JPH05262709A - プロピオンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式： ［Ｒ¹ はアル（低級）アルキル、Ｒ² はカルボキシ、ヒ
ドロキシ（又は保護されたヒドロキシ）アミノカルボニ
ル、Ｒ³ はアル（低級）アルキル、Ｒ⁴ はカルボキシ又
は保護されたカルボキシ、Ａは低級アルキレン又はシク
ロ（低級）アルキレンを意味する］のプロピオンアミド
誘導体およびその塩。 【効果】 上記化合物は、中性エンドペプチダーゼ（以
下ＮＥＰと称す）、たとえば中性エンドペプチダーゼＥ
Ｃ３．４．２４．１１に対する阻害作用を有する。高血
圧症、心不全、狭心症などの心血管障害、腎不全、周期
性浮腫、高アルドテロン症、高カルシウム尿症などの治
療／予防剤として有用である。緑内障、喘息、炎症、疼
痛、てんかん、痴呆、肥満ならびに胃腸障害（特に下痢
および過敏性腸症候群）の治療剤／予防剤として、胃酸
分泌調節および高レニン血症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規プロピオンアミド
誘導体およびその塩に関する。より詳しくは、本発明は
中性エンドペプチダーゼ（以下ＮＥＰと称す）、たとえ
ば中性エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１に対
する阻害作用を有する新規プロピオンアミド誘導体およ
びその塩、その製造法、それを有効成分として含有する
医薬組成物ならびにヒトまたは動物における高血圧症、
心不全、狭心症などの種々の心血管障害、腎不全、周期
性浮腫、高アルドステロン症、高カルシウム尿症などの
治療および／または予防法に関する。さらに目的化合物
は、緑内障、喘息、炎症、疼痛、てんかん、痴呆、肥満
ならびに胃腸障害（特に下痢および過敏性腸症候群）の
治療剤および／または予防剤として、胃酸分泌調節およ
び高レニン血症の治療に、有用であると思われる。

【０００２】

【従来の技術】ブチルアミド誘導体のあるものはＮＥＰ
阻害剤として知られている（たとえば、ヨーロッパ特許
出願公開０２２５２９２）。

【０００３】

【発明の目的】本発明の一つの目的は、ＮＥＰに対する
阻害作用を有する新規かつ有用なプロピオンアミド誘導
体を提供することである。本発明の他の目的は、前記プ
ロピオンアミド誘導体およびその塩の製造法を提供する
ことである。本発明のさらに他の目的は、前記プロピオ
ンアミド誘導体およびその医薬として許容される塩を有
効成分として含有する医薬組成物を提供することであ
る。本発明のいま一つの目的は、前記プロピオンアミド
誘導体およびその医薬として許容される塩を用いてヒト
または動物における前記疾患の治療および／または予防
のための方法を提供することである。

【０００４】ＮＥＰは、強力な血管拡張作用、利尿作用
およびナトリウム排泄増加作用を有する心房ナトリウム
排泄ペプチド（以下ＡＮＰ）および内因性モルヒネ様ペ
プチドであるエンケファリンをはじめとする数種のペプ
チドホルモンの分解に関与することはよく知られてい
る。すなわち、ＮＥＰ阻害薬はＡＮＰとエンケファリン
の生物学的作用を強めることができる。従って、ＮＥＰ
を阻害する化合物は、高血圧症、心不全、狭心症などの
種々の心血管障害、腎不全、周期性浮腫、高アルドステ
ロン症、高カルシウム尿症、その他前記の疾患の治療お
よび／または予防に有用である。

【０００５】

【発明の構成】本発明の目的化合物であるプロピオンア
ミド誘導体は新規であり、下記の一般式［Ｉ］

【化２】 ［式中、Ｒ¹ はアル（低級）アルキル、Ｒ² はカルボキ
シ、ヒドロキシアミノカルボニルまたは（保護されたヒ
ドロキシ）アミノカルボニル、Ｒ³ はアル（低級）アル
キル、Ｒ⁴ はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、
Ａは低級アルキレンまたはシクロ（低級）アルキレン、
をそれぞれ示す］で表わされる化合物およびその塩であ
る。

【０００６】目的化合物［Ｉ］またはその塩は下記の諸
方法で製造することができる。 製造法１

【化３】

【０００７】製造法２

【化４】

【０００８】製造法３

【化５】

【０００９】製造法４

【化６】

【００１０】［上記各式中、Ｒ⁴ _aは保護されたカルボキ
シ、Ｒ⁵ はヒドロキシ保護基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ａはそれぞれ前記定義の通りである］

【００１１】本明細書の前記ならびに後記の記載におい
て、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を
次に詳細に説明する。

【００１２】「低級」とは、特記ない限り、１ないし６
個の炭素原子を有する基を意味する。「シクロ（低級）
アルキレン」における低級部分とは、３ないし６個の炭
素原子を有する基を意味する。

【００１３】「アル（低級）アルキル」における好適な
低級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖または分枝アルキ
ルを挙げることができ、なかでも好ましいものはメチル
である。

【００１４】「アル（低級）アルキル」における好適な
アリール部分としては、フェニル、ナフチル、低級アル
キル置換フェニル（たとえばトリル、メシチル、クメニ
ル、キシリル、ジエチルフェニル、ジイソプロピルフェ
ニル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルなど）などを挙げ
ることができ、なかでも好ましいのはフェニルである。

【００１５】好適な「低級アルキレン」としては、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチ
レンなどの直鎖または分枝アルキレンを挙げることがで
き、なかでも好ましいのはメチレン、エチレンまたはト
リメチレンである。

【００１６】好適な「シクロ（低級）アルキレン」とし
ては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペン
チレンまたはシクロヘキシレンを挙げることができ、な
かでも好ましいのはシクロヘキシレンである。

【００１７】「（保護されたヒドロキシ）アミノカルボ
ニル」における好適な保護されたヒドロキシ部分として
は、置換低級アルコキシ、たとえば低級アルコキシ（低
級）アルコキシ（低級）アルコキシ（たとえばメトキシ
エトキシメトキシなど）、置換または非置換アル（低
級）アルコキシ（たとえばベンジルオキシ、ニトロベン
ジルオキシなど）、アシルオキシ、たとえば低級アルカ
ノイルオキシ（たとえばホルミルオキシ、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバ
ロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、３，３−ジメチル
ブチリルオキシなど）、低級アルコキシカルボニルオキ
シ（たとえばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカル
ボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロ
ポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、
イソブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘ
キシルオキシカルボニルオキシなど）、スルホニルオキ
シ（たとえばメシルオキシ、トシルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシなど）、置換または非置換アル（低級）
アルコキシカルボニルオキシ（たとえばベンジルオキシ
カルボニルオキシ、ブロモベンジルオキシカルボニルオ
キシなど）など、などを挙げることができる。

【００１８】好適な「保護されたカルボキシ」として
は、エステル化されたカルボキシを挙げることができ、
その「エステル化されたカルボキシ」としては下記のも
のを挙げることができる。

【００１９】エステル化されたカルボキシのエステル部
分の好適な例としては、適当な置換基を１個以上有して
いてもよい低級アルキルエステル（たとえばメチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシル
エステル、１−シクロプロピルエチルエステルなど）、
たとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
１（もしくは２）−アセトキシエチルエステル、１（も
しくは２もしくは３）−アセトキシプロピルエステル、
１（もしくは２もしくは３もしくは４）−アセトキシブ
チルエステル、１（もしくは２）−プロピオニルオキシ
エチルエステル、１（もしくは２もしくは３）−プロピ
オニルオキシプロピルエステル、１（もしくは２）−ブ
チリルオキシエチルエステル、１（もしくは２）−イソ
ブチリルオキシエチルエステル、１（もしくは２）−ピ
バロイルオキシエチルエステル、１（もしくは２）−ヘ
キサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシ
メチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエス
テル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステ
ル、１（もしくは２）−ペンタノイルオキシエチルエス
テルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキル
エステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、
モノ（もしくはジもしくはトリ）−ハロ（低級）アルキ
ルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステルなど）、低級アルコ
キシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たと
えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシカル
ボニルオキシエチルエステル、１−エトキシカルボニル
オキシエチルエステル、１−イソプロポキシカルボニル
オキシエチルエステルなど）、フタリジリデン（低級）
アルキルエステル、または（５−低級アルキル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アル
キルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、
（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルな
ど］；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステ
ル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル
（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルな
ど）；適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルキルエステル、たとえば適当な置換基を１
個以上有していてもよいモノ（もしくはジもしくはト
リ）フェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベン
ジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチル
エステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
ェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルベンジルエステルなど）；適当な置換基を１個以上
有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニル
エステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエス
テル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；フ
タリジルエステル；などを挙げることができる。

【００２０】目的化合物［Ｉ］の医薬として許容される
好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、たとえばアル
カリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩な
ど）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マ
グネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有
機塩基との塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩など）などを挙げることができる。

【００２１】目的化合物［Ｉ］の製造法を次に詳細に説
明する。 製造法１ 化合物［Ｉａ］またはその塩は化合物［ＩＩ］を化合物
［ＩＩＩ］またはその塩と反応させることによって製造
することができる。化合物［ＩＩＩ］の好適な塩として
は、無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など）などの酸付加塩などを挙げるこ
とができる。

【００２２】化合物［Ｉａ］の好適な塩としては、化合
物［Ｉ］で示したものと同じものを挙げることができ
る。本反応は、有機塩基、たとえばトリアルキルアミン
（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）
などの存在下で行うことが好ましい。

【００２３】反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばジオ
キサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロ
メタン、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒など
の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加熱下で反応は行われる。

【００２４】製造法２ 化合物［Ｉｂ］は化合物［Ｉａ］もしくはカルボキシ基
におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物［Ｉ
Ｖ］またはその塩と反応させることによって製造するこ
とができる。化合物［ＩＶ］の好適な塩としては、製造
法１中化合物［ＩＩＩ］で示したのと同じ酸付加塩を挙
げることができる。

【００２５】化合物［Ｉａ］のカルボキシ基におる反応
性誘導体の好適な例としては、酸ハライド、酸無水物、
活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。
反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ
ド；置換燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐
酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸
など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸など）、脂肪族
カルボン酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸など）もしくは芳香族カルボン酸
（たとえば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾー
ルとの活性アミド；活性エステル（たとえばシアノメチ
ルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノ
メチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエ
ステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルな
ど）；もしくはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げるこ
とができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物
［Ｉａ］の種類に応じて適宜選択すればよい。

【００２６】反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、
アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの
溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は水との混合物
として使用することもできる。

【００２７】本反応において、化合物［Ｉａ］を遊離酸
の形またはその塩の形で用いる場合、反応は、慣用の縮
合剤、たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカ
ルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’
−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル
カルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−
アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスフ
ァイト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキ
シ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホ
スホリルアジド；ジフェニルホスフィン酸クロライド；
塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル
（たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル
など）；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒ
ドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチ
ル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分
子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ
蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて
調製されるいわゆるヴィルスマイヤー試薬などの存在下
で行なうことが好ましい。

【００２８】本反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミンなどの無機または有機の塩基の存在下で行うこと
もできる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ない
し加熱下で反応は行われる。

【００２９】製造法３ 化合物［Ｉｄ］またはその塩は化合物［Ｉｃ］またはそ
の塩をカルボキシ保護基脱離反応に付すことによって製
造することができる。化合物［Ｉｃ］および［Ｉｄ］の
好適な塩としては化合物［Ｉ］で示したものと同じもの
を挙げることができる。

【００３０】本反応は、加水分解、還元などの慣用の方
法で行われる。本加水分解は塩基またはルイス酸を含む
酸の存在下で行うことが好ましい。好適な塩基として
は、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリ
ウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウ
ム、カルシウムなど）、それらの水酸化物もしくは炭酸
塩もしくは重炭酸塩、トリアルキルアミン（たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７など
の無機および有機の塩基を挙げることができる。好適な
酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）および無
機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸など）を挙げる
ことができる。

【００３１】反応は、通常、水、アルコール（たとえば
メタノール、エタノールなど）、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、それらの混合物、その他反応に悪影響を
及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。液状の塩基ま
たは酸は溶媒として使用することもできる。反応温度は
特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行わ
れる。

【００３２】本還元は、ベンジル、４−ニトロベンジ
ル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル
などのエステル部分の脱離に適用するのが好ましい。本
脱離反応に適用する還元方法としては化学還元および接
触還元を挙げることができる。

【００３３】化学還元に用いる好適な還元剤としては、
金属（錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば
塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機または無機の酸
（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）
の組合せを挙げることができる。

【００３４】接触還元に用いる好適な触媒としては、白
金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド
白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たと
えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触
媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッ
ケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラ
ネーコバルトなど）、鉄触媒（還元鉄、ラネー鉄な
ど）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅）などを挙げることができる。還元は、通常、反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー
ル（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールな
ど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合物
などの溶媒中で行われる。また、化学還元に用いる前記
酸が液状の場合、これらは溶媒として使用することもで
きる。接触還元に用いる好適な溶媒としては、前記溶
媒、その他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどあるいはそれらの
混合物を挙げることができる。

【００３５】本還元の反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加温下で反応は行われる。本反応におい
て、Ｒ² が（保護されたヒドロキシ）アミノカルボニル
である化合物［Ｉｃ］を原料化合物として使用する場
合、反応条件によってＲ² がヒドロキシアミノカルボニ
ルである化合物［Ｉｄ］が得られることがある。この場
合も本反応の範囲に含まれる。

【００３６】製造法４ 化合物［Ｉｆ］またはその塩は化合物［Ｉｅ］またはそ
の塩をヒドロキシ保護基脱離反応に付すことによって製
造することができる。化合物［Ｉｅ］および［Ｉｆ］の
好適な塩としては化合物［Ｉ］で示したものと同じもの
を挙げることができる。

【００３７】本反応は製造法３と実質的に同様にして行
われるので、本反応の反応方式および反応条件（たとえ
ば溶媒、反応温度など）としては製造法３で説明したも
のをそのまま挙げることができる。

【００３８】本反応において、Ｒ⁴ が保護されたカルボ
キシである化合物［Ｉｅ］を原料化合物として用いる場
合、反応条件によってＲ⁴ がカルボキシである化合物
［Ｉｆ］が得られることがある。この場合も本反応の範
囲に含まれる。

【００３９】上記製造法によって得られた化合物は、粉
末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再晶出など
の慣用の方法で単離、精製することができる。

【００４０】尚、本明細書中に記載の化合物［Ｉ］なら
びにその他の化合物には不斉炭素原子に基づく一つもし
くはそれ以上の立体異性体を示すことがあるが、それら
の異性体やその混合物もまた本発明の範囲に含まれる。

【００４１】ＮＥＰに対する阻害作用を有する目的化合
物［Ｉ］およびその医薬として許容される塩は、ヒトま
たは動物における高血圧症、心不全、狭心症などの種々
の心血管障害、腎不全、周期性浮腫、高アルドステロン
症、高カルシウム尿症などの治療および／または予防法
に有用である。さらに目的化合物［Ｉ］は、緑内障、喘
息、炎症、疼痛、てんかん、痴呆、肥満ならびに胃腸障
害（特に下痢および過敏性腸症候群）の治療剤および／
または予防剤として、胃酸分泌調節および高レニン血症
の治療に、有用であると思われる。

【００４２】

【発明の効果】目的化合物［Ｉ］の有用性を示すため、
化合物［Ｉ］の薬理試験データを以下に示す。 試験：中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害作用

【００４３】方法：”ペプチド”９巻、１７３−１８０
頁（１９８８）に記載のＪ．Ｌ．Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ
らの方法によって雄性スプラーグ・ドーリー系ラットの
腎から作成した精製ＮＥＰを用いた。ＮＥＰ阻害活性は
以下のように測定した。

【００４４】培養混合液（総量２６２μｌ）には０．１
Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇ／ｍｌα−
ｈＡＮＰ（α−ヒトＡＮＰ）、試験化合物（２μｌの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解）、ＮＥＰ（４５
−５０Ｕ／ｍｌ）が含まれていた。反応混合物を３７℃
で１５分間インキュベートし、１０％酢酸５０μｌを添
加して反応を停止させた。反応混合物５０μｌをＨＰＬ
Ｃに注入し、Ｃ₁₈カラム（ＹＭＣ、ＯＤＳ−Ａ２００
Ｓ）を用いて逆相ＨＰＬＣによってα−ｈＡＮＰの加水
分解を測定した。０．０５％トリフルオロ酢酸：６０％
ＣＨ₃ ＣＮ（７０：３０）から０．０５％トリフルオロ
酢酸：６０％ＣＨ₃ ＣＮ（５４：４６）への １５分間
の直線勾配溶出を用いた。ＮＥＰ阻害作用はα−ｈＡＮ
Ｐの加水分解の抑制と定義した。

【００４５】結果：

【表１】

【００４６】治療のための投与には、本発明の化合物
［Ｉ］を、そのいづれかを有効成分として、経口もしく
は非経口投与あるいは外用（局所）に適した有機もしく
は無機固形ないしは液状の賦形剤などの医薬として許容
される担体と混合してなる医薬製剤の形で用いる。前記
医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、
坐剤、液剤、ローション、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル
剤などが挙げられる。必要ならば、前記製剤に、補助
剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液、その他の
常用添加剤などを配合してもよい。

【００４７】化合物［Ｉ］の用量は患者の年令および条
件によっても変動するが、前記疾患の治療には化合物
［Ｉ］の平均１回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、
５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび
１０００ｍｇが有効と思われる。一般には、１日当り
０．１〜約１０００ｍｇの範囲の量を患者１人当りに投
与すればよい。

【００４８】

【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するために示
したものである。

【００４９】実施例１ （３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−３，４−ジベンジル−３，４−ジ
ヒドロ−２，５−フランジオン（３９１ｍｇ）と３−ア
ミノプロピオン酸エチル塩酸塩（２３６ｍｇ）のジクロ
ロメタン（７．８ｍｌ）中懸濁液に氷水冷却下にトリエ
チルアミン（０．４０ｍｌ）を加え、混合物を同温で１
時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル
と１０％塩酸とに分配し、酢酸エチル層を１０％塩酸お
よび食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末
化し、濾取して３−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジ
ベンジル−３−カルボキシプロピオンアミド］プロピオ
ン酸エチルを白色粉末として得る（４６７ｍｇ）。 mp : 97−99℃ IR（ヌジョール）: 3280, 1730, 1710, 1640, 1560 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.24 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.3 (1H,
m), 2.3-2.5 (2H,m),2.7-3.0 (3H,m), 3.0-3.6 (4H,m),
3.9-4.2 (2H,m), 5.99 (1H,br t,J=5.6Hz), 7.0-7.4
(10H,m) MASS (m/e) : 379, 280, 91

【００５０】実施例２ 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。 （１） シス−４−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジ
ベンジル−３−カルボキシプロピオンアミド］シクロヘ
キサン−１−カルボン酸ベンジル mp : 176−178℃ IR（ヌジョール）: 3370, 2600, 1740, 1710, 1610, 15
50 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-1.1 (1H,m), 1.2-1.9 (7H,m),
2.1-2.3 (1H,m), 2.4-2.5 (1H,m), 2.7-3.1 (3H,m), 3.
1-3.3 (2H,m), 3.7-3.9 (1H,m), 5.02(1H,br d,J=8.4H
z), 5.09 (2H,s), 7.0-7.4 (15H,m) MASS (m/e) : 495, 280, 91

【００５１】（２） ［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−
ジベンジル−３−カルボキシプロピオンアミド］酢酸メ
チル mp : 119−120℃ IR（ヌジョール）: 3310, 1750, 1705, 1640, 1530 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.5-2.7 (1H,m), 2.8-3.3 (5H,m),
3.71 (1H,dd,J=18.2Hz,4.8Hz), 3.73 (3H,s), 4.05 (1
H,dd,J=18.2Hz, 5.6Hz), 6.08 (1H,br t,J=5.2Hz), 7.0
-7.4 (10H,m) MASS (m/e) : 351, 280, 91

【００５２】（３） ４−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，
３−ジベンジル−３−カルボキシプロピオンアミド］酪
酸ベンジル mp : 121−122℃ IR（ヌジョール）: 3300, 1730, 1710, 1640, 1550 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.3-1.6 (2H,m), 2.12 (2H,t,J=7.
6Hz), 2.6-3.1 (8H,m), 5.07 (2H,s), 7.0-7.4 (15H,
m), 7.84 (1H,br t,J=5.7Hz), 12.29(1H,br s) MASS (m/e) : 455, 364, 348, 346, 280, 91

【００５３】（４） ３−［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，
３−ジベンジル−３−カルボキシプロピオンアミド］プ
ロピオン酸エチル mp : 117−119℃ IR（ヌジョール）: 3400, 2700, 2630, 1720, 1630, 15
30 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.21 (3H,t,J=7.1Hz), 1.9-2.1 (1H,
m), 2.1-2.4 (1H,m),2.4-2.6 (1H,m), 2.7-3.3 (6H,m),
3.3-3.5 (1H,m), 3.9-4.1 (2H,m),5.80 (1H,br t,J=6.
0Hz), 7.0-7.4 (10H,m) MASS (m/e) : 397, 379, 334, 91

【００５４】（５） シス−４−［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）
−２，３−ジベンジル−３−カルボキシプロピオンアミ
ド］シクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジル mp : 139−141℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1720, 1620, 1545 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.9-1.1 (1H,m), 1.1-1.8 (7H,m),
2.35 (1H,m), 2.7-3.3(6H,m), 3.92 (1H,m), 5.00 (1H,
d,J=12.4Hz), 5.07 (1H,d,J=12.4Hz),5.95 (1H,br d),
7.0-7.5 (15H,m) MASS (m/e) : 280, 233, 91

【００５５】（６） ［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，３−
ジベンジル−３−カルボキシプロピオンアミド］酢酸メ
チル mp : 150−151℃ IR（ヌジョール）: 3340, 3220, 2670, 1750, 1700, 16
40, 1580, 1540 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.5-2.7 (1H,m), 2.8-3.0 (3H,m),
3.0-3.3 (2H,m),3.66 (1H,dd,J=18.3Hz, 4.6Hz), 3.67
(3H,s), 3.95 (1H,dd,J=18.3Hz,5.6Hz), 5.63 (1H,br
t,J=5.1Hz), 7.0-7.4 (10H,m) MASS (m/e) : 369, 351, 338, 221, 131, 91

【００５６】（７） ４−［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，
３−ジベンジル−３−カルボキシプロピオンアミド］酪
酸ベンジル mp : 118−118.5℃ IR（ヌジョール）: 3370, 1720, 1610, 1550 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.3-1.6 (2H,m), 1.48 (2H,t,J=6.
9Hz), 2.5-3.2 (8H,m), 5.05 (2H,s), 7.0-7.4 (15H,
m), 7.94 (1H,br t,J=5.5Hz), 12.361H,br s) MASS (m/e) : 473, 455, 429, 91

【００５７】実施例３ ３−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル−３−
カルボキシプロピオンアミド］プロピオン酸エチル（２
４９ｍｇ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
（１０５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（８５ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）中懸濁
液に氷水冷却下に１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド（１９５ｍｇ）のジクロロ
メタン（１．０ｍｌ）溶液を滴下する。混合物を同温で
３時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチ
ルと１０％塩酸とに分配する。有機層を１０％塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物を酢
酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶
して、３−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル
−３−（ベンジルオキシアミノカルボニル）プロピオン
アミド］プロピオン酸エチルを白色結晶として得る（２
２８ｍｇ）。 mp : 142−143℃ IR（ヌジョール）: 3300, 3200, 1730, 1660, 1640, 15
50 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.12 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.3 (2
H,m), 2.4-3.3 (8H,m), 3.98 (2H,四重線,J=7.1Hz), 4.
41 (1H,d,J=10.8Hz), 4.51 (1H,d,J=10.8Hz), 7.0-7.4
(15H,m), 7.73 (1H,t,J=5.6Hz), 10.87 (1H,s) MASS (m/e) : 502, 379, 334, 91

【００５８】実施例４ 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。 （１） ［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル−
３−（ベンジルオキシアミノカルボニル）プロピオンア
ミド］酢酸メチル mp : 151−151.5℃ IR（ヌジョール）: 3270, 3190, 3090, 1730, 1670, 16
40, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.5-2.7 (1H,m), 2.7-3.1 (5H,m),
3.57 (3H,s), 3.76(2H,d,J=5.7Hz), 4.46 (1H,d,J=11.
0Hz), 4.56 (1H,d,J=11.0Hz), 7.0-7.4 (15H,m), 8.22
(1H,t,J=5.7Hz), 10.83 (1H,s) MASS (m/e) : 474, 351, 91

【００５９】（２） ３−［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，
３−ジベンジル−３−（ベンジルオキシアミノカルボニ
ル）プロピオンアミド］プロピオン酸エチル mp : 200−201℃ IR（ヌジョール）: 3300, 3225, 1730, 1640, 1545 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.10 (3H,t,J=7.1Hz), 1.9-2.4 (2
H,m), 2.4-2.8 (6H,m), 3.0-3.2 (2H,m), 3.95 (2H,四
重線,J=7.1Hz), 4.36 (1H,d,J=11.0Hz), 4.57 (1H,d,J=
11.0Hz), 7.0-7.4 (15H,m), 8.02 (1H,t,J=5.4Hz), 11.
05 (1H,s) MASS (m/e) : 502, 380, 334, 91

【００６０】（３） ［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，３−
ジベンジル−３−（ベンジルオキシアミノカルボニル）
プロピオンアミド］酢酸メチル mp : 198.5−199.5℃ IR（ヌジョール）: 3320, 3240, 1740, 1635, 1540 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.4-2.6 (2H,m), 2.6-3.0 (4H,m),
3.56 (3H,s), 3.55(1H,dd,J=17.1Hz, 5.5Hz), 3.78 (1
H,dd,J=17.1Hz, 6.0Hz), 4.38 (1H,d,J=11.1Hz), 4.58
(1H,d,J=11.1Hz), 7.0-7.4 (15H,m), 8.46 (1H,br t,J=
5.7Hz), 11.1 (1H,s) MASS (m/e) : 474, 443, 352, 91

【００６１】実施例５ シス−４−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル
−３−カルボキシプロピオンアミド］シクロヘキサン−
１−カルボン酸ベンジル（４１６ｍｇ）、Ｏ−ベンジル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３６ｍｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ）のジクロロ
メタン（８．３ｍｌ）中懸濁液に氷水冷却下１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（２５１ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液を
滴下する。混合物を同温で３時間撹拌後、室温で一夜静
置する。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルと１０
％塩酸とに分配する。有機層を１０％塩酸、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル
とジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、シ
ス−４−［（２Ｒ^*， ３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル−
３−（ベンジルオキシアミノカルボニル）プロピオンア
ミド］シクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルを白色
結晶として得る。 mp : 102−105℃ IR（ヌジョール）: 1730, 1710, 1630, 1540 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.9-1.8 (8H,m), 2.36 (1H,m), 2.5-
3.2 (6H,m), 3.68(1H,m), 4.44 (1H,d,J=11.2Hz), 4.69
(1H,d,J=11.2Hz), 5.08 (2H,s),5.45 (1H,d,J=7.9Hz),
7.0-7.5 (20H,m), 9.05 (1H,s) MASS (m/e) : 510, 496, 279, 233, 188, 91

【００６２】実施例６ 実施例５と同様にして下記の化合物を得る。 （１） ４−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジ
ル−３−（ベンジルオキシアミノカルボニル）プロピオ
ンアミド］酪酸ベンジル mp : 155−156℃ IR（ヌジョール）: 3300, 3230, 1730, 1655, 1550 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.3-1.5 (2H,m), 2.06 (2H,t,J=7.
6Hz), 2.5-3.1 (8H,m), 4.40 (1H,d,J=10.8Hz), 4.48
(1H,d,J=10.8Hz), 5.03 (2H,s),7.0-7.4 (20H,m), 7.67
(1H,br t,J=5.2Hz), 10.89 (1H,s) MASS (m/e) : 578, 560, 188, 91

【００６３】（２） シス−４−［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）
−２，３−ジベンジル−３−（ベンジルオキシアミノカ
ルボニル）プロピオンアミド］シクロヘキサン−１−カ
ルボン酸ベンジル mp : 204−205℃ IR（ヌジョール）: 3290, 3210, 1735, 1660, 1630, 15
50 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.00 (1H,m), 1.1-1.9 (7H,m), 2.38
(1H,m), 2.5-3.0(6H,m), 3.75 (1H,m), 4.44 (1H,d,J=
11.3Hz), 4.77 (1H,d,J=11.3Hz),5.07 (2H,s), 5.33 (1
H,d,J=8.1Hz), 7.0-7.5 (20H,m), 8.48 (1H,s) MASS (m/e) : 510, 496, 467, 419, 376, 91

【００６４】（３） ４−［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，
３−ジベンジル−３−（ベンジルオキシアミノカルボニ
ル）プロピオンアミド］酪酸ベンジル mp : 170−171℃ IR（ヌジョール）: 3300, 3230, 1730, 1635, 1540 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.3-1.5 (2H,m), 1.9-2.1 (2H,m),
2.4-3.1 (8H,m),4.37 (1H,d,J=11.0Hz), 4.57 (1H,d,J
=11.0Hz), 5.05 (2H,s), 7.0-7.5(20H,m), 7.91 (1H,br
t,J=5.6Hz), 11.06 (1H,s) MASS (m/e) : 578, 456

【００６５】実施例７ ３−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル−３−
（ベンジルオキシアミノカルボニル）プロピオンアミ
ド］プロピオン酸エチル（２００ｍｇ）の１，４−ジオ
キサン（０．８０ｍｌ）中懸濁液に水酸化ナトリウム水
溶液（１Ｎ，０．８０ｍｌ）を加える。混合物を室温で
１時間撹拌後、塩酸（１Ｎ，０．８０ｍｌ）で中性と
し、減圧濃縮する。残留物を水に懸濁し、濾取して、３
−［（２Ｒ^*， ３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル−３−
（ベンジルオキシアミノカルボニル）プロピオンアミ
ド］プロピオン酸を白色粉末として得る（１８７ｍ
ｇ）。 mp : 150−151℃ IR（ヌジョール）: 3360, 3170, 2600, 1720, 1645, 15
45 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.9-2.3 (2H,m), 2.4-3.3 (8H,m),
4.42 (1H,d,J=10.8Hz), 4.52 (1H,d,J=10.8Hz), 7.0-
7.5 (15H,m), 7.71 (1H,t,J=5.5Hz), 10.88 (1H,s), 1
2.2 (1H,br s) MASS (m/e) : 351, 279, 91

【００６６】実施例８ 実施例７と同様にして下記の化合物を得る。 （１） ［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル−
３−（ベンジルオキシアミノカルボニル）プロピオンア
ミド］酢酸 mp : 137−139℃ IR（ヌジョール）: 3200, 3070, 1720, 1645, 1560 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.5-3.1 (6H,m), 3.6-4.9 (2H,m),
4.50 (1H,d,J=11.0Hz), 4.59 (1H,d,J=11.0Hz), 7.1-
7.4 (15H,m), 8.06 (1H,br t,J=5.6Hz), 10.81 (1H,s),
12.55 (1H,br s) MASS (m/e) : 386, 337, 188, 91

【００６７】（２） ３−［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，
３−ジベンジル−３−（ベンジルオキシアミノカルボニ
ル）プロピオンアミド］プロピオン酸 mp : 197−198.5℃ IR（ヌジョール）: 3300, 3250, 1700, 1640, 1545 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.9-2.3 (2H,m), 2.3-2.9 (6H,m),
2.9-3.2 (2H,m),4.36 (1H,d,J=11.0Hz), 4.57 (1H,d,J
=11.0Hz), 6.9-7.4 (15H,m), 7.98(1H,t,J=5.6Hz), 11.
05 (1H,s), 12.1 (1H,br s) MASS (m/e) : 456, 351, 91

【００６８】（３） ［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，３−
ジベンジル−３−（ベンジルオキシアミノカルボニル）
プロピオンアミド］酢酸 mp : 216−218℃（分解） IR（ヌジョール）: 3300, 3220, 1730, 1640, 1545 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.3-2.6 (2H,m), 2.6-3.1 (4H,m),
3.40 (1H,dd,J=17.3Hz, 5.2Hz), 3.73 (1H,dd,J=17.3H
z, 6.2Hz), 4.40 (1H,d,J=11.0Hz), 4.60 (1H,d,J=11.0
Hz), 7.0-7.4 (15H,m), 8.35 (1H,br t,J=5.7Hz), 11.0
5 (1H,s), 12.46 (1H,br s) MASS (m/e) : 460, 442, 337, 188, 91

【００６９】実施例９ シス−４−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル
−３−（ベンジルオキシアミノカルボニル）プロピオン
アミド］シクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジル（３
５９ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中懸濁液に１０％
パラジウム炭（７２ｍｇ）を加える。反応混合物を２．
８気圧の水素雰囲気下で４時間水素添加後、吸引濾過す
る。濾液を減圧濃縮する。残留物をエタノールから再結
晶して、シス−４−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジ
ベンジル−３−（ヒドロキシアミノカルボニル）プロピ
オンアミド］シクロヘキサン−１−カルボン酸を白色結
晶として得る（１３５ｍｇ）。 mp : 158.5−159.5℃ IR（ヌジョール）: 3320, 3210, 1705, 1635, 1540 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.0-2.0 (8H,m), 2.31 (1H,m), 2.
4-3.1 (6H,m), 3.60(1H,m), 7.0-7.4 (10H,m), 7.67 (1
H,d,J=7.7Hz), 8.70 (1H,br s),10.27 (1H,s) MASS (m/e) : 295, 279, 188, 91

【００７０】実施例１０ 実施例９と同様にして下記の化合物を得る。 （１） ４−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジ
ル−３−（ヒドロキシアミノカルボニル）プロピオンア
ミド］酪酸 mp : 138℃ IR（ヌジョール）: 3320, 3260, 1715, 1700, 1635, 16
10, 1545 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.3-1.6 (2H,m), 2.02 (2H,t,J=7.
4Hz), 2.5-3.1 (8H,m), 7.0-7.4 (10H,m), 7.69 (1H,br
t,J=5.6Hz), 10.26 (2H,br s) MASS (m/e) : 365, 295, 162, 91

【００７１】（２） シス−４−［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）
−２，３−ジベンジル−３−（ヒドロキシアミノカルボ
ニル）プロピオンアミド］シクロヘキサン−１−カルボ
ン酸 mp : 223−225℃（分解） IR（ヌジョール）: 3340, 3200, 1705, 1675, 1530 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.8-2.0 (8H,m), 2.25 (1H,m), 2.
4-3.0 (6H,m), 3.60(1H,m), 7.0-7.4 (10H,m), 7.75 (1
H,d,J=7.9Hz), 8.75 (1H,br s),10.42 (1H,s), 12.0 (1
H,br s) MASS (m/e) : 438, 91

【００７２】（３） ［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，３−
ジベンジル−３−（ヒドロキシアミノカルボニル）プロ
ピオンアミド］酪酸 mp : 183−184℃ IR（ヌジョール）: 3290, 1690, 1625, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.2-1.5 (2H,m), 1.93 (2H,t,J=7.
4Hz), 2.4-3.1 (8H,m), 7.0-7.4 (10H,m), 7.87 (1H,t,
J=5.2Hz), 8.74 (1H,br s), 10.44(1H,s) MASS (m/e) : 365, 295, 91

【００７３】実施例１１ ３−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル−３−
（ベンジルオキシアミノカルボニル）プロピオンアミ
ド］プロピオン酸（１５５ｍｇ）のエタノール（２０ｍ
ｌ）溶液に１０％パラジウム炭（３１ｍｇ）を加える。
反応混合物を３．３気圧の水素雰囲気下で４時間水素添
加後、吸引濾過する。濾液を減圧濃縮する。残留物を水
に懸濁し、濾取して、３−［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，
３−ジベンジル−３−（ヒドロキシアミノカルボニル）
プロピオンアミド］プロピオン酸を白色粉末として得る
（９１．９ｍｇ）。 mp : 141−142℃ IR（ヌジョール）: 3410, 3200, 2600, 1710, 1640, 15
20 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.0-2.3 (2H,m), 2.4-3.0 (6H,m),
3.0-3.2 (2H,m),7.0-7.4 (10H,m), 7.72 (1H,t,J=5.5H
z), 10.26 (1H,s) MASS (m/e) : 351, 333, 295, 162, 91

【００７４】実施例１２ 実施例１１と同様にして下記の化合物を得る。 （１） ［（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ）−２，３−ジベンジル−
３−（ヒドロキシアミノカルボニル）プロピオンアミ
ド］酢酸 mp : 145−146℃ IR（ヌジョール）: 3310, 3220, 3060, 1730, 1705, 16
40, 1610, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.6-3.1 (6H,m), 3.69 (1H,dd,J=1
7.5Hz, 5.7Hz), 3.80(1H,dd,J=17.5Hz, 5.9Hz), 7.0-7.
4 (10H,m), 8.15 (1H,br t,J=5.8Hz),8.74 (1H,br s),
10.28 (1H,s), 12.65 (1H,br s) MASS (m/e) : 337, 295, 162, 91

【００７５】（２） ３−［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，
３−ジベンジル−３−（ヒドロキシアミノカルボニル）
プロピオンアミド］プロピオン酸 mp : 178−179℃ IR（ヌジョール）: 3310, 1700, 1620, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.9-2.3 (2H,m), 2.3-2.9 (6H,m),
2.9-3.3 (2H,m),7.0-7.4 (10H,m), 7.95 (1H,t,J=5.4H
z), 8.74 (1H,br s), 10.43(1H,s), 12.1 (1H,br s) MASS (m/e) : 384, 351, 295, 279

【００７６】（３） ［（２Ｒ^* ，３Ｓ^* ）−２，３−
ジベンジル−３−（ヒドロキシアミノカルボニル）プロ
ピオンアミド］酢酸 mp : 195−196℃（分解） IR（ヌジョール）: 3280, 3190, 3070, 1725, 1710, 16
35, 1615,1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.4-3.0 (6H,m), 3.38 (1H,dd,J=1
7.2Hz, 5.2Hz),3.72 (1H,dd,J=17.2Hz, 6.2Hz), 7.0-7.
4 (10H,m), 8.30 (1H,t,J=5.6Hz), 8.75 (1H,br s), 1
0.43 (1H,s), 12.42 (1H,br s) MASS (m/e) : 337, 295, 91

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＢＥ 8413−4Ｃ ＡＢＬ 8413−4Ｃ ＡＢＳ 8413−4Ｃ ＡＣＤ 8413−4Ｃ ＡＣＮ 8413−4Ｃ ＡＣＲ 8413−4Ｃ ＡＣＶ 8413−4Ｃ ＡＣＸ 8413−4Ｃ ＡＥＤ 8413−4Ｃ ＡＥＨ 8413−4Ｃ 31/195 ＡＢＵ 8413−4Ｃ 31/215 ＡＢＮ 8413−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はアル（低級）アルキル、 Ｒ² はカルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニルまたは
   （保護されたヒドロキシ）アミノカルボニル、 Ｒ³ はアル（低級）アルキル、 Ｒ⁴ はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、 Ａは低級アルキレンまたはシクロ（低級）アルキレン、
   をそれぞれ示す］で表わされる化合物およびその塩。