JP2004531517A - γ−セクレターゼの作用を調節するスルホン - Google Patents

γ−セクレターゼの作用を調節するスルホン Download PDF

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Abstract

式Iの新規スルホンを開示する。前記の新規化合物は、γ−セクレターゼの作用を調節し、それ故アルツハイマー病の治療又は予防において有用である。

Description

【技術分野】
【0001】
本発明は、新規クラスの化合物、それらの塩、それらを含有する医薬組成物、それらを製造するための方法及び人体の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼによるAPPのプロセシングを調節し、それ故アルツハイマー病の治療又は予防において有用である新規スルホンに関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病(AD)は痴呆の最も一般的な形態である。65歳以上の母集団の10%が罹患する、主に高齢者の疾患であるが、ADはまた、遺伝的素因を有する重要な数の若年層も冒す。臨床的には記憶と認知機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には罹患者の皮質及び連合野領域における細胞外タンパク様斑の沈着によって特徴付けられる、神経変性疾患である。これらの斑は主としてβ−アミロイドペプチド(Aβ)の線維状凝集塊を含み、ADの初期症状と進行における斑の正確な役割は十分には理解されていないが、Aβの分泌を抑制する又は減弱させることは、疾患の状態を軽減する又は予防する有望な手段であることが一般に認められている。(例えば、ID research alert 1996 1(2):1−7;ID research alert 1997 2(1):1−8;Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1999 1(3):327−332;及びChemistry in Britain,2000年1月、28−31参照)。
【0003】
Aβは、はるかに大きなアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解によって形成される、39個から43個のアミノ酸残基を含むペプチドである。このアミロイド前駆体タンパク質(APP又はAβPP)は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質尾部を備えた受容体構造を持つ。単一遺伝子内の3つのエクソンの選択的スプライシングからAPPの様々なアイソフォームが生じ、それらはそれぞれ695、751及び770アミノ酸を有する。
【0004】
AβドメインはAPPの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両方の部分を含み、それ故その放出は、NH末端及びCOOH末端を生じる2つの異なるタンパク質分解事象の存在を意味する。膜からAPPを放出し、可溶性のCOOH末端が切断された形態のAPP(APP)を生成する、少なくとも2つの分泌機序が存在する。膜からAPPとそのフラグメントを放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と称される。大部分のAPPは、Aβドメイン内(Lys16残基とLeu17残基の間)で開裂してα−APPを放出し、無傷Aβの放出を排除する、推定上のα−セクレターゼによって放出される。AβのNH末端近くで開裂して、Aβドメイン全体を含むCOOH末端フラグメント(CTF)を生成する、少量のAPPがβ−セクレターゼによって放出される。細胞外区画でこれらのフラグメントが見出されることは、正常状態下で、AβのCOOH末端を生成しうるもう1つのタンパク質分解活性(γ−セクレターゼ)が存在することを示唆する。
【0005】
γ−セクレターゼ自体は、その活性のためにプレセニリン−1に依存すると考えられている。まだ十分には理解されていない様式で、プレセニリン−1は自己開裂を受けると思われる。
【0006】
細胞ベースのアッセイで測定されるような、β−又はγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物についての文献中の報告は比較的少ない。これらは上記で言及した論文の中で検討されている。該当する化合物の多くはペプチド又はペプチド誘導体である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるAPPのプロセシングを調節し、その結果Aβの産生を停止させることにより、ADの治療又は予防において有用な、新規クラスの非ペプチド化合物を提供する。
【0008】
日本公開特許第56−26847号は、反応中間体として、ある種の4−(4’−ハロフェニル)−4−フェニルスルホニルブチレートエステルを開示している。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、医薬適合性の担体中に、式I:
【0010】
【化1】
Figure 2004531517
[式中、
Arは、C6〜10アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ又は場合によってはハロゲン、CN、NO、CF、OH及びC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基を担うC1〜4アルキルから独立して選択される0個から3個の置換基を担い;
Arは、C6〜10アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ又は場合によってはハロゲン、CN、NO、CF、OH及びC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基を担うC1〜4アルキルから独立して選択される0個から3個の置換基を担い;
は、Hを表わすか、若しくはC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC2〜6アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはハロゲン、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ又はC1〜4アルコキシカルボニルで置換されており;
は、6個までの炭素原子の飽和又は不飽和炭化水素結合基を表わし;
Xは、−O−、−S−、−SO、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−OC(O)O−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SON(R)−又は−N(R)SO−を表わし;
は、C1〜10アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキルC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニルを表わし、それらのいずれかがハロゲン、CN、NO、CF、Ar、ヘテロシクリル、OR、N(R、COR、CO、OCOR、又はCON(Rで置換されていてもよく、若しくはRはAr又はヘテロシクリルを表わし;
は、H、C1〜4アルキル、又はArを表わすか;若しくは2個のR基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、N−ヘテロシクリル基を完成させてもよく;
Arは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜4アルキルカルバモイル及びジ(C1〜4アルキル)カルバモイルから選択される0個から3個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わし;
m及びnは、n=0であればm=0であることを条件として、各々0又は1であり;
使用されるあらゆる場合に「ヘテロシクリル」は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも1個の環原子がC以外である、C、N、O及びSから選択される10個までの環原子の単環系又は多環系を意味し、=O、=S、ハロゲン、C1〜4アルキル、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、カルバモイル、Ar及びCOArから選択される0個から3個の置換基を担い;及び
使用されるあらゆる場合に「ヘテロアリール」は、構成環の少なくとも1個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも1個の環原子がC以外である、C、N、O及びSから選択される10個までの環原子の単環系又は多環系を意味する]
の化合物、又は医薬適合性のその塩を含有する医薬組成物を提供する。
【0011】
本発明はさらに、m及びnがいずれも1であり、RがHであり、Rが−CHCH−であり、Xが−C(O)O−であり、Rがメチルであり、及びArがフェニルであるとき、Arが4−クロロフェニル又は4−フルオロフェニルではないことを条件とする、上記で定義した式Iに従った化合物、又は医薬適合性のその塩を提供する。
【0012】
式I又はその置換基において2回以上の変化が起こる場合、その変化の個々の発生は、特に異なる記載がない限り、互いに独立している。
【0013】
ここで使用するとき、xが1より大きい整数を表わす「C1〜xアルキル」は、構成炭素原子の数が1〜xまでの範囲内である、直鎖又は分枝アルキル基を意味する。特定アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルを含む。「C2〜6アルケニル」、「ヒドロキシC1〜6アルキル」、「ヘテロアリールC1〜6アルキル」、「C2〜6アルキニル」及び「C1〜6アルコキシ」のような派生する表現は、同様に解釈されるべきである。
【0014】
ここで使用するとき「C3〜9シクロアルキル」の表現は、3個から9個の環原子を含む、非芳香族単環式又は縮合ニ環式炭化水素環系を意味する。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びビシクロ[2.2.1]ヘプチルを含む。
【0015】
ここで使用するとき「C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル」の表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルを包含する。
【0016】
ここで使用するとき「C6〜10アリール」の表現は、フェニル及びナフチルを包含する。
【0017】
ここで使用するとき「ヘテロシクリル」の表現は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも1個の環原子が炭素以外である、C、N、O及びSから選択される10個までの環原子の単環系又は多環系を意味する。好ましくは3個以下の環原子が炭素以外である。ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2−アザ−5−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル及び1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニルを含む。特に異なる記載がない限り、ヘテロシクリル基は、存在する場合は環の炭素原子又は環の窒素原子を通して結合されていてもよい。「C−ヘテロシクリル」は炭素を通しての結合を示し、「N−ヘテロシクリル」は窒素を通しての結合を示す。
【0018】
ここで使用するとき「ヘテロアリール」の表現は、構成環の少なくとも1個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも1個の環原子が炭素以外である、C、N、O及びSから選択される10個までの環原子の単環系又は多環系を意味する。好ましくは3個以下の環原子は、炭素以外である。ヘテロアリール環が炭素ではない2個又はそれ以上の原子を含む場合、前記原子の1個以下が窒素以外であってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリル基及びそれらのベンゾ縮合類似体を含む。ヘテロアリール基のさらなる例は、1,2,4−トリアジン及び1,3,5−トリアジンを含む。
【0019】
ここで使用するとき「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含し、それのうちでフッ素及び塩素が好ましい。
【0020】
薬剤における使用のために、式Iの化合物は、好都合には医薬適合性の塩の形態でありうる。他の塩も、しかしながら、式Iの化合物又はそれらの医薬適合性の塩の製造において有用でありうる。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬適合性の酸の溶液と混合することによって形成されうる酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担う場合、それらの適切な医薬適合性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩;及び適切な有機配位子で形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含みうる。
【0021】
本発明による化合物が少なくとも1つの不斉中心を有する場合、それらは、従って、鏡像異性体として存在しうる。本発明による化合物は2つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらは、従って、ジアステレオ異性体として存在しうる。すべてのそのような異性体及びあらゆる比率でのそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは明白である。
【0022】
式Iでは、Arは、C6〜10アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ又は場合によってはハロゲン、CN、NO、CF、OH及びC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基を担うC1〜4アルキルから独立して選択される0個から3個の置換基を担う。好ましくは、Arは、場合によっては置換されたフェニル又はヘテロアリールを表わす。Arの典型的なヘテロアリール実施態様は、場合によっては置換されたピリジル、特に場合によっては置換された3−ピリジルを含む。好ましくは、Arは、好ましくはスルホン基に対してパラ位置に、0個から2個の置換基、より好ましくは1個又は2個の置換基、最も好ましくは1個の置換基を担う。典型的な置換基は、ハロゲン(特に塩素及びフッ素)、C1〜4アルコキシ(メトキシなど)及びCFを含む。Arによって表わされる基の例は、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−メトキシフェニル及び6−クロロ−3−ピリジルを含む。最も好ましくは、Arは、4−クロロフェニルを表わす。
【0023】
Arは、ハロゲン、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ又は場合によってはハロゲン、CN、NO、CF、OH及びC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基を担うC1〜4アルキルから独立して選択される0個から3個の置換基を担う、C6〜10アリール又はヘテロアリールを表わす。好ましくは、Arは、上述したような1個又は2個の置換基を担うフェニルを表わし、最も好ましくは、Arは2,5−二置換フェニルを表わす。好ましい置換基は、ハロゲン(特に塩素及びフッ素)及びヒドロキシメチルのような置換アルキルを含む。Arによって表わされる基の例は、2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル及び2−ヒドロキシメチル−5−フルオロフェニルを含む。極めて適切には、Arは2,5−ジフルオロフェニルを表わす。
【0024】
は、Hを表わすか、若しくはC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC2〜6アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはハロゲン、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ又はC1〜4アルコキシカルボニルで置換されている。典型的には、Rは、H、非置換アルキル(メチル、エチル、n−プロピル又はイソプロピルなど)、C3〜6シクロアルキル(シクロプロピルなど)又は非置換アルケニル(アリルなど)を表わす。好ましくは、RはH、メチル又はアリルを表わし、最も好ましくはRはHを表わす。
【0025】
は、6個までの炭素原子の飽和又は不飽和炭化水素結合基を表わす。従って、Rは、炭素及び水素原子だけを含む、最大6個までの炭素原子の二価基であるが、これらの制約の中で、場合によっては1又はそれ以上の二重及び/又は三重結合を含む、線状、分枝及び環状構造のいかなる組合せも包含しうる。典型的には、Rは(存在する場合は)、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(Me)CHを表わす。
【0026】
Xは、−O−、−S−、−SO、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−OC(O)O−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SON(R)−及び−N(R)SO−を表わし、Rは前記で定義したとおりである。これに関して、Rは好ましくはHである。典型的には、Xは、エーテル結合−O−、エステル結合−OC(O)−又は−C(O)O−、アミド結合−C(O)NH−又は−NHC(O)−、若しくはカルバメート結合−NHC(O)O−又は−OC(O)NH−を表わす。好ましくは、Xは(存在する場合は)−C(O)O−又は−OC(O)NH−を表わす。
【0027】
m及びnは、nが0であればmは0でなければならないという条件で、個々に0又は1である。従って、Xが同時に存在しない限りRは存在し得ないが、XはRが存在するか否かに関わらず存在しうる。
【0028】
は、C1〜10アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキルC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニルを表わし、それらのいずれかがハロゲン、CN、NO、CF、Ar、ヘテロシクリル、OR、N(R、COR、CO、OCOR、又はCON(Rで置換されていてもよく、若しくはRはAr又はヘテロシクリルを表わす。典型的には、Rは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルのようなC1〜6アルキル;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのようなC3〜6シクロアルキル;シクロブチルメチル及びシクロプロピルメチルのようなC3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル;アリル、ホモアリル及びペント−1−エン−5−イルのようなC2〜6アルケニル;又は1−フェニルエチル、ピリジルメチル、3−(イミダゾール−1−イル)プロピル、1−メチル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル、3−ヒドロキシプロピル及び3−カルボキシプロパン−2−イルのような、Ar、OR、N(R又はCOで置換されたC1〜6アルキルを表わす。
【0029】
式Iに従った化合物の第一サブクラスでは、m及びnはいずれも0である。このサブクラス内で、Rは、好ましくはC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル又はC2〜6アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはAr、OR、N(R又はCOで置換されている。
【0030】
式Iに従った化合物の第二のサブクラスでは、m及びnはいずれも1である。このサブクラス内で、Rは、好ましくは線状又は分枝アルキレン基であり、Xは、好ましくはエステル、アミド又はカルバメート結合であり、及びRは、好ましくはC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル又はC2〜6アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはAr、OR、N(R又はCOで置換されている。
【0031】
式Iに従った化合物の3番目のサブクラスでは、mは0であり、nは1である。このサブクラス内で、Xは、好ましくは−C(O)O−又は−C(O)N(R)−であり、及びRは、好ましくはC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル又はC2〜6アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはAr、OR、N(R又はCOで置換されている。
【0032】
本発明による化合物の例は、Arが4−クロロフェニルを表わし、Arが2,5−ジフルオロフェニルを表わし、及びm、n、R、R、R及びXが下記の表:
【0033】
【表1】
Figure 2004531517
Figure 2004531517
に示すとおりであるもの、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。
【0034】
式Iの化合物は、γセクレターゼによるAPPのプロセシングの調節因子としての活性を有する。
【0035】
本発明はまた、1又はそれ以上の式Iの化合物又は医薬適合性のそれらの塩、及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下又は直腸投与用、若しくは吸入又はガス注入による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エーロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、オートインジェクター装置又は坐薬のような単位投与形態である。錠剤のような固体組成物を製造するためには、主有効成分を医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ニカルシウム又はゴムのような従来の成形成分、若しくはモノオレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、ポリエチレングリコール、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又は医薬適合性のその塩の均一な混合物を含有する固体プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物を均一と称するときは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセルのような等しく有効な単位投与形態へと容易に細分されうるように、その有効成分が組成物全体に均等に分散されていることを意味する。この固体プレ製剤組成物を、次に、0.1mgから約500mgの本発明の有効成分を含有する上述した種類の単位投与形態に細分する。典型的な単位投与形態は、1mgから100mg、例えば1、2、5、10、25、50又は100mgの前記有効成分を含有する。該新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続作用の利点を与える投与形態を提供するように被覆するか若しくは調合することができる。例えば、前記錠剤又は丸剤は、内側投与成分と外側投与成分を含有することができ、後者は前者に対する膜の形態をとる。これら2つの成分は、胃での崩壊に抗する働きをし、内側成分を無傷のまま十二指腸内へと通過させる又は内側成分の放出を遅延させることができる、腸溶層によって分けることができる。様々な材料がそのような腸溶層又は腸溶剤皮のために使用でき、そのような材料は、多くの高分子酸、及びシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と高分子酸の混合物を包含する。
【0036】
本発明はまた、人体の治療方法における使用のための式Iの化合物又は医薬適合性のその塩を提供する。好ましくは、前記治療は、β−アミロイドの沈着に関連する状態のための治療である。好ましくは、前記状態は、アルツハイマー病のような関連するβ−アミロイド沈着を伴う神経疾患である。
【0037】
本発明はさらに、アルツハイマー病を治療する又は予防するための薬剤の製造における、式Iの化合物又は医薬適合性のその塩の使用を提供する。
【0038】
また、アルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する可能性が高い対象者に、式Iに従った化合物又は医薬適合性のその塩の有効量を投与することを含む、前記対象者の治療方法を開示する。
【0039】
本発明の新規組成物を経口投与又は注射による投与のために組み込むことができる液状形態は、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油による着香乳剤、ならびにエリキシル及び同様の医薬賦形剤を包含する。水性懸濁液のための適切な分散剤又は沈殿防止剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ(ビニルピロリドン)又はゼラチンのような合成及び天然ゴムを包含する。
【0040】
アルツハイマー病を治療する又は予防するために、適切な用量レベルは、約0.01mg/kg/日から250mg/kg/日、好ましくは約0.01mg/kg/日から100mg/kg/日、特に約0.01mg/kg体重/日から5mg/kg体重/日である。該化合物は、1日当り1回から4回の投与プログラムで投与しうる。一部の場合には、しかしながら、これらの限界を超える用量が使用しうる。
【0041】
式Iの化合物は、ベンジルスルホン(1)と式(2)の化合物:
【0042】
【化2】
Figure 2004531517
[式中、m、n、R、R、R、Ar及びArは上記と同じ意味を持ち、Lは、ハロゲン化物、特に塩化物、臭化物又はヨウ化物のような脱離基を表わす]
の反応によって合成しうる。この反応は、典型的には、炭酸カリウム、カリウムt−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、THF又はDMFのような非プロトン性溶媒中で実施する。
【0043】
がHである前記スルホン(1)は、チオエーテルAr−CH−SAr(3)の酸化によって製造され、このチオエーテルは、チオールArSH(4)とベンジル誘導体ArCH−L(5)[式中、L、Ar及びArは上記と同じ意味を持つ]の反応によって形成される。(4)と(5)の間の反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下にジクロロメタンのような不活性溶媒中で起こり、一方(3)から(1)への酸化は、同様にジクロロメタンのような不活性溶媒中で、m−クロロペルオキシ安息香酸によって好都合に実施される。RがH以外である前記スルホン(1)は、ArCHSOArのR1a−Lによるアルキル化によって製造され、前記式中、R1aは、H以外であるR1aであり、L、Ar及びArは上記と同じ意味を持つ。前記アルキル化は、水素化ナトリウム又はカリウムt−ブトキシドのような強塩基の存在下に、THF又はDMFのような非プロトン性溶媒中で好都合に実施される。選択的に、R1a−Lによるアルキル化は、(2)によるスルホン(1)(R=H)のアルキル化の後に実施しうる。
【0044】
m及びnがいずれも1であり、Xが−CO−O−であり、及びRが−CH(R)CH−[式中、RはH又はC1〜4アルキルを表わす]である式Iの化合物の合成に適する選択的な方法は、α,β−不飽和エステル(6):
【0045】
【化3】
Figure 2004531517
[式中、R及びRは上記と同じ意味を持つ]へのスルホン(1)の塩基触媒添加を含む。この反応は、周辺温度でカリウムt−ブトキシドの存在下にTHF中で実施しうる。
【0046】
mが0であり、nが1であり、及びXが−CO−O−である式Iの化合物の合成に適するさらなる選択的な方法は、α−ブロモエステルAr−CHBr−COからの臭素をAr−SHで求核置換すること、その後生じたチオエーテルを酸化すること、及び場合によってはR1a−Lでアルキル化することを含み、前記式中、Ar、Ar1a及びRは上記と同じ意味を持つ。前記置換は、周辺温度でジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で実施でき、一方酸化及び任意のアルキル化は上述したように実施しうる。
【0047】
上述した経路によって製造される式Iの個々の化合物は、既知の合成手法の適用を通して、式Iに従った種々の化合物に変換しうる。例えば、エステル(7)は、アミンHN(R)R
【0048】
【化4】
Figure 2004531517
[式中、m、Ar、Ar、R、R、R及びRは上記と同じ意味を持つ]
で処理することによってアミド(8)に変換しうる。
【0049】
選択的に、エステル(7)は、対応するカルボン酸に加水分解し(例えばTHF水溶液中LiOHで還流することによって)、次にそれをアルコールROH又はアミンHN(R)Rとカップリングさせ、それぞれエステル(7)とアミド(8)を提供することができ、前記式中、R及び/又はRが表わすものは様々である。酸を酸塩化物に変換し、その後塩基の存在下にアルコール又はアミンで処理すること、又はジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤を使用することのような、標準カップリング手法のいずれかが使用しうる。
【0050】
前記エステル(7)はまた、対応する第一級アルコール(9):
【0051】
【化5】
Figure 2004531517
[式中、m、Ar、Ar、R及びRは上記と同じ意味を持つ]
に還元しうる(例えば0℃でTHF中LiAlHで処理することによって)。アルコール(9)は、実際上、m=n=0であり、及びRがヒドロキシアルキルである式Iの化合物である。前記ヒドロキシ基は様々な求核試薬によって(場合によってはヨウ化物、メシラート、トシラート又は同様のものへの変換後に)、特に(RNHによって置換しうる。典型的な方法では、前記アルコール(9)を、0℃でアセトニトリルとエーテルの混合物中イミダゾールの存在下にヨウ素及びトリフェニルホスフィンと反応させてヨウ化物を生成させ、その後それを周辺温度でアセトニトリル中アミン(RNHによって処理する。
【0052】
選択的に、アルコール(9)をホスゲン又は4−ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、その後アルコールROH又はアミンHN(R)Rで処理して、それぞれカルボネート(10)及びカルバメート(11):
【0053】
【化6】
Figure 2004531517
[式中、m、Ar、Ar、R、R、R及びRは上記と同じ意味を持つ]
を生成することができる。その全体的な作用は、従って、1個のメチレンによって(7)のR基を伸長すること、カルボネート又はカルバメート結合によって(7)のエステル結合を置換すること、及び場合によってはRの表わすものを変化させることである。
【0054】
上述した合成スキームの中で用いる出発材料及び試薬は、それら自体が市販されていない場合、有機合成の標準的手法を市販材料に適用することによって入手しうる。
【0055】
上述した合成スキームの多くが立体異性体の混合物を生じうることは了解される。そのような混合物は、分別結晶及び分取クロマトグラフィーのような従来の手段によって分離しうる。
【0056】
本発明による一部の化合物は、1又はそれ以上のキラル中心が存在するため又は分子の全体的な不斉性の故に、光学異性体として存在しうる。そのような化合物は、ラセミ体として製造しうるか、若しくは個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成によって又は分割によって製造しうる。該新規化合物は、例えば分取HPLCのような標準的手法、又は(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によって、それらの成分鏡像異性体に分割しうる。該新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去によっても分割しうる。
【0057】
上記合成段階のいずれにおいても、関連する分子上の感受性基又は反応基を保護する必要がありうる及び/又は保護することが望ましい。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie編集,Plenum Press,1973;及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,ジョン・ウィレー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons),1991に述べられているような、従来の保護基によって実施しうる。前記保護基は、この技術分野から既知の方法を用いてその後の都合のよい段階で除去しうる。
【0058】
本発明の化合物の活性のレベルを測定するために使用できる典型的なアッセイは次のとおりである:
(1)ヒトapp695を発現するマウス神経芽細胞腫neuro 2a細胞を、無菌10mM酪酸ナトリウムの存在下に50%から70%の集密度で培養する。
(2)細胞を、最小必須培地(MEM)(フェノールレッド不含)+10%ウシ胎児血清(FBS)、50mM HEPES緩衝液(pH7.3)、1%グルタミン、0.2mg/ml G418抗生物質、10mM酪酸ナトリウム中、30,000/穴/100μLで96穴平板に接種する。
(3)化合物平板の希釈を行う。原液を5.5%DMSO/110μM化合物に希釈する。化合物を強く混合し、使用時まで4℃で保存する。
(4)10μL化合物/穴を加える。平板を手早く混合し、37℃のインキュベーター中に18時間放置する。
(5)培養上清90μLを取り、氷冷25mM HEPES(pH.3)、0.1%BSA、1.0mM EDTA(+広域プロテアーゼ阻害因子反応混液;96穴平板にあらかじめ分配しておく)で1:1に希釈する。混合し、氷上に保持するか又は−80℃で凍結する。
(6)温かいMEM+10%FBS、50mM HEPES(pH7.3)、1%グルタミン、0.2mg/ml G418、10mM酪酸ナトリウム 100μLを各々の穴に戻し加えて、平板を37℃インキュベーターに戻す。
(7)例えばELISAアッセイによって、アミロイドペプチドレベルを測定するために必要な試薬を準備する。
(8)化合物が細胞傷害性であるかどうかを調べるため、化合物投与後の細胞の生存可能性をレドックス染料還元の使用によって評価する。典型的な例は、レッドクス染料MTS(Promega)と電子カップリング試薬PESの組合せである。この混合物を製造者の指示に従って調製し、室温で放置する。
(9)標準ELISA手法により、適切な容量の希釈培地を使用してアミロイドβ40及び42ペプチドを定量する。
(10)15μL/穴のMTS/PES溶液を前記細胞に加える;混合し、37℃で放置する。
(11)吸光度の値が約1.0であるときに平板を読み取る(還元したホルマザン生成物を分散させるため、読取りの前に手早く混合する)。
【0059】
他の選択的なアッセイは、Biochemistry,2000,39(30)、8698−8704に述べられている。
【0060】
本発明の実施例はすべて、上記アッセイの少なくとも1つにおいて、10μM未満、好ましくは1μM未満、最も好ましくは100nM未満のED50を有していた。
【0061】
下記の実施例は本発明を例示する。
【0062】
(実施例)
中間体1
【0063】
【化7】
Figure 2004531517
【0064】
ジクロロメタン(100ml)中の4−クロロチオフェノール(3.6g、0.025mol)を2,5−ジフルオロベンジルブロミド(5.17g、0.025mol)及びトリエチルアミン(3.9ml、0.028mol)で処理し、反応物を2時間攪拌して、その後ジクロロメタン(250ml)で希釈し、水(100ml)とブライン(100ml)で洗った。分離した有機層を乾燥し(MgSO)、蒸発乾固させた。生成物をシリカのプラグに通すことによって精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。5.12g。
【0065】
【化8】
Figure 2004531517
【0066】
このチオエーテル(5.12g、0.018mol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、m−クロロペルオキシ安息香酸(14.3g、0.042mol(50%w/w))で処理して、2時間攪拌した。次の前記反応物をNa(5%溶液、100ml)、ブライン(50ml)で洗い、乾燥して(MgSO)、蒸発乾固させた。このスルホン生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。3.6g。
【0067】
【化9】
Figure 2004531517
【実施例1】
【0068】
【化10】
Figure 2004531517
【0069】
テトラヒドロフラン(10ml)中の中間体1(0.2g、0.66mmol)及び2−ヨードプロパン(0.33ml、3.3mmol)をカリウムt−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M溶液 0.73ml、0.72mmol)で処理し、80℃で48時間加熱した。次にその反応物を水で希釈し、その生成物を酢酸エチル(100ml)に抽出して、有機相を分離し、ブライン(50ml)で洗って、乾燥し(MgSO)、蒸発乾固させた。その生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。0.12g。
【0070】
【化11】
Figure 2004531517
【実施例2】
【0071】
【化12】
Figure 2004531517
【0072】
2−ヨードプロパンの代わりにブロモメチルシクロブタンを使用して、実施例1で述べたように製造した。0.11g。
【0073】
【化13】
Figure 2004531517
【実施例3】
【0074】
【化14】
Figure 2004531517
【0075】
2−ヨードプロパンの代わりにブロモシクロペンタンを使用して、実施例1で述べたように製造した。0.15g。
【0076】
【化15】
Figure 2004531517
【実施例4】
【0077】
【化16】
Figure 2004531517
【0078】
テトラヒドロフラン(30ml)中の中間体1(1g、3.31mmol)及びクロトン酸メチル(0.35ml、3.31mmol)をカリウムt−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M溶液 3.64ml、3.64mmol)で処理し、2時間攪拌した。次のその反応物を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)に分配し、有機相を分離して、ブライン(50ml)で洗い、乾燥して(MgSO)、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。
【0079】
【化17】
Figure 2004531517
【実施例5】
【0080】
【化18】
Figure 2004531517
【0081】
テトラヒドロフラン(16ml)中の実施例4からのエステル(0.64g、1.58mmol)を水(4ml)中のLiOH(0.12g、4.75mmol)で処理し、60℃で18時間加熱した。その反応物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、HCl(1N、50ml)、ブライン(50ml)で洗って、乾燥し(MgSO)、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。0.52g。
【0082】
【化19】
Figure 2004531517
【実施例6】
【0083】
【化20】
Figure 2004531517
【0084】
メタノール中の実施例4からのエステル(0.11g、0.27mmol)を0℃でモノメチルアミンによって飽和させ、密封して、18時間攪拌した。次にその反応物を蒸発乾固させ、その生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。0.06g。
【0085】
【化21】
Figure 2004531517
【実施例7】
【0086】
【化22】
Figure 2004531517
【0087】
テトラヒドロフラン(20ml)中の実施例4からのエステル(0.32g、0.82mmol)を−10℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M、1.65ml、1.65mmol)で処理して、室温に温めながら2時間攪拌した。その反応物をHCl(1N、50ml)で反応停止させ、酢酸エチル(100ml)で希釈した。有機相を分離して、ブライン(50ml)で洗い、乾燥して(MgSO)、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。0.12g。
【0088】
【化23】
Figure 2004531517
【実施例8】
【0089】
【化24】
Figure 2004531517
【0090】
実施例7からのアルコール(89mg、0.24mmol)、トリフェニルホスフィン(63mg、0.24mmol)及びイミダゾール(16mg、0.4mmol)を、0℃に冷却したアセトニトリル/エーテル(1:2、3ml)に溶解し、ヨウ素(61mg、0.24mmol)で処理して、12時間攪拌した。次に溶媒を除去し、その残留物を再びジクロロメタンに溶解して、水(50ml)で洗った。有機相を分離し、ブライン(50ml)で洗って、乾燥し(MgSO)、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。69mg。
【0091】
【化25】
Figure 2004531517
【0092】
生じたヨウ化物(69mg、0.14mmol)をアセトニトリル(3ml)に溶解し、モルホリン(13.3μl、0.15mM)で処理して、30分間攪拌した。その反応物を蒸発乾固させ、その生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、その生成物をジアステレオ異性体の混合物として単離した。
【0093】
【化26】
Figure 2004531517
【実施例9】
【0094】
【化27】
Figure 2004531517
【0095】
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2.5ml)中の中間体1(500mg、1.66mmol)を水素化ナトリウム(73mg、鉱物油中60%w/w、1.82mmol)、次いで臭化アリル(216μl、2.49mmol)で処理した。この混合物を室温で16時間攪拌し、さらなる分量の水素化ナトリウム(36mg、鉱物油中60%w/w、0.91mmol)を加えて、さらに5時間半、室温での攪拌を続けた。その反応混合物を水(40ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出して、併合有機物をブライン(飽和、100ml)で洗い、乾燥して(MgSO)、蒸発乾固させ、橙色の油(506mg)を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中0%から5%酢酸エチルで溶出して、生成物199mgを得た。
【0096】
【化28】
Figure 2004531517
【実施例10】
【0097】
【化29】
Figure 2004531517
【0098】
テトラヒドロフラン(2ml)中の実施例9からのモノアリル誘導体(50mg、0.15mmol)を臭化アリル(14μl、0.16mmol)で処理した。次にカリウムt−ブトキシド(161μl、テトラヒドロフラン中1M溶液、0.16mmol)を緩やかに滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(30ml)、次いでブライン(飽和、30ml)で洗って、その後乾燥し(MgSO)、蒸発乾固させて、粗生成物39mgを得た。これを分取TLCによって精製し、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出して、生成物10.6mgを得た。
【0099】
【化30】
Figure 2004531517
【実施例11】
【0100】
【化31】
Figure 2004531517
【0101】
DMF(3ml)中の中間体1(1.01g、3.34mmol)を、DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(134mg、鉱物油中60%w/w、3.34mmol)の攪拌懸濁液に滴下し、その混合物を4−ブロモ−1−ブテン(508μl、5.01mmol)で処理して、室温で1時間半攪拌した。その反応混合物を水(150ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。併合有機物をブライン(飽和、150ml)で洗って、乾燥し(MgSO)、真空中で蒸発させて、粗生成物1.05gを得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中0%から5%酢酸エチルで溶出し、生成物720mgを得た。
【0102】
【化32】
Figure 2004531517
【実施例12】
【0103】
【化33】
Figure 2004531517
【0104】
DMF(10ml)中の実施例11からのホモアリル誘導体(720mg、2.02mmol)をDMF(7ml)中の水素化ナトリウム(202mg、鉱物油中60%w/w、5.06mmol)の攪拌懸濁液に滴下した。その混合物を臭化アリル(875μl、10.1mmol)で処理し、室温で64時間攪拌して、その後水(150ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。併合有機物をブライン(飽和、200ml)で洗って、乾燥し(MgSO)、真空中で蒸発させて、粗生成物910mgを得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中0%から5%酢酸エチルで溶出し、生成物(794mg)を得た。この物質の一部(44mg)を分取TLCによってさらに精製し、ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物36mgを得た。
【0105】
【化34】
Figure 2004531517
【実施例13】
【0106】
【化35】
Figure 2004531517
【0107】
エタノール(400ml)中の2,5−ジフルオロフェニル酢酸(20g、116mmol)に濃硫酸(20ml)を加えた。その溶液を還流で18時間加熱し、その後濃縮した。その残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗って、乾燥し(MgSO)、ろ過して、蒸発させ、エチルエステルを得た。
【0108】
40℃に温めた、四塩化炭素(150ml)中の前記エステル(19.5g、97mmol)に、N−ブロモスクシニミド(20.6g)、次いでアゾイソブチロニトリル(100mg)を加え、その反応物を12時間還流した。冷却後、その反応物をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗った。有機層を乾燥し(MgSO)、ろ過して、蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1 イソヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、α−ブロモエステルを淡黄色の油(9.5g)として得た。
【0109】
窒素下で0℃の無水ジクロロメタン(5ml)中の4−クロロチオフェノール(1.9g、6.9mmol)に、トリエチルアミン(1.4ml、10.3mmol)及び無水ジクロロメタン(3ml)中の前記ブロモエステル(1.9g、6.9mmol)を加えた。その反応物を放置して室温に温め、18時間攪拌して、ジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗った。有機層を乾燥し(MgSO)、ろ過して、蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1 イソヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、チオエーテルを橙色の油(1.25g)として得、それをジクロロメタン(10ml)に溶解して、ジクロロメタン(10ml)中のm−クロロペルオキシ安息香酸で処理した。3時間後、その反応物を水、2M NaOH溶液、ブラインで洗い、乾燥して(MgSO)、ろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(4:1 イソヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(600mg)を得た。
【0110】
【化36】
Figure 2004531517
【実施例14】
【0111】
【化37】
Figure 2004531517
【0112】
ジメチルホルムアミド(20ml)中の中間体1(1.37g、4.53mM)及び2−ブロモプロピオン酸エチルエステル(0.85ml、9.07mM)を炭酸カリウム(1.25g、9.07mM)で処理し、80℃で18時間加熱した。次にその反応物を酢酸エチル(50ml)と水(50ml)に分配した。有機相を分離し、ブライン(50ml)で洗って、乾燥し(MgSO)、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。
【実施例15】
【0113】
【化38】
Figure 2004531517
【0114】
実施例9の手順により、実施例14からのエステルの還元によって製造した。MS M+1 361(362)。
【実施例16】
【0115】
【化39】
Figure 2004531517
【0116】
アセトニトリル(1ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)中の実施例15からのアルコール(0.11g、0.31mM)を、ピリジン(0.026ml、0.33mM)及びp−ニトロフェニルクロロホルメートで処理した。その反応物を18時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルとブラインに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗って、乾燥し(MgSO)、蒸発乾固させた。その粗ホルメートを再びアセトニトリル/テトラヒドロフラン(1:1、10ml)に溶解し、1−(3−アミノプロピル)−イミダゾール(0.15ml、1.24mM)で処理して、室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルと炭酸カリウム(飽和)に分配して、有機相を分離し、ブラインで洗って、乾燥し(MgSO)、蒸発乾固させた。その化合物をSiOで精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア混合物で溶出した。
【0117】
【化40】
Figure 2004531517

Claims (10)

  1. 医薬適合性の担体中に、式I:
    Figure 2004531517
    [式中、
    Arは、C6〜10アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ又は場合によってはハロゲン、CN、NO、CF、OH及びC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基を担うC1〜4アルキルから独立して選択される0個から3個の置換基を担い;
    Arは、C6〜10アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ又は場合によってはハロゲン、CN、NO、CF、OH及びC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基を担うC1〜4アルキルから独立して選択される0個から3個の置換基を担い;
    は、Hを表わすか、若しくはC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC2〜6アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはハロゲン、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ又はC1〜4アルコキシカルボニルで置換されており;
    は、6個までの炭素原子の飽和又は不飽和炭化水素結合基を表わし;
    Xは、−O−、−S−、−SO、−N(R)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−OC(O)O−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−SON(R)−又は−N(R)SO−を表わし;
    は、C1〜10アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキルC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニルを表わし、それらのいずれかがハロゲン、CN、NO、CF、Ar、ヘテロシクリル、OR、N(R、COR、CO、OCOR、又はCON(Rで置換されていてもよく、若しくはRはAr又はヘテロシクリルを表わし;
    は、H、C1〜4アルキル又はArを表わすか、若しく2個のR基が、それらが互いに結合している窒素原子と共にN−ヘテロシクリル基を完成させてもよく;
    Arは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CN、NO、CF、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、カルバモイル、C1〜4アルキルカルバモイル及びジ(C1〜4アルキル)カルバモイルから選択される0個から3個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わし;
    m及びnは、n=0であればm=0であることを条件として、各々0又は1であり;
    使用されるあらゆる場合に「ヘテロシクリル」は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも1個の環原子がC以外である、C、N、O及びSから選択される10個までの環原子の単環系又は多環系を意味し;及び
    使用されるあらゆる場合に「ヘテロアリール」は、構成環の少なくとも1個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも1個の環原子がC以外である、C、N、O及びSから選択される10個までの環原子の単環系又は多環系を意味する]
    の化合物、又は医薬適合性のその塩を含有する医薬組成物。
  2. m及びnがいずれも1であり、RがHであり、Rが−CHCH−であり、Xが−C(O)O−であり、Rがメチルであり、及びArがフェニルであるとき、Arが4−クロロフェニル又は4−フルオロフェニルではないことを条件とする、請求項1で定義した式Iの化合物。
  3. m及びnがいずれも0であり、及びRがC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル又はC2〜6アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはAr、OR、N(R又はCOで置換されている、請求項2に記載の化合物。
  4. m及びnがいずれも1であり、Rが線状又は分枝アルキレン基であり、Xがエステル、アミド又はカルバメート結合であり、及びRがC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル又はC2〜6アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはAr、OR、N(R又はCOで置換されている、請求項2に記載の化合物。
  5. mが0であり、nが1であり、Xが−C(O)O−又は−C(O)N(R)−であり、及びRがC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル又はC2〜6アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によってはAr、OR、N(R又はCOで置換されている、請求項2に記載の化合物。
  6. Arが、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−メトキシフェニル及び6−クロロ−3−ピリジルから選択され;及びArが、2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル及び2−ヒドロキシメチル−5−フルオロフェニルから選択される、請求項2から5のいずれかに記載の化合物。
  7. 人体の治療における使用のための、請求項2から6のいずれかに記載の化合物。
  8. 前記治療が、β−アミロイドの沈着に関連する状態のためである、請求項7に記載の化合物。
  9. アルツハイマー病を治療する又は予防するための薬剤の製造における、請求項2から6のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. アルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する可能性が高い対象者に、請求項2から6のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、アルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する可能性が高い対象者の治療方法。
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