1H,d,J=8Hz), 8.70 (1H,d,J=8Hz),
8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 755 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルオキ
シ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His ピバロイルオキシメチルエステル モノヒド
ロクロリド(159mg)を得る。 Rf : 0.43 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.9 (12H,m), 1.1 (9H,s), 1.
2-1.5 (4H,m), 1.9(1H,m), 2.81 (3H,s), 3.02 (3H,s),
2.9-3.2 (5H,m), 3.70 (3H,s),4.20 (1H,t,J=8Hz), 4.
5 (1H,m), 4.7 (2H,m), 5.72 (2H,q,J=7Hz), 7.0(2H,
m), 7.11 (1H,t,J=8Hz), 7.38 (3H,t,J=8Hz), 7.62 (1
H,d,J=7Hz),8.25 (1H,d,J=8Hz), 8.70 (1H,d,J=8Hz),
8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 755 [M+H]+
【0059】実施例20−1) 実施例4−3)と実質的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His1−アセトキシエチルエステル モノヒド
ロクロリド(137mg)を得る。 Rf : 0.33 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.88 (9H,s), 1.
3-1.5 (6H,m), 2.0(3H,m), 2.82 (3H,s), 3.05 (3H,s),
2.9-3.3 (6H,m), 3.68 (3H,s),4.38 (1H,d,J=8Hz), 4.
5-4.8 (3H,m), 6.7-6.8 (1H,m), 7.0-7.1 (2H,m),7.13
(1H,t,J=7Hz), 7.28 (1H,d,J=8Hz), 7.4 (2H,m), 7.63
(1H,t,J=7Hz), 7.28 (1H,t,J=8Hz), 8.7-8.8 (1H,m),
9.00 (1H,s) FAB MS m/z : 740 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−His1−アセトキシエチルエステル モノヒド
ロクロリド(137mg)を得る。 Rf : 0.33 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.88 (9H,s), 1.
3-1.5 (6H,m), 2.0(3H,m), 2.82 (3H,s), 3.05 (3H,s),
2.9-3.3 (6H,m), 3.68 (3H,s),4.38 (1H,d,J=8Hz), 4.
5-4.8 (3H,m), 6.7-6.8 (1H,m), 7.0-7.1 (2H,m),7.13
(1H,t,J=7Hz), 7.28 (1H,d,J=8Hz), 7.4 (2H,m), 7.63
(1H,t,J=7Hz), 7.28 (1H,t,J=8Hz), 8.7-8.8 (1H,m),
9.00 (1H,s) FAB MS m/z : 740 [M+H]+
【0060】実施例20−2) 実施例4−3)と実質的に同様にして、N−[(2S)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−Hisピバロイルオキシメチルエステル モノヒ
ドロクロリド(142mg)を得る。 Rf : 0.54 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.89 (9H,s), 1.
12 (9H,s), 1.2-1.5(3H,m), 2.82 (3H,s), 3.04 (3H),
2.9-3.2 (6H,m), 3.18 (3H,s), 4.37(1H,d,J=8Hz), 4.5
(1H,m), 4.7 (2H,m), 5.72 (2H,q,J=7Hz), 7.0 (2H,
m), 7.12 (1H,t,J=8Hz), 7.28 (1H,d,J=8Hz), 7.4 (2H,
m), 7.62 (1H,d,J=8Hz), 8.27 (1H,d,J=8Hz), 8.73 (1
H,d,J=7Hz), 8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 768 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2,2−ジメチルプロピル]カルバモイル
オキシ]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)
−D−Hisピバロイルオキシメチルエステル モノヒ
ドロクロリド(142mg)を得る。 Rf : 0.54 (シリカゲル、CHCl3 : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.89 (9H,s), 1.
12 (9H,s), 1.2-1.5(3H,m), 2.82 (3H,s), 3.04 (3H),
2.9-3.2 (6H,m), 3.18 (3H,s), 4.37(1H,d,J=8Hz), 4.5
(1H,m), 4.7 (2H,m), 5.72 (2H,q,J=7Hz), 7.0 (2H,
m), 7.12 (1H,t,J=8Hz), 7.28 (1H,d,J=8Hz), 7.4 (2H,
m), 7.62 (1H,d,J=8Hz), 8.27 (1H,d,J=8Hz), 8.73 (1
H,d,J=7Hz), 8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 768 [M+H]+
【0061】実施例21 実施例1−1)と実質的に同様にして、N−[(2R)
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルメチ
ル]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His−OMe(534mg)を得る。 Rf : 0.45 (シリカゲル、10% MeOH in CHCl3) FAB MS m/z : 652 [M+H]+
−2−[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカル
バモイル)−2−メチルプロピル]カルバモイルメチ
ル]−4−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D
−His−OMe(534mg)を得る。 Rf : 0.45 (シリカゲル、10% MeOH in CHCl3) FAB MS m/z : 652 [M+H]+
【0062】実施例22 実施例3と実質的に同様にして、N−[(2R)−2−
[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)−2−メチルプロピル]カルバモイルメチル]−4
−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
−OHモノヒドロクロリド(203mg)を得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.52 (3H,d,J=8Hz), 0.59 (3H,d,J
=8Hz), 0.80 (3H,d,J=8Hz), 1.15-1.30 (1H,m), 1.84-
1.96 (1H,m), 2.12-2.40 (2H,m), 2.80(3H,s), 3.00 (3
H,s), 3.08-3.30 (2H,m), 3.70 (3H,s), 4.43-4.58 (3
H,m), 5.96-7.18 (3H,m), 7.32-7.42 (2H,m), 7.57 (1
H,d,J=8Hz), 8.09(1H,d,J=8Hz), 8.28 (1H,d,J=8Hz),
8.62 (1H,d,J=8Hz), 9.02 (1H,s) FAB MS m/z : 638 [M+H]+
[N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)−2−メチルプロピル]カルバモイルメチル]−4
−メチルバレリル]−D−Trp(Me)−D−His
−OHモノヒドロクロリド(203mg)を得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.52 (3H,d,J=8Hz), 0.59 (3H,d,J
=8Hz), 0.80 (3H,d,J=8Hz), 1.15-1.30 (1H,m), 1.84-
1.96 (1H,m), 2.12-2.40 (2H,m), 2.80(3H,s), 3.00 (3
H,s), 3.08-3.30 (2H,m), 3.70 (3H,s), 4.43-4.58 (3
H,m), 5.96-7.18 (3H,m), 7.32-7.42 (2H,m), 7.57 (1
H,d,J=8Hz), 8.09(1H,d,J=8Hz), 8.28 (1H,d,J=8Hz),
8.62 (1H,d,J=8Hz), 9.02 (1H,s) FAB MS m/z : 638 [M+H]+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 38/00 ABR ABS ABU ABX ACD ACJ ACV AED A61K 37/02 ABR ABS ABU ABX ACD ACJ ACV AED (72)発明者 逸見 恵次 茨城県つくば市下広岡668−37
Claims (3)
- 【請求項1】 式 【化1】 [式中、R1 は水素、低級アルキル基、低級アルカノイ
ルオキシ(低級)アルキル基、シクロ(低級)アルキル
オキシカルボニルオキシ(低級)アルキル基、シクロ
(低級)アルキルカルボニルオキシ(低級)アルキル基
またはアロイルオキシ(低級)アルキル基、 R2 は水素またはアル(低級)アルキル基、 R3 はC5 −C7 アルキレンアミノ基または[N,N−
ジ(低級)アルキルカルバモイル(低級)アルキル]ア
ミノ基、 Aはメチレン基またはオキサ基をそれぞれ意味する。]
で表される化合物または医薬として許容されるその塩。 - 【請求項2】 請求項1に記載の化合物または医薬とし
て許容されるその塩と医薬として許容される担体または
賦形剤を含有する医薬組成物。 - 【請求項3】 請求項1に記載の化合物または医薬とし
て許容されるその塩と医薬として許容される担体または
賦形剤を含有するエンドセリン拮抗剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9417398-6 | 1994-08-30 | ||
GB9417398A GB9417398D0 (en) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | New compounds and preparations thereof |
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---|---|
JPH0881494A true JPH0881494A (ja) | 1996-03-26 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7214288A Pending JPH0881494A (ja) | 1994-08-30 | 1995-08-23 | 新規な化合物およびその製造法 |
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---|---|
JP (1) | JPH0881494A (ja) |
GB (1) | GB9417398D0 (ja) |
-
1994
- 1994-08-30 GB GB9417398A patent/GB9417398D0/en active Pending
-
1995
- 1995-08-23 JP JP7214288A patent/JPH0881494A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB9417398D0 (en) | 1994-10-19 |
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