CZ20013000A3 - Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití - Google Patents

Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20013000A3
CZ20013000A3 CZ20013000A CZ20013000A CZ20013000A3 CZ 20013000 A3 CZ20013000 A3 CZ 20013000A3 CZ 20013000 A CZ20013000 A CZ 20013000A CZ 20013000 A CZ20013000 A CZ 20013000A CZ 20013000 A3 CZ20013000 A3 CZ 20013000A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
benzenesulfonamide
substituted
dichlorophenyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
CZ20013000A
Other languages
English (en)
Inventor
David W. Smith
Benito Munoz
Kumar Srinivasan
Carl P. Bergstrom
Prasad V. Chaturvedula
Milind S. Deshpande
Daniel J. Keavy
Wai Yu Lau
Michael F. Parker
Charles P. Sloan
Owen B. Wallace
Henry Hui Wang
Qai Yu Lau
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc., Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of CZ20013000A3 publication Critical patent/CZ20013000A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které obsahují sulfonamidovou skupinu, a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Navíc se předkládaný vynález týká terapeutických způsobů léčení a prevence různých nemocí, zejména Alzheimerovy nemoci a dalších nemocí souvisejících s usazováním amyloidu.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc je progresivní, neurodegenerativní nemoc vyznačující se ztrátou paměti, poruchou mluvení, narušenou prostorovou orientací, špatným úsudkem a netečným postojem. Jedná se o nejběžnější formu demence postihující téměř 50 % populace starší 85 let. V současnosti neexistuje žádná účinná léčba bránící této nemoci.
Jedním z hlavních histopatologických znaků Alzheimerovy nemoci je senilní plak nacházející se pouze v mozku a zejména v oblastech souvisejících s pamětí, logickým myšlením a rozpoznáváním. Hlavní složkou senilního plaku je amyloidní β protein, nerozpustný peptid ze 40 až 42 aminokyselin. Amyloidní β protein se normálně nachází v plazmě a mozkomíšním moku zdravých jedinců, ačkoliv jeho funkce není známa. Při nemoci se zvýší produkce a/nebo sníží odbourávání amyloidního β proteinu, což vede ke zvýšení množství proteinu v plazmě a mozkomíšním moku a k hromadění proteinu v mozku.
Amyloidní β protein je odvozen z amyloidního prekursorového proteinu (APP) proteolytickým štěpením.
Zpracování APP na amyloidní β protein a další fragmenty APP vzniklé štěpením řídí skupina enzymů zvaných sekretasy. Jeden typ sekretasy, γ-sekretasa, odpovídá za štěpení proteinu, * · které vede ke vzniku amyloidního β proteinu. Ačkoliv byla navržena existence proteinu, který má aktivitu y-sekretasy, nebyly plně izolovány a charakterizovány ani gen kódující protein, ani protein sám.
Proto stále existuje potřeba sloučenin, které specificky inhibují proteolytické štěpení APP a tím také inhibují produkci amyloidního β proteinu. Předkládaný vynález na tuto potřebu reaguje oskytnutím skupiny nových sloučenin a způsobů jejich použití.
Podstata vynálezu
Stručný popis vynálezu
V předkládaném vynálezu j sme obj evili skupinu sulfonamidových sloučenin, které inhibují produkci amyloidního β proteinu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahuj í jako jádro sulfonamidovou skupinu, dusíku sulfonamidové skupiny které substituenty, nesubstituované zahrnuj í uhlovodíkové
K atomu síry a jsou připojeny substituované skupiny, substituované atomu různé nebo nebo nesubstituované heterocyklické halogen, alkoxyl, ether, ester, skupiny, polycyklické skupiny, amid, sulfonyl, sulfonamidyl, sulfid a karbamát.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají širokou škálu použití. Sulfonamidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu například regulují amyloidní β protein a jsou použitelné v prevenci a/nebo léčení různých nemocí. Bez vazby na nějakou konkrétní teorii se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu blokují proteolytické cesty, které vedou ke vzniku amyloidních β proteinů. Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu působí prostřednictvím inhibice proteolytického štěpení amyloidního prekursorového proteinu (APP), většího prekursorového proteinu, ze kterého je odvozen amyloidní β protein. Terapeutická indikace pro ··« sloučeniny s takovou inhibiční aktivitou zahrnuje nemoci centrální nervové soustavy, při kterých se amyloidní (3 protein hromadí v extracelulárním perivaskulárním prostoru v mozku, jako je Alzheimerova nemoc. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají také široké využití.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
G n--rf O \ II
N — S J (i) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých:
D je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, halogen, alkoxyl, ester, amid nebo
D a G dohromady tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný cyklus; a
E je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus případně obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, alkoxyl, amid, sulfonyl, sulfonamidyl, sulfid nebo alkoxyl; nebo
E a J dohromady tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný cyklus; a
G, když není částí cyklu zahrnujícího i D, je substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus případně obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, amin, amid, ester, ether nebo karbamát; a ♦ · ··
J, když není částí cyklu zahrnujícího i E, je substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, heterocyklus případně obsahující jednu nebo více dvojných vazeb.
Tak, jak se používá v předkládaném vynálezu, „uhlovodík označuje jednovazné a dvojvazné zbytky s přímým řetězcem, s rozvětveným řetězcem a s cyklickým řetězcem (tj . obsahující kruh) odvozené z nasycených a nenasycených skupin obsahujících pouze atomy uhlíku a atomy vodíku. Zbytky s přímým a s rozvětveným řetězcem obsahují 1 až 12 atomů uhlíku a cyklické uhlovodíkové zbytky obsahují 3 až 20 atomů uhlíku. Pojem „substituovaný uhlovodík označuje uhlovodík, který nese substituenty popsané dále.
Příklady uhlovodíkových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem zahrnují alkyly, alkenyly, polyalkenyly (např.
dialkenyly a trialkenyly), alkynyly, alkadiynyly, alkatriynyly, alkenynyly, alkadienynyly, alkendiynyly a podobně.
Příklady cyklických uhlovodíků cykloalkenyly, cykloalkadienyly, zahrnují cykloalkyly, cykloalkatrienyly, cykloalkynyly, cykloalkadiynyly, aromatické skupiny, spiro uhlovodíkové skupiny, ve kterých jsou dva cykly spojeny jedním atomem, který je společným členem obou cyklů (např. spiro[3.4]oktanyl a podobně), bicyklické uhlovodíkové skupiny, ve kterých jsou dva kruhy spojeny a mají společné alespoň dva atomy (např. bicyklo[3.2.1]oktan, bicyklo[2.2.1]hept-2-en a podobně), sestavy cyklů, ve kterých jsou dva nebo více cyklických systémů (např. jednoduché cykly nebo kondenzované systémy) přímo spojeny jeden k druhému jednoduchými nebo dvojnými vazbami a počet takových propojení cyklů je o jednu menší než počet spojených cyklických systémů (např. bifenyl, bifenylylen, zbytky od p-terfenylu, cyklohexylbenzyl a podobně), polycyklické skupiny a podobně;
„alkyl označuje alkylové zbytky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 12 atomů uhlíku;
„subs t i tuovaný j eden nebo cykloalkenyl, alkyl označuje alkylové zbytky dále nesoucí substituentů, jako je cykloalkyl, heterocyklus případně obsahující jednu více aryl, nebo více dvojných vazeb, kyanomethyl, nitroskupina, karboxyl, karbamát, ether, halogen, alkoxyl, kyanoskupina, aminoskupina, amidin, hydroxyl, ester, sulfonyl, sulfonamid, sulfanyl a podobně; „nižší alkyl označuje alkylové zbytky, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku; „substituovaný nižší alkyl označuje nižší alkylové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
„alkenyl označuje uhlovodíkové zbytky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku a obsahují 2 až 12 atomů uhlíku, a „substituovaný alkenyl označuje alkenylové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše; „nižší alkenyl označuje alkenylové zbytky, které obsahuji 2 až 6 atomů uhlíku; „substituovaný nižší alkenyl označuje nižší alkenylové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
„alkynyl označuje uhlovodíkové zbytky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, které mají alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku a obsahují 2 až 12 atomů uhlíku, a „substituovaný alkynyl označuje alkynylové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
„cykloalkyl označuje zbytky obsahující cyklus, které sestávají ze 3 až 20 atomů uhlíku, a „substituovaný cykloalkyl označuje cykloalkylové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
„cykloalkenyl označuje zbytky obsahující cyklus, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku v cyklu, a sestávají ze 3 až 20 atomů uhlíku, a „substituovaný cykloalkenyl označuje cykloalkenylové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
: :
*9 999 „cykloalkynyl označuje zbytky obsahující cyklus, které mají alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku v cyklu, a sestávají ze 7 až 20 atomů uhlíku, a „substituovaný cykloalkynyl označuje cykloalkynylové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
„aromát označuje uhlovodíkové zbytky obsahující jeden nebo více polynenasycených uhlíkových cyklů, které mají aromatická charakter, a sestávají ze 6 až 14 atomů uhlíku a „substituovaný aromát označuje aromatické zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
„aryl označuje jednojaderný aromatický zbytek sestávající ze 6 atomů uhlíku a kondenzované cyklické aromatické zbytky sestávající až ze 14 atomů uhlíku, tj . polynukleární aromatické zbytky, a „substituovaný aryl označuje arylové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
„alkylen označuje dvojvazné alkylové skupiny, kde tato skupina slouží jako spojka dvou struktur; „substituovaný alkylen označuje alkylenové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
„alkenylen označuje dvojvazné alkenylové skupiny, kde tato skupina slouží jako spojka dvou struktur; „substituovaný alkenylen označuje alkenylenové zbytky dále nesoucí jeden nebo více substituentů, které byly uvedeny výše;
„arylen označuje dvojvazné arylové skupiny, přičemž tato skupina slouží jako spojka dvou struktur; „substituovaný arylen označuje arylenové skupiny nesoucí dále jeden nebo více substituentů uvedených výše;
„heterocyklus označuje jednovazné a dvojvazné zbytky obsahující cyklus, který má jeden nebo více heteroatomů (např.
N, O, S) jako část cyklické struktury, a sestává ze 3 až 20 atomů v cyklech. Heterocyklické skupiny jsou nasycené nebo nenasycené obsahující jednu nebo více dvojných vazeb a případně obsahují více než jeden cyklus. Heterocyklické ···· · ·· skupiny zahrnují, například, piperazinyl, morfolinyl, pyrimidinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, furanyl, pyranyl, dithiolyl, oxadithiolyl, isothiazolyl, pyronyl, dioxinyl, triazinyl, oxazinyl, isoxazinyl heterocyklická skupiny, jako monocyklické skupiny, thiomorfolinyl, isoxazolyl, pyrazinyl, thienyl, isoimidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, j ako j e imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, pyridazinyl, bicyklické pyridinyl, a podobně, jsou azabicykloalkanylové skupiny, oxabicykloalkylové skupiny a podobně, spirosloučeniny obsahující heteroatomy a sestavy cyklů obsahující heteroatomy. Poj em dále nesou jeden nebo více Příklady zbytků zahrnují zbytky spiro heterocyklů jako jsou:
„substituovaný heterocyklus označuje heterocykly, které substituentů uvedených výše, polycyklických, bicyklických a
chlorid, „halogen > „cyklická nesubst i tuované označuje fluorid, označuj e cyklické uhlovodíkové skupina bromid nebo jodid;
substituované skupiny, substituované a nesubstituované které jsou heterocykly, substituovaný popsány výše, a které jsou popsány výše;
„alkoxyl označuje zbytky -0-R, kde R je nebo nesubstituovaný uhlovodík; příklady alkoxylových zbytků zahrnují methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, terc-butoxyl a podobně;
„ether označuje zbytky -R'-O-R, kde R' a R nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík substituovaný nebo j sou nebo případně má jednu nebo nesubstituovaný heterocyklus, více dvojných vazeb;
který „ester označuje substituovaný nebo nebo nesubstituovaný nesubstituovaný heterocyklus,
R je zbytky -C(O)O-R a -O-C(O)R, kde nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný uhlovodík nebo substituovaný nebo který případně má j ednu nebo
• 4 • ♦ • · · · · *4 · • · ·
8 *: : • · • · · · · • · * ··· ··· · · ·* · · *
více dvo jných va zeb ; rozumí se, že atom uhlíku esterové
skupiny je případně připojen přímo ke skupině, ve které je
ester substituent, nebo j e připojen spojkou, j ako je
substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen, alkenylen, arylen a podobně;
„amin označuje zbytky -NRR', R a R' jsou nezávisle vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně má jednu nebo více dvojných vazeb, alkoxyl, ether, ester, amid. Zbytek je primární amin -NH2, sekundární amin -NHR nebo terciární amin
-NRR'. Rozumí se, že R a R' případně dohromady tvoří cyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku jako součást kruhu; a že atom dusíku aminové skupiny je případně přímo připojen ke skupině, ve které je amin substituent, nebo je připojen spojkou, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen, alkenylen, arylen a podobně;
„amid označuje zbytky -C(O)NRR', kde R a R' jsou nezávisle vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, případně má substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který jednu nebo více dvojných vazeb, rozumí se, že R a
R' případně atom dusíku dohromady tvoří cyklickou skupinu, která obsahuje atom uhlíku amidové jako součást skupiny je případně přímo kruhu; a že připojen ke skupině, ve které je amin substituent, nebo je připojen spojkou, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen, alkenylen, arylen a podobně;
„sulfid označuje zbytky -SR, ve kterých R je substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně má jednu nebo více dvojných vazeb, ester, amin, amid a podobně;
„sulfonyl označuje skupiny obsahující sulfonylový zbytek (-S02-);
„sulfonamidyl označuje skupiny obsahující sulfonamidylový zbytek (-SO2-NRR'), kde R a R' jsou nezávisle substituovaný
Μ »·· ♦ • · • 9 ·9 • ·· • · • · ·
« · · nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně má jednu nebo více dvojných vazeb; rozumí se, že R a R' případně dohromady tvoří cyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku jako součást kruhu; a že atom síry sulfonamidového zbytku je případně přímo připojen ke skupině, ve které je amid substituent, nebo je připojen spojkou, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen, alkenylen, arylen, ether, ester a podobně;
„karbamát označuje skupiny obsahující zbytek -0-C(0)-NRR', kde R a R' jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně má jednu nebo více dvojných vazeb; rozumí se, že R a R' případně dohromady tvoří cyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku jako součást kruhu; a že atom kyslíku karbamátové skupiny je případně přímo připojen ke skupině, ve které je karbamát substituent, nebo je připojen spojkou, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenylen, ether, ester a podobně.
Podle předkládaného vynálezu je D vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně má jednu nebo více dvojných vazeb, halogen, alkoxyl, ester nebo amid, nebo D a E dohromady tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný cyklus. Podle jednoho z provedení předkládaného vynálezu, D je substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík. Skupiny vhodné pro použití v tomto provedení předkládaného vynálezu zahrnují ty, ve kterých D je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, s tím, že vodík a nesubstituovaný nižší alkyl jsou preferovaný a zejména preferovány jsou vodík a nesubstituovaný methyl.
Dále je v souladu s předkládaným vynálezem E vybráno ze substituovaného nebo nesubstituovaného uhlovodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného heterocyklu, jednu nebo více dvojných vazeb, sulfonamidylu předkládaného substituovaný nesubstituovaný alkoxylu, nebo sulfidu. Preferované který má amidu, sulfonylu, sloučeniny podle ve kterých E je substituovaný nebo vynálezu jsou sloučeniny, nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, substituovaný nebo nesubstituovaný polycyklus, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl a podobně. Zejména preferované skupiny zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; pokud E je substituovaný aryl, pak je preferován monosubstituovaný nebo disubstituovaný aryl a preferované substituenty jsou halogen, ester, alkyl, přes síru připojený alkyl, N02, S02 a podobně.
Podle předkládaného vynálezu je G substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně má jednu nebo více dvojných vazeb, amin, amid, ester, ether nebo karbamát. G tedy je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaná nebo nesubstituovaná cyklická skupina, ester, amid, karboxylát a podobně.
V jednom z provedení předkládaného vynálezu je G substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl s tím, že je preferován nižší alkyl. Preferované substituenty jsou halogen a heterocyklus, který případně obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jako je imidazolyl, morfolinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, 1,2,3-1riazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl a
5-methyltetrazolyl a podobně. V dalším provedení předkládaného vynálezu je G substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl «·«· • · ·.
• ···· • ·:
• ·. * ·· ··« »» · •· * ·· •· • ** · s tím, že nižší alkenyl je substituent nižšího alkenylu je předkládaného vynálezu G je nesubstituovaný alkynyl s tím, že preferován preferovaný.
Preferovaný halogen. V dalším provedení provedení je nižší nesubstituovaný alkynyl. předkládaného vynálezu je G
V ještě dalším nesubstituovaný cykloalkyl.
Podle dalšího provedení předkládaného substituovaná nebo nesubstituovaná
Preferované cyklické skupiny zahrnují nesubstituovaný naftalenyl;
preferované substituenty 1-piperidínylpropoxyl.
vynálezu je G cyklická skupina, substituovaný nebo pokud je substituovaný, pak jsou etherové skupiny, zejména
Podle dalšího provedení
-C(O)-0R.
předkládaného vynálezu je G ester
V preferovaných provedeních předkládaného vynálezu, R je substituovaný substituovaný aryl.
nebo nesubstituovaný nižší alkyl nebo
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je karboxylát.
Podle dalšího provedení nesubstituovaný aryl. aryl, preferované nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný amid, ester, hydroxyl, n je je předkládaného nebo je je j sou substituovaný subst i tuovaný substituovaný nesubstituovaný alkynyl, halogen, ether a zbytky -Ό- (CH2) n-S-aryl, kde
Podle předkládaného vynálezu vynálezu
Když substituenty alkyl, substituovaný nebo nebo nesubstituovaný sulfonamid, sulfonyl.
J je skupina připojená substituovaný nebo který má aryl, který případně má jednu nebo více dvojných vazeb, nebo J a E k atomu síry nebo sulfonamidu.
nesubstituovaný uhlovodík, heterocyklus, který má jednu nebo více dvojných vazeb, nebo J a E dohromady tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný cyklus. J tedy je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, dohromady tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný polycyklus nebo substituovanou nebo nesubstituovanou sestavu cyklu.
Podle jednoho z provedení předkládaného vynálezu je J substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl s tím, že je preferován substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl. Substituenty alkylu preferované v tomto provedení jsou substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je J substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl s tím, že preferovaný je nižší alkenyl a aryl je preferovaný substituent.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je J substituovaný nebo nesubstituovaný polycyklus. J tedy je pentalen, inden, naftalen, azulen a podobně. Skupiny vhodné pro použití v tomto provedení předkládaného vynálezu zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný naftalen; preferované substituenty jsou sekundární a terciární aminy.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je J substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb. Skupiny vhodné pro použití v tomto provedení předkládaného vynálezu zahrnují ty, ve kterých J je isothiazolyl, thiazolyl, thiazinyl, thiazepinyl a podobně a tím, že preferován je substituovaný thiazolyl.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je J substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Pokud je J substituováno, pak preferované substituenty zahrnují alkyl, -O-alkyl, -S-alkyl, -S-aryl, halogen, nitroskupinu a trifluormethyl.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu tvoří J dohromady s E substituovaný nebo nesubstituovaný polycyklus. J tedy je kondenzovaná skupina, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný bicyklus nebo substituovaná nebo nesubstituovaná sestava cyklů. Skupiny vhodné pro použití v tomto provedení předkládaného vynálezu zahrnuj í
substituovaný nebo nesubstituovaný naftalenyl a substituovaný nebo nesubstituovaný bifenylyl.
Odborníkům v dané problematice bude zřejmé, že pro látku jednoho chemického vzorce existuje mnoho izomerů, přičemž každá z možných izomerních forem různých empirických vzorců uvedených v předkládaném vynálezu spadá do rámce předkládaného vynálezu.
Odborníkům v dané problematice bude zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jedno nebo více chirálních center a proto existují ve formě racemických směsí stejně jako jednotlivých enantiomerních forem. Pro mnoho aplikací je preferováno provedení stereoselektivní syntézy a/nebo čištění produktu reakce tak, aby se získaly v podstatě opticky čisté materiály. Vhodné stereoselektivní syntetické postupy pro výrobu opticky čistých materiálů jsou v dané problematice dobře známé stejně jako postupy pro čištěni racemických směsí do formy opticky čistých látek. Odborníkům v dané problematice bude dále zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu případně existují v polyformních formách, ve kterých je sloučenina schopná krystalizovat v různých formách. Vhodné postupy pro identifikaci a dělení polymorfních forem jsou v dané problematice známé.
V dalším farmaceutické které byly přijatelnými předkládaného provedení prostředky popsány nosiči.
poskytuje předkládaný vynález obsahuj ící výše, v kombinaci
Případně lze substituentech vynálezu převést na v závislosti sulfonamidové sloučeniny, s farmaceuticky sloučeniny podle přítomných na přídavkem popsané sloučeniny přijatelnými nosiči) ] léčení různých nemocí.
„Farmaceuticky přijatelná sůl označuje sůl použitou pro léčení, která má požadovanou aktivitu a která je fyziologicky vhodná.
kyseliny.
v kombinaci výrobu léků
Tak soli vzniklé netoxické lze výše s farmaceuticky použitelných pro (případně použít pro sloučeniny farmakologickou Sul lze vytvořit • ·· ·
s organickými kyselinami, jako je acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentapropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, heptanoát, hexanoát, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, malát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, tartarát, toluensulfonát, undekanoát a podobně. Sůl lze také vytvořit s anorganickými kyselinami, jako je sulfát, bisulfát, chlorát, perchlorát, hemisulfát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid a podobně. Dále je možno vytvořit sůl s bazickou solí, jako jsou amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou sodné soli, draselné soli a podobně; soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté soli, horečnaté soli a podobně; soli s organickými bázemi, jako jsou dicyklohexylamonné soli, N-methyl-D-glukamin, fenylethylamin a podobně; a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Sulfonamidové sloučeniny, které byly popsány výše lze snadno připravit za použití syntetických chemických technik, které jsou odborníkům v dané problematice známé. Viz přípklady provedení vynálezu, kde je uveden podrobný popis mnoha syntetických postupů.
Předkládaný vynález poskytuje způsob úpravy množství amyloidního prekursorového proteinu (APP). Způsob zahrnuje kontakt APP s alespoň jednou sulfonamidovou sloučeninou podle předkládaného vynálezu. Tak, jak se používá v předkládaném vynálezu fráze „úprava množství označuje změnu množství proteinu tak, že množství je jiné v důsledku použití postupu podle předkládaného vynálezu v porovnání s množstvím bez použití postupu podle předkládaného vynálezu. Úprava množství APP zahrnuje zvýšení nebo sníženi množství kteréhokoliv z mnoha APP proteinů, jako je APP plné délky, APP proteiny, ve kterých je vynecháno, přidáno nebo nahrazeno určité množství aminokyselin, APP proteiny, které jsou fragmenty APP proteinu plné délky, rozpustné APP (s-APP), nerozpustné APP a podobně.
APP75I I APP695wt, APP67O/671,
Příklady APP proteinů zahrnují APP770,
APP670/67i/717, sAPP, a-sAPP, β-sAPP a podobně.
V neurálních a neneurálních tkáních se nalézají různé APP proteiny. APP770 a APP751 jsou APP přírodního typu se 770 a 751 aminokyselinami, které se nalézají v neneurálních tkáních. APP695wt je APP se 6 95 aminokyselinami, který je exprimován v neuronech. APPe7o/67i je lidský APP, délky 695 aminokyselin, který obsahuje mutace v kodónech 670 a 671 (švédská dvojitá mutace) . APP670/671/717 je podobný APP670/67i s další mutací v kodonu 717 (Phe za Val) . sAPP je rozpustný APP, α-sAPP je a-sekretasou štěpený rozpustný APP a β-sAPP je β-sekretasou štěpený APP.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsoby léčení široké škály nemocí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství alespoň jedné ze sulfonamidových sloučenin popsaných výše pacientovi, který to potřebuje.
Předpokládá se, že APP se účastní mnoha nemocí. Proto úprava množství APP také skýtá mnoho terapeutických využití, jako je léčení amyloidní angiopathie, cerebrální amyloidní angiopathie, systemické amyloidosy, Alzheimerovy nemoci, dědičné cerebrální hemoragie s amyloidosou holandského typu, včetně tělesné myositidy, Downova syndromu a podobně.
Tak, jak se používá v předkládaném vynálezu „léčení označuje inhibici nebo zachycení rozvoje nemoci, poruchy nebo stavu a/nebo zmírnění, ústup nebo regresi příznaků nemoci, poruchy nebo stavu. Odborníkům bude zřejmé, že lze pro stanovení rozvoje nemoci, poruchy nebo stavu využít různé metodologie a testy a podobně lze různé metodologie a testy použít pro stanovení zmírnění, ústupu nebo regrese nemoci, poruchy nebo stavu.
Tak, jak se používá v předkládaném vynálezu „podávání označuje prostředky podání sulfonamidových sloučenin a/nebo jejich solí, případně obsahujících farmaceuticky přijatelné • * ·♦·· • · · « · ···
16: « ·· ··· nosiče, popsaných v předkládaném vynálezu použití jakéhokoliv vhodného způsobu podání, intravenózní, subkutánní.
pacientovi při např. orální.
sublingvální, transkutánní, intramuskulární, intrakutánní, intratekální, epidurální, intraokulární, intrakraniální, inhalací, rektální, vaginální a podobná podávání. podávání ve formě dispergovatelných
Do předkládaného vynálezu krémů, také spadá prášků, pastilek, nevodných
Aktivní omyvadel, tablet, kapsulí, pelet, granulí, roztoků, čípků, sirupů, elixírů, sterilních vodných nebo roztoků, suspenzí nebo emulzí, náplastí a podobně, složka je případně ve směsi s netoxickými, inj ikovatelných farmaceuticky přijatelnými nosiči, které zahrnují glukosu, laktosu, akáciovou pryskyřici, želatinu, manitol, škrobovou pastu, trisilikát horečnatý, talek, kukuřičný škrob, keratin, koloidni oxid křemičitý, bramborový škrob, močovinu, dextrany a podobně.
„Uvést do kontaktu tak jak se používá v předkládaném vynálezu, případně zahrnuje podávání v roztoku nebo v pevné fázi .
Pro účely orálního podávání lze využít tablety, kapsule, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulse, tvrdé nebo měkké kapsule nebo sirupy, elixíry a tabletky obsahující různé excipienty, jako je uhličitan vápenatý, laktosa, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný a podobně, spolu s pojivý, jako je tragant, kukluřičný škrob, želatina, klovatina a podobně. Také lze přidat lubrikační činidla, jako je striethylaminerát hořečnatý, striethylaminerová kyselina, talek a podobně. Přípravky určené pro orální podávání lze připravit jakýmikoliv způsoby známými v dané problematice pro výrobu farmaceutických prostředků a takové prostředky případně také obsahují jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny sestávající ze sladidel, jako je sacharosa, laktosa, sacharin a podobně, příchutí, jako je máta peprná, libavková silice a podobně, barviv a konzervačních činidel, aby vznikly farmaceuticky stravitelné přípravky. Přípravyk pro orální podávání také případně obsahuj í vhodné nosiče, což zahrnuje emulze, roztoky, suspenze, sirupy a podobně, případně obsahují aditiva, jako jsou zvlhčovadla, emulgátory a suspendační činidla, sladidla, příchutě a vonná činidla a podobně. Tablety jsou nepotažené nebo jsou případně potaženy známými technikami tak, aby se prodloužil jejich rozpad a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím i poskytnutí prodlouženého působení po delší dobu.
Pro přípravu orálních tekutin vhodné nosiče zahrnující emulze, roztoky, suspenze, sirupy a podobně, případně obsahují aditiva, jako jsou zvlhčovadla, emulgátory a suspendační činidla, sladidla, příchutě a vonná činidla.
Pro přípravu tekutin pro parenterální podávání zahrnují vhodné nosiče sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Pro parenterální podávání zahrnují roztoky vhodné pro praktické provedení předkládaného vynálezu sterilní vodné roztoky soli nebo odpovídající ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli, které již byly popsány výše. Pro parenterální podávání roztoky vhodné pro praktické provedení předkládaného vynálezu také zahrnují nevodné roztoky, suspenze, emulze a podobně. Příklady nevodných rozpouštědel nebo nosičů jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a inj ikovatelné organické estery, jako je ethyloleát a podobně. Takové dávkovači formy také případně obsahují adjuvans, jako jsou konzervační, zvlhčující, emulgační a dispergační činidla. Ty lze sterilizovat, například filtrací přes filtr zadržující baktérie, použitím sterilizačních činidel do prostředků, ozářením prostředků nebo zahřátím prostředků. Ty lze také vyrobit s pomocí sterilní vody nebo nějakého jiného sterilního injikovatelného média těsně před použitím.
Vodné roztoky jsou také vhodné pro intravenózní, intramuskulární, intratekální, subkutánní a intraperitonální injekce. Použitá sterilní vodná média jsou snadno získatelná standardními technikami, které jsou odborníkům v dané problematice dobře známé. Lze je sterilizovat, například filtrací přes filtr zadržující baktérie, použitím sterilizačních činidel do prostředků, ozářením prostředků nebo zahřátím prostředků. Ty lze také vyrobit s pomocí sterilní vody nebo nějakého jiného sterilního injikovatelného média těsně před použitím.
Sloučeniny vhodné pro praktické provedení předkládaného vynálezu lze také podávat ve formě čípků pro rektální nebo vaginální podávání. Tyto prostředky lze připravit smícháním léku s vhodným nedráždivým excipientem, jako je kakaové máslo, syntetické glyceridové estery polyethylenglykolů a podobně, takové materiály jsou pevné za laboratorních teplot, ale jsou tekuté nebo se rozpouštějí v tělesných dutinách tak, aby se uvolnil lék.
Preferované tetrapeutické prostředky pro očkování a dávkování se bude měnit s klinickou indikací. Některé změny v dávkování budou nutné v závislosti na stavu pacienta, který se má léčit, a ošetřující lékař stanoví v jakémkoliv případě vhodnou dávku pro jednotlivého pacienta. Účinné množství sloučeniny na jednotkovou dávku závisí, kromě dalších věcí, na tělesné hmotnosti, fyziologii a zvoleném režimu očkování.
Jednotková dávka sloučeniny se vztahuje na hmotnost sloučeniny bez hmotnosti nosiče
Cesta podávání praktické provedení kde nemoci a místa, (pokud je použit nosič).
sloučenin a prostředku použitých pro předkládaného vynálezu je nutné léčení.
se stanoví podle
Protože farmakokinetika a farmakodynamika sloučenin v předkládaném nejpreferovaněj ší tkáni je postupné zvyšování dávkování prostředků popsaných určité míry mění, vynálezu se do způsob dosažení terapeutické koncentrace ve a sledování klinického efektu. Výchozí dávka pro takový režim terapie, kdy se zvyšuje dávkování, bude záviset na způsobu podávání.
♦ · *· • ♦ · • * • · · · ·
Lékařský prostředek lze podle předkládaného vynálezu podávat parenterálně, dermální aplikací a podobně jako jediné v jakékoliv lékařské formě prostředku, léčení nebo v kombinaci
Používá se činidlo pro s dalšími
V terapeutických postupech a režimy s více dávkami.
lze využít lékařskými režimy s jedinou dávkou přípravky.
Tak jak se používá v „terapeuticky způsoby podle předkládaném vynálezu, fráze pokud je použita jako odkaz na předkládaného vynálezu využívající sulfonamidové účinné množství, sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, označuje dávku sloučeniny vysokých oběhových postačující pro poskytnutí dostatečně koncentrací pro vyvolání kladného efektu u léčeného jedince, konkrétního
Konkrétní terapeuticky účinná dávka pro toho jakou sloučeniny, pacienta nemoc j e způsobu sloučeniny, trvání současě s konkrétní bude záviset na mnoha faktorech včetně třeba léčit, aktivitě konkrétní použité podávání, rychlosti vymizení konkrétní použitých v kombinaci nebo léčení, léků sloučeninou, věku, tělesné hmotnosti, jsou v lékařství
0,001 mg/kg/den
0,05 mg/kg/den až a podobných vlivech, které pohlaví a obecném zdraví pacienta dobře známé. Dávkování je typicky v množství až 100 mg/kg/den s tím, že množství 10 mg/kg/den je preferováno.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsoby pro prevenci nemocí u rizikových jedinců, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství alespoň jedné ze sulfonamidových sloučenin popsaných výše uvedenému jedinci.
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, fráze „prevence nemocí označuj e prevenci toho, aby se nemoc, porucha nebo stav obj evily u jedince, u riziko vzniku nemoci, ale dosud se u něj kterého existuje neobjevily žádné příznaky nemoci. Odborníci v dané problematice vědí, že pro stanovení rizikových jedinců existuje mnoho způsobů a to, zda je jedinec rizikový ve vztahu k nemoci závisí na mnoha faktorech, které jsou odborníkům známé, včetně genetického • ·· • ··
A·
A♦ vybaveni jedince, jeho věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, stravě, obecném fyzickém a duševním zdraví, povolání, vystavení „Jedinec, lidi, domácí vlivu prostředí, rodinném stavu a podobně, označuj e zvířata, který potřebuje léčení zvířata a hospodářská savce, např.
kteří jsou rizikoví nebo mají jednu nebo více nemocí souvisej ících s úpravou množství APP.
Odborníci různých testů, v dané problematice které lze jistě budou znát mnoho použít pro zhodnocení aktivity sulfonamidových sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Například lze použít in kultur, aby se stanovila vítro testy s využitím produkce amyloidního β buněčných proteinu v buňkách, které jsou vystaveny působení sloučenin podle předkládaného vynálezu, v porovnání s buňkami za kontrolních podmínek. Pro takové testy se používají transfekované buňky, které stabilně exprimují různé formy APP a ze kterých je vylučován amyloidní β protein. Způsoby měření amyloidního β proteinu, s enzymy jako je imunoprecipitace, imunosorbční (ELISA) a radioimunotest jsou v dané test spojený problematice dobře známé. Metodologii imunoprecipitace lze detekci radioznačeného amyloidního β proteinu použít pro odvozeného z transfekovaných buněk, které 35S-methioninem (Haas a kol., obsahuj í
APP značený
Sho j i a kol. (1992) Science, (1992)
Nátuře,
322-325 a použít pro detekci neznačeného
258 : 126-129) .
Test
ELISA lze amyloidního β proteinu (Seubert (1992) Nátuře, 359: 325-327).
Předkládaný vynález bude nyní podrobněji v následujících nikterak neomezujících příkladech.
popsán • * ·♦ ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S) -5-{[dimethyl-(1,1-dimethyl)silyl]oxy}-1-pentanol
Do míchaného roztoku (4S)-pentan-1,4-diolu [CAS 24347-57-7] (21,0 g, 0,202 molu) a terc-butyldimethylsilylchloridu (30,5 g, 0,202 molu) v dichlormethanu (400 ml) byl při teplotě 0 °C přidán triethylamin (43,0 ml, 0,305 molu) a 4-(dimethylamino)-pyridin (2,50 g, 20,2 mmolu). Výsledná směs byla míchána po dobu 3 h při teplotě 0 °C a zředěna diethyletherem (300 ml) . Bílá sraženina byla odfiltrována a promyta diethyletherem. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Světle žlutý olej byl destilován (100 °C až 103 °C při tlaku 93 Pa) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (41 g, 92 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) δ: 3,81 (m, 1H) , 3,65 (m,2H), 1,48-1,63 (m,4H), 1,19 (d,3H), 0,91 (s,9H), 0,07 (s,6H).
Příklad
- chlor-2 -nitro-1 - { [ (tetrahydro-2/J-pyran-2 - yl) oxy] methyl} benzen
Do roztoku
133 mmolú)
200 mmolu) magnetické
4-chlor-2 -nitrobenzylalkoholu
3,4-dihydro-2H-pyranu v bezvodém míchačce byl
-toluensulfonát (PPTS, (25,0
9, (18,2 ml, dichlormethanu (250 ml) míchaném při hodin, promyt roztokem na teplotě 25 °C přidán pyridinium-p~ mg). Roztok byl míchán po dobu hydroxidu sodného (1 M,
250 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (250 vysušen (bezvodým uhličitanem draselným), přefiltrován a odpařen za •
sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 4 : 1) bylo po odpaření získáno 22,5 g (62 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.
Příklad 3
4-chlor-2-amino-1-{[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl}benzen
Parrova nádoba obsahující 4-chlor-2-nitro-l-{[(tetrahydro-2JJ-pyran-2-yl) oxy] methyl Jbenzen (22,6 g, 82,8 mmolu) a ethanol (150 ml) spolu s Raneyovým niklem (50% suspenze ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 2,0 g) byla naplněna vodíkem (413,7 kPa) a míchána dokud neskončilo spotřebovávání vodíku (3 H) . Výsledná suspenze byla přefiltrována přes křemelinu a filtrační koláč byl dobře promyt dalším ethanolem (5 x 150 ml) . Spojené organické extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán oranžový olej, který stáním vykrystalizoval. rekrystalizací (ethylacetát/hexan) byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky (19,64 g, 98 % molárních).
NMR (CDC13) δ: 7,00 (d, J=8 Hz, 1H) , 6,65-6,60 (m,2H),
4,72 (A z Abq, J=12 Hz, 1H) , 4,79-4,77 (m, 1H) , 4,45 (B z Abq,
J=12 Hz, 1H), 4,27 (brs,2H), 3,94-3,85 (m,1H), 3,58-3,50 (m,1H), 1,88-1,65 (m,2H), 1,58-1,46 (m,4H).
··· ·
Příklad 4
4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-2-amino-1-{[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl}benzenu (4,38 g, 18,1 mmolu) v bezvodém pyridinu (100 ml) míchaném na magnetické míchačce byl při teplotě přidán 4-chlorbenzensulfonylchlorid (3,82 g,
18,1 mmolu). Roztok byl míchán po dobu 24 hodin a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 6 : 1) byla po odpaření získána (5,27 g, 76 % molárních) sloučenina uvedená v titulu ve formě krystalické pevné látky.
XH NMR (CDCla) δ: 8,70 (brs, 1H) , 7,71 (d, J=8,5 Hz, 2H) ,
7,58 (s,lH), 7,39 (d, J=8,5Hz, 2H) , 7,05-6,99 (m,2H) ,
4,52-4,48 (m,lH), 4,31 (A z Abq, J=12 Hz, 1H) , 4,24 (B z Abq,
J=12 Hz, 1H) , 4,13-4,05 (m,1H) , 3,63-3,55 (m,1H) , 1,88-1,71 (m,2H), 1,62-1,45 (m,4H).
Příklad 5
4-chlor-N- (5-chlor-2 { [O- (2-tetrahydropyranyl)methyl] fenyl})-N- ({4-[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy}- (IR) -methylbutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-{5-chlor-2-[O-(2-tetrahydropyranyl)methyl]fenyl}benzensulfonamidu (2,70 g, 6,40 mmolu), trifenylfosfinu (3,40 g, 12,8 mmolu) a (S)- 5-{ [dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy}-2-pentanolu (2,40 g, 12,8 mmolu) v THF (25 ml) byl po kapkách při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidán diisopropylazodikarboxylát (2,40 ml,
12,8 mmolu). Výsledná reakční směs byla ponechána za míchání ohřát na teplotu 22 °C. Pak byla dále míchána po dobu 18 h a pak byl přidán diethylether (100 ml) . Bílá pevná látka byla odfiltrována, promyta etherem (50 ml) a spojené etherové extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 17 : 3) byla po odpaření získána sloučenina (4,00 g, 100 % molárních) uvedená v titulu ve formě bezbarvého oleje.
MS (ESI) m/e: 615 (M-H).
Příklad 6
4-chlor-N- (5-chlor-2-{ [0-(2-tetrahydropyranyl)methyl]fenyl})-N-(4-hydroxy-1-methylbutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- (5-chlor-2-{ [O-(2-tetrahydropyranyl)methyl]fenyl})-N-({4-[dimethyl-(1, 1-dimethylethyl)silyl]oxy}-1-methylbutyl)benzensulfonamidu (3,80 g, 6,40 mmolu) v THF (10 ml) byl při teplotě 0 °C přidán tetrabutylamonium-fluorid Výsledný roztok (1 M, 10 ml, 10 mmolů).
byl při teplotě 0 °C a pak odpařen za míchán po sníženého dobu 2 h tlaku.
Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 sloučenina uvedená v titulu (3,20 g, 100 % : 1) byla po odpaření získána molárních) ve formě bezbarvého oleje.
MS (ESI) m/e: 500 (M-H).
Příklad 7
4-chlor-N- (5-chlor-2-{ [0-(2-tetrahydropyranyl)methyl]fenyl})-N-(4-brom-1-methylbutyl)benzensulfonamid
Cl
Do roztoku 4-chlor-N- {5-chlor-2-[O- (2-tetrahydropyranyl)methyl]fenyl}-ΚΓ-(4-hydroxy-1-methylbutyl)benzensulfonamidu (3,20 g, 6,40 mmolu) a trifenylfosfinu (2,10 g, 8,03 mmolu) v dichlormethanu (30 ml) byl po kapkách přidán bromid uhličitý (2,60 ml, 8,03 mmolu) při teplotě 0 °C . Výsledná reakční směs byla ponechána za míchání během 12 h ohřát na teplotu °C. Pak byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (25 ml).
Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml) . organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, pře f i11 rována odpařena za sníženého tlaku.
Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 17
3) byla po odpaření získána sloučenina uvedená v titulu (2,10 g, 56 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
MS (ESI) m/e: 564 (M+H)
Příklad 8
4-chlor-N- [5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N- ( (IR) -methyl-4-{[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}butyl)benzensulf onamid
Do roztoku 4-chlor-N-[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]benzensulfonamidu (13,7 g, 36,6 mmolu), trifenylfosfinu (21,1 g, 80,6 mmolu) a (5S)-5-{[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy}-2-pentanolu (16,0 g, 73,3 mmolu) v THF (130 ml) byl po kapkách při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidán * « φ · « φ • φ
diisopropylazodikarboxylát (15,9 ml, 80,6 mmolu). Výsledná reakční směs byla ponechána za míchání ohřát na teplotu 22 °C. Pak byla dále míchána po dobu 12 h a pak byla přidána voda (150 ml) . Výsledná směs byla extrahována diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty promyty hydrogenuhličitanem sodným (1 M) a nasyceným roztokem chloridu sodného. organická fáze byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 5 : 1) bylo po odpaření získáno 16,6 g 4-chlor-N-[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-Jí-((IR)-methyl-4-{ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}butyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje s výtěžkem 79 % molárních.
Příklad 9
4-chlor-IÍ-[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N- ( (IR) -methyl-4-(hydroxybutyl)benzensulfonamid
OAc
Do roztoku 4-chlor-N- [5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N- ( (IR)-methyl-4-{ [(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}butyl)benzensulfonamidu (15,9 g, 27,8 mmolu) v acetonitrilu (45 ml) byla po kapkách při teplotě 0 °C přidána 48% kyselina fluorovodíková (vyjádřeno v procentech hmotnostních). Výsledný roztok byl míchán po dobu 1 h při teplotě 0 °C a pak k němu bylo přidáno 50 ml hydrogenuhličitanu sodného (1 M) . Produkt byl extrahován diethyletherem (2 x 50 ml), vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého t1aku.
Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát) bylo po odpaření získáno 10,4 g 4-chlor-N-[5-chlor-2-(acetoxy methyl)fenyl]-N-((IR)-methyl-4-(hydroxybutyl)benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 81 % molárních.
Příklad 10
4-chlor-í7- [5-chlor-2- (acetoxymethyl) fenyl] -N- ( (IR) -methyl-4-brombutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-TV-[5-chlor-2 (acetoxymethyl) fenyl]-W-((IR)-methyl-4-(hydroxybutyl)benzensulfonamidu (500 mg,
1,09 mmolu) v acetonitrilu (2 ml) byl při teplotě 0 °C přidán trifenylfosfin (571 mg, 2,18 mmolu) a bromid uhličitý (720 mg, 2,18 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 h při teplotě 22 °C a pak byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (25 ml). Produkt byl extrahován diethyletherem (2 x 25 ml) , vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1:4, objemově) bylo získáno 479 mg 4-chlor-N- [5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N-((IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 84 % molárních.
Příklad 11 (4R)-{N- [5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N- [ (4chlorfenyl)sulfonyl]aminoJpentansulfonová kyselina
OAc
Do roztoku 4-chlor-W-[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N-( (IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamidu (1,00 g,
1,91 mmolu) ve směsi methanolu s vodou (1 : 1, objemově, 4 ml) byl přidán siřičitan sodný (0,723 g, 5,74 mmolu). Výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin a pak odpařena za sníženého tlaku. Do výsledného oleje byla přidána kyselina chlorovodíková (2 M, 25 ml) . Tato směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml) , vysušena síranem sodným a přefiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána (4R)-(TJ- [5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentansulfonová kyselina ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 88 % molárních.
MS (ESI): 526 (M+l)
Příklad 13
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-{[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyjbutyl)benzensulfonamid
^TBS
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)benzensulfonamidu (1,00 g, 2,97 mmolu), trifenylfosfinu (1,64 g, 6,24 mmolu) a (5S)-{[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}-2-pentanolu (1,30 g, 5,94 mmolu) v THF (12 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidán diisopropylazodikarboxylát (1,23 ml, 6,24 mmolu). Výsledná reakční směs byla za míchání ponechána ohřát na teplotu 22 °C. Po dalších 12 h míchání byla přidána voda (2 5 ml) . Výsledná směs byla extrahována diethyletherem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 M) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromátografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 5, objemově) bylo získáno 830 mg 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-{[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyjbutyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 52 % molárních.
Příklad 14
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR) -methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4 -{[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}butyl)benzensulfonamidu (650 mg, 1,21 mmolu) v acetonitrilu (4 ml) byla při teplotě 0 °C po kapkách přidána kyselina fluorovodíková (48% vyjádřeno v procentech hmotnostních, 2 ml) . Výsledný roztok byl míchán po dobu 1 h při teplotě 0 °C a pak byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 M, 10 ml) . Produkt byl extrahován diethyletherem (2 x 25 ml), vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Chromátografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát) bylo získáno 430 mg 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 84 % molárních.
Příklad 15
-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-karboxy-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid
Cl • · · · · ♦ · ·· ·♦· ··· ·· ···
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IP)-methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamid (1,57 g, 0,0037 molu) byl rozpuštěn v acetonitrilu (25 ml) a vodě (2 ml) . Pak byl přidán RuC13 (50 mg) a jodistan sodný (1,19 g, 0,0056 molu,
1,5 ekvivalentu) a výsledná směs byla míchána po dobu 18 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs přefiltrována, odpařena, rozpuštěna v dichlormethanu, promyta kyselinou chlorovodíkovou (1 M) , vysušena síranem sodným a odpařena. Chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem 50 % objemových ethylacetátu v hexanu až čistý ethylacetát byl získán čistý produkt (1,00 g, 62 % molárních) ve formě béžové pevné látky.
Příklad 16
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- ((IR) -methyl-4-brombutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((lfí)-methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamidu (3,90 g, 9,20 mmolu) v dichlormethanu (20 ml) byl při teplotě 0 °C přidán trifenylfosfin (4,87 g, 18,4 mmolu) a bromid uhličitý (6,09 g, 18,4 mmolu) . Výsledná reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 22 °C. Pak byl do reakce přidán nasycený roztok chloridu amonného (200 ml) . Produkt byl extrahován dichlormethanem (2 x 2 00 ml) , vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan,
1:4, objemově) bylo získáno 3,13 g 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 70 % molárních.
MS (ESI): 486 (M+H).
Příklad 17 (4R)-[N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentansulfonová kyselina
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((lR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamidu (2,85 g, 5,88 mmolu) ve směsi methanolu s vodou (1 : 1, objemově, 12 ml) byl přidán siřičitan sodný (7,40 g, 58,8 mmolu). Výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin a pak odpařena za sníženého tlaku. Do výsledného oleje byla přidána kyselina chlorovodíková (2 M) . Tato směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml) , vysušena síranem sodným a přefiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána (4R)-{N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentansulfonová kyselina (2,34 g) ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 82 % molárních.
MS (ESI): 486 (M+l)
Příklad 18 (4R)-{N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentansulf ony1chlorid
Do roztoku (4R) - (Jí- (2,5-dichlorfenyl) -N- [ (4-chlorfenyl) sulfonyl]aminoJpentansulfonové kyseliny (2,34 g, 4,80 mmolu) v benzenu (10 ml) byl při teplotě 22 °C přidán chlorid fosforečný (1,48 g, 7,21 mmolu). Výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl zředěn dichlormethanem (12 0 ml) . Tento roztok byl promyt vodou (100 ml), vysušen síranem sodným a přefiltrován. Organický roztok byl odpařen, čímž bylo získáno 2,21 g (4R) - {N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentansulfonylchloridu ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 91 % molárních.
LC/MS: 504
Příklad 19
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-azidobutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamidu (1,06 g, 2,50 mmolu) v DMF (2,5 ml) byl při teplotě 0 °C přidán difenylfosforylazid • · · ♦ · ·· • · (1,08 ml,
5,00 mmolu) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,935 ml,
6,25 mmolu).
Výsledná reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 100 °C. Pak byl do reakční směsi přidán nasycený roztok chloridu amonného (200
Produkt byl extrahován dichlormethanem (2 x 100 ml) , vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku.
Chromatograf i í odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 4, objemově) bylo získáno
977 mg
4-chlor-N-(2,5-dichlorfeny1)-N-((IR)-methyl-4-azidobutyl) benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 87 % molárních.
MS (ESI): 447 (M+H).
Příklad 20
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- ((IR) -methyl-4-aminobutyl) benzensulfonamid
I o=s=o
Cl
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4-azidobutyl)benzensulfonamidu (1,20 g,
2,68 mmolu) v THF (5 ml) byl
Při teplotě
-20 °C přidán roztok tetrahydridohlinitanu lithného v THF (1,0 M,
2,68 ml).
Výsledná reakční směs byla při teplotě
-20 °C míchána přes noc. Do reakční směsi byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,5 M, 6 ml). Vzniklá směs byla přefiltrována přes křemelinu, vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze methanol : chloroform, 1 : 9, objemově) bylo získáno 972 mg
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4-aminobutyl)benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 86 % molárních.
MS (ESI): 421 (M+H).
Příklad 21 (S)-{3 -[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}-2-propanol
OH ^A^otbs
Do roztoku (S)-1,2-propandiolu (20,0 g, 0,263 molu), triethylaminu (31,9 g, 0,315 molu) a 4-dimethylaminopyridinu (1,28 g, 10,5 mmolu) v dichlormethanu (200 ml) byl při teplotě 22 °C přidán terc-butyldimethylsilylchlorid (4 7,3 g,
0,315 molu) . Výsledná směs byla míchána po dobu 18 hodin. Pak byla reakční směs zředěna dichlormethanem, promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu amonného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze 5 % objemových ethylacetátu v hexanu) bylo získáno 45,0 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě čirého oleje ve výtěžku 90 % molárních.
Příklad 22
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-((IR) -methyl-4-{ [(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyjethyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-ch.lor-.N- (2,5-dichlorfenyl) benzensulfonamidu (5,74 g, 17,1 mmolu), trifenylfosfinu (6,70 g, 25,7 mmolu) a (S)-{3-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}-2-propanolu • t ·*··
(4,90 g, 25,7 mmolu) v THF (50 ml) byl po kapkách při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidán diisopropylazodikarboxylát (5,19 g, 25,7 mmolu) . Výsledná reakční směs byla ponechána za míchání ohřát na teplotu 22 °C. Pak byla dále míchána po dobu 18 h a pak byla přidána voda. Výsledná směs byla extrahována diethyletherem. Spojené organické extrakty byly promyty hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem sodným. Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 1, objemově) byla získána sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 90 % molárních.
Příklad 23
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-2-hydroxyethyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N-((IR)-methyl-4-{ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}ethyl)benzensulfonamidu (7,80 g, 15,3 mmolu) v acetonitrilu byla při teplotě 0 °C přidána kyselina fluorovodíková (5,5 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 0 °C a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1:1, objemově) byla získána sloučenina uvedená v titulu (5,70 g, výtěžek 95 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 24
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- ((IR)-methyl-2-jodethyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4 - chlor - N-(2,5-dichlor f enyl) - N-( (1J?)-methyl - 2-hydroxyethyl)benzensulfonamidu (0,660 g, 1,67 mmolu), trifenylfosfinu (0,530 g, 2,00 mmolu) a imidazolu (0,136 g, 2,00 mmolu) ve směsi diethyletheru s acetonitrilem (2 : 1, objemově, 3,0 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán jod (0,430 g, 1,67 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin. Tato směs pak byla odpařena za sníženého tlaku a zředěna dichlormethanem. Výsledný roztok byl promyt vodou (50 ml) , vysušen síranem sodným a přefiltrován. Organický roztok byl odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 96 % molárních.
Příklad 25 (S)-4-trifenylmethylyloxy-2-butanol
OH
Do roztoku (£>)-1,3-butandiolu (10,0 g, 0,110 molu) byl přidán trifenylmethylchlorid (33,0 g, 0,330 molu), 4-dimethylaminopyridin (1,40 g, 11,5 mmolu) ve směsi dichlormethanu s pyridinem (1 : 1, objemově, 500 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl zředěn diethyletherem, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem sodným. Organický roztok byl přefiltrován a odpařen. Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 5 % objemových ethylacetátu v hexanu) byl získán čirý olej (24 g) ve výtěžku 70 % molárních.
• · · ·· · ♦ φ φ φ « φ
Příklad 26
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-Ν-[(IR)-methyl-3-trifenyl methyloxy)propyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)benzensulfonamidu (7,00 g, 20,8 mmolu), trifenylfosfinu (7,00 g, 27,0 mmolu) a (S)-4-trifenylmethyloxy-2-butanolu (8,60 g, 27,0 mmolu) v THF (30 ml) byl po kapkách při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidán diisopropylazodikarboxylát (5,48 g, 27,0 mmolu). Výsledná reakční směs byla ponechána za míchání ohřát na teplotu 22 °C. Po 18 h byla reakční směs promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a přefiltrována. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 1, objemově) byla získána sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 90 % molárních.
Příklad 27
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-hydroxypropyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-3-trifenylmethyloxy)propyl]benzensulfonamidu (2,00 g, 3,00 mmolu) v acetonitrilu (20 ml) byla přidána iontově výměnná pryskyřice Amberlyst 15 (6,0 g). Výsledná reakční směs • · ··· · • ♦ * « byla míchána po dobu 12 h při teplotě 22 °C a přefiltrována.
Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1
1, objemově) byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bezbarvého oleje v kvantitativním výtěžku.
Příklad 28
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl- 3-jodpropyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-hydroxypropyl)benzensulfonamidu (1,40 g, 3,40 mmolu), trifenylfosfinu (0,900 g, 3,40 mmolu) a imidazolu (0,230 g, 3,40 mmolu) ve směsi diethyletheru s acetonitrilem (2 : 1, objemově, 7,0 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán jod (0,860 g, 3,40 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodou, vysušen síranem sodným a přefiltrován. Organický roztok byl odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 96 % molárních.
Příklad 29
-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-azidopropyl)benzensulfonamid
Cl
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-brompropyl)benzensulfonamidu (1,188 g, 2,295 mmolu) ve směsi THF s vodou (2 0 : 4, objemově, 24 ml) byl při teplotě 22 °C přidán azid sodný (1,49 g, 22,9 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4 dnu při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs extrahována diethyletherem (3 x 60 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1:9, objemově) bylo získáno 0,941 g 4-chlor-N-(2,5-dichlorf enyl)-TV-( (IR)-methyl-4 -azidopropyl)benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 94 % molárních.
Příklad 30
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-aminopropyl)benzensulfonamid
Cl «Φ íf“· φ φ
ΦΦΦΦ
• φ φφ φ φ ·
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorf enyl) - Jí-( (IR)-methyl - 3 - azidopropyl)benzensulfonamidu (0,941 g, 2,16 mmolu) v THF (21 ml) byl při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidán roztok tetrahydridohlinitanu lithného v THF (1,0 M, 4,33 ml). Výsledná reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána po dobu 1 h a pak do ní byl postupně po kapkách přidána voda (0,165 ml), roztok hydroxidu sodného ve vodě (15%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,165 ml) a opět voda (0,493 ml). Vzniklá směs byla přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 10, objemově) bylo získáno 0,748 g 4 -chlor-Ií- (2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-aminpropyl)benzensulfonamidu ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 85 % molárních.
Příklad 31 (3S)-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxybutanal
OTBS
Roztok methyl-(S)- 3 -terc-butyldimethylsilyloxybutyrátu (35,0 g, 151 mmolu) v hexanu (400 ml) byl ochlazen na teplotu -78 °C. Pak byl po kapkách přidán DIBAL-H (1 M roztok v hexanu, 195 ml, 195 mmolů). Po další hodině míchání byla po kapkách opatrně přidána voda (75 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs zředěna diethyletherem a pak několikrát dekantována. Rozpouštědla byla odpařena, čímž byl získán (3S)-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxybutanal ve formě čirého oleje v kvantitativním výtěžku.
XH NMR (CDC13) δ: 9,85 (brs,lH), 4,40-4,51 (m,1H) ,
2,42-2,65 (m,2H), 1,29 (d,3H, J=6,0 Hz), 0,96 (s,9H), 0,14 (d,6H, J=3 Hz).
Příklad 32 (E) -1,1 -dimethylethyl - (55) - (1,1 -dimethylethyl) dimethyl silyloxyhex-2-enoát
Do roztoku (35) - (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxybutanalu (24,0 g, 121 mmolů) v dichlormethanu (400 ml) byl při teplotě 0 °C přidán terc-butoxykarbonylmethylentrifenylfosforan (50,0 g, 133 mmolů) . Po dalších 2 h míchání byla reakční směs odpařena a výsledný olej byl čištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 5 % objemových ethylacetátu v hexanu), čímž byl získán (E)-1,1-dimethylethyl-(55)-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxyhex-2-enoát ve formě čirého oleje ve výtěžku 93 % molárních.
NMR (CDCls) δ: 6, 79-6, 90 (m, 1H) ,
J=15,6Hz), 3,85-3,87 (m,1H), 2,26-2,32 (m,2H),
1,15 (d,3H, J=6,0 Hz), 0,90 (s,9H), 0,06 (s,6H).
5,75 (d,lH,
1,47 (S,9H),
Příklad 33
1,1-dimethylethyl- (5S)-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl- oxyhexanoát
Suspenze (E) -1,1-dimethylethyl-(55)-(1, 1-dimethylethyl)dimethylsilyloxyhex-2-enoátu (33,5 g, 111 mmolů), 10% Pd na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (5 g) , v ethanolu (250 ml) byla hydrogenována po dobu 4 h při tlaku 310,275 kPa. katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen, čímž byl získán 1,1-dimethylethyl-(5S)-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxyhexanoát ve formě bílého vosku v kvantitativním výtěžku.
9 : . . · : : ·: : :
.:.........
XH NMR (CDC13) δ: 3,72-3,84 (πι,ΐΗ), 2,20 (t,2H, J=7,0 Hz),
1,60-1,74 (m,2H), 1,35-1,70 (m,4H), 1,44 (s,9H), 1,35 (d,3H,
J=6,0Hz), 0,88 (s,9H), 0,10 (s,6H).
Příklad 34
1,1-dimethylethyl-(55)-hydroxyhexanoát
Do roztoku l,l-dimethylethyl-(5S)-(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxyhexanoátu (19,0 g, 63,0 mmolu) v THF (250 ml) byl při teplotě 0 °C přidán tetrabutylamonium-fluorid (94 ml, 94 mmolu, 1 M roztok v THF). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu 22 °C a míchání pokračovalo po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla zředěna diethyletherem, promyta vodou a vysušena síranem horečnatým. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze 20 % objemových ethylacetátu v hexanu) byl získán 1,1-dimethylethyl-(55)-hydroxyhexanoát ve výtěžku 89 % molárních.
XH NMR (CDC13) 6: 3,74-3,86 (m, 1H) , 2,32 (t,2H, J=6, 6 Hz), 1,60-1,74 (m,2H), 1,57 (S,1H,OH), 1,44-1,48 (m,2H) , 1,45 (s,9H), 1,20 (d,3H, J=6,0 Hz).
Příklad 35
1,1-dimethylethyl-(5R) - { (2,5-dichlorfenyl) - [ (4-chlor fenyl)sulfonyl]amino}hexanoát
Do roztoku 2,5-dichlor-N-{[(4-chlorfenyl)amino]fenyl}sulfonamidu (2,42 g, 7,20 mmolu), trifenylfosfinu (3,70 g,
14,4 mmolu)
14,4 mmolu) (2,70 g, teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou a 1,1-dimethylethyl-(5S)-hydroxyhexanoátu v THF (100 ml) byl při po kapkách přidán
14,4 mmolu) . Reakční směs (2,51 g, di i sopropylazodi karboxylát byla za míchání během 18 h ponechána ohřát na teplotu 22 °C. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem, promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem horečnatým. Chromatografii odparku na silikagelu (mobilní fáze 20 % objemových ethylacetátu v hexanu) byl získán 1,1-dimethylethyl-(5R)- { (2,5-dichlorfenyl)-[(4-chlor-fenyl) sulfonyl]aminoJhexanoát ve výtěžku 60 % molárních.
Příklad 36 (5R)-{(2,5-dichlorfenyl)-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino)hexanová kyselina
K 1,1-dimethylethyl-(5R)-{(2,5-dichlorfenyl)-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino)hexanoátu (700 mg, 1,40 mmolu) byl přidán 50% roztok kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, (20 ml) . Po 3 h byla reakční směs zředěna dichlormethanem, promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem horečnatým. Odpařením za sníženého tlaku byla získána (5R)-{(2,5-dichlorfenyl)-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino)hexanová kyselina v kvantitativním výtěžku.
MS (ESI): (M-H) 450.
IČ: 2975, 1706, 1466, 1348.
Příklad 37
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl- 5-oxo-5 - (4-thiomorfolinyl)pentyl]benzensulfonamid
Do roztoku (5R)- { (2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}hexanové kyseliny (2,00 g,
4,40 mmolu),
N,N-diisopropylethylaminu (1,62 ml, benzotriazolu (645 mg, 4,80 mmolu)
8,80 mmolu) a 1-hydroxyv dichlořmethanu (100 ml) byl přidán hydrochlorid 1-[3 -(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (920 mg, 4,80 mmolu).
odpařeno a odparek byl rozpuštěn
Po 18 h bylo rozpouštědlo v ethylacetátu a postupně promyt kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky (1,43 g) ve výtěžku 61 % molárních.
MS (ESI) : (MH+) 537,2.
IČ: 2910, 1643, 1581, 1466, 1348.
Příklad 38
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-5-oxo-5-(1,1-dioxido-4-thiomorfolinyl)pentyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[ (IR)-methyl-5-oxo-5-(4-thiomorfolinyl)pentyl]benzensulfonamidu (1,10 g,
2,10 mmolu) v dichlormethanu (100 ml) byla přidána kyselina 3-chlorperoxybenzoová. Po ledová lázeň odstraněna a vše bylo mícháno
při teplotě 0 °c
1 h míchání byla
po dobu dalších
h. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promyta roztokem NaOH (1 M) , vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem horečnatým. Odpařením byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,01 g) ve výtěžku 91 % molárních.
MS (ESI) : (M+H+) 569,2.
IČ: 3441, 2935, 1653, 1467, 1428, 1318.
Příklad 39
4-ch.lor-.N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N- ( (IR) -methyl-4- { [(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}butyl)benzensulfonamid
Do amidu (500 mg,
3,28 mmolu)
-pentanolu
roztoku 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)benzensulfon1,56 mmolu), trifenylfosfinu (859 mg, a (5S) -{ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}-2(628 mg, 3,12 mmolu) v THF dusíkovou atmosférou °C pod diisopropylazodikarboxylát (0,645 ml, reakční směs byla za míchání ponechána Po dalších 12 h míchání (7 ml) byl při teplotě kapkách přidán mmolu). Výsledná po
3,28 ohřát voda byla přidána diethyletherem (3 směs byla extrahována organické extrakty byly sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, byla vysušena síranem sodným, sníženého tlaku. Chromatografií promyty roztokem x 15 ml). Spojené hydrogenuhličitanu Organická fáze přefiltrována a odpařena za odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1:5, objemově) bylo získáno 495 mg
4-chl.or-.N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N- ( (IR) -methyl-4-{ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyjbutyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 61 % molárních.
Příklad 40
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-7\7- (5-chlor-2 -f luorf enyl) -N- ( (IR) -methyl-4-{[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyjbutyl)benzensulfonamidu (495 mg, 0,951 mmolu) v acetonitrilu (4 ml) byla při teplotě 0 °C po kapkách (48% vyjádřeno v procentech roztok byl míchán po dobu 1 přidán roztok hydrogenuhličitanu přidána kyselina hmotnostních.
f1uorovodí ková
Výsledný při teplotě sodného (1 °C a pak byl
M, ml).
Produkt byl extrahován diethyletherem sodným, přefiltrován a (2 x 25 ml) odpařen za vysušen síranem sníženého tlaku.
Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát) bylo získáno
336 mg 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)~N- ((IR)-methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 87 % molárních.
Příklad 41
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-I7-((lR)-methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamidu (336 mg, 0,827 mmolu) v acetonitrilu (4 ml) byl při teplotě 0 °C přidán trifenylfosfin (433 mg, 1,65 mmolu) a bromid uhličitý (548 mg, 1,65 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 h při teplotě 22 °C a pak byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (25 ml) . Produkt byl extrahován diethyletherem (2 x 25 ml) , vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1:4, objemově) bylo získáno 349 mg 4-chlor-T7-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje s výtěžkem 88 % molárních.
Příklad 42 (4R) - {17- (5 - chlor-2 - fluorfenyl) -17- [ (4 - chlor fenyl) sulfonyl] -
(4R) - {17- (5- chlor-2 - fluorfenyl) -17- [ (4- chlorfenyl) sulfonyl] aminojpentansulfonová kyselina byla připravena stejně jako (4R) - {17- (2,5 -dichlorfenyl) -17- [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] amino} pentansulfonová kyselina reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluor50 fenyl)-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu siřičitanem sodným.
Výtěžek: 86 % molárních.
se
MS (ESI) : 470 (M+l) .
Příklad 43 (4R) -{N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentansulfonylchlori d
(4R) -{w- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminoJpentansulfonylchlorid byl připraven stejně jako (4R)-{N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentansulfonylchlorid reakcí (4R)-{N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [ (4 chlorfenyl)sulfonyl]-aminojpentansulfonové kyseliny s chloridem fosforečným.
Výtěžek: 81 % molárních.
MS (ESI): 489 (M+l).
Příklad 44
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl) -N-((IR)-methyl-4-azidobutyl)benzensulfonamid
I o=s-o
Cl •· ·♦··
Do roztoku
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)((IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamidu (0,343 g, 0,730 mmolu) ve směsi THF s vodou (8 ml + 2 ml) byl při teplotě 2 2 °C přidán azid sodný (0,237 g, 7,30 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 10 dnů při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs extrahována diethyletherem (3 x 2 0 ml) . Spojené organické byly vrstvy hydrogenuhličitanu sodného, přefiltrovány a odpařeny za promyty vysušeny sníženého nasyceným roztokem síranem horečnatým, tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, : 9, objemově) bylo získáno 0,227 g
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N-((IR)-methyl-4-azidobutyl)-benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 72 % molárních.
Příklad 45
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-aminobutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-azidobutyl)benzensulfonamidu (0,325 g, 7,77 mmolu) v THF (7 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán tetrahydridohlinitan lithný (1,0 M roztok v THF, 1,55 ml). Výsledná reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána po dobu lha pak byl do reakční směsi postupně přidána voda (0,060 ml), roztok hydroxidu sodného (15%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,060 ml) a opět voda (0,180 ml). Vzniklá směs byla přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku.
« « ·« * * * · « • ♦ ·♦ • * * ♦ » · • · · ♦ ·
Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 10, objemově) bylo získáno 0,207 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 91 % molárních.
Příklad 46
4-chlor-W- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-azido-
Do roztoku 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-brompropyl)benzensulfonamidu (1,64 g, 3,27 mmolu) ve směsi THF s vodou (20 ml + 4 ml) byl při teplotě 22 °C přidán azid sodný (2,13 g, 32,7 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4 dnů při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs extrahována diethyletherem (3 x 6 0 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 9, objemově) bylo získáno 1,38 g 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- ((IR)-methyl-3-azidopropyl)benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 95 % molárních.
Příklad 47
4-chlor-JV- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N- ( (IR) -methyl-3-aminopropyl)benzensulfonamid
0=3=0
Cl
Do roztoku 4-chlor-JV- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N- ( (IR) -methyl-3-azidopropyl)benzensulfonamidu (1,34 g, 3,27 mmolu) v THF (32 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán tetrahydridohlinitan lithný (1,0 M roztok v THF, 6,53 ml). Výsledná reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána po dobu lha pak byl do reakční směsi postupně po kapkách přidána voda (0,248 ml), roztok hydroxidu sodného (15%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,248 ml) a opět voda (0,744 ml). Vzniklá směs byla přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 10, objemově) bylo získáno 1,12 g 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-aminopropyl)benzensulfonamidu ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 85 % molárních.
Příklad 48
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((1R)-methyl-4-{ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyjbutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamidu (500 mg, 1,65 mmolu), trifenylfosfinu (909 mg, 3,47 mmolu) a *
(5S)- {[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}-2-pentanolu (719 mg, 3,30 mmolu) v THF (7 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidán diisopropylazodikarboxylát (0,682 ml, 3,47 mmolu). Výsledná reakční směs byla za míchání ponechána ohřát na teplotu 22 °C. Po dalších 12 h míchání byla přidána voda (15 ml) . Výsledná směs byla extrahována diethyletherem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 5, objemově) bylo získáno 466 mg 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4-{[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyjbutyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 56 % molárních.
Příklad 49
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N~ ((IR)-methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamid
Cl
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-{[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyjbutyl)benzensulfonamidu (466 mg, 0,924 mmolu) v acetonitrilu (4 ml) byla při teplotě 0 °C po kapkách přidána kyselina fluorovodíková (48% vyjádřeno v procentech hmotnostních, 2 ml) . Výsledný roztok byl míchán po dobu 1 h při teplotě 0 °C a pak byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 M, 10 ml) . Produkt byl extrahován diethyletherem (2 x 25 ml), vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát) bylo získáno
317 mg 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 88 % molárních.
*··Μ* • *· • ···* • «· • *· ·« ·*·
Příklad 50
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)~N-((IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-hydroxybutyl)benzensulfonamidu (317 mg, 0,813 mmolu) v acetonitrilu (4 ml) byl při teplotě 0 °C přidán trifenylfosfin (425 mg, 1,62 mmolu) a bromid uhličitý (537 mg, 1,62 mmolu) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 h při teplotě 22 °C. Pak byl do reakce přidán nasycený roztok chloridu amonného (25 ml) . Produkt byl extrahován diethyletherem (2 x 25 ml), vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1:4, objemově) bylo získáno 323 mg 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje s výtěžkem 86 % molárních.
Příklad 51 (4R)-{N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino)pentansulfonová kyselina
(4R)-{W- (2,5-difluorfenyl)-N- [(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminoJpentansulfonová kyselina byla připravena stejně jako (4R) - {.N- (2,5-dichlorfenyl) [ (4 -chlorfenyl) sulfonyl] amino} pentansulfonová kyselina reakcí 4-chlor-N-(2,S~difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu se siřičitanem sodným.
Výtěžek: 84 % molárních.
MS (ESI): 453 (M+l).
Příklad 52 (4R)-{W-(2,5-difluorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl] amino Jpentansulfonylchlorid
(4R)-{N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentansulfonylchlorid byl připraven stejně jako (4R)-{W- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentansulfonylchlorid reakcí (4R)-{N-(2,5-difluorfenyl)-N- [(4-chlorfenyl )sulfonyl]aminoJpentansulfonové kyseliny s chloridem fosforečným.
Výtěžek: 88 % molárních.
MS (ESI): 434 (M+l).
Příklad 53 •« •· *· *· • ·
-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4-azidobutyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((lR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamidu (0,505 g, 1,12 mmolu) ve směsi THF s vodou (8 ml + 2 ml) byl při teplotě 22 °C přidán azid 5,58 mmolu) . Výsledná reakční směs byla
Pak byla reakční Spojené organické sodný (0,363 g, 5,58 mmolu) . Výsledná míchána po dobu 10 dnů při teplotě 22 °C. směs extrahována diethyletherem (3 x 20 ml). vrstvy byly promyty nasyceným roztokem sodného, vysušeny síranem horečnatým, za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1:9, objemově) bylo získáno 0,455 g 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4 -azidobutyl)benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 98 % molárních.
hydrogenuhli č itanu přefiltrovány a odpařeny odparku na
Příklad 54
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-aminobutyl) benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((lR)-methyl“4-azidobutyl)benzensulfonamidu {0,394 g, 0,949 mmolu) v THF (10 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán tetrahydridohlinitan lithný (1,0 M roztok v THF, 1,90 ml). Výsledná reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána po dobu 1 h a pak byl do reakční směsi postupně přidána voda (0,072 ml), roztok hydroxidu sodného (15%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,072 ml) a opět voda (0,216 ml). Vzniklá směs byla přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 10, objemově) bylo získáno 0,329 g 4-chlor-JV- (2,5-dif luorfenyl) -N- ( (IR) -methyl-4-aminobutyl) benzensulfonamidu ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 89 % molárních.
Příklad 55
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-azido-
Cl
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- ( (IR) -methyl-3-brompropyl) benzensulfonamidu (1,74 g, 3,58 mmolu) ve směsi THF s vodou (2 0 ml + 4 ml) byl při teplotě 22 °C přidán azid sodný (2,33 g, 35,8 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4 dnu při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs extrahována diethyletherem (3 x 60 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Chromátografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1:9, objemově) bylo získáno 1,53 g 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-azidopropyl)benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 95 % molárních.
Příklad 56
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-3~amino-
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ((lfi)-methyl-3 azidopropyl)benzensulfonamidu (0,144 g, 3,59 mmolu) v THF (35 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán tetrahydridohlinitan lithný (1,0 M roztok v THF, 7,16 ml) . Výsledná reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána po dobu lha pak byl do reakční směsi postupně po kapkách přidána voda (0,272 ml), roztok hydroxidu sodného (15%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,272 ml) a opět voda (0,816 ml). Vzniklá směs byla odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií • · : · : ; . · ·
..................
odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, : 10, objemově) bylo získáno 1,12 g 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-aminopropyl)benzensulfonamidu ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 97 % molárních.
Příklad 57
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[5-(1,1-dioxido-4-thiomorfolinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [5-oxo-5-(1,1-dioxido-4-thiomorfolinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamidu (700 mg, 1,20 mmolu) v THF (45 ml) byl po kapkách za laboratorní teploty přidán roztok komplexu boranu s methylsulfidem (2 M roztok v
THF, 1,8 ml,
3,6 mmolu). Po h míchání byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla ukončena methanolem pak byl do reakční směsi zaveden plynný chlorovodík.
Rozpouštědla byla odpařena a odparek byl čištěn flash chromatografií (silikagel, mobilní fáze 15 % ethylacetátu v hexanu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (300 mg) ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 50 % molárních.
MS (ESI): 553,0 (M+H) +
IČ: 3430, 2933, 1467, 1348, 1326.
Příklad 58
N-cyklopropylmethyl-3-(1H) -imidazolylpropylamin • · · ·
1-(3-aminopropyl)imidazol (Aldrich, 10,0 g, 0,0799 molu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) spolu s pyridinem (7,57 g, 0,0959 molu, 1,2 ekvivalentu). Po kapkách byl přidán cyklopropylkarbonylchlorid (Aldrich, 8,76 g, 0,0839 molu, 1,05 ekvivalentu) a výsledná směs byla míchána po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surová směs byla chromatografována na silikagelu mobilní fází gradientem 5 % objemových až 10 % objemových methanolu v dichlormethanu s 0,5 % objemových amoniaku, čímž byl získán amid (14,3 g, 93 % molárnich). Vyčištěný amidový meziprodukt (14,3 g, 0,074 molu) byl rozpuštěn v THF (300 ml) . Pak byl přidán tetrahydridohlinitan litný (0,148 molu, 148 ml 1 M roztoku v THF, 2,0 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů. Pak byl opatrně přidán 1 M hydroxid sodný (10 ml) a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Hroký roztok byl přefiltrován přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán čistý N-cyklopropylmethyl-3 -(1H) -imidazolylpropyl-
amin (7,57 g, 57 % molárnich) ve formě viskózního žlutého
oleje.
NMR (CDClj) : 0, 09 (m,2H) , 0,46 (m,2H) , 0,90 (m, 1H) , 1,89
(kvintet, J=6,9 Hz, 2H) , 2,43 (d, J=6,9 Hz, 2H) , 4,05 (t,
J=6,9 Hz, 2H) , 6,92 (S,1H), 7,05 (s, 1H), 7, 48 (s,1H).
Příklad 59
4-chlor-77- (2,5 -dichlorf enyl) -N- { 3 - [Ν' -cyklopropylmethyl -Ν' - (3- (IP/) -imidazolylpropyl) ] - (IR) -methylpropylkarboxamido} benzensulfonamid • 9
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N- (3-karboxy- (IR) -methylpropylkarboxamido)benzensulfonamid (405 mg, 0,928 mmolu) byl rozpuštěn ve směsi THF (10 ml) a dichlormethanu (15 ml) . Pak byl přidán N-cyklopropylmethyl-3-(1H) -imidazolylpropylamin (166 mg, 0,928 mmolu) spolu s hydrochloridem 1-[3 -(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (230 mg, 0,0012 molu,
1,3 ekvivalentu) a Hunigovou bází (1 kapka) . Výsledná směs byla extrahována po dobu 18 hodin za laboratorní teploty a rozpouštědla byla odpařena. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena. Chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem 2 % objemová až 10 % objemových methanolu v dichlormethanu s 0,5 % objemových amoniaku byl získán 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{3-[N'-cyklopropylmethyl-N'-(3-(1H) -imidazolylpropyl)]- (IR) -methylpropylkarboxamidojbenzensulfonamid (370 mg, 67 % molárních).
Žlutý viskózní olej.
IČ (dichlormethan): 1637, 1467, 1348, 1166, 1095,
622 cm'1.
MS (ESI + ) : 599 (M+H)+.
Příklad 60
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -IV- {4- [IV'-cyklopropylmethyl-N' - (3- (1H) -imidazolylpropyl)]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N- {3- [N'-cyklopropy1methyl-Ν' - (3 - (1H) -imidazolylpropyl)]-(IR)-methylpropylkarboxamido}benzensulfonamid (1,00 g,
1,67 mmolu) byl rozpuštěn v THF (50 ml). Pak byl (2,51 mmolu, 1,25 přidán ml
2,0 M komplex boranu s dimethylsulfidem roztok v toluenu,
1,5 ekvivalentu) a výsledná směs byla dobu 6 hodin a pak laboratorní teploty, methanolu (5 ml) a zahřívána k varu pod zpětným ponechána míchat po dobu chladičem po hodin za
Rozpouštědlo bylo v dichlořmethanu a
Reakce byla ukončena pomalým
M kyseliny chlorovodíkové odpařeno, promyt 1 přidáním (5 ml).
odparek byl
M hydroxidem sodným a pak rozpuštěn chloridu nasyceným roztokem (reversní fáze, methanol s vodou a 0,1 % objemových kyseliny trifluoroctové) bylo získáno malé množství čistého produktu sodného. Preparátivní HPLC (75,2 mg, 8 % molárních).
Výtěžek: 8 % molárních bezbarvého viskózního oleje
IČ (dichlormethan): 1467, 1350, 1167, 1094, 753, 622 cm1
MS (ESI+): 583 (M+H)+.
Příklad 61
2-(methylsulfonyl)piperidin
1) 2 -(methylsulfonyl)pyridin
Hydrochlorid pikolylchloridu (70 ml) a do tohoto rozpuštěn v DMF sul (15,9 g, 0,0967 molu) roztoku byla přidána byl sodná
1,1 kyseliny ekvivalentu) methansulfonové (10,9 g,
0,106 molu,
1,1 ekvivalentu).
zahřívána k varu odparek roztokem sodného.
odpařena, spolu s triethylaminem (10,7 g, 0,106 molu,
Výsledná reakční směs byla po dobu 1 hodiny pod zpětným chladičem.
byl rozpuštěn v dichlormethanu, uhličitanu
Organická sodného a nasyceným vrstva byla vysušena získán surový čímž byl chromatografií na silikagelu % objemových až 100 % objemových provedeno
DMF byl promyt roztokem odpařen, nasyceným chloridu sodným a produkt. Čištění bylo mobilní fází gradientem ethylacetátu v čímž byl získán žlutý olej, který stáním ztuhl síranem hexanu, (4,50 g, %
molárních).
Příklad 62
2) 2-(methylsulfonyl)piperidin
2-(methylsulfonyl)pyridin (4,40 g, 0,0258 platičitý (0,50 g) byl suspendován v ethanolu kyselinou chlorovodíkovou (15 molu) (80 ml) s ml) . Výsledná reakční směs oxid byla hydrogenována po dobu 18 Katalyzátor byl odfiltrován hodin při tlaku 344,75 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 25 ml) . Organické vrstvy byly spojeny a vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byl získán žlutý olej (4,11 g, 90 % molárních), který stáním ztuhl. Další čištění nebylo nutné.
LCMS: 178 (M+H).
Příklad 63
4-(methylsulfonylmethyl)piperidin
Do míchaného roztoku 4-(hydroxymethyl)piperidinu (6,00 g,
52,0 mmolu) v dichlormethanu (100 ml) byl při teplotě 0 °C
přidán di-terc-butyldikarbonát (12,52 ml, 57,0 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 1 h. Reakční směs byla během 1 h ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Rozpouštědla byla odpařena a odparek byl zředěn 250 ml ethylacetátu, promyt 1 M hydroxidem sodným (200 ml) , nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml) , vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej.
Tento olej byl rozpuštěn v toluenu (300 ml) a byly k němu přidán trifenylfosfin (14 g, 55 mmolú) , jod (14 g, 55 mmolu) a imidazol (4,3 g, 63 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl mobilní fází směsí 10 % objemových ethylacetátu v hexanu promyt přes silikagel, čímž byl po odpařeni příslušných
Tento olej byl teploty byl přidán Reakční směs byla frakcí získán olej.
rozpuštěn v THF (100 ml) a za laboratorní
thiomethoxid sodný (1,20 g, 16,0 mmolu).
míchána po dobu 12 h a pak zředěna
ml), promyta vodou (200 ml) a vysušena
:pouštědla byla odpař ena, čímž byl získán
ethylacetátem (100 i síranem sodným. Roz olej .
Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a za laboratorní teploty byla přidána kyselina 3-chlorperoxybenzoová (5,90 g, 34,0 mmolu) a vše bylo ponecháno míchat přes noc. Reakční směs byla promyta 1 M hydroxidem sodným (50 ml) a vysušena síranem sodným. Surový sulfon byl čištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu v celkovém výtěžku 41 % molárních.
Příklad 64
-(methylsulfonylmethyl)pyperidin
Do míchaného roztoku hydrochloridu 3 -(hydroxymethyl) piperidinu (4,43 g, 35,0 mmolu) a pyridinu (14,2 ml) v dichlormethanu (100 ml) byl při teplotě 0 °C přidán benzoylchlorid (4,06 ml, 35,0 mmolu) a vše bylo mícháno po
dobu 18 h. Výsledná reakční směs byla promyta 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej .
Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (70 ml), triethylaminu (17,6 ml) a methansulfonylchloridu (5,74 ml, 70,0 mmolu) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 h za laboratorní teploty. Pak byla tato směs promyta vodou (50 ml), vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej.
Tento olej byl rozpuštěn v
THF (70 ml) a za laboratorní teploty byl přidán thiomethoxid sodný (4,48
64,2 mmolu).
Reakční směs byla míchána po dobu h
pak zředěna ethylacetátem (100 ml), promyta vodou (200 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědla byla odpařena, čímž byl získán olej .
Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a za laboratorní teploty
3-chlorperoxybenzoová, (20,1 g, 70,0 mmolu) a byla vyj ádřeno přidána
80% kyselina v procentech hmotnostních vše bylo
Reakční směs byla promyta 1 M hydroxidem ponecháno míchat přes noc. sodným a vysušena síranem sodným. Surový sulfon byl čištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát), čímž bylo získáno 4,69 g oleje.
Tento olej byl suspendován v 50 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové a po dobu 18 h zahříván na teplotu 110 °C. Do výsledného roztoku bylo přidáno 35 ml 10 M hydroxidu sodného a výsledná směs byla extrahována diethyletherem (10 x 100 ml) .
Po odpaření rozpouštědla byla titulní sloučenina izolována ve formě oleje v celkovém výtěžku 30 % molárních.
Příklad 65
4-(sulfonylmethyl)pyperidin
Do míchaného roztoku hydrochloridu 4-(hydroxy)piperidinu (3,89 g, 35,0 mmolu) a pyridinu (14,2 ml) v dichlormethanu (100 ml) byl při teplotě 0 °C přidán benzoylchlorid (4,06 ml,
35,0 mmolů) a vše bylo mícháno po dobu 18 h. Výsledná reakční směs byla promyta 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej.
Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (70 ml), triethylaminu (17,6 ml) a methansulfonylchloridu (5,74 ml, 70,0 mmolů) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 h za laboratorní teploty. Pak byla tato směs promyta vodou (50 ml) , vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej.
Tento olej byl rozpuštěn v
THF (70 ml) a za laboratorní teploty byl přidán thiomethoxid sodný (4,48
64,2 mmolů).
Reakční směs byla míchána po dobu h
pak zředěna ethylacetátem (100 ml), promyta vodou (200 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědla byla odpařena, čímž byl získán olej .
Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a za laboratorní teploty
-chlorperoxybenzoová, byla přidána
80% kyselina vyj ádřeno v procentech hmotnostních (20,1 g, 70,0 mmolů) a vše bylo ponecháno míchat přes noc.
Reakční směs byla promyta 1 M hydroxidem síranem sodným. Surový sulfon byl čištěn sodným a vysušena chromatografii na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát), čímž bylo získáno 5,18 g olej e.
Tento olej byl suspendován v 50 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové a po dobu 18 h zahříván na teplotu 110 °C. Do výsledného roztoku bylo přidáno 35 ml 10 M hydroxidu sodného a výsledná směs byla extrahována diethyletherem (10 x 100 ml) .
Po odpaření rozpouštědla byla titulní sloučenina izolována ve formě oleje v celkovém výtěžku 36 % molárních.
Příklad 66
-(sulfonylmethyl)pyperidin
Do míchaného roztoku hydrochloridu 3 -(hydroxy)piperidinu (5,29 g, 35,0 mmolu) a pyridinu (14,2 ml) v dichlormethanu (100 ml) byl při teplotě 0 °C přidán benzoylchlorid (4,06 ml, 35,0 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 18 h. Výsledná reakční směs byla promyta 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej.
Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (70 ml) , triethylaminu (17,6 ml) a methansulfonylchloridu (5,74 ml, 70,0 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 h za laboratorní teploty. Pak byla tato směs promyta vodou (50 ml) , vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej.
Tento olej byl rozpuštěn v
THF (7 0 ml) a za laboratorní teploty byl přidán thiomethoxid sodný (4,48
64,2 mmolu).
Reakční směs byla míchána po dobu h
pak zředěna ethylacetatem (100 ml), promyta vodou (200 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědla byla odpařena, čímž byl získán olej .
Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a za laboratorní teploty byla přidána 80% kyselina 3-chlorperoxybenzoová, vyjádřeno v procentech hmotnostních (20,1 g, 70,0 mmolu) a vše bylo ponecháno míchat přes noc. Reakční směs byla promyta 1 M hydroxidem sodným a vysušena síranem sodným. Surový sulfon byl čištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát) , čímž bylo získáno 5,20 g oleje.
Tento olej byl suspendován v 50 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové a po dobu 18 h zahříván na teplotu 110 °C. Do výsledného roztoku bylo přidáno 35 ml 10 M hydroxidu sodného a výsledná směs byla extrahována diethyletherem (10 x 100 ml) . Po odpaření rozpouštědla byla titulní sloučenina izolována ve formě oleje v celkovém výtěžku 38 % molárních.
Příklad 67 (S)-3-(sulfony lmethyl)pyrrolidin
Do míchaného roztoku hydrochloridu (R)-3-pyrrolidinolu (4,76 g, 35,0 mmolu) a pyridinu (14,2 ml) v dichlormethanu (100 ml) byl při teplotě 0 °C přidán benzoylchlorid (4,06 ml, 3 5,0 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 18 h. Výsledná reakční směs byla promyta 2 M kyselinou chlorovodíkovou (5 0 ml) , vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej.
Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (70 ml), triethylaminu (17,6 ml) a methansulfonylchloridu (5,74 ml, 70,0 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 h za laboratorní teploty. Pak byla tato směs promyta vodou (50 ml), vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej.
Tento olej byl rozpuštěn v THF (70 ml) a za
teploty byl přidán thiomethoxid sodný (4,48 g,
Reakční směs byla míchána po dobu 12 h a
ethylacetátem (100 ml), promyta vodou (200 ml)
laboratorní
64,2 mmolu).
a vysušena pak zředěna síranem sodným. Rozpouštědla byla odpařena, čímž byl získán olej .
Tento olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a za laboratorní teploty
3-chlorperoxybenzoová, (20,1 g,
70,0 mmolu) a byla vyj ádřeno vše bylo přidána
80%
Reakční ponecháno směs byla promyta 1 M hydroxidem kyselina v procentech hmotnostních míchat přes noc. sodným a vysušena síranem sodným. Surový sulfon byl čištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát), čímž bylo získáno 5,49 g oleje.
Tento olej byl suspendován v 50 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové a po dobu 18 h zahříván na teplotu 110 ’C. Do výsledného roztoku bylo přidáno 35 ml 10 M hydroxidu sodného a výsledná směs byla extrahována diethyletherem (10 x 100 ml).
Po odpaření rozpouštědla byla titulní sloučenina izolována ve formě oleje v celkovém výtěžku 39 % molárních.
Příklad 68 (R)-[2 -(methylsulfonyl)methyl]pyrrolidin
N-benzoyl-(R)-[2-(methylthio)methyl]pyrrolidin byl připraven postupem podle Dieter a Tokles (J.A.C.S., 109,
2040-2046 (1987) ) ,
N-benzoyl-(R)-[2-(methylthio)methyl]pyrrolidin (2,70 g, 0,0115 molu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml), ochlazen na teplotu 0 °C a pak byla během 10 minut přidána kyselina 3chlorperoxybenzoová (3,97 g, 0,0287 molu, 2,5 ekvivalentu). Výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty, zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Čištění bylo provedeno chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem 20 % objemových až 100 % objemových ethylacetátu v hexanu, čímž byl získán N-benzoyl-(R)-[2-(methylsulfonyl)methyl]pyrrolidin ve formě žluté pevné látky (1,70 g, 0,00637 molu, 55 % molárních).
LiCMS : 268 (M+H)+
N-benzoyl-(R)-[2-(methylsulfonyl)methyl]pyrrolidin (1,70 g, 0,00637 molu) byl rozpuštěn 2 M kyselině chlorovodíkové (20 ml) a zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Výsledná reakční směs byla ochlazena a neutralizována nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Vodná vrstva byla extrahována směsí 50 % objemových ethylacetátu v terc-butanolu, vysušena síranem hořečnatým, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byl získán (R) -[2-(methylsulfonyl)methyl]pyrrolidin ve formě žlutého oleje (600 mg,
0,00368 molu, % molárních), který byl použit dalšího čištění.
LCMS: 186 (M+23)
Příprava esterových meziproduktů se provádí podle obecného postupu popsaného v předkládaném vynálezu pro reakci N-aryl-w-halogenalkylsulfonamidů s aminy za použití komerčně dostupného methylthiazolidin-2-karboxylátu (Lancaster, CAS č. 50703-06-5). Methyl-(R)-thiazolidin-4-karboxylát (CAS Č. 65983-36-0) byl připraven z kyseliny postupem popsaným v literatuře.
Příklad 69
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3 -{ [2 -(methylsulfony1)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid
Cl
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((lR)-methyl-3brompropyl)benzensulfonamid (0,375 g, 0,795 mmolu) v acetonitrilu (20 ml) byl přidán 2-(methylsulfonylmethyl)piperidin (0,282 g, 1,59 mmolu), uhličitan draselný (500 mg) a Hunigova báze (2 kapky) . Výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surová směs byla rozpuštěna v dichlormethanu a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt. Čištěni bylo provedeno chromatografií na silikagelu mobilní fází 10 % objemových methanolu v dichlormethanu s 0,5 % objemových amoniaku, Čímž byl získán 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{[2-(methyl• · • · · • · ···
sulfonyl)methyl] -1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid ve formě žluté sklovité pevné látky ve výtěžku 80 % molárních.
IČ (KBr) : 1468, 1349, 1296, 1167, 1138, 1095 cm’1.
MS (ESI+): 567 (M+H)+
Příklad 70
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{[3-(methylthio)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid
Cl
Cl
Cl
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3 - {[3-(methylthio)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 3 -(methylthiomethyl)piperidinem.
Výtěžek: 86 % molárních.
MS (ESI+): 535 (M+H)+.
Příklad 71
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{[3-(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid • β
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3- {[3-(methylsulfonyl)methyl] -1-piperidinyl} - (IR) -methylpropyl) benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 3 -(methylsulfonylmethyl)piperidinem.
Výtěžek: 81 % molárních.
MS (ESI+): 567 (M+H)+.
Příklad 72
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N-{3-[(4-methylthio)-1—
-piperidinyl]-(IR)-methylpropyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N-{3-[(4-methylthio)-1— -piperidinyl]-(IR)-methylpropylJbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2-[ (methylsulfonyl) methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzen74 sulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [ (IR)-methyl-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 4- (methylthio)piperidinem.
Výtěžek: 88 % molárních.
MS (ESI + ) : 521 (M+H)+.
Příklad 73
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{3-[(4-methylsulfonyl)-1— -piperidinyl]-(IR)-methylpropylJbenzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {3 -[(4-methylsulfonyl)-1— -piperidinyl]-(IR)-methylpropylJbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 4 -(methylsulfonyl)piperidinem.
Výtěžek: 94 % molárních.
MS (ESI+): 553 (M+H)+.
Příklad 74
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {3 -[(3-methylthio)-1—
-piperidinyl]-(IR)-methylpropylJbenzensulfonamid • · · · « β • · · * · · · «
« ·
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{3-[(3-methylthio)-1— -piperidinyl]-(IR)-methylpropyljbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 3 -(methylthio)piperidinem.
Výtěžek: 85 % molárních.
MS (ESI+): 521 (M+H)+.
Příklad 75
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3 -[(3-methylsulfonyl)-1— -piperidinyl]-(IR)-methylpropylJbenzensulfonamid
Cl
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl) -N-{3 -[(3-methylsulfonyl)-1— -piperidinyl]-(IR)-methylpropylJbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl76 φ φ · » Β «· · « 4» ·· • · · · ·* • · · ·· • » * · · · · · · · ·
-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 3-(methylsulfonyl)piperidinem.
Výtěžek: 90 % molárních.
MS (ESI + ) : 553 (M+H)+.
Příklad 76
4-chlor-M-(2,5-dichlorfenyl)-N-{3 -[(3-methylthio)-1— -pyrrolidinyl]-(1R)-methylpropyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) [ (3-methylthio) -1—
-pyrrolidinyl]-(IR)-methylpropyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-(2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-{IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 3 -(methylthio)pyrrolidinem.
Výtěžek: 83 % molárních.
MS (ESI+): 507 (M+H)+.
Příklad 77
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-[(3-methylsulfonyl)-1—
-pyrrolidinyl]-(IR)-methylpropyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- { 3 -[(3-methylsulfonyl)-1— -pyrrolidinyl]-(IR)-methylpropyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 3 -(methylsulfonyl)pyrrolidinem.
Výtěžek: 86 % molárních.
MS (ESI+): 539 (M+H)+.
Příklad 78
4-chlor-N~ (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{2-[(methylsulfonyl)-
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4 -{2 -[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl) benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)• · ·♦
-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 2-[(methylsulfonyl)methyl]piperidinem.
Výtěžek: 28 % molárních, ve formě žluté pěnovité látky.
IČ (CH2C12): 1467, 1296, 1166, 1138, 1095, 622 cm-1.
MS (ESI+): 581 (M+H)+.
Příklad 79
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{4-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
Cl
Cl
N
Cl
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{4-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-[2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 4-[(methylsulfonyl)methyl]piperidinem.
Výtěžek: 60 % molárních.
MS (ESI+): 581 (M+H)+.
Příklad 80
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4 - {3 -[(methylthio)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
4-chlor-N~(2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{3 -[(methylthio)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensul fonamid reakcí 4-chlor-JN-(2,5-dichlorfenyl)~N-[(lR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 3-[(methylthio)methyl]piperidinem.
Výtěžek: 91 % molárních.
MS (ESI+): 549 (M+H)+.
Příklad 81
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{3-[(methylsulfonyl)-
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4 -{3 -[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-[2-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 3-[(methylsulfonyl)methyl]piperidinem.
Výtěžek: 77 % molárních.
MS (ESI+): 581 (M+H) + .
Příklad 82
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(4-methylthio)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
o=s=o
Cl
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4 -[(4-methylthio)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(3-[2 - [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 4 -(methylthio)piperidinem,
Výtěžek: 88 % molárních.
MS (ESI+): 535 (M+H) +.
Příklad 83
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(4-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(4-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 4 -(methylsulfonyl)piperidinem.
Výtěžek: 92 % molárních.
MS (ESI+): 567 (M+H)+.
Příklad 84
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(3-methylthio)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4 -[(3-methylthio)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2 -[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [ (IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 3-(methylthio)piperidinem.
Výtěžek: 89 % molárních.
MS (ESI+): 535 (M+H)+.
Příklad 85
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(3-methylsulfonyl)82
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(3-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR) -methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 3-(methylsulfonyl)piperidinem.
Výtěžek: 93 % molárních.
MS (ESI+): 567 (M+H)+.
Příklad 86
4-chlor-W- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4- [(3-methylthio)-1-pyrrolidinyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid *
« ·
-chlor-TV- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(3-methylthio)-1-pyrrolidinyl] - (17?) -methylbutyl }benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-TV- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2- [ (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl}- (17?) -methylpropyl) benzensulfonamid reakcí 4-chlor-TV- (2,5-dichlorfenyl) -N- [ (17?) -methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 3 -(methylthio)pyrrolidinem.
Výtěžek: 86 % molárních.
MS (ESI+) : 521 (M+H)+.
Příklad 87
4-chlor-/V- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(3-methylsulfonyl)-
- chlor-TV- (2,5-dichlorfenyl) -TV- {4 - [ (3- methylsulfonyl) -1-pyrrolidinyl] - (17?) -methylbutyl jbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-TV- (2,5-dichlorfenyl)-TV- (3-{2- [ (methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl} - (17?) -methylpropyl) benzensulfonamid reakcí 4-chlor-TV-(2,5-dichlorfenyl)-TV-[ (17?) 84
-methyl-4-brombutyl] benzensulfonamidu s 3 -(methylsulfonyl)pyrrolidinem.
Výtěžek: 88 % molárních.
MS (ESI+): 553 (M+H)+.
Příklad 88
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{2-[((R)-methylsulfonyljmethyl]-1-pyrrolidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
Cl
Cl
Cl
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{2-[((R)-methylsulfonyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3 -{2 - [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl) benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-IV-[ (IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s (R)-[2-methylsulfonyl)methyl]pyrrolidinem.
Výtěžek: 10 % molárních, ve formě žlutého oleje.
IČ (CH2C12) : 1349, 1301, 1166, 1130, 1094, 622 cm'1.
MS (ESI+): 569 (M+H)+.
Příklad 89
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{2-[((S)-methylsulfonyl) methyl]-1-pyrrolidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
(£) - [2-methyl4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4-(2-[((S)-methylsulfonyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-
- {2 — [ (methylsulfony1)methyl] -1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-
- [ (IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s sulfonyl)methyl]pyrrolidinem.
Výtěžek: 43 % molárnich, ve formě žlutého IČ (CH2C12) : 1467, 1350, 1302, 1167, 1094, MS (ESI+): 569 (M+H)+.
oleje.
622 cm'1
Příklad 90
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(5-{3 -[(methylsulfony1)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpentyl)benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(5-{3 -[(methylsulfonyl)methyl] -1-piperidinyl} - (IR) -methylpentyl) benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)86
benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-5-brompentyl]benzensulfonamidu s 3 - [(methylsulfonyl)methyl]piperidinem.
Výtěžek: 74 % molárních.
MS (ESI+): 595 (M+H)+.
Příklad 91
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{5-[(4-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylpentylJbenzensulfonamid
-chlor-lí-(2,5-dichlorfenyl)-N-{5 -[(4-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylpentylJbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl)-(IR)-methylpropyl)benzensul fonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-Á/-[(lR)-methyl-5-brompentyl]benzensulfonamidu s 4 -(methylsulfonyl)piperidinem.
Výtěžek: 79 % molárních.
MS (ESI+): 581 (M+H)+.
Příklad 92
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(5-[(3-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylpentylJbenzensulfonamid
- chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{5-[(3-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylpentylJbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3 -{2 - [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-5-brompentyl]benzensulfonamidu s 3 -(methylsulfonyl)piperidinem.
Výtěžek: 82 % molárních.
MS (ESI+): 581 (M+H)+.
Příklad 93
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(5-[(3-methylsulfonyl)-
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{5-[(3-methylsulfonyl)-1-pyrrolidinyl]-(IR)-methylpentyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-[2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [ (IR) 88
-methyl-5-brompentyl]benzensulfonamidu s 3-(methylsulfonyl)pyrrolidinem.
Výtěžek: 72 % molárních.
MS (ESI+): 567 (M+H)+.
Příklad 94
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(5-{4 -[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpentyl)benzensulfonamid
Cl
Cl
Cl
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(5-{4-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpentyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-5-brorapentyl]benzensulfonamidu s 4 -[(methylsulfonyl)methyl]piperidinem.
Výtěžek: 68 % molárních, ve formě žlutého oleje.
IČ (CH2C12) : 1467, 1301, 1166, 1136, 1093, 622 cm'1.
MS (ESI+): 595 (M+H)+.
Příklad 95
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N-(5-{2-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpentyl)benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- (5-{2 -[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpentyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2 - [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-5-brompentyl]benzensulfonamidu s 2-[(methylsulfonyl)methyl]piperidinem.
Výtěžek: 73 % molárních, ve formě žlutého oleje.
IČ (CH2C12) : 1467, 1297, 1166, 1139, 1094, 623 cm'1.
MS (ESI+): 595 (M+H)+.
Příklad 96
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[3 -(2-karboxymethyl- 3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [3-(2-karboxymethyl- 3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2 Μ <·♦·
• *· • · ··· « ·· ♦ •· • ·♦ *« ·· *
- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-3-brompropyl] benzensulfonamidu s 2-karboxymet.hyl 3-thiazolidinem.
Výtěžek: 6 % molárních, ve formě bílého prášku.
IČ (KBr) : 1747, 1467, 1352, 1166, 1094, 622 cm'1.
MS (ESI+): 537 (M+H)+.
Příklad 97
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[3 -(2-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
Cl
Cl
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N-[3-(2-karboxymethyl-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-W-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)methyl-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 2-karboxymethyl-3-thiazolidinem.
Výtěžek: 7 % molárních, ve formě bílého prášku.
IČ (KBr) : 1747, 1467, 1352, 1167, 1094, 622 cnf1.
MS (ESI+): 537 (M+H)+.
Příklad 98
4-chlor-Zí- (2,5-dichlorfenyl) -N- [4- (2-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid ·
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4-(2-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2 - [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s 2-karboxymethyl- 3 -thiazolidinem.
Výtěžek: 25 % molárních.
MS (ESI+): 551 (M+H)+.
Příklad 99
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[5-(2-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [5-(2-karboxymethyl-3
-thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)92 benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)- methyl-5-brompentyl]benzensulfonamidu s 2-karboxymethyl-3 -thiazolidinem.
Výtěžek: 39 % molárních, ve formě bezbarvého oleje.
IČ (CH2C12) : 1748, 1467, 1352, 1167, 1095, 623 cm’1.
MS (ESI+): 565 (M+H)+.
Příklad 100
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[3 -(5-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[3 -(5-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- (3-{2- [ (methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-3-brompropyl] benzensulfonamidu. s 5-karboxymethyl-3-thiazolidinem.
Výtěžek: 31 % molárních, ve formě bezbarvého oleje.
IČ (CH2C12) : 1742, 1467, 1352, 1167, 1094, 622 cm’1.
MS (ESI+): 539 (M+H)+.
Příklad 101
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[3 -(5-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl) -(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid • · ·
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [3-(5-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl)-(IR) -methylpentyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-IV- (2,5-dichlorfenyl) -N- (3-{2-[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-JV-(2,5-dichlorf enyl)-W-[ (IR) -methyl-3-brompropyl]benzensulfonamidu s 5-karboxymethyl-3 -thiazolidinem.
Výtěžek: 21 % molárních, ve formě bezbarvého oleje.
IČ (CH2C12) : 1738, 1467, 1351, 1167, 1095, 622 cm'1.
MS (ESI+): 539 (M+H)+.
Příklad 102
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
Do míchaného roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [3-(2-karboxymethyl-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamidu (109 mg, 0,203 mmolu) v methanolu (20 ml) byl přidán 50% roztok KOH ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,0 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 18 hodin za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surová reakční směs byla rozpuštěna v dichlormethanu a promyta kyselinou chlorovodíkovou (1 M) . Dichlormethanová vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Čištění bylo provedeno chromatografii na silikagelu mobilní fází gradient 5% až 10% methanol v dichlormethanu a 0,5 % amoniaku, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byl získán 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid ve formě béžové pěnovité látky ve výtěžku 66 % molárních.
IČ (KBr): 1467, 1351, 1167, 1094, 753, 622 cm1.
MS (ESI+): 532 (M+H)+.
Příklad 103
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(2-karboxy-3-thiazolidinyl) -(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4 -(2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [4 -(2-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s 50% roztokem KOH ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních.
Výtěžek: 21 % molárních, ve formě bílé pěnovité látky.
IČ (KBr): 1467, 1351, 1167, 1093, 753, 622 cnf1.
MS (ESI+): 537 (M+H)+.
Příklad 104
-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N- [5- (2-karboxy- 3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[5-(2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [3-(2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [5-(2-karboxymethyl-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamidu s 50% roztokem KOH ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních.
Výtěžek: 67 % molárních, ve formě bílé pěnovité látky.
IČ (CH2C12) : 1467, 1350, 1167, 1093, 753, 622 cm'1.
MS (ESI + ) : 553 (M+H) +.
Příklad 105
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(5-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
B · · B
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(5-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N~ [3- (2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-TV- (2,5-dichlorfenyl) -N- [3- (5-karboxymethyl-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamidu s 50% roztokem KOH ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních.
Výtěžek: 70 % molárních, ve formě bílé pěnovité látky.
IČ (CH2C12) : 1467, 1350, 1167, 1093, 753, 622 cm'1.
MS (ESI+): 525 (M+H)+.
Příklad 106
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N~[4-(5-karboxy-3- thiazolidinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(5-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-2V- (2,5-dichlorfenyl) -N- [3-(2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid reakcí
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)~N- [4-(5-karboxymethyl-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu roztokem KOH ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních.
Výtěžek: 45 % molárních, ve formě bílé pěnovité látky.
IČ (CH2C12) : 1467, 1350, 1167, 1094, 754, 622 cm1.
MS (ESI+): 537 (M+H)+.
50%
Příklad 107
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [5-(5-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[5-(5-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [5-(5-karboxymethyl-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamidu s 50% roztokem KOH ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních.
Výtěžek: 34 % molárních, ve formě bílé pěnovité látky.
IČ (KBr) : 1467, 1350, 1167, 1094, 754, 623 cm'1.
MS (ESI+): 551 (M+H)+.
Příklad 108
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(5-{N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-(IR)-methylpentyl)benzen sulf onamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(5-{/7-(2,5-dichlorfenyl)-N- [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-(IR)-methylpentyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4 -{4 -[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid reakcí
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-brom-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)benzensulfonamidem.
Výtěžek: 20 % molárních.
MS (ESI+): 771 (M+H)+.
Příklad 109
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -17-{4- [ (methylsulfonyl) amino]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
- chlor-N- (5 - chlor-2 -f luorf enyl) -27- {4 - [ (methylsulf onyl) amino]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -27- (4 - {4 - [ (methylsulfonyl) methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-17- (5-chlor-2-fluorfenyl) -17- [4-brom- (IR) -methylbutyl] benzensulf onamidu s methansulfonamidem.
• · · to to ·
Výtěžek: 89 % molárních.
MS (ESI+): 483 (M+H)+.
Příklad 110
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{4 -[(methylsulfonyl)methylamino]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{4-[(methylsulfonyl)methylamino]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{4-[(methylsulf onyl)methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[4-brom-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s N-methylmethansulfonamidem.
Výtěžek: 81 % molárních.
MS (ESI+): 497 (M+H)+.
Příklad 111
4-chlor-N-(5-chlor-2~fluorfenyl)-N-[4-(4-morfolinyl)-(IR)methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[4-(4-morfolinyl)-(IR)methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako
100 ................
-chlor-TV- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4 -{4 - [(methylsulfonyl)methyl] -1-piperidinyl} - (17?)-methylbutyl) benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -TV- [4-brom- (17?) -methylbutyl]benzensulfonamidu s morfolinem.
Výtěžek: 87 % molárních.
MS (ESI+): 475 (M+H)+.
Příklad 112
4-chlor-TV- (2,5-dichlorfenyl) -TV- [4-nitro- (17?) -methylbutyl] benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-TV-(2,5-dichlorfenyl)-7V-[(17?)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu (0,216 g, 0,444 mmolů) v diethyletheru (4 ml) byl při teplotě 22 °C přidán dusičnan stříbrný (0,410 g, 2,67 mmolů). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4 dnů při teplotě 22 °C a pak byla přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 9) bylo získáno 0,129 g 4-chlor-TV-(2,5-dichlorfenyl) -TV-[4-nitro-(17?)-methylbutyl] benzensulfonamidu ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 64 % molárních.
MS (ESI): 451,1 (M+H).
Příklad 113
4-chlor-TV- (2,5-difluorfenyl) -TV- [4-nitro- (17?) -methylbutyl] benzensulfonamid
9
101
no2
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu (0,194 g, 0,427 mmolu) v diethyletheru (4 ml) byl při teplotě 22 °C přidán dusičnan stříbrný (0,410 g, 2,67 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4 dnů při teplotě 22 °C a pak byla přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 9) bylo získáno 0,0913 g 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- [4-nitro-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 50 % molárních.
MS (ESI): 419,1 (M+H).
Příklad 114
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[4-nitro-(IR)-methylbutyl] benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu (0,150 g, 0,320 mmolu) v diethyletheru (4 ml) byl při teplotě 22 °C přidán dusičnan
102
stříbrný (0,296 g, 1,92 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4 dnů při teplotě 22 °C a pak byla přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 9) bylo získáno 0,0746 g 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [4-nitro-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 53 % molárních.
MS (ESI): 435,1 (M+H).
Příklad 115
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4 -(acetylamino)butyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-4-aminobutyl]benzensulfonamidu (35,0 mg, 0,083 mmolu) v dichlormethanu (2 ml) byl při teplotě 0 °C přidán anhydrid kyseliny octové (0,024 ml, 0,249 mmolu) a pyridin (0,027 ml, 0,332 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 22 °C. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenugličitanu sodného (20 ml). Produkt byl extrahován dichlormethanem (2 x 20 ml) , vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 4) bylo získáno 37,8 mg 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[ (IR)-methyl-4-(acetylamino)butyl]benzensulfonamidu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 98 % molárních.
MS (ESI): 463 (M+H).
103
Příklad 116
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4- ({[((S)-hydroxy)fenylmethyl]karbonyl}amino)-(IR)-methylbutyl] benzensulfonamid
Cl
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-({[((S)-hydroxy)fenylmethyl]karbonyl}amino)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4 -(acetylamino)butyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-aminobutyl]benzensulfonamidu s chloridem kyseliny (S)-O-acetylmandlové.
Výtěžek: 64 % molárních.
MS (ESI+): 555 (M+H)+.
Příklad 117
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-({ [((R)-hydroxy)fenyl methyl]karbonyl}amino)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-({[((R)-hydroxy)fenylmethyl]karbonyl}amino)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl ··* ·
104
připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(acetylamino)butyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2 ,5-dichlorfenyl)-N- [ (IR)-methyl-4-aminobutyl]benzensulfonamidu s chloridem kyseliny (R)-O-acetylmandlové.
Výtěžek: 57 % molárních.
MS (ESI+): 555 (M+H)+.
Příklad 118
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{[¢1,1-dimethylethyl)karbonyl]amino}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- (4 -{ [(1,1-dimethylethyl)karbonyl]amino}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(acetylamino)butyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [ (IR)-methyl-4-aminobutyl]benzensulfonamidu s chloridem kyseliny pivalové.
Výtěžek: 86 % molárních.
MS (ESI+): 505 (M+H)+.
Příklad 119
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{[(fenyl)karbonyl]amino}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid • *
105 * · • · · ·
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4- { [(fenyl)karbonyl]amino} - (IR)-methylbutyl) benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(acetylamino)butyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-aminobutyl]benzensulfonamidu s chloridem kyseliny benzoové.
Výtěžek: 84 % molárnich.
MS (ESI+): 525 (M+H)+.
Příklad 120
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{[(methoxy)karbonyl]amino}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
o=s=o
Cl
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{[(methoxy)karbonyl]amino}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-(acetylamino)butyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl) -N~ [(IR)-methyl-4-aminobutyl]benzensulfonamidu s methylchloroformiátem.
106
9
Výtěžek: 96 % molárních.
MS (ESI+): 479 (M+H)+.
Příklad 121
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4 -{ [(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino)-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4- { [(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino)-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(lR)-methyl-4 -(acetylamino)butyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-aminobutyl]benzensulfonamidu s di-terc-butyldikarbonátem.
Výtěžek: 91 % molárních.
MS (ESI+): 521 (M+H)+.
Příklad 122
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{ [(fenoxy)karbonyl]amino)-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
Cl
107
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{ [(fenoxy)karbonyl]amino}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně j ako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) - Jí- [ (IR) -methyl-4 - (acetyl amino)butyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-aminobutyl]benzensulfonamidu s fenylchloroformiátem.
Výtěžek: 82 % molárních.
MS (ESI+): 541 (M+H)+.
Příklad 123
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{ [(benzoxy)karbonyl]amino}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
Cl
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{[(benzoxy)karbonyl]amino}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl) -N-[(IR)-methyl-4-(acetylamino)butyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-aminobutyl]benzensulfonamidu s benzylchloroformiátem.
Výtěžek: 81 % molárních.
MS (ESI+): 555 (M+H)+.
Příklad 124
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
108
Do roztoku 4-chlor-ř/-(2,5-dichlorfenyl)-N-( (IR)-methyl-4-aminobutyl)benzensulfonamidu (0,207 g, 0,463 mmolu) v THF (3 ml) byl při teplotě 22 °C pod dusíkovou atmosférou přidán
3,4-diisopropoxy-3-cyklobuten-1,2-dion (0,0963 g, 0,486 mmolu) rozpuštěný v THF (2 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 2 2 °C. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3:7) bylo získáno 0,135 g 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(2-
-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino- (IR) -methylbutyl] benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 50 % molárních.
MS (ESI): 559,2 (M+H).
Příklad 125
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[4-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino-(IR) -methylbutyl]benzensulfonamid
Cl
109
Do roztoku 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((lR)— -methyl-4-aminobutyl)benzensulfonamidu (0,185 g, 0,455 mmolu) v THF (4 ml) byl při teplotě 22 °C pod dusíkovou atmosférou přidán 3,4-diisopropoxy-3-cyklobuten-l,2-dion (0,0948 g,
0,478 mmolu) rozpuštěný v THF (2 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 7) bylo získáno 0,182 g 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [4-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklo-butenyl)amino-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 74 % molárních.
MS (ESI): 543,2 (M+H).
Příklad 126
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-[4-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
Cl
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-aminobutyl)benzensulfonamidu (0,243 g, 0,635 mmolu) v THF (7 ml) byl při teplotě 22 °C pod dusíkovou atmosférou přidán
3,4-diisopropoxy-3-cyklobuten-1,2-dion (0,138 g, 0,698 mmolu) rozpuštěný v THF (3 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 7) bylo získáno 0,135 g 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- [4- (2-
110
-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 47 % molárních.
MS (ESI) : 527,2 (M+H) .
Příklad 127
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
Cl
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-3-aminopropyl)benzensulfonamidu (0,328 g, 0,805 mmolu) v THF (6 ml) byl při teplotě 22 °C pod dusíkovou atmosférou přidán
3,4-diisopropoxy-3-cyklobuten-1,2-dion (0,176 g, 0,885 mmolu) rozpuštěný v THF (2 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 7) bylo získáno 0,185 g 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(2-
-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 80 % molárních.
MS (ESI): 545 (M+H).
Příklad 128
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [3-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid • · · ·
111
Do roztoku 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((lR)— -methyl-3-aminopropyl)benzensulfonamidu (0,389 g, 0,995 mmolu) v THF (7 ml) byl při teplotě 22 °C pod dusíkovou atmosférou přidán 3,4-diisopropoxy-3-cyklobuten-1,2-dion (0,217 g,
1,09 mmolu) rozpuštěný v THF (3 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Chromátografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 7) bylo získáno 0,243 g 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [3-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 46 % molárních.
MS (ESI) : 529,1 (M+H) .
Příklad 129
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[3-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
Cl
112
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- ( (IR) -methyl-3-aminopropyl)benzensulfonamidu (0,401 g, 1,07 mmolu) v THF (6 ml) byl při teplotě 22 °C pod dusíkovou atmosférou přidán
3,4-diisopropoxy-3-cyklobuten-l,2-dion (0,233 g, 1,18 mmolu) rozpuštěný v THF (4 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 22 °C. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 7) bylo získáno 0,392 g 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl) -N- [3 - (2 -
-isopropoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 71 % molárních.
MS (ESI): 513,1 (M+H).
Příklad 130
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(2 -{4 - chlor-N- (2,5-dichlorf enyl) -N- [ (3 -amino) - (IR) -methylpropyl ] benzensulf onamid}-3 , 4-dioxo-l-cyklobutenyl) -amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((lR)-methyl-4-aminobutyl)benzensulfonamidu (0,125 g, 0,367 mmolu) v methanolu (3,0 ml) byl při teplotě 22 °C přidán 4-chlor-N(2,5-dichlorfenyl)-N- [4-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid (0,167 g,
0,3 06 mmolu) . Výsledná reakční směs byla zahřívána k varu od zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Požadovaná sloučenina se
113 během chladnuti reakční směsi na 22 °C vyloučila z roztoku. Vyloučená látka byla odfiltrována, promyta ethylacetátem (2x4 ml) a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,140 g 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [3-(2-{4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(3-amino)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid} -3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)-amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 52 % molárních.
MS (ESI): 893,1 (M+H).
Příklad 131
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[3-(2-{4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(3-amino)-(IR)-methylpropyl]benzensulf onamid} - 3 , 4-dioxo-1-cyklobutenyl) -amino-(IR)-methylpropyl] benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-aminobutyl)benzensulfonamidu (0,189 g, 0,483 mmolu) v methanolu (4,0 ml) byl při teplotě 22 °C přidán 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [4-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid (0,214 g,
0,403 mmolu). Výsledná reakční směs byla zahřívána k varu od zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Požadovaná sloučenina se během chladnutí reakční směsi na 22 °C vyloučila z roztoku. Vyloučená látka byla odfiltrována, promyta ethylacetátem (2x4 ml) a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,174 g 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [3- (2-{4-chlor-N114
• v 9 · •
• • *· « · • · • ·
• • • ·· « • • •
• · • « • • ♦ · •
• · • • • • «
·· ·*· · ··
- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N- [(3-amino)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid} - 3 , 4-dioxo-1-cyklobutenyl) -amino-(IR)-methylpropyl ]benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 50 % molárních.
MS (ESI): 861,1 (M+H).
Příklad 132
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[3-(2-{4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(3-amino)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid} - 3 , 4 -dioxo- 1 -cyklobutenyl ) -amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-4-aminobutyl)benzensulfonamidu (0,140 g, 0,374 mmolu) v methanolu (3,0 ml) byl při teplotě 22 °C přidán 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [4-(2-isopropoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid (0,159 g,
0,311 mmolu). Výsledná reakční směs byla zahřívána k varu od zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Požadovaná sloučenina se během chladnutí reakční směsi na 22 °C vyloučila z roztoku. Vyloučená látka byla odfiltrována, promyta ethylacetátem (2x3 ml) a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,124 g 4-chlor-W- (2,5-difluorfenyl)-N-[3 - (2 -{4-chlor-N- (2,5difluorfenyl)-N-[(3-amino)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid} - 3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)-amino-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 48 % molárních.
• * · ·
115
MS (ESI): 827,2 (M+H).
Příklad 133
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-ethylthio
-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu (0,650 g,
1,24 rnmolu) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán thioethoxid sodný (0,115 g, 1,36 rnmolu). Výsledná reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 22 °C. Pak byl přidán roztok hydroxidu sodného (2 M, 3 ml) , reakční směs byla extrahována diethyletherem (2 x 20 ml), vysušena síranem sodným a přefiltrována.
Organické rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 9) bylo získáno 0,500 g 4-chlor-N-[5— -chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl] -N-[4-ethylthio-(IR)-methylbutyl] benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 87 % molárních.
MS (ESI) : 462 (M+H) .
Příklad 134
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N-[4-methylthio-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
116
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-methyl thio-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N-[4-ethylthio-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- [5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thiomethoxidem sodným.
Výtěžek: 77 % molárních.
MS (ESI+): 448 (M+H)+.
Příklad 135
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- {(IR)-methyl-4- [ (1-methylethyl)thio]butyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- {(IR)-methyl-4-[(1-methylethyl)thio]butyl}benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-ethylthio-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- [5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thioisopropoxidem sodným.
Výtěžek: 84 % molárních.
• · · ·
117
MS (ESI+): 476 (M+H)+.
Příklad 136
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl] -N-{(IR)-methyl-4-[ (1,1-dimethylethyl)thio]butylJbenzensulfonamid
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- {(IR)-methyl-4- [ (1,1-dimethylethyl)thio]butyl}benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-ethylthio-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- [5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thio-terc-butoxidem sodným.
Výtěžek: 84 % molárních.
MS (ESI+): 490 (M+H)+.
Příklad 137
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-4-(fenylthio)-butyl]benzensulfonamid
4-chlor-77- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [(IR)-methyl-4-(fenylthio)-butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N-[4-ethylthio-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- [5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thiofenoxidem sodným.
Výtěžek: 79 % molárních.
MS (ESI+): 510 (M+H)+.
Příklad 138
4-ethylthio-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [ (IR) -methyl-4-(ethylthio)-butyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-ethylthio-N-[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-17- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu (1,00 g,
1,91 mmolu) v DMF (4 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán thioethoxid sodný (0,535 g, 7,63 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 22 °C. Pak byla přidána voda (3 ml) , reakční směs byla extrahována diethyletherem (2 x 20 ml), vysušena síranem sodným a přefiltrována. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 9) bylo získáno 0,123 g 4-ethylthio-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [ (IR) -methyl-4-(ethylthio)-butyl]benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 14 % molárních.
MS (ESI+): 488 (M+H)+.
• « · *
Příklad 139
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- [5-chlor- (2-hydroxymethyl) fenyl] -2V- [4- (ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N[4-(ethylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu (0,088 g, 0,190 mmolu) v dichlormethanu (2 ml) byla při teplotě 0 °C přidána 80% (vyjádřeno v procentech hmotnostních) kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,062 g, 0,285 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 22 °C. Pak byla přidána voda (10 ml), reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 2 0 ml) , vysušena síranem sodným a přefiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze gradient 2 % objemová methanolu v chloroformu až 5 % objemových methanolu v chloroformu) bylo získáno 48,7 mg 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4- (ethyl-sulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve výtěžku 52 % molárních a 39,8 mg 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve výtěžku 44 % molárních.
MS (ESI): 494 (M+l);
MS (ESI): 478 (M+l).
Příklad 140
4-chlor-N-[5-chlor- (2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-(methylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
120
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-(methylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl] -N- [4-(methylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 61 % molárních.
MS (ESI+) : 464 (M+H) +.
Příklad 141
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [(IR)-methyl-4-(methylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
121
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-4-(methylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl] -N- [4- (methylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 71 % molárních.
MS (ESI+): 480 (M+H)+.
Příklad 142
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- {(IR)-methyl- [4- (1-methylethyl)sulfinyl]butylJbenzensulfonamid
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- {(IR)-methyl-[4-(1-methylethyl)sulfinyl]butyl}benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl) fenyl]-N- [4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]122 * · ·
-N- {(IR)-methyl-[4-(1-methylethyl)thio]butyl}benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 43 % molárních.
MS (ESI+): 492 (M+H)+.
Příklad 143
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl) fenyl]-N-{ (IR)-methyl— - [4-(1-methylethyl)sulfonyl]butyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl] -N-{ (IR)-methyl—
- [4-(1-methylethyl)sulfonyl]butylJbenzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N-[4-(ethylsulfonyl) -(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N-{[4-(1-methylethyl)thio]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 46 % molárních.
MS (ESI+): 508 (M+H)+.
Příklad 144
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- {(IR)-methyl-
- [4-(1,1-dimethylethyl)sulfinyl]butyl}benzensulfonamid « · · ·
123
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- {(IR)-methyl- [4-(1,1-dimethylethyl)sulfinyl]butylJbenzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl] -N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- [5-chlor- (2-hydroxymethyl)fenyl] -N- {(IR)-methyl-[4-(1,1-dimethylethyl)thio]butyl}benzensulfonamidu s kyselinou 3 -chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 50 % molárních.
MS (ESI+): 506 (M+H)+.
Příklad 145
4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- {(IR)-methyl—
-[4-(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]butyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- {(IR) -methyl— - [4-(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]butyl}benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-[5-chlor-(2 -hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)124 fenyl]-N- { [4-(1,1-dimethylethyl)thio]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 41 % molárních.
MS (ESI): 522 (M+H).
Příklad 146
4-ethylsulfonyl-N- [5-chlor- (2-hydroxymethyl) fenyl] -JJ- [ (IR)-methyl-4-(ethylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-ethylthio-N- [5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [(IR)-methyl-4-(ethylthio)butyl]benzensulfonamidu (0,123 g, 0,267 mmolu) v dichlormethanu (3 ml) byla při teplotě 0 °C přidána 80% (vyjádřeno v procentech hmotnostních) kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,231 g, 1,07 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 22 °C. Pak byla přidána voda (10 ml) , reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 20 ml), vysušena síranem sodným a přefiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze gradient 2 % objemová methanolu v chloroformu až 5 % objemových methanolu v chloroformu) bylo získáno 99,3 mg 4-ethylsulfonyl-N-[5-chlor-(2-hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve výtěžku 71 % molárních.
MS (ESI+): 569 (M+NH3)+.
Příklad 147
125
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylthio)-(IR)-methyl-
butyl]benzensulfonamid
Cl^ |
Π .S=°
c<
Do roztoku hydridu sodného (0,025 g, 1,03 mmolu
v tetrahydrofuranu (2 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán ethanthiol (0,096 g, 1,54 mmolu) a 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- ((IR)-methyl-4-brombutyl)benzensulfonamid (0,500 g, 1,03 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 22 °C. Pak byla přidána voda (3 ml) , reakční směs byla extrahována diethyletherem (2 x 10 ml), vysušena síranem sodným a přefiltrována. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 9) bylo získáno 0,460 g 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4- (ethylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 59 % molárních.
LC/MS: 466.
Příklad 148
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(methyl thio)butyl]benzensulfonamid
Cl
126 ··’ 1 · · · · ·· 1 · i S J · ♦ ...........
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(methylthio)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylthio) - (IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl) -N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thiomethoxidem sodným.
Výtěžek: 100 % molárnich.
MS (ESI+) : 452 (M+H)+.
Příklad 149
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR) -methyl- [4-(1-methylethyl)thio]butyl}benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-[4-(1-methylethyl)thio]butylJbenzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl] benzensulfonamidu s thiisopropoxídem sodným.
Výtěžek: 100 % molárnich.
MS (ESI+): 478 (M-H)+.
Příklad 150
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-[4-(2-methylpropyl)thio]butyl}benzensulfonamid
127
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-[4-(2-methylpropyl) thio] butyl Jbenzensulf onamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thiisobutoxidem sodným.
Výtěžek: 100 % molárních.
MS (ESI+): 494 (M+H)+.
Příklad 151
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-(4-methylthio)butyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-(4-methylthio)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(5—chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thiomethoxidem sodným.
Výtěžek: 98 % molárních.
MS (ESI+): 436 (M+H)+.
128
Příklad 152
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR) -methyl-(4-ethyl thio)butyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-(4-ethylthio)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(5—chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-brombutyl] benzensulfonamidu s thioethoxidem sodným.
Výtěžek: 92 % molárních.
MS (ESI+): 450 (M+H)+.
Příklad 153
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(methyl thio)butyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-(methylthio)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl) -N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thiomethoxidem sodným.
129 ··<♦ ·
• ··*
Výtěžek: 97 % molárních.
MS (ESI+): 420 (M+H)+.
Příklad 154
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(ethyl thio)butyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N~[(IR)-methyl-4 -(ethyl thio)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4 -(ethylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thioethoxidem sodným.
Výtěžek: 96 % molárních.
MS (ESI+): 434 (M+H)+.
Příklad 155
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(1-methyl ethylthio)butyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(1-methylethylthio)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-TV- (2,5-dichlorf enyl) -N- [4 - (ethylthio) 130
-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-4-brombutyl]benzensulfonamidu s thioisopropoxidem sodným.
Výtěžek: 89 % molárních.
MS (ESI+): 448 (M+H)+.
Příklad 156
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4-(ethylsulfinyl)-(IR)methylbutyl]benzensulfonamid
-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4 -(ethylsulfony1)-(IR)methylbutyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4-(ethylthio)(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu (0,460 g,
0,600 mmolu) v dichlormethanu (6 ml) byla při teplotě 0 °C přidána 80% hmotnostních) kyselina (vyjádřeno v procentech
3-chlorperoxybenzoová (0,166 g, 0,957 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 22 °C. Pak byla přidána voda (10 ml), reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 10 ml), vysušena síranem sodným a za sníženého tlaku, přefiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno čímž byl získán žlutý olej. Chromatografií odparku na
131 • · · · silikagelu (mobilní fáze gradient 2 % objemová methanolu v chloroformu až 5 % objemových methanolu v chloroformu) bylo získáno 0,170 g 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve výtěžku 56 % molárních a 0,130 g 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu ve výtěžku 44 % molárních.
MS (ESI): 498 (M+l);
MS (ESI): 482 (M+l).
Příklad 157
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(methylsulfinyl)-(IR)
-methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4 -(methylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-dichlor-fenyl]-N- [4-(methylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 74 % molárních.
MS (ESI+): 466 (M-H)+.
Příklad 158
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(methylsulfonyl) butyl]benzensulfonamid
132
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR) -methyl-4-(methylsulfonyl) butyl] benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4 -chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4 -(ethylsulfony1) -(IR)methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl) -N- [4-(methylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 42 % molárních.
MS (ESI + ) : 482 (M-H)+.
Příklad 159
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{(IR) -methyl-[4- (1-methylethyl)sulfinyl]butyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{(IR) -methyl- [4-(1-methylethyl)sulfinyl]butyl}benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N— -(2,5-dichlorfenyl)-N- { (IR)-methyl-[4-(1-methylethyl)thio]butylJbenzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 54 % molárních.
MS (ESI+) : 496 (M+H) + .
133 ··<
Příklad 160
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N-{ (IR) -methyl-[4 - (1-methyl ethyl)sulfonyl]butyl}benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{(IR)-methyl-[4-(1-methylethyl)sulfonyl]butylJbenzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl]-N-[4-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N— - (2,5-dichlorfenyl)-N- {[4-(1-methylethyl)thio]-(IR)-methylbutyl }benzensul fonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 38 % molárních.
MS (ESI + ) : 512 (M+H)+.
Příklad 161
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{(IR)-methyl-[4-(2-methylpropyl)sulfinyl]butyl}benzensulfonamid
4-chlor-W- (2,5-dichlorfenyl)-N-{(IR)-methyl-[4-(2-methylpropyl)sulfinyl]butyl}benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N—
134 ι
-(2,5-dichlorfenyl)-N-{(IR)-methyl-[4-(2-methylpropyl)thio]butyl}benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 29 % molárních.
MS (ESI+): 508 (M+H)+.
Příklad 162
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{(IR)-methyl-[4-(2-methylpropyl)sulfonyl]butyl}benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- { (IR)-methyl-[4 -(2-methylpropyl)sulfonyl]butyl}benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl]-N-[4-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N— - (2,5-dichlorfenyl)-N-{ [4-(2-methylpropyl)thio]-(IR)-methylbutyl} benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 35 % molárních.
MS (ESI+): 526 (M+H)+.
Příklad 163
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-(4
-methylsulfinyl)butyl]benzensulfonamid
Cl • · · ·
135
4-chlor-N- (5-chlor-2 -fluorfenyl)-N-[ (IR)-methyl-(4-methylsulfinyl)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N— - (5-chlor-2 - fluorfenyl)-N- [(IR) -methyl-(4-methylthio)butyl]benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 61 % molárních.
MS (ES1+) : 452 (M+H) : .
Příklad 164
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N-[(IR) -methyl-(4-methyl-
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-(4-methylsulfonyl) butyl] benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl]-N-[4 -(ethylsulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N—(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (4-methylthio-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 37 % molárních.
MS (ESI+): 466 (M+H)+.
Příklad 165
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR) -methyl- (4-ethylsulfinyl)butyl]benzensulfonamid /1 x
136 • · »
í tz
-ethylsulfinyl)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N—
- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(4-ethylthio)butyl]benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou. Výtěžek: 48 % molárních.
MS (ESI+): 466 (M+H)+.
Příklad 166
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N-[(IR)-methyl-(4-ethylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl) -N-[(IR)-methyl-(4-ethylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl] -N-[4 -(ethylsulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N—(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-(4-ethylthio-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 44 % molárních.
MS (ESI+): 482 (M+H)+.
Příklad 167
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-[4-(methylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[4-(methylsulfinyl) - (IR) -methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-difluor-fenyl]-N- [4-(methylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 35 % molárních.
MS (ESI+): 436 (M-H)+.
Příklad 168
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(methylsulfonyl )butyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-methyl-4-(methylsulf onyl) butyl] benzensulf onamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4 -(ethylsulfonyl)-(IR)methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl )-N- [4- (methylthio)-{IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 30 % molárních.
138
MS (ESI+): 452 (M-H)+.
Příklad 169
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N~[4 -(ethylsulfinyl) -(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR) -methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylsulfinyl) -(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N- (2,5-difluor-fenyl]-N- [4-(ethylthio)-(IR)-methylbutyl] benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 40 % molárních.
MS (ESI+): 450 (M-H)+.
Příklad 170
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR) -methyl-4 -(ethylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl) -N- [ (IR) -methyl-4 -(ethylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl) -N-[4-(ethylsulfonyl)-(IR)methylbutyl]benzensulfonamid reakcí 4-chlor-N-(2,5-difluor139 :: :* · · ·,,· .
fenyl)-N- [4 -(ethylthio)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Výtěžek: 57 % molárních.
MS (ESI+): 466 (M-H)+ .
Příklad 171
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{4-[(1-methylethyl)sultinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{4-[(1-methylethyl)sulfinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(ethylsulfinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid reakcí
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl]-N- {4-[(1-methylethyl)thio]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamidu s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou .
Výtěžek: 32 % molárních.
MS (ESI+): 464 (M-H) +.
Příklad 172
- chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-ethylthio-(IR)-methylpropyl)benzensulfonamid
Cl
140 *· ·
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((lR)-methyl-3-jodpropyl)benzensulfonamidu (0,500 g, 0,960 mmolu) v THF (2 ml) byl při teplotě 22 °C přidán thioethoxid sodný (0,080 g, 0,960 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 22 °C. Pak bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml) a promyt vodou (50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (3-ethylthio-(IR)-methylpropyl) benzensulf onamid (0,330 g) ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 77 % molárních.
MS (ESI+): (M+H)+.
Příklad 173
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [3-(ethylsulfonyl)-(IR)methylpropyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[3 -(ethylthio) (IR)-methylpropyl]benzensulfonamidu (0,330 g, 0,730 mmolu) v THF (1 ml) byla při teplotě 22 °C přidána kyselina
3- chlorperoxybenzoová (0,250 g, 0,960 mmolu). Po 2 hodinách byla reakční směs promyta vodou (50 ml) a extrahována diethyletherem (50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromátografií odparku na silikagelu (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu) bylo získáno 0,198 g
4- chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[3-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylpropyl] benzensulf onamidu ve výtěžku 56 % molárních.
MS (ESI): 483 (M+l).
* 9
141 ··*
Příklad 174
-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(5-ethylthio-(IR)-methylpentyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((IR)-methyl-5-jodpentyl)benzensulfonamidu (0,500 g, 0,938 mmolu) v THF (8 ml) byl při teplotě 22 °C přidán thioethoxid sodný (0,078 g, 0,938 mmolu). Po 12 hodinách bylo rozpouštědlo odpařeno, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml) a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(5-ethylthio-(IR)-methylpentyl)benzensulfonamid (0,300 g) ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 67 % molárních.
Příklad 175
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[5-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [5-(ethylthio)
- (IR)-methylpentyl]benzensulfonamidu (0,300 g, 0,650 mmolu) v dichlormethanu (1,5 ml) byla přidána kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,170 g, 0,970 mmolu). Výsledná reakční ····
Ί 4 O * · fe · · · * · · *_ ... «« ··♦ směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 22 °C. Produkt byl promyt vodou (50 ml) a extrahován dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu) bylo získáno 0,062 g 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [5-(ethylsulfonyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulf onamidu ve výtěžku 19 % molárních.
MS (ESI): 511.
Příklad 176
Methyl-(5R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}- 3 -thiahexanoát
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[2-jod-(IR)-methylethyl]benzensulfonamidu (0,840 g, 1,66 mmolu) a methylthioglykolátu (1,05 g, 9,90 mmolu) v diethyletheru byl při teplotě 22 °C přidán triethylamin (1,33 g, 13,2 mmolu). Výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Produkt byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahován diethyletherem, vysušen síranem sodným a přefiltrován. Odpařením za sníženého tlaku a následnou chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze 15 % objemových ethylacetátu v hexanu) byla získána sloučenina uvedená v titulu (800 mg, výtěžek 98 % molárních).
Příklad 177
143 (5R)-{ (2,5-dichlorfenyl) [(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino} - 3
-thiahexanová kyselina
Do roztoku methyl-(5R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl ) sulfonyl] amino} -3 -thiahexanoátu (0,050 g, 1,00 mmolu) v methanolu (1 ml) byl při teplotě 22 °C přidán hydroxid sodný (0,5 Μ, 1 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Methanol byl odpařen. Odparek byl zředěn etherem a promyt vodou. Spojené vodné vrstvy byly okyseleny kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a extrahovány diethyletherem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána (5R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-thiahexanová kyselina (33,3 mg, výtěžek 70 % molárních).
MS ESI: 467.
Příklad 178
Methyl-(5R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl] amino}- 3-oxido-3 -thiahexanoát
Do roztoku methyl-(5R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-thiahexanoátu (0,790 g, 1,70 mmolu) v dichlormethanu (2 ml) byla při teplotě 22 °C přidána
144 kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,350 g, 2,00 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs zředěna dichlormethanem, promyta vodou, vysušena síranem sodným a přefiltrována. Chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu) byl získán methyl-(5R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-oxido-3-thiahexanoát (0,380 g, výtěžek 46 % molárních).
MS ESI: 497.
Příklad 179
Methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}- 3 -thiaheptanoát
Do roztoku 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-TV-[3- jod-(IR) -methylpropyl]benzensulfonamidu (0,850 g, 1,64 mmolu) a methylthioglykolátu (0,174 g, 1,60 mmolu) v diethyletheru byl při teplotě 22 °C přidán triethylamin (1,94 g, 1,92 mmolu). Výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Produkt byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahován diethyletherem, vysušen síranem sodným a přefiltrován. Odpařením za sníženého tlaku a následnou chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze 15 % objemových ethylacetátu v hexanu) byl získán methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-thiaheptanoát (0,650 g, výtěžek 80 % molárních).
MS ESI: 495.
Příklad 180
(6R)-{(2 ,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfony1]amino}-3-thiaheptanová kyselina
Do roztoku methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-thiaheptanoátu (0,100 g, 0,200 mmolu) v methanolu (2 ml) byl při teplotě 22 °C přidán hydroxid sodný (1 Μ, 1 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu lha methanol byl odpařen. Odparek byl zředěn etherem a promyt vodou. Spojené vodné vrstvy byly okyseleny kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a extrahovány diethyletherem (3 x 25 ml) . Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána (6R)-{(2,5-dichlorfenyl) [(4-chlorfenyl)sulfony1]amino}-3 -thia-heptanová kyselina (0,090 g, výtěžek 90 % molárních),
MS ESI: 481.
Příklad 181
Methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}- 3-oxido-3-thiaheptanoát
Methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3,3-dioxido-3-thiaheptanoát φ · φ
Do roztoku methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-thiaheptanoátu (0,650 g, 1,30 mmolu) v dichlormethanu (5 ml) byla při teplotě 22 °C přidána kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,452 g, 2,60 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs promyta vodou, extrahována dichlormethanem, vysušena síranem sodným a přefiltrována. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu) byl získán methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-oxido-3-thiaheptanoát ve výtěžku 46 % molárních (0,380 g) a methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl) [(4 -chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3,3-dioxido-3-thiaheptanoát ve výtěžku 50 % molárních (0,340 g).
MS ESI: 527.
Příklad 182 (6R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3— oxido-3-thiaheptanová kyselina
Do roztoku methyl-(6R)-{ (2,5-dichlorfenyl) [(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-oxido-3-thiaheptanoátu (0,150 g, 0,290 mmolu) v methanolu (4 ml) byl při teplotě 22 °C přidán hydroxid sodný (1 M, 2 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána ·
147 po dobu lha methanol byl odpařen. Odparek byl zředěn etherem a promyt vodou. Spojené vodné vrstvy byly okyseleny kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a extrahovány diethyletherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána (6R)- { (2,5-dichlorfenyl) [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-oxido-3-thiaheptanová kyselina, 3-oxid (0,130 g, výtěžek 85 % molárních).
MS ESI: 497.
Příklad 183 (6R)-{(2,5-dichlorfenyl)((4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3,3-dioxido-3-thiaheptanová kyselina
Do roztoku methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl) [(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino)-3,3-dioxido-3-thiaheptanoátu (0,150 g, 0,290 mmolu) v methanolu (4 ml) byl při teplotě 22 °C přidán hydroxid sodný (1 M, 2 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 h a methanol byl odpařen. Odparek byl zředěn diethyletherem a promyt vodou. Spojené vodné vrstvy byly okyseleny kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a extrahovány diethyletherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána (6R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino)-3,3-dioxido-3-thiaheptanová kyselina (0,140 g, výtěžek 90 % molárních).
MS ESI: 513.
Příklad 184
148
- chlor-TV- [5-chlor-2 - (hydroxymethyl) fenyl ] -N- {4 - [ (methyl amino)sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid
OH
Cl
Cl
Do roztoku (4R)-{[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]- [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu (150 mg,
0,276 mmolu) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán roztok methylaminu v THF (2 M, 1,38 ml, 2,76 mmolu) . Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 22 °C přes noc. Pak byla do reakční směsi přidána kyselina chlorovodíková (1 Μ, 1 ml) a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán bezbarvý olej. Tento olej byl čištěn preparativní HPLC, čímž byl získán 4-chlor-N-[5chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- {4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid ve výtěžku 64 % molárních.
MS (ESI): 495 (M+l).
Příklad 185
4-chlor-W- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl] -N-[4-(aminosulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
Cl
OH
Cl s=°
«· *··
149
- chlor-N- [5-chlor-2 -(hydroxymethyl)fenyl]-N- [4 -(aminosulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl] -N- {4- [ (methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino)pentylsulfonylchloridu s amoniakem.
Výtěžek: 60 % molárnich.
MS (ESI+): 481 (M+H)+.
Příklad 186
4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-(dimethylaminosulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N-[5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- [4-(dimethylaminosulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- {4 - [ (methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentylsulfonylchloridu s dimethylaminem.
Výtěžek: 73 % molárnich.
MS (ESI+): 509 (M+H)+.
Příklad 187
4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- (4-(N-(cyk1opropylmethyl)-N- [3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]aminosulfonyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
150
4-chlor-N-[5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- (4-(N-(cyklopropylmethyl)-N- [3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]aminosulfonyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-[5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl] -N-[4- [ (methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{[5-chlor-2-(acetoxymethyl)fenyl]-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminoJpentylsulfonylchloridu s N-(cyklopropylmethylN- [3 -(lH-imidazol-1-yl)propyl]aminem.
Výtěžek: 49 % molárních.
MS (ESI+): 643 (M+H)+.
Příklad 168
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [4 -(methylaminosulfonyl) (IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
Do roztoku (4R)-{ (2,5-dichlorfenyl)-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentylsulfonylchloridu (212 mg, 0,420 mmolu) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán methylamin (52,0 mg, 1,67 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě
151 °C přes noc. Pak byla do reakční směsi přidána kyselina chlorovodíková (1 Μ, 1 ml) a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán bezbarvý olej . Tento olej byl čištěn preparativní HPLC, čímž byl získán 4-chlor-JV-(2,5-dichlorf enyl) -N- [4 - (methyl ami nosulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid ve výtěžku 84 % molárních.
MS (ESI): 499 (M+l).
Příklad 189
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(aminosulfonyl)-(IR)
-methylbutyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(aminosulfonyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- {4 -[(methylamino)sulfonyl]- (IR)-methylbutylJbenzensulfonamid reakcí (4R)-{ (2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s amoniakem.
Výtěžek: 41 % molárních.
MS (ESI+): 485 (M+H)+.
Příklad 190
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4 -[(ethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
* 4· 4
4« • · 444· • w 4 · 4 · φ * 4 • 4 4 4 4
• 4 * · ··· • 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4
4 9 44 • ♦ 44 M· 4 4 4 4 <4 4
152
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4-[(ethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl) [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s ethylaminem.
Výtěžek: 37 % molárních.
MS (ESI+): 513 (M+H)+.
Příklad 191
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4 -[(2-methylpropylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4- [(2-methylpropylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s isobutylaminem.
Výtěžek: 66 % molárních.
MS (ESI+): 541 (M+H)+.
Příklad 192
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-l\T- (2,5-dichlorfenyl) -N- (4- [ (dimethylamino) sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s dimethylaminem.
Výtěžek: 65 % molárních.
MS (ESI+): 513 (M+H)+.
Příklad 193
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(diethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4-[(diethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino) • · sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentylsulfonylchloridu s diethylaminem.
Výtěžek: 59 % molárních.
MS (ESI+): 541 (M+H)+.
Příklad 194
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4- {[N-(1-methylethyl)methylamino]sulfonyl}-(IR)-methylbutyl) benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{ [N- (1-methylethyl)methylamino]sulfonyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino)pentylsulfonylchloridu s N- (1-methylethyl)methylaminem.
Výtěžek: 37 % molárních.
MS (ESI+): 541 (M+H)+.
Příklad 195
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4 -{ [N-(cyklopentyl)methylamino]sulfonyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
4-chlor-TV- (2,5-dichlorfenyl) -N- (4 - { [2V- (cyklopentyl) methylamino]sulfonyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- {4- [ (methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s N- (cyklopentyl)methylaminem.
Výtěžek: 15 % molárních.
MS (ESI+): 567 (M+H)+.
Příklad 196
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(1-azetidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4 -[(1-azetidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s azetidinem.
Výtěžek: 24 % molárních.
15$
MS (ESI+): 526 (M+H) + .
Příklad 197
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(1-pyrrolidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(1-pyrrolidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentylsulfonylchloridu s pyrrolidinem.
Výtěžek: 61 % molárních.
MS (ESI + ) : 539 (M+H)+.
Příklad 198
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4 -[(4-morfolinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)15?
sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentylsulfonylchloridu s morfolinem.
Výtěžek: 37 % molárních.
MS (ESI+): 555 (M+H)+.
Příklad 199
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4- [(4-thiomorfolinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(4-thiomorfolinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentylsulfonylchloridu s thiomorfolinem.
Výtěžek: 64 % molárních.
MS (ESI + ) : 571 (M+H)+.
Příklad 200
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4 -{ [(tetrahydro-1,1dioxid.o-3-thienyl) amino] sulfonyl} - (IR) methylbutyl)benzensulfonamid
• · ·
-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{ [(tetrahydro-1,1dioxido-3-thienyl)amino]sulfonyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5dichlorfenyl)-N- {4 - [(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-dichlorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminoJpentylsulfonylchloridu s tetrahydro-1,1
-dioxido-3-thienylaminem.
Výtěžek: 23 % molárních.
MS (ESI+): 603 (M+H)*.
Příklad 201
-chlor-N-(5 -chlor-2 - fluorfenyl)-N-(4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{4-[(methylamino) sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(5-
♦
-chlor-2-fluorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentylsulfonylchloridu s methylaminem.
Výtěžek: 81 % molárních.
MS (ESI+): 483 (M+H)+.
Příklad 202
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N- {4- [ (dimethylamino) sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(5-chlor-2-fluorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s dimethylaminem.
Výtěžek: 85 % molárních.
MS (ESI+): 497 (M+H)+.
Příklad 203
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{4-[(1-pyrrolidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
Cl ··♦·
A « · ···
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{4 -[(1-pyrrolidiny1)sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-.N-(2,5-dichlorfenyl)-2V-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(5-chlor-2-fluorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s pyrrolidinem.
Výtěžek: 86 % molárních.
MS (ESI+): 523 (M+H)+.
Příklad 204
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- (4- [ (methylamino) sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {4 - [(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-difluorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s methylaminem.
Výtěžek: 86 % molárních.
MS (ESI+): 467 (M+H)+.
Příklad 205
-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{4 -[(dimethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid ·· ··*· • · · • · · ♦· íeu : í *
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-difluorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfonylchloridu s dimethylaminem.
Výtěžek: 90 % molárních.
MS (ESI + ) : 481 (M+H)+.
Příklad 206
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{4-[(1-azetidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
- chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{4-[(1-azetidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid byl připraven stejně jako 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid reakcí (4R)-{(2,5-difluorfenyl)[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentylsulfony1chloridu s azetidinem.
Výtěžek: 50 % molárních.
MS (ESI+): 493 (M+H)+.
162!
«· ···· v · · • · · » • · · « · ·» ··· *
d ·*
· • 9 « ·
• • · ·
• • ·
» ♦··
Příklad 207
Obecné reakční schéma
207 je podrobněji popsáno v následujícím textu.
Schéma 207
Do míchaného
(1,5 g, 11 roztoku salicylamidu mmolu) v benzenu (15 ml) byl za laboratorní teploty přidán
N- (3-hydroxypropyl)piperidin (1,43 g, mmolu), trifenylfosfin (2,62 g.
mmolů) během 15 minut diethylazodikarboxylát (DEAD) (1,74 g,
10,0 mmolu) v benzenu (5 ml). Reakční směs pak byla ponechána míchat po dobu 40 h za laboratorní teploty a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml). Dichlormethanový roztok byl promyt NaOH (1,0 M, 2 x 75 ml) , vodou (2 x 75 ml) a extrahován HC1 (1,0 M, 3 x 40 ml) . Hodnota pH chlorovodíkového roztoku byla upravena přidáním pevného NaOH na 14, Čímž byl získán kalný roztok, který byl extrahován dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené dichlormethanové roztoky byly promyty vodou (2 x 50 ml), vysušeny bezvodým síranem horečnatým,
163
přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 2,05 g světle žlutého oleje (výtěžek 78 % molárních).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,20 (dd, 1H) , 7,9 (brs,lH), 7,44 (m,1H), 7,05 (t,lH), 7,99 (d,1H), 6,6 (brs,lH),
4,15 (t,2H), 2,65-2,27 (m, 6H) , 2,05 (p,2H), 1,67-1,54 (m,2H) ,
1,45-1,38 (m,2H).
Do míchaného roztoku uvedeného amidu (1,5 g, 6,4 mmolu) v bezvodém THF (40 ml) byl za laboratorní teploty přidán pevný tetrahydridohlinitan lithný (473 mg, 11,8 mmolu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 h, ochlazena na laboratorní teplotu a reakce byla ukončena NaOH (1,0 , 0,5 ml) . Sraženina byla odfiltrována přes křemelinu a křemelina byla promyta ethylacetátem (30 ml). filtrát byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a promyt vodou (2 x 75 ml), vysušen bezvodým síranem horečnatým, odfiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 1,1 g produktu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 96 % molárních).
1H NMR (3 00 MHz,
CDC13) δ (ppm): 7,26-7,20 (m,2H),
6,90-6,86 (m, 2H) , 4,02 (t,2H)
3,84 (s,3H), 2,59-2,43 (m,6H),
1,48-1,46 (m,2H).
Do chlazeného roztoku (0 °C, ledová lázeň) diaminu (500 mg,
2,0 mmolu) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán suchý pyridin (164 pl, 2,0 mmolu) a 4-chlorbenzensulfonylchlorid (422 mg,
2,0 mmolu) . Reakční směs byla ponechána míchat po dobu 2 h při teplotě 0 °C a pak odpařena za sníženého tlaku.
Krystalizací (ethylacetát/hexan) surové směsi byl získán požadovaný produkt ve formě hydrochloridu (840 mg světle žluté pevné látky, výtěžek 99 XH NMR (300 MHz, % molárních).
CDC13) δ (ppm) :
7,64-7,59 (m,2H),
7,34-7,26 (m,2H), 7,20 (t,1H), 7,28-7,24 (m,1H), 6,86 (m, 1H),
6,61 (d,lH), 4,10 (t,2H), 4,04 (d,2H),
3,54 (d,2H) , 3,43
1,87-1,72 (m,4H).
I
Obecný postup Mitsunobuovy alkylace sulfonamidu alkoholy
Do roztoku sulfonamidu (ΆΑ) (1,0 mmolu) v bezvodém THF (10 ml) byl za laboratorní teploty přidán, v uvedeném pořadí, trifenylfosfin (1,5 mmolu), příslušný alkohol (1,5 mmolu) a DEAD (1,5 mmolu) . Čirá reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty a pak odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografii na silikagelu (mnohonásobné vymytí, 200 ml ethylacetátu, 300 ml až 500 ml 0,5 % objemových triethylaminu a 0,5 % objemových methanolu v ethylacetátu). Požadovaný produkt byl izolován ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 45 % molárních až 65 % molárních).
Volná báze byla rozpuštěn v dichlormethanu, do kterého byl přidán přebytek 1,0 M roztoku HC1 v diethyletheru. Výsledný roztok byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána bezbarvá pevná látka. Hydrochlorid byl čištěn prolitím přes krátkou silikagelovou kolonu (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt v dobrém výtěžku.
Sloučeniny v příkladech 208-222 byly připraveny podle schématu popsaného v předcházejícím příkladu.
Příklad 208
Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklopentylmethyl-N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,34 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu v dichlormethanu).
165 ΊΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,82-7,80 (m,2H),
7.65- 7,62 (m,2H), 7,35 (t,lH), 7,22-7,17 (m,1H), 6,95-6,90 (m,2H), 4,31 (s,2H), 4,14 (t,2H), 3,67-3,45 (m,4H), 3,03 (t,2H), 2,36 (d,2H), 2,44-2,35 (m,2H), 2,03-1,84 (m,5H),
1.66- 1,62 (m,2H), 1,38-1,24 (m,6H), 0,97-0,96 (m,2H).
Příklad 209
Hydrochlorid 4-chlor-N- (1-methylbutyl)-N-{2 -[3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,34 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu v dichlormethanu).
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,84-7,82 (m,2H),
7,62-7,60 (m,2H), 7,35-7,26 (m,2H), 6,97-6,89 (m,2H), 4,90 (d,lH), 4,32 (d,lH), 4,13 (t,lH), 3,84 (m,1H), 3,59-3,40 (m,4H), 3,03-2,96 (m,2H), 2,36-2,27 (m,2H), 1,97-1,48 (m,6H),
1,15-0,97 (m,4H), 0,83 (d,3H), 0,63 (t,3H).
13C NMR (75 MHz, CD30D) δ (ppm): 159, 3, 141,0, 138,0,
132,1, 130,6, 130,5, 129,9, 126,6, 121,8, 112,3, 66,0, 56,1,
55,4, 54,5, 44,2, 38,6, 25,3, 24,3, 22,8, 20,8, 18,2, 14,0.
ESI vypočteno pro C26H37C1N2O3S [MH+] 493; zjištěno: 493.
Příklad 210
Hydrochlorid N-allyl-4-chlor-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
166
Rf = 0,28 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu v dichlormethanu).
NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,64 (m,2H), 7,40 (m,2H), 7,09 (m, 1H) , 6,95 (m,1H), 6,71 (dt,2H), 5,14 (m,1H), 4,65 (d,2H), 4,22 (s,2H), 3,90 (t,2H), 3,46-3,16 (m,6H), 2,80 (m,2H), 1,78-1,29 (m,6H).
Příklad 211
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2-methyl-2-propenyl)-N- {2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,2 6 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu v dichlormethanu).
TH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,62 (m,2H), 7,41 (m,2H),
7,08 (m,lH), 6,91 (dd, 1H) , 6,67 (dt,2H), 4,39 (s,2H), 3,89 (t,2H), 3,46-3,27 (m,6H) , 2,82 (m,2H), 2,09 (m,2H), 1,81-1,11 (m, 9H) .
Příklad 212
Hydrochlorid 4 -chlor-N-(4-nitrobenzyl)-N- (2-[3-(1-piperidinyl) propoxy] benzyl}benzensulfonamidu
167
Rf = 0,24 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 objemově).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,86-7,81 (m, 4H), 7,60 (m,2H), 7,10-6,99 (m,4H), 6,66 (t,lH), 6,48 (d,1H), 4,33 (s,2H), 4,19 (s,2H), 3,82 (t,2H), 3,56-3,45 (m,4H), 2,98-2,96 (m,2H), 2,24-2,14 (m,2H), 1,72-1,36 (m,6H).
Příklad 213
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy] benzyl}-N- (3-pyridinylmethyl)benzensulfonamidu
Rf - 0,2 0 (mobilní fáze 4 % objemová methanolu a 1 % objemové triethylaminu v dichlormethanu).
TH NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 8,25-8,15 (m,2H),
7,96-7,93 (m,2H), 7,71-7,68 (m,2H), 7,43 (d,1H), 7,17-7,11 (m,3H), 6,81-6,79 (m,1H), 6,60-6,57 (m,1H).
168 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 158,5, 148,9, 147,6,
140.7, 138,3, 138,1, 133,0, 131,6, 131,0, 130,3, 123,6, 121,8,
111.8, 65,5, 56,1, 54,6, 51,7, 50,3, 25,3 24,4, 22,9.
Příklad 214
Hydrochlorid 4-chlor-N-((IR)-methylbutyl)-N-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,28 (mobilní fáze 4 % objemová methanolu a 1 % objemové triethylaminu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,84-7,82 (m,2H),
7,62-7,60 (m,2H), 7,35-7,26 (m,2H), 6,97-6,89 (m,2H), 4,90 (d,lH), 4,32 (d,lH), 4,13 (t,lH), 3,84 (m,1H), 3,59-3,40 (m,4H), 3,03-2,96 (m,2H), 2,36-2,27 (m,2H), 1,97-1,48 (m,6H),
1,15-0,97 (m,4H), 0,83 (d,3H), 0,63 (t,3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 159,3, 141,0, 138,0,
132,1, 130,6, 130,5, 129,9, 126,6, 121,8, 112,3, 66,0, 56,1,
55,4, 54,5, 44,2, 38,6, 25,3, 24,3, 22,8, 20,8, 18,2, 14,0.
ESI vypočteno pro C26H37C1N2O3S [MH+] 493; zjištěno: 493.
Příklad 215
Hydrochlorid 4-chlor-N-((1S) -methylbutyl)~N- (2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
169
Rf = 0,28 (mobilní fáze 4 % objemová methanolu a 1 % objemové triethylaminu v dichlormethanu).
rH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7, 84-7,82 (m,2H),
7,62-7,60 (m,2H), 7,35-7,26 (m,2H), 6,97-6,89 (m,2H), 4,90 (d,lH), 4,32 (d,lH), 4,13 (t,lH), 3,84 (m,1H), 3,59-3,40 (m,4H), 3,03-2,96 (m,2H), 2,36-2,27 (m,2H), 1,97-1,48 (m,6H),
1,15-0,97 (m,4H), 0,83 (d,3H), 0,63 (t,3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 159,3, 141,0, 138,0,
132,1, 130,6, 130,5, 129,9, 126,6, 121,8, 112,3, 66,0, 56,1,
55,4, 54,5, 44,2, 38,6, 25,3, 24,3, 22,8, 20,8, 18,2, 14,0.
ESI vypočteno pro C25H37C1N2O3S [MH+] 493; zjištěno: 493.
Příklad 216
Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklopropylmethyl-N-{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
Rf - 0,25 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu v dichlormethanu).
170 • ♦
CD3OD) δ (ppm): 7,84 (d,2H)
7,62 (d,2H), 3H NMR (300 MHz,
7,30 (dt,2H), 7,21
(s,2H) , 4,13 (t,2H)
(t,2H) , 2,88 (d,2H),
1,49 (m,1H), 0,61-0
-0,14 (m,2H).
(dd,2H), , 3,63
6,98 (t, 2H) , 6,94
2,34-2,28 (m,2H), 1,94-1,79 ,54 (m,1H), 0,24-0,21 13C NMR (75 MHz, CD30D) δ (ppm):
158,6, (m, 5H) , (m,2H), -0,
140, 139,4,
4,42
1,6912 až
132,2,
130,9, 130,6, 130,0, 125,1,
121,8,
112,4,
66,0, 56,1,
54,4,
53,8, 50,0, 25,3, 24,3, 22,8,
11,28,
4,7.
zjištěno: 477.
Příklad 217
Hydrochlorid
4-chlor-N- (5-hexynyl)-N- {2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf
0,19 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 objemové triethylaminu v 1H NMR (30 ethylacetátu).
7,10-7,09 (m,1H),
1,93-1,68 (m,8H),
3,33 (m,2H), 2,
7,66-7,31 (m,2H) 13C NMR (75
) MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,86-7,83 (m,2H)
, 7,22-7,31 (m,2H), 7,22-7,19 (m, 1H)
7,00-6,92 (m,2H), 4,41 (s,2H), 4,15 (t,2H)
9 (m,2H), 2,34-2,245 (m,2H), 2,17 (t,1H)
1,22-1,15 (m,4H).
MHz, CD3OD) δ (ppm) : 159,1, 140, 6, 139,2
f
I f
i t
r r
8, 85,1,
2, 112
133,0, 131,6, 131,1, 130,5, 125,03, 122
70,3,
66,3, 56,1, 54,9, 50,9, 29,4, 26,9, 25,7,
24,7,
23,2, 18,
ESI vypočteno pro C27H35CIN2O3S [MH+] 503; zjištěno: 503.
to
Příklad 218
Hydrochlorid 4-chlor-N-(4-methylpentyl) -N-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
Rf = 0,33 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu v ethylacetátu).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,86-7,83 (m,2H),
7,66-7,63 (m,2H), 7,36-7,31 (m,2H) , 7,18 (m,2H) , 7,94 (dt,2H),
4,36 (S,2H), 4,14 (t,2H), 3,67-3,51 (m,4H), 3,07-2,90 (m,4H),
2,30 (m,2H), 2,00-1,50 (m,6H), 0,84 (m,2H), 0,68 (d,6H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 157,8, 139, 3, 138,1,
131,8, 130,3, 129,9, 129,3, 123,9, 120,9, 111,5, 55,4, 53,8,
49,7, 48,6, 35,9, 27,8, 26,9, 24,6, 23,5, 22,0.
Příklad 219
Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklobutylmethyl-N- {2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,3 8 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu v ethylacetátu).
172
NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,67 (d,2H), 7,47 (d,2H),
7,18-7,01 (m,2H), 6,82-6,72 (m,2H), 4,13 (s,2H), 3,95 (t,2H), 3,47 (m,2H), 3,33 (m,2H), 2,83 (m,4H), 2,11 (m,2H), 1,93-1,07 (m,13H) .
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,6, 140,2, 138,7,
132,5, 131,1, 130,7, 130,3, 125,2, 121,8, 112,4, 66,0, 56,2,
55,01, 54,7, 51,0, 36,1, 27,1, 25,5, 24,4, 22,9, 18,6.
ESI vypočteno pro C26H3sC1N2O3S [MH+] 491; zjištěno: 491.
Příklad 220
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl} -N-(4-pyridinylmethyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,23 (mobilní fáze 5 % obj emových methanolu
v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,86-7,82 (brs,2H),
7,22-7,18 (brs,2H), , 6,97-6,89 (brs,4H), 6,38-6,32 (brs,2H),
6,00-5,83 (brs, 2H) , 4,55 (brs,4H), 3,81-3 ,65 (m,4H) , 3,35-3,25
(m,2H), 2,97-2,83 (m,4H), 2,35-2,28 (m,2H), 1,64-1,61
(brs,2H) , 1,22-1,06 (m, 5H) .
13C NMR (75 MHz, CD30D) δ (ppm): 161,7, 158,5, 142,02,
140.9, 137,5, 132,0, 126,9, 123,4, 121,9, 112,1, 66,2, 56,2,
54.9, 54,8, 52,6, 52,0, 25,5, 24,4, 22,9.
Příklad 221
173
Hydrochlorid • « · e ♦
(mobilní
-piperidinyl)-
objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu v ethylacetátu).
3H NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm) : 7,64 (d,2H),
7,05-6,86 (m,5H), 6,70 (m,2H) , 6,58 (t,lH), 6,47 (s,2H), 3,98 (s,2H) , 3,68 (t,2H) ,
3,38 (m, 2H) ,
2,75 (t,2H), 13 C NMR (m,6H).
(75 MHz, CD30D) δ (ppm): 159,6,
139,5, 133,8,
132,3, 131,9, 131,4,
130,4,
130,2,
122,8, 113,3,
66,9, 57,5, 55,9, 53,7, 51,5, 26,5,
7,40 (d,2H) ,
(d, 1H ), 4,19
3,18 (m,2H),
141,4, 140,3,
129,4, 125,2,
25,6, 24,0.
Příklad 222
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-N-{2 - [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
F
174
Rf = 0,29 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu v ethylacetátu).
NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm) : 7,91-7,87 (m,2H),7,017,67 (m,2H), 7,14 (m,2H), 6,76 (m,2H), 4,36 (d,2H),3,99 (d,2H), 3,61-3,47 (m, 4H) , 3,03 (m,2H) , 2,28 (m,2H) , 1,93-1,54 (m, 6H) .
13C NMR (75 MHz, CD30D) δ (ppm): 157,9, 140,5, 137,6,
133,3, 130,9, 130,6, 130,0, 127,5, 121,2, 111,2, 65,5,55,8,
54,2, 51,1, 41,5, 24,9, 24,1, 22,5.
ESI vypočteno pro C2eH2BClF5N2O3S [MH+] 603; zjištěno:
603.
Příklad 223
Obecné reakční v následujícím textu.
schéma 223 je podrobněji popsáno
Schéma 223 diethylazodikarboxylát
O
175 r « v w * w · ·· ♦·· ··· ··· ·· ·**
Methyl-[2-(3'-piperidinylpropyloxy)Jbenzoát
Do roztoku methylsalicylátu (15,0 g, 98,8 mmolu) v suchém benzenu (300 ml) byl přidán trifenylfosfin (25,8 g, 98,8 mmolu) a N-(3-hydroxypropyl)-piperidin (14,12 g,
98,8 mmolu). Čirá reakční směs byla ledovou lázní ochlazena na teplotu 0 °C a pak byl po kapkách během 15 minut přidán diethylazodikarboxylát (DEAD) (16,5 ml, 108,7 mmolu). Reakční směs byla pomalu ponechána ohřát na laboratorní teplotu a ponechána míchat po dobu 15 h za laboratorní teploty. Reakční směs byla přefiltrována, aby se odstranil vysrážený trifenylfosfinoxid a filtrát byl extrahován 1,0 M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a pH spojených chlorovodíkových extraktů bylo upraveno na hodnotu 9 přidáváním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Bazický roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 75 ml), vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 20,97 g světle žlutého oleje (výtěžek 77 % molárních).
TH NMR (3 0 0 MHz, CDC13) δ (ppm) : 7,7 0 (dd, 1,8 hz, 1H) ,
7,42 (dt, 1,5 Hz, 1H) , 6,99-6,94 (m,2H), 4,08 (t,2H), 3,88 (s,3H), 2,58-2,45 ((m,6H), 2,04 (p,2H), 1,65-1,60 (m,4H), 1,47-1,45 (m,2H).
-(3'-piperidinylpropyloxy)benzylalkohol
Do suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (5,48 g, 144 mmolú) v bezvodém THF (500 ml) byl během 30 minut přidán roztok methylesteru (20 g, 72,1 mmolu) v THF (200 ml). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 h, ochlazena na teplotu 0 °C a pak byla reakce ukončena vodou (5,48 ml) 15% roztokem hydroxidu sodného (vyjádřeno v procentech objemových) (5,48 ml) a nakonec opět vodou (16,5 ml). Krystalická sraženina byla přefiltrována přes křemelinu. Filtrát byl odpařen, čímž bylo získáno 18,9 g
176
surového produktu, který byl čištěn chromatografii na silikagelu (mobilní fáze 2 % objemová methanolu v chloroformu), čímž bylo získáno 17,89 g produktu ve formě bílé krystalické pevné látky (výtěžek 91 % molárních).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,27-7,22 (m,2H),
6,96-6,89 (m,2H), 4,63 (s,2H), 4,07 (t, J=, 2H) , 2,55-2,40 (m,6H), 2,00 (p,2H), 1,66-1,58 (m,4H), 1,46-1,43 (m,2H).
Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
3-chlor-6-(3'-piperidinylpropyloxy)benzylalkohol
2-(3'-piperidinylpropyloxy)fenethylalkohol
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,23-7,12 (m, 2H) ,
6,90-6,83 (m,2H), 4,05 (t,2H), 3,83 (t,2H), 2,91 (t,3H),
2,51-2,47 (m,6H), 1,99 (p,2H), 1,72-1,58 (m,4H), 1,48-1,40 (m,2H).
3-(3'-piperidinylpropyloxy)benzylalkohol
ΎΊΊ
-(3-Ν, Ν' -dimethylaminopropyloxy)benzylalkohol
2-hydroxymethyl-3 -(3'-piperidinylpropyloxy)naftalen
1-hydroxymethyl-2 -(3'-piperidinylpropyloxy)naftalen
2-hydroxymethyl-l-(3'-piperidinylpropyloxy)naftalen
3-(3'-piperidinylpropyloxy)-2-hydroxymethylpyridin
178
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,14 (dd,1H),
7,20-7,12
(p,2H), 1,64-1,57 (m,4H), 1,46-1,44 (m,2H).
Methyl-2-(3-brompropyloxy)benzoát
Do míchaného roztoku methylsalicylátu (4,0 g, 26,3 mmolu) v suchém THF (100 ml) pod argonovou atmosférou byl přidán trifenylfosfin (6,9 g, 26,3 mmolu) a 3-brompropanol (3,66 g,
26,3 mmolu). Reakční směs byla ledovou lázní ochlazena na teplotu 0 °C a pak byl po diethylazodikarboxylát (DEAD) směs byla ponechána míchat kapkách během 15 minut přidán (4,55 ml, 28,9 mmolu). Reakční po dobu 15 h za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku.
Zsíkaný surový produkt byl čištěn chromatografii na silikagelu (mobilní fáze, hexan : ethylacetát, 10 : 1) , čímž bylo získáno
4,5 g požadovaného produkt ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 63 % molárních).
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,83-7,99 (dd,1H), 7,49-7,44 (t,lH), 7,00-6,97 (m,2H), 4,19 (t,2H), 3,89 (s,3H), 3,71 (t,2H), 2,36 (p,2H).
Methyl-2-(3-pyrrolidinylpropyloxy)benzoát
179
Methyl-2 - (3 -brompropyloxy)benzoát rozpuštěn v čistém (4,0 g, 11,3 mmolu) byl a míchán za laboratorní teploty po dobu
h. Reakční sníženého tlaku.
Odparek byl pak byla odpařena za rozpuštěn v dichlormethanu a směs promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 3,8 g bezbarvého oleje (výtěžek 99 % molárních).
XH NMR (CDC13) δ (ppm) : 7,79-7,77 (d,1H), 7,47 (t,lH),
6,99-6,94 (m,2H), 4,11 (t,2H), 3,89 (s,2H), 2,67 (t,2H), 2,57 (brs,4H), 2,06 (p,2H), 1,87 (brs,4H).
2-(3-pyrrolidinylpropyloxy)benzylalkohol
Do suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (0,9 g,
3,6 mmolu) v bezvodém THF (100 ml) byl během 10 minut přidán roztok methylesteru (3,0 g, 11,8 mmolu) v THF (10 ml) . Reakční směs byla po dobu 6 h zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu 0 °C reakce byla ukončena vodou
15% roztokem hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (0,9 ml) a nakonec opět vodou (2,7 ml). Krystalická sraženina byla pře f i11 rována přes křemelinu. Filtrát byl odpařen, čímž bylo získáno
2,3 g surového produkt, který pak byl čištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan :
ethylacetát, 5:1), čímž
180 bylo získáno
2,02 g produktu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 76 % molárních).
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,26-7,22 (m, 2H) ,
6,95-6,88 (m,2H), 4,61 (s,2H), 4,1 (t,2H), 2,68 (t,2H), 2,54 (brs,4H),
2,03 (p,2H), 1,85-1,81 (m,4H).
Obecný postup pro syntézu 4-chlorbenzensulfanilidů
K 1,0 g aminu rozpuštěného v dichlormethanu (20 ml) nebo 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 1,1 ekvivalentu pyridinu a 1,0 ekvivalentu 4-chlorbenzensulfonylchloridu. Reakční směs byla opatrně zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc a pak ochlazena na laboratorní teplotu. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a surový produkt byl krystalizován ze směsi dichlormethanu s hexanem, čímž byl získán produkt ve výtěžku 90 % molárních až 95 % molárních.
Obecný postup pro přípravu 4-chlorbenzensulfonamidu
Do dvoufázové směsi alkylaminů (1,0 g) ve vodě (20 ml) bylo přidáno 1,6 ekvivalentu pevného hydrogenuhličitanu sodného a 1,0 ekvivalentu 4-chlorbenzensulfonamidu. Heterogenní směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h, pak ochlazena na laboratorní teplotu a okyselena pomocí 1,0 M kyseliny chlorovodíkové na pH 1. Vysrážený produkt byl odfiltrován, promyt vodou a krystalizován ze směsi ethylacetátu s hexanem, čímž byl získán krystalický sulfonamid ve výtěžku 85 % molárních až 95 % molárních.
Obecný postup pro alkylací 4-chlorbenzensulfonamidů
Do míchaného roztoku 2-(3'-piperidinylpropyloxy)benzylalkoholu (1,0 ekvivalentu) v THF (10 ml/mmolu) bylo přidáno
1,5 ekvivalentu trifenylfosfinu a 4-chlorbenzensulfonamidů a
1,5 ekvivalentu diethylazodikarboxylátu (DEAD). Reakční směs byla míchána po dobu 12 h za laboratorní teploty a pak odpařena za sníženého tlaku. Surová směs byla čištěna
181 ·*♦ · · « ·· ♦ • · · ·· ·· · ··· ♦ · · ·· « · 9 9· • · ·· · · · « ♦· • » * * · e »«
9· ·«· ··· ··« ♦···· chromatografií (mnohonásobné vymytí 200 ml ethylacetátu a pak 0,5 % objemových methanolu a 0,5 % objemových triethylaminu v ethylacetátu), čímž bylo získáno 45 % molárních až 60 % molárních produktu ve formě bezbarvého oleje (volná báze). Volná báze byla rozpuštěna v dichlormethanu a pak byl přidán přebytek 1,0 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Výsledný roztok byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána bílá pevná látka. Hydrochlorid byl čištěn promytím přes krátkou silikagelovou kolonu mobilní fází 10 % objemových methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána bílá pevná látka.
Následující sloučeniny byly připraveny podle schématu popsaného v předchozím příkladu.
Příklad 224
Hydrochlorid 4-chlor-N-[3-(methylsulfanyl)fenyl]-N- {2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf
0,25
(mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,87-7,84 (m,2H),
7,63-7,50 (m,3H), 7,33-7,27 (m,5H), 6,91 (m,2H), 6,44 (m,1H), 4,82 (d,lH), 4,61 (m,1H), 4,24 (m,1H), 3,51 (s,2H), 3,34 (m,4H), 2,41 (t,4H), 1,66-1,26 (m,9H), 0,87 (m,9H).
Příklad 225
182
N- {2 - [3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-4-nitro-N- fenylbenzensulfonamid
Rf
fáze %
0,32 (mobilní ob jemovych met hano1u v dichlormethanu).
1H
NMR (300 MHz, CDC13) (ppm):
8,36-8,22 (m,3H), 8,06 (m, 1H) ,
7,80 (m,2H), 7,23-7,15 (m,3H),
6,82-6,67 (m,5H) , 4,82 (s,2H),
4,12 (t,2H), 3,45 (m,2H) , 2,87 <3,6H), 2,41 (m,2H).
Příklad 226
N- {2-[3 -(dimethylamino)propoxy]benzyl}-2-nitro-N-fenylbenzensulfonamid
Rf = 0,16 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,62 (m,2H), 7,50-7,42 (m,2H), 7,29-7,07 (m,7H), 6,85-6,74 (m,2H), 5,04 (s,2H), 3,86 (t,2H), 2,42 (t,2H), 2,25 (s,6H), 1,85 (m,2H).
Příklad 227
5-nitro-N- (2-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-N-fenyl-1-naftalensulfonamid
Rf
0,16 v dichlormethanu).
183
(mobilní fáze 9 % objemových methanolu ΤΗ NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (ppm):
8,69-8,23 (m,15H),
4, 99 (s,2H), 4,12 (t,2H)
3,60 (m,2H), 2,85 (s,6H), 2,50 (m,2H).
Příklad 228
N- {2- [3 -(dimethylamino)propoxy] benzyl}-N-fenyl-1-methansulfonamid
Rf = 0,16 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,33-7,15 (m, 6H) ,
6,91-6,70 (m,3H), 4,88 (s,2H), 4,06 (t,2H), 3,36 (t,2H), 2,97 (s,6H) , 2,48-2,37 (m,2H) .
Příklad 229
Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N-(2-{2 -[3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
184
Rf = 0,17 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 1 % objemové triethylaminu).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,54-7,47 (m,4H),
7,36-7,34 (m,2H), 7,17 (dt,lH), 7,04 (m,2H), 6,92 (m,2H), 6,75 (t,lH), 4,17-4,05 (m,2H), 3,86-3,81 (m,2H), 3,6 (brs,2H),
3,45-3,40 (m,2H), 3,1 (brs,2H), 2,79-2,74 (m,2H), 2,34-2,25 (m,2H), 1,88 (brs,4H), 1,25 (t,2H).
ESI vypočteno pro C28H35C1N2O3S (M+H) 513, zjištěno 513.
Příklad 230
Hydrochlorid 4-chlor-N- (5-chlor-2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
Rf = o, 43 (mobilní fáze 1-butanol voda : kyselina
octová, 3 : 1 : 1, objemově) .
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,59-7,53 (m,4H), 7,20-7,17
(m, 3H) , 7,10 (dd,1H), 6,90-6,83 (m,4H), 4,81 (s,2H), 4,08
(t,2H), 3,56-3,50 (m,4H), 3,06-3,03 (brs,2H), 2,31-2,26 (m,2H), 1,94-1,80 (m,6H).
195
4 · ···· « ··· • * ·· • «4 « 4 • 4 ··
• • • «
a • • • • ·
·· ··· ··· 44 4«
Příklad 231
Hydrochlorid 4 -chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- {5 - fluor-2 - [3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyljbenzensulfonamidu
Rf
0,47
methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) :
7,10-8,05 (m,2H), 6,99-6,89 (m,2H), (s,2H), 4,11 (t,2H), 3,41 (m,2H),
6,85-6,75 (m,2H), 4,83
3,21 (brs,2H), 2,32-2,23 (m,2H), 1,87 (m,4H), 1,58 (brs,2H).
LC-MS vypočteno pro C27H2eClF3N2O3S, [MH+] 553; zjištěno
Příklad 232
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {5-methyl-2 - [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,4 5 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
« · « «
186 .:. .:. ·.·· ·:· 2Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,75 (d,2H), 7,66 (d,2H),
7,05 (m,3H), 6,81 (m,3H), 4,76 (s,2H), 4,03 (t,2H), 3,13-3,00 (m,6H), 2,18 (m,5H), 1,82 (m,4H), 1,67 (m,2H).
Příklad 233
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ({3 - [3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-pyridinyl}methyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,33 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,71 (d,2H), 7,63-7,51
(m,4H), 7,31 (d,1H), 7,15 (m,lH), 6,90 (m,2H), 6,62 (m,1H),
4,87 (s,2H), 4,08 (t,2H), 3,28 (m,2H) , 3,07 (m,4H) , 2,21
(m, 2H) , 1,74 (m,4H), 1,55 (m,2H).
lj lC NMR (75 MHz , CD3OD) δ (ppm) : 157,1, 146,0, 142,9,
142,5, 139,9, 132,3, 132,1, 129,3, 129,1, 129,0, 127,9, 122,2,
121,7, 121,3, 120,3, 120,1, 120,0, 119, 8, 58,5, 57,8, 56,4,
54,3, 27,2, 26,4, 25,0.
Příklad 234
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ({3- [3- (1-piperidinyl)propoxy]-2-naftyl}methyl)benzensulfonamidu * · «···
v dichlormethanu).
ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,73-7,67 (dd,4H),
7,63-7,55 (dd,3H), 7,43 (s,lH), 7,38 (m,1H), 7,24 (t,lH), 7,18 (s,lH), 6,95 (m,2H), 6,81 (m, 1H) .
13C
NMR (125 MHz,
CD3OD) δ (ppm):
160,3,
159, 1,
158,4,
156,5,
128,62,
141,0,
128,0,
138,5,
127,7,
136,3,
125,3,
132,4,
125,2,
130,8,
120,0,
130,5,
119,8,
129,7,
118,4,
118,4, 118,2, 118,2,
107,3, 66,7, 56,7, 55,0, 51,5, 26,0,
25,1, 23,7.
Příklad 235
Hydrochlorid 4-chlor-N- (3-chlorfenyl)-N- {2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf
0,13
triethylaminu v ethylacetátu).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,61 (m, 4H) , 7,17 (m, 3H) ,
6,92-6,84 (m,4H), 6,67 (t,lH), 4,84 (s,2H), 4,15 (brs,2H),
3,67 (m,4H), 3,06 (t,2H), 2,34 (brs,2H), 2,02-1,52 (m,6H).
• · ··
188 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 156,5, 140,3,
139,4,
136,6, 134,0,
130,1, 129,6, 129,2, 129,0, 128,6, 128,0,
127,0,
123,2, 120,4,
111,0, 66,4, 56,0, 54,6, 48,7, 26,7, 26,0,
24,4.
Příklad 236
Hydrochlorid 4 -chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- (1-(2 - [3 - (1 -piperidinyl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Rf
fáze
0,19 (mobilní % obj emové triethylaminu v ethylacetátu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,66 (dd,4H), 7,45 (d,lH), 7,15 (m,3H), 6,85 (dd,2H) , 7,67 (d,lH)
6,58 (t,lH),
5,20 (d,1H),
4,53 (d,lH), 4,19-4,05 (m,2H), 3,83 (m,3H), 3,31 (brs,2H), 2,33 (brs,2H), 2,00-1,78 (m,6H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 156,5, 140,3, 139,4,
136,6, 134,0,
130,1, 129,6, 129,1, 129,0, 128,6, 128,0,
127,0,
123,2, 120,4,
111,0, 56,0, 54,6, 48,7, 26,7, 26,0, 24,4.
Příklad 237
Hydrochlorid 4-chlor-N-(3-bromfenyl)-N- {2 - [3 - (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf
189
0,59 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,42 (m,2H), 7,45 (m,lH), 7,22-7,06 (m,3H), 6,93-6,84 (m, 3H) , 6,68 (t,lH), 4,85 (s,2H),
4,27 (t,2H), 3,61 (m,4H), 3,07 (brs,2H), 2,34 (m, 2H) , 1,92 (m, 6H) .
Příklad 238
Hydrochlorid 4-chlor-N- [2-(methylsulfanyl)fenyl] -N- {2 - [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
3H NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,72-7,75 (m,2H),
7,65-7,59 (m,2H), 7,32-7,10 (m,3H) , 6,97 (dt,lH), 6,85 (d,1H) ,
6,69 (d,lH), 6,57 (dt,lH), 5,20 (d,1H), 4,17 (m,1H), 3,99 (m,lH), 3,53 (m, 1H) , 3,20 (m,4H), 2,23 (m, 2H) , 2,12 (s,3H), 1,91 (m,4H), 1,65 (brs,2H).
ESI vypočteno pro C28H33C1N2O3S2 [MH+] 545; zjištěno 545.
Příklad 239
Hydrochlorid 4-chlor-N- [4-(methylsulfanyl)fenyl]-N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
v dichlormethanu).
JH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,60 (m,4H), 7,16 (m,1H), 7,03 (m,2H), 6,85-6,77 (m,3H) , 6,66 (m, 1H) , 4,81 (s,2H), 4,10 (m,4H), 3,06 (m,2H), 2,39-2,29 (m,5H), 2,02-1,28 (m,8H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 156, 4, 139,1, 138,5,
136,9, 135,8, 130,0, 129,1, 129,1, 129,1, 128,8, 126,1, 123,7,
120,4, 111,0, 66,3, 56,0, 55,8, 54,6, 48,9, 26,7, 26,0, 25,7,
24,4, 15,3, 14,5, 14,2.
Příklad 240
Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklohexyl-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf
0,49
(mobilní fáze % objemových methanolu v dichlormethanu).
ςΗ NMR (300 MHz, CD30D)
7,84-7,82 (m,2H),
7,61-7,58 (m,2H), 7,14-7,25 (m,2H) , 6,97-6,89 (m,2H) , 4,53
191
(s,2H), 4,15 (m,2H), 3,63-3,43 (m,4H), 2,99 (m,2H) , 1,98-1,12 (m,16H) .
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,1, 141,3, 140,0,
131,6, 130,7, 130,3, 129,8, 127,1, 121,7, 112,4, 66,1, 59,9,
56,1, 54,5, 44,8, 32,4, 27,3, 26,4, 25,3, 24,4, 22,8.
Příklad 241
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2-chlorfenyl)-N- {2- [3-(1 -piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf
0,44
(mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
ΧΗ NMR (300
MHz, CD3OD) δ
7,64-7,59 (m,2H), (dt,1H),
5,07 (m, 1H) ,
3,17 (brs , 4H)
7,30-7,10
4,70 (m,2H), , 2,21 (ppm): 7,73-7,69
(m,4H), 6,90-6,80 (m,3H), 6,64
(d, 1H) , 4,12-3,99 (d,2H), 3,52
(brs, 2H) , 1,84 (m,4H), 1,65
(m,2H).
13C
NMR (75 MHz,
CD3OD) (ppm) : 15 6,9,
139,0,
138,7,
135,7, 134,8,
133,4, 134,0, 130,3, 129,5, 129,3,
129,1,
129,0,
127,0, 123,6,
120,2, 110,9, 66,3, 55,9, 54,6, 48,5,
26,5,
26,0, 24,4.
Příklad 242
Hydrochlorid 4-chlor-N-[2-(methylsulfonyl)fenyl]-N- (2-[3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
192
Rf = 0,13 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 0,2 % objemových triethylaminu v ethylacetátu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,07 (dd,lH), 7,78-7,4 (m,2H), 7,66-7,45 (m,1H) , 7,17 (m,1H) , 6,80 (m,2H) , 6,64 (m,2H), 5,24 (d,lH), 4,63 (d, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,06 (m,9H), 1,99 (m,2H), 1,80 (m,4H), 1,63 (m,2H).
Příklad 243
Hydrochlorid 4-chlor-N- [3-(methylsulfonyl)fenyl]-N- {2-[3- (1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
Rf = 0,19 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu a 0,2 % objemových triethylaminu v ethylacetátu).
ΧΗ NMR (300 MHz, CD30D) δ (m,4H), 7,47 (t,lH),7,42
7,17-7,11 (dt,lH), 7,04-7,01 (ppm): 7,78-7,75 (m,lH),7,61 (t,lH), 7,35-7,32 (ddd,1H), (dd, 1H) , 6,86 (d, 1H) ,6,71 (dt,lH), 4,87 (S,2H), 4,02 (t,2H), 3,14-3,09 (m,2H), 2,97-2,95
193
1,82-1,74 (m, 4H) , (s překrytý m, 5H), 2,18-2,12 (m,2H),
1,62-1,60 (m, 2H) .
Příklad 244
Hydrochlorid 4-chlor-77- [4- (methylsulfonyl) fenyl] -77- {2- [3 (1-piperidinyl)propoxy]benzyl{benzensulfonamidu
O
Rf = 0,18 (mobilní fáze ethylacetát : methanol : triethylamin, 93 : 5 : 2 objemově).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,79 (d,2H), 7,62 (m,4H),
7,27-7,14 (m,3H), 6,96-6,88 (m,2H), 6,69 (m,1H), 4,9 (s překrytý HOD, 2H), 4,12 (m,2H), 3,70-3,59 (m,4H), 3,07-3,01 (m překrytý s, 5H), 2,29 (m,2H), 2,02-1,78 (m,6H).
ESI vypočteno pro C28H33C1N2O5S2: 576; zjištěno 577 (MH+) .
Příklad 245
Hydrochlorid 4-chlor-N- [3- (methylsulfanyl) fenyl] -77- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl{benzensulfonamidu
S
194 XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,62 (m, 4H) , 7,32-7,05 (m,3H), 6,95-6,82 (m,2H), 6,92-6,61 (m,3H) , 4,84 (s, 2H) , 4,14 (t,2H), 3,58 (m,4H), 3,05 (m,2H), 2,28 (m,5H), 1,88 (brs,6H).
ESI vypočteno pro C2bH33C1N2O3S2 [MH+] 545; zjištěno 545.
Příklad 246
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,3-dihydro-ΙΗ-inden-2-yl)-N-{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,24 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,91-7,87 (m,2H),
7,64-7,61 (m,2H), 4,78 (m,1H) , 7,21 (m,1H) , 7,05-6,90 (m,5H),
6,83 (d,lH), 4,88 (m,1H), 4,43 (s,2H), 3,88 (t,2H), 3,30 (m,2H), 2,88-2,59 (m,10H), 1,67-1,50 (m, 6H) .
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 157,1, 141,4, 140,8,
140,3, 130,8, 130,3, 130,2, 129,7, 127,9, 127,5, 125,3, 121,7,
112,01, 66,8, 60,0, 56,8, 55,2, 43,6, 37,2, 26,6, 25,8, 24,4.
Příklad 247
Hydrochlorid 4-chlor-N-(4-bromfenyl)-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
195
Rf = 0,18 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 objemově).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,71 (m,4H), 7,33 (m, 2H), 7,17 (m,lH), 6,91-6,81 (m,4H), 6,69 (m,1H) , 4,82 (s,2H), 4,10 (t,2H), 3,56 (m,2H), 3,23 (m,4H), 2,28 (m,2H), 1,86 (m,4H), 1,66 (brs,2H) .
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,5, 140,7, 138,9,
137,8, 133,1, 132,2, 131,1, 130,7, 130,6, 124,0, 122,9, 121,5,
112,3, 66,2, 56,4, 54,9, 54,9, 51,4, 25,7, 24,8, 23,2.
Příklad 248
Hydrochlorid 4-chlor-N-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-N- [2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,62 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,68-7,65 (m, 2H) , 7,56-7,53 (m,2H), 7,21-7,16 (m,1H), 7,0 (dd,1H), 6,92-6,87 (m,2H), 6,76 (d, 1H) , 6,67 (t,lH), 6,56 (d, 1H) , 4,93 (s,2H),
196 • *♦ ···* •*
Φ«
ΦΦ ··*
4,15 (t,2H), 3,72-3,60 (m,4H),
3,12-3,10 (m,2H), 2,04-1,73 (m,5Η), 1,61-1,52 (m,1Η).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,4, 155,4,
140,2,
139,6, 133,9,
132,7, 131,1, 130,7, 130,4, 130,2, 125,9,
124,5,
124,1, 121,5,
118,2, 112,1, 65,9, 56,2, 54,7, 25,5,
24,5,
22,9.
Příklad 249
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
Rf
0,40
methanolu v dichlormethanu).
NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm):
7,31 (d,lH),
7,23-7,07 (m,3H), 6,91 (d,lH), 6,56
3,80 (t,2H),
2,86-2,45 (m, 8H) , 2,17
1,66-1,49 (m,6H).
13C
NMR (75 MHz,
CD3OD)
140,8,
140,2,
130,8,
130,7,
127,1,
126,1,
125,8,
121,3,
111,8, 67,0, 65,
130,1, 129,6,
4,49 (d,lH) (m,lH), 6, (m,lH), 1, δ (ppm): 157,6,
I), 7,60 (m,2H),
80 (t,lH) 1, 6,71
1 , 4,12 (m,1H),
91-1,70 (m,3H),
145,2, 141,3,
129,36, 127,4,
0, 57,1, 55,5,
43,8,
31,5, 31,0, 27,0, 26,3, 25,0.
Příklad 250
Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklopentyl-N- {2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
197 • · ··♦ • · * * · V
Rf - 0,60 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 9 : 1 obj emově) .
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,84 (m, 2H) , 7,73-7,62 (m,2H), 7,37 (d,lH), 7,25 (m,1H), 6,93 (m,2H), 4,45 (s,2H), 4,25 (m,2H), 4,11 (t,2H), 2,28 (m,2H), 2,00-1,71 (m,4H), 1,56-0,87 (m,10H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 157,2, 140,8, 140,0,
133,2, 133,06, 130,6, 130,5, 130,1, 130,0, 129,8, 127,6,
121.8, 112,2, 66,1, 60,8, 55,9, 54,5, 44,2, 29,86, 25,3, 24,4,
22.8.
Příklad 251
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,4-dichlorfenyl)-N- [2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf
fáze
0,31 (mobilní % objemových methanolu v dichlormethanu).
3Η
NMR (3 00 MHz, CD3OD) (d, 1H)
7,14-7,07 (m,2H),
4,60 (m,lH), 4,00
6,79 (m,3H), 6,60 δ (ppm): 7,65-7,52 (m,2H), 3,34-3,03
(m,4H), 7,28
(t,1H), 4,96
(m, 6H) , 2,10
1,73 (m,4H), 1,55 (m,2H).
····
198 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 160,34, 142,46, 140,79,
139,54, 137,77, 137,42, 136,15, 134,59, 132,99, 132,54,
132,39, 132,26, 130,38, 125,17, 123,08, 113,86, 67,96, 58,22,
56,55, 52,47, 27,56, 26,65, 25,19.
Příklad 252
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-dibromfenyl)-N- (2 -[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,26 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,64-7,53 (m,4H), 7,31 (d,lH), 7,21 (dd,lH), 7,10 (dt,lH), 6,86 (d, 1H) , 6,79 (d,lH), 6,61 (t,lH), 5,40 (d, 1H) , 4,58 (d,1H), 3,95 (m,2H), 3,22-2,02 (m,6H), 2,08 (m,2H), 2,11-1,54 (m,6H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 154,6, 136,9, 135,6,
134.4, 132,0, 130,2, 129,0, 127,4, 126,7, 126,7, 122,5, 118,9,
117.4, 117,33, 108,0, 61,7, 52,2, 50,6, 50,5, 21,3, 20,3,
18,7.
ESI vypočteno pro C27H2gBr2ClN2O3S [MH+] 657; zjištěno 657.
Příklad 253
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {2 -[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
199
Rf
0,35
(mobilní fáze % objemových methanolu v dichlormethanu).
NMR (300
MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,72-7,60 (m,4H) ,
7,27-7,15 (m,3H), 6,87 (τη, 2H) , 6,78 (dd,1H), 6,63 (t,1H), 5,03 (d,1H), 5,68
4,02 (τη, 1H) , 3,67 (m,1H),
3,65 (m,lH), 13C (m, 6H) .
NMR (75
MHz, CD3OD) δ (ppm) : 158,69, 141,00,
138,84,
137,78,
135,68,
133,50, 133
39, 133,02, 132,61,
131,54,
131,27,
130,82,
130,70, 123,27,
121,54, 112,23, 65,98,
56,28,
54,66,
51,00, 25,44, 24,42, 22,93.
Příklad 254
Hydrochlorid 4-chlor-N-cykloheptyl-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
Rf
0,37
(mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
LH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,65 (d,2H),
7,41 (d,2H),
7,29 (d,1H), 7,06 (t,1H),
6,76 (m,2H), 4,26 (s,2H),
3,88
200 * ♦ « ·
(t,2H), 3,67 (m,lH), 2,54-2,40 (m,6H), 1,88 (m,2H), 1,49-1,12 (m,18H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,2, 141,9, 140,6,
131,7, 131,3, 130,6, 130,4, 128,5, 122,3, 112,9, 68,1, 62,6,
58,0, 56,2, 44,0, 35,3, 29,2, 28,0, 27,1, 27,0, 25,6.
Příklad 255
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2chlor-3-pyridinyl)-N-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,37 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,77-7,73 (m, 4H) ,
7,33-7,20 (m,3H), 6,94-6,90 (m,3H), 6,75-6,70 (m,1H),5,03 (d,lH), 5,77 (d,lH), 4,13-4,02 (m,2H), 3,44-3,16 (m,6H),2,24 (m,2H), 1,89-1,84 (m,4H), 1,67 (m,2H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 159, 1, 141,0, 139,3,
138.6, 135,2, 133,4, 131,6, 131,6, 131,1, 134,0, 129,4, 127,8,
123.7, 121,6, 112,4, 66,1, 56,7, 54,9, 54,9, 51,6, 25,7,24,7,
23,2.
Příklad 256
Hydrochlorid 4-chlor-N-{(2R)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl}-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
201
0,33
Rf v dichlormethanu).
’ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,86-7,81 (m,2H),
7,62-7,58 (m, 2H) , 7,49 (m,lH), 7,19 (m,lH), 6,93 (m,2H), 4,44
(s,2H), 4,03 (m,2H) , 3,89 (m,lh), 2,62 (m,6H), 2,07-0,90
(m,18H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 158 ,2, 142,3, 141,5,
132,1, 131,5, 131,3, 130,79, 129,4, 123,0, 113,5, 68,6, 64,2,
58,6, 56,9, 44,9, 43,5 , 40,0, 38,6, 38,5, 31,8, 29,9, 28,66,
27,6, 26,3.
Příklad 257
Hydrochlorid 4-chlor-N- (3,5-dichlorfenyl)-N- (2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
Rf = 0,6 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65 (m,4H), 7,30 (t,lH), 7,23-7,18 (m,lH), 6,98-6,92 (m,4H), 6,73 (m,1H), 4,15 (t,2H),
202
3,64-3,57 (m,2H), 3,70-3,67 (m,2H), 3,09-3,04 (m,2h),
2,38-2,32 (m,2H), 2,10-1,98 (m, 6H) , 1,88-1,79 (m,4H).
ESI vypočteno pro C27H2gCl3N2O3S [MH+] 569; zjištěno 569.
Příklad 258
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-dichlor-3-pyridinyl)-N-[2-[3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf v dichlormethanu).
XH (m,4H) (m, 4H)
0,49
methanolu
NMR (3 00 MHz, CD30D)
δ (ppm) (m, 1H) , ,1H), 7,77-7,54
7,41
5,05
3,04 (d,1H) (m, 1H) , (m,2H), , 7,23
6,93-6,86 (m,2H) , 6,71
4,78 (m,lH), 4,17-4,04 (m, 2H) , 3,69-3,44
ESI vypočteno pro C26H28C13N3O3S [MH+] 568; zjištěno 568.
Příklad 259
Hydrochlorid N- {5 - [2,5-dichlor({2 - [3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}anilino)sulfonyl]-4-methyl-1,3 -thiazol-2-yl}acetamidu
Cl o
203
Rf = 0,70 (mobilní fáze 1-butanol ; voda : kyselina octová, 3 : 1 : 1) .
*Η NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,73 (s,lH), 10,08 (brs,lH), 7,43 (m, 2H) , 7,27 (d,lH), 7,20 (m,1H), 6,99 (d, 1H) , 6,91 (d,lH), 6,75 (t,lH), 4,99 (d,lH), 4,69 (d,1H), 4,00 (m,2H), 3,47-3,22 (m,llH), 2,21-1,70 (m,9H).
ESI vypočteno pro C27H32C12N4O4S [MH+] 611; zjištěno 611.
Příklad 260
Hydrochlorid N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [2-[3-(1-piperidinyl)propoxy] benzyl}-2-fenyl - (£?) -ethensulfonamidu
Cl
Rf = 0,62 (mobilní fáze 1-butanol : voda : kyselina octová, 3:1:1).
1HNMR (500 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,62 (m, 2H) , 7,45 (m,3H), 7,35-7,32 (dd,2H), 7,29-7,21 (m,4H), 6,93 (m,2H), 6,72 (t,lH), 4,88 (m,2H), 4,17 (m,1H), 4,04 (m,1H), 3,39 (m,6H), 2,27 (m,2H), 1,93 (m,4H), 1,69 (m,4H).
ESI vypočteno pro C29H32C12N2O3S [MH+] 559; zjištěno 559.
Příklad 261
Hydrochlorid N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-fenylmethansulfonamidu
204
Rf = 0,67 (mobilní fáze 1-butanol : voda : kyselina octová, 3 : 1 : 1) .
XH NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,39-7,28 (m,8H), 6,96 (m,2H), 6,80 (t,2H), 4,88 (m,2H), 4,51 (s,2H), 4,05 (d,2H),
3,31-3,30 (m,6H), 2,18 (m, 2H) , 1,78 (m, 4H) , 1,61 (m, 4H) , 1,61 (brs,2H).
ESI vypočteno pro C28H32C12N2O3S [MH + ] 547; zjištěno 547.
Příklad 262
Hydrochlorid N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-4-methylbenzensulfonamidu
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,62-7,50 (m, 3H) , 7,37
(t, 1H) , 6,93-6,84 (m,2H), 6,76 (d,lH), 6,63-6,58 (m,2H), 4,71
(s, 2H) , 4,12-4,05 (m,2H) , 3,63-3,57 (m,2H), 3,03 (t,2H), 2,42
(s,3H), 2,30 (m,2H), 1,97-1,68 (m,6H).
Příklad 263
Hydrochlorid N- (2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-4-brombenzensulfonamidu
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,79 (d,2H), 7,63 (d,2H),
7,19 (t,lH), 7,00 (m,2H), 6,90 (d,1H), 6,85 (d,1H) , 6,73
(m, 1H) , 6,65 (m,1H), 4,83 (s,2H) , 4,15 (m, 2H) , 3,68 (d,2H),
3,60 (m,2H), 3,30 (m,2H), 3,06 (m,2H), 2,35 (m, 2H) , 1,99
(m, 2H) , 1,85 (m, 3H), 1,55 (m,1H).
Příklad 264
Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklopropyl-N-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
Rf - 0,32 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,88-7,86 (d,2H),
7,67-7,65 (d,2H), 7,31-7,22 (m,2H), 6,96-6,88 (dt,2H), 4,38 (s,2H), 4,11 (s,2H), 3,31 (s,lH), 20 (m,4H), 2,27-2,22 (m,2H),
1,87-1,78 (m,6H), 1,66 (m,2H), 0,47 (m,4H).
13C NMR (125 MHz, CD30D) δ (ppm): 158,4, 140,6, 137,5,
133,0, 130,8, 130,8, 130,7, 125,5, 121,7, 112,4, 66,2, 56,3,
54,8, 52,2, 31,86, 25,7, 24,7, 23,2.
Příklad 265
206
Hydrochlorid 4 -chlor-N- {(2 5)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl}-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,52 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
τΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,81 (m,2H), 7,56 (m, 2H), 7,39 (d,lH), 7,19 (m,1H), 6,91 (m,2H), 4,46 (s,2H), 4,02 (t,2H), 3,85 (m,2H), 2,55 (m,7H), 2,01 (m,3H), 1,68-0,99 (m,14H) .
ESI vypočteno pro C28H3iC1N2O3S [MH+] 517; zjištěno 517.
Příklad 266
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2-[3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,38 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
:H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,69-7,58 (m,4H),
7,18-6,61 (m,7H), 4,79 (s,2H), 4,12 (t,2H), 3,68-3,56 (m, 4H) ,
3,07-2,99 (m,2H), 2,33 (m,2H), 1,98-1,52 (m,6H).
207 13C NMR
132,9,
131,5,
119,7,
118,6,
56,3, *·*· • · ♦ · · · ·« « (75 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 158,6, 141,0,
130,8, 130,5, 127,5,
118,5, 118,4, 118,3,
54,7, 51,2, 51,1, 25,5, 24,5,
127,5,
123,4,
121,6,
118,2, 118,1, 112,3,
22,9.
138,3,
120,0,
66,0,
Příklad 267
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2-methylfenyl)-N- {2- [3 - (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf
0,59
fáze (mobilní % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm):
7,74-7,65 (m,4H),
7,24-6,93 (m,5H), 6,60-6,55 (dd,3H), 5,47 (d,1H), 4,14 (m,4H),
3,80-3,43 (m,6H), 3,34 (m,2H), 1,90-1,72 (m,6H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,7, 141,9, 140,7,
138,5, 138,3, 133,5, 132,1, 131,1, 130,8, 130,61, 129,6,
128,9, 127,3, 123,6, 121,3, 111,9, 65,8, 56,2, 54,6, 52,5,
25,5, 24,5, 22,9, 18,5.
ESI vypočteno pro C2eH33ClN2O3S [MH+] 513; zjištěno 513.
Příklad 268
Hydrochlorid 4-chlor-N- (3-methylfenyl)-N- {2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
208
Rf v dichlormethanu).
3Η NMR (3 00
7,20-6,94 (m,4H),
3,22
0,32
methanolu
MHz,
6,84 (m,2H) , (m,4H), 13C
1,61
NMR
137,8, 136,4, (m,2H).
125,2, 122,7,
CD30D) (ppm) (d,1H), 6,69
3,06 (brs,4H) (m,3H) , 4,80 (s,2H) , 4,04 , 2,29-2,17 (m, 5H) , 1,80
CD3OD) δ (ppm): 156,5,
130,7, 129,1, 128,8, 128,7, 128,6,
138,5,
128,0,
119,5, 110,4, 64,6, 54,7, 53,0, 49,3,
138,1,
127,8,
24,2,
23,2, 21,8, 19,4.
ESI vypočteno pro C28H33C1N2O3S [MH+] 513; zjištěno 513.
Příklad 269
Hydrochlorid 2 -{2 -[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-2H—
-nafto-[1,8-cd]-1,1-dioxidoisothiazolu
Rf - 0,48 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 8,11-7,97 (dd,2H), 7,76 (m,lH), 7,44-7,23 (m,4H), 6,98 (d,1H), 6,87 (t,lh), 6,68
209 (m, 1H) ,
4,95 (S,2H), 4,10 (t,2H), 2,60-2,41 (m, 6H) (m, 2H) , 13C
1,57-1,40 (m,6H).
NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 160,1,
140,2,
134,8,
134,4, 134,0,
133,0, 132,8, 132,7, 131,7, 126,8,
124,1,
123,1,
121,8, 114,7,
107,4, 69,1, 58,9, 57,2, 44,2, 28,6, 27,6,
26,2.
ESI vypočteno pro C25H28CIN2O3S [MH+] 437; zjištěno 437.
Příklad 270
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,3-dichlorfenyl)-N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,3 8 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
ςΗ NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,73-7,62 (m,4H),
7,42 (dd,1H), 7,22-7,10 (m,2H), 6,85 (d,lH), 6,83 (dd,1H),
6,73 (dd,lH), 6,63 (t,lH), 5,16 (d,lH), 4,58 (d,lH), 4,18 (m, 1H) , 4,05 (d, 1H) , 3,53-3,30 (m,6H), 2,36-1,90 (m,4H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 159, 39, 141,58, 139,54,
139,42, 136,60, 135,47, 133,69, 132,59, 132,31, 13,15, 131,48,
131,38, 129,32, 123,92, 122,10, 112,87, 66,59, 56,95, 55,31,
51,84, 26,10, 25,07, 23,59.
ESI vypočteno pro C27H29CI3N2O3S [MH+] 567; zjištěno 567.
Příklad 271
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzensulfonamidu
210
Rf = 0,42 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,90-7,8 6 (m, 2H), 7,63-7,69 (m,2H), 7,41-7,39 (m,1H), 7,33-7,27 (m,1H), 6,97-6,92 (m,2H), 4,56 (s,2H), 4,16-4,12 (t,2H), 3,93-3,87 (m, 1H) , 3,80-3,73 (m,2H), 3,44-3,22 (m,8H), 2,32-2,27 (m,2H),
1,89-1,80 (m,4H), 1,61-1,53 (m,4H), 1,29-1,25 (m,2H).
13C NMR (volná báze, 75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 155,1, 139, 5,
138,4, 128,9, 128,6, 127,9,
125,6, 120,0, 110,2, 55,7, 55,1,
54,2, 41,0, 30,8, 26,4, 25,4, 23,9, 14,0.
Příklad 272
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ({1- [3 - (1-piperidinyl)propoxy]-2-naftylJmethyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,6 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 1 obj emově) .
3H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,99-7,96 (m, 1H) , 7,82-7,76 (m,3H), 7,66-7,63 (m,1H), 7,54-7,45 (m,3H), 7,30-7,28 (m,1H),
7,05-7,00 (m,2H), 6,84-6,81 (m,1H), 5,01-4,91 (m,2H),
211
4,04-4,01 (m,2H), 3,32-3,00 (m,6H), 2,23-2,26 (m,2H),
1,81-1,64 (m,6H).
LC-MS vypočteno pro C31H3iC1F2N2O3S : 585; zjištěno: 585.
Příklad 273
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ({2 - [3 - (1-piperidinyl)propoxy]-1-naftyl}methyl)benzensulfonamidu
Teplota tání = 228 °C (rozkl.)
Rf
0,45 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, obj emově) .
3H NMR (DMSO) (m, 6H)
7,55-7,11 (m,5H)
6,57 (m,1H),
5,25 (m,2H),
3,95 (m,2H)
3,40-3,36 (m,2H)
2,85 (m,2H),
2,12 (m,2H)
1,80-1,76 (m,4H),
1,42 (m,2H).
LC-MS vypočteno pro C3iH3iC1F2N2O3S :
585; zjištěno:
585.
Příklad 274
Postupem podle obecného syntetického schématu 274, byl připraveny sloučeniny popsané v příkladech 275-283.
Schéma 274
212
Příklad 275
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-(2-hydroxybenzyl)benzensul fonamid
obj emově) .
τΗ NMR (CDC13) δ (ppm): 7,74-7,71 (d, 2H) , 7,54-7,51 (d,2H), 7,20-6,96 (m,1H) , 7,00-6,96 (m,2H) , 6,89-6,87 (m,2H),
6,75-6,67 (m,2H), 6,45 (s,lH), 4,70 (s,2H).
Příklad 276
Hydrochlorid 4-chlor-N- {2-[2-(l-methyl-2-piperidinyl)ethoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
213
Rf = 0,23 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
TH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,66-7,60
7,22-7,15 (m,4H), 6,95-6,89 (m,4H), 6,68 (t,lH), 5,04 (d,lH),
4,71 (d,lH), 4,16 (m,2H), 3,85 (m,1H), 3,47 (d,lH), 3,19
(m, 1H) , 2,98 (s,3H), 2,65 (m,lH), 2,22 (m,1H), 2,01-1,64
(m, 6H) .
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,7, 140,9, 140,0,
138,4, 133,3, 131,2, 131,0, 130,9, 130,7, 130,3, 130,0, 124,7,
121,9, 112,7, 64,9, 63,4, 57,4, 51,8, 41,1, 31,5, 28,9, 24,5,
23,1.
ESI vypočteno pro C27H33C1N2O3S [MH+] : 499; zjištěno: 499.
Příklad 277
Hydrochlorid 4 -chlor-N- {2 -[2 -(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
Rf = 0,24 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
2H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,62 (m,4H), 7,22-7,16 (m,4H), 6,96-6,89 (m,4H), 6,68 (t,lH), 4,51 (d,1H), 4,77
214 (d,1H),
4,28 (m,2H), 4,14-4,02 (m,2H), 3,73 (τη, 1Η)
3,22 (m,1H), 13c
3,04
NMR
138,4, 133,4,
121,9, 112,7, (s,3H), 2,69-2,44 (m,2H), 2,28-1,91 (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,6,
131,2, 130,9, 130,9, 130,7, 130,3,
67,8, 65,9, 57,8,
51,8,
40,1, 31,6, (m,4H).
140,8,
129,7,
30,5,
139,9,
124,7,
22,7.
Příklad 278
Hydrochlorid 4-chlor-N- {2-[2-(2-piperidinyl)ethoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
Rf
0,40 (mobilní dichlormethanu) .
XH NMR (3 00 MHz, CD3OD) objemových methanolu v (ppm): 7,59-7,52 (m,4H),
6,60 (t,1H), 4,93 (d, 1H) ,
4,68 (d,lH), 4,15-4,05 (m,2H), 3,79 (m,1H), 3,37 (m,1H) , 3,10
138,5, 133,1,
121,9, 112,9, (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,6,
131,1,
131,0, 130,9, 130,7, 130,4,
64,9, 55,9, 51,8, 46,6, 34,9, 29,9,
140,8,
129,7,
23,9,
140,1,
124,9,
23,5.
ESI vypočteno pro C26H29C1N2O3S [MH+] : 485; zjištěno:
485.
Příklad 279
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
Rf
0,15
215
(mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
TH NMR (300
MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,52-7,46
7,10-7,01 (m,4H),
6,80-6,73 (m,4H), 6,54 (m,1H) , 4,74 (s,2H)
4,48-4,46 (m, 1H) ,
4,02 (t,2H), 3,58 (m,3H),
3,39 (m,3H)
2,28-1,93 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 160,3, (m,4H).
142,4,
141,6,
140,1, 134,8, 132,8, 132,5, 132,4, 131,9, 131,3,
126,4,
114,3, 72,4, 67,9,
64,9, 56,9, 55,9, 53,5, 36,0,
29,2.
ESI vypočteno pro C27H29C1N2O4S [MH+] : 501; zjištěno:
501.
Příklad 280
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(2-ethyl-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
Rf = 0,23 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
216
NMR (3 00 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,44-7,59 (m,4H)
7,24-7,15 (m,4H), 6,94-6,89 (m,4H)
6,68 (t,lH) , 4,88 (d,2H)
4,17 (t,2H), 3,66-3,52 (d,3H),
3,25 (m,2H), (m,2H)
2,03-1,63 (m,8H), 1,05 (t,3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm):
158,9,
141,0,
140,2,
138,9, 133,4,
131,3, 131,1, 131,0, 130,5, 129,8,
125,O,
122,1,
113,0, 66,9,
65,6,
52,0, 51,9, 51,7, 28,2, 25,8, 24,2,
22,4,
10,8.
ESI vypočteno pro C29H35C1N2O3S [MH+]: 527; zjištěno:
527 .
Příklad 281
Hydrochlorid 4-chlor-N- [2-(4-pyridinylmethoxy)benzyl]-N- fenylbenzensulfonamidu i^N
Rf = 0,63 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu).
2H NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 8,31 (d,2H), 7,47-7,38 (m,4H), 7,25 (d,2H), 7,11 (m,1H), 7,02-6,97 (m,4H), 6,79 (m,2H), 6,70 (m,2H), 4,90 (s,2H), 4,77 (s,2H).
Příklad 282
Hydrochlorid 4-chlor-N- [2-(2-pyridinylmethoxy)benzyl] -N-fenylbenzensulfonamidu
Rf
217
%
0,57 (mobilní fáze 5 objemovych methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm)
9,60 (t,lH),
8,17 (d,lH),
8,02 (t,lH), 7,61 (q,4H), 7,29-6,86 (m, 9H) , 5,47 (S,2H), 5,00 13 C NMR (S,2H).
(75 MHz, CD30D) δ (ppm): 156,2, 147,5,
143,6,
140,5, 138,3,
136,9, 134,1, 130,6, 130,5, 130,4, 130,0,
129,3,
127,4, 126,8,
125,7, 123,1, 113,5, 68,7, 51,3.
ESI vypočteno pro C25H21CIN2O3S [MH+] : 465; zjištěno: 465.
Příklad 283
Hydrochlorid 4-chlor-N- [2-(3-pyridinylmethoxy)benzyl]-N-fenylbenzensulfonamidu
Rf ~ 0,61 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,58-8,51 (m, 2H) , 7,89 (d,lH), 7,62-7,44 (m,5H), 7,30 (dd,lH), 7,20-7,16 (m,4H),
6,98-6,84 (m,4H), 5,07 (s,2H), 4,90 (s,2H).
Příklad 284
218
Obecné syntetické schéma 284 lze také použít pro přípravu mnoha sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Schéma 284
O diethylazodikarboxylát trifenylfosfin toluen
----------->
O
HO'^WfX n = 1,2, 3
2- [ (ω-bromalkoxy-N-benzyl]-4-chlorbenzensulfanilidy
Do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (1,78 g, 46,8 mmolu) v THF (90 ml) byl při teplotě 0 °C během 0,5 hodiny přidán roztok salicylanilidu (5,0 g, 23,4 mmolu) v THF (50 ml) . Výsledná reakční směs byla po dobu 3 h zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu 0 °C, reakce byla ukončena nasyceným roztokem hydrogensÍránu sodného, reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu a křemelina byla promyta ethylacetátem. Filtrát byl zředěn ethylacetátem (300 ml) , promyt nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml) , vysušen síranem horečnatým, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku, Čímž bylo získáno 3,9 g požadovaného produkt ve formě bílé pevné látky (výtěžek 83 % molárních).
219
Rf
0,40 (mobilní fáze 25 % objemových ethylacetátu v hexanu).
XH NMR (300 MHz, CDC13) (ppm) : 7,28-7,15 (m,4H) ,
7,95-6,84 (m,5H),
4,41 (s,2H).
Sulfonylací aminu (2,0 g, 10,0 rnmolu) mnohokrát dříve popsaným obecným postupem byl získán požadovaný produkt (3,40 g, 9,10 mmolů, 91 % molárních).
Rf = 0,35 (mobilní fáze 25 % objemových ethylacetátu v hexanu).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,66-7,49 (m,4H),
6,97-6,65 (m,5H), 4,71 (s,2H).
Obecný postup alkylace fenolu pomocí ω-bromalkanolů
Mitsunobuova alkylace fenolu 3-brompropanolem, 4-brombutanolem a 5-brompentanolem provedená mnohokrát dříve popsaným obecným postupem vedla k odpovídajícím 2-[(a-bromalkoxy)-N-benzyl]-4-chlorbenzensulfanilidů.
Obecný postup aminace 2-[(o-bromalkoxy)-N-benzyl]-4chlorbenzensulfanilidu
Bromová sloučenina (1,0 ekvivalentu) byla rozpuštěna v čistém aminu (5,0 ekvivalentu) (v dichlormethanu v případě, že amin je pevná látka (2,0 ml/mmol) ) a výsledný roztok byl míchán po dobu 1 h pod argonovou atmosférou při laboratorní teplotě. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku, rozpuštěna v ethylacetátu (25 ml/mmol), promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě volné báze v téměř kvantitativním výtěžku. Volná báze byla převedena na odpovídající hydrochloridovou sůl mnohokrát dříve popsaným způsobem. Hydrochloridová sůl byla čištěna promytim přes krátkou silikagelovou kolonu (mobilní fáze 10 % objemových
220 methanolu v dichlormethanu) , čímž byl získán produkt ve výtěžku více než 90 % molárních.
Sloučeniny popsané v příkladech 285 až 320 byly připraveny postupem podle schématu popsaného v předchozím příkladu.
Příklad 285
N- [2-(3-brompropoxy)benzyl]-4-chlor-N-fenylbenzensulfonamid
Rf
0,35 (mobilní objemových ethylacetátu v hexanu).
ςΗ NMR (300
MHz,
CDC13) (ppm): 7,55-7,47 (m,2H),
7,19-7,17 (m,4H), , 6,98 (m,2H), 6,86-6,75 , 3,99 (t,2H), 3,53 (t,2H), 2,20 (q,2H).
Příklad 286
4-chlor-N- [2-(4-chlorbutoxy)benzyl]-N-fenylbenzensulfonamid
Rf = 0,17 (mobilní fáze 6 % objemových ethylacetátu v hexanu).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,59-6,70 (m, 13H) , 3,82 (t,2H), 3,56 (t,2H), 1,83-1,54 (m,6H).
221
Příklad 287
Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N- {2-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,60
fáze dichlormethan (mobilní methanol, 6 objemově).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,55-7,47 (m,4H),
7,19-7,17 (m,3H), 6,79-6,75 (m,3H), 6,61 (d,2H), 4,75 (s,2H),
4,13 (brs,2H), 3,80-3,65 (m,4H), 3,15 (brs,2H), 2,60 (brs,2H),
2,15 (m,4H) .
Příklad 288
Terč-butyl-4 -{3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]anilino)methyl)fenoxy]propyl}-1-piperazinkarboxylát
Rf
0,13
methanolu v dichlormethanu).
TH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) :
7,45 (m,2H),
7,32-7,12 (m,5H), 6,99 (m, 2H) , 6,83 (t,lH), 6,73 (d,lH), 5,30
2,50-2,37 (q,2H), 1,47 (s,9H).
222
·» • «9
• · * · • · • • *
* · • · ♦ • • •
« · • • • • •
*a • 4 · • 9 · « «· ··
Příklad 289
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[3 - (3,6-dihydro-1(2H) -pyridiny1)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
Rf
0,45
(mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,40 (m,4H)
6, 95 (m,4H),
6,71-6,60 (m,4H), 6,43 (m, 1H) , 5,82 (m, 1H)
5,59 (m,1H) , 4,65 (S,2H), 3,97 (t,2H), 3,71 (m,2H), 3,55-3,10 (m,4H) , 2,33-1,81 (m,4H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,8, 140, 9, 139,9,
138,5, 133,4, 131,2, 130,9, 130,8, 130,3, 129,6, 127,1, 124,7,
121,8, 121,4, 112,6, 66,3, 55,7, 52,0, 52,0, 51,0, 25,9, 24,1.
Příklad 290
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[3-(4-benzyl-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
dichlormethanu).
223 *♦ · TH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,54 (m,4H), 7,21-7,06 (m,9H), 6,82-6,74 (m,4H), 6,57 (m,1H), 4,78 (s,2H), 4,07 (m,2H), 3,55 (m,4H), 2,99 (m,2H), 2,58 (m,2H), 2,27 (m, 2H) , 1,89-1,51 (m,5H).
Příklad 291
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[3 -(4-benzyl-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,40 (m,4H), 6,99 (m,4H),
6,69-6,44 (m,5H), 5,80 (s,2H), 4,66 (s,2H), 4,07-3,96 (m,6H),
3,62 (m,2H), 2,11 (m,2H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 161,0, 143,0, 142,0,
140,6, 135,6,
133,4, 133,0, 132,9, 132,4, 131,8, 128,7,
123,8,
123,9, 114,7,
68,2, 63,7, 56,9, 54,2, 29,6.
Příklad 292
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(1-azetidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
224
Rf = 0,54 (mobilní fáze 14 % objemových methanolu v dichlormethanu).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,61-7,54 (m, 4H) ,
7,16-7,09 (m,4H), 6,88-6,78 (m,4H), 6,60 (t,lH), 4,84 (s,H),
4,25 (t,4H), 4,08 (m,2H), 3,67 (m,2H), 2,52 (m,2H), 2,10 (m,2H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,8, 140, 9, 139, 9, 138,4, 133,4, 131,2, 130,9, 130,77, 130,3, 129,6, 124,6,
121,8, 112,6, 65,8, 56,2, 54,1, 52,0, 26,2, 17,6.
Příklad 293
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[5-(1-piperidinyl)pentyloxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
Rf = 0,17 (mobilní fáze 20 % objemových methanolu v dichlormethanu).
τΗ NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7, 89-7,82 (m,4H), 7,47-7,36 (m,4H), 7,27-7,09 (m,4H), 6,96-6,91 (m,1H), 5,09 (S,2H), 4,23 (t,2H), 3,81 (d,2H), 3,42 (t,2H), 3,20 (m,2H), 2,25-1,95 (m,12H).
Příklad 294
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[4-(1-piperidinyl)butoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
225
Rf = 0,20
methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,38 (m, 4H) , 6,97 (m, 4H) ,
6,69 (m,4H), 6,44 (t,lH), 4,64 (s,2H), 3,84 (t,2H), 2,99 (m,6H), 1,93-1,68 (m,10H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,5, 140,3, 139, 8,
138,3, 132,5, 130,5, 130,4, 130,4, 130,3, 129,8, 129,0, 124,5,
121,1, 112,3, 68,1, 58,1, 54,3, 51,3, 27,6, 25,3, 22,7, 22,3.
ESI vypočteno pro C28H33C1N2O3S [MH+] 511; zjištěno 511.
Příklad 295
4-chlor-N-[2-[3-(3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamid
Rf = 0,50 (mobilní fáze 50 % objemových ethylacetátu v hexanu).
3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,59-7,55 (m,2H),
7,46-7,42 (m,2H), 7,44 (dd,1H) , 7,22-6,99 (m,10H) , 6,84 (t,lH), 6,74 (t,lH), 3,92 (t,2H), 3,62 (s,2H), 2,91 (t,2H), 2,73 (t,2H), 2,62 (t,2H), 1,96 (m,2H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm): 159,1, 141,7, 141,6,
139,7, 137,2, 136,8, 132,6, 131,6, 131,4, 131,3, 131,2, 130,4,
226
129,1, 128,7, 128,2, 126,4, 122,9, 113,6, 68,6, 58,7, 57,4,
53,5, 51,8, 31,7, 29,5.
ESI vypočteno pro C31H31C1N2O3S [MH+] 547; zjištěno 547 .
Příklad 296
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2 -[3-(cyklohexylamino)propoxy] benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
Rf
0,20
(mobilní fáze % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,45-7,37 (m,4H) ,
7,45-7,11 (m,4H), 7-7,11 (m,4H),
6,89 (m,1H), 5,09 (s, 2H) ,
4,38 (t,2H), 3,40 (m,1H),
2,49 (m,4H),
2,13-1,94 (m,3H),
1,66-1,48 (m,5H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,6, 140,7, 140,1,
138,6, 133,0, 131,07, 130,9, 130,9, 130,7, 130,3, 129,6,
124,9, 121,8, 112,8, 66,5, 59,1, 51,6, 44,1, 30,9, 28,1, 26,6,
25,9.
ESI vypočteno pro C28H33C1N2O3S [MH+] 513; zjištěno 513.
Příklad 297
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2 -[3-(cyklopropylamino)propoxy] benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
Cl
227 ·«·
Rf = 0,32 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
TH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,40-7,32 (m,4H),
6,99-6,89 (m,5H), 6,76-6,74 (m,2H), 6,57 (m,2H), 4,61 (s,2H),
3,71 (t,2H), 2,66 (t,2H), 1,99 (m,1H) , 1,71 (m,2H) , 0,30-0,15 (m,4H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 159,0, 141,1, 139,3,
132,6, 131,3, 131,2, 131,1, 130,7, 129,8, 125,8, 122,2, 113,2,
68,1, 51,2, 48,4, 32,6, 30,8, 6,8.
ESI vypočteno pro C25H27C1N2O3S [MH+] 471; zjištěno 471.
Příklad 298
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(4-hydroxy-1-piperidinyl) propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
Rf
0,19
fáze (mobilní dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) % objemových methanolu v δ (ppm): 7,50-7,43 (m,4H),
7,07-6,98 (m,4H), 6,78-6,72 (m,4H) , 6,54-6,49 (m,1H) , 4,17 (s,2H), 3,98 (t,2H), 3,81 (m, 1H) , 3,39-3,08 (m,6H) , 2,20-2,11 (m,2H), 1,98-1,91 (m,2H), 1,70 (m,2H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,7, 140,8, 140, 1,
138,6, 133,2, 131,2, 130,9, 130,9, 130,8, 130,3, 129,6, 124,8,
121,8, 112,7, 66,6, 56,3, 51,8, 51,3, 32,6, 26,2.
ESI vypočteno pro C27H31C1N2O4S [MH+] 515; zjištěno 515.
Příklad 299
228
Dihydrochlorid 4-chlor-N- {2 -[3 -(1-piperazinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
Rf = 0,15 (mobilní fáze 14 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,80-7,65 (m,5H),
7,33-7,27 (m,4H), 7,07-6,91 (m,4H), 6,77 (t,lH), 5,01 (s,2H),
4,34 (t,2H), 4,02-3,68 (m,10H), 2,59 (m,2H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,7, 140,8, 139, 8,
138,5, 13,3, 133,1, 131,2, 130,9, 130,9, 130,8, 130,3, 129,7,
124,7, 121,8, 112,7, 66,1, 56,5, 52,0, 50,3, 50,3, 42,4, 25,6.
ESI vypočteno pro C26H30Cl2N3O3S [MH+] 500; zjištěno 500.
Příklad 300
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2 - { [(2S}-7-methyl- 7-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]methoxy}benzyl)-N-fenylbenzensulfonamidu
Rf
0,20
(mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,65-7,59 (m,4H),
7,25-7,16 (m,4H), 7,00-6,93 (m,4H) , 6,73 (m,1H) , 4,88 (q,2H),
229
4,10 (τη,ΙΗ), 3,97 (m,3H), 2,76 (s,3H), 2,54 (m, 1H) , 2,23-1,78 (m, 6H) .
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,7, 140,8, 140,3,
138,7, 133,0, 131,1, 130,9, 130,8, 130,7, 130,3, 129,6, 125,2,
122,0, 113,2, 70,5, 68,1, 66,1, 51,7, 43,3, 34,4, 33,8, 3,1,
25,8.
ESI vypočteno pro C27H29C1N2O3S [MH+] 497; zjištěno 497 .
Příklad 301
N- {2 -[4 -(1-piperidinyl)butyl]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamid
Rf = 0,33 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,67-7,62 (m,2H),
7,55-7,50 (m, 2H) , 7,21-7,11 (m,5H), 6,94-6,83 (m,4H), 4,75 (s,2H), 2,99-2,80 (m,8H), 2,05-1,62 (m,10H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm): 141,5, 138,5, 137,9,
133,4, 132,6, 131,4, 130,0, 129,4, 129,2, 129,2, 128,7, 128,5,
128,1, 126,2, 57,9, 53,7, 53,0, 31,9, 29,1, 24,5, 23,5, 22,9.
Příklad 302
Hydrochlorid 4-chlor-N- {2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
230
Rf = 0,38 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,53-7,38 (m,5H),
7,04-6,93 (m,5H), 6,85-6,75 (m,4H), 6,55 (m,1H), 6,50 (t,lH),
4,70 (s,2H), 4,18 (t,2H), 3,72 (t,2H), 2,06 (m,2H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 157,6, 139, 6, 139,4,
137,7, 131,9, 129,9, 129,8, 129,7, 129,6, 129,2, 128,5, 124,0,
120,6, 111,4, 64,7, 50,5, 44,4, 31,3.
ESI vypočteno pro C25H29C1N3O3S [MH+] 482; zjištěno 482.
Příklad 303
Hydrochlorid 4-chlor-N- {2-[3-(3,5-dimethyl-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
Rf = 0,3 5
fáze (mobilní % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,66-7,58 (m,4H),
7,23-7,14 (m,4H), 6,99-6,88 (m,4H), 6,70 (t,lH), 4,87 (s,2H), (m, 8H) .
4,09 (t,2H), 3,44-2,83 (m,4H), 2,39-1,85 (m,6H), 1,11-0,77
231 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,9, 140,9, 140,3,
138,7, 133,2, 131,2, 131,1, 131,02, 130,9, 130,4, 129,7,
125,0, 121,9, 112,8, 67,0, 66,9, 60,8, 57,5, 56,8, 51,7, 41,7,
38,5, 31,3, 26,4, 26,3, 19,7, 19,3.
Příklad 304
4-chlor-N-{2 -[3 -(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamid
Rf = 0,38
(mobilní fáze % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,58-7,55 (m,2H) ,
7,46-7,36 (m,3H), 7,23-7,11 (m,4H),
7,00 (dd,2H),
6,85 (t,lH),
6,72 (d,lH), 4,79 (s,2H), 3,83 (t,2H),
2,52-2,44 (m, 6H) ,
1,90-1,74 (m,6H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm): 156, 8, 139,6, 139,4, 137,5
130,4, 129,5, 129,50, 129,2, 128,2, 124,3, 120,8, 111,4,
107,6, 66,7, 64,6, 55,2, 51,8, 49,5, 35,2, 27,4.
Příklad 305
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(1-azepanyl)propoxy]benzyl} N- fenylbenzensulfonamidu
232
Rf = 0,19 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,68-7,61 (m,4H),
7,25-7,16 (m,4H), 6,97-6,86 (m,4H) , 6,68 (m,1H) , 4,86 (s,2H), 4,18 (t,2H), 3,69 (m,2H), 3,50 (t,H), 2,37 (m,2H), 2,00 (brs,4H), 1,79 (m,4H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 161,0, 143,0, 142,2,
140.7, 135,5, 133,4, 133,1, 133,0, 132,5, 131,9, 126,9, 124,0,
114.8, 68,7, 59,3, 58,7, 54,1, 30,2, 28,4, 27,6.
Příklad 306
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2-[3-((2R,6S)-2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
Rf
0,23 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,44 (m, 4H) , 7,06-7,99 (m,4H), 6,85-6,72 (m,4H), 6,57 (m,1H), 4,70 (s,2H), 3,96 (t,2H), 3,43-3,23 (m,6H), 2,11-1,51 (m,8H), 1,29 (d,6H).
233 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,4, 140,8, 140,3,
138,7, 132,6, 130,9, 130,7, 130,4, 129,6, 125,2, 122,1, 113,1,
66,8, 61,2, 51,1, 24,0, 19,2.
ESI vypočteno pro C29H35C1N2O3S [MH+J 527; zjištěno 527.
Příklad 307
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[3-(4-oxo-l-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
Rf
0,25 (mobilní fáze % objemových methanolu v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,76-7,64 (m,4H),
7,33-7,18 (m,5H), 7,06 (dd,2H),
6,94 (d,lH), 6,84 (t,lH), 4,82 (s,2H), 3,99 (t,2H),
2,72 (t,4H) , 2,60 (m, 2H) ,
2,39 (t,4H),
1,87 (m,2H).
13C NMR
CD30D) δ (ppm): 212,0,
159,4,
141,9,
141,8, 139,9,
139,2, 131,9, 131,8, 131,7, 131,6,
130,7,
126,6,
123,1, 113,8,
68,7, 56,8, 55,9, 52,3, 44,0, 30,0.
Příklad 308
Hydrochlorid 4-chlor-N- {2-[3-(4-thiomorfolinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
234
Rf = 0,40 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,40 (dd,4H), 7,04-6,88 (m,4H), 6,77 (m,2H), 6,57 (dt,3H), 4,51 (s,2H), 3,63 (t,2H), 2,35-2,25 (τη,ΙΟΗ), 1,51 (m,2H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm): 156, 9, 139,4, 139,4,
137,5, 130,6, 129,4, 129,2, 129,2, 129,2, 128,2, 124,18,
120,7, 111,3, 66,3, 56,1, 55,4, 49,7, 28,3, 26,6.
Příklad 309
Hydrochlorid 4-chlor-N-{5-chlor-2-[3-(4-hydroxy-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
Rf = 0,18 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 1 objemově).
XH NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,44-7,37 (m,4H),
7,06-7,03 (m,3H), 6,95 (dd,1H), 6,76-6,67 (m,4H), 4,63 (s,2H),
3,88 (t,2H), 3,71 (brs,lH), 3,21-3,11 (m, 4H) , 2,86 (brs,2H),
2,08-1,99 (m,2H), 1,89-1,73 (m,2H), 1,62 (m,2H).
Příklad 310
235
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
Rf = 0,23 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
1H NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7, 66-7,59 (m,4H), 7,23-7,14 (m,4H), 7,03-6,87 (m,4H), 6,72 (t,lH), 4,87 (s,2H),
4,06 (t,2H), 3,94 (brs,lH), 3,21-3,03 (m,6H), 2,18-1,56 (m, 6H) .
I3C NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 157,7, 139,8, 139,2,
137.6, 131,9, 130,0, 129,9, 129,8, 129,7, 129,2, 128,5, 124,0,
120.7, 111,7, 66,0, 65,1, 59,6, 55,9, 53,8, 50,4, 31,4, 25,5,
20,3.
Příklad 311
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[3-(4-hydroxymethyl-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
dichlormethanu).
236 3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm):
7,41-7,34 (m, 4H)
6,99-6,90 (m,4H), 6,71-6,63 (m,4H)
6,43 (m,lH) , 4,63 (s,2H)
3,90 (t,2H), 3,47-3,24 (m, 6H) ,
2,82 (m,2H),
2,09 (m,2H)
1,81-1,33 (m,5H).
13C NMR (3 00 MHz,
CD3OD) δ (ppm):
158,6,
140,7,
139,8,
138,3, 133,1, 131,0,
130,7,
130,56,
130,1,
129,4,
124,5,
121,6, 112,4, 66,8, 66,3, 56,2,
54,1, 51,6, 37,9,
27,7,
26,0.
Příklad 312
Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[3-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
Rf
0,3 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, objemově) .
TH NMR (3 0 0 MHz, CD30D) δ (ppm):
7,52-7,45 (m,4H)
7,09-7,01 (m,4H), 6,91-6,73 (m,4H),
6,53 (m,1H) , 4,74 (s,2H)
4,01 (s,2H),
3,46-3,22 (m,6H), 2,19
139,2, 133,9,
122,4, 113,3, (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 159,4,
131,8, 131,5, 131,5, 131,4, 130,9,
67,1, 66,9, 56,7, 52,5, 51,4, 37,6,
Příklad 313
141,4,
140,6,
130,3,
125,4,
30,7,
26,8.
Hydrochlorid 4-chlor-N- {2-[3-(1,l-dioxido-4-thiomorfolinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
237
9999 ♦ 9 9 • 9 9»·
9 9 ·* 99«
Rf = 0,45
ethylacetátu v hexanu).
TH NMR (300 MHz,
DMSO) δ (ppm): 7,72-7,60 (m,4H),
7,30-7,13 (m,5H), 7,01 (dd,2H), 6,89 (d,lH), 6,79 (t,lH), 4,77 (s,2H), 3,92 (t,2H), 3,09 (m,4H), 2,88 (m,4H), 2,62 (t,2H),
1,78 (m,2H).
13C NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 155,9, 138,3, 138,1,
136,3, 130,0, 128,4, 128,3, 128,3, 128,2, 128,1, 127,2, 122,8,
119,5, 110,2, 64,7, 52,6, 52,5, 49,9, 49,1.
ESI vypočteno pro CseHagClNzOgSa [MH + ] 549; zjištěno 549.
Příklad 314
Hydrochlorid 4-chlor-N-[2-[3-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
dichlormethanu).
3H NMR (3 00 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,4-7,35 (m,4H),
7,01-6,91 (m,5H), 6,78-6,74 (m,2H) , 6,58-6,52 (m,2H) , 4,63
238
(s,2H), 3,73 (t,2H), 2,68 (m,2H), 2,42 (m, 2H) , 2,19 (dt,2H), 1,79-1,53 (m,6H).
13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 160,9, 142,9, 141,1,
134.5, 133,1, 133,0, 132,90, 132,8, 132,4, 131,6, 127,6,
123.6, 114,9, 73,9, 73,6, 69,9, 58,9, 53,1, 51,5, 32,9, 30,0.
ESI vypočteno pro C2aH30ClF3N2O4S [MH+] 583; zjištěno 583.
Příklad 315
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- {2 -[3-(1 -pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf = 0,40 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10: 1 obj emově) .
3H NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,85-7,74 (m,4H),7,31 (dt,lH), 7,16-6,76 (m,6H), 4,96 (s,2H), 4,26 (t,2H),3,80 (m,2H), 3,58 (brm,4H), 2,48-2,39 (m,2H), 2,57-2,11 (m,4H).
Příklad 316
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- {2-[3-(1H—
-imidazol-1-yl)propoxy]-6-methoxybenzyl}benzensulfonamidu
F
Rf
239
0,5 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 93 : 7 obj emově) .
XH NMR (300
MHz, CDCI3) δ
7,77-7,34 (m,3H) ,
7,63-7,60 (m, 2H) ,
7,22-7,19 (m,lH)
7,12 (t,1H), 7,00-6,95 (m,2H) , 6,60-6,54 (m,1H) , 6,49-6,46 (m, 1H)
6,37-6,35 (m,lH),
4,94-4,90 (m,2H),
4,43 (t,2H), 3,91 (t,3H)
3,47 (s,3H), 2,29 (m,2H) .
LC-MS vypočteno pro C26H24CIF2N3O4S 547;
zjištěno 547 (MH+).
Příklad 317
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2 - [3-(diethylamino)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
Rf dichlormethanu).
1H NMR (30 0
0,49
MHz, CD3OD) δ (ppm) methanolu v
7,71 (d,2H),
7,62 (d,2H),
7,20 (t,1H), 7,02 (6,98 (m,2H), 6,90 (d,1H), 6,88 (d,lH), 6,76 (m,1H), 6,69 (t,1H),
4,84 (s,2H),
4,16 (t,2H), 3,64-3,61 (m,2H), 3,37-3,31 (m,4H) , 2,34-2,31 (m,2H), 1,38 (t,6H).
Příklad 318
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2-[3-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf
0,33
240
(mobilní fáze hexan ethylacetát, 2 objemově) .
XH NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (ppm) :
7,85-7,26 (m,2H) ,
7,74-7,67 (m,4H),
7,48 (d,2H), 7,31 (d,1H), 7,17 (t,lH),
6,94-6,83 (m,4H),
6,70 (d,lH), 4,82 (s,lH), 3,86-3,81 (m,4H),
2,10-2,01 (m,2H).
Příklad 319
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf = 0,73 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,70-7,67 (d,2H), 7,49-7,46 (d,2H), 7,31-7,15 (m,2H), 6,94-6,83 (4H), 6,72-6,69 (d,lH), 4,89-4,82 (brs,2H), 3,83-3,79 (t,2H), 3,68-3,63 (t,2H), 2,77-2,64 (brs,4H), 2,05-1,92 (m,2H).
LC-MS vypočteno pro C26H23C1F2N2O5S [MH+] 54 9; zjištěno 54 9.
Příklad 320
241
-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2 -[3-(2,6-dioxo-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf = 0,43 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1 objemově).
TH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,68 (d,2H), 7,48 (d,2H), 7,36 (d,lH), 7,17 (m,1H) , 6,94-6,85 (m,4H) , 6,69 (d,lH), 4,85 (S,2H), 3,86 (t,2H), 3,77 (t,2H), 2,65 (t,4H), 1,98-1,82 (m,4H).
MS vypočteno pro C27H25C1F2N2O5S [MH+] 563; zjištěno 563.
Příklad 321
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (1-{2-[3-(1H— -imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Obecné syntetické schéma 321 lze také využít pro přípravu mnoha sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Schéma 321
242
diethylazodikarboxylát trifenylfosfin toluen ηο-ΤΤΒγ * «
sulfonamid
--------------------* diethylazodikarboxylát trifenylfosfin toluen (R)-oxazaborolidin
BH3’Me2S
-15 °C
Do roztoku 2'-hydroxyacetofenonu (3,0 g, 22 mmolů) v bezvodém THF (100 ml) pod argonovou atmosférou byl přidán trifenylfosfin (8,7 g, 33 mmolů), 3-brompropanol (3,8 g, 27 mmolů) a diethylazodikarboxylát (DEAD) (5,2 ml, 33 mmolů). Reakční směs byla míchána po dobu 14 h za laboratorní teploty, odpařena za sníženého tlaku a produkt byl izolován chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 7 : 1 objemově) , čímž bylo získáno 4,0 g produktu (výtěžek 71 % molárních).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,72 (dd, 1H) , 7,46 (dt,lH), 7,02-6,95 (m,2H), 4,22 (t,2H), 3,61 (t,2H), 2,60 (s,3H), 2,38 (p,2H).
Roztok 2'-(3-brompropyloxy)acetofenonu (3,2 g, 12,5 rnmolu) v methanolu (50 ml) byl pod argonovou atmosférou ochlazen na teplotu 0 °C. Pak byl najednou přidán pevný tetrahydroboritan sodný (0,475 g, 12,5 rnmolu), reakční směs byla míchána po dobu 1 h při teplotě 0 °C, zředěna vodou (100 ml) a produkt byl extrahován 3 x 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (10 0 ml) , vysušeny bezvodým síranem
243 horečnatým, přefiltrovány a odpařeny za bylo získáno 3,1 g produktu (výtěžek 97 % ΊΗ NMR (300 MHz, CD3OD) 6 (ppm):
(dt,lH), 6,98 (t,lH), 6,89 (d,lH), 5,13 sníženého tlaku, čímž molárních).
(t,2H),
Syntéza (R)-alkoholu
Do míchaného roztoku komerčně dostupného (Strem) (R)-methyloxazaborolidinu (1,27 M roztok toluenu,
3,9 ml,
4,95 mmolu) byl za laboratorní teploty pod argonovou atmosférou během minut přidán roztok komplexu boranu s dimethylsulfidem (10,5 M, 5,63 ml,
59,1 mmolu). Reakční směs byla ponechána míchat po dobu 10 minut za laboratorní teploty a pak byla ochlazena na teplotu -20 °C. Do tohoto ochlazeného roztoku byl během 4 hodin stříkačkou pomocí čerpadla přidán roztok ketonu (25,33 g, 98,5 mmolu) v suchém dichlormethanu (11 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu dalších 2 h při teplotě -20 °C a reakce byla opatrně ukončena vychlazeným methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt, který byl následně čištěn chromatograf i í na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, čímž byl získán chirální produkt ve formě bezbarvého olej e (24 g, %
molárních, % podle chirální HPLC).
Stereochemická konfigurace byla označena jako (S) na základě literárních údaj ů.
ΤΗ
NMR (300
MHz, CD3OD) δ (ppm):
7,72 (dd,lH),
7,46 (dt,1H)
7,02-6,95 (m,2H), 4,22 (t,2H)
3,61 (t,2H),
2,60
2,38 (p,2H).
Stejný postup byl proveden s roztokem (S)-methyloxazaborolidinu, Čímž byl získán odpovídající (R)-alkohol.
244
Do míchaného roztoku racemického alkoholu (0,5 g,
1,9 mmolu) v suchém THF (10 ml) byl pod argonovou atmosférou
přidán trifenylfosfin (0,75 2,85 mmolu) a sulfonamid
(0,91 g, 2,85 mmolu). Reakční směs byla ledovou lázní
ochlazena na teplotu 0 °C a pak byl během 5 minut přidán
diethylazodikarboxylát (DEAD) (0,45 ml, 2,85 mmolu). Reakční
směs byla míchána po dobu 15 h za laboratorní teploty po dobu h a pak byla odpařena za sníženého tlaku. Čímž byla získána surová směs produktů, která byla následně čištěna chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetát, 10 : 1 objemově), čímž bylo získáno 465 mg (výtěžek 63 % molárních) světle žlutého oleje.
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,62-7,61 (m, 2H) ,
7,39-7,36 (m,2H), 7,20 (t,lH), 6,93 (brs,lH), 6,86 (d překrytý brs, 3H), 6,77 (brd,lH), 6,68 (t,lH), 6,08 (brs,lH), 4,19-4,09 (m,2H), 3,77 (brs,2H), 2,47-2,35 (m,2H), 1,56 (překrytý d,3H).
(jR) a (5) - alkoholy byly stejným způsobem převedeny na (Sj a (R)-bromalkylsulfonamidové deriváty.
Racemický bromalkylsulfonamidový derivát (115 mg, 0,21 mmolu) byl rozpuštěn v suchém pyridinu (2 ml) pod argonovou atmosférou a míchán po dobu 1 h za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, rozpuštěna ve 20 ml ethylacetátu, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) , vodou (2 x 10 ml) , vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 110 mg produktu ve formě bezbarvého oleje (volná báze). Volná báze byla převedena na hydrochlorid postupem, který již byl popsán výše, a promyta přes krátký sloupeček silikagelu (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu), čímž bylo získáno 85 mg produktu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 70 % molárních).
245 3H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,68-7,54 (m, 4H) , 7,23, 7,01, 6,81, 6,67 (br,6H), 6,25 (q překrytý brs, 2H), 4,32-4,21 (τη, 2H) , 3,70-3,60 (m,4H), 3,10-3,56 (brs,2H), 2,43-2,40 (m,2H), 2,01-1,75 (m,5H) , 1,55-1,51 (m,4H).
ESI vypočteno pro C28H32CIF2N2O3S [MH+] 549; zjištěno 549.
(R) a (S) bromalkylsulfonamidy byly stejným způsobem převedeny na enantiomerně obohacené produkty.
Do míchaného roztoku imidazolu (82 mg, 1,2 mmolu) v bezvodém THF (5,0 ml) byl přidán roztok butyllithia v hexanu (2,0 M, 600 μΐ, 1,2 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a pak byl přidán roztok bromalkylsulfonamidového derivátu (220 mg, 0,34 mmolu v 5 ml THF) . Reakční směs byla míchána po dobu 6 h za laboratorní teploty, pak byla reakce ukončena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) , spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 20 ml), vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 200 mg surového produktu, který byl čištěn chromatografii na silikagelu (5 % objemových methanolu v dichlormethanu, čímž bylo získáno 188 mg produktu.
Rf = 0,62 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 9 : 1 obj emově) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,63-6,65 (m,14H),
6,52-6,23 (m,lH), 4,52-4,32 (m,2H), 4,08-3,88 (m, 2H) ,
2,44-2,27 (m,2H), 1,25-1,21 (překrytý d, 3H).
13C NMR (75 MHz) (částečný výpis rozlišených signálů) δ (ppm): 159,0, 155,81, 139,3, 130,1, 137,4, 129,7, 129,4,
128,9, 119,1, 117,6 (d) , 110,9, 64,1, 52,7, 43,6, 30,9, 18,4.
LC-MS vypočteno pro C26H24CIF2N3O3S 532; zjištěno 532.
Sloučeniny popsané v příkladech 322 až 331 byly připraveny postupem podle schématu popsaného v předešlém příkladu.
246
Příklad 322
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(1-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]fenyl}propyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,3 8 (mobilní fáze 10 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XHNMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): (t,4H), 7,26-7,03 (m,3H),
6,81 (brs,lH), 6,67-6,55 (m,2H) , 6,13-6,04 (m,2H), 4,32-4,22 (m,2H), 3,68-3,35 (m,4H), 3,06 (brs,2H), 2,39-2,38 (m,2H),
1,99-1,55 (m,8H), 0,80 (d,3H).
MS vypočteno pro C29H33C1F2N2O3S [MH+] 563; zjištěno 563.
Příklad 323
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR) -{2- [3- (lJJ-imidazol-l-yl) propoxy] fenyl}ethyl) benzensulfonamidu
v dichlormethanu).
3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,21 (s,lH), 7,73-7,42 (m,6H), 7,20-6,68 (m,7H), 6,25 (m,1H), 4,64 (m,2H), 4,10 (brs,2H), 2,44 (m,2H), 1,55 (brs,3H).
247
LC-MS vypočteno pro C26H24C1F2N3O3S [MH+] 532; zjištěno 532.
Příklad 324
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(lH-tetrazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf
0,57 (mobilní
methanol, 19 objemově).
XH NMR (CDC13) δ (ppm):
8,98 (s,lH),
7,67-7,62 (m,2H)
7,48-7,42 (m,2H),
7,21-7,19 (m,lH), 6,95-6,52 (m,5,5H)
6,35-6,28 (m,1,5H)
5,29-5,06 (m,lH), 4,95-4,87 (m,1H)
4,17-3,95
LC-MS vypočteno pro C24H22C1F2N5O3S 534; zjištěno 536 (MNa+).
Příklad 325
Hydrochlorid 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- ((IR)-1-{2 - [3 -(1H- imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,15 (5 % objemových methanolu v dichlormethanu)
248 *«*··· * * ·♦ » > · «« ·· · · ♦ ΤΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,81-6,59 (m, 14H) , 6,20 (S,1H), 4,54-4,29 (m, 2H) , 4,08-3,90 (m, 2H) , 2,39-2,14 (m,2H),
1,63 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H25CI2FN3O3S, [MH+] 548; zjištěno
548 .
Příklad 326
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- ((IR)-1-(2-[3- (lJJ-imidazol- 1-yl) propoxy] fenyl}ethyl) benzensulfonamidu
Rf = 0,72 (10 % objemových methanolu v dichlormethanu) XH NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,64 (d,2H), 7,53 (d,2H),
7,41-6,66 (m,10H), 6,14 (m, 1H) , 4,32 (m,2H), 3,94 (m,2H), 2,30 (m,2H) , 1,63-1,49 (dd,3H) .
LC-MS vypočteno pro C26H24CI3N3O3S, [MH+] 568; zjištěno 564 .
Příklad 327
-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf = 0,32 (dichlormethan : methanol, 19 : 1, objemově)
249
« ♦ · * « · (s, O,5H) ,
6,92-6,67
4,07-3,89 ΤΗ NMR (CDC13) 6 (ppm): 7, 65-7,62 (d,2H), 7,53
7,47 (s,0,5H), 7,40-7,38 (d,2H), 7,21-7,16 (t,lH), (m,5,5H), 6,28-6,23 (m,l,5H), 4,42-4,25 (m,2H), (m,2H), 2,45-2,27 (m,2H), 2,24 (s,l,5H), 2,22 (s,l,5H), 1,53 (d,3H) .
LC-MS vypočteno pro C27H2eClF2N3O3S 546; zjištěno 546,2.
Příklad 328
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (1-{2-[3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Cl
Rf = 0,32 (hexan : ethylacetát, 3:1, objemově) 3Η NMR (CDC13) δ (ppm): 7,66-7,61 (m,4H), 7,39-7,35 (m,2H), 7,19-7,10 (m,lH), 6,92-6,65 (5,5H), 6,15-6,11 (1,5H),
4,89-4,81 (m,2H), 4,10-4,02 (m,1H), 3,95-3,87 (m,lH), 2,58-2,47 (m,2H), 1,57 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H23C1F2N4O3S 533; zjištěno 230 (M+-303) .
Příklad 329
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((lR)-{2-[3-(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
250
99 9 9 ·
· 99
Rf = 0,31 (dichlormethan : methanol, 19 : 1, objemově) τΗ NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,42-7,01 (m, 6H) ,
6,79-6,44 (m,5,5H), 6,07-6,00 (m,l,5H),
4,43-4,34 (m,2H),
4,08-3,95 (m,2H), 2,50 (s,3H), 2,35-2,24 (m,2H)
1,30 (m,3H).
LC-MS vypočteno pro C27H26C1F2N3O3S 546; zjištěno 546 (M+) .
Příklad 330
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-(2-[3- (4H-1,2,4 -triazol-4-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,28 (dichlormethan : methanol, 19 : 1, objemově) ΣΗ NMR (CD3OD) δ (ppm): 9,43 (s,lH), 8,66 (s,lH),
7,68-7,54 (m,4H), 7,19-6,66 (m,5,5H), 6,25-6,18 (m,l,5H),
4,85-4,76 (m,2H), 4,14-4,09 (m,2H), 2,59-2,54 (m,2H), 1,54 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H23C1F2N4O3S 532; zjištěno 532 (M+) .
Příklad 331
4- chlor-N- (2,5-dif luorf enyl) -N- ( (IR) - {2 - [3 - (2Jí-tetraazol-2-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
251
Rf = 0,25 (hexan
ethylacetát, 4:1, objemově) 3Η NMR (CDC13) δ (ppm): 8,89 (s,1H),
7,67-7,61 (d,2H),
7,41-7,33 (d,2H),
7,13-7,10 (m,lH),
6,93-6,66 (m,6H),
6,23-6,21
5,23-5,09 (m,2H),
4,19-4,09 (m,1H),
4,00-3,93 (m, 1H) ,
2,66-2,56 (m,2H)
1,56 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C24H22C1F2N5O3S 533; zjištěno 566 (MNa+) .
Příklad 332
4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- ((IR)-{2-[3- (lH-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf = 0,33 (dichlormethan : methanol, 19 : 1, objemově) TH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,66-7,63 (m, 3H) , 7,58-7,50 (m,2H), 7,39 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 6,84 (d,lH),
6,64 (t,lH), 6,58 (s,lH), 6,43-6,34 (m,2H) , 4,51-3,91 (m, 3H) ,
2,42 (m,2H), 1,88 (m, 1H) , 1,42 (d,3H) .
LC-MS vypočteno pro C27H27C12N3O4S 565; zjištěno 565 (M+) .
Příklad 333
252 • * ·· · • 4 * · Λ 444 • * · 4· • 4 4 φ ·« · · 44 • 44 ·44 4·*<·
4'Chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1-(2-hydroxyfenyl)ethyl]benzensulfonamid
Rf = 0,30 (hexan : ethylacetát, 6:1, objemově)
NMR (CDC13) δ (ppm): 7,82-7,79 (m,2H), 7,60-7,50 (m,2H), 7,33-6,91 (m,6,5H), 6,33-6,19 (m,0,5H), 5,30 (q,1H),
1,36-1,25 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C2oHi6ClF2N03S 423; zjištěno 446 (MNa+) .
Příklad 334
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-(2-methoxyfenyl)ethyl]benzensulfonamid
Rf = 0,32 (hexan : ethylacetát,
NMR (CDC13) δ (ppm): 7,66-7,63 obj emově) (m,2H), 7,39-7,37 (m,2H), 7,18-7,15 (m,1H), 6,96-6,66 (m,5,5H), 5,81 (brs,l,5H),
1,67 (s,l,5H), 1,57 (s,l,5H).
Příklad 335
-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-1-{2-[3 -(2,5-dioxo-1-pyrrolidin)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
253
Rf = 0,46 (hexan : ethylacetát, 3:1, objemově) 3Η NMR (CDC13) δ (ppm): 7,65-7,63 (d,2H), 7,39-7,36 (d,2H), 7,20-7,14 (m, 1H) , 6,95-6,37 (m,6H) , 6,05 (m,1H) ,
4,06-3,74 (m,4H), 2,73 (s,4H), 2,20-2,12 (p,2H), 1,56 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C27H25CIF2N2O5S 563,01; zjištěno 260 (M+-303).
Příklad 336
Hydrochlorid 4-chlor-N- (4-fluorfenyl) -N- ( (IR) -{2- [3- (1H-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,34 (5 % objemových methanolu v dichlormethanu)
NMR (300 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 7,60 (s,lH), 7,51 (d,2H),
7,35 (d,2H),
7,08-6,94 (m,2H),
6,89-6,76 (m,3H),
6,54-6,46 (m,2H), 6,35 (d,lH), 6,24 (dt,lH),
6,12 (q,1H), 4,44-4,24 (m,2H), 4,03-3,97 (m,1H) , 3,86-3,79 (m,1H) ,
2,39-2,16 (m,2H),
1,43 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H25C1FN3O3S [MH+] 514; zjištěno 514.
Příklad 337
254
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,4-difluorfenyl)-N-((IR)-(2-[3- (1H-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Rf 3H (m,2H) ,
methanolu
0,43 (5 % objemových
NMR (3 00 MHz, CD3OD)
7,40-7,27
7,00-6,94 (τη, 1H) δ (ppm):
4,56-4,37 (m,2H) v dichlormethanu) (m,2H), 7,17-7,11 (m,lH), 7,04
6,84-6,49 (m,4H),
6,28-6,21
4,01-3,89 (m,2H),
2,36-2,27
7,72-7,69 (brs,1H) (q,1H) (m,2H)
1,46-1,43
LC-MS vypočteno pro C26H24C1F2N3O3S [MH+]
532; zjištěno 532.
Příklad 338
Hydrochlorid 4-chlor-N-(3 -fluorfenyl)-N- ((IR)-{2 - [3 - (1H-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Rf
0,29
(5 % objemových methanolu v dichlormethanu) XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,80 (s,lH), 7,70-7,65 (m,2H),
7,56-7,52 (m,2H),
7,27 (S,1H),
7,24-7,17
7,01-6,85 (m,4H),
6,71-6,66 (m,4H),
6,36-6,29
4,64-4,43 (m,2H),
4,21-4,14 (m, 1H) ,
4,05-3,98 (m,lH),
2,58-2,30 (m,2H),
1,68-1,51 (m,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H2sClFN3O3S [MH+] 514; zjištěno 514.
255
Příklad 339
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2-fluorfenyl) -N- ( (IR) -{2- [3- (1JJ-imidazol-1-yl)propoxy]fenylJethyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,3 3 (5 % objemových methanolu v dichlormethanu) ςΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,68-6,47 (m,15H),
6,27-6,08 (q,lH), 4,43-4,27 (m,2H), 3,88 (brs,2H), 2,27-2,14 (m,2H), 1,41 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C2gH25ClFN3O3S [MH+] 514; zjištěno 514.
Příklad 340
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,6-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propoxy]fenyljethyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,35 (5 % objemových methanolu v dichlormethanu) TH NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,54-7,25 (m, 6H) ,
7,08-6,34 (m,8H), 6,13-5,97 (q,1H), 4,36-4,23 (m,2H),
3,97-3,78 (brs,2H), 2,20-2,10 (brs,2H), 1,35-1,25 (m,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H24C1F2N3O3S [MH+] 532; zjištěno 532.
Příklad 341
256 (S) - {3-[2-({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]ani 1ino)methyl)fenoxy]propyl}ethanthioát
Do míchaného roztoku N-2(3-brompropyloxy)benzyl-4 -chlorbenzensulfonanilidu (200 mg,
0,4 mmolu) v DMF (5 ml) byla přidána draselná sůl kyseliny thiooctové (92 mg,
0,81 mmolu).
Reakční směs pak byla zahřáta na 60 °C.
Po 3 h byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna ethylacetátem (25 ml) , promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml), vysušena síranem horečnatým, přefiltrována odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán bezbarvý olej , který byl čištěn chromátografii na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 7 objemově), čímž byl získán požadovaný produkt (130 mg, výtěžek 63 % molárních).
Rf = 0,2 5 (2 0 XH NMR (300 % objemových ethylacetátu v hexanu)
MHz, CDC13) δ (ppm):
7,60-7,56 (m,2H),
7,46-7,42 (m,2H) ,
7,36 (dd,lH)
7,23-7, (dd,2H) , 6,85 (t,2H)
2,95 (t,2H),
2,33 (s,3H), 1,92 (q,2H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm):
196,0,
156, 7,
139,6,
139,4, 137,5, 130,7, 129,5, 129,3, 129,3 , 128,3,
124,5,
121,0,
111,3, 66,4, 49,8, 31,1, 29,6, 26,2.
Příklad 342
4-chlor-N- fenyl-N- [2 -(3 -sulfanylpropoxy)benzyl]benzensulfonamid
257
Míchaný roztok thioacetátového analogu připraveného postupem popsaným výše (100 mg, 0,2 rnmolu) v ethanolu (5 ml) byl při teplotě 0 °C intenzivně odplyňován po dobu 0,5 h a pak byl přidán roztok odplyněného hydroxidu sodného (1,0 M, 0,4 ml, 0,4 rnmolu) . Reakční směs byla míchána po dobu 1 h při teplotě 0 °C, ponechána ohřát na laboratorní teplotu a dále míchána po dobu další 1 h, pak byla zředěna odplyněným ethylacetátem (20 ml), promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitnau sodného (3 x 10 ml) , kyselinou chlorovodíkovou (10%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 3 x 10 ml) , vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána bílá pevná látka. Surový materiál byl čištěn chromatografii na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 4 : 1 objemově) , čímž bylo získáno 40 mg produktu (výtěžek 44 % molárních).
Rf = 0,25 (20 % objemových ethylacetátu v hexanu) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,58-7,56 (m, 2H) ,
7,47-7,54 (m,2H), 7,34-7,14 (m,5H), 6,99 (m,2H), 6,87-6,73 (dt,2H), 4,78 (s,2H), 3,92 (t,2H), 2,63 (q,2H), 1,96 (q,2H),
1,35 (t,1H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm): 159,1, 141,9, 141,8,
139,9, 133,1, 131,8, 131,8, 131,7, 131,6, 130,6, 126,7, 123,2,
113,7, 68,2, 52,2, 35,8, 24,0.
Následující sloučeniny byly připraveny podle schématu popsaného v předcházejícím příkladu.
Příklad 343
258
N- (2,5-difluorfenyl)-4-(fenylsulfanyl)-N-{2-[3- (fenylsulfanyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf
ethylacetát,
objemově) 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,63 (d,2H), (m,5H), 7,33-7,26 (m,6H) , 7,18 (t,5H), 6,97 (m,1H) , (m,2H), 4,70 (s,2H), 3,94 (t,2H), 3,08 (t,2H),
7,54-7,50
6,87-6,79
1,90-1,86 (m, 2H) .
Příklad 344
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(fenylsulfanyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf = 0,45 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 6 : 1 obj emově) 3H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,72 (q,4H), 7,34-7,18 (m,8H), 7,00-6,98 (m,2H) , 6,89-6,80 (m,2H), 4,73 (s,2H), 3,95 (t,2H), 3,09 (t,2H), 1,91-1,87 (m,2H).
Příklad 345
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2-[3-(fenylsulfonyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
259
Rf = 0,40
fáze hexan (mobilní ethylacetát, 3 : 1 obj emově)
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 7,96 (d, 2H ), 7,68-7,54
(m,5H), 7,47 (d,2H), 7,19-7,10 (m,2H), 6,93-6,68 (m,5H), 4,77
(S,2H), 3,97 (t,2H), 3,38 (t,2H) , 2,24-2,15 (m,2H).
Příklad 346
4-chlor-N-(2 - [3 -(cyklohexylsulfanyl)propoxy]benzyl}-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,66 (d,2H),
7,47 (m,2H),
7,28-7,15 (m, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,90 (m,2H), 6,75 (m, 3H) , 4,81 (s,2H), 3,92 (m,2H), 2,66 (m, 3H) , 1,94 (m,4H), 1,75 (m, 2H) ,
1,60 (m,2H), 1,28 (m,4H).
Příklad 347
4-chlor-N- {2-[3-(cyklohexylsulfonyl)propoxy]benzyl}-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf obj emově) ςΗ NMR
7,18 (t,lH) ···♦ a · • · ad
• ♦ »
• a • • · * • ·
• • a a
Φ * ·
• · <4 a
*
0,29 (mobilní
hexan : ethylacetát, δ (ppm): 7,65 (d,2H)
7,48
7,80 (d,2H),
6,90 (m,2H), 6,76 (m,3H) , 4,78 (s, 2H) , 4,10 (t,2H), 3,29 (t,2H) ,
2,94 (m, 1H) ,
2,35 (m,2H) ,
2,22 (d,2H),
1,90 (m,2H), 1,72-1,19 (m, 6H) .
MS vypočteno pro C28H30CIF2NO5S2, [MNa+] 620; zjištěno 620.
Příklad 348
4-chlor-N-{2-[3-(cyklohexylsulfinyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf
0,32
obj emově)
NMR (d,2H)
7,19 (t,lH)
6,80-6,76 (m, 2H)
4,79 (s,2H), 4,16-3,98 (m,2H), 3,12-3,03 (m,lH), 2,87-2,78 (m, 1H)
2,67-2,60 (m, 1H) , 2,34 (m, 2H) , 2,14 (d,lH), 1,95-1,69 (m, 3H)
1,57-1,24 (m, 6H) .
MS vypočteno pro C2bH30C1F2NO4S2 , [MH+] 582; zjištěno 582.
• · · ·
61 i :
• ·
Příklad 349
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-(2 -{3 -[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf
7,48-7,44
6,91-6,70
2,97-2,92
0,44
MHz, CDC13)
(ppm):
7,67-7,64 (m,2H) (m,2H), (m, 8H) ,
MS vypočteno
7,35-7,32 (m,2H),
3,94-3,86
1,97-1,88 (m,2H).
pro C29H26C1F2NO4S2, [MNa+]
7,31-7,15 (m, 2H) , 3,77 (m,3H) (m,3H)
612; zjištěno 612.
Příklad 350
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-(2-{3-[(4-methoxyfenyl)sulfanyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf = 0,42 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 : 1 obj emově) 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,87 (d,2H), 7,63 (d,2H),
7,47 (d,2H), 7,26-7,11 (m,2H) , 7,00 (d,2H) , 6,91-6,75 (m,4H),
6,69 (d,lH), 4,74 (s,2H), 3,96 (t,2H), 3,86 (s,3H), 3,36-3,31 (m,2H), 2,22-2,13 (m,2H).
MS vypočteno pro C29H26C1F2NO6S2, [MNa+] 644; zjištěno 644.
262
Příklad 351
-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -J7- (2 - { 3 - [(4 - nitro fenyl) sulfanyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf = 0,40 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 6 : 1 obj emově) rH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,12-8,09 (m,2H),
7,67-7,63 (m,2H), 7,49-7,45 (m,2H), 7,41-7,37 (m,2H),
7,22-7,16 (m,lH), 7,12-7,09 (m,1H), 6,91-6,74 (m,5H), 4,82 (S,2H), 4,05 (t,2H), 3,32 (t,2H), 2,19 (m,2H).
Příklad 352
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2-(3 -[(4-methoxyfenyl)sulfinyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
objemově)
NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,66-7,54 (m,4H), 7,49 (d,2H), 7,20-7,11 (m,2H), 7,03 (d,2H), 6,94-6,76 (m,4H), 6,71 (d,lH), 4,76 (s,2H), 4,05-3,84 (m,5H), 3,15-2,90 (m,2H),
2,26-2,00 (m,2H).
MS vypočteno pro C29H26C1F2NOsS2 , [MNa+] 628; zjištěno 628.
• · · ·
263
Příklad 353
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2 -{3 - [(4-nitrofenyl)sulfonyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf = 0,56 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 : 1 obj emově)
NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,40 (d,2H), 8,25 (d,2H),
7,59 (d,2H), 7,48 (d,2H), 7,19-7,14 (t,lH), 6,89-6,82 (m,3H),
6,75-6,64 (m,3H), 4,73 (s,2H), 4,1 (t,2H), 3,65 (m,2H) ,
2,38-2,33 (m,2H).
Příklad 354
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2-{3-[(4-nitrofenyl)sulfinyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf = 0,53 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1
obj emově)
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 8,36 (d,2H), 7,93 (d,2H) ,
7,64 (d,2H) , 7,50 (d,2H), 7,17 (m, 1H) , 6,91-6,80 (m,3H),
6,74-6,65 (m,3H), 4,76 (s,2H), 4,19-4,02 (m,2H), 3,56-3,47 (m,1H), 3,23-3,14 (m,1H), 2,47-2,41 (m,1H), 2,17-2,13 (m,1H).
Příklad 355
4-chlor-N- {2 - [2 -(cyklohexylsulfinyl)ethoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf = 0,35 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 2 objemově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65 (d,2H), 7,47 (d,2H),
7,22-7,11 (m,2H), 6,94-6,80 (m, 5H) , 4,84 (d,1H) , 4,70 (d,lH), 4,47-4,27 (m,2H), 3,19-3,10 (m,1H), 2,94 (dt,lH), 2,65 (tt,lH), 2,14 (d,lH), 2,04-1,88 (m,3H), 1,73 (m,1H), 1,59-1,25 (m,4H) .
Příklad 356
4-chlor-N-[2 -[2-(cyklohexylsulfonyl)ethoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf = 0,30 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, obj emově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65 (d,2H), 7,47 (d,2H), 7,26-7,18 (m,2H), 6,97-6,81 (m,5H) , 4,78 (s,2H), 4,35 (t,2H),
265
3,38 (t,2H), 2,92 (t,lH), 2,20 (d,2H), 2,05 (m,2H), 1,74-1,55 (m,3H), 1,334-1,20 (τη, 3H) .
Příklad 357
4-chlor-N- {2 -[2 -(cyklohexylsulfanyl)ethoxy]benzyl}-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf = 0,30 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 15 : 1 obj emově)
NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,67 (d,2H), 7,56 (d,2H),
7,34 (d,lH), 7,19 (t,lH), 6,95-6,86 (m,4H), 6,72 (d,1H), 4,79 (s,2H), 3,93 (t,2H), 2,74 (t,2H), 2,67 (m, 1H) , 1,95 (brs,2H),
1,77 (brs,2H), 1,63-1,27 (m,2H).
Příklad 358
Sloučeniny popsané v příkladech 359-373 byly připraveny postupem podle preparativního schématu uvedeného v tomto příkladu.
Schéma 358
266
Y • · ·
R...
X = Ο, CH, η = 0, 1, 2 nebo 3
Υ = Η, F
R’ = H, Cl·^, CH2CH3
R = F, Cl, Br
R' = H, CHj, CH2CH3
Příklad 359
N- (3- [2- (1 — { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}nikotinamid
Rf = 0,43 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 obj emově) 3H NMR (CDC13) δ (ppm) :
8,19-8,15 (m,lH), 7,63-7,60
6,91-6,66 (m,6H), 6,20 (q,1H), (m,2H), 2,46-2,43 (m,1H), 2,28-2,
9,08 (s,lH), 8,68 (m,lH), (m,2H), 7,42-7,47 (m,4H),
4,22-4,13 (m,2H), 3,89-3,85 (m,1H), 1,44 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C29H26CIF2N3O4S, 586; zjištěno 586 (M+) .
267
Příklad 360
N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)f enoxy]propyl}-N-methylnikotinamid
Rf = 0,60 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 9 : 1 ob j emově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,69-8,59 (m,2H),
7,79-6,11 (m,13H), 5,80-5,68 (m,1H), 4,28-3,41 (m,4H), 3,25-2,97 (d,3H), 2,50-1,98 (brs,2H), 1,66-1,35 (m,3H).
LC-MS vypočteno pro C3oH2eClF2N304S, [MH+] 600; zjištěno [MH+] 600.
Příklad 361
N-{3- [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} ethyl)fenoxy]propyl}-N,2,2 -trimethylpropanamid
Rf = 0,28 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1 obj emově) XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,64-7,61 (m,2H), 7,39-7,36 (m,2H), 7,21-7,16 (m,1H) , 6,92-6,65 (m,5,5H), 6,36-6,14 * · ··* ·····
268 ·««* ··· ··· * ··· (m,l,5H), 4,16-3,95 (m,2H), 3,75-3,57 (m,2H), 3,18 (m,3H),
2,23-2,05 (m,2H), 1,57 (d,3H), 1,29 (s,9H).
LC-MS vypočteno pro C29H33CIF2N2O4S, 579; zjištěno 579 (M+) .
Příklad 362
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [((IR)-(2 -{3 - [methyl(methylsulfonyl)amino]propoxy}fenyl)ethyl] benzensulfonamid
obj emově) TH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,65-7,62 (d,2H), 7,42-7,39 (d,2H), 7,20-7,17 (m,1H) , 6,91-6,34 (m,6H) , 6,19 (q,lH),
4,20-4,06 (m,2H), 3,64-3,55 (m,2H), 2,96 (s,3H), 2,84 (s,3H),
2,25-2,19 (m,2H), 1,53 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H27C1F2N2O5S2, 573; zjištěno 573 (M+) .
Příklad 363
Hydrochlorid N- (3- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methylnikotinamidu
Rf = 0,56 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 obj emově) ςΗ NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,55-8,45 (m,2H), 7,92-6,08 (překrývající se m, 12H), 5,45 (q,1H) , 4,08-3,45 (m,4H), 3,10 (s,l,5H), 2,99 (s,l,5H), 2,19-2,06 (m,2H), 1,47 (d,l,5H), 1,34 (d,l,5H).
LC-MS vypočteno pro C30H2bC1F2N3O4S , 600; zjištěno 600.
269
Příklad 364
Terc-butyl-6-[{3- [2- (( [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}(methyl)amino]-6-oxohexylkarbamát
Rf = 0,33 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1 obj emově) TH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,67-7,64 (d,2H), 7,48-7,45 (d,2H), 7,22-7,08 (m,2H), 6,91-6,73 (m,5H), 4,81 (s,2H), 4,53 (brs,lH), 3,94-3,86 (m,2H), 3,58-3,53 (m,2H), 3,12-2,95 (m překrývající d, 5H) , 2,30 (t,2H), 2,04-2,96 (m,2H), 1,69-1,23 (m,13H) .
Příklad 365
N- { 3 - [2 - ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl) fenoxy] propyl} -N- methyl - 5 - (2-oxohexahydro- 1JÍ- thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid
270
obj emově) 3Η NMR (CDC13) δ (ppm): 7,68-7,65 (d,2H), 7,49-7,46 (m,2H), 7,22-7,05 (m,2H), 6,90-6,73 (m,5H), 5,13 (brs,0,5H),
5,06 (brs,0,5H), 4,82-4,81 (d,2H), 4,63-4,59 (m,1H), 4,49-4,47 (m,lH), 4,31-4,24 (m, 1H) , 3,96-3,87 (m,2H), 3,59-3,56 (m,2H),
3,17-2,87 (m,5H), 2,73-2,67 (m,1H), 2,40-2,32 (m,2H),
2,08-1,96 (m,2H), 1,70-1,65 (m,6H).
Příklad 366
Hydrochlorid 6-amino-N-(3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methylhexanamidu
Rf
0,56 (mobilní
dichlormethan : methanol, 6 objemově) 3H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,76-7,52 (m,2H), 7,22-7,02 (m,4H)
6,93-6,75 (m,3H) ,
4,88 (d překrytý
HOD, 2H), 4,01 (t,lH) , 3,93 (t,lH), 3,71 (t,lH), 3,63 (t,lH)
3,12 (s,1,5H), 2,99 (S,1,5H) ,
2,93 (t,1H), 2,86 (t,1H)
2,49-2,42 (m,2H),
2,12-2,00 (m,4H)
1,35-1,32 (m,2H).
271
Příklad 367
N- {3 -[2-((IR)- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-rnethylacetamid
objemově) XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,65-7,62 (m,2H), 7,40-7,37 (m,2H), 7,22-7,16 (m,1H), 6,91-6,64 (m,5,5H), 6,35-6,16 (m,l,5H), 4,12-3,95 (m,2H), 3,77-3,57 (m,2H), 3,10 (s,l,5H),
3,00 (s,l,5H), 2,17-2,10 (m překrývající 2 s, 5H) , 1,58-1,53 (m,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H27CIF2N2O4S, 537; zjištěno 537 (M+) ,
Příklad 368
N- {4- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N-methylpropanamid
fáze
Rf = 0,4 (mobilní hexan : ethylacetát, obj emově) XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,63-7,62 (d,2H),
7,39-7,35 (m,3H), 7,19-7,15 (m,2H), 6,91-6,64 (m,5H), 6,06 (m,1H),
4,13-4,00 (m,2H), 3,49-3,39 (m,2H), 3,01-2,97 (d,3H),
2,43-2,33 (m,2H), 1,85-1,83 (m,4H), 1,57 (d,3H), 1,17-1,11 (dt,3H).
LC-MS vypočteno pro C2BH31CIF2N2O4S, 565; zjištěno 565 (M+) .
Příklad 369
N- {3 - [2 - ({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methylcyklohexankarboxamid
Rf
0,26 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 obj emove) 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65 (m,2H), 7,44 (d,2H),
7,19-7,11 (m,2H), 6,90-6,70 (m,5H), 4,80 (d,2H), 3,90-3,82 (m,2H), 3,58-3,50 (m,2H), 2,91 (d,3H), 2,49-2,42 (m,1H),
2,02-1,90 (m,2H), 1,77-0,83 (m,11H).
MS vypočteno pro C3oH33ClF2N204S, [MNa+] 613; zjištěno 613.
Příklad 370
N- {3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methylnikotinamid
F
Rf
273
0,66 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 9 obj emově) 1H NMR (300 δ (ppm) :
8,65-8,55 (τη, 2H)
7,74-7,59 (m,3H)
7,46-7,43 (d,2H),
7,35-7,31 (m,1H)
7,19-7,14 (m, 1H)
7,06-6,98 (m, 1H) ,
6,87-6,61 (m, 5H)
4,80-4,76 (brs,1H)
4,45 (brs,lH), 4,01-3, (t,lH),
3,81-3,76 (m,2H), 3,61-3,57 (m, 1H) ,
3,13-3,04 (d,3H), 2,18-2,01 (m,2H).
LC-MS vypočteno pro
C29H26C1F2N3O4S, [MH+] 58 6;
zj ištěno
586.
Příklad 371
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2- {2- [1-(3-pyridinylkarbonyl)-2-piperidinyl]ethoxy)benzyl)benzensulfonamid
obj emově) 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,57 (m,2H), 7,62-6,89 (m,13H), 5,30-2,88 (m,15H), 2,30-1,48 (m,8H).
MS vypočteno pro C32H3oC1F2N304S , [MH+] 626; zjištěno 626.
Příklad 372
Hydrochlorid 4 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl)fenoxy]-N-(3-pyridinylmethyl)butanamidu
Rf dichlormethanu)
274
0,53
methanolu v 1H NMR (3 00
MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,78 (s,lH), 8,69-8,68 (d,lH), 8,54-8,51 (d,1H) , 7,96-7,92 (m, 1H) , 7,66-7,63 (d,2H),
7,52-7,49 (d,2H), 7,20-6,62 (m,6H), 6,15-6,09 (q,1H), 4,58 (brs,2H), 4,09-3,99 (m,2H), 2,75-2,61 (m,2H), 2,24-2,17 (m,2H), 1,57-1,54 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C3qH28C1F3N3O4S , [MH+] 600; zjištěno
Příklad 373
4-benzoyl-N- ((1S) -{ [{3 - [2 - ({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}(methyl)amino]karbonyl}-5-{ [5-(2-oxohexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanoyl]aminoJpentyl)benzamid
275
Rf
0,37 (mobilní fáze objemových methanolu v dichlormethanu) TH NMR (300
MHz, CDC13) (m,6H)
7,70-7,59 (m,3H),
7,52-7,45 (τη,4H),
7,15 (t,lH),
7,03 (d, 1H)
6,89-6,72 (m,5H),
6,443-6,19 (m,2H),
5,37 (m,1H),
5,33 (s,2H)
5,12 (m, 1H) , 4,86-4,82 (m,1H), 4,44 (m,1H),
4,26 (m, 1H)
4,01-3,93 (m,2H), 3,82-3,67 (m,2H), 3,22-2,65 (m, 9H)
2,17-1,26 (m,24H).
Příklad 374
Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu lze připravit podle následujícího syntetického schématu 374.
Schéma 374
Příklad 375
276
Suspenze 2-hydroxyfenonu (10 ml, 83 mmolu), ethyl-4-brombutanoátu (16,6 ml, 116 mmolů) a uhličitanu draselného (14,4 g, 104 mmolů) v acetonu byla zahřívána pod zpětným chladičem na teplotu 56 °C po dobu 64 h. Reakční směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a kyselý roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem horečnatým. Roztok byl odfiltrován a filtrát odpařen, čímž byl získán surový produkt, který byl čištěn chromatografií na silikagelu, čímž byl získán požadovaný produkt strukturního vzorce 7 (15,5 g, výtěžek 75 % molárních) ve formě bílé pevné látky.
Rf = 0,46 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 5 objemově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,72 (dd, 1H, J=7,6 Hz, J=l,4 Hz), 7,43 (td, 1H, J=7,6 Hz, J=l,2 Hz), 6,96 (m,2H), 4,13 (m, 4H) , 2,62 (s,3H), 2,54 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,18 (m,2H),
2,26 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Se sloučeninou strukturního vzorce 7 podle uvedeného reakčního schématu (3,0 g, 12,0 mmolu) byla při teplotě 25 °C po dobu 10 min provedena reakce s roztokem tetrahydroboritanu sodného (227 mg, 6,0 mmolu) v methanolu (24 ml) v přítomnosti heptahydrátu chloridu čeřitého (89 mg, 0,24 mmolu). Reakce byla ukončena 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, vyjádřeno v procentech objemových. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem.
Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušeny síranem horečnatým. Odpařením a chromatografií byla získána sloučenina strukturního vzorce 8 (3,0 g, výtěžek 100 % molárních) ve formě bezbarvé pryskyřice.
Rf = 0,29 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 5 obj emově)
·· ···· *· ♦ · · Λ i 9 • · v « · ·♦ • 9 ·
• · · ·♦ z • · · ·
277 : : : «· ··· ·* ··· • · « • * · * ·
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,48 (d, 1H, J=7,5 Hz),
7,26 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,05 (t, 1H, J=7,6 Hz) , 6,80 (d, 1H,
J=8,l Hz), 5,26 (brs,lH), 4,68 (s,2H), 4,28 (q. 2H, J=7,2 Hz),
4,06 (brs,lH), 1,59 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,33 (t. 3H, J=7,2 Hz).
Příklad 376
Ethyl-4 - [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluor anilinojethyl)fenoxy]butanoát DEAD (567 μΐ, 3,6 mmolu) alkoholu strukturního vzorce při teplotě 25 °C pod trifenylfosfin (944 mg, 3,6
3,0 mmolu) v toluenu (10 ml), dobu 4 0 h, zředěna roztokem
byl po kapkách přidán do roztoku
8 (666 mg, 3, C > mmolu). Pak byl
argonovou atmosférou přidán
mmolu) a sulfonamid (910 mg,
Výsledná směs byla míchána po
ethylacetátu v hexanu (3 : 10 objemově). Vzniklá sraženina byla odfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií byla získána výsledná sloučenina (1,16 g, výtěžek 72 % molárních) ve formě bezbarvé pryskyřice.
Rf = 0,29 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 2 objemově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,62 (d, 2H, J=8,7 Hz),
7,36 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,18 (m, 1H) , 6,38-6,95 (m, 6H) , 6,01 (m,lH), 4,17 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,04 (m,1H), 3,98 (m,1H), 2,61 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,17 (m, 2H) , 1,58 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,27 (t, 3H, J=7,0 Hz).
LC-MS 3,86 min, m/z 556 (M+H++H2O, složení C26H26C1F2NO5S odpovídá 538,01)
Příklad 377
Kyselina 4 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butanová
K roztoku ethyl-4-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butanoátu (1,16 g, 2,2 mmolu) v THF (5,2 ml), methanolu (1,7 ml) a vodě (1,7 ml) byl přidán
278 dihydrát hydroxidu lithného (91 mg, 2,2 mmolu) a reakce probíhala po dobu 3 h při teplotě 25 °C. Reakce pak byla ukončena roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 M) . Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem horečnatým. Odpařením a chromatografií byl získán požadovaný produkt (457 mg, výtěžek 41 % molárních) ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 141,0 °C až 142,0 °C.
Rf = 0,14 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 10 objemově) lH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 11,08 (brs,lH), 7,62 (d,
2H, J=8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,16 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,38-6,93 (m, 6H) , 6,03 (brs,lH), 4,06 (m,2H), 2,70 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,17 (m,2H), 1,57 (d, 3H, J=6,9 Hz).
LC-MS 3,05 min, m/z 527,2 (složení C24H22C1F2NO5S odpovídá 509,95)
Příklad 378
4- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]-N-methylbutanamid
Směs kyseliny 4-[2-(1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butanové (107 mg, 0,21 mmolu), HOBT (31 mg, 0,23 mmolu), EDCI (44 mg, 0,23 mmolu), triethylaminu (88 μΐ, 0,63 mmolu) a hydrochloridu methylaminu (16 mg, 0,2 3 mmolu) v dichlormethanu (1,0 ml) byla míchána po dobu 13 h při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem. Organický roztok byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysušen síranem horečnatým. Odpařením a chromatografií byl získán amid (107 mg, výtěžek 97 % molárních) ve formě bezbarvé pryskyřice.
Rf = 0,32 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 20 objemově)
279
• · · • * »·· φ ·· φ φφ φφ φφφ τΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,64 (d, 2Η, J=6,9 Hz),
7,42 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,18 (t, 1H, J=8,7 Hz), 6,36-6,91 (m,7H), 6,26 (q, 1H, J=6,9 Hz), 4,13 (m, 1H) , 4,05 (m,1H),2,78 (m,4H), 2,57 (τη,ΙΗ), 2,23 (m, 2H) , 1,55 (brs,3H).
LC-MS m/z 524 (M+H+, složení C25H25C1F2N2O4S odpovídá
522.99)
Příklad 379
4- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]-N-methoxybutanamid
Směs kyseliny 4-[2 -(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butanové (107 mg, 0,21 mmolu), HOBT (31 mg, 0,23 mmolu) , EDCI (44 mg, 0,23 mmolu) , triethylaminu (88 μΐ, 0,63 mmolu) a hydrochloridu methoxyaminu (19 mg, 0,23 mmolu) v dichlormethanu (1,0 ml) byla míchána po dobu 13 h při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem. Organický roztok byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysušen síranem horečnatým. Odpařením a chromatografií byla získána výsledná sloučenina (94 mg, výtěžek 83 % molárních) ve formě bezbarvé pryskyřice.
Rf = 0,20 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 10 obj emově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,50 (brs, 1H) , 7,64 (brs, 2H) , 7,43 (brs,2H), 7,16 (m, 1H) , 6,34-6,87 (m,6H), 6,27 (q, 1H, J=6,9Hz), 4,14 (m, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,74 <S,3H), 2,72 (m,lH), 2,51 (m,lH), 2,26 (m,2H), 1,54 (brs,3H).
LC-MS 2,95, m/z 562 (M+Na+, složení C2sH25ClF2N2O5S odpovídá
538.99)
Příklad 380
Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu lze připravit podle následujícího syntetického schématu 380.
Schéma 380
280 ϊ
1. NaBH4
2. LiOH
MeNHj, EDCI HOBT, TEA
MeONHj, EDCI
HOBT, TEA
mmolu), ml,
Suspenze
-4-jodacetátu (25, (12,6 g, 91 mmolů) g,
117 mmolů) acetonu byla chladičem na teplotu °C po dobu zředěna diethyletherem.
hydroxidu sodného (1 M) sodného a vysušeny
Organický vodou a síranem ethyla uhličitanu draselného zahřívána pod
h. Reakční směs roztok byl promyt zpětným pak byla roztokem chloridu nasyceným roztokem horečnatým. Odpařením chromatografií byla získána sloučenina strukturního vzorce 9 (8,76 g, výtěžek 47 % molárních) ve formě bílé pevné látky.
Rf = 0,19 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 2 obj emově) 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,76 (m, 1H) , 7,42 (m, 1H) ,
7,04 (m,lH), 6,82 (m,1H), 4,70 (m,2H), 4,28 (q, 2H, J=4,2 Hz),
2,72 (s,3H), 1,31 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Se sloučeninou strukturního vzorce 9 podle uvedeného reakčního schématu (4,6 g, 21 mmolů) byla při teplotě 25 °C po dobu 10 min provedena reakce s roztokem přebytku tetrahydroboritanu sodného v methanolu (40 ml) v přítomnosti
4«··*« » 4 4· • 4444
28i í ::
β··*
4
44*
4 •4 »4 čeřitého (155 mg, 0,40 mmolu). Reakce 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, vyjádřeno objemových. Vodná fáze byla extrahována Spojené organické vrstvy byly heptahydrátu chloridu byla ukončena v procentech ethylacetátem.
nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a hořečnatým.
Odparek byl rozpuštěn v roztoku THF (3 : 1 : 1, objemově, 2 0 ml) , hydroxidu lithného (1,0 g, promyty vodou a vysušeny síranem : methanol : voda byl k němu mmolů) přidán dihydrát a reakce probíhala po
Reakční směs pak byla okyselena a Spojené organické vrstvy vysušeny síranem hořečnatým. Odpařením a chromatografií získána sloučenina strukturního vzorce 10 (3,3 g, výtěžek molárních) ve formě bílé pevné látky.
Rf = 0,34 (mobilní fáze dichlormethan dobu 3 h při teplotě 25 °C. extrahována ethylacetátem.
horečnatým.
byly byla %
: methanol, 10
lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,52 (dd, 2H, J=7,6 Hz,
J=l,4 Hz) , 7,28 (td, 1H, J=7,8 Hz, J=l, 5 Hz) , 7,06 (t, 1H,
J=7,5 Hz) , 6,92 (d, 1H, J=8,l Hz), 5,33 (q, 1H, J=6,6 Hz) ,
5,03 (brs,2H), 4, 79 (s ,2H), 1,51 (d, 3H, J=7,2 Hz).
Směs hydroxykyseliny strukturního vzorce 10 (980 mg, 5,0 mmolu), HOBT (743 mg, 5,5 mmolu), EDCI (1,05 g, 5,5 mmolu), hydrogenuhličitanu sodného (1,26 g, 15,0 mmolu) a hydrochloridu methylaminu (371 mg, 5,5 mmolu) v DMF (10 ml) byla míchána po dobu 23 h při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem. Organický roztok byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysušen síranem hořečnatým. Odpařením byl získán alkohol strukturního vzorce 11 (664 mg, výtěžek 64 % molárních) ve formě bezbarvého sirupu.
Rf = 0,21 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 0,5 obj emově)
282 * 9
9 • ·
9 ·*·« • » ♦ • 9 999 • 9 · · • · · ·· ·«
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,50 (dd, 2H, J= = 7,6 Hz,
J=l,6 Hz), 7,27 (m,lH), 7,05 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,90 (d, 1H,
J=8,1 Hz), 5,34 (q, 1H, J=7,2 Hz), 5,01 (brs,2H), 4,57 (d, 2H,
(s,3H),
Hz)
J=3, O
2,85 /
1,54 (d, 3H, J=7,O Hz).
Příklad 381 [2 -(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl) fenoxy]-N-methylacetamid
DEAD (352 pl, 2,2 mmolu) byl po kapkách přidán do roztoku alkoholu strukturního vzorce (312 mg,
Pak byl při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou přidán trifenylfosfin (586 mg,
2,2 mmolu) a sulfonamid (452 mg.
1,5 mmolu) v THF (6 ml) .
Výsledná směs pak h při teplotě 25 °C a množství surového produktu odpařena za byla míchána sníženého tlaku.
Po dobu
Malé získána cílová sloučenina (34
Rf bylo čištěno HPLC, čímž byla mg) ve formě bílé pěny.
0,35 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 obj emove) TH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,95 (m, 1H) , 7,68 (brs,2H), 7,44 (brs,2H), 7,26 (brs,lH), 6,24-6,95 (m,6H), 6,32 (q, 1H, J=7,2 Hz), 4,69 (m, 1H) , 4,52 (m,1H) , 2,95 (s,3H), 1,50 (d, 3H, J=7,2 Hz).
LC-MS 3,46 min, m/z 517,1 (M+Na+, složení C23H2iClF2N2O4S odpovídá 494,94)
Směs hydroxykyseliny strukturního vzorce 10 (980 mg, 5,0 mmolu) , HOBT (743 mg, 5,5 mmolu) , EDCI (1,05 g, 5,5 mmolu), hydrogenuhličitanu sodného (1,26 g, 15,0 mmolu) a hydrochloridu methoxyaminu (4 95 mg, 5,5 mmolu) v DMF (2 0 ml) byla míchána po dobu 23 h při teplotě 2 5 °C. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem. Organický roztok byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysušen síranem horečnatým. Odpařením byl získán požadovaný produkt (340 mg, výtěžek 30 % molárních) ve formě bezbarvého sirupu.
Rf = 0,19 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 0,5 obj emově)
NMR (30 0 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,44 (d, 1H, J=7,8 Hz),
7,24 (t, 1H, J=7,2 Hz) , 7,00 (t, 1H, J=7,4 Hz) , 6, 88 (d, 1H,
J=8,1 Hz) , 5,23 (m, 1H) , 4,90 (s,2H), 4,57 (d, 2H, J=2,7 Hz),
3,70 (s,3H), 1,48 (d, 3H, J=6,6 Hz).
Příklad 382 [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]-N-methoxyacetamid mmolu) byl po kapkách přidán do roztoku alkoholu strukturního vzorce (340 mg,
1,5 mmolu).
Pak byl při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou přidán trifenylfosfin (595 mg,
1,5 mmolu) v THF (6 ml) .
2,3 mmolu) a sulfonamid (458 mg,
Výsledná směs byla míchána po dobu h při teplotě 25 °C a pak odpařena za sníženého tlaku.
Surový produkt byl čištěn HPLC, čímž byl získán požadovaný produkt (144 mg) ve formě bílé pěny.
Rf = 0,38 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 10 obj emově) 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 10,81 (m, 1H) , 7,72 (m,2H), 7,47 (m,2H), 7,27 (m,1H), 6,24-6,97 (m,7H), 4,08 (m,lH), 4,60 (m,lH), 3,88 (s,3H), 1,48 (d, 3H, J=6,9 Hz).
LC-MS 3,19 min, m/z 533 (M+Na+, složení C23H21CIF2N2O5S odpovídá 510,94)
Příklad 383
Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu lze připravit podle následujícího syntetického schématu 383.
Schéma 383 • « · · · ·
OH
OH OH
X. /7^ ^-OTBS
TBSCI, imidazol j I
dichlormethan
i OH
OTB S
Příklad 384
Rf = 0,2 5 (mobilní fáze hexan ethylacetát, obj emově) « * * · · «««
235 * ***· · ϊ · · · · · • ·· · · · ♦ · ··· «·· ·♦· »· *·· ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,46-7,21 (m, 4H) ,
6,51-6,40 (dd,lH), 5,52 (dq,1H), 2,93-2,89 (m,1H), 1,60-1,33 (dd,3H) .
Příklad 385
Rf = 0,23 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 : 1 obj emove) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,66-7,16 (m, 4H) , 5,16 (q,lH), 4,87-4,60 (dd,2H), 3,13 (brs,2H), 1,59 (d,3H).
Příklad 386
Rf = 0,25 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 15 : 1 obj emově) 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,43-7,14 (m,4H), 5,06 (m,lH), 4,86-4,56 (dd,2H), 3,07 (s) , 1,48 (d,3H), 0,85 (s,9H),
0,00 (m,6H).
Příklad 387 • * í
Rf = 0,30 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 20 : 1 obj emově) 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7, 64-6,22 (m, 11H) , 5,87 (q,lH), 5,10 (m, 1H) , 4,84 (m, 1H) , 1,50 (m, 3H) , 0,97 (s,9H),
0,10 (d,6H).
Příklad 388
Rf
0,2 5 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1 objemově)
NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,63-7,72 (m, 11H) , 6,02 (brs,1H), 5,01-4,85 (m,2H), 2,53-2,16 (bb,1H), 1,49-1,38 (m, 3H) .
Příklad 389
Rf
0,25 (mobilní fáze hexan ethylacetát, 3:1 obj emově) τΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,69-6,75 (m,HH), 5,89 (m,2H), 5,42-5,30 (m,1H), 3,09 (s,3H), 1,51-1,39 (m,3H).
Příklad 390
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[2-(1H-tetrazol-1-ylmethyl)benzyl]benzensulfonamid
Rf - 0,48 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1
obj emově)
3H NMR (cdci3; ) δ (ppm): 8,96 (s,1H) , 7,76-7,74 (d,2H),
7,60-7,58 (d,2H), 7,35-7,09 (m,3H), 6,99-6,90 (m,3H),
6,75-6,69 (m,lH), 5,93 (s,2H), 4,82 (s,2H).
LC-MS vypočteno pro C2iH16C1F2N5O2S 476; zjištěno 476.
Příklad 391
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[2-(2H-tetrazol-2-ylmethyl)benzyl]benzensulfonamid ♦ ·
28Š
ob j emově) τΗ NMR (CDC13) δ (ppm): 8,515 (s, 1H) , 7,76-7,72 (m, 2H) ,
7,54-7,51 (m,2H), 7,23-6,69 (m,7H), 6,08 (s,2H), 4,93 (s,2H).
LC-MS vypočteno pro C2iHi6C1F2N5O2S 476; zjištěno 47 6.
Příklad 392
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzyl]benzensulfonamid
Teplota tání = 147 °C až 148 °C (ethylacetát/hexan).
Rf = 0,2 8 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 obj emově)
NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,26 (s,lH), 8,08 (s,lH),
7,71-7,68 (m,2H), 7,54-7,51 (τη, 2H) , 7,25-6,71 (m, 7H) , 5,60 (s,2H), 4,80 (s,2H).
LC-MS vypočteno pro C22Hi7ClF2N4O2S 475; zjištěno 475.
Příklad 393
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)benzyl]benzensulfonamid « · * ·
Teplota tání
166 °C až 167 °C (dichlormethan/hexan).
Rf = 0,31 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 obj emově) XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,65-7,50 (m,5H), 7,33-7,07 (m,3H), 6,99-6,87 (m,4H), 6,72-6,71 (m,1H), 5,40 (s,2H), 4,69 (s,2H).
LC-MS vypočteno pro C23Hi8C1F2N3O2S 474; zjištěno 474.
Příklad 394
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-{ (IR)- [2-(1H-imidazol-1-yl-methyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
obj emově) XH NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,77-7,75 (m,2H),
7,63-7,52 (m,3H), 7,30-6,80 (8,5H), 6,55 (m,0,5H),
5,88-5,81 (m,2H),
5,49-5,34 (m, 1H) , 1,46-1,26 (m,3H).
LC-MS vypočteno pro C24H20CIF2N3O2S 487; zjištěno 487.
Příklad 395
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{ (IR)-[2 -(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
obj emově)
NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,26 (s,lH), 8,00 (s,lH),
7,70-6,41 (m,13H), 6,09-5,91 (m,2H), 5,44 (d,1H), 1,42-1,25 (dd,2H).
LC-MS vypočteno pro C23H19C1F2N4O2S 488; zjištěno 488.
Příklad 396
Rf = 0,34 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 6 : 1 objemově)
NMR (CDC13) δ (ppm): 8,53 (s,lH), 7,74-6,59 (m, 13H) ,
6,29-6,22 (m,lH), 5,84 (d,lH), 1,42-1,25 (dd,3H).
LC-MS vypočteno pro C22H18C1F2N5O2S 489; zjištěno 490 (MH+) .
Příklad 397
91
• · *
Rf - 0,25 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 : 1 obj emově) ΤΗ NMR (CDC13) δ (ppm): 8,34 (s,lH), 7,72-7,69 (m,2H),
7,53-6,35 (m,10H), 6,37 (d,lH), 5,91 (q,1H), 5,74 (d,1H),
1,40-1,24 ídd,3H).
LC-MS vypočteno pro C22HieClF2N5O2S 489; zjištěno 490 (MH+) .
Příklad 398
Rf = 0,50 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 1 obj emově) XH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,66-6,82 (m, 11H) , 6,14 (brs,lH),
3,30-3,14 (m,6H), 1,83-1,48 (m,9H).
LC-MS vypočteno pro C26H27C1F2N2O2S 504; zjištěno 505 (MH+) .
Příklad 399
o
Rf
Η
0,25
: 1 obj emově) 1H NMR δ (ppm): 7,18-7,06 (m,3H)
6,37 (d,lH), 5,23 (q,lH), 3,01 (d,lH), 1,58 (t,3H).
Příklad
400
Rf
0,23 (mobilní obj emově) XH NMR (300 MHz, CDC13)
7,08-6,98 (m,2H),
3,93 (S,1H), 1,53
Příklad 401
Rf
0,25 (d,3H).
(mobilní
, 3,08 hexan : ethylacetát, (ppm): 7,46-7,41
(τη, 1H) (s, 1H) obj emově)
233 •· a· a a 9 XH NMR (3 0 0 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,37-7,31 (m, 1H) ,
6,99-6,82 (m,2H), 4,97
4,79-4,52 (dd,2H)
2,76 (q, 1H) , (s,9H) ,
O,00 (d,6H).
(brs,1H), 1,39 (d,3H),
20:1 (300 MHz, CDC13) δ (ppm) :
, 5,58 (q,lH), 4,79 (m,2H) , 1,36 (m,3H) , 0,79 (s,9H), -0,06 (d,6H).
Příklad
403
Rf
0,25 obj emově) ΤΗ NMR
(ppm):
MHz, CDCI3)
(mobilní ethylacetát, 3
7,03-6,47 (m,6H),
5,94 (d,1H) , 4,94 (m,2H), 2,56-2,26 (bb,lH)
1,50-1,40 (m,3H).
i
Příklad 404
Rf
0,30
hexan (mobilní fáze ethylacetát, 15 : 1 obj emově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,72-7,41 (m,4H),
7,10-6,42 (m,6H), 5,93 (m,1H), 5,29-5,10 (m,1H), 4,47-4,39 (m, 1H) ,
1,48-1,23 (m,3H).
Příklad 405
Rf = 0,19 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1 obj emově) XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,66-7,74 (m,2H), 7,56-7,40 (m,2H), 7,06-6,37 (m, 6H) , 6,44-6,37 (τη, 1H) , 4,49 (d překrývá d, 1H), 3,18-3,03 (m,8H), 1,44 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H24CIF3N2O4S 572; zjištěno 572.
Příklad 406
φ φ
OH
Roztok 1-butyllithia v THF (2,5 M, 17,6 ml, 44 mmolú) byl po kapkách při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou přidán roztoku během 30 minut do (3,9 g, 19,4 mmolu) v THF.
suspenze ohřátá (5 ml, 100 mmolú) na teplotu.
(S)-2-brom-a-methylbenzylalkoholu min míchání byla vzniklá °C a byl přidán ethylenoxid
Po
Reakční směs teplotě 0 °C.
chlorovodíkovou
Pak (1 byla míchána po dobu 1 h při reakce ukončena kyselinou M). Vodná fáze byla extrahována byla organické vrstvy byly promyty vodou a ethylacetátem. Spojené nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem sodným.
Odpařením a „flash kolonovou chromatografií byl získán diol (1,4 g, výtěžek 44 % molárních) ve formě bezbarvé tekutiny.
Rf
0,16 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 obj emově) 2H NMR (300 MHz, CDC13) 6 (ppm): 7,50 (m,lH), 7,25 (m,2H),
7,17 (m,lH), 5,13 (q, 1H, J=6,6 Hz), 3,90 (m,1H), 3,76 (m,1H),
3,00 (m,lH), 2,86 (m,1H) , 2,94 (brs,lH), 1,52 (d, 3H,
J=6,6 Hz).
Příklad 407
OTBS
Do roztoku diolu připraveného postupem podle předcházejícího příkladu (890 mg, 5,4 mmolu) v dichlormethanu (21 ml) byl při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou přidán
TBSC1 (848 mg, 5,6 mmolu) v přítomnosti imidazolu (803 mg,
11,8 mmolu) a výsledná směs byla ponechána reagovat po dobu minut. Reakce byla ukončena vodou. Vodná fáze byla
2^6 • I·· extrahována dichlormethanem. Spojené vysušeny síranem sodným. Odpařením byl výtěžek 100 % molárních) ve organické fáze byly získán produkt (1,5 g, formě bezbarvé tekutiny.
Rf
0,21 (mobilní fáze hexan :
ethylacetát, obj emově) TH NMR (300 MHz,
CDC13) δ (ppm): 7,50
7,22 (m,lH) , 5,18 (mq,
1H, J=6,3 Hz),
3,94 (m,lH)
3,87 (m,lH), 3,28
3,01 (m,2H), 1,56 (d,
3H, J=6,3 Hz) , 0,85 (s,9H), 0,00 (s,6H).
Příklad
408
Do roztoku alkoholu předcházejícího příkladu připraveného g, 16 mmolu) postupem v toluenu podle (53 ml) byl při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou přidán trifenylfosfin (5,4 g,
20,5 mmolu a sulfonamid (5,3 g,
17,4 mmolu). Výsledná směs byla ochlazena na teplotu °C a po
DEAD (3,0 ml, 19 mmolú). Po ukončení kapkách byl přidán přidávání byla výsledná reakční směs míchána po dobu 3 6 h při teplotě 25 °C. Odpařením a chromatografií byl získán produkt strukturního vzorce 4 (6,66 g, výtěžek 75 % molárních) ve formě bezbarvého sirupu.
Rf
0,39 (mobilní fáze hexan :
ethylacetát, 10 : 1 obj emově) τΗ NMR (300
MHz, CDC13) δ (ppm): 7,62 (m, 2H) ,
7,38 (m,2H),
7,16 (m,2H), 6,29-7,07 (m,5H) , 5,94 (m,1H) , 3,86 (m,2H), 3,26 (m,lH), 2,79 (m,lH), 1,53 (m, 3H) , 0,88 (s,9H),
0,02 (s,3H),
Příklad 409
Do roztoku předcházej ícího při teplotě 25 (1,0 M v THF,
připraveného produktu příkladu (6,6 g, 11,7 mmolu) postupem podle v THF (55 ml) byl °C pod argonovou atmosférou přidán roztok
TBAF
12,2 mmolu) a výsledná směs byla ponechána reagovat
PO dobu 40 minut. Reakce byla ukončena vodou. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a spoj ené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysušeny síranem hořečnatým. Odpařením a chromatografií byl získán 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N{(IR) -[2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid (4,8 g, výtěžek 92 % molárních) ve formě bezbarvé pryskyřice.
Rf = 0,28 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 4 obj emově) τΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,62 (m,2H), 7,43 (m,2H), 7,19 (m,2H), 6,40-7,00 (m,5H), 5,99 (m,1H), 3,95 (t, 2H,
J=6,6 Hz), 3,34 (m,lH), 3,00 (m,1H), 1,92 (s,lH), 1,48 (m,3H).
LCMS 3,36 min, m/z 469,0 (M+H++H2O, složení C22H2oC1F2N03S odpovídá 451,91)
Příklad 410
F
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{(lR)-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamidu (422 mg, 0,94 mmolu) v triethylaminu (5,0 ml) byl při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou přidán MsCl (109 μΐ, 1,4 mmolu) a výsledná směs byla ponechána reagovat po dobu 3 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta
vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysušena
síranem sodným. Odpařením za sníženého tlaku byl získán
mesylát (450 mg, výtěžek 91 % molárních) ve formě světle
žlutého sirupu.
Rf = 0,25 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 4
obj emově)
Příklad 411
Do suspenze NaH (60%, 58 mg, 1,4 mmolu) v DMF (2,0 ml) byl při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou pomalu přidán imidazol (82 mg, 1,2 mmolu) . Po 20 minutách míchání při teplotě 25 °C byl do výsledného roztoku přidán roztok mesylátu strukturního vzorce 5 (420 mg, 0,80 mmolu) v THF (6,0 ml) .
Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě 2 5 °C. Reakce byla ukončena vodou a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Vysušený organický roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií byl získán 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-(2 -[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid ve formě bezbarvého sirupu (211 mg, výtěžek 53 % molárních).
Rf = 0,31 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 0,5 obj emově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,40-7,66 (m, 5H) ,
6,22-7,30 (m,9H), 5,62 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 3,61 (m,lH), 3,22 (m,1H), 1,34 (d, 3H, J=6,3 Hz).
LCMS vypočteno pro C25H22C1F2N3O2S 502; zjištěno 502.
Příklad 412
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2-[2- (lH-imidazol-1-yl)ethyl]fenylJethyl)benzensulfonamidu
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[2-(lH-imidazol-1-yl)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu (100 mg, 0,20 mmolu) v dichlormethanu (2,0 ml) byl při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou po kapkách přidán roztok chlorovodíku v diethyletheru (1,0 M, 398 μΐ, 0,40 mmolu). Po 30 minutách míchání byla rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií, čímž byl získán hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2- [2- (1H-imidazol-1-yl)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu (99 mg, výtěžek 92 % molárních) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 205,0 °C až 206,0 °C
Rf = 0,32 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 0,5 obj emově) τΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9,22 (s,lH), 7,76-8,07 (m,6H), 6,57-7,52 (m, 7H) , 6,23 (m,1H), 4,93 (m,2H), 3,91 (m,lH), 3,78 (m,lH), 1,69 (d, 3H, J=6,9 Hz).
LCMS 3,04 min, m/z 502,05 (M+H+-HC1, složení
C25H22C1F2N3O2S*HC1 odpovídá 501,98*36,46)
Příklad 413
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((1R)-{2-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethyl]fenyljethyl)benzensulfonamid
K 1,2,4-triazolu (101 mg,
1,5 mmolu) byl při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou přidán NaH (60%, 70 mg, 1,8 mmolu) v THF (7,0 ml) a DMF (0,5 ml) . Výsledná směs byla ponechána reagovat po dobu 30 minut. Vzniklá suspenze byla pomalu přidána do roztoku mesylátu strukturního vzorce 5 (0,97 mmolu) v THF (3,0 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 4 8 h. Reakce byla ukončena vodou a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Vysušený organický roztok byl odpařen a chromatografován, čímž byl získán 4-chlor-N-(2,5—difluorfenyl )-N- ((IR)-{2-[2 -(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid (260 mg, výtěžek 53 % molárních) ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 116 °C až 118 °C
Re = 0,28 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 10 obj emově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,01 (brs,2H), 7,39-7,73 (m,4H), 6,32-7,11 (m,7H), 5,83 (m,1H), 4,65 (m,1H), 4,89 (m, 1H) , 3,29-3,68 (m,2H), 1,35 (m,3H).
LCMS 3,43 min, m/z 503,05 (M+H+, složení C24H21CIF2N4O2S odpovídá 502,96)
Příklad 414
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2-[2- (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)ethyl] fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
301 • ·
K 2-methylimidazolu (77 mg,
0,94 mmolu) byl při teplotě °C pod argonovou atmosférou přidán NaH (60%, 70 mg, 1,8 mmolu) v DMF (1,0 ml) . Výsledná směs byla ponechána reagovat po dobu 30 minut. Vzniklý roztok byl pomalu přidán do roztoku mesylátu strukturního vzorce 5 (250 mg, 0,47 mmolu) v THF a výsledná směs byla míchána po dobu 26 h při teplotě 25 °C. Reakce byla ukončena vodou a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Vysušený organický roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Chromatografií byl získán
požadovaný produkt (39 mg, výtěžek 16 % molárnich) ve formě
bezbarvé pryskyřice.
Rf = 0,28 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 0,5
obj emově)
XH NMR (3 0 0 MHz, CDC13) δ (ppm) : 7,60 (m,2H), 7,42 (m,2H),
7,15 (m,2H), 6,20-6,98 (m,7H), 5,52 (m,1H), 4,30 (m,1H), 4,06 (m,lH), 3,69 (m, 1H) , 3,12 (m,1H), 2,10 (m,3H), 1,27 (τη, 3H) .
LCMS 3,07 min, m/z 516,10 (M+H+, složení C26H24C1F2N3O2S odpovídá 516,00)
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-[2-[2-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid (39 mg,
0,075 mmolu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (2,0 ml) a byl k němu při teplotě 25 °C přidán roztok chlorovodíku v diethyletheru (1,0 M, 83 μΐ) . Po 15 minutách byla rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku a chromatografií byl získán hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2- [2-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenylJethyl)benzensulfon302 amidu (26 mg, výtěžek 61 % molárních) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 190,5 °C až 192,0 °C
Rf = 0,38 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 1 obj emově) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,39-7,67 (m, 5H) , 7,29 (m,lH), 6,18-7,12 (m,7H), 5,67 (q, 1H, J=6,9 Hz), 4,44 (m,1H) , 3,59 (m,lH), 3,25 (m,1H), 2,27 (m,3H), 1,31 (d, 3H, J=6,6 Hz).
LCMS 3,07 min, m/z 516,05 (M+H+-HC1, složení
C26H24C1F2N3O2S.HC1 odpovídá 516,00)
Následující sloučeniny byly připraveny postupem podle předcházejících příkladů.
Příklad 415
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2- [2-(lH-tetrazol-1-yl)ethyl]fenylJethyl)benzensulfonamid
objemově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,75 (s, 1H) , 7,42-7,74 (m,4H), 6,30-7,20 (m,7H), 5,94 (m,1H), 4,98 (m,1H), 4,75 (m,lH), 3,56 (m,2H), 1,40 (d, 3H, J=6,9 Hz).
LCMS 3,56 min, m/z 504,05 (M+H+, složení C23H20C1F2NsO2S odpovídá 503,95)
Příklad 416
302 *·
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[2-(2H-tetrazol-2-yl)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf = 0,40 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 4 objemově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,55 (s,lH), 7,63 (m,2H),
7,41 (m,2H), 6,45-7,14 (m,7H) , 5,88 (m,1H) , 5,01 (m,2H) , 3,80 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) ,
1,45 (m,3H).
LCMS 4,37 min, m/z 526,05 (M+Na+, složení CZ3H2qC1F2NsO2S odpovídá 503,95)
Příklad 417
Rf = 0,25 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 15 : 1 obj emově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,45-6,61 (m,HH), 5,78 (q, 1H) , 3,65-3,52 (m,2H), 3,00 (m,1H), 2,66-2,55 (m,1H),
1,79-1,59 (m,2H), 1,43-1,30 (m,3H), 0,84 (d,9H), 0,01 (d,6H).
Příklad 418 ·· ··♦ · • · · • · ♦ · ·
304 : : · *« ···
Rf = 0,23 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1 obj emově) 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,66-7,60 (m,2H),
7,42-7,40 (m,2H), 7,19-6,59 (m,7H), 5,94 (q,1H), 3,83-3,76 (m,2H), 3,21-3,11 (m,1H), 2,87-2,77 (m,1H), 2,01-1,88 (m,2H),
1,72 (m,2H), 1,72 (t,lH), 1,53 (m,3H).
Příklad 419
Rf = 0,3 0 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1 obj emově) TH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65 (m,2H), 7,42 (m,2H),
7,18-6,29 (m,7H), 6,93 (τη, 1H) , 4,36 (m, 2H) , 3,24 (m, 1H) , 3,10 (s,3H), 2,87 (m,lH), 2,14 (m,2H), 1,53 (m,3H).
Příklad 420
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propyl]benzyl}benzensulfonamid
Rf = 0,25 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 9 : 1
objemově)
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7 ,75-7,62 (m,4H),
7,19-6, 89 (m,7H), 4,76 (s, překrytý HOD, 2H) , 2,95-2,85
(m, 8H) , 2,11-1,95 (m,2H), 1,81- 1,75 (m,4H), 1, 65-1,55 (m,2H).
LCMS vypočteno pro C27H3oC1F2N202S 519; zjištěno 519 (M+) .
Příklad 421
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2 - [3- (1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl) benzensulfonamidu
Rf = 0,34 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 obj emově) ’h NMR (300 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,74 (s,lH), 7,70-7,57 (m,4H), 7,24 (s,lH), 7,22-6,61 (m,8,5H), 6,3 (brm,0,5H), 5,87 (q,lH), 4,19 (t,2H), 3,02-2,81 (m,2H), 2,21-2,11 (m,2H),
1,51-1,49 (m,3H)
LC-MS vypočteno pro C26H24C1F2N3O2S 516; zjištěno 516 (M+) .
Příklad 422
-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-( (IR)-{2 - [3 - (1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf
7,67-6,30
2,91-2,82
LC-MS
a* ♦ · · • « « · # · ♦ · *
0,29 (mobilní objemově) XH NMR (CDCls)
methano1, (ppm):
(s,lH) (m,11H), 5,92 , 8,00 (q,lH), 4,36 (t,2H), 3,17-3,07 (m, 1H), 2,38-2,22 (m,2H), 1,49 (brs,3H).
vypočteno pro Cus^ClFsN^S 517; zjištěno 517 (s,1H) (m,1H) (M+) .
Příklad 423
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl) -N-((IR) - (2-[3-(28-tetrazol-2 -yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf = 0,50 (mobilní fáze hexan : ethylacetát. 3 : 1
obj emově)
XH NMR (cdci3; ) δ (ppm): 8,81 (s,lH), 7,69-6,24 (m, 1H) ,
5,93 (q,lH), 4,65 (t,2H), 3,15-2,85 (m,2H), 2,55-2,25 (m,2H),
1,31 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C24H22C1F2N5O2S 518; zjištěno 215 (M+-303).
Příklad 424
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(1H-tetrazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid · ·*··
• * ··
v · • • · • ·
• • · ·
• • ♦
··· ··
Rf = 0,20 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 : 1 obj emově) TH NMR (CDC13) δ (ppm): 9,23 (S,1H), 7,70-6,27 (m, 11H) ,
5,92 (q,lH), 4,65 (t,2H), 3,20-2,90 (m,2H), 2,54-2,33 (m,2H),
1,46 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C24H22C1F2N5O2S 518; zjištěno 518 (M+).
Příklad 425
4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- ((IR)-{2- [3- (1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf = 0,29 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 obj emově) XH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,74-6,57 (m,13H), 6,28-6,19 (m,lH), 6,01-5,94 (m,1H), 4,19-4,03 (m,2H), 3,86-3,75 (m,1H),
3,42-3,16 (m,2H), 2,93-2,83 (m,1H), 2,28-1,98 (m,4H), 1,39 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C27H27C12N3O3S 544,5; zjištěno 544,5 (M+) .
Příklad 426
308
4-chlor-2-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-((IR)-{2- [3- (1H-imidazol-l-yl)propyl]fenyl}ethyl)amino]benzylacetát
O
Rf = 0,26 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 objemově) 1H NMR (CDC13) δ (ppm): 7,68-6,76 (m, 14H) , 6,23 (d, 1H) ,
5,97 (q,lH),
4,36 (d,lH),
4,15 (t,2H),
3,58 (d,1H),
3,18-3,09 (m, 1H) ,
2,97-2,88 (m,1H),
2,34-2,21 (m,2H),
1,89 (s,3H),
1,43 (d, 3H) .
Příklad 427
Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2- [3- (1-piperidinyl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Rf
0,68 (mobilní methanol, 19 : 1 (ppm): 7,57-7,28 (m,5H), 7,09-6,93 (m,3H), 6,68-6,10 (m,3H), 5,74 (q,1H),
3,87-2,58 (m,8H),
1,98-1,85 (m,2H), 1,71-1,61 (m,4H), 1,49-1,16 (m,5H).
LC-MS vypočteno pro C28H31C1F2N2O2S 533; zjištěno 533 (M+) .
Příklad 428
309
Roztok 9-BBN v THF (0,5 M, 91 ml, 4 5 mmolů) byl při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou po kapkách přidán do roztoku allyloxy-terc-butyldimethylsilanu (8,7 g, 50 mmolu) v THF (25 ml) . Výsledná směs byla míchána po dobu 1 h při teplotě 0 °C, pak po dobu 1 h při teplotě 60 °C a pak byl roztok ochlazen na teplotu 25 °C. Do uvedeného roztoku byla při teplotě 25 °C přidána sloučenina strukturního vzorce 19 (8,85 g, 40 mmolů), PdCl2(dppf) (990 mg, 1,2 mmolu) a roztok hydroxidu sodného ve vodě (3 M, 13,5 ml, 40,4 mmolu) . Výsledná směs byla po dobu 12 h zahřívána na teplotu 60 °C pod zpětným chladičem. Roztok byl extrahován dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysušeny síranem hořečnatým. Chromatografií byl získán požadovaný produkt strukturního vzorce 21 (11,4 g, výtěžek 90 % molárních) ve formě bezbarvého sirupu.
Rf = 0,12 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 1 obj emově) rH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,41 (m, 1H) , 7,69 (m,2H), 5,09 (m,lH), 3,58 (m,2H), 2,66 (m, 2H) , 2,11 (s,lH), 1,73 (m, 2H) , 1,39 (m,3H), 0,84 (s,9H), -0,01 (s,3H), -0,02 (S,3H).
Příklad 429
F
310
Rf
0,30 (mobilní fáze hexan :
ethylacetát, objemově) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 7,65
7,00 (m,2H) , 6,91 (m, 1H) ,
6,33-6,74 (m,3H), 5,92 (q, 1H,
J=6,6
Hz), 3,79 (s,2H), 3,15 (m, 1H) , 2,82 (m,1H), 2,68 (s,1H),
1,92 (m,2H), 1,51 (m,3H).
LCMS 3,55 min, m/z 501,15 (M+H +H2O, složeni C23H21C1F3NO3S odpovídá 483,94)
Příklad 430
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (1-(4—fluor-2- [3- (lH-imidazol-l-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,44 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 1 obj emově) XH NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,93-6,37 (m, 13H) , 5,89 (m, 1H) ,
4,16 (t,2H), 3,10-2,85 (m,2H), 2,31-2,17 (m,2H), 1,52-1,50 (m, 3H) .
LC-MS vypočteno pro C26H23C1F3N3O2S 534; zjištěno 534 (M+)
Příklad 431
Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-(4—
-fluor-2-[3-(1H- imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
Rf = 0,38 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 19 : 1 objemově) ςΗ NMR (CDCI3) δ (ppm): 9,64 (s,0,4H), 9,56 (s,0,6H),
7,71-7,40 (m,6H), 7,02-6,20 (m,6H), 5,92 (q,1H), 4,62-4,47 (m,2H), 3,15-2,95 (m,2H), 2,57-2,22 (m,2H), 1,41 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H23CIF3N3O2S 534; zjištěno 534 (M+)
Příklad 432
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-((IR)-{4—fluor-2- [3- (1H-1,2,4 -triazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf
0,38 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, obj emově) ΊΗ NMR (CDCls) δ (ppm): 8,19 (s,lH), 8,01 (S,1H),
7,67-7,45 (m,4H), 6,70-6,28 (m,6H), 5,87 (q,1H), 4,34 (t,2H),
3,11-2,98 (m,1H), 2,91-2,80 (m,1H), 2,38-2,22 (m,2H), 1,46 (d, 3H) .
LC MS vypočteno pro C25H22CIF3N4O2S 535; zjištěno 535 (M+)
Příklad 433
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4—fluor-2- [3-(2H-tetrazol-2-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
312
Rf = 0,33 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1 obj emově) 3H NMR (CDC13) δ (ppm): 8,59 (s,lH), 7,66-7,32 (m,4H), 7,01-6,31 (m,6H), 5,84 (q,1H) , 4,83 (dt,2H), 3,17-3,07 (m,1H) , 2,88-2,78 (m,lH), 2,43 (p,2H), 1,52 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C^H^ClFaNsChS 536; zjištěno 233 (M+-303) .
Příklad 434
- chlor-N- (2,5 -di fluor fenyl) -N- ( (IR) - {4—fluor-2 - [3 - (1J1- tetrazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf = 0,50 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1 objemově) XH NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,79 (s,lH), 7,69-7,46 (m,4H),
7,02-6,23 (m,6H), 5,92-5,84 (m,1H) , 4,66 (t,2H), 2,39 (t,2H),
2,49-2,31 (m,2H), 1,43 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C24H21CIF3N5O2S 536; zjištěno 233 (M+-303).
Příklad 435
9
Rf
313
fáze dichlormethan
0,42 (mobilní objemově) 3H NMR (CDC13) δ (ppm) :
7,62 (m,2H),
7,00-6,50 (m,6H), 5,90 (q,1H), 3,08-2,98 (m,1H), 2,53-2,38 (m,6H), 1,92-1,82 (m,2H),
: methanol, 19 : 1
7,47-7,37 (m,2H), (m,1H), 2,70-2,60
1,70Ί,63 (m, 4H) ,
1,51 (d,3H), 1,50-1,44 (m,2H).
LC-MS vypočteno pro C28H3CCIF3N2O2S 551; zjištěno 551 (M+) ,
Příklad 436
-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4—fluor-2 -[3 -(4 -methyl-1-piperazinyl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
fáze dichlormethan
Rf = 0,4 (mobilní methanol, 9 : 1 obj emově) 1H NMR (CDCI3) δ (ppm)
7,76-7,51 (m,2H), 7,42-7,37 (m,2H), 7,02-6,55 (m,6H) , 5,87 (q,1H) , 3,10-3,00 (m,1H) ,
2,67-2,28 (m,12H) , 1,87-1,75 (m,2H), 1,58-1,45 (m,3H) .
LC-MS vypočteno pro C28H3iClF2N3O2S 566; zjištěno 566 (M+) .
Příklad 437
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-(4—fluor-2-(3-[2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]propyl}fenyl)ethyl]benzensul fonamid
Rf = 0,32 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 5 : 2
obj emově) 7,01-6,23
TH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,74-7,40 (m,6H),
(m, 6H) , 5,87 (q,lH), 4, 19 (t,2H) , 3,01-2,96 (m, 2H) , 2,32-2,16
(m,2H), 1,44 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C27H22CIF6N3O2S 602; zjištěno 602 (M+) .
Příklad 438
Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu lze připravit postupem podle obecného schématu 438.
Schéma 438
315
Postupem podle schématu uvedeného v příkladu 438 byly připraveny sloučeniny z příkladů 439 až 448.
Příklad 439
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-(4—fluor-2-{4- [ (methylamino)sulfonyl]butyl}fenyl)ethyl] benzensulfonamid
obj emově) XH NMR (300 MHz
CDC13) δ (ppm): 7,70-7,45 (m,4H) ,
7,01-6,32 (m,6H), 5,89 (q, 1H) , 4,95 (m,2H) , 3,22-3,07 (m,3H) ,
316
2,81-2,80 (m překrývající d, 4H) , 2,03-1,84 (m,4H) , 1,49 (brs , 3H) .
LC-MS vypočteno pro C25H26CIF3N2O4S2 [M+] 575; zjištěno 272 (M+-303).
Příklad 440
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-(2-{4-[(ethylamino)sulfonyl]butyl}-4-fluorfenyl)ethyl] benzensulfonamid
Rf
0,23 obj emově) XH NMR (3 00
7,01-6,29 (m, 6H),
2,86-2,72 (m,
(ppm)
4,61 (t,lH)
5,88 (q,lH),
1H), 2,03-1,78
7,70-7,42 , 3,31-3,07 (m,4H), 1,48 (brs,3H) (m,4H) (m, 5H) , 1,21
LC-MS vypočteno pro C26H28CIF3N2O4S2 [M+] 589; zjištěno 286 (M+-303) .
Příklad 441
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-(4—fluor-2-[4-(4— thiomorfolinylsulfonyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
F
317
Rf = 0,41 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1 obj emově) 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,70-7,40 (m,4H),
7,01-6,28 (m,6H), 5,88 (q,1H), 3,65-3,60 (m,4H), 3,17-3,05 (m,3H), 2,83-2,69 (m,5H), 2,10-1,81 (m,4H), 1,50 (brd,3H).
LC-MS vypočteno pro C2eH3oClF3N204S3 [M+] 64 7,2; zjištěno
647.
Příklad 442
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(lR)-(2-{4— [(1,1-dioxido-4—thiomorfolinyl)sulfonyl]butyl}-4-fluorfenyl)ethyl]benzensulf onamid
Rf = 0,32
(mobilní fáze hexan : ethylacetát, objemově) 1H NMR (3 00 MHz
CDC13) δ (ppm): 7,70-7,38 (m,4H),
6,90-6,31 (m,6H)
6,00 (m, 1H) , 4,10-3,98 (m,4H), 3,41-2,92 (m,8H), 2,22-1,93 (m,4H), 1,58 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C2gH30ClF3N2O6S3 [M+] 67 9,2; zjištěno
376 (M+-303).
Příklad 443
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-(4—fluor-2-{3-[(methylamino)sulfonyl]propyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid • · ··
Rf
0,18 obj emově) XH NMR (300
7,01-6,30 (m,6H),
318
hexan :
(mobilní (ppm):
MHz, CDCI3)
7,71-7,47 (m,4H) ,
5,94-5,91 (brs,lH), 4,73 ethylacetát, 3 ·. 1 (brs,1H), 3,24-3,22 (m,3H), 3,05-2,83 (m,4H), 2,20 (brs,2H), 1,45 (s,3H).
LC-MS vypočteno pro C24H24CIF3N2O4S2 [M+] 561; zjištěno 258 (M+-303).
Příklad 444
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-(2-{3-[(ethylamino)sulfonyl]propyl}-4 -fluorfenyl)ethyl]benzensulfonamid
O H
Rf = 0,30 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1
obj emově)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,72-7,60
7,49-7,42 (m,2H), 7,05-6,30 (m, 6H) , 5,95-5,88
4,79-4,75 (t,lH),
3,25-3,17 (m, 5H) ,
3,00-2,92 (m,2H), (q, 1H) , (m,1H),
2,24-2,14
1,48-1,46 (m,3H), 1,25-1,18 (m,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H26C1F3N2O4S2 [M+] 575; zjištěno 272 (M+-303).
Příklad 445
319
- chlor-N- (2,5-dif luorf enyl) -N- [ (IR) - (2 - { 3 - [ (dimethyl amino)sulfonyl]propyl}-4-fluorfenyl)ethyl]benzensulfonamid
Rf = 0,26 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1
obj emově)
XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,68-7,47 (m,4H),
7,08-6,30 (m,6H), 5,89 (brs,lH), 3,14-2,88 (m,10H), 2,22 (m,2H), 1,48-1,46 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H26CIF3N2O4S2 [M+] 575; zjištěno 575.
Příklad 446
4-chlor-N- [ (IR) - (2 - {3 - [ (diethylamino) sulfonyl] propyl} -4-fluorfenyl)ethyl] -N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf = 0,35 (mobilní fáze hexan ethylacetát, 3 obj emově) XH NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,69-7,44 (m,4H) ,
7,03-6,31 (m,6H),
5,88-5,86 (q,1H),
3,37-3,09 (m,8H),
2,20-2,15 (m,2H), 1,49-1,47 (m,3H), 1,25-1,19 (m,6H).
LC-MS vypočteno pro C27H30CIF3N2O4S2 [M+] 603; zjištěno 603.
Příklad 447
320
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-(4—fluor-2-{4 -[(methylamino)sulfonyl]butyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
obj emově) 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,71 (d,2H), 7,50-7,47 (d,2H), 7,36-7,15 (m, 2H) , 6,91-6,72 (m,2H), 6,56-6,37 (m,2H) ,
5,92-5,77 (m,lH), 4,60-4,48 (m,1H) , 3,24-3,12 (m,3H) , 2,84-2,69 (m,4H), 2,06-1,74 (m,4H), 1,44-1,37 (τη, 3H) .
LC-MS vypočteno pro C25H26CI3FN2O4S2 [MH+] 608; zjištěno 608 .
Příklad 448
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(4-fluor-2-{4- [ (methylamino)sulfonyl]butyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid obj emově) .
*H NMR (300
7,49-7,41 (m,2H), (m,4H) ,
MHz, CDCI3)
7,25-6,51 (ppm):
(m, 6H) ,
1,49-1,47 (brs,3H).
7,68-7,58
5,91-5,89 (m,2H)
4,50-4,48 (brs,lH) , 3,21-3,01 (m,3H),
2,84-2,82 (m,4H)
321
LC-MS vypočteno pro C25H2eC12F2N2O4S2 [M+] 591; zjištěno 288 (M+-303).
Příklad 449
4-chlor-N-fenyl-N- [2-(3-sulfanylpropoxy)benzyl]benzensul fonamid
Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu lze připravit podle obecného schématu 449.
Schéma 449
R' = h, ch3 n = 1 až 4
X- H, F
Do míchaného roztoku N-2-(3-brompropyloxy)benzyl-4-chlorbenzensulfanilidu (200 mg, 0,4 mmolu) v DMF (5 ml) byla přidána draselná sůl kyseliny thiooctové (92 mg, 0,81 mmolu). Reakční směs pak byla zahřívána na teplotu 60 °C. Po 3 h byla
322
999 reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna ethylacetátem (25 ml) promyta nasyceným roztokem (3 x 10 ml) a nasyceným chloridu sodného (2 x 10 ml), vysušena síranem hydrogenuhličitanu sodného roztokem přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž horečnatým, byl získán bezbarvý olej, který byl čištěn chromatografii na (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 7 získán požadovaný produkt (130 mg, výtěžek 63 % molárních).
silikagelu objemově) , čímž byl
Rf
0,25 (mobilní fáze 20 % objemových ethylacetátu v hexanu).
ΧΗ NMR (300 MHz,
CDC13) δ (ppm) : 7,60-7,56 (m,2H),
7,46-7,42 (m,2H) , 7,36 (dd,1H)
7,23-7,12 (dd, 2H) , 6,85 (t,lH), 6,70 (d,lH), 4,82 (s,2H)
3,85 (t,2H)
2,95
2,33 (s,3H), 1,92 (q,2H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm) : 196,0,
156, 7,
139,6,
139,4, 137,5, 130,7, 129,5, 129,3, 129,3, 128,3,
124,5,
121,0,
111,3, 66,4, 49,8, 31,1, 29,6, 26,2.
Míchaný roztok thioacetátového analogu připraveného uvedeným postupem (100 mg, 0,2 mmolu) při v ethanolu (5 ml) byl po dobu 0,5 h intenzivně teplotě 0 °C odplyňován a pak byl přidán odplyněný roztok hydroxidu sodného (1,0 M,
0,4 ml,
0,4 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu h při teplotě °C, byla ohřátá na laboratorní teplotu a dále míchána po dobu 1 h. Pak byla zředěna odplyněným ethylacetátem (20 ml), promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 10 ml) , kyselinou chlorovodíkovou (10% roztok ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, x 10 ml), vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena za sní ženého tlaku, čímž byla získána bílá pevná látka. Surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 4 objemově) , čímž byl získán požadovaný produkt (40 mg, výtěžek 44 % molárních).
323
Rf = 0,25 (mobilní fáze 20 % objemových ethylacetátu v hexanu).
3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,58-7,56 (m,2H) ,
7,47-7,54 (m,2H), 7,34-7,14 (m,5H) , 6,99 (m,2H), 6,87-6,73 (dt,2H), 4,78 (S,2H), 2,63 (q,2H), 1,96 (q,2H), 1,35 (t,lH).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm): 159,1, 141,9, 141,8,
139,9, 133,1, 131,8, 131,8, 131,7, 131,6, 130,6, 126,7, 123,2,
113,7, 68,2, 52,2, 35,8, 24,0.
Postupem podle uvedeného schématu byly připraveny sloučeniny z příkladů 450 až 464
Příklad 450
-(fenylsulfanyl) -N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2- [3 - (fenylsulfanyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf = 0,54 (mobilní objemově).
3H NMR (3 00 MHz, CDC13) (m,5H), 7,33-7,26 (m,6H), (m,1H), 6,87-6,79 (m,2H), fáze hexan : ethylacetát, 4 : 1 δ (ppm): 7,63 (d,2H), 7,54-7,50
7,18 (t,5H), 6,97 (m,lH), 6,97
4,70 (s,2H), 3,94 (t,2H), 3,08 (t,2H), 1,90-1,86 (m,2H).
Příklad 451
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2 -[3 -(fenylsulfanyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
324
Rf = 0,4 5
(mobilní fáze hexan : ethylacetát, 6 : 1 objemově).
TH NMR (300 MHz,
DMSO) δ (ppm): 7,72 (q,4H),
7,34-7,18 (m, 8H) , 7,00-6,98 (m,2H), 6,89-6,80 (m,2H) , 4,73 (s,2H), 3,95 (t,2H), 3,09 (t,2H), 1,91-1,87 (m,2H).
Příklad 452
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(fenylsulfonyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
obj emově) .
3h NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,96 (d,2H), 7,68-7,54
(m,5H), 7,47 (d,2H), 7,19-7,10 (m,2H), 6,93 -6,68 (m,5H), 4,77
(s,2H), 3,97 (t,2H), 3,38 (t,2H) , 2,24-2,15 (m,2H).
Příklad 453
4-chlor-N-(2 -[3 -(cyklohexylsulfanyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
325
Rf = 0,26 (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu).
JH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,66 (d,2H), 7,47 (m, 2H) , 7,28-7,15 (m,lH), 7,00 (d,lH), 6,90 (m, 2H) , 6,75 (m, 3H) , 4,81 (s,2H), 3,92 (m,2H), 2,66 (m, 3H) , 1,94 (m,4H), 1,75 (m,2H),
1,60 (m,2H), 1,28 (m,4H).
Příklad 454
4-chlor-N- (2 - [3 - (cyklohexylsulfonyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf
0,29
(mobilní fáze hexan : ethylacetát, obj emově) .
3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65 (d,2H), 7,48 (d,2H),
7,18 (t,lH), 7,80 (d,2H), 6,90 (m,2H), 6,76 (m,3H), 4,78 (S,2H), 4,10 (t,2H), 3,29 (t,2H), 2,94 (m, 1H) , 2,35 (m,2H),
2,22 (d,2H), 1,90 (m,2H), 1,72-1,19 (m,6H).
Příklad 455
4-chlor-N- {2-[3-(cyklohexylsulfinyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
326
Rf
0,32
obj emově) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 7,64 (d,2H), 7,47
7,19 (t,lH), 7,08 (d,2H), 6,92-6,87 (m,2H) ,
6,80-6,76 (m, 3H) (m,1H), 2,87-2,78 (m,1H) , 2,67-2,60 (m, 1H) , 2,34 (m, 2H) , 2,14 (d,1H), 1,95-1,69 (m,3H) , 1,57-1,24 (m,6H).
MS vypočteno pro C28H3oClF2N04S2, [MH] 582; zjištěno
582.
Příklad 456
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)—N-(2-{3-[(4-methoxyfenyl)sulfanyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
objemově).
NMR (300 MHz, CDC13)
(ppm):
7,67-7,64 (m,2H)
7,48-7,44 (m, 2H) , 7,35-7,32 (m,2H),
7,31-7,15 (m, 3H)
6,91-6,70 (m, 8H) ,
4,77 (m,2H),
3,94-3,86 (m,3H)
2,97-2,92 (m,2H),
1,97-1,88 (m,2H).
MS vypočteno pro C29H2eClF2NO4S2, [MNa+]
612; zjištěno 612.
Příklad 457
327 ·
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2-{3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf = 0,42 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 : 1 objemově).
3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,87 (d,2H), 7,63 (d,2H),
7,47 (d,2H), 7,26-7,11 (m,2H), 7,00 (d,2H), 6,91-6,75 (m,4H), 6,69 (d,lH), 4,74 (s,2H), 3,96 (t,2H), 3,86 (s,3H), 3,36-3,31 (m,2H), 2,22-2,13 (m,2H).
MS vypočteno pro C29H2eClF2NO6S2, [MNa+] 644; zjištěno 644.
Příklad 458
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)—N-(2 -{3 -[(4-methoxyfenyl)sulfinyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf = 0,23 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1 objemově).
LH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,66-7,54 (m, 4H) , 7,49 (d,2H), 7,20-7,11 (m,2H), 7,03 (d,2H), 6,94-6,76 (m,4H), 6,71 (d,lH), 4,76 (S,2H), 4,05-3,84 (m,5H) , 3,15-2,90 (m,2H),
2,26-2,00 (m,2H).
MS vypočteno pro C29H26C1F2NO5S2, [MNa+] 628; zjištěno 628.
328
Příklad 459
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)— N- (2 -{3 - [(4-nitrofenyl) sulfonyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf
hexan : ethylacetát,
0,56 (mobilní objemově).
Úl NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm):
7,59 (d,2H), 7,48 (d,2H), 7,19-7,14 (t,1H), 6,89-6,82 (m,3H)
6,75-6,64 (m,3H), 4,73 (s,2H), 4, (t,2H), 3,65 (m,2H)
2,38-2,33 (m,2H).
Příklad 460
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)—N-(2-{3-[(4-nitrofenyl)sulfany1]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf = 0,40 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 6 : 1
objemově).
LH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 8,12-8,09 (m,2H),
7,67-7,63 (m,2H), 7,49-7,45 (m,2H), 7,41-7,37 (m,2H),
7,22-7,16 ( m, 1H) , 7,12-7,09 (m,lH), 6, 91-6,74 (m,5H) , 4,82
(S,2H), 4,05 (t,lH), 3,32 (t,2H), 2,19 (m,2H).
329
Příklad 461
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)—N-(2-(3-[(4-nitrofenyl)sulfinyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
Rf = 0,53 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1 objemově).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,36 (d,2H), 7,93 (d,2H), 7,64 (d,2H), 7,50 (d,2H), 7,17 (m, 1H) , 6,91-6,80 (tn, 3H) ,
6,74-6,65 (m,3H), 4,76 (s,2H), 4,19-4,02 (m,2H), 3,56-3,47 (m,lH), 3,23-3,14 (m,1H), 2,47-2,41 (m,1H), 2,17-2,13 (m,1H).
Příklad 462
4-chlor—N- (2-[2-(cyklohexylsulfinyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf = 0,35 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 2 objemově).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65 (d,2H), 7,47 (d,2H),
7,22-7,11 (m,2H), 6,94-6,80 (m,5H), 4,84 (d,1H), 4,70 (d,1H),
4,47-4,27 (m,2H), 3,19-3,10 (m,1H), 2,94 (dt,lH), 2,65 (tt,lH), 2,14 (d,lH), 2,04-1,88 (m,3H), 1,73 (m,1H), 1,59-1,25 (m,4H) .
330
Příklad 463
4-chlor—N- {2 -[2-(cyklohexylsulfonyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf = 0,30 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1 objemově).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65 (d,2H), 7,47 (d,2H),
7,26-7,18 (m,2H), 6,97-6,81 (m,5H) , 4,78 (s,2H), 4,35 (t,2H),
3,38 (t,2H), 2,92 (t,lH), 2,20 (d,2H), 2,05 (m,2H), 1,74-1,55 (m,3H).
Příklad 464
4-chlor—N- {2-[2-(cyklohexylsulfanyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf = 0,30 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 15 : 1 objemově) .
3H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm): 7,67 (d,2H), 7,56 (d,2H),
7,34 (d,lH), 7,19 (t,lH), 6,95-6,86 (m,4H), 6,72 (d,1H), 4,79
331 (s,2H), 3,93 (t,2H), 2,74 (t,2H), 2,67 (m,1H), 1,95 (brs,2H),
1,77 (brs,2H), 1,63-1,27 (m,6H).
Příklad 465
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)—N-((IR) - {2-[(ethylsulfonyl)methyl]-4-fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
O o=s
Rf - 0,4 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 3 : 1 obj emově) .
NMR (CDClj) δ (ppm): 7,75-7,65 (m,2H), 7,55-7,44 (m,2H), 7,17-6,24 (m, 6H) , 6,08 (q, 1H) , 5,56 (překrývající se dublety, 1H) , 4,17 (překrývající se dublety, 1H) , 3,30-3,20 (m,2H), 1,61-1,55 (m,3H), 1,34 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C23H21CIF3NO4S2, [M+] 532; zjištěno 229 (M+-303) .
Příklad 466
Methyl-3 -{ [2-((IR)- { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]sulfonyl}propanoát
332
Rf = 0,50 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 : i obj emově) .
ΧΗ NMR (CDC13) δ (ppm): 7,81-7,67 (m,2H), 7,57-7,47 (m,2H), 7,17-6,27 (m,6H), 6,15-6,03 (m,1H), 5,62-5,58 (překrývající se dublety, 1H), 4,26-4,22 (překrývající se dublety, 1H), 3,80 (s,3H), 3,72-3,51 (m,2H), 3,12-3,05 (m,2H),
1,39-1,25 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C35H23C1F3NO6S2, 590; zjištěno 608 (M++H20) .
Příklad 467
3-{ [2Kyselina ((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]sulfonyl}propanová
Rf
dichlormethan
0,55 (mobilní : methanol, 6:1 obj emově) .
XH NMR (CD30D) δ (ppm): 7,83-7,54 (m,4H), 7,21-6,32 (m,6H), 6,10-6,07 (m,1H)
5,49-5,44 (m,lH),
4,64-4,53 (τη, 1H) ,
3,64-3,51 (m,2H), 3,05-2,93 (m,2H), 1,38 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C24H21ClF3NOeS2, 576; zjištěno 576 (M+) .
Příklad 468
Methyl-(2R)-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-{[2- ((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl] sulfanylJpropanoát
333
Rf
0,47 (mobilní fáze hexan ethylacetát, 3 : 1 objemově).
XH NMR (CDClj) δ (ppm): 7,74-7,63 (m,2H), 7,49-7,39 (m,2H), 7,05-6,41 (m, 6H) , 6,05 (brs,lH), 5,53 (brs,lH),
4,68-4,62 (m,lH), 4,47-4,38 (m,1H), 3,81-3,76 (m,4H), 3,07-2,97 (m,2H), 1,48-1,37 (brs překrývající s, 12H).
LC-MS vypočteno pro C30H32CIF3N2O6S2, 673; zjištěno 573 (M+-Boc) .
Příklad 469
Methyl - (22?) - [ (terc-butoxykarbonyl) amino] -3- { [2- ( (IR) - { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]sulfonylJpropanoát
Rf
0,2 5 (mobilní fáze hexan ethylacetát, objemově).
3H NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,80-7,69 (m,2H), 7,16-7,01 (m,2H), 6,89-6,62 (m,3H) (m,2H), 7,58-7,47
6,31-5,91 (m,2H),
334
5,61 (brs,lH), 4,91 (brs,lH), 4,31-4,21 (m,1H), 3,92-3,84 (m překrývající s, 5H), 1,50 (s,9H), 1,36-1,34 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C30H32ClF3N2O8S2, 705; zjištěno 605 (M+-Boc) .
Příklad 470
Hydrochlorid methyl-2-amino]-3-{[2-((IR)-{[(4—chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluorani1ino}ethyl)-5 -fluorbenzyl]sulfanyl}propanoátu
obj emově) .
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,76-7,64 (m,2H), 7,53-7,43 (m,2H), 7,24-7,16 (m,1H), 7,05-6,33 (m,5H), 6,13 (brs,lH),
5,57 (d,lH), 4,82-4,68 (m,2H), 3,84-3,0 (brs překrývající s,
7H), 1,37-1,35 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H24C1F3N2O6S2, 604; zjištěno 605 (MH+) .
Příklad 471
Methyl-(2S)-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3 -{ [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]sulfonylJpropanoát « « • *
objemově).
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,76-7,63 (m,2H), 7,53-7,41 (m,2H), 7,71-7,00 (m,3H), 6,87-6,32 (m,3H), 6,11-5,81 (m,2H),
5,63 (m, 1H) , 4,81 (brs,lH), 4,59-4,23 (m, 1H) , 3,94-3,88 (rn,2H), 3,85 (s,3H), 1,48 (s,9H), 1,37-1,35 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C3oH32C1F3N208S2, 705; zjištěno 605 (M+-Boc) .
Příklad 472
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)—N-((IR)-{2-[2- (ethylsulfonyl)ethyl]-4 - fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf
0,28
obj emově) .
1H NMR (CDC13) δ (
7,68-7,58 (m,2H), 7,49-7,48
3,54-3,20 (m,6H),
1,50-1,41 (m,6H).
LC-MS vypočteno pro C24H23C1F3NO4S2, (M*-303).
546; zjištěno 242
336
Příklad 473
Methyl-3-(<2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl] ethyl}sulfanyl)propanoát
Rf - 0,33 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 6 : 1 objemově).
3H NMR (CDC13) δ (ppm): 7,67-7,54 (m,2H), 7,44-7,35 (m,2H), 7,00-6,28 (m,6H) , 5,93-5,81 (m,1H) , 3,68 (s,3H),
3,40-3,28 (m,lH), 2,99-2,65 (m,7H), 1,53 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H25CIF3NO4S2, 572; zjištěno 269 (M+-303).
Příklad 474
Methyl-3-({2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]ethyl}sulfonyl)propanoát
objemově).
NMR (CDC13) δ (ppm): 7,72-7,59 (m,2H), 7,50-7,40 (m,2H), 7,08-6,42 (m,6H), 5,97-5,83 (m,1H), 3,72 (s,3H),
3,57-3,34 (m,6H), 2,98 (t,3H), 1,50-1,38 (brs,3H).
337
LC-MS vypočteno pro C26H35C1F3NO6S2, 640; zjištěno 621 (M++H2O) .
Příklad 475
Kyselina
3-({2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl}sulfonyl)propanová
Rf = 0,48 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 1 obj emově) .
XH NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,89-7,63 (m,2H), 7,58-7,51 (m,2H), 7,21-7,00 (m,3H) , 6,89-6,45 (m,3H), 5,95-5,90 (m,1H) ,
3,60-3,50 (m,4H), 3,23-3,22 (m,2H), 2,91-2,83 (m,2H) ,
1,55-1,42 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H23C1F3NO6S2, 589; zjištěno 589 (M+) .
Příklad 476
Methyl-({2-[2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]ethyl}sulfinyl)acetát
Cl
F
Rf - 0,45 (mobilní fáze obj emově) .
hexan : ethylacetát, 1 : 1 • · * ·♦ ·
ΊΗ NMR (CDC13) δ (ppm): 7,75-7,58 (m,2H), 7,50-7,40 (m,2H), 7,08-6,88 (m,3H), 6,88-6,42 (m,3H), 5,92-5,87 (m,1H),
3,98-3,79 (τη překrývající s, 5H) , 3,59-3,21 (m, 4H) , 1,49-1,44 (m,3H) .
LC-MS vypočteno pro C25H23C1F3NOSS2, 574; zjištěno 271 (M+-303).
Příklad 477
Methyl-({2 -[2- ((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl}sulfanyl)acetát
Rf = 0,40 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 6 : 1 obj emově) .
3H NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,71-7,58 (m,2H), 7,48-7,39 (m,2H), 7,01-6,33 (m,6H), 5,90 (q,1H), 3,78 (s,3H), 3,47-3,45 (m,3H), 3,00-2,91 (m,3H), 1,55-1,47 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H23C1F3NO4S2, 558; zjištěno 255 (M+-303) .
Příklad 478
Methyl-((2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)- 5-fluorfenyl]ethyl}sulfonyl)acetát
339
Rf = 0,45 (mobilní fáze hexan ethylacetát, 2 ; 1 objemově).
TH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,71-7,61 (m,2H), 7,51-7,39
4,15-4,10 (m,1H), (m, 6H)
5,59-5,89 (m,lH)
4,39-4,34 (ΤΠ,ΙΗ), (s,3H), 3,75-3,61 (m,3H), 3,41-3,31 (m, 1H) , 1,51-1,41 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro CasHzsClFjNOgSa, 590,- zjištěno 287 (M+-303).
Příklad 479
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-(4-fluor-2-[3-(methylsulfanyl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf - 0,30 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 1 objemově).
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,71-7,57 (m,2H), 7,44-7,37 (m,2H), 7,00-6,31 (m,6H), 5,88 (q,lH), 3,21-3,09 (m,1H),
2,83-2,73 (m,lH), 2,62 (m,2H), 2,16 (s,3H), 1,99-1,89 (m,2H),
1,54 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C24H23C1F3NO2S2, [M+] 514; zjištěno 211 (M+-303) .
·· »···
340
Příklad 480
N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4 - fluor-2 -[3 -(methylsulfanyl)propyl]fenyl}ethyl)-4 -(methylsulfanyl)benzensulfonamid
k^
1 0
F. ,Ν^ΙΙ /=\
Ί í k r ύ Λ λ —S
k 0
F
Rf = 0,3 9 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 5 1
objemově).
1H NMR (CDC13) δ (ppm): 7,64-7,50 (m,2H), 7,23-7,15 (m,2H), 7,00-6,84 (m,3H), 6,69-6,33 (m,3H), 5,88-5,79 (m,1H),
2,21-3,10 (m,lH), 2,78-2,72 (m,1H), 2,61 (t,2H), 2,49 (s,3H),
2,14 (s,3H), 1,98-1,90 (m,2H), 1,54-1,50 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H26F3NO2S3, [M+] 525; zjištěno 548 (M+Na).
Příklad 481
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl) -N-((IR)-{4-fluor-2- [3- (methylsulfonyl)propyl]fenylJethyl)benzensulfonamid
Rf = 0,19 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 : 1 obj emově) .
XH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,73-7,59 (m,2H), 7,51-7,41 (m,2H), 7,05-6,30 (m,6H), 5,91 (q,1H), 3,24-3,03 (m,4H), 2,98 (m,3H), 2,72-2,23 (m,2H), 1,45 (d,3H).
* «v·
341 • ♦
LC-MS vypočteno pro C24H23C1F3NO4S2, [M+] 546; zjištěno 243 (M+-303) .
Příklad 482
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR) - {4-fluor-2-[3-(ethylsulfanyl)propyl]fenylJethyl)benzensulfonamid
Cl
Rf = 0,31 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 1 objemově).
XH NMR (CDCla) δ (ppm): 7, 68-7,54 (m, 2H) , 7,44-7,38 (m,2H), 7,00-6,28 (m,6H) , 5,87 (q,1H) , 3,22-3,08 (m,1H) , 2,82-2,53 (m,5H), 1,98-1,86 (m,2H), 1,55 (brs,3H), 1,30 (t,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H25C1F3NO2S2, [M+] 528; zjištěno 225 (M+-303) .
Příklad 483
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2-[3 -(ethylsulfonyl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Cl
Rf = 0,45 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 2 : 1 obj emově) .
342 ···· « ·* • ·· ·· • ·· ♦ • ·· ·· ··· ΊΗ NMR (CDC13) δ (ppm): 7,71-7,60 (m,2Η)
7,52-7,40 (m,2H), 7,01-6,31 (m,6H), 5,90 (q,1H)
3,22-2,87 (m,6H),
2,33-2,19 (m,2H), 1,45-1,40 (m,6H).
LC-MS vypočteno pro C25H25C1F3NO4S2, [M+] 560; zjištěno 257 (M+-303).
Příklad 484
N- (2,5-difluorfenyl)-4 -(ethylsulfanyl)-N- ((IR)-{2 - [3 -(ethylsulfanyl)propyl]-4-fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
obj emově) .
3H NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,68-7,50 (m,2H), 7,29-7,21 (m,2H), 7,04-6,33 (m, 6H) , 5,88-5,76 (m,1H), 3,21-3,11 (m,1H),
2,98 (q,2H), 2,83-2,71 (m,1H), 2,68-2,56 (m překrývající q,
4H) , 1,95-1,93 (m,2H) , 1,52-1,49 (brs,3H), 1,33 (t,3H), 1,27 (t,3H).
LC-MS vypočteno pro C27H30F3NO2S3, [M+] 553; zjištěno 57 6 (M++Na) .
Příklad 485
Methyl-(2R)-[(terc-butoxykarbonyl)amino] -3 - ({3 - [2-((IR)- { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl ]propyl}sulfanyl)propanoát
O
(mobilní fáze
Rf
0,50 hexan ethylacetát, 3 : 1 objemově).
NMR (CDC13) δ (ppm): 7,71-7,58 (m,2H),
7,45-7,40 (m,2H), 7,00-6,45 (m,6H),
5,87 (q,lH), 4,45-5,40 (brs,lH),
4,61 (brs,lH),
3,78, 3,76 (s, rotomery, 3H), 3,30-3,00 (m,3H),
2,81-2,65 (m,3H), 1,94-1,88 (m,2H), 1,52-1,38 (brs překrývající s, 12H).
LC-MS vypočteno pro C32H3SC1F3N2O6S2, 701; zjištěno 398 (M+-303).
Příklad 486
Methyl-(2R)-[(terc-butoxykarbonyl)amino] -3-({3 -[2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl ]propyl}sulfonyl)propanoát
objemově).
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,71-7,61 (m,2H), 7,50-7,41 (m,2H), 7,11-6,49 (m, 6H) , 5,89 (q,1H), 5,71 (brs,lH), 3,81,
3,79 (s, rotomery, 3H) , 3,74-3,70 (m,2H), 3,24-3,20 (m,3H),
344
2,91 (brs,lH), 2,28-2,17 (m,2H), 1,45-1,45 (brs překrývající s, 12H) .
LC-MS vypočteno pro C32H36ClF3N2OeS2, 733; zjištěno 633 (M+-Boc) .
Příklad 487
Hydrochlorid methyl-(2R)-amino-3-({3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl)-5-fluorfenyl]propyl}sulfonyl)propanoát
Rf
0,43 (mobilní
7,81-7,51 (m,4H),
7,70-6,85 (m,4H), 6,66-6,45 (m,2H), 5,94-5,89 (m,1H), 4,2 (brs,1H),
1,51-1,46 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C27H2SC1F3N2O6S2, 632; zjištěno 633 (MH+) .
Příklad 488
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2 -[4 -(methylsulfanyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Cl
345
Rf
0,33 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 9 : 1 objemově) .
ŮI NMR (CDC13) δ (ppm): 7,67-7,57
7,43-7,37 (m,2H), 7,02-6,312 (m,6H), 5,86 (q,1H) (brs,1H),
2,70-2,59 (m,3H), 2,14 (s,3H), 1,77-1,75 (m,4H) ,
1,55-1,53 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H25C1F3NO2S2, 528; zjištěno 225 (M+-303).
Příklad 489
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2 -[4 - (methylsulfonyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
objemově).
ΤΗ NMR (CDC13) δ (ppm): 7,70-7,62 (m,2H), 7,49-7,38 (m,2H), 7,02-6,24 (m,6H), 5,88 (q,1H), 3,30-3,07 (m,3H), 2,96 (S,3H), 2,88-2,70 (m, 1H) , 2,10-1,86 (m,4H), 1,52 (d, 3H) .
LC-MS vypočteno pro C25H25C1F3NO4S2, 560; zjištěno 578 (M++H2O) .
Příklad 490
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2 - [4 -(ethylsulfanyl)butyl]-4 -fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
obj emově) .
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,68-7,58 (m,2H), 7,45-7,38 (m,2H), 6,99-6,31 (m,6H), 5,85 (q,1H), 3,1 (brs,lH), 2,70-2,61 (m,3H), 2,57 (q,2H), 1,78-1,73 (m,2H), 1,53 (brs,3H), 1,28 (t,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H27C1F3NO2S2, 542; zjištěno 239 (M+-303) .
Příklad 491
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2-[4-(ethylsulf onyl) butyl]-4 -fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
objemově).
XH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,71-7,63 (m,2H), 7,48-7,36 (m,2H), 7,02-6,31 (m,6H), 5,87 (q,1H), 3,31-3,22 (m,3H), 3,06 (q,3H), 2,17-1,67 (m,4H), 1,48 (d,3H), 1,41 (t,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H27C1F3NO4S2, 574 ; zjištěno 592 (M++H2O).
Příklad 492
347 • · · ·
Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu lze připravit podle obecného schématu
Schéma 492
1. 9-BBN/THF
2. K2CO3/PdCI2dppf, DMF
3. Ar-Br (2)
dvouhrdlé
výtěžek 60 % až % molárních
R-oxazaborolidin BH3-Me2S 99 % molárních e.e. 95 % až 98 %
methanol/voda 3: 5 ekv. LiOH 2až3h
1. PPh3, sulfonamicl 1 DEAD, toluen kulaté baňky výtěžek 60 % až 70 % molárních racemizace 5 % až 10 %
objemu 100 ml vysušené v sušárně byl pro intenzivním proudem argonu umístěn roztok (R) -oxazaborolidinu v toluenu (5,5 ml,
1,27 M, mmolu,
Strem) . Do tohoto roztoku byl přidán roztok BH3«Me2S (8,3 ml, mmolů, 10,0 M, Aldrich) . Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu -20 °C a stříkačkou byl pomocí čerpadla během 4 h až 5 h přidán čistý keton (30,0 g, 138 mmolu, Marshalton) tak, že teplota reakční směsi byla udržována na -20 °C. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána při teplotě -20 °C dokud nebyla reakce kompletní (sledováno pomocí plynové chromátografie) (2 h) . Reakce pak byla opatrně ukončena přidáním předem vychlazeného methanolu (-20 °C) a reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn filtrací přes silikagel vymytím gradientem hexan : ethylacetát 10 : 1 až : 1 objemově, aby se produkt oddělil od katalyzátoru. Izolován byl kvantitativní výtěžek produktu.
Rf = 0,32 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 1 objemově).
348
3H NMR (CDC13) δ (ppm): 7,60-7,57 (dd,1H), 7,27-7,31 (m,2H), 7,10-7,00 (m,1H), 5,30-5,17 (dq,lH), 1,99 (s,lH), 1,49 (d,3H).
Ethylvinylacetát (27,98 g, 218,3 mmolu) byl v baňce vysušené v sušárně rozpuštěn v suchém THF ochlazena ledovou lázní (100 ml). Baňka byla přidán roztok 9-BBN a během 1 h byl (0,5 M, 437 ml, 218,5 mmolu, Aldrich).
Reakční směs byla míchána po dobu 8 h za uhličitan draselný (40 g, 182 mmolu) laboratorní teploty (70,0 g, 506 mmolu), DMF a pak byl přidán (700 ml) , alkohol
Aldrich). Reakční směs °C, kdy bylo podle
PdCl2dppf (4,0 g, byla po dobu 21 h zahřívána na teplotu TLC zjištěno vymizeni alkoholu. Reakční
2,7 % molárnich, směs pak byla ochlazena na laboratorní teplotu, přefiltrována přes křemelinu a odpařena. Surová reakční směs byla čištěna chromatografií na silikagelu (1,0 kg silikagelu, mobilní fáze hexan : ethylacetát, 5 : 1 objemově), čímž bylo získáno 37 g světle žlutého oleje (čistota 95 % molárnich).
LH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,52-7,50 (dd,lH), 6,96-6,82 (m,3H), 5,15-5,11 (brq,lH), 4,13-4,06 (q,2H), 2,75-2,63 (m,2H), 2,35 (t,2H), 1,93 (p,2H), 1,48 (d,3H), 1,23 (t,3H).
Příklad 493
Ethyl-4-[2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl- 5 -fluorfenyl]butanoát
Do roztoku trifenylfosfinu (41,2 g, 157 mmolu, Aldrich) ve 180 ml suchého toluenu byl přidán pevný sulfonamid 1 (47,6 g,
157 mmolů) . Roztok byl míchán po dobu 3 0 minut za laboratorní teploty (sulfonamid se rozpustil pouze částečně) a ochlazen ledovou lázní na teplotu 0 °C. Čistý DEAD (24,7 ml, 157 mmolů, Aldrich) byl pomalu přidán do reakční směsi. S přidáváním DEAD se rozpouštěl sulfonamid. Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána ohřát na laboratorní teplotu a stříkačkou pomocí čerpadla byl během 5 h přidán roztok alkoholu (37 g,
349
131 mmolu) v 80 ml suchého toluenu. Reakční směs pak byla míchána za laboratorní teploty dokud se podle TLC neukázalo vymizení výchozích látek (21 h) . Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku. Fosfinoxid byl krystalizován ze směsi hexan : ethylacetát, 6 : 1 objemově, a matečný louh byl odpařen a čištěn chromatografií (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 7 : 1 objemově) , čímž bylo získáno 51 g produktu ve formě světle žlutého oleje.
Rf = 0,33 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 10 : 1 objemově).
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 7,65-7,58 (m, 2H) , 7,41-7,39 (m,2H), 7,15-6,31 (m,6H), 5,82 (q,lH), 4,16 (q,2H), 3,10 (m,lH), 2,68 (m,1H) , 2,4 (t,lH), 1,93 (m,2H) , 1,52-1,45 (brs,3H), 1,45 (t,3H).
Příklad 494
Kyselina 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluorani1ino}ethyl- 5 -fluorf enyl]but anová
Fý fv
I 0 i \
F\ NJI /\
s- —\\ /2—θι
II //
0
F
Roztok esteru (48 g v 700 ml methanolu) byl ochlazen na
teplotu 0 °C a pomalu bylo přidáno 230 ml roztoku LiOH (10,2 g LiOH ve 230 ml vody) . Reakční směs se zakalila a vyloučila se světle žlutá sraženina. Reakční směs byla mechanicky míchána po dobu 1 h při teplotě 0 °C a po dobu 2 h za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a ph bylo opatrně upraveno na hodnotu 1 pomocí 6 M HC1 . Extrakcí ethylacetátem (4 x 250 ml) , promytím ethylacetátového roztoku zředěným roztokem chloridu sodného (3 x 200 ml), vysušením síranem hořečnatým, přefiltrováním a odpařením byl získán
350 silikagelu (mobilní fáze hexan surový produkt. Surový produkt byl čištěn chromatografií na : ethylacetát, 1 : 1 objemově) a produkt byl : 1 obj emově,
Rf
0,15 krystalizován (10 ml/g), čímž (mobilní fáze ze směsi hexan : ethylacetát, bylo dosaženo e.e. >98 %, hexan : ethylacetát, 10 : 4 objemově).
XH NMR (CDC13) δ (ppm):
7,66-7,59
7,43-7,40 (m,2H) , 6,99-6,33 (m,6H) , 5,85 (q, 1H) ,
3,15-3, (m,lH),
2,78-2,68 (m,lH),
2,54 (t,2H),
2,02 (m, 2H) ,
1,54-1,52 (brd,3H).
Příklad 495
Použitím postupu uvedeného na schématu v tomto příkladu byly připraveny sloučeniny z příkladů 496 až 503.
Příklad 496
4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl-5 -fluorfenyl]-N- cyklohexylbutanamid
Rf
0,39
7,47-7,41 (m,2H), (brs,1H), (τπ, 1H) ,
M ·· · ·
A * ·· • · ·· · • · ··♦
objemově).
1H NMR (3 00
(mobilní (ppm):
7,01-6,32
MHz, CDC13)
3,86-3,74
2,38-2,28 (m, 1H) (m,2H), ethylacetát,
7,70-7,59 (m,6H), 5,92-5,85
3,12-3,03 (m,lH)
2,01-1,92 (brs,4H) (q,1H) (m,2H), , 5,62
2,80-2,70
1,73-1,07 (m,11H) .
LC-MS vypočteno pro C30H32ClF3N2O3S2 [MH+] 593;
zjištěno 290 (MH+-303).
Příklad 497
4-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl-5-fluorfenyl]-N, N-diethylbutanamid
Rf = 0,35 (mobilní fáze objemově).
XH NMR (3 00 MHz, CDC13) hexan : ethylacetát, 2 : 1
7,45-7,43 (brs,2H), 7,00-6,32
3,46-3,32 (m,4H), 3,18-3,11
2,51-2,46 (t,2H), 2,05-1,95
1,26-1,12 (m,6H).
δ (ppm): 7,70-7,61 (m,2H) ,
(brs,6H), 5,93-5,87 (q,lH) ,
(m,1H), 2,75-2,70 (m, 1H) ,
(m,2H), 1,51-1,49 (brs,3H), « · ♦·* ·
352
LC-MS vypočteno pro C2bH30C1F3N2O3S [MH+] 567; zjištěno 567.
Příklad 498
4- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl-5-fluorfenyl]-N-rnethylbutanamid
Cl
Rf = 0,17 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1 objemově).
Úl NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,71-7,60 (m,2H), 7,48-7,41 (m,2H), 7,00-6,30 (m,6H), 5,93-5,86 (q, 1H) , 5,80 (brs,lH), 3,13-3,03 (m,1H), 2,85-2,74 (m,4H), 2,40-2,35 (t,2H), 2,02 (brs,2H), 1,50-1,47 (brs,3H).
LC-MS vypočteno pro C25H24CIF3N2O3S [MH+] 525; zjištěno
MH-303.
Příklad 499
4- [2 - ( (IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl-5-fluorfenyl]-N-ethylbutanamid
Cl
Rf = 0,31 (mobilní fáze hexan : ethylacetát, 1 : 1 obj emově) .
353 XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 7,70-7,60 (m,2H),
7,48-7,41 (m,2H), 7,00-6,31 (m,6H),
5,93-5,86 (q,1H), 5,73 (brs,lH), 3,38-3,28 (m,2H),
3,13-3,03 (m,lH), 2,78-2,73 (m,2H), 2,38-2,33 (t,2H),
2,02-2,01 (brs,2H) ,
1,50-1,47 (brs,3H), 1,18-1,13 (t,3H).
LC-MS vypočteno pro C26H26CIF3N2O3S [MH+] 53 9;
zj ištěno
MH-303.
Příklad 500
-[2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl- 5 -fluorfenyl]-N, N-dipropylbutanamid
Rf
0,46 objemově).
3H NMR (300
7,45-7,43 (m,2H)
3,34-3,11 (m, 5H)
2,04-1,97 (m,2H),
fáze (mobilní
MHz, CDCI3)
7,00-6,31
2,75-2,70 hexan : ethylacetát, (ppm):
(m,6H), (m,lH),
7,70-7,61
5,93-5,86
2,51-2,46 (m,2H) (q,lH) (t,2H)
LC-MS vypočteno pro C30H34CIF3N2O3S [MH+] 595; zjištěno 595.
Příklad 501
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)- [4-fluor-2-[4-ΟΧΟ-4-(1-piperidinyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
354 *
• · ·
objemově).
XH NMR (3 00 MHz, CDC13)
7,46-7,43 (m,2H), 7,00-6,32
3,62-3,58 (t,2H), 3,47-3,43
2,78-2,68 (m, 1H) , 2,52-2,47
1,66-1,49 (m, 9H) .
LC-MS vypočteno pro C29H30CZ
δ (ppm): 7,70-7,60 (m,2H),
(m,6H), 5,92-5,85 (q, 1H) ,
(t,2H) , 3,15-3,11 (m, 1H) ,
(t,2H), 2,03-1,93 (m,2H),
'3N2O3S [MH+] 579; zjištěno 579.
Příklad 502
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-[4-fluor-2-[4-ΟΧΟ-4-(4-thiomorfolinyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
obj emově) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,70-7,60 (m,2H)
7, 47-7,40 (m,2H), 7,01-6,31 (m, 6H) , 5,94-5,87 (q,lH)
3, 94-3,91 (t,2H), 3,81-3,78 (t,2H), 3,12-3,10 (m,lH)
2, 84-2,71 (m, 1H) , 2,62-2,64 (brs,2H), 2,53-2,49 (t,2H)
2,06-1,96 (m,2H),
1,49-1,47 (brs,3H).
355
Μ*
LC-MS vypočteno pro C2BH2eClF3N2O3S [MH+] 597; zjištěno 597.
Příklad 503
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-((IR)-[4 - fluor-2 -[4-oxo-4-(4 -thiomorfolinylsulfonyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
Rf
0,46
7,51-7,41 (m,2H),
4,14-4,04 (d,4H),
objemově).
1H NMR (300
(mobilní (m, 6H) ,
7,07-6,29
MHz, CDC13) (ppm): 7,71-7,59 hexan : ethylacetát, 1
5,96-5,94
3,07-2,83
2,64-2,59 (m,2H) (brs,1H)
2,08-2,03 (m,2H), 1,44-1,42 (d,3H).
LC-MS vypočteno pro C28H28C1F3N2O5S [MH+] 629;
zj ištěno
MH-303.
Příklad 504
Obecný postup syntézy aminoxidů
Volná báze (0,5 g) byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) a byl k ní přidán 30% v procentech objemových peroxid vodíku (5 ml) . Reakční ve vodě, vyj ádřeno dobu 14 h za laboratorní teploty a pak směs byla míchána po odpařena za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt byl čištěn chromatografii na silikagelu, čímž byl získán požadovaný N-oxidový produkt ve výtěžku >90 % molárních.
Postupem popsaným v předcházejícím příkladu byly připraveny následující sloučeniny.
356
Příklad 505
4-chlor-N- {2 - [3-(1-hydroxy-lX~5~-piperidin-1-yl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamid
Rf = 0,15 (mobilní fáze 1 % objemové triethylaminu a 5 % objemových methanolu v ethylacetátu).
τΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,55
6,78 (m,4H),
6,60 (m,lH),
4,74 (s,2H),
4,53 (m,2H), 4,19 (m,4H), 3,53 (t,2H), 2,67 (m,4H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm) : 156,9,
139, 6,
137,2,
136,0, 131,9,
130,1, 129,4, 129,0, 128,9, 128,8,
128,5,
121,5,
120,2, 110,7,
66,5, 64,6, 63,6, 51,3, 29,7, 22,1,
21,3,
20,3.
ESI vypočteno pro C27H31CIN2O4S [MH+] 515; zjištěno 515.
Příklad 506
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(2-[3-(1-oxido-l-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf
0,42 (mobilní fáze %
objemových methanolu v dichlormethanu).
1H NMR (3 00
MHz, CDC13) δ (ppm)
7,64-7,51 (m,4H),
7,26-7,14 (m,4H) ,
6,81-6,03 (m,3H),
4,97-4,80 (dd,2H) ,
4,47-4,17 (m,6H), 3,45 (m,2H),
2,64 (m,2H), 2,28 (m,2H) , 1,86 (m,3H), 1,49 (m,1H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm): 157,3,
140,3,
137,3,
135,8,
134,1,
132,8, 132,4, 131,8, 131,6, 131,0,
130,5,
129,9,
129,3,
121,2,
120,8, 111,2, 66,9, 65,1, 64,6,
63,5,
50,42,
22,5, 21,6, 20,7.
Příklad 507
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2 -[3 -(1-oxido-1-pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf - 0,3 8 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
357 TH NMR (500 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,69-7,61 (m,4H), 7,18 (m,lH), 7,01-6,89 (m,4H), 6,77-6,67 (m,2H), 4,13 (t,2H), 3,81 (m,2H), 3,64-3,48 (m, 4H) , 2,52-2,33 (m,4H), 2,09 (m,2H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ (ppm): 160, 4, 159, 1, 158,7,
158.4, 157,1, 140,9, 138,5, 132,8, 131,4, 130,8, 130,5, 127,6,
123.5, 121,4, 120,1, 119,9, 118,5, 118,4, 118,4, 118,3, 118,2, 118,1, 112,3, 69,1, 66,8, 66,4, 51,0, 25,6, 22,7.
ESI vypočteno pro C26H27CIF2N2O4S [MH+] 537; zjištěno 537.
Příklad 508
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(1,1,4-trioxido-4-thiomorfolinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf = 0,53 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65-7,48 (m,4H),
7,32-7,16 (m,lH), 6,91-6,58 (m,6H), 4,78 (s,2H), 4,39-3,92 (m,8H), 3,65 (m,2H), 2,96 (m,2H), 2,64 (m,2H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ (ppm): 159,3,
157,9,
156,9,
156,1,
154,5,
139,7, 136,6, 131,4, 130,3,
129,4
128,7,
125,7,
125,6,
125,4,
121,5, 120,4, 118,9, 118,5,
117,2
117,1,
117,0,
116,9,
116,8,
116,7, 110,8, 69,4, 65,5,
63,4
50,0,
46,3,
23,0.
ESI vypočteno pro C26H27CIF2N2O6S2 [MH+] 601; zjištěno 601.
Příklad 509
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- {2- [3-(1-oxido-l-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
Rf = 0,45 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu v dichlormethanu).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,68-7,54 (m,4H),
7,23-6,67 (m,6H), 6,29-6,22 (m,2H), 4,26 (m,2H), 3,70-3,48 (m,4H), 3,06 (m, 2H) , 2,41 (m, 2H) , 2,01-1,51 (τη, 9H) .
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ (ppm): 158,9 (dd, 157,2, 155,6 (dd) , 140,2, 137,0, 131,8, 130,8, 129,9, 129,1, 125,7 (dd) ,
358
121,5, 120,7, 118,8 (d) , 117,7 (t) , 111,4 (t), 11,2, 66,8,
65,0, 64,5, 50,6, 22,5, 21,6, 20,7.
ESI vypočteno pro C27H29CIF2N2O4S [MH+] 551; zjištěno 551.
Příklad 510
4-chlor-N-{2 - [3- (diethylnitroyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
Rf = 0,4 9 (mobilní fáze 9 % objemových methanolu
v dichlormethanu).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): (d,2H), 7,61 (d,2H), 7,19
(t, 1H) , 7,02-6,99 (m,2H), 6,95 (d,1H), 6,89 (d,1H), 6,78-6,70
(m,2H), 4,83 (s,2H), 4,12 (t,2H), 3,69-3,66 (m,2H), 3,44-3,40
(m,4H), 2,37-2,34 (m,2H), 1,37 (t,6H).
MS vypočteno pro C26H29CIF2N2O4S 539; zjištěno 539.
Příklad 511
Obecný postup syntézy kvarterních amoniových sloučenin
Volná báze byla rozpuštěna v dichlormethanu (2 ml/rnmol) a byl k ní přidán přebytek methyljodidu (4,0 ekv.). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h při laboratorní teplotě a pak byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána čistá kvarterní amoniová sloučenina.
Příklad 512
1-(3 -[2 -({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-1-methylpiperidinium-jodid
Rf = 0,42 (mobilní fáze 1-butanol : voda : kyselina octová, 3:1:1 objemově).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,69-7,57 (m,4H),
7,18-6,59 (m,7H), 4,80 (s,2H), 4,16 (t,2H), 3,88 (m,2H) , 3,59 (m,4H), 3,18 (s,2H), 2,37 (m,2H), 1,93-1,60 (m,6H).
Příklad 513
359
1-{3 -[2-({ 2 ,5-dichlor-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]anilino}methyl)fenoxy]propyl}-1-methylpiperidinium-j odid
Rf = 0,32 (mobilní fáze dichlormethan : methanol, 10 : 1 objemově).
3H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,74-7,63 (m,4H),
7,28-7,18 (m,3H), 6,93 (d,1H), 6,86 (d,1H), 6,75 (dd,1H), 6,64 (dt,lH), 5,13 (d,lH), 4,67 (d,1H) , 4,27-4,26 (m,1H) , 4,11-4,02 (m,2H), 3,86-3,79 (m, 1H) , 3,52 (brm,4H), 3,22 (s,3H), 2,40 (brm,2H), 1,99-1,64 (m,6H).
MS ESI vypočteno pro C2BH32CI3N2O3S 581; zjištěno 581.
Příklad 514
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit podle následujících obecných schémat.
Ve schématech 514a, 514b a 514c, R1 je halogen, methyloxytetrahydropyranyl nebo methyloxyacyl, jako je -CH2OAc. R2 je vodík nebo halogen; R3 je vodík, halogen nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl; R4 a R5 je substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, alkoxyl, ether, ester, amid, R6 je substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, který případně obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb; n je celé číslo 1 až 4 a Z je heterocyklus, který případně obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb.
Schéma 514a ilustruje obecný postup a ukazuje přípravu chirálního klíčového meziproduktu obecného vzorce II.
Schéma 514
Syntéza meziproduktu obecného vzorce II
360
CH2OAc (lil)
Postup na schématu
514a začíná redukcí
2,5-disubstituovaného nitrobenzenu obecného vzorce III na odpovídající substituovaný anilin obecného vzorce IV, který pak reaguje s benzensulfonylhalogenidem meziprodukt obeného vzorce V. Působením substituovaným R3 na (S)-4 -{ [dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy)-2-alkanolu na meziprodukt obecného vzorce V byla získána sloučenina obecného vzorce VII, která
361 pak byla převedena na odpovídající alkohol obecného vzorce VIII, který byl převeden na halogenid obecného vzorce II s tím.
že preferovaný halogenid je bromid.
Schéma
514b obecného vzorce ilustruje několik způsobů výroby
I, tj . kde R1 je halogen, -CH2O-2-tetrasloučenin hydropyran nebo -CH2OAc.
Schéma 514b
Příprava produktů obecného vzorce Ia
362
3-chlorperoxybenzoová kyselina
PCI5 *
Ve schématu 514b se produkty obecného vzorce Ia získají z meziproduktu obecného vzorce II. Produkty obecného vzorce Ia
lze vyrobit přímo z meziproduktu obecného vzorce II reakcí s nukleofilními heterocykly. Alternativně lze meziprodukt obecného vzorce II převést na sloučeniny obecných vzorců X a XI, které lze použít na výrobu produktů obecného vzorce Ia tak jak je uvedeno ve schématu 2.
Schéma 514c ukazuje přípravu produktů obecného vzorce I, ve kterém R1 je -CH2OH.
PG = OAc, OTHP
Ve schématu 514c se odstraněním acetylové skupiny nebo tetrahydropyranylové skupiny ze sloučenin obecného vzorce Ia získají produkty obecného vzorce Ib, ve kterých R1 je -CH2OH.
Příklad 515
V následujích příkladech byly alkoholové meziprodukty připraveny Mitsunobuovou reakcí mezi sekundárním sulfonamidem a komerčně dostupným chirálním diolem chráněným TBDMS a odstraněním chránící skupiny pomocí HF způsobem popsaným v předkládaném vynálezu.
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-2-hydroxy ethyl]benzensulfonamid
Výtěžek: 70 % molárních; bezbarvý viskózní olej. IČ (CH2C12) : 1504, 1346, 1164, 1093, 755, 625 cm'1. MS (ESI+): 362 (M+H)+.
Příklad 516
4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[2 -({ [(4-nitrofenyl)oxy]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[(R)-l-methyl-2-hydroxyethyl]benzensulfonamidu (958 mg, 2,65 mmolu) (13 ml) a acetonitrilu (2 ml) byl přidán pyridin v THF (209 mg,
2,65 mmolu) a
Výsledná směs
4-nitrofenylchlorformiát (586 mg, 2,92 byla míchána po mmolu).
dobu h při teplotě 22 °C.
Rozpouštědla byla odpařena produkt byl rozpuštěn v diethyletheru, promyt vodou pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva vysušena síranem horečnatým, odfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze gradient 5 % objemových až 20 % objemových ethylacetátu v hexanu) byla
365
získána sloučenina uvedená v titulu (1,23 g, výtěžek 88 % molárních) ve formě viskózního oleje.
Příklad 517
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[2-({Ν'-[3-(lH-imidazol-1-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[2-({[(4-nitrofenyl)oxy]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamidu (580 mg, 1,10 mmolu) v methanolu (5 ml) byl přidán 3-aminopropyl-lH-imidazol (276 mg, 2,20 mmolu). Výsledná směs byla míchána po dobu 16 h při teplotě 22 °C a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze gradient 5 % objemových až 10 % objemových methanolu v dichlormethanu s 0,5 % objemových NH40H) byla získána sloučenina uvedená v titulu (344 mg, výtěžek 61 % molárních) ve formě světle žlutého prášku.
IČ (KBr): 1722, 1506, 1345, 1261, 1183, 623 cm1.
MS (ESI+): 513 (M+H)+.
Nebazické karbamáty uvedené v následujících příkladech byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán výše, ale byly čištěny chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze gradient 5 % objemových až 50 % objemových ethylacetátu v hexanu).
366
Příklad 518
4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2-{ [(pyrrolidin-1-yl)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
Výtěžek: 87 % molárních; bezbarvý viskózní olej.
IČ (CH2C12) : 1704, 1504, 1424, 1352, 1165, 1092 cm'1.
MS (ESI+): 459 (M+H)+.
Příklad 519
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[2-({Ν'- [3-(1H-imidazol-1-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
Cl
Výtěžek: 81 % molárních; světle žlutý prášek.
IČ (CH2C12) : 1718, 1467, 1250, 1169, 1085, 622 cm’1.
MS (ESI+): 545 (M+H)+.
Příklad 520
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-(2 -{ [(pyrrolidin-1-yl)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
Výtěžek: 81 % molárních; bílá pevná látka.
IČ (KBr) : 1702, 1430, 1352, 1174, 1099, 620 cm-1.
MS (ESI+) : 491 (M+H) +.
Příklad 521
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl) -N- (2- { [ ( (2S)-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
Cl
Výtěžek: 81 % molárních; bezbarvá sklovitá pevná látka.
IČ (KBr) : 1699, 1421, 1356, 1170, 1095, 622 cm’1.
MS (ESI+): 521 (M+H)+.
Příklad 522
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[2-({Ν'-[2-(piperidin-1-yl)ethylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfon amid
368
Výtěžek: 73 % molárních; bezbarvá sklovitá pevná látka.
IČ (CH2CI2): 1723, 1468, 1352, 1170, 1095, 622 cm’1.
MS (ESI+): 548 (M+H)+.
Příklad 523
- chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N-{2- [({Ν' - [3 - (1J7- imidazol -1-yl)propyl]-Ν'-ethylamino)karbonyl)oxy]-(IR)-methylethyl}benzensulfonamid
Výtěžek: 48 % molárních; světle žlutý viskózní olej.
IČ (CH2C12) : 1699, 1467, 1352, 1170, 1095, 623 cm'1.
MS (ESI + ) : 573 (M+H)+.
Příklad 524
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- [2-({Ν'-[3-(IH-tetrazol-1-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
369
Výtěžek: 46 % molárních; bílý prášek.
IČ (KBr) : 1718, 1467, 1348, 1168, 1095, 622 cm'1.
MS (ESI+): 547 (M+H)+.
Příklad 525
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[2-({Ν'-[2-(hydroxyethyl)-N'-methylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
Výtěžek: 80 % molárních; světle žlutý viskózní olej. IČ (CH2C12) : 1699, 1466, 1354, 1170, 1095, 623 cm’1. MS (ESI+): 495 (M+H)+.
Příklad 526
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{2-[({Ν'-[3-(lH-imidazol-1-yl)propyl]-Ν'-amino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
370
M · 9 99 · a 9 ·«
• • • 9 9 • 9 9 9 9
• 9 99 9 • 9 ·
• • 9 · 9 • 9 9 9
• 9 9 • • 9 ♦
9 9 • 9 9 • 99 9« 9 9 9
molárních;
Výtěžek: 50 % světle žlutá gumovitá pevná látka.
IC (KBr): 1699,
1467, 1352,
1170, 1095, 622 cm'1
MS (ESI+): 559 (M+H)+.
Příklad 527
4-chlor-N- (2-fluor-5-chlorfenyl) -N-[(IR)-methyl-2-hydroxyethyl]benzensulfonamid
o=s=o
Cl
Výtěžek: 83 % molárních; bezbarvý viskózní olej.
IČ (CH2C12) : 1493, 1345, 1166, 1054, 758, 622 cm'1.
MS (ESI+): 378 (M+H)+.
Příklad 528
4-chlor-N- (2 - fluor-5-chlorfenyl)-N- (2 -{[(pyrrolidin-1-yl) karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid • » • · ·*
371
Výtěžek: 71 % molárnich; bílý prášek.
IČ (CH2C12) : 1704, 1494, 1424, 1352, 1171, 622 cm'1.
MS (ESI+): 475 (M+H)+.
Příklad 529
4-chlor-N- (2-fluor-5-chlorfenyl)-N-[2-({Ν'-[3-(1H-imidazol-l-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
Výtěžek: 81 % molárnich; bílý prášek.
IČ (KBr) ; 1720, 1345, 1263, 1171, 758, 620 cm'
MS (ESI+): 529 (M+H)+.
Příklad 530
4-chlor-N-(2 - fluor-5-chlorfenyl)-N-[2-({Ν'-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
372
44 t · ···· • • • · • · 4t • 4 ·
• • 44· • • * 4
• 4 • « • 4 *
• « • • • • 4
44 ·· · ··* ··· U« ·
Výtěžek: 74 % molárních; bílý prášek.
IČ (KBr): 1716, 1494, 1262, 1169, 1091, 758 cm
MS (ESI+): 515 (M+H)+.
Příklad 531
4-chlor-N- [5-chlor-2 -(hydroxymethyl)fenyl]-N- [2 - ({Ν' - [3 - (lH-imidazol-l-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-(2R)-dimethylethyl]benzensulfonamid
Výtěžek: 77 % molárních; bílá pevná látka.
IČ (KBr): 1715, 1347, 1168, 1091, 757, 627 cm
MS (ESI+): 555 (M+H)+.
Příklad 532
4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- {2 - [ ({Ν'- [3 - (ΙΗ-imidazol-l-yl)propyl]-N'-cyklopropylmethylamino}karbonyl)oxy]-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
373
Výtěžek: 32 % molárních; bezbarvá sklovitá pevná látka.
IČ (KBr) : 1697, 1477, 1167, 1092, 758, 622 cm'1.
MS (ESI+): 595 (M+H)+.
Příklad 533
4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- {2- [ ({Ν'- [3- (1JÍ-imidazol-l-yl)propyl]-Ν' -(2-methylethyl)amino}karbonyl)oxy]-(IR)-methylethyl}benzensulfonamid
Výtěžek: 43 % molárních; béžová pevná látka.
IČ (KBr): 1342, 1166, 1092, 1055, 757, 622 cm’1.
MS (ESI+): 583 (M+H)+.
Příklad 534
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-((1S)-{1-[2-(methyl sulfonyl) ethyl] pyrrolidin-2 -yl} ethyl )benzensulfonamid
374
Uvedená sloučenina byla připravena následujícím postupem.
α-methyl-[N-(terc-butoxykarbonyl)]-L-prolinol
Do roztoku 1,1-dimethylethyl-(S)-2-acetyl-1-pyrrolininkarboxylátu (CA č. 91550-08-2) (5,600 g, 26,400 mmolu) v ethanolu (40 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidán tetrahydroboritan sodný (2,0 g, 53 mmolú). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl zředěn diethyletherem (100 ml) a promyt vodou (2 x 100 ml). Organický extrakt byl vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze gradient ethylacetát : hexan, 1:5 až 1:4) byly získány dva izomery, označené jako A, první vymytý izomer, (2,050 g, výtěžek 40 % molárních) a polárnější izomer B (1,537 g, výtěžek 30 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu. Izomer B byl použit pro následující reakci.
4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N-((1S)-{1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}ethyl)benzensulfonamid
375 • ·* ·
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)benzensulfonamidu (0,100 g, 0,298 mmolu), trifenylfosfinu (0,230 g, 0,890 mmolu) a α-methyl-[N- (terc-butoxykarbonyl)]-L-prolinolu (izomer B, 0,200 g, 0,890 mmolu) v toluenu (2 ml) byl při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidán diisopropylazodikarboxylát (0,180 g, 0,890 mmolu). Výsledná reakční směs byla za míchání ponechána ohřát na teplotu 22 °C. Po 18 h byla reakční směs promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (4 ml) a extrahována diethyletherem (4 ml) . Organický extrakt byl vysušen síranem sodným a přefiltrován. Chromátografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1:4) byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,095 g, výtěžek 60 % molárních).
MS (ESI): 532.
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(1S)-(pyrrolidin-2-yl)ethyl]benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-((1S)-{1- [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]pyrrolidin-2-ylJethyl)benzensulfonamidu (0,095 g, 0,178 mmolu) byl při teplotě 0 °C přidán roztok kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (2 ml, 1 :
376 objemově) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 h při teplotě 22 °C. Rozpouštědlo a kyselina trifluoroctová byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,075 g, výtěžek 98 % molárních).
MS (ESI): 432.
4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl) -N-((15)-{1-[2-(methylsulfonyl) ethyl]pyrrolidin-2-yl}ethyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-[(15)- (pyrrolidin-2-yl)ethyl]benzensulfonamidu (0,075 g,
0,174 mmolu) v THF (1 ml) byl při teplotě 22 °C přidán methylvinylsulfon (0,060 g, 0,530 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 18 h. Výsledná směs byla promyta nasyceným roztokem uhličitanu draselného (2 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (2 ml) a extrahována diethyletherem (2 ml) . Organický roztok byl vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 1 : 5) byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,553 g, výtěžek 57 % molárních).
MS (ESI): 538.
Příklad 535
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) —N~(5-{N-[(15)-(methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino}-(IR)-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamid
Do roztoku (5R)-{N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}hexanoylchloridu (0,265 g, 0,548 rnmolu) v THF (3 ml) byla při teplotě 22 °C přidána Hunigova báze (0,305 ml, 1,75 rnmolu) a hydrochlorid methylesteru L-valinu (0,294 g, 1,75 rnmolu) . Reakční směs byla míchána po dobu 12 h při teplotě 22 °C. Pak byl do reakční směsi přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a vodná fáze byla extrahována diethyletherem (3 x 15 ml) . Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát : hexan, 3 : 7) byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,233 g, výtěžek 73 % molárních) ve formě světle žlutého vosku.
MS (ESI): 547.
Příklad 536
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)—N-(5-{N- [(15) -(karboxy)-2-methylpropyl]amino}-(IR)-methyl-5-oxopentyl)benzensulfon amid
378
Do roztoku 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (5-{N- [(15)- (methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino}-(IR)-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamidu (0,170 g, 0,310 mmolu) v methanolu (3,5 ml) byl při teplotě 22 °C přidán hydroxid sodný (1 M, 0,450 ml, 0,931 mmolu). Výsledná reakční směs byla za míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Výsledná reakční směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a extrahována chloroformem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,161 g, výtěžek 97 % molárních) ve formě bílého prášku.
MS (ESI): 533 (M+H).
Příklad 537
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)—N-(4-{N-[(15)-(methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino}-(IR)-methyl-4-oxobutyl) benzensulfonamid
« ·
379
Stejným způsobem jako v předcházejícím příkladu. byla sloučenina uvedená v titulu připravena reakcí (4R)-{N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentanoylchloridu s hydrochloridem methylesteru L-valinu (výtěžek 71 % molárních).
MS (ESI): 533 (M+H).
Příklad 538
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-(4-{N-[(1S)-(methoxykarbonyl)-3-methylbutyl]amino}-(IR)-methyl-4-oxobutyl)benzensulfonamid
Cl
Cl
Stejným způsobem jako v předcházejícím příkladu byla sloučenina uvedená v titulu připravena reakcí (4R)-{N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentanoylchloridu s hydrochloridem methylesteru L-leucinu (výtěžek 70 % molárních).
MS (ESI): 547 (M+H).
Příklad 539
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)—N-(5-{N- [(IR)-(methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino}-(IR)-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamid
380
sloučenina uvedená v titulu připravena reakcí (5R)-{N-(5-chlor-2~fluorfenyl)-N- [(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}hexanoylchloridu s hydrochloridem methylesteru D-valinu (výtěžek 82 % molárních) .
MS (ESI): 547 (M+H).
Příklad 540
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) —N-(5-{n-[(IR)-(methoxykarbonyl)-3-methylbutyl]amino}-(IR) -methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamid
sloučenina uvedená v titulu připravena reakcí (5R)-{N-(5-chlor-2 - fluorfenyl)-N- [(4-chlorfenyl) sulfonyl]aminoJhexanoylchloridu s hydrochloridem methylesteru D-leucinu (výtěžek 73 % molárních).
MS (ESI): 561 (M+H).
381
Příklad 541
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)—N-(5-{N-[(1S)-(methoxykarbonyl) -3-methylbutyl] amino} - (IR) -methyl-5-oxopentyl) benzensulfonamid
Způsobem popsaným v předkládaném vynálezu byla sloučenina uvedená v titulu připravena reakcí (5R)-{N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}hexanoylchloridu s hydrochloridem methylesteru L-leucinu (výtěžek 71 % molárních),
MS (ESI): 561 (M+H).
Příklad 542
-chlor-N- (5-chlor-2-f luorfenyl) —N- (6- {N- [ (1S) - (methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino}-(1R)-methyl-6-oxohexyl)benzensulfonamid
Cl to
382 • ♦ to» •♦ to· ··
Způsobem popsaný ivedená v titulu př enyl) -W- [ (4-chlorfer .ydrochloridem methyl yrtl v předkládaném vynálezu byla sloučenina ji-pravena reakcí (6R) - {N- (5-chlor-2-fluorsulfonyl] aminojheptanoylchloridu s
Esteru L-valinu (výtěžek 85 % molárních) .
MS (ESI): 561 (
Příklad 543
4-chlor-N- (S-chl^ arbonyl) -3 - methyl but^
2T- 2 - fluor fenyl) —N- (6-{N- [ (1S) - (methoxy□.] amino) - (IR) -methyl-6-oxohexyl)benzenjlfonamid
Způlobem edená |i nyl) -14 [ (4-chlorfenyl irochloridem methy
popsaným titulu přip
předkládaném vynálezu byla sloučenina (6R)-{N- (5-chlor-2-fluors avena reakcí sulfonyl] aminojheptanoylchloridu esteru L-leucinu (výtěžek %
Lamích) .
MS (ESI); 575 (M+H)
Příklad 544
4-chlor-N- (5-chlor-— f luorfenyl) —N- (5-{N- [ (IR) - (karboxy) methylpropyl] amino) - __fz) -methyl-5-oxopentyl) benzensulfoni
383 • ♦·· ·♦·
Způsobem popsaným v předkládaném vynálezu byla sloučenina uvedená v titulu připravena hydrolýzou 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)—N- (5-{N- [(IR)-(methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino}-(IR)-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamidu (výtěžek 90 % molárních).
MS (ESI): 533 (M+H).
Příklad 545
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)—N- (5-(N- [ (IR)-(karboxy)-3-methylbutyl]amino}-(IR)-methyl- 5-oxopentyl)benzensulfonamid
Způsobem popsaným v předkládaném vynálezu byla sloučenina uvedená v titulu připravena hydrolýzou 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)—N-(5-{N- [(IR)-(methoxykarbonyl)-3-methylbutyl]amino}-(IR)-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamidu (výtěžek 90 % molárních).
MS (ESI): 561 (M+H).
• ♦ ♦ ·
384
Příklad 546
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)—N-(5-{N-[(1S)-(karboxy)-3-methylbutyl]amino}-(IR)-methyl- 5-oxopentyl)benzensulfonamid
Cl
Cl
Způsobem popsaným v předkládaném vynálezu byla sloučenina uvedená v titulu připravena hydrolýzou 4-chlor-N- (5-chlor-2-f luorfenyl)—N- (5-{N- [ (1S) - (methoxykarbonyl) -3-methylbutyl] amino}-(IR)-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamidu (výtěžek 90 % molárních).
MS (ESI): 533 (M+H).
Příklad 547
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)—N- (6 - {N- [ (1£>) - (karboxy) -2-methylpropyl]amino}-(IR)-methyl-6-oxohexyl)benzensulfonamid
Cl
Cl
Způsobem popsaným v předkládaném vynálezu byla sloučenina uvedená v titulu připravena hydrolýzou 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)—N-(6~{N- [(1S)-(methoxy-karbonyl)-2-methylpropyl] »♦ ····
385 amino}-(IR)-methyl-6-oxohexyl)benzensulfonamidu (výtěžek 85 % molárních).
MS (ESI): 547 (M+H).
Příklad 548
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-(6-{N-[(1S)-(karboxy)-3-methylbutyl]amino}-(IR)-methyl- 6-oxohexyl)benzensulfonamid
Způsobem popsaným v předkládaném vynálezu byla sloučenina uvedená v titulu připravena hydrolýzou 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)—N-(6-{N- [(1S)-(methoxykarbony1)-3-methylbutyl]amino}-(IR)-methyl-6-oxohexyl)benzensulfonamidu (výtěžek 83 % molárních).
MS (ESI): 561 (M+H).
Příklad 549
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- (2 -{ [(methylamino)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
Cl
386
Do roztoku 4-chlor-N- (5-chlor-2-acetoxymethylfenyl)—N- [2 - ({ [ (4-nitrofenyl)oxy]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl)benzensulf onamidu (50 mg, 0,0 8 mmolu) v DMF (2,0 ml) v 15 ml HDPE patrone byl přidán methylamin (5,2 mg) . Výsledná směs byla míchána 12 h při teplotě 22 °C ve 48 jamkovém reaktoru. Výsledná směs byla zfiltrována, vymyta diethyletherem do zkumavky a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán surový 4-chlor-N- (5-chlor-2-acetoxymethylfenyl)—N-(2-{[(methylamino)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid. Molekulová hmotnost meziproduktu byla stanovena pomocí LC/MS. Odparek byl zředěn methanolem (2,0 ml) ve zkumavce a byl k němu přidán uhličitan draselný. Výsledná směs byla protřepávána po dobu 2 hodin a přefiltrována. Methanol byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl čištěn preparativní HPLC mobilní fází 90 % objemových methanolu ve vodě průtokem 4 ml/min. Požadovaný produkt byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 32 % molárních; bezbarvý olej.
LC/MS: 448 (M+H).
Retenční čas: 3,71 min.
Příklad 550
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)— N- (2-{ [(propylamino)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
Výtěžek: 32 % molárních; bezbarvý olej.
•· ··♦· • · ·♦
387
LC/MS: 476 (M+H).
Retenční Čas: 3,93 min.
Příklad 551
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- [2 - ({ [ (1,1— -dimethyl)ethylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulf onamid
Výtěžek: 35 % molárních; bezbarvý olej.
LC/MS: 490 (M+H).
Retenční čas: 4,09 min.
Příklad 552
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- (2-{ [(diethylamino)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
Výtěžek: 26 % molárních; bezbarvý olej.
LC/MS: 490 (M+H).
388
Retenční čas: 4,09 min.
Příklad 553
4-chlor-N-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- (2- { [(cyklohexylamino)karbonyl]oxy)-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
Výtěžek: 15 % molárních; bezbarvý olej.
LC/MS: 516 (M+H).
Retenční čas: 4,23 min.
Příklad 554
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- [2- ({Ν'- [3-(1H-imidazol-l-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid
Výtěžek: 30 % molárních; bezbarvý olej.
LC/MS: 542 (M+H).
Retenční čas: 4,80 min.
389
Příklad 555
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- (2-{ [ (isopropylamino)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
OH
Cl
Výtěžek: 30 % molárních; bezbarvý olej.
LC/MS: 476 (M+H).
Retenční čas: 3,92 min.
Příklad 556
4-chlor-N-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- (2-{[(pyrrolidin-l-yl)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulf onamid
OH
Cl
Cl
Výtěžek: 32 % molárních; bezbarvý olej.
LC/MS: 488 (M+H).
Retenční čas: 4,20 min.
390
Příklad 557
-chlor-N- (5 -chlor-2-hydroxymethylfenyl)-N- (2- { [ (1— methylpropylamino)karbonyl]oxy)~(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
Výtěžek: 33 % molárních; bezbarvý olej.
LC/MS: 490 (M+H).
Retenční čas: 4,05 min.
Příklad 558
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- (2-{ [ (ethylamino) karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
Do roztoku 4-chlor-N- (5-chlor-2-acetoxymethylfenyl)—N- [2-{{[(4-nitrofenyl)oxy]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl)benzensulfonamidu (0,85 g, 0,14 mmolu) v DMF (2,0 ml) byl přidán ethylamin (0,13 g, 0,28 mmolu). Výsledná směs byla míchána po
391
dobu 12 h při teplotě 22 °C a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl zředěn směsi methanolu s vodou (2 ml) a byl k němu přidán uhličitan draselný. Výsledná směs byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Chromatografii odparku na silikagelu (mobilní fáze 30 % ethylacetátu v hexanu) byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI+): 462 (M+H).
Následující karbamáty byly připraveny postupem popsaným v předcházajícím příkladu.
Příklad 559
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- [3- ({Ν'-[3-(1H-imidazol-1-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
Výtěžek: 70 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI+): 556 (M+H).
Příklad 560
4-chlor-N-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- [3-({Ν'- [2-(1H-imidazol-l-yl)ethylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid t · · 9
392
Výtěžek: 75 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI+): 542 (M+H).
Příklad 561
4-chlor-N-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- [4-({Ν'-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylbutyl] benzensulfonamid
Výtěžek: 70 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI+): 556 (M+H).
Příklad 562
4-chlor-N-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- [4-({Ν'-[3-(1H-imidazol-1-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
393
Výtěžek: 75 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI+): 570 (M+H).
Příklad 563
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N-{2 -[({Ν' -[3- (1H-imidazol-1-yl)propyl]-Ν'-ethylamino}karbonyl)oxy]-(IR)-methylethyl}benzensulfonamid
Výtěžek: 70 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI-): 567 (M-H).
Příklad 564
4-chlor-N-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- (4-{[(pyrrolidin-l-yl)karbonyl]oxy}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
394
• 4 • • * ···· • • ·« • · a • ♦ · • M • • · 4
• • • • •
a a aaa « ·· aaa ·· a
Výtěžek: 70 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI+): 516 (M+H).
Příklad 565
4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)—N- [4-({Ν'- [2- (hydroxyethyl) -Ν'-methylamino}karbonyl) oxy] - (IR)--methylethyl }benzensulfonamid
Výtěžek: 65 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI+): 520 (M+H).
Příklad 566
4-chlor-N-(2 - fluor-5-chlorfenyl)—N- [2-({Ν'- [3- (1H-tetrazol-l-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl]benzensulfonamid ·* «·*· • · ♦ • · · ··
395 ·· · é
Výtěžek: 76 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI+): 532 (M+H).
Příklad 567
4-chlor-N- (2-fluor-5-chlorfenyl)—N-[2-({Ν'-[3-(1H-tetrazol-2-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)-methylethyl] benzensulfonamid
Výtěžek: 70 % molárních; bezbarvý olej.
MS (ESI+): 532 (M+H).
Příklad 568
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[((IR)-chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamid
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)Do míchaného roztoku sulfoanilidu (10 g, 31,23 mmolu), trifenylfosfinu (12,5 g,
45,99 mmolu) (300 ml) pod a ethyl-(S)-laktátu (5,43 g, 45,99 mmolu) v THF dusíkovou atmosférou byl po kapkách při teplotě °C přidán diethylazodikarboxylát (11,94 g, 68,62 mmolu).
Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu.
míchána po dobu h a pak zředěna ethylacetátem (1 1) a promyta vodou (2 x 500 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 500 síranem hořečnatým.
Filtraci, chromatografií na silikagelu odpařením za sníženého tlaku a (mobilní fáze 5 % ethylacetátu v hexanu) odparku byla získána
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(ethoxykarbonyl)ethyl]benzensulfonamidová sloučenina ve výtěžku 80 % molárnich (10,5 g).
Do roztoku uvedeného estru (2 g, 4,76 mmolu) ve směsi
THF : methanol : voda, objemově, byl přidán hydroxid lithný (0,29
7,14 mmolu) a reakční směs byla míchána po dobu 2 h.
Reakční směs byla zředěna kyselinou chlorovodíkovou (1 M) (100 ml) a pak extrahována ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)— -N-[( (IR)-chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamid ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 75 % molárnich (1,4 g).
*H NMR (DMSO): 7,92-7,29 (m,7H), 4,60-4,58 (d,lH),
4,04-4,01 (q,lH), 1,11-1,09 (d,2H).
397
MS (ESI+): 391,87 (M+H)+.
Dále byla výsledná karboxylová kyselina (1,3 g,
3,31 mmolu) rozpuštěna v dichlormethanu (50 přidán DMF (0,3 ml) a oxalylchlorid (0,34 Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 teploty. Pak byla reakční směs odpařena za čímž byla získána molárních.
ml, 3,97 mmolu) .
h za laboratorní sníženého tlaku, sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 95
O. O
Příklad 569
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{ (IR)-[(butylamino)karbonyl]ethyl}benzensulfonamid
(5,5 mg,
Do roztoku N-butylaminu
0,075 mmolu) v
1,2-dichlorethanu (0,75 ml) v minireaktoru byla přidána 2 % zesíťovaná póly(4-vinylpyridinová) pryskyřice (12,00 mg,
0,105 mmolu) a roztok (0,1 M) 4-chlor-.N-(5-chlor-2-fluor fenyl) -N-[(1R)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu (12,30 mg, 0,030 mmolu) v 1,2-dichlorethanu. Minireaktor byl míchán po dobu 12 h na třepačce a pak byla reakce ukončena pryskyřicí SCX (92 mg, 0,06 mmolu) a dále míchána na třepačce po dobu dalších 18 h. Po odfiltrování pryskyřice a jejím promytí 1,2-dichlorethanem (2 x 0,2 ml) byla rozpouštědla spojena v mikrozkumavce a odpařena a produkt byl analyzován HPLC pomocí kolony YMC S7 C18 (3,0 x 50 mm) s průtokem 5,0 ml/min a dobou gradientu 2,0 min mobilní fáze 10 % objemových methanolu - 90 % objemových vody - 0,1 % kyseliny trifluoroctové až 90 % objemových methanolu - 10 % objemových vody - 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Sloučenina uvedená • · « ·
98 :: : · : : ·: : :
.. ...........
v titulu byla získána s čistotou 77 % ve výtěžku 54 % molárních.
MS (ESI): 446,98 (M+H).
Rf = 1,87.
Příklad 570
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{(IR) -[2-(4-morfolinyl)butylamino)karbonyl]ethyl}benzensulfonamid
Postupem popsaným v předkládaném vynálezu byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl) -N- [ (IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s
-(2-aminoethyl)morfolinem (výtěžek 25 % molárních).
MS (ESI): 503,99 (M+H).
Rf = 1,70.
Příklad 571
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- ((IR)-{ [ (3,3
-difenylpropyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předkládaném vynálezu byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2 - fluor399 fenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu
3,3-difenylpropylaminem (výtěžek 94 % molárních).
MS (ESI): 584,96 (M+H).
Rf - 2,1.
Příklad 572
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [(cyklopropylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předkládaném vynálezu byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s (aminomethyl)cyklopropanem (výtěžek 47 % molárních).
MS (ESI) : 444,95 (M+H) .
Rf = 1,80.
Příklad 573
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-({ [1- (4-pyridinyl)ethyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Cl
Cl
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-
400
-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 4-(2-aminoethyl)pyridinem (výtěžek 30 % molárních).
MS (ESI): 495,93 (M+H).
Rf = 1,49.
Příklad 574
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl) -N- [ (IR)-({ [2-(2,4—
-dichlorfenyl)ethyl]amino}karbonyl) ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5 -chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s (2,4-dichlorfenyl)ethylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 562,84 (M+H).
Rf = 2,12.
Příklad 575
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [(adamantylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
401
v předcházejících
Postupem popsaným příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5- chlor-2 - fluorfenyl)-N~ [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s
1-adamantanmethylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 538,98 (M+H).
R£ - 2,17.
Příklad 576
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{ (IR)- [(cyklopentylamino)karbonyl]ethyljbenzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s cyklopentylaminem (výtěžek 61 % molárních).
MS (ESI): 458,98 (M+H).
Rf = 1,88.
402
Příklad 577
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N-{ (IR) - [(cyklohexylamino)karbonyl] ethyl}benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s cyklohexylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 473,00 (M+H).
Rf = 1,95.
Příklad 578
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{[(1,2,3,4--tetrahydro-l-naftalenyl)amino]karbonylJethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI) ; 520,96 (M+H) .
403
Rf = 2,02.
Příklad 579
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- ((IR)-{ [(2,3-dihydro1H- indenyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-aminoindanem (výtěžek 86 % molárních).
MS (ESI): 506,96 (M+H).
Rf = 1,97.
Příklad 580
4- chlor-N- (5-chlor-2-f luorfenyl) -N- ( (IR) - { [ (lH-indazol-5-
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulf onamidu s 5-aminoindazolem (výtěžek 97 % molárních).
MS (ESI): 506,95 (M+H).
Rf = 1,74.
404
Příklad 581
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-({ [4 - (N, N-diethylamino)-1-methylbutyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-amino-5-diethylaminopentanem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 532,03 (M+H).
Rf = 1,58.
Příklad 582
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-({[(4— -pyridinyl)methyl]amino}karbonyl)ethyl] benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzen • o
405 sulfonamidu s 4 -(aminomethyl)pyridinem (výtěžek 28 % molárních).
MS (ESI): 481,93 (M+H).
Rf = 1,69.
Příklad 583
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-({[(2,6— -dichlorfenyl)ethyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2,6-dichlorfenylethylaminem (výtěžek 94 % molárních).
MS (ESI): 562,98 (M+H).
Rf = 2,04.
Příklad 584
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-({2-[N-ethyl-N(3-methylfenyl)amino]ethyl}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5406
- chlor-2 - fluorfenyl)-N-[ (IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s N- (2-aminoethyl)-N-ethyl-m-toluidinem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 551,99 (M+H).
Rf = 1,72.
Příklad 585
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR) -{ [(4-terc-butylcyklohexyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2 - fluorfenyl)-N- [(IR)- (chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 4 -terc-butylcyklohexylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 529,03 (M+H).
Rf = 2,20.
Příklad 586
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-({ [2 - (2-thienyl)ethyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Cl
407
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-thiofenethylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 500,91 (M+H).
Rf - 1,90.
Příklad 587
-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [(2 -fenoxyethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-fenoxyethylaminem (výtěžek >95 % molárních) .
MS (ESI) : 510,95 (M+H) .
Rf = 1,92.
Příklad 588
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-({[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
408
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5
-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzen sulfonamidu s 3,4-methylendioxybenzylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 524,93 (M+H).
Rf = 1,84.
Příklad 589
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{[(3-ethoxypropyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 3-ethoxypropylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 476,99 (M+H).
Rf = 1,79.
Příklad 590
409 « · 9 9 9 · •· · * · 9 9 9 • 9 9· • 99
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-{{ [(2-tetrahydrofurany1)methyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzen(výtěžek sulfonamidu tetrahydrofurfurylaminem %
molárních).
MS (ESI): 474,99 (M+H).
Rf = 1,75.
Příklad 591
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-({ [3- (4-morfolinyl)propyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 4-(3-aminopropyl)morfolinem (výtěžek 44 % molárních).
MS (ESI): 518,00 (M+H).
410
Rf = 1,51.
Příklad 592
-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-({ [((2R)-6,7-dimethylbicyklo[3.1.1]heptan-2-yl)methyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
CH, ch3
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzen(výtěžek sulfonamidu (-)- ci s-myrtanylaminem >95 % molárních).
MS (ESI): 527,01 (M+H).
Rf = 2,14.
Příklad 593
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((1R)-{[(4-fenylbutyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5
411 • ·
-chlor-2 - fluorfenyl)-N- [ (IR) -(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 4-fenylbutylaminem (výtěžek >95 % molárních) .
MS (ESI) : 522,95 (M+H) .
Rf = 2,03.
Příklad 594
4-chlor-N- (5-chlor-2 -fluorfenyl) -N- [ (IR)-({ [2 -(4-methylfenyl)ethyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2 -(p-tolyl)ethylaminem (výtěžek 69 % molárních) .
MS (ESI): 508,95 (M+H).
Rf = 2,01.
Příklad 595
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-({[2 -(4-fluorfenyl) ethyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
412 ·♦·
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulf onamidu s 4-fluorfenylethylaminem (výtěžek 68 % molárních).
MS (ESI): 512,94 (M+H).
Rf = 1,94.
Příklad 596
-chlor-N-(5-chlor-2 - fluorfenyl) -N-((IR) - { [(2,6-difluorfenylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2,6-difluorbenzylaminem (výtěžek 75 % molárních).
MS (ESI): 516,93 (M+H).
R£ = 1,86.
413
Příklad 597
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N-((IR) - { [(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s neopentanolaminem (výtěžek 73 % molárních).
MS (ESI): 476,99 (M+H).
Rf = 1,74.
Příklad 598
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [N- (2-aminoethyl) -N-fenylamino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s N-fenylethylendiaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 509,97 (M+H).
Rf = 1,72.
414 · · · · ::
• · · ·· ·· *·* ·*····
Příklad 599
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR) -{ [(3-jodřeny1methyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 3-jodbenzylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 606,78 (M+H).
Rf = 2,01.
Příklad 600
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-({[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s tyraminem (výtěžek 44 % molárních).
MS (ESI): 510,94 (M+H).
415
Rf = 1,73.
Příklad 601
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [ (IR) - ({ [(3-pyridinyl)methyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 3-(aminomethyl)pyridinem (výtěžek 15 % molárních).
MS (ESI): 481,95 (M+H).
Rf = 1,49.
Příklad 602
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-({ [3-(N,N-dibutylamino)propyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5416
-chlor-2 -fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 3 -(dibutylamino)propylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 560,04 (M+H).
Rf = 1,74.
Příklad 603
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [(3,4-difluorfenylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 3,4-difluorbenzylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 516,93 (M+H).
Rf = 1,91Příklad 604
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- ((IR)-{ [(5-hydroxy-1,5dimethylhexyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
417
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzen sulfonamidu s hydrochloridem heptaminolu (výtěžek 22 % molárních).
MS (ESI): 519,01 (M+H).
Rf = 1,69.
Příklad 605
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N-((IR) -{ [(5-chlor-2hydroxyfenyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-amino-4-chlorfenolem (výtěžek 50 % molárních).
MS (ESI): 516,87 (M+H).
Rf = 1,93.
Příklad 606
418 ♦ · ♦*·
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{(IR)-[(tetradecyl amino)karbonyl]ethyl}benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 1-tetradecylaminem (výtěžek 38 % molárních).
MS (ESI): 587,07 (M+H).
Rf = 2,73.
Příklad 607
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [(trans-4hydroxycyklohexyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulf onamidu s trans-4-aminocyklohexanolem (výtěžek 29 % molárních).
MS (ESI): 488,99 (M+H).
Rf = 1,69.
419
Příklad 608
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR) -({ [2- (2-pyridinyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2 - fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-(2-aminoethyl)piridinem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 495,96 (M+H).
RE = 1,69.
Příklad 609
4-chlor-N- (5-chlor-2 - fluorfenyl)-N- [(1R)-({ [3 -(2—methyl-1 piperidinyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 1-(3-aminopropyl)-2-pipekolinem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 529,98 (M+H).
420
Rf = 1,68.
Příklad 610
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(1R)-({ [ (2-pyridinyl)methylamino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-(aminomethyl)pyridinem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 482,04 (M+H).
Rf = 1,69.
Příklad 611
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [(4-methylcyklohexyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5421 ···««· » · · 4 • · *· ·· · ·4 4 • ·*· 4 · · «· • 4 4 4 · · 4 ·· • 4 4 · 4 ·· ·· 444 4·· ··· 44444
-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 4-methylcyklohexylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI) : 487,00 (M+H) .
Rf = 2,01.
Příklad 612
4-chlor-JV- (5-chlor-2-f luorfenyl) -N- { (IR) - [({(IR)-hydroxymethyl-2-[(fenylmethyl)thio]ethyljamino)karbonyl]ethyl}benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s S-benzyl-L-cysteinolem (výtěžek 75 % molárních).
MS (ESI): 570,93 (M+H).
Rf = 1,95.
Příklad 613
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR) -{[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Cl
422
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-amino-2-methyl-l-propanolem (výtěžek 58 % molárních) .
MS (ESI): 462,96 (M+H).
Rf = 1,71.
Příklad 614
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{(IR)-[(cykloheptylamino)karbonyl]ethyl}benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)- (chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s cykloheptylaminem (výtěžek 83 % molárních).
MS (ESI): 487,00 (M+H).
Rf = 2,00.
Příklad 615
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [(4-oxapentyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
423
Postupem popsaným v předcházej ících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 3-methoxypropylaminem (výtěžek 96 % molárních).
MS (ESI): 462,97 (M+H).
Rf = 1,73.
Příklad 616
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((lR)-{[(3-methylcyklohexyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 3-methylcyklohexylaminem (výtěžek 76 % molárních).
MS (ESI): 487,01 (M+H).
Rf = 2,01.
Příklad 617
424
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{(IR)-[({4-[2,4-bis (1,1-dimethylpropyl)fenoxy]butyl}amino)karbonyl]ethyl}benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 4 -(2,4-di-terc-amylfenoxy)butylaminem (výtěžek 94 % molárnich).
MS (ESI): 679,1 (M+H).
Rf = 2,60.
Příklad 618
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-({ [1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s D,L-valinolem (výtěžek 66 % molárnich).
MS (ESI): 477,00 (M+H).
425
Rf - 1,77.
Příklad 619
4-chlor-N-(5 -chlor-2-fluorfenyl)-N~ ((IR)-{ [(6-hydroxyhexyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 6-amino-l-hexanolem (výtěžek 39 % molárních).
MS (ESI): 490,98 (M+H).
Rf = 1,72.
Příklad 620
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{[(IR)-(1 -cyklohexylethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s (R)-1-cyklohexylethylaminem (výtěžek 76 % molárních).
426
MS (ESI): 501,00 (M+H)Rf = 2,07.
Příklad 621
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR) - ({ [2- (piperidinyl) ethyl] amino}karbonyl) ethyl] benzensulfonamid
Cl
Cl
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl) -N- [ (IR) - (chlorkarbonyl) ethyl] benzensulfonamidu s 1-(2-aminoethyl)piperidinem (výtěžek 20 % molárních).
MS (ESI): 502,05 (M+H).
Rf = 1,69.
Příklad 622
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)- ({ [2- (4-methoxyf enyl) ethyl] amino}karbonyl) ethyl] benzensulfonamid
Cl
427
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 4-methoxyfenylethylaminem (výtěžek 64 % molárních).
MS (ESI): 524,97 (M+H).
Rf = 1,91.
Příklad 623
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [N-(2—aminoethyl)-N- (5-nitro-2-pyridinyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensul fonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [ (IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-(2-aminoethylamino)- 5-nitropyridinem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 555,93 (M+H).
Rf = 1,80.
Příklad 624
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-({[(1S)-2-hydroxy-1-(fenylmethyl)ethyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
428
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulf onamidu s L-fenylalaninolem (výtěžek 75 % molárních).
MS (ESI): 524,96 (M+H).
Rf = 1,87.
Příklad 625
- chlor -N- (5 - chlor-2 - f luorf enyl )-27-( (IR)- {[(2,5-difluorfenylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2,5-difluorbenzylaminem (výtěžek 93 % molárních).
MS (ESI): 516,93 (M+H).
Rf = 1,88.
Příklad 626
429
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-({ [ (2—
-thienyl)methyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N~ [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulf onamidu s 2-aminomethylthiofenem (výtěžek 67 % molárních).
MS (ESI) : 486, 91 (M+H) .
Rf = 1,84.
Příklad 627
4-chlor-N- (5-chlor-2 - fluorfenyl)-N- ((IR)-{ [(2R)-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s exo-2-aminonorbornanem (výtěžek 77 % molárních).
MS (ESI): 485,00 (M+H).
Rf = 1,96.
Příklad 628
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N-[(IR)-({ [ (2-fluorfenyl) ethyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2-fluorfenylethylaminem molárních).
MS (ESI): 512,94 (M+H).
Rf = 1,93.
(výtěžek %
Příklad 629
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{ [(4-hydroxybutyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzen sulfonamidu s 4-amino-1-butanolem (výtěžek 24 % molárních).
MS (ESI): 462,97 (M+H).
431
Rf = 1,63.
Příklad 630
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl) -N- ( (IR) - { [ (4-methoxyfenylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzen sulfonamidu s 4-methoxybenzylaminem (výtěžek 60 % molárních).
MS (ESI): 510,95 (M+H).
R£ = 1,86.
Příklad 631
4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- ((IR)-{[(3,4,5-trimethoxyfenylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
432
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 3,4,5-trimethoxybenzylaminem (výtěžek 94 % molárních).
MS (ESI): 570,95 (M+H).
Rf = 1,80.
Příklad 632
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- ((IR)-{ [ (2 -{ [2 - (hydroxymethyl)fenyl]thio}fenylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2 -[2 -(aminomethyl)fenylthio]benzylalkohol (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 618,95 (M+H).
Rf = 1,97.
Příklad 633
4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- ((IR)-{ [(2,6-dimethoxyfenylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 2,6-dimethoxybenzylaminem (výtěžek >95 % molárních).
MS (ESI): 540,96 (M+H).
Rf = 1,95.
Příklad 634
-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{[(3,5-dichlorfenylmethyl)amino]karbonyl}ethyl)benzensulfonamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulfonamidu s 3,5-dichlorbenzylaminem (výtěžek 65 % molárních).
MS (ESI): 548,81 (M+H).
**· ·
Rf = 2,07.
Příklad 635
4-chlor-N-(5-chlor-2 -fluorfenyl)-N-[(IR) -({ [4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenylmethyl]amino}karbonyl)ethyl]benzensulf onamid
Postupem popsaným v předcházejících příkladech byla připravena sloučenina uvedená v titulu reakcí 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-(chlorkarbonyl)ethyl]benzensulf onamidu s 4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzylaminem (výtěžek 84 % molárních).
MS (ESI): 564,91 (M+H).
Rf = 1,82.
Příklad 636
In vitro test inhibitorů produkce amyloidu β založený na buňkách
Transfekované H4 (lidský neurogliom) buňky stabilně exprimující APP konstrukty byly použity pro zjištění a zhodnocení inhibitorů produkce Αβ. Stručně řečeno, buněčné linie se vystaví sloučeninám a vliv každé sloučeniny na produkci amyloidu β se stanoví měřením množství vzniklého amyloidu β pomocí s enzymy spojeného imunosorbčního testu (ELISA), který detekuje amyloid β (viz například Seubert a kol., Nátuře, 359: 325-327 (1992)).
Transfekované buňky, které stabilně exprimují přírodní typ a variantní formy APP se umístí na destičku s 96 jamkami v takové hustotě, která umožňuje rychlou detekci vyloučeného amyloidu β (předem experimentálně stanoveno pro konkrétní stabilní populaci buněk). Buňky se umístí na destičku alespoň šest hodin před dodáním testovaných sloučenin, kdy se původní růstové médium nahradí čerstvým médiem obsahujícím testovanou sloučeninu. Všechna syntetická činidla se nejprve testují • · · • ♦ · · ·
Λ ~ t- · · ·
435 · · · v dávkách 10 pm až 100 pm. Vyšší zředěni činidel lze použit, pokud je třeba minimalizovat cytotoxicitu. Inkubace buněk s testovanými sloučeninami se provádí 16 se z každé jamky odebere podíl média hodin. Po této době a testuje se na amyloid β .
ELISA se provádí postupem, který je známý (viz, například Haass a kol., v dané problematice Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow a Lané, editoři, Cold Spring Harbor Press, 1988) . Zachytávací protilátka je typicky myší monoklonální protilátka (igGl/kβ-APPa), která rozpoznává karboxylový koncový epitop amyloidu β. zaručuje měření amyloidu
Specifita zachytávací protilátky β bez interference s dalšími vylučovanými fragmenty
APP, které mají homologickou aminokyselinovou sekvenci ale chybí (amyloid β 1 až
16) s amyloidem β, protilátka jim oblast s karboxylovým koncem. Detekční je typicky afinitně čištěná králičí polyklonální která je specifická pro aminový konec amyloidu β.
Výsledky testovaných sloučenin byly porovnány s získanými po působení kontrolních činidel na buňky.
protilátka, výsledky
Množství amyloidu β se stanoví porovnáním standardní křivky provedením testu ELISA se známým množstvím amyloidu β.
Sloučenina se označuje jako získané buněčnou produkci amyloidu β „aktivní, pokud relativně ku inhibuj e množství z kontrolních vzorků alespoň o % s tím, že výchozí testovaná koncentrace nemá významnou cytotoxicitu.
Aktivní sloučeniny se pak testují v experimentech dávka - reakce, aby se stanovila nejnižši dávka sloučeniny potřebná pro inhibici produkce amyloidu β. Výsledky získané, když se sloučenina podle předkládaného vynálezu shrnuty v tabulce B.
V tabulce podrobí popsanému testu jsou je inhibiční koncentrace (IC50) nižší než nebo rovna nm označena „+++++;
nm >
IC50 > 25 nm označena
0 nm > IC50 > 50 nm +++ označena „+++;
500 nm > IC5o > 10 0 nm označena
436
IC50 > 500 nm je označeno „ + Sloučeniny, které nevykazují měřitelnou aktivitu v tomto testu jsou označeny
číslo aktivita sloučenina
1 + ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2- [4-(1,1- -dioxido-4-thiomorfolinyl)-4-oxobutyl]-4-fluorfenylJethyl)benzensulfonamid
2 ++++ + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[4-(1,1-dioxido-4-thiomorfolinyl)-4-oxobutyl]-4-fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
3 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4-fluor-2— -[4-OXO-4-(4-thiomorfolinyl)butyl]fenylJethyl)benzensulfonamid
4 + ++++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- -((IR)-{4-fluor-2—[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-oxopropyl]fenylJethyl)benzensulfonamidu
5 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2— -[3-oxo-3-(4-thiomorfolinyl)propyl]fenylJethyl)benzensulfonamid
6 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4-fluor-2— - [3- (1-piperidinyl)propyl]fenylJethyl)benzensulf onamid
7 +++ + + 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- (1-{2-[3- (1H-imidazol-l-yl)propoxy]fenylJethyl)benzensul fonamid
8 +++ + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
9 +++ + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3- (1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
10 +++ + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
• 9 «
437
číslo aktivita sloučenina
11 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
12 + + + + + Methyl-(2R)-[(terč-butoxykarbony1)amino]-3-{ [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]sulfonylJpropanoát
13 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- - ( (IR) -{2- [3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl}ethyl)- benzensulfonamidu
14 + ++++ Ethyl 4- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]butanoát
15 + ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-(4-fluor-2 -[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-oxopropyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
16 ++++ + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-( (IR)-{4-fluor-2 - - [3 - (2H-tetrazol-2-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
17 +++ + + Kyselina 4-[2-((IR)-{5-chlor-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2-fluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
18 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2-[2-(3-pyridinylmethoxy)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
19 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR) -(4-fluor-2— -{4-[(methylamino)sulfonyl]butyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
20 ++ + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-(4-fluor-2— -{4-[(methylamino)sulfonyl]butyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
21 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4 - fluor-2— -[3-(methylsulfonyl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulf onamid
438 • * « ♦ · · ·»
číslo aktivita sloučenina
22 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-(4-fluor-2— -{4 - [ (methylamino)sulfonyl]butyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
23 +++++ Kyselina 4- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] — -2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
24 +++ + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2-[3 -(1-piperidinyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
25 +++++ 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl-4 -thiomorfolinkarboxylát
26 + + + + + 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl) -N- ((IR)-{2-[3-(ethylsulfonyl)propyl]-4-fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
27 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2- [3 -(ethylsulfonyl)propyl]-4 -fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
28 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- -((IR)-{4-fluor-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-4oxobutyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
29 +++++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- -((IR)-{4-fluor-2-[2-(4-pyridinylmethoxy)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
30 + +++ + Kyselina 5-[2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] — -2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]pentanová
31 + + + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- - ( (IR) - {2- [3 - (lJí-imidazol- 1-yl) propyl] fenyl} ethyl)benzensulfonamid
32 + ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2- [3- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
33 + ++++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-
439 ·· ·*«· « · • ·♦·
číslo aktivita sloučenina
-((IR)-(4-fluor-2-[4-(1H-imidazol-1-yl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
34 + +++ + Kyselina 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]— -2,5-difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]butanová
35 ++++ + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-(4-fluor-2— -{3 -[(methylamino)sulfonyl]propyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
36 + + +++ Methyl-(2R)-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-{ [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]—2,5-difluoranilino } ethyl) -5-fluorbenzyl]sulfanyl}propanoát
37 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2— - [4-oxo-4-(1-piperidinyl)butyl]fenyl}ethyl)- benzensulfonamid
38 +++++ Kyselina 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]— -2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 -fluorfenyl]propanová
39 + ++++ Kyselina 3- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] — -2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 - fluorfenyl]propanová
40 + + + + + N-(terc-butoxy)-4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl-5-fluorfenyl] butanamid
41 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
42 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
43 + + +++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
44 +++++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-
440
číslo aktivita sloučenina
- ( (IR) - {2 - [3 - (1H-imidazol-1-yl) propyl] fenyl} ethyl)benzensulfonamidu
45 + ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2- [4 - (methylsulfonyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
46 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4-fluor-2-[4-(methylsulfonyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
47 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-(2-{3-[(dimethylamino)sulfonyl]propyl}-4-fluorfenyl)ethyl]benzensulfonamid
48 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- - ( (IR) -{4-fluor-2-[4-(1-piperidinyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
49 ++ + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- - (1-{2-[3-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
50 ++++ + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-(2 -{3 [ (ethylamino)sulfonyl]propyl}-4-fluorfenyl)ethyl]benzensulfonamid
51 + ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2- [3- (ΙΗ-tetrazol-l-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
52 + +++ + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)- {2-[(ethylsulfonyl)methyl]-4-fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
53 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- -((IR)-{4-fluor-2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
54 Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- -((IR)-{4-fluor-2-[3-(lH-imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
441 ·· ···♦ »9«9 • 99 *9 99<9* * 9 *99 · * ·»
Číslo aktivita sloučenina
55 + Ψ + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- -((IR)-{4-fluor-2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
56 + + +++ 4-[2-((lR)-{[ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 - fluorfenyl]-N-methoxybutanamid
57 +++++ N- {3 - [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N, 2,2-trimethylpropanamid
58 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{(IR)-[4-f luor-2-(3-hydroxybutyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
59 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [ (IR) - (2- {4-[(ethylamino)sulfonyl]butyl}- 4 -fluorfenyl)ethyl]benzensulfonamid
60 ++++ + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- - (1-{4-fluor-2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
61 + + + + + N- {4-[2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-2-methoxy-N-methylacetamid
62 ++++ + Methyl-3-{[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 -fluorbenzyl]sulfonylJpropanoát
63 ++ + + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-4-thiomorfolinkarboxylát
64 ++++ + 4 -chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2- [3 -(ethylsulfanyl)propyl]-4-fluorfenyl}ethyl]benzensulfonamid
65 ++ + + + 4 -chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2 - [3 - - (ethylsulfanyl)propyl]-4-fluorfenyl}ethyl]benzensulfonamid
» · *·· * * a a«
9 • a 9 · • a a « a a
9 B * «« ♦ a a a
a • * • a a
μ • b b a·· a·· ♦ * a a
442
číslo aktivita sloučenina
66 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2-[3-(ethylsulfanyl)propyl] -4-fluorfenyl}ethyl] benzensulfonamid
67 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- - ( (IR) -{2 - [3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
68 + + + + + Kyselina 4- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
69 +++++ 4 -chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- { (IR)-[4 - fluor-2 - (4-hydroxypentyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
70 + + + + + Methyl-(2R)-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3 -({3 -[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino } ethyl ) -5-fluorfenyl]propyl}sulfanyl)propanoát
71 ++ + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2-[3-(1H-tetrazol-l-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
72 + + + + + Hydrobromid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
73 ++ +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2— - [3-oxo-3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl}ethyl)- benzensulfonamid
74 + + + + + 4- [2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N-methoxy-N-methylbutanamid
75 Methyl-(2R)-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-({3- [2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]propyl}sulfonyl)propanoát
76 ++ +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(2-[3-(1-oxido-l-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
443
číslo aktivita sloučenina
77 +++ + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {2 -[3 -(1-oxido-l-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
78 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2 -[3 - (1-oxido-l-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
79 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2-(3-(1,1,4-trioxido-4-thiomorfolinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
80 +++ + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ( (IR)-{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
81 +++++ Methyl-({2-[2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]propyl}sulfinyl)acetát
82 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]fenyl}-ethyl)benzensulfonamidu
83 +++ + + Methyl-3-({2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]propyl}sulfanyl)propanoát
84 + + + + + Hydrochlorid 4-brom-N-(2,5-difluorfenyl)-N- {2— - [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
85 + + + + + 4-chlor-N- {2-[3-(diethylnitroyl)propoxy]benzyl}- -N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
86 + + + + + 4-chlor-N-{2-[3-(diethylnitroyl)propoxy]benzyl}- -N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
87 + ++++ 2 - ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino }ethyl)-5 -fluorbenzyl-4-methyl-1 -piperazinkarboxylát
88 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(2H-tetrazol-2-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
444
• 4 • •
* * • « · • · • 4 • «
• 4 ··· • * • 4
• * • 4 • • ♦ · 4
• « • • • • «
• 4 Ml ··· • •4 «4 «4
číslo aktivita sloučenina
89 Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ({1- [3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-naftylJmethyl) benzensulfonamidu
90 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2-[3-(4— methyl-lH-pyrazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
91 +++++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- - ( (IR) -{4-fluor-2-[2-(2-pyridinylmethoxy)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
92 ++ + + + 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N-methylbutanamid
93 N- (allyloxy)-4-[2-((IR)- { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl-5-fluorfenyl] butanamid
94 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4-fluor-2— -[4 -(4-thiomorfolinylsulfonyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
95 ++ + + + Methyl-({2-[2-((IR) -{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5 -fluorfenyl]propyl}sulfanyl)acetát
96 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- ((IR)-{4-fluor-2— -[3-(methylsulfanyl)propyl]fenyljethyl)benzensulf onamid
97 +++ + + 2- ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluorani1ino}ethyl)-5 -fluorbenzyl-4 -thiomorfolinkarboxylát
98 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2-[3-(1H-tetrazol-l-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
99 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-(4-fluor-2— -{4 - [methoxy(methyl)amino]butyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
• · * Λ A Γ~ · * · ·· Ζ
445 * · · · · · • · · · ·· ·«« ·· · ···
číslo aktivita sloučenina
100 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-((IR)-{2- [3-(1H-tetrazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
101 ++++ + 3 - [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N-[2-(4-thiomorfolinyl)ethyl]propanamid
102 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{(IR)-[4-fluor-2— - (4-oxopentyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
103 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {(IR)- [4-fluor-2— -(4-oxopentyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
104 +++++ 4- [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 -fluorfenyl]-N-ethoxybutanamid
105 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(1-{2-[3-(1H— -imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
106 ++ +++ 4- [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 - fluorfenyl]-N-ethylbutanamid
107 + + +++ Methyl-3-({2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl}sulfonyl)propanoát
108 4* 4- 4- 4- 4· 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2 - [3-oxo-3- (4-thiomorfolinyl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
109 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR) - (2-{3- - [methyl(methylsulfonyl)amino]propoxy}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
110 +++ + + Hydrochlorid N-{3-[2-((IR) -{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5—difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methylnikot inamidu
111 + + + + + 4-chlor-N- [(lR)-(2-{3-[(diethylamino)sulfonyl]-
446 • * ·*·· · *99 · 9 • 9 9 99 ·
číslo aktivita sloučenina
propyl}-4-fluorfenyl) ethyl]-N-(2,5-difluorfenyl )benzensulfonamid
112 + + + + + 3- [2- ((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)- 5 - fluorfenyl]-N-isobutylpropanamid
113 + + +++ Hydrochlorid methyl-2-amino-3 -{ [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]sulfonyl}propanoát
114 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{ (IR)-[4-fluor-2- (5,5,5-trifluor-4-oxopentyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
115 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2- [2- (ethylsulfonyl)ethyl]-4-fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
116 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4-fluor-2- - [3- (4-methyl-1-piperazinyl)propyl]fenyljethyl)benzensulfonamid
117 + + + + + 3- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N- (tetrahydro-2 - furanylmethyl)propanamid
118 + ++++ 3- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5 - fluorfenyl]-N-cyklohexylpropanamid
119 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ( (IR) -{2-[3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
120 + + +++ Kyselina 3- ({2 - [2- ((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl] ethyl}sulfonyl)propanová
121 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2 - [3-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
447
číslo aktivita sloučenina
122 +++++ 3 - [2 - ( {IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propyl-4-thiomorfolinkarboxylát
123 Terc-butyl-4-{3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]propanoyl}piperazinkarboxylát
124 N- {4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-methylpropanamid
125 ++ + + + 4 -[2 -((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N-cyklohexylbutanamid
126 + + + + + 4 -chlor-N- (2,5-dif luorfenyl) -N- ( (IR) - {2- [4 -(ethylsulfanyl)butyl]-4-fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
127 + + + + + Kyselina 3-{ [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] — -2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]sulfonyl}propanová
128 + + +++ Hydrochlorid 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethylJnikotinátu
129 +++++ N- [2- (4-chlorfenyl)ethyl] -3-[2- ((IR)- { [(4-chlorfenyl) sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]propanamid
130 + + + + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N, 2,2-trimethylpropanamid
131 ++ + + + Methyl-({2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 - fluorfenyl]propyl}sulfonyl)acetát
132 +++ + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-4-thiomorfolinkarboxylát
448
číslo aktivita sloučenina
133 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- - ( (IR) - [4-fluor-2- [3- (lřř- imidazol - 1-yl) butyl ] fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
134 + + +++ 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl-5-fluorfenyl]-N- isobutoxybutanamid
135 + + + + + 1-terc-butyl-4 -{2 -[2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl ]ethyl}-1,4-piperazindikarboxylát
136 + ++++ 4-chlor~N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4-fluor-2-[3-(4-morfolinyl)-3-oxopropyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
137 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)- {2-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-oxopropyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
138 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4-fluor-2- ((3E) -(hydroxyimino)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
139 + + +++ Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
140 + + +++ 4 -chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- {2 - [3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
141 +++++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
142 + + + + + 2-(2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]ethylJnikotinát
143 + + + + + Kyselina 4-(2-((IR)-{2,5-dichlor-[(4-chlorfenyl) sulfonyl]anilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
144 +++ + + 2 - [2-((IR)- { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
449
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-4-thiomorfolinkarboxylát
145 + + + + + 4- [2-(1- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilino}ethyl)-fenoxy]-N-methylbutanamid
146 + + + + + N-benzyl-3-[2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N- [2-(dimethylamino)ethyl]propanamid
147 +++++ 4-chlor-N- (2,5-dif luorfenyl) -N- ( (IR) -{2- [3- (2H-tetrazol-2-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
148 + + + 4- + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4-fluor-2-[4 -(methylsulfanyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensul fonamid
149 + + +++ 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)- (4- -fluor-2-{4-[(methylamino)sulfonyl]butyl}fenyl)- ethyl]benzensulfonamid
150 + + + + + 3- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]propanamid
151 +++++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- (1-{2 - [3 - (1-piperidinyl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
152 + + + + + 2- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]ethyl-3-pyridinylmethylkarbamát
153 + + + + + N-butyl-3-[2-((IR) -{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N-methylpropanamid
154 + + + + + 2- [2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]ethylisonikotinát
155 +++++ 3- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
450
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilinojethyl)- 5-fluorfenyl]-N- [2-(2- -pyridinyl) ethyl]propanamid
156 + + + + + N-benzyl-3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]propanamid
157 + +++ + 3- [2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl) -5-fluorfenyl]-N- (3-fluorbenzyl)propanamid
158 +++++ Methyl-(2R)-amino-3 -({3 -[2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl )sulfonyl]-2,5-
159 +++++ 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]isonikotinát
160 + + + + + N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5 -fluorfenyl]propanamid
161 ++ + + + N- (terč-butyl)-3-[2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl ]propanamid
162 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-{5~ -fluor-2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
163 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[(IR)-(4-fluor-2— -{4-fluor-2-{3 -[2 -(trifluormethyl)-lH-imidazol- -1-yl ]propyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
164 +++++ 3- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N- (2-furylmethyl)propanamid
165 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,4-difluorfenyl) -N- - ( (IR) -{2- [3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
166 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- ( (IR) - {2- [2- (2H-tetrazol-2 -yl) ethyl] fenyl}ethyl) benzensulfon-
451
číslo aktivita sloučenina
amid
167 + + + + + 3 - [2 - ( (IR) - { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]~N- [2- -(diethylamino)ethyl]propanamid
168 ++ + + + 3-[2-((IR)- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N- (2— -pyridinylmethyl)propanamid
169 ++ +++ Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((15)-{2 - [3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
170 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- (1-{2 -[3 -(1H- imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
171 +++ + + 3 - [2 - ( (IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N- (4-methylcyklohexyl)propanamid
172 + + + + + N- {2- [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino)ethyl)fenoxy]ethyl}-N, 2-dimethylpropanamid
173 +++ + + 4 -chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-{ (IR)-[4-fluor-2-(3-oxobutyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
174 +++ + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2- [2-(1H-tetrazol-l-yl)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
175 ++ +++ 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-((IR)-{2 -[3 -(1H- imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
176 + + + + + 4-ch.lor-.N- (2,5-difluorfenyl) -N- ( (IR) -{2- [2- (1H-tetrazol-1-yl)ethyl] fenylJethyl)benzensulfonamid
177 +++ + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]benzyljbenzen-
452
číslo aktivita sloučenina
sulfonamidu
178 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-{2 - [3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
179 + + + + + 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[(IR) — -fenylethyl]benzensulfonamid
180 + + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2- [3- (1-piperidinyl)propyl]benzyl}benzensulfonamidu
181 + + + + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5 -fluorbenzyl-2—(4 -morfolinyl)ethylkarbamát
182 ++ + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{ (IR)-[4 - fluor-2 -(5,5,5 -trifluor-4-hydroxypentyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
183 3-(2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]-N-[2-(1H— - indol-3-yl)ethyl]propanamid
184 N- [1- (2-{4-[(aminokarbonyl)methylamino]butoxy}fenyl)ethyl]-4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
185 +++ + 2 - ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)benzyl-4-morfolinkarboxylát
186 + + + + Kyselina 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]— -2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propanová
187 + + + + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]— -2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N- (3 - -pyridinylmethyl)propanamid
188 + + + + 4-(2-((1 R)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]-N-methoxybutanamid
189 + + + + Methyl- (2S) - [ (terc-butoxykarbonyl)amino]-3 -{ [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluor-
453
číslo aktivita sloučenina
anilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]sulfony1Jpropanoát
190 + + + + Kyselina 4- [2 -({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilinojmethyl)- 5-fluorfenyl]butanová
191 ++++ N-{3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methylnikotinamid
192 +++ + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N- (3-pyridinyl)propanamid
193 + + 4- + N- {4-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-methylpropanamid
194 ++++ 2 - [2 - ((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-4-morfolinkarboxy1át
195 + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- -((IR)-{4-fluor-3-[3-(IR-imidazol-1-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
196 + + + + 4-chlor-N-{(IR)-[2-(3-kyanopropyl)-4-fluorfenyl]ethyl}-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulf onamid
197 + + + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-2 -(2 -pyridinyl)ethylkarbamát
198 + + + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-3-pyridinylkarbamát
199 + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (4-fluorfenyl)-N- ( (IR) -{2 - [3 -(IR-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
200 +++ + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzylisonikotinát
454
číslo aktivita sloučenina
201 + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ( (IR) -{2- [3- (4-morfolinyl)-3-oxopropyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
202 ++++ 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} ethyl )- 5 -fluorbenzylnikotinát
203 + +++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N- (2-methoxyethyl)propanamid
204 + + + + 2- [2 - ( (IR) -{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-1-piperidinkarboxylát
205 + +++ Kyselina 4- [3-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]— -2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]butanová
206 ++++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N-(4— -fluorbenzyl)propanamid
207 + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- {(IR)-[4-fluor-2 -(5-methyl-4-oxo-5-hexenyl)fenyl]ethyl}benzensulf onamid
208 + +++ 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2 ,5— -di fluoranilino}ethyl)- 5 -fluorbenzyl-2 -fenylpropylkarbamát
209 ++++ 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzyl-terč—butylkarbamát
210 ++++ 3- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N- (4-trifluormethyl)benzyl]propanamid
211 + +++ 3- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N, N-diethylpropanamid
212 ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1- (2-{3- -[(ethylaminokarbonyl)(methyl)amino]propoxy}-
• * *
455
číslo aktivita sloučenina
fenyl)ethyl]benzensulfonamid
213 +++ + N- {4 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy] butyl}-2-methoxy-N-methylacetamid
214 +++ + N-{2 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinoJethyl)fenoxy]ethylJ-N-methylakrylamid
215 +++ + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinoJethyl)-5-fluorbenzyl-3 - (1H-imidazol-1-yl)propylkarbamát
216 + + + + N-{3- [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinoJmethyl)fenoxy]propyl}-N-methylnikotinamid
217 + + + + N- {3- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilinoJethyl)fenoxy]propyl}-N-methylacetamid
218 + +++ 2-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino]ethyl)-5-fluorfenyl]ethylisopropylkarbamát
219 ++ + + 2- [2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]ethylbenzylkarbamát
220 + + + + N- {4- [2 - (1 - { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl]-N-methylacetamid
221 + +++ Kyselina 4- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] — -2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butanová
222 + +++ N-{4- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]butylJ-N-methyl—4-morfolinkarboxamid
223 + + + + 4 - [2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino Jethyl- 5 - fluorfenyl]-N,N-
· • ···
456
číslo aktivita sloučenina
-diethylbutanamid
224 + + + + Methyl-4-({3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}methylamino)-4-butanoát
225 ++ + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-( (IR)-{2- [ (1,1-dioxido-4-thiomorfolinyl) methyl]-4-fluorfenyl} ethyl)benzensulfonamid
226 + +++ 2 - ( (IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} ethyl )benzyl-4-methyl-1-piperazinkarboxylát
227 + + + + N, N-diallyl-3 -[2 -((IR)-{ [(4 - chlorfenyl)sulfonyl]-2,5~difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]propanamid
228 + +++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N- (2,2-dimethoxyethyl)propanamid
229 + +++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl) -5-fluorfenyl]-N- (2— -fenylpropyl)propanamid
230 + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- {2 - - [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
231 + + + + N-{3 - [2 - (l-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}acetamid
232 + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-{1- [2- (3{methyl[(methylamino)karbonyl]amino}propoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
233 +++ + 2- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)- 5-fluorfenyl]ethyl-2-pyridinylmethylkarbamát
234 +++ + N-{3 - [2-(l-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-
457
číslo aktivita sloučenina
-methylcyklopropankarboxami d
235 + +++ 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-2—(2 -pyridinyl)ethylkarbamát
236 ++++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]propanamid
237 + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-oxo-3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
238 ++++ N-{3 - [2 - (1- { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -di fluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}nikotinamid
239 + + + + Methyl-(2 S)-{[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl]aminoJpropanoát
240 +++ + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- [ (15) -2-hydroxy- -1-methylethyl]benzensulfonamid
241 4* 4* + 4· 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]ethyl-2-(diethylamino)ethylkarbamát
242 4™ + 4-4- 3-[2 -((IR)- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N-cyklooktylpropanamid
243 ++++ 2 - ({2 - [2 - (1 — { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}ethylamino)-1,1-dimethyl-2-oxoethylacetát
244 ++ + + N-(2-{3-[(aminokarbonyl)(methyl)amino]propoxy}benzyl)-4-chlor-N-(2, 5-difluorfenyl)benzensulfonamid
245 + + + + 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- (1-{2-[3 - (1H— -1,2,3 -triazol-l-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
246 ++ + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5—
458
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-2,2 - -dimethoxyethylkarbamát
247 ++++ 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyldiethylkarbamát
248 ++ + + N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-4-methyl-N- -[(1S)-methylbutyl]benzensulfonamid
249 + + + + Terc-butyl-4 -{3-[2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propanoyl}-1-piperazinkarboxylát
250 + + + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-4-methyl-1-piperazinkarboxylát
251 + + + + Hydrochlorid N-(2,5-difluorfenyl)-4-fluor-N- {2— -[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
252 + + + + 2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranil ino} ethyl )- 5 -fluorbenzyl-2-pyridinkarboxylát
253 + +++ N- {2-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-2-methoxy-N-methylácetamid
254 ++ + + 2- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]ethyl-4-methyl-1-piperazinkarboxylát
255 ++++ N-(terc-butyl)-3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propanamid
256 ++++ 2 -[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-3-pyridinylmethylkarbamát
257 ++++ 3-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N-[2-(4-
459
číslo aktivita sloučenina
-morfolinyl)ethyl]propanamid
258 + + + + Hydrochlorid 4- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]-N~(3-pyridinylmethyl)butanamid
259 +++ + N-{4- [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N-ethylacetamid
260 ++++ N- {3 - [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2— -furamid
261 +++ + N- {3 - [2 - (1 — {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N- methylcyklobutankarboxamid
262 +++ + Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklohexyl-N- {2- [3- - (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
263 +++ + Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklohexyl-N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
264 + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklohexyl-N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
265 + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(l-{2-[3-({ [(7,7— -dimethyl-2-oxobicyklo[2.2.1]hept-l-yl)methyl]sulfonyl}methylamino)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulf onamid
266 + + + + 2 - [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyltetrahydro-2-furanylmethylkarbamát
267 + + + + 2-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]ethylbis(2— -methoxyethyl)karbamát
268 + + + + 3 - [2 - ( (IR)- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]-N- [2-(1N—indol-3-yl)ethyl]propanamid
460
číslo aktivita sloučenina
269 ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-(4-fluor-2-{4 - [ (methylamino)sulfonyl]butyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
270 + +++ 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-2—(4 morfolinyl)ethylkarbamát
271 + + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ( (IR) - {2-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)propyl]-4-fluorfenylJethyl)benzensulfonamidu
272 + + + + 3- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N- (1,2,3,4— -tetrahydro-1-naftalenyl)propanamid
273 + + + + N- {3-(2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2,2-dimethylpropanamid
274 + + + + 4- terč-butyl-N-{3 - [2 - (1—{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy] propyl}benzamid
275 + + + + 2-(2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethylbis(2— -methoxyethylkarbamát
276 + + + + N- {3 - [2 - (1 - { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl -1-adamantankarboxamid
277 + + + + 4 -chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (1-{2 -[3 - (1H-tetrazol-5-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
278 + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{1- [2- (4— -{ethyl [ (methylamino)karbonyl]amino}butoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
279 + +++ 2-(2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]ethyl-1— -benzyl-4-piperidinylkarbamát
• ·
461
číslo aktivita sloučenina
280 ++ + + Kyselina (2E) -3-[3-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-fenyl]-2-propenová
281 + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N~ {1- [2 - (4— -{methyl[(methylamino)karbonyl]aminoJbutoxy)fenyl]ethyl{benzensulfonamid
282 ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{ (IR)-[2-(1H-tetrazol-l-ylmethyl)fenyl]ethylJbenzensulfonamid
283 ++ + + N- {3 -[2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N, 2-dimethyl- 2-butenamid
284 + +++ 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]- 2,5-difluoranilino }ethyl)benzyl-1-piperidinkarboxylát
285 + +++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2-fluorfenyl)-N-( (IR)-{2 -[3 -(1H- imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
286 +++ + Kyselina 4- [2- ({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilinojmethyl)fenyl]butanová
287 ++++ 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]ethyltetrahydro-2-furanylmethylkarbamát
288 + +++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N- - (2,5-difluorbenzyl)propanamid
289 + + + + N- {4- [ ({3- [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}methylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid
290 + +++ 3-[2-{(IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]-N- [2-(2-pyridinyl)ethyl]propanamid
291 ++++ N-{4 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
• * ···*
462
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-ethyl-2 - -methoxyace t amid
292 ++ + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(l-oxido-l-pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
293 +++ N-{2 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N, 2,2-trimethylpropanamid
294 ++ + 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- {1-[2-(2 -{ethyl[(methylamino)karbonyl]amino}ethoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
295 4· 4* 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl-3pyridinylkarbamát
296 + + + 2 -[2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]ethylbenzyl(methyl)karbamát
297 + + + N- [1-(2-{3-[(terč-butylaminokarbonyl) (methyl)amino]propoxy}-fenyl)ethyl]-4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
298 + + + 2-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-3-(1H- imidazol-1-yl)propylkarbamát
299 +++ N- {2- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-methylpropanamid
300 + + + 3-[2-((IR)- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N-(2-pyridinylmethyl)propanamid
301 + + + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]propyl-3-(1Himidazol-1-yl)propylkarbamát
302 + + + 4-chlor-N-{2-[2-(cyklohexylsulfinyl)ethoxy]-
463
číslo aktivita sloučenina
benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
303 + + + 2- [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyldiallylkarbamát
304 + + + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N- (1-fenylethyl)propanamid
305 + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- -((IR)- {2-[2-(2—methyl-lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
306 ++ + 2- [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5 - fluorfenyl]ethyl-1,2,3,4 -tetrahydro-l-naftalenylkarbamát
307 +++ 2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzyl-2—(4-morfolinyl)ethylkarbamát
308 + + + N- {3- [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2— -(fenylsulfanyl)acetamid
309 + + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-dif luoranilinojethyl) fenoxy] propyl} -3-kyano-JV-methylbenzamid
310 + + + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]-N- (2,2-dimethoxyethyl)propanamid
311 +++ 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]cyklooktylkarbamát
312 + + + 2-[2-((lR)-{[ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl) -5-fluorfenyl]ethylcyklooktylkarbamát
313 + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,3-dichlorfenyl)-N—{2 -
464
číslo aktivita sloučenina
- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
314 +++ N- {3- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2-thiofensulfonamid
315 +++ 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethylmethyl(fenyl)karbamát
316 ++ + 3 - [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N, N-bis (2-methoxyethyl)propanamid
317 +++ 2- ( (IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilinojethyl)- 5-fluorbenzyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylkarbamát
318 + + + 2-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethyl-2 -(4morfolinyl)ethylkarbamát
319 +++ N-{2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-4- -morfolinkarboxamid
320 + + + N- {3-[2 -(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl)-2,6-dimethoxybenzamid
321 +++ N- {3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methylacetamid
322 ++ + 2- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethylkarbamát
323 +++ 2 - ({4 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butylJmethylamino)-1,l-dimethyl-2-oxoethylacetát
465
číslo aktivita sloučenina
324 +++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N— - ( (IR) -[2 - [3 -(lH-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
325 + + + 2-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl) -5-fluorfenyl]ethyl-2,2 -dimethoxyethylkarbamát
326 +++ 2 - [2- ((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethyl-1,3-benzodioxol-5-ylmethylkarbamát
327 + + + N- {2 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-methylcyklobutankarboxamid
328 +++ 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]ethyl- 3 -fluorbenzylkarbamát
329 + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N- {2-3 -(1-piperidinyl)propyl]benzyl}benzensulfonmidu
330 ++ + N-{4- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N-ethylpropanamid
331 + + + N- (2- [2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-methylacetamid
332 + + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylkarbamát
333 + + + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]-N- (3,4difluorbenzyl)propanamid
334 +++ 2- [2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-4-methylcyklohexylkarbamát
466
· »Ο· » • 4
• 4 • « · 4 4 • •
• 4 • ·« • ΐ 4 ·
t 4 • • 4 • · *
* A • • 4
«· ·4· ··· *Ή 4<
číslo aktivita sloučenina
335 + + + Kyselina 3- ( (IR) -{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzoová
336 ++ + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- { (IR)-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
337 + + + 3-[2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5 - fluorfenyl]-N-methyl-N-fenylpropanamid
338 + + + N, N-diallyl-3 -[2-((IR) -{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propanamid
339 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{2-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
340 ++ + 4 -butoxy-N- {3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}benzamid
341 + + + N- {4- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N, 2,2-trimethylpropanamid
342 +++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl] -N-[4-(trifluormethyl)benzyl]propanamid
343 + + + 2 - [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-2— -(diethylamino)ethylkarbamát
344 + + + N-{3-[2-(l-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2 -(2-thienyl)acetamid
345 + + + 2-[2-((lR)-{[ (4-chlorfenyl)sulfonyl]- 2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-2— - (1H-indol-3-yl)ethylkarbamát
346 + + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5—
467 ·« ···* • · · • · ♦·· * · · · • « · ·· ···
* • Φ
φ · « · • ·
• • ·
• • · ·
« • ·
·· • ·· ··
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino}ethyl)benzylmethyl(fenyl)karbamát
347 + + + N-{3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzensulfonamid
348 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1-(2-{3-[methyl(fenylsulfonyl)amino]propoxy}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
349 + + + 2 - [2- ( (IR) -{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethylfenylkarbamát
350 + + + 2,6-dichlor-N- {3-[2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}benzamid
351 + + + Methyl-3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl(methyl)karbamát
352 +++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N-fenylpropanamid
353 ++ + 3 - [2 - ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N- (tetrahydro-2-furanylmethyl)propanamid
354 + + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethyl-3-(1H-imidazol-l-yl)propylkarbamát
355 + + + N- {4- [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl] - 2,5 -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-methylcyklobutankarboxamid
356 +++ 4-chlor-2 -[(4-chlorfenylsulfonyl) ((lR)-{2-[3- -(lH-imidazol-l-yl)propyl]fenyl}ethyl)amino]- benzylacetát
468
číslo aktivita sloučenina
357 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {1-[2-(4-{ethyl[(isopropylamino)karbonyl]amino}butoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
358 + + 4- 2- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-2,5-di fluorben zylkarbamát
359 +++ 4-chlor-Ν'- (2,5-difluorfenyl) -N- ( (IR) - {4-fluor-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]fenylJethyl)benzensulfonamid
360 ++ + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl-2— -(diethylamino)ethylkarbamát
361 +++ 2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzylmethylfenylkarbamát
362 + + + 2 - chlor-Ν'- {3 - [2 - (1 - { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propylJbenzamid
363 + + + Methyl-({4-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}(methylamino)oxoacetát
364 + + + 2 - ({2 - [2 - (1- { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}methylamino)-1,1-dimethyl-2-oxoethylacetát
365 ++ + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -di fluoranilino}ethyl)- 5 -fluorbenzylcyklohexylkarbamát
366 + + + 2- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]-N-methoxyacetamid
367 + + + N-{3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-2-nitrobenzamid
368 + + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5—
469
číslo aktivita sloučenina
-di fluoranilino}ethyl)- 5 -fluorbenzylfenylkarbamát
369 ++ + 2-(2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethylmethyl(fenyl)karbamát
370 + + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-4-(trifluormethyl)benzylkarbamát
371 + + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethylisobutylkarbamát
372 + + + N- {4- [2-(1 — { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-ethyl-2,2-dimethylpropanamid
373 + + + N- {3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-Nmethylakrylamid
374 + + + 4-chlor-N- [ (1-(2-{4-[(diethylaminokarbonyl)(methyl)amino]butoxy}fenyl)ethyl]-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
375 +++ Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(diethylamino)propoxy]benzyl}-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamidu
376 ++ + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3 -(diethylamino)propoxy]benzyl}-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamidu
377 + + + 3-(2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]-N, N-diethylpropanamid
378 + + + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propyl-1-piperidinkarboxylát
• «
470 ·· · ♦ · · · · • ♦ · · · · • A ··« · · * ··· * ♦
číslo aktivita sloučenina
379 + + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethylisopropylkarbamát
380 + + 4 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- ((IR)-{4-fluor-2 -[(3-pyridinylmethoxy)methyl]fenyl}ethyl)benzensulf onamid
381 4-4-4- N- {2- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-methyl-2 -(2-thienyl)acetamid
382 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {1-[2-(2-{methyl(methylamino)karbonyl]amino}ethoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
383 + 4-4- 3-(2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N- (2,5-difluorbenzyl)propanamid
384 + + + N-{4 - [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-methyl-2- (2-fenylsulfanyl)acetamid
385 ++ + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-1-fenylethylkarbamát
386 + + + N- { 3 - [2- ({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl) fenoxy]propyl}-2-methoxy-N-methylacetamid
387 + + + N- {3 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N, 4,7,7-tetramethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptan-1-karboxamid
388 +++ N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-(2-((IR)-{ [(4 -chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propanamid
389 + + + 2- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl] ethylbenzylkarbamát
471
číslo aktivita sloučenina
390 +++ 3- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino)ethyl)-5-fluorfenyl]-N- (2— fenylethyl)propanamid
391 +++ Hydrochlorid 4-chlor-N- (2-chlor-3-pyridinyl)-N-{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
392 + + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-2-methoxyethylkarbamát
393 ++ + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N- [2—(1-pyrrolidinyl)ethyl]propanamid
394 +++ N-{3- [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl)fenoxy]propyl}-N-methylcyklopentankarboxami d
395 ++ + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorbenzyl-2,2-dimethoxyethylkarbamát
396 + + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)- 5-fluorfenyl]ethyl-2-methoxyethylkarbamát
397 ++ + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1- (2 -{2— [(dimethylaminokarbonyl)methylamino]ethoxy)fenyl)ethyl]benzensulfonamid
398 + + + 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorbenzylisobutylkarbamát
399 +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2-[3-(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
400 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2-[(2-pyridinylmethoxy)methyl]fenyl)ethyl)benzensulfonamid
• 4 • · · ·
4
číslo aktivita —-----------------------------------------------------—--------------------------------------------. sloučenina
401 ++ + 3 - [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-W-cyklohexylpropanamid
402 + + + 2 - [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-2-fenylpropylkarbamát
403 + + + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]-N-fenylpropanamid
404 + + + 3 - [2-( (IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N- (2-furylmethyl)propanamid
405 ++ + Kyselina 2 - [2-((IR)- { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5 - fluorfenyl]ethansulfonová
406 +++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N- (1,2,3,4-tetrahydro-1-nafalenyl)propanamid
407 + + + 4-chlor-N-{2 -[3-(cyklohexylsulfinyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
408 + + + N- {3 - [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-2,6-difluorbenzamid
409 + + + 4-butyl-N- {3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}benzamid
410 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {1-[2-(3 - -{methyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}propoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
411 + + + 3 - [2 - ( (IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]propylisopropylkarbamát
412 + + + N- {2- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl-2,2 -
473
číslo aktivita sloučenina
-dimethylpropanamid
413 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- [2 - (3 - -hydroxypropy1)benzyl]benzensulfonamid
414 + + + 1-terc-butyl-4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl]-1,4-piperazinkarboxylát
415 + + + Methyl-({3-[2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}methylamino)oxoacetát
416 + + + Hydrochlorid kyseliny { [2-( (IR) - { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl]methylaminojoctové
417 + + + N- (2- [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl-2- (fenylsulfanyl)acetamid
418 + + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl-2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethylkarbamát
419 +++ 2- [2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-4-fluorbenzylkarbamát
420 +++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ({3-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-naftyl}methyl)benzensulfonamidu
421 + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ({3- [3- (1-piperidinyl)propoxy]-2-naftyl}methyl)benzensulfonamidu
422 + + + 2 - [2 - ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-2-fenylethylkarbamát
423 + + + N-{3- [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-4-
474 • · «
• ·
číslo aktivita sloučenina
-propylbenzamid
424 + + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-2— methoxy-N- methylbenzamid
425 +++ 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethylbenzyl-[2-(dimethylamino)ethyl]karbamát
426 +++ 3-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]- -2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]-N-methyl-N- -fenylpropanamid
427 ++ + 3 - [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]-N- (2 -fenylpropyl)propanamid
428 ++ + N- {.3- [2- (1- { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-3-cyklopentyl-N-methylpropanamid
429 + + + 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino]ethyl)- 5 -fluorbenzyltetrahydro- -2 -furanylmethylkarbamát
430 +++ 3- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinoJethyl)fenyl]-N- (3,4-difluorbenzyl)propanamid
431 ++ + 3-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinoJethyl)fenyl]-N- (1-fenylethyl)propanamid
432 ++ + N- {3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJakrylamid
433 + + + N-{4- [2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N, 3-dimethyl-2-butenamid
434 ++ + N-{2- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl]-N~ ethyl-2-
475
číslo aktivita sloučenina
-methoxyacetamid
435 + + + 2 - [2 - ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-2-furylmethylkarbarnát
436 + + + 2- [2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -di fluorani1ino}ethyl)fenyl]ethyl-2—(1H- indol- 3 - -yl)ethylkarbamát
437 + + + 2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -di fluorani1ino}ethyl)- 5 -fluorbenzylisopropylkarbamát
438 + + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{ (IR) - [2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamidu
439 +++ 4-chlor-N- (2,5-dif luorfenyl) -N- { (IR) - [2 - (1H-tetrazol-l-ylmethyl)fenyl] ethylJbenzensulfonamid
440 + + + 4-terc-butyl-N-{3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzamid
441 + + + 2-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethylbutyl(methyl)karbamát
442 + + + N-{2 - [2 - (l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-methylcyklopentankarboxamid
443 + + + 3- [2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]-N- (2-fenylethyl)propanamid
444 + + + N-benzyl-3-[2-((IR) -{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 - fluorfenyl]-N-methylpropanamid
445 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{1- [2-(4—
476
číslo aktivita sloučenina
-{ethyl[(ethylamino)karbonyl]aminojbutoxy)fenyl]ethylJbenzensulfonamid
446 +++ 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]-N- (3— -pyridinylmethyl)propanamid
447 +++ Hydrochlorid 6-amino-N-{3-[2-({[(4-chlorfenyl)-sulfonyl]-2,5-difluoranilinoJmethyl)fenoxy]propyl}-N-methylhexanamidu
448 +++ Hydrochlorid 6-amino-N-{3 -[2 - ({ [(4-chlorfenyl) -sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methylhexanamidu
449 + + + N- {4- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl} -N-ethylcyklobutankarboxamid
450 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2 -{2 - [1- (2— -pyridinylkarbonyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
451 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2 -{2 -[1- (3— -pyridinylkarbonyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
452 +++ N-benzyl-3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]-N— methylpropanamid
453 + + + N-{2 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethylacetamid
454 + + + N- {4- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N—ethyl-2-methylpropanamid
455 + + + 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorbenzyl]-1-benzyl-4-piperidinkarbamát
477
číslo aktivita sloučenina
456 + + + 2- [2- ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-3-pyridinylkarbamát
457 + + + 2 -[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorfenyl]-ethyl-2-fenylpropylkarbamát
458 +++ N-{3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N, 2,2-trime t hy1propanamid
459 ++ + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-2—(4— -chlorfenyl)ethylkarbamát
460 + h + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2-chlorfenyl)-N-{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
461 + + + N- {3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methylpropanamid
462 + + + N-{3 - [2 - (1 — { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N—methyl-3-nitrobenzensulfonamid
463 ++ + N-{4 - [2 -(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-methylbutanamid
464 + + + N- {3 - [2 - (l-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2-fluorbenzamid
465 + + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((3 -[3 -(1-piperidinyl)propoxy]-2-pyridinyl}methyl)benzensulfonamidu
466 + + + N-{3 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzamid
478
číslo aktivita sloučenina
467 + + + N- {3- [2-(1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl)-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadekafluor-N-methyloktanamid
468 + + + Methyl-4-({2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}methylamino)-4-oxobutanoát
469 + + + N- {4- [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N- methyl-2-(2-thienyl)acetamid
470 + + + N- (4- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl)-N- ethylbutanamid
471 + + + N- { 3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-4-ethyl-N-methylbutanamid
472 + + + 3- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]propylmethyl(fenyl)karbamát
473 + + + 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)-5-fluorbenzyl-2—(1H— -indol-3-yl)ethylkarbamát
474 ++ N- {4- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N-methylcyklopentankarboxamid
475 ++ N-{3- [2-(1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2-1 hi o f enkarboxami d
476 ++ 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- {1- [2-(3 -{ [ (4 -fluorfenyl)sulfonyl]methylamino}propoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
477 + + N-{3 - [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N—methyl-
479 • ♦ · · · ♦ · ·· ··· ··· «*· «*
číslo aktivita sloučenina
-1,3-benzodioxol-5-karboxamid
478 4” + 3-(2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]-N- (2— -methoxyethyl)propanamid
479 + + 3-(2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propyldiethylkarbamát
480 + + 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]- -2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl-2-(1H-indol-3 - -yl)ethylkarbamát
481 ++ 2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)- 5-fluorbenzyl-3-pyridinylme thy1karbamát
482 ++ N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -di fluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N—methyl-2 -nitrobenzensulfonamid
483 + + Methyl-{[2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl) benzyl]amino}acetát
484 + 4- N-{2-[2-(l-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N— methylbutanamid
485 + + N-{4-(2-(l-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-ethyl-3-methylbutanamid
486 1-terc-butyl-4-(2-((IR) -{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl]-1,4-piperazindikarboxylát
487 + + N- [2- (4-chlorfenyl)ethyl]-3-[2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propanamid
488 ++ N- {2- [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-methyl-
♦ · ···♦ * · ·· · • * · · · · · « * * · • · ··· · · · ♦ · • · 9 « · 9 9 · *«· ··· ··· 99 999
480
číslo akt ivita sloučenina
benzamid
489 + + 4-[2-((lR)-{[ (4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilinojethyl)- 5 - fluorfenyl]-N, N-dipropylbutanamid
490 + + N- {4 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N, 3 -dimethylbutanamid
491 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[2-(lH-tetrazol- -1-ylmethyl)benzyl]benzensulfonamid
492 + + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(1,1-dioxido-4-thiomorfolinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamid
493 + + 2 - [2 -((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethyldiallylkarbamát
494 ++ N-{2 - [2-¢1-( [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-methyl-2- (fenylsulfanyl)acetamid
495 ++ (2E) -N- {4 -[2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N-methyl-2-butenamid
496 + + N- {3- [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid
497 + + N- {3- [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2,3,6— -trifluorbenzamid
498 + + 3- [2- ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]propylbenzylkarbamát
499 + + Ethyl-4- [2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butanoát
500 + + N-(sec-butyl)-3-[2-((1R)-{[(4-chlorfenyl)-
481 ·· «··· · * ·· · • · fe fe · · · fe · · · • · * ·· · · · · ♦ ♦ fe · · · · · · ·· fefefe ·♦♦ ·« ···
číslo aktivita sloučenina
sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]- propanamid
501 + + N-{2- [2-(1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N, 3 -dimethyl-2-butenamid
502 + + N-{3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl} -2,4-difluor-N-methylbenzamid
503 + + (2E) -N- {2 ~ [2 - (1 — { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-methyl-2-butenamid
504 + + N- {2 - [2 -((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethylpropanamid
505 + + 2-brom-N- {3-[2-(l-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzamid
506 + + N- {2- [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl-4— -morfolinkarboxamid
507 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl-2,5-difluorbenzylkarbamát
508 + + 2-[2- ((IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-2,5— difluorbenzylkarbamát
509 + + 2 -( (IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzyl-3-(lH-imidazol-1-yl)propylkarbamát
510 + + N- {2- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-methyl-1-adamant ankarboxami d
482 •· «««· • · ·
číslo aktivita sloučenina
511 + + N-{2-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulf onyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethylJ- N-methyl-cyklohexankarboxamid
512 + + 3-[2-((IR)-{((4-chlorfenyl)sulfonyl]- -2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]-N- [2—(1—methyl- -2-pyrrolidinyl)ethyl]propanamid
513 + + 2-chlor-N-{3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]- - 2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzamid
514 + + (2E) -N-{4 - [2 - (1 - { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-ethyl-2-butenamid
515 + + N- benzyl-3-[2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propanamid
516 + + 3- [2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]-N- [2—(diethylamino) ethyl]propanamid
517 + + N- butyl-3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]-Nmethylpropanamid
518 + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2,6— dimethoxy-N-methylbenzamid
519 + + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]-N- (3-fluorbenzyl)propanamid
520 + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2,5— -difluorbenzamid
521 + + 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)benzylbis(2-methoxyethyl)karbamát
483 ·· «»«· ·· «9« ·· * ·· «···· · *·
číslo aktivita sloučenina
522 ++ N-{2-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]ethylJ-N,3— -dimethylbutanamid
523 ++ N-{3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl} -2,3 — -difluor-N- methylbenzamid
524 ++ 4 -chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- ( (IR) - {2 - [3 - (2H-tetrazol-2-yl)propyl]fenyljethyl)benzensulfonamid
525 ++ 2- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilinojethyl)fenyl]ethyl-3 -fluorbenzylkarbamát
526 + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((1R)-{2-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl)ethyl)benzensulfonamidu
527 ++ Methyl-4-((3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}amino)-4-oxobutanoát
528 ++ 4-butoxy-N- {3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propylJ-N-methylbenzamid
529 ++ 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)benzyl-3-pyridinylmethylkarbamát
530 ++ 2-({3-[2-({[ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojmethyl)fenoxy]propylJmethylamino) -1,1-dimethyl-2-oxoethylacetát
531 + + 3- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinoJethyl)fenyl]-N- (3— pyridinyl)propanamid
532 + + 3- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]- -2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]-N-isobutyl- propanamid
484
• • • • ···· * ··· 9 9 * 9 · 9 9 9 99 9 9 9 9
9 • • 9 * 9
·· 99 9 • 99 • 9 9 9 * 9 9
číslo aktivita sloučenina
533 + + N- {3 - [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl- - 9 - oxo - 9 Jí- f luor en - 4 - karboxami d
534 ++ 4- chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -_N-{ (IR) - [2 - (2H- -tetrazol-2-ylmethyl)fenyl] ethyl)benzensulfonamid
535 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorbenzylbenzyl-[2-(dimethylamino)ethyl]karbamát
536 + + N- { 3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2,4— -di fluorbenzamid
537 + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-sec-butylkarbamát
538 + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]ethyl-sec-butylkarbamát
539 + + 2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5-fluorbenzyl-2 -(2-pyridinyl)ethylkarbamát
540 + + 4 -chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[1-(2 -{3 - [methyl- - (4-toluidinokarbonyl)amino]propoxy}fenyl)- ethyl]benzensulfonamid
541 + + N- {4- [2 -(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-ethyl-2-(2-thienyl)acetamid
542 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzyl-2-(2 -pyridinyl)ethylkarbamát
543 + + N- [1-(2-{3-[(4-terc-butylfenylsulfonyl)methylamino]propoxy}fenyl)ethyl]-4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
485
číslo aktivita sloučenina
544 + + N-benzyl-3-[2-((IR) - { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl)fenyl]-N- [2-(dimethylamino)ethyl]propanamid
545 + + N- {3- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-1-naftamid
546 + + 3- [2- ( (IR) - { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5--difluoranilinojethyl)fenyl] propylbutyl(methyl)karbamát
547 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-(2,3,4,5,6— -pentafluorfenyl)ethyl] benzensulfonamid
548 + + N- {4 - [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-ethyl-3-methyl-2-butenamid
549 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl-3,4 -difluorbenzylkarbamát
550 + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl) fenyl]ethyldiethylkarbamát
551 + + N- {3- [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-N, 2-dime t hylpropanamid
552 + + 3-[2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]-N-(4-fluorbenzyl)propanamid
553 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-{1- [2 - (4 -{[(ethylaminokarbonyl)methylamino]butoxy}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
554 + + 2 - [2-((IR)- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl] ethylbenzyl(methyl)karbamát
555 + + 3- [2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5—
486
• · ··
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino}ethyl)fenyl]propyl-3,4- -di f1uorbenzylkarbamát
556 + + 2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 -fluorbenzyl-1-piperidinkarboxylát
557 + + 2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl-4-methylcyklohexylkarbamát
558 + + N- {3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N, 4-dimethyl-2-nitrobenzamid
559 ++ N- {2- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl-2-methylpropanamid
560 + + Methyl-4-({2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethylJethylamino)-4-oxobutanoát
561 + + N-{4- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-methylbenzamid
562 + + allyl-3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl(methyl)karbamát
563 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl-2,2-di me t hoxye thy1karbamá t
564 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1-(2-{2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethoxy}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
565 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5 -fluorbenzyl-2— (4 -chlorfenyl)ethylkarbamát
487
číslo aktivita sloučenina
566 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5-fluorbenzylbenzyl(methyl)karbamát
567 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-di fluorani1ino}ethyl)- 5 -fluorbenzylbenzylkarbamát
568 ++ 2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5-fluorbenzyl-2— -pyridinylmethylkarbamát
569 + + 2- [2- ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]ethyl-2— -fenylethylkarbamát
570 + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N—methyl-2 -nitrobenzamid
571 + + N- {3 - [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-3,4-difluor-N—methylbenzamid
572 + + 4-chlor-N- [1-(2 -{2 -[(diethylaminokarbonyl)-(methyl)amino]ethoxy}fenyl)ethyl]-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
573 + + N- (2- [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-methyl-2— -furamid
574 + + Kyselina (2S) -{ [2- ( (IR) - { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)benzyl]amino} -propanová
575 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1-(2-{3- [(4-methoxyfenylsulfonyl)(methyl)amino]propoxy}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
576 + + 2-[2-((lR)-{[ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]ethyl-4— -fluorbenzylkarbamát
488
číslo aktivita sloučenina
577 ++ N- [1- (2-{4-[(terc-butylamino)karbonyl(ethyl)amino]butoxy}fenyl)ethyl]-4-chlor-N-(2,5-di fluorfenyl)benzensulfonamid
578 + + N-benzyl-4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulf onamid
579 + + N-{2 - [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethylJ-N-methyl-2-thiofenkarboxamid
580 + + N- {3- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-4-kyano-N- -methylbenzamid
581 + + 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5- -difluoranilino}ethyl)benzyltetrahydro-2— -furanylmethylkarbamát
582 + + 2,5-dichlor-N-{3 - [2 - (1 - { [(4—chlorfenyl) sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-N-methylbenzensulfonamid
583 + + 2-chlor-N- {3 -[2-(1-{ [(4—chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzensulfonamid
584 + + 4-butyl-N~{3 -[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N— methylbenzamid
585 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [2-(lJí-1,2,4- -triazol-l-ylmethyl)benzyl]benzensulfonamid
586 + + N- [ 1-(2-{4-[(terc-butylamino)karbonyl(methyl)amino]butoxyJ fenyl)ethyl]-4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
587 ++ 2 -((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl-2—(1-methyl-2 -pyrrolidinyl)ethylkarbamát
588 + + N-{4- [2- (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
489 *1 ·
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N— -methylpentanamid
589 + + N- (3- [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJbenzamid
590 + + N-{3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2— -methylbenzamid
591 + + JV-{2 - [2 - (l-{ [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N— -ethylbenzamid
592 ++ N- {2 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl-2 -thiofenkarboxamid
593 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-di fluoranilino}ethyl)benzyl-4—(trifluormethyl)benzylkarbamát
594 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- {1- [2- (2-{ethyl[ (ethylamino)karbonyl]aminojethoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
595 + + Hydrochlorid kyseliny { [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)benzyl]aminojoctové
596 + + N- {3 -[2-({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl— -4-morfolinkarboxamid
597 ++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2-{3-[(dimethylaminokarbonyl)(methyl)amino]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
598 + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]ethyl-2-(4— -chlorfenyl)ethylkarbamát
599 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(1-{2-[3-(methyl-
• «
490
číslo aktivita sloučenina
-{ [4-trifluormethyl)fenyl] sulfonylJamino)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
600 ++ N-{2- [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl— cyklobutankarboxamid
601 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyldiethylkarbamát
602 + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-4 -nitrobenzamid
603 + + ΙΫ- {3 - [2 - (1 - { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl} -2-cyklohexyl-N- methylacetamid
604 + + 4-chlor-N- {2-[3-(cyklohexylsulfonyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
605 ++ N- {3 - [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-4-kyano-N-methylbenzamid
606 ++ N- {3 - [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-4-kyanobenzamid
607 ++ N- {3 - [2-(l-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-3,5-dinitrobenzamid
608 ++ Hydrochlorid N- (2,5-difluorfenyl)-4-methyl-N- {2 -[3-(piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
609 + + N- (4 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N-ethylpentanamid
610 ++ 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
« ·
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilinojethyl)benzyl-2-(1-pyrrolidinyl)- ethylkarbamát
611 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- [6- -(1-piperidinyl)hexyl]benzensulfonamidu
612 ++ 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzylisobutylkarbamát
613 + + Terč-butyl-6-({3-[2 -({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}methylamino)-6-oxohexylkarbamát
614 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)-5-fluorbenzyl-1,3-benzodioxol- 5-ylmethylkarbamát
615 ++ 2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5 -fluorbenzyl-4— morfolinkarboxylát
616 + + N- {3- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-3,5-difluor-N-methylbenzamid
617 + + N-{3- [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}—N,2,4,6-tetrámethylbenzensulfonamid
618 + + (5)-methyl-4-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl(methyl)thiokarbamát
619 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)- 5 -fluorbenzyl-4-fluorbenzylkarbamát
620 + + 3-[2-((lR)-{[ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propyl-4— -fluorbenzylkarbamát
621 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [2-(3-hydroxy-1-propynyl)benzyl]benzensulfonamid
492 * · · « φ
číslo aktivita sloučenina
622 ++ 2 -[2 -((IR)- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-(1S) -fenylethylkarbamát
623 + + N-{3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}— -2,3,6-trifluor-N-methylbenzamid
624 + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]ethylbutyl- (methyl)karbamát
625 ++ N-{2 - [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl-2~ -furamid
626 ++ 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyldiallylkarbamát
627 ++ N- {3 - [2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl— cyklohexankarboxamid
628 ++ N-{3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl— -2,2-difenylacetamid
629 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N- {2- [3- (1-piperidinyl)propyl]benzyl}benzensulfonamidu
630 ++ N- {3 - [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-2-fluor-N-methylbenzamid
631 + + 2 - ( (IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)benzyldiallylkarbamát
632 ++ 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -di fluoranilino}ethyl)benzyl- 3-pyridinylkarbamát
633 ++ (S)-methyl-3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl-
493 «*·«·· * A «· • A · A · · · a9 A A • · A A A 1 · 9 ·♦ • ♦ · * * ···«· • · * · · · A· • A AAA A·· ·♦· ·*4A*
číslo aktivita sloučenina
(methyl)thiokarbamát
634 + + 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5 -di fluorani1ino}ethyl)fenyl]propyl-(1S) — -fenylethylkarbamát
635 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]- -2,5-difluoranilino}ethyl)benzylthiokarbamát
636 ++ 4-chlor-N- (3-[2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2-nitrobenzamid
637 ++ N-{3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-2-jod-N-methylbenzamid
638 ++ N- {3 - [2- ({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methylbutanamid
639 ++ 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzyl-2,5-difluorbenzylkarbamát
640 ++ 2-((lR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)- 5 -fluorbenzyl-2 -fenylethylkarbamát
641 ++ 2-brom-N- {3 -[2 -({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzamid
642 + + N- {3 -[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N—ethyl-3 -methyl-2-butenamid
643 + + N- {3 -[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-3,4-dimethoxy-N—methylbenzamid
644 + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-1,2,3,4-
• · · ·· j · ·· *
494 ϊ : : · * : · ι : :
·« «*· ··· ·♦· 4· ·*·
číslo aktivita sloučenina
-tetrahydro-1-nafalenylkarbamát
645 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[3-(4-hydroxy-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
646 + + N-{2 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethylbutanamid
647 ++ 2,4-dichlor-N- { 3 -[2 -(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N—methylbenzensulfonamid
648 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{2 -[1-(4— -ethoxybenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
649 ++ (2E) -N- {2- [2 - (1 - { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl-2-butenamid
650 + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenyl]ethyl-sec-butylkarbamát
651 ++ N-{3 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-3,4,5-trimethoxybenzamid
652 + + N-{3 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-4-methoxy-N-methylbenzamid
653 ++ N-{2 - [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-3-cyklopentyl-N—methylbenzamid
654 ++ N- {3 - [2- (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-4-fluor-N-methylbenzamid
655 + + 3 - [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-
495 • » * · ♦ · ·· 9 99 9 99 9
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino}ethyl) fenyl] -N—isopropyl- propanamid
656 + + N- {3- [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy] propyl}-N—methyl-4 -propylbenzamid
657 ++ N-(3-[2-(l-{ [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5-dif luorani li no} ethyl) fenoxy] propyl} -N-anethyl-3— - (trifluormethyl)benzamid
658 + + 2- ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl-4— - (trifluormethyl)benzylkarbamát
659 + + Hydrochlorid kyseliny (2S)-2-{ [2-( (IR) - { [ (4chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl]methylaminojpropanové
660 + + 2- ( (IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)benzyl-1,2,3,4— -tetrahydro-l-naftalenylkarbamát
661 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N-(2-{2-[1-(3— -fluorbenzoyl)-2-piperidinyl] ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
662 + + 2- ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)benzyl-2-(diethylamino)e t hy1karbamát
663 + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(3-chlorfenyl)-N- {2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
664 + + N-{2-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy] ethyl}-N-methylpentanamid
665 + + N- {3 - [2 - ( { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-di fluorani1ino}methyl)fenoxy]propyl} - 2,3— -difluor-N- methylbenzamid
666 + + N- {3- [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
496
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino)methyl)fenoxy]propyl}-N—methyl- - 5 -(2-oxohexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-4 - -yl)pentanamid
667 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzyl-2 -furylmethylkarbamát
668 + + N- {3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-3,5-dinitrobenzamid
669 ++ 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzyl-2-methoxyethylkarbamát
670 + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-2,3,4-trifluor-N-methylbenzamid
671 ++ N-{3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2-naftalensulfonamid
672 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2-{2-[l-(2— -jodbenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
673 ++ 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluorani1ino}ethyl)benzyl-1,3-benzodioxol- 5-ylmethylkarbamát
674 + + 2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzylisopropylkarbamát
675 ++ 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzylcyklohexylkarbamát
676 ++ N-{4 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-2-ethyl-N-methylhexanamid
677 ++ Isobutyl-3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
49Ί
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl(methyl)karbamát
678 + + Benzyl-3-[2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl(methyl)karbamát
679 ++ N- {3- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-4-fluorbenz amid
680 ++ N-{3- [2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino{methyl)fenoxy]propylJ— -N, 2-dimethylbenzamid
681 ++ 2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojmethyl)fenyl]akrylát
682 + + 2,4-dichlor-N- {3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-5-fluorbenzamid
683 ++ 4-brom-N- {3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino{ethyl)fenoxy]propylJ-N-methylbenzamid
684 ++ 3-chlor-N- (3-[2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzensulfonamid
685 + + 2-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]ethylcyklohexylkarbamát
686 + + N- {4- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl)fenoxy]butyl}—2 cyklohexyl-N-methylacetamid
687 ++ N-{3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}— - 3-methylbenzamid
688 + + 3-chlor-N- {3-[2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-
číslo aktivita sloučenina
-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N- -methylbenzamid
689 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{3-[(4— -nitrofenyl)sulfinyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
690 ++ N- {3 - [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}— -3-methoxybenzamid
691 ++ 2- ( (IR) -{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzyl-2 -furylmethylkarbamát
692 + + 4 - chlor-N- (2,5-difluorfenyl )-N-{l-[2-(3-{[(4— -jodfenyl)sulfonyl]methylamino}propoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
693 + + N-{3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}— -N, 2-dimethylbenzamid
694 + + N-{2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}—N-ethyl3-methylbutanamid
695 ++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1-(2-{2- - [ (isopropylaminokarbonyl)methylamino]ethoxy}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
696 + + N- { 3 - [2 - ({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}— -N, 3-dimethylbenzamid
697 ++ N-{3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2- - (trifluormethyl)benzamid
698 ++ 4-chlor-N- [1-(2-{2-[(diethylaminokarbonyl)ethylamino]ethoxy}fenyl)ethyl]-N- (2,5-difluorfenyl )benzensulfonamid
499 • 9
číslo aktivita sloučenina
699 ++ N-{3- [2- (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-3-fluor-N- methylbenzamid
700 + + N- {4 - [2- (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butylJ-N, 2,4— -trimethylpentamid
701 + + 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{1- [2- (2-(methyl[(2,2,2-trifluorethyl)sulfonyl]amino}ethoxy)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
702 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2- [3- (fenylsulf inyl)propoxy] benzyl}benzensulfonamid
703 + + N- {3 - [2 -(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-4-(trifluormethyl)benzamid
704 ++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2-[3-(2,6-dioxo-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
705 ++ N- (2 - [2-(1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl-2- (2-thienyl)acetamid
706 Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,4-dichlorfenyl)-N-{2- - [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
707 + + N- (3 - [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-4-methylbenzamid
708 + + N- (4- [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-dif luoranilinojethyl) fenoxy] butyl} -JV-ethyl-2— -furamid
709 ++ N-[l-(2-{2-[(terc-butylamino)karbonyl(ethyl)amino]ethoxy}fenyl)ethyl]-4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
710 + + N- {3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
•· ···· • · ♦··
500 : : : * « · Λ · ·
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2,4,5- -trifluor-N-methylbenzamid
711 + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2- [3- (1-piperidinyl)-1-propynyl]benzylJbenzensulfonamidu
712 ++ N-{4 - [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-3-cyklopentyl-N-methylpropanamid
713 + + 2,4,6-trichlor-N-{3 -[2 -(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzamid
714 + + (S)-methyl-4-[2 -(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl(ethyl)thiokarbamát
715 + + 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl) benzylbenzyl(methyl)karbamát
716 + + N- {3 - [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propylJ-2-jod-N-methylbenzamid
717 + + N- (3- [2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-2-jod-N— -methylbenzamíd
718 + + Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N-{2- [3- (1-pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
719 + + N-{3- [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-4 -jod-N— -methylbenzamíd
720 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl) benzylbutyl(methyl)karbamát
721 + + N-{2-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N— -ethylcyklopentankarboxamid
501
číslo aktivita sloučenina
722 + + 4-chlor-N- { 3 - [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N— -methylbenzamid
723 + + N-{3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-3-nitrobenzamid
724 ++ N- [1- (2-{2-[(terc-butylamino)karbonyl(methyl)amino]ethoxy}fenyl)ethyl]-4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
725 ++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{1-[2-(2-{ethyl[(isopropylamino)karbonyl]amino}ethoxy)fenyl]ethylJbenzensulfonamid
726 + + 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenyl]ethyl-3,4 -difluorbenzylkarbamát
727 + + N- {3- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-2,5-difluor-N-methylbenzamid
728 + + 2,4,6-trichlor-N- {3 -[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJbenzamid
729 + + 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluorani1ino}ethyl)- 5 -fluorbenzyl- 2-methoxyethylkarbamát
730 ++ 3- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- di fluorani1ino}ethyl)f enyl]propylf eny1karbamát
731 + + 2-((IR)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl) benzyl-2-(4-chlorfenyl)ethylkarbamát
732 ++ (2Z) -N-{3- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-3 fenyl-2-propenamid
502
číslo aktivita sloučenina
733 ++ N- {3- [2- ({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-2-fluor-N-methylbenzamid
734 ++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [2-(3-{ [ (isopropylamino)karbonyl]methylamino}propoxy)benzyl]benzensulfonamid
735 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1-(2-[2- - [ (isopropylsulfonyl)methylamino]ethoxy}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
736 ++ N- {3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]- -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-2,5— -bis (trifluormethyl)benzamid
737 ++ N- {3- [2-(1 — {[(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-3-nitrobenzamid
738 + + (2Z) -N-{3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methy1-3 -fenyl-2 -propenamid
739 + + N-{4 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-ethylakrylamid
740 Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
741 + + N-{3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N, 4 -dimethylbenzamid
742 ++ N- {3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid
743 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino }ethyl)benzyl-2 -fenylethylkarbamát
503
číslo aktivita sloučenina
744 + + 2,2,2-trichlor-N- {2 -[2-(1- { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethylacetamid
745 + + N- {2- [2-(l-benzoyl-2-piperidinyl)ethoxy]benzyl}-4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
746 ++ 4-chlor-N-(2 -{2 -[1-(3,5-difluorbenzoyl)-2 -piperidinyl]ethoxy}benzyl)-N- (2,5-difluorfenyl) benzensulfonamid
747 + + N- {3 - [2 -({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-4-fluor-Nmethylbenzamid
748 ++ 2- ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl-4 -fluorbenzylkarbamát
749 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(3,6-dihydro-l(2H) -pyridinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
750 ++ 2,4-dichlor-N-{3 -[2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-5-fluor-N-methylbenzamid
751 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [2 -(2H-tetrazol- -2-ylmethyl)benzyl]benzensulfonamid
752 + + N- {3-[2 -({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojmethyl)fenoxy]propylJ-N-methyl-(1,1'-bifenyl)-4-karboxamid
753 + + N- {3-[2 -(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -di fluorani1ino J ethyl)fenoxy]propylJ-2,4-dimethoxy-N-methylbenzamid
754 + + 4-chlor-N-{2-[2-(cyklohexylsulfonyl)ethoxy]benzylJ-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
755 + + N- {3 - [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2,6— -difluor-N-methylbenzamid
756 + + N-{4 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5—
504 • · · · · · · · »· *«· ··· ··♦ ·« ··♦
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-ethyl-2- -thiofenkarboxamid
757 ++ (S)-ethyl-3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl(methyl)thiokarbamát
758 ++ 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} ethyl )benzyl- sec-butylkarbamát
759 + + N- {3- [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -di fluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2 -fenylcyklopropankarboxamid
760 ++ 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorbenzylbis(2—methoxyethyl)karbamát
761 ++ N- {3- [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-3—fluorbenzamid
762 ++ 2- [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]ethylfenylkarbamát
763 ++ 3- [2- ( (IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]- -2,5-difluoranilino}ethyl)fenyl]propylbenzyl- (methyl)karbamát
764 + + 2 - ((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} ethyl )-5-fluorbenzyl-3-fluorbenzylkarbamát
765 + + N- {3 - [2 - ( { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-4-jod-N-methylbenzamid
766 + + N- {3- [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluorani1ino}ethyl)fenoxy]propyl}-N, 3 -dimethylbenzamid
767 + + N- {4 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5—
♦ ·
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N- -ethylbenzamid
768 + + N-{3 - [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-4-ethoxy-N— -methylbenzamid
769 + + N-{2 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethyl-1— -adamantankarboxami d
770 + + N- {3- [2 - (1 — { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-4- (trifluormethoxy)benzamid
771 + + (S)-methyl-2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl(ethyl)thiokarbamát
772 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[2-(1H-imidazol- -1-ylmethyl)benzyl]benzensulfonamid
773 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(1-{2-[3-methyl-{ [ (2E) -fenylethyl]sulfonyl}amino)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
774 + + 2-chlor-N- {3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinoJmethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzamid
775 ++ N- {3 - [2 - ({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-2-methoxy-N-methylbenzamid
776 ++ N-{3 - [2 - (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-1-naftalensulfonamid
777 + + N- {2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}- - N- ethylpent anamid
778 ++ N- {3 - [2-¢1-( [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
506 « · · · ♦ · · · · »*·*· · * · · • · « · · · · ♦ · • · · · · * · «« »·· ·♦· *·· ·«
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}- -2,3,4,5-tetrafluor-N-methylbenzamid
779 + + Methyl- (2S) - { [2 - ( (IR) - { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)benzyl]methylaminojpropanoát
780 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[2-(2-{l-[(2fenylcyklopropyl)karbonyl]-2-piperidinyl}ethoxy)benzyl]benzensulfonamid
781 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(1-methylbutyl)-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
782 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(1-methylbutyl)-N-{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
783 + + (2E) -N-{3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2-butenamid
784 + + N-{3 - [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2,2-difenylacetamid
785 + + N-{4 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-2- -cyklohexyl-N-ethylacetamid
786 ++ N- {3 - [2 - (1- { [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}—3-methoxy-N-methylbenzamid
787 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-(2-{2-[1-(2-fluorbenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxyJbenzyl)benzensulfonamid
788 + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-N-methyl-3-(trifluormethyl)benzensulfonamid
789 + + N- {3 - [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}—2 -
507
číslo aktivita sloučenina
-fenylcyklopropankarboxamid
790 + + (S)-ethyl-4 -[2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl(ethyl)thiokarbamát
791 + + N- {3- [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N, 3 -dimethylbutanamid
792 + + 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-(2-{2-[1-(1— -naftoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
793 + + N- {2- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}fenoxy]ethyl}-2-ethyl-N-methylhexanamid
794 + + 4-chlor-N- [1-(2-{3-[(4-chlorfenylsulfonyl)methylamino]propoxy}fenyl)ethyl]-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
795 + + 2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} ethyl )- 5-fluorbenzyl- sec-butylkarbamát
796 + + N- {2 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}fenoxy-2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-N-methylbutanamid
797 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{2-[1-(2,3,4-trifluorbenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
798 + + Methyl-{ [2-((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)benzyl]methylamino}acetát
799 + + 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranil ino }ethyl)benzyl-2 -fenylpropylkarbamát
800 + + N- {3- [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzamid
508
číslo aktivita sloučenina
801 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1-(2-{2-[(ethylaminokarbonyl)(methyl)amino]ethoxy}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
802 ++ N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-3,5-dimethoxy-N-methylbenzamid
803 + + 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl) -N- (2-{3 - [ (4methoxyfenyl)sulfinyl)]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
804 + + Hydrochlorid N- (3-bromfenyl)-4-chlor-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
805 + + N- {3- [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-4-nitrobenzamid
806 + + 3-brom-N-{3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzensulfonamid
807 + + 4-chlor-N-{3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-3-nitrobenzensulfonamid
808 + + N-{3 - [2-(1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-2-naftamid
809 + + Hydrochlorid N-{2-[3-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
810 + + N- (3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2-naftamid
811 + + 4-chlor-N-{3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}benzamid
812 ++ Hydrochlorid N- (2-{3-[(2R,6S)-dimethylpiperidinyl]propoxy}benzyl)-N-fenylbenzensulfonamidu
509
číslo aktivita sloučenina
813 + + N- {3 - [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl} - 2,4,5-trifluor-N-methylbenzamid
814 ++ N- {3 - [2 -({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-3—methoxy- -N-methylbenzamid
815 + + N- {3 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl)fenoxy]propyl)-3,5-difluorbenzamid
816 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(3,5-dichlorfenyl)-N- {2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
817 + + 4-butoxy-N-{3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-N— -methylbenzamid
818 ++ 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3- -(fenylsulfonyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
819 + + N- {3- [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl)fenoxy]propyl}-4— -methoxybenzamid
820 + + 3-brom-N- (3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl} -N-methylbenzamid
821 + + N- {3 - [2-({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-1-naftamid
822 + + 3,4 -dichlor-N- {3-[2-(l-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl)-N-methylbenzensulfonamid
823 ++ 2 -((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino)ethyl)benzyl-(1S)-fenylethylkarbamát
824 ++ N-{3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5—
510
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-4- -jodbenzamid
825 ++ 2- ( (IR) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} ethyl)benzylbenzylkarbamát
826 ++ Fenyl-3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]- -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl(methyl)karbamát
827 + 4- Hydrochlorid 4-chlor-N-(cyklobutylmethyl)-N-{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonam i du
828 + + N- {3 - [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-2,3,4,5,6— pentafluor-N-methylbenzamid
829 ++ 3-brom-N-{3 -[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propylJbenzamid
830 + + (S)-ethyl-2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl(ethyl)thiokarbamát
831 ++ .N-{2 - [2 - (1 - { [ (4-chlorfenyl) sulfonyl] -2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N, 2— -diethylhexanamid
832 ++ 4-chlor-N- (2,5-dif luorfenyl) -N- (2-{2 - [1- ( (2Z) —3-fenyl-2-propenoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
833 + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2-(3-[4-hydroxy-4-(trifluormethyl)-1-piperidinyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamidu
834 + + N- {3- [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-2,4— -dimethoxy-N-methylbenzamid
835 + + Hydrochlorid 4-chlor-N-cyklopentyl-N- {2 -[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
511
·* ♦ ·· · • •
• • • • · • · « · * ·
• • • ·· • * • ·
• « • « • • *
·· · ·♦· ν«· ♦ · ··
číslo aktivita sloučenina
836 + + N- { (IR) - [2-(3-aminopropoxy)fenyl]ethyl}-4-chlor- -N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
837 + + N- {3 - [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-2—ethyl-N-me thy1hexanami d
838 + + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl) benzylbenzyl[2-(dimethylamino)ethyl]karbamát
839 ++ 2,4-dichlor-N-{3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinoJethyl)fenoxy]propyl}-N—methylbenzensulfonamid
840 + + N- {3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-N-methyl- (1,1'-bifenyl)-4-karboxamid
841 ++ (2Z)-N- {3-[2-({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojmethyl)fenoxy]propylJ-N—methyl-3 -fenyl-2-propenamid
842 + + Hydrochlorid 4-chlor-N- (5-hexynyl)-N-{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
843 + + N-{4 - [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N— -methylakrylamid
844 + + N-{2 - [2 - (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-2-cyklohexyl-N-methylakrylami d
845 + + N- (2 -{2 - [1-(1,1'-bifenyl-4-ylkarbonyl)-2-piperidinyl]ethoxyjbenzyl)-4-chlor-N- (2,5— -difluorfenyl)benzensulfonamid
846 + + N- {4 - [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl}-N-methyl-1— -adamant ankarboxami d
847 ++ 3,4-dichlor-N- {3-[2-(1-([(4-chlorfenyl)-
512
·* ♦ ··· • Λ • 4 •
• « • A · «· • A 4 4
• A • ·» A • • A A
• « • * • 4 A 4
99 ··· ♦ ·· A 4 ··
číslo aktivita sloučenina
sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N—methylbenzamid
848 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(cyklopentylmethyl)-N-{2- - [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
849 ++ 4-chlor-N- (2-{3-[(diethylaminokarbonyl) (methyl)amino]propoxy}benzyl)-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
850 ++ 4-chlor-N- {2-[2-(cyklohexylsulfanyl)ethoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
851 + + Hydrochlorid N-{2-[3-(1-azepanyl)propoxy]benzyl}-4-chlor-N-fenylbenzensulfonamidu
852 + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(cyklohexyl)-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy] benzylJbenzensulfonamidu
853 ++ 2,2,2 -trichlor-N-{3-[2 -({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methylacetamid
854 ++ N-{2-[2-(l-{[(4 - chlorf enyl) sulfonyl] -2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl}-N-methyltetradekanamid
855 ++ N- [(IR)-(2-bromfenyl)ethyl]-4-chlor-N- (2,5- -difluorfenyl)benzensulfonamid
856 ++ (S)-ethyl-2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]ethyl(methyl)thiokarbamát
857 + + N-{2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-3- -cyklopentyl-N—ethylpropanamid
858 + + N- {3- [2- (l-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-2-naftamid
859 + + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(4-morfolinyl)-
513
• a ···· a ·»· • • a • a »» * •a • a • * • 9
« 9 • •
• • • • • a a
aaa • a· aaa a aa
číslo aktivita sloučenina
propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
860 ++ 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-(2-{2-[1-(3 — -methylbenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxyJbenzyl)benzensulfonami d
861 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((1S)-{2-[3-(1H— -imidazol-l-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
862 ++ N-{3- [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -di fluorani1ino}methyl)fenoxy]propyl}- 3 -fluor-N-methylbenzamid
863 ++ N-{3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-2,3,4,5-1 e t ra f1uorbenzami d
864 + + N- {3- [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-2,3,4-trifluor-N—methylbenzamid
865 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[3-(2-ethyl-l-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulf onamidu
866 ++ Hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-4-chlor-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
867 + + Hydrochlorid 4-chlor-N- [(IR)-methylbutyl] -N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
868 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((1S)-2-hydroxy- -1-fenylethyl]benzensulfonamid
869 + + 4-chlor-N- {2-[3-(cyklohexylsulfanyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
870 ++ 4-chlor-N-{2-[3-(cyklohexylsulfanyl)propoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
871 ++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{3- [ (4-methoxyfenyl)sulfonyl]propoxy}benzyl)benzen-
• · · ·
číslo aktivita sloučenina
sulfonamid
872 + + N- {3- [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-4-nitrobenzamid
873 + + N-{3- [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-4-(trifluormethoxy)benzamid
874 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[ (IR) -2- -(vinylfenyl)ethyl]benzensulfonamid
875 ++ Hydrochlorid 4-chlor-N-(2-methylfenyl)-N- {2-[3(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
876 + + 2,2,2-trichlorethyl-3-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl(methyl)karbamát
877 + + 4-chlor-N- {2-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamid
878 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- (1-{2 - [3- (1-piperidinyl)propoxy]fenyl}propyl)benzensulf onamidu
879 + Hydrochlorid N-(2,5-difluorfenyl)-4-methoxy-N-{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
880 + Hydrochlorid N-{2-[3-(4-benzyl-l-piperidinyl)-propoxy]benzyl}-4 -chlor-N- fenylbenzensulfonamidu
881 + Kyselina 3-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinoJethyl)-5-fluorfenyl]-1-propansulfonová
882 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(lH-imidazol-l-yl)-propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
883 + 4-chlor-N-{2-[3-(1-hydroxy-1λ~5~-piperidin-1-yl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamid
515’
číslo aktivita sloučenina
884 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- (2- {2- [1- (4-methylbenzoyl)-2—piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
885 + 4-chlor-N- [1-(2-{3-[(4-chlorfenylsulfonyl)(methyl)amino]propoxy}fenyl)ethyl]-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
886 + Hydrochlorid N-benzyl-4-chlor-N- {2 - [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
887 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulf onamidu
888 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [1-(2-{2- - [ (diisopropylaminokarbonyl) (methyl)amino]ethoxy}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
889 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2 -[2-(l-methyl-2-piperidinyl)ethoxy] benzyl}-N-benzensulfonamidu
890 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2 -{2-[1- (3,4-dimethoxybenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
891 + N- {3 - [2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-3-(trifluormethyl)benzamid
892 + N- {3- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl— -2,5-bis(trifluormethyl)benzamid
893 + N-{3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-N, 4— -dimethylbenzamid
894 + 2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} ethyl )benzyldiethylkarbamát
895 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(3-fluorfenyl)-N- ((IR)-{2 - [3 - (lH-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)-
číslo aktivita sloučenina
benzensulfonamidu
896 + 2,4-dichlor-N-{3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl} -5- - fluor-N—methylbenzamid
897 + 4-chlor-N-cykloheptyl-N-{2 -[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
898 + N- {3- [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl— -4-(trifluormethyl)benzamid
899 + N- (2 -{2 - [1-(4-butoxybenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)-4-chlor-N-2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
900 + 3-chlor-N-{3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propylJbenzamid
901 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{2- [1- (4 -jodbenzoyl)-2-piperidinyl ] ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
902 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{2- [1- (2— -methoxybenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
903 + N-{3- [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl— -1,3-benzodioxol-5-karboxamid
904 + (25) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} -2 -fenylethylisonikotinát
905 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{3 - [ (4-nitrofenyl)sulfonyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
906 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-dichlor-3-pyridinyl)-N-{2 -[3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
907 + N- { 3 - [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-
517
číslo aktivita sloučenina
-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}- -N, 4-dimethyl- 3-nitrobenzamid
908 + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,6-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(lH-imidazol-l-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
909 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{2- [1- (3— -methoxybenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
910 + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino }ethyl)benzyl-3-fluorbenzylkarbamát
911 + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N~ {2- - [3- (lH-imidazol-l-yl)propoxy]- 6-methoxybenzyl}- benzensulfonamidu
912 + N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2-[3-(methylsulfanyl)propyl]fenylJethyl)-4-(methylsulfanyl)benzensulfonamid
913 + N- (3- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]propylJ-3,4,5— trimethoxy-N-methylbenzamid
914 + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl) -5-fluorbenzyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylkarbamát
915 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-l-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensul fonamidu
916 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2 - [3 - (1,3— -dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propoxy]benzyl)benzensulfonamid
917 + N- (3 - [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl— -2 -fenylcyklopropankarboxamid
918 + Hydrochlorid N-{2-[3-(1-azetidinyl)propoxy]-
518
číslo aktivita sloučenina
benzyl}-4-chlor-N- fenylbenzensulfonamidu
919 + Hydrochlorid 4-chlor-N- (3-methylfenyl)-N-{2-[3-{1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
920 + N-{3 - [2- (1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinoJethyl)fenoxy]propyl}-4-(trifluormethoxy)benzamid
921 + N- (2-{2- [1-(1,3-benzodioxol-5-ylkarbonyl)-2-piperidinyl]ethoxyJbenzyl)-4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
922 + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2-(3-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]propoxyJbenzyl)-N-fenylbenzensulfonamidu
923 + 4-chlor-N-{2 -[3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl) -(1E)propenyl]benzyl)-N—fenylbenzensulfonamid
924 + Hydrochlorid 4-chlor-N- [2-(methylsulfanyl)fenyl]-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
925 + Hydrochlorid 4-chlor-N- [2-(methylsulfanyl)fenyl]-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
926 + Hydrochlorid N- (2-[3-(3,5-dimethyl-l-piperidinyl)propoxy]benzyl)-N—fenylbenzensulfonamidu
927 + Hydrochlorid N- {2-[3-(4-benzyl-1-piperidinyl)propoxy]benzyl)-4-chlor-N— -fenylbenzensulfonamidu
928 + N-{2 - [2- (1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethylJ-N— -ethyltetradekanamid
929 + Methyl-({2-[2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]ethylJmethylamino)(oxo)acetát
519
·« • · · · • • · · β ♦ • • · ♦ • · • • • • * ·
• • • •
• • • • • •
• · ·· « • · · · · • · • ·
číslo aktivita sloučenina
930 + N- {3- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N, 2,4 — -trimetylpentanamid
931 + N- {3- [2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid
932 + 3,4-dichlor-N-{3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojmethyl)fenoxy]propyl}-N— -methylbenzamid
933 + 4-chlor-N- (2-{2-[1-(2,3-difluorbenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)-N—(2,5-difluorfenyl) benzensulfonamid
934 + N- {3- [2-(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N-methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid
935 + Kyselina 4-[2-((IR)-(4-chlor-2 -[(4-chlorfeny1sulfonyl)(methyl)amino]fenoxy}ethyl)-5- -fluorfenyl]butanová
936 + N- (2,5-difluorfenyl)-4-(ethylsulfanyl)-N-((IR){2 - [3- (ethylsulfanyl)propyl]-4fluorfenyl}ethyl)benzensulfonamid
937 + Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N- (2 - [3- (4-thiomorfolinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
938 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{2- [1-(3,4,5— -trimethoxybenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
939 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{(IR)- [2 - (1— -piperidinylmethyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
940 + Kyselina 4- [2- (2-{ [(4-chlorfenyl)-sulfonyl]-2,5— difluoranilino}-1-methylethyl)-5-fluorfenyl]butanová
520 í
číslo aktivita sloučenina
941 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2- { [ (2S) -7-methyl-7-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]methoxy}benzyl)-N-fenyl]benzensulfonamidu
942 + N- (2-{2- [1-(2-brombenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)-4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
943 + N-{4 - [2-(1-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy]butyl} - 3 cyklopentyl-N—ethylpropanamid
944 + Dihydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N- {2-[3-(1-piperazinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
945 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-(3-pyridinylmethyl)benzensulfonamidu
946 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-{2- [1-(4— -fluorbenzoyl)-2-piperidinyl]ethoxy}benzyl)benzensulfonamid
947 + 4-chlor-N- {3-[2-(l-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxyJpropyl} -2-nitrobenzamid
948 + Hydrochlorid 2-chlor-6-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-6H-dibenzo[c,e][1,2]thiazin-5,5-dioxidu
949 + N- {2 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-ethylakrylamid
950 + 3,5-dichlor-N-{3 -[2 -(1-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-3,5-difluorbenzamid
951 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(4-methylpentyl)-N- {2-[3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
952 + Hydrochlorid 4-chlor-N-[3-(methylsulfanyl)-
521 ·« »«*· * · ·· « · « ·· ·· * · · ·*··« · · · • · · « · · · · ·· ··« ··· ··· ·· ···
číslo aktivita sloučenina
fenyl]-N- {2-[3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-benzensulfonamidu
953 + Hydrochlorid 4-chlor-N-[3-(methylsulfanyl)fenyl]-N- {2 -[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-benzensulfonamidu
954 + Hydrochlorid N-[(2S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-chlor-N- {2 - [3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
955 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2-methyl-2-propenyl)-N-{2 - [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulf onamidu
956 + Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N- (2-{3- [3- (1-piperidinyl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
957 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- {5-methyl-2-[3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
958 + N- {3- [2-({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N-methyl- -3,5-dinitrobenzamid
959 + N-{4-[2-(1 - {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)fenoxy]butyl}-N-ethylcyklopropankarboxamid
960 + N- {3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl} - 3,4 -dimethoxy-N-rnethylbenzamid
961 + 2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)benzyl-3,4-difluorbenzylkarbamát
962 4- Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[2-(l-methyl-2~ -pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl}-N-fenylbenzensul fonamidu
963 + Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N-{2- [2-(2-
522
• 9 • • • • 4 • ·« • «· • a i· • ·· • ·
A « •
• * • • • •
·· ··· • · · • · A·
číslo aktivita sloučenina
piperidinyl)ethoxy]benzyl}benzensulfonamidu
964 + Hydrochlorid 4-chlor-N- {5-chlor-2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
965 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
966 + N-{3 - [2 - (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilinojethyl)fenoxy] propyl}-N-methyl-1— -naftamid
967 + Dihydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJ-N-(4-pyridinylmethyl)benzensulf onamidu
968 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(4-oxo-l— -piperidinyl)propoxy]benzyl}-N— fenylbenzensulfonamidu
969 + Hydrochlorid N- [(2S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4 -chlor-N- {2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
970 + 4-chlor-N- {3 -[2-({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -2,5— -difluorani1inoJmethyl)fenoxy]propyl}-N-methylbenzamid
971 + Ethyl-(2E)-3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]ani1ino}methyl)fenyl]-2-propenoát
972 + Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N- (2-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
973 + 4-chlor-N-fenyl-N-{2-[4-(1-piperidinyl)-1-butynyl]benzyl}benzensulfonamidu
974 Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-N- {2 -[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
523
číslo aktivita sloučenina
975 + 4-chlor-N- (5-chlor-2-hydroxybenzyl)-N-fenylbenzensulfonamid
976 + Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N- (2-{[5- (1-piperidinyl)pentyl]oxyjbenzyl)benzensulfonamidu
977 + Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N-{2- [4- (1-piperidinyl)butoxy]benzyl}benzensulfonamidu
978 + Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N- {2-[5-(1-piperidinyl)pentyl]benzyl}benzensulfonamidu
979 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(cyklopropylamino)propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
980 + Hydrochlorid 4-chlor-N-[(IR)-methylbutyl]-N-{2- - [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
981 + Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N-{2 -[4- (1-piperidinyl)butyl]benzyl}benzensulfonamidu
982 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{2-[3-(fenylsulfanyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
983 + (S)-methyl-2-[2-(1- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl(methyl)thiokarbamát
984 + Hydrochlorid 4-chlor-N- (cyklopropylmethyl)-N-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
985 + Hydrochlorid N-allyl-4-chlor-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
986 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N-tetrahydro-2H-pyran-4-ylbenzensulfonamidu
987 + Methyl-(2S)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}(fenyl)ethanoát
988 + Hydrochlorid N- (4-bromfenyl)-4-chlor-N-{2 - [3-(1-
524
číslo aktivita sloučenina
-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
989 + N-{3-[2-({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl)-3,4,5-trimethoxy-N-methylbenzamid
990 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{5-chlor-2-[4-(1-piperidinyl)-1-butynyl]benzyl}-N- fenylbenzensulfonamidu
991 + 4-ch.lor-.N- (2-ethynylbenzyl) -N-fenylbenzensulfonamid
992 + Hydrochlorid (2,5-dichlorfenyl)(fenyl)-N-{2-[3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}methansulfonamidu
993 + Kyselina 3 -(2 -{ [(fenylsulfonyl)anilino]methyl}fenyl)propanová
994 + Hydrochlorid (E)-N-(2,5-dichlorfenyl)-2-fenyl-N-{2 - [ 3 - (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}ethensulfonamidu
995 + Ethyl-3(2 -{[(fenylsulfonyl)anilino]methyl}fenyl)propanoát
996 Hydrochlorid 4-chlor-Ν'-(2 - [3- (cyklohexylamino) propoxy]benzyl}-N-fenylbenzensulfonamidu
997 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-(3-[(4-nitrofenyl)sulfanyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
998 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(4-nitrobenzyl)-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
999 + 4-chlor-N- (2- [3-(3,4-dihydro-2(1H) -isochinolinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulf onamid
1000 + N- {3- [2- ({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-3,5— -difluor-N-methylbenzamid
525
číslo aktivita sloučenina
1001 + N- [2- (allyloxy)benzyl]-4-chlor-N- -fenylbenzensulfonamid
1002 + 3,5-dichlor-N-{3-[2 -({ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}-N— -methylbenzamid
1003 + Hydrochlorid 4-chlor-N~cyklopropyl-N-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
1004 + 2 - ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]anilino}methyl) fenyl-trifluormethansulfonát
1005 + N-fenyl-N- (2 -[4 -(1-piperidinyl)butyl]benzyl}- benzensulfonamid
1006 + (2S)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} -2 -fenylethylnikotinát
1007 + Kyselina 3-((4R)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)propanová
1008 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{4-fluor-2-[3 -(1,4,5,6-tetrahydro-2 -pyrimidinyl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
1009 + Kyselina [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl-5-fluorfenyl]methansulfonová
1010 + N- {3 - [2 - ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino} methyl) fenoxy]propyl}-4-ethoxy-N-methylbenzamid
1011 + Hydrochlorid 4-chlor-N-{5-chlor-2-[3-(4-hydroxy-1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-N- fenylbenzensulf onamidu
1012 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-N- {2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
526
číslo aktivita sloučenina
1013 + Kyselina (2R)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5- -di fluorani1ino}propanová
1014 + (S)-{3 -[2 -({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]anilino}methyl)fenoxy]propyl}ethanthioát
1015 + 4-chlor-N- [2-(2-hydroxyfenyl)ethyl]-N- -fenylbenzensulfonamid
1016 + 4-chlor-N- [2-(4-hydroxybutyl)benzyl]-N— -fenylbenzensulfonamid
1017 + 4-chlor-N- [2-(4-hydroxybutyl)benzyl]-N— -fenylbenzensulfonamid
1018 + 4-chlor-N-fenyl-N- [2-(3-sulfanylpropoxy)benzyl]- benzensulfonamid
1019 + Hydrochlorid 4-chlor-N-[4-(methylsulfanyl)fenyl] -N- (2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
1020 + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,3-dihydro-lJí-inden-2-yl)-N- {2 - [3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
1021 + Trifluoracetát terč-butyl-2-{2 -[3- (1-piperidinyl)propoxy]fenyl}-1H-indol-1— -karboxy1átu
1022 + Hydrochlorid N-{5-[(2,5-dichlor-{2 - [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}ani1ino)sulfonyl] - 4 -methyl-l,3-thiazol-2-yl}acetamidu
1023 + Hydrochlorid N-{5-[(2,5-dichlor-{2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]benzyl}anilino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}acetamidu
1024 + Hydrochlorid 2-{2 -[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}-2H-nafto[1,8-c, d]isothiazol-1,1—dioxidu
1025 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- ( {2- [3- (1-piperidinyl)propoxy]-1-naftylJmethyl)benzensulf onamidu
527 :
číslo aktivita sloučenina
1026 + 4 -chlor-N- {2 -[(5-chlorpentyl)oxy]benzyl}-N- -fenylbenzensulfonamid
1027 + Hydrochlorid 4-chlor-N-[2-(methylsulfonyl)fenyl]-N-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
1028 + Hydrochlorid terc-butyl-4-{3 -[2-({[(4-chlorfenyl )sulfonyl]ani1ino}methyl)fenoxy]propyl} -1 -piperazinkarboxylátu
1029 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- (2 -{3 - [ (4 -methoxyfenyl)sulfanyl]propoxy}benzyl)benzensulfonamid
1030 + 4-chlor-N-fenyl-N- [2-(4-pyridinylmethoxy)- benzyl]benzensulfonamid
1031 + N-fenyl-N- {2-[3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
1032 + Trifluoracetát 2-{l-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-1H-indol-2-yl}fenyl-3-(1-piperidinyl)propyletheru
1033 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [2-(2-{1-[4— -(trifluormethoxy)benzoyl]-2-piperidinyl}ethoxy)benzyl]benzensulfonamid
1034 + (2E)-3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]anilino}methyl)fenyl]-N-methoxy-N-methyl-2-propenamid
1035 + Kyselina (2E)-3-[2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]anilinojmethyl)fenyl]-2-propenová
1036 + Hydrochlorid 4-chlor-N-[3-(methylsulfonyl)fenyl]-N- {2-[3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
1037 + 1-{3- [2 - ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranil ino} methyl)fenoxy]propyl}-1-methyl piperidinium-jodid
1038 + 1-{3- [2 - ({2,5-dichlor[(4-chlorfenyl)sulfonyl]anilino}methyl)fenoxy]propyl}-1-methyl-
528
9 9 9 9 9 · ··· · 9 ·· · ··
9*99 9 ·>9
číslo aktivita sloučenina
piperidinium-j odid
1039 + N- [2-(3-brompropoxy)benzyl]-4-chlor-N-fenylbenzensulfonamid
1040 + 4-chlor-N- [2-(4-hydroxy-1-butynyl)benzyl]-N- -fenylbenzensulfonamid
1041 + N-{2-[3-oxo-3-(1-piperidinyl)propyl]benzyl}-N- -fenylbenzensulfonamid
1042 + N-hydroxy-3-(2-{[(fenylsulfonyl)anilino]methyl}fenylpropanamid
1043 + Trifluoracetát 3-chlor-l-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2 -{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl}-1N-indolu
1044 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamid
1045 + N- { (IR)- [2-(3-brompropoxy)fenyl]ethyl)-4-chlor- -N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
1046 + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (1-{2 -[3 -(ΙΗ-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
1047 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- (l-{2 - [3- (1H-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
1048 + Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((1S)-{2 -[3-(1H-imidazol-1-yl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
1049 Sloučenina kyseliny (2R, 3R)-2,3-bis [ (4-methylbenzoyl)oxybutandiové s 4-chlor(2,5-difluorfenyl)-N- ((IR) {2-[3-(1H-imidazol
1050 4-chlor-N- {2 -[2-(cyklohexylsulfinyl)ethoxy]benzyl}-N- (2,5-difluorfenyl)benzensulfonamid
1051 Hydrochlorid 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {2-[3 -(1H-imidazol-1-yl)propynyl]benzyl}-
529
číslo aktivita sloučenina
benzensulfonamidu
1052 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-[1-(2-hydroxyfenyl)ethyl]benzensulfonamidu
1053 + 4-benzoyl-N- ( (1S) - [ ({3- [2- ({ [ (4-chlorfenyl) sulfonyl]-2,5-difluoranilino}methyl)fenoxy]propyl}methylamino)karbonyl]-5-{(5-(2-oxohexahydro
1054 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (2-hydroxybenzyl)benzensulfonamid
1055 + 4-chlor-N- (2,5-dif luorfenyl) -N- { (IR) - [2 - (2 -hydroxyethyl)fenyl]ethyl}benzensulfonamid
1056 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- - ( (IR)-{2 -[3 -(lH-imidazol-l-yl)propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
1057 + (2R)-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranil ino} propyl i sonikotinát
1058 + (2R) -{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranil ino }propylnikot inát
1059 + N-{3- [2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)fenoxy]propyl}-N, 2,2-trimethylpropanamid
1060 + Ethyl-(2R)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-di fluoranilino}propanoát
1061 + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- - ((IR) -{2- [3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl}- ethyl)benzensulfonamidu
1062 + Hydrochlorid 4-chlor-N-[5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-((IR)-{2-[3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl}ethyl)benzensulfonamidu
1063 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {(IR)-[4-fluor-2-(3-hydroxypropyl)fenyl]ethyl)benzensulfonamid
1064 + 2- [2- (1-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluor-
530
číslo aktivita sloučenina
anilino)ethyl)fenoxy]-N-methylacetamid
1065 + Methyl-3-[2 - ( (IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]propanoát
1066 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-{2-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl-propyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
1067 + Kyselina 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
1068 + Kyselina 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
1069 + Kyselina 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
1070 + Kyselina 5-[2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]pentanová
1071 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [ (IR)-(2-{4- -[(1,l-dioxido-4-thiomorfolinyl)sulfonyl]butyl}- -4-fluorfenyl)ethyl]benzensulfonamid
1072 + Kyselina 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
1073 + Kyselina 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
1074 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-(4-fluor-2— -{4 -[(methylsulfonyl)amino]butyl}fenyl)ethyl]benzensulfonamid
1075 + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [ (IR) - (2 -{4 -[(ethylsulfonyl)amino]butyl}-4-fluorfenyl)ethyl]benzensulfonamid
1076 + Kyselina 4-[2-((1S)- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)-5-fluorfenyl]butanová
1077 + Kyselina [({4-[2 -((IR)-{ [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluor-
• ♦ ··♦ · • * • *·« • · • · ·
531» ♦ · ♦··
číslo aktivita sloučenina
fenyl]butanoyl}amino)oxy]octová
1078 + 4-ch.lor-.N- (2,5-difluorfenyl) -N- ( (IR) - {2 - [4 - (2,2-dimethylhydrazino)-4-oxobutyl]-4 -fluorfenyl}ethyl]benzensulfonamid
1079 + 4-[2-((IR)-{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5— -difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]-N-(kyanomethoxy)butanamid
1080 + Kyselina 4-[2-((IR) -{[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilino}ethyl)-5-fluorfenyl]butanová
1081 4-ch.lor-.N- (2-hydroxybenzyl) -N-fenylbenzensulfonamid
1082 N-{2- [3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-N- -fenylmethansulfonamid
1083 N- {2-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-4-nitro- -N—fenylbenzensulfonamid
1084 N- {2 -[3 -(dimethylamino)propoxy]benzyl}-2-nitro- -N-fenylbenzensulfonamid
1085 5-(dimethylamino)-N-{2-[3-(dimethylamino)propoxy] benzyl} -Ν'- fenyl -1-naf talensulfonamid
1086 4-chlor-N-[2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butynyl)benzyl]-N-fenylbenzensulfonamid
1087 4-chlor-N-fenyl-N-{2-[(trimethylsilyl)ethynyl]benzyl}benzensulfonamid
1088 N- [2- (3-hydroxypropyl) benzyl] -77-fenylbenzensul fonamid
1089 4-chlor-N- [5-chlor-2-(4-hydroxy-1-butynyl) benzyl]-N-fenylbenzensulfonamid
1090 4-chlor-2-({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]anilino}methyl)fenyl-trifluormethansulfonát
1091 Hydrochlu-tId 4-chlor-iv-fenyl-iv- [2- (3-pyridinylmethoxy)benzyl]benzensulfonamidu
1092 - Hydrochlorid 4-chlor-N-fenyl-N- [2-(2-
532
číslo aktivita sloučenina
-pyridinylmethoxy)benzyl]benzensulfonamidu
1093 Hydrochlorid (2E) -N- (benzyloxy) -3- [2- ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]anilinojmethyl)fenyl]-2— -propenamid
1094 Hydrochlorid 4-chlor-N-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-N- {2 -[3 -(1-piperidinyl)propoxy]benzyl}benzensulfonamidu
1095 N- (2,5-difluorfenyl)-4-(fenysulfanyl)-N- {2-[3 -(fenylsulfanyl)propoxy]benzylJbenzensulfonamidu
1096 Ethyl-4-[2-({[(2-nitrofenyl)sulfonyl]anilinojmethyl)fenyl]butanoát
1097 Kyselina 4-[2-({[(2-nitrofenyl)sulfonyl]anilino}methyl)fenyl]butanová
1098 N-[2-[2-(1- { [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]-2,5-difluoranilinojethyl)fenoxy]ethyl}-N-methylokt adekanami n
1099 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-nitro-(IR)- -methylbutyl]benzensulfonamid
1100 ++ +++ 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [4-(methylsulfonylamino)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
1101 + + + + + 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [4-(methylsul fonylmethylamino)-(IR) -methylbutyl]benzensulf onamid
1102 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3 -{2 -[(methylsulfonyl)methyl]-1-piperidinylJ-(IR)-methylpropyl] benzensulfonamid
1103 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4-(2-karboxy-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
1 1 Λ Λ + + + + + /1 Ví 1 -L·— AT f O C J -1 1 T V· r Ί \ ΆΤ Γ C / Ί Ί ''T O “Z k-UlXVJl. “ J.V ~ \ ú / J Cil j1 X ) “IV [ \ _L f -L UA JL · -4-thiomorfolinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid
číslo aktivita sloučenina
1105 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4 -(2-methoxykarbonyl-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
1106 +++ + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4-(2-karboxy-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl]benzensulfonamid
1107 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-nitro-(lfí)- -methylbutyl]benzensulfonamid
1108 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4 -[(3-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1109 ++++ + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4- [(3-methylsulfonyl)-1-pyrrolidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1110 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4-nitro-(IR)- -methylbutyl]benzensulfonamid
1111 + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [3-(2-karboxy-3 -thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
1112 + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{5-[(3-methylsulfonyl)-1-pyrrolidinyl]-(IR)-methylpentyl}benzensulfonamid
1113 + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(acetylamino)- -(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
1114 ++++ 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [4-(4-morfolinyl)-1-methylbutyl]benzensulfonamid
1115 + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (5-[(3-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylpentyl}benzensulfonamid
1116 _ ΆΤ ( O C J -ΐ Ί Λ. V· 4* /—ιν-ιί rT ) ΛΤ Í C Γ / TVÍ « 4— 1-> t v Ί 1 j- iy \ i_y -L y - j.v — \ _ WC Uliy -L sulfonylmethyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methyl- pentyl Jbenzensulfonamid
φ φ ΦΦΦΦ φ · · φφ φ * φ ·
534 φ φ φφ φ
číslo aktivita sloučenina
1117 + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [5-(2-methoxykarbonyl-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpentyl] benzensulfonamid
1118 ++++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {3- [(3-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylpropyl}benzensulfonamid
1119 ++++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [3-(2-methoxykarbonyl-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
1120 ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [4-(2 -isopropoxy— - 3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amin-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
1121 + + + 4 -chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[2-(methylsulfonylmethyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl }benzensulfonamid
1122 + + + 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [4-(2- -isopropoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amin-(IR)— -methylbutyl]benzensulfonamid
1123 + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {5-[(4-methylsulfonyl)-1-piperidinyl] -(IR)-methylpentyl}benzensulfonamid
1124 +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4 -({ [(5)hydroxy)fenylmethyl]karbonyl}amino)-(IR)-methylbutyl] benzensulfonamid
1125 + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [3-(2-isopropoxy— -3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amin-(IR)-methylpropyl] benzensulfonamid
1126 + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(4-methylsulfonyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl}Vx F « m π O-j- J- V* A IwA l H-L.
1127 +++ 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [3-(2- -isopropoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl)amin-(IR)— -methylpropyl]benzensulfonamid
535
«4 A • A · A A A A • A A • A· A • A A A A A 4
4 A A •
• • • • A A A A
«· A A A A A A ♦ 44 *4 • A ·
číslo aktivita sloučenina
1128 +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4 -(2 -isopropoxy— -3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amin-(IR)-methylbutyl ]benzensulfonamid
1129 +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4-({ [(R)hydroxy)fenylmethyl]karbonyl}amino)-(IR)-methylbutyl] benzensulfonamid
1130 +++ 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (3-{2—[4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(3-amino)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid]-3,4-dioxo-1-cyklobutenyl}amin-(IR)—
1131 +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(methoxykarbonyl)amino]-1-methylbutyl}benzensulfonamid
1132 ++ + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {3-[(3-methylsulfonyl)-1-pyrrolidinyl]-(IR)-methylpropyl } benzensulf onamid
1133 +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [3-(2-methoxykarbonyl-3-thiazolidinyl)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
1134 ++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(3-methylthio)-1-pyrrolidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulf onamid
1135 + + Hydrochlorid 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-4-({N-(cyklopropylmethyl)-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamidu
1136 + 4- 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{3 -[(methylsulfonyl) methyl] -1-piperidinyl}-(IR)-methylbutyl )benzensulfonamid
1137 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{[(1,1_ dimsthiylotby 1) bciirbonyl ] aminOj — l—iuetbyHoutyl}· ~~ benzensulfonamid
1138 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [4-(azido)-1- -methylbutyl]benzensulfonamid
536
číslo aktivita sloučenina
1139 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- (3 - {2—[4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-[(3-amino)-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid]-3,4-dioxo-l-cyklobutenyl}amin-(IR)—
1140 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (5-{3 - [(methylsulfonyl) methyl]-1-piperidinyl}-(IR)-methylpentyl )benzensulfonamid
1141 ++ 4 -chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[3 -(2 -isopropoxy— -3,4-dioxo-1-cyklobutenyl)amin-(IR)-methylpropyl]benzensulfonamid
1142 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{3-[(3-methylthio) -1-piperidinyl]-(IR)-methylpropylJbenzensulf onamid
1143 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(3-{2—[4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -NT- [ (3-amino) - (IR) -methylpropyl]benzensulfonamid] - 3,4-dioxo-1-cyklobutenyl}amin-(IR)—
1144 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4 -[(4-methylthio) -1-piperidinyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulf onamid
1145 ++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{[(1,1— -dimethylethoxy)karbonyl]amino}-1-methylbutyl}benzensulfonamid
1146 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{3-[(4-methylsulfonyl)-1-piperidinyl] -(IR)-methylpropyl}benzensulfonamid
1147 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {3 -[(3-methylthio) -1-pyrrolidinyl]-(IR)-methylpropylJbenzensulf onamid
1148 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(3-methylthiomethyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1149 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4-{ [(fenyl)-
537
číslo aktivita sloučenina
karbonyl]amino}-1-methylbutyl}benzensulfonamid
1150 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {5-[(4-methylsulfonylmethyl) -1-piperidinyl]-(IR)-methylpentylJbenzensulfonamid
1151 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N- { 3 - [ (3-methylsulfonylmethyl)-1-piperidinyl]-(IR)-methylpropyl}benzensulfonamid
1152 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[4-(amino)-1- -methylbutyl}benzensulfonamid
1153 4- + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(3-methylthio)-1-piperidinyl]-(IR)—methylbutylJbenzensulfonamid
1154 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{ [ (fenoxy)karbonyl]amino}-1-methylbutyl}benzensulfonamid
1155 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{ [(benzoxy)karbonyl]amino}-1-methylbutyl}benzensulfonamid
1156 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{3 -[(4-methylthio)-1-piperidinyl]-(IR)—methylpropyl}benzensulfonamid
1157 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(4-methylsulfonylmethyl)-1-piperidinyl]-(IR) — -methylbutylJbenzensulfonamid
1158 + 4 -chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N- (4 - {JV- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-1-methylbutyl}benzensulfonamid
1159 + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)~N-{3 -[(3-methylthiomethyl)-1-piperidinyl]-(IR)—methylpropyl}benzensulfonamid
1160 ++++ + 4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-methyl- f 4 - <^ι-Ητ!·Ί nul -F«í t-117-Ί λ ΕιιΙ-^γΊ Ί on Ί í* amid
1161 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{(IR)-methyl-[4 -(1-methylethyl)sulfonyl]butyl}benzensulfonamid
538
číslo aktivita sloučenina
1162 +++++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(4-methylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
1163 +++++ 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-methyl- -(4-ethylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
1164 +++++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR) -methyl-(4 - -ethylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
1165 +++ + + 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-methyl- -(4-methylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
1166 +++ + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR) -methyl-(4-ethylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
1167 + + + + + 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-methyl- -(4-methylsulfinyl)butyl]benzensulfonamid
1168 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(5- -ethylsulfonyl)pentyl]benzensulfonamid
1169 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{ (IR) -methyl-[4-(1-methylethyl)sulfinyl]butylJbenzensulfonamid
1170 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(4— -methylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
1171 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(4— -methylsulfinyl)butyl]benzensulfonamid
1172 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(4— -ethylsulfinyl)butyl]benzensulfonamid
1173 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(5— -ethylsulfinyl)pentyl]benzensulfonamid
1174 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(4— -ethylsulfinyl)butyl]benzensulfonamid
1175 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(4 — -methylsulfinyl)butyl]benzensulfonamid
1176 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [(IR)-methyl-(4— -iLiěLiiylLlixo) butyl] běiiZčnsulfΟΠάΐΓιΙϋΙ
1177 +++++ 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [(IR)-methyl- - (4-ethylthio)butyl]benzensulfonamid
539
číslo aktivita sloučenina
1178 + + + + + 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-[(IR)-methyl- -(4-methylthio)butyl]benzensulfonamid
1179 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {(IR)-methyl-[4-(1-methylethyl)sulfinyl]butyl}benzensulfonamid
1180 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl- - (3-ethylsulfonyl)propyl]benzensulfonamid
1181 + +++ + Kyselina (6R)-{(2,5-dichlorfenyl)- [ (4- -chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-thioheptanová
1182 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{ (IR)-methyl-[4 -(2-methylpropyl)sulfinyl]butylJbenzensulfonamid
1183 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-[(IR)-methyl- -(4-ethylthio)butyl]benzensulfonamid
1184 +++ + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- { (IR)-methyl-[4 -(2-methylpropyl)sulfonyl]butylJbenzensulfonamid
1185 + + + + Methyl-(6R)-{ (2,5-dichlorfenyl)-[(4 -chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-thioheptanoát
1186 + + + + Kyselina (5R)-{(2,5-dichlorfenyl)- [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-thiohexanová
1187 +++ Methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl)-[(4—chlorfenyl)sulfonyl]amino}-3-thioheptanoát-3-oxid
1188 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-((IR)-methyl-{4-[(2-methylpropyl)thio]sulfonylJbutyl)benzensulfonamid
1189 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [(IR)-methyl- -(3-ethylthio)propyl]benzensulfonamid
1190 + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{ (IR)-methyl-[4 -(1-methylethyl)thio]butyl}benzensulfonamid
Ί 1 ΓΊ -Ί 11J1 + 4- M_4_ 1___Ί f y- η \ Γ / i— Ί_ 1 _ _____Ί \ Γ / λ _Ί. Ί _ riemy j. - \ολ/ - j z t d -nxuiiiui j_ tJiiy _l ) - L k*1—cxi±ux fenyl)sulfonyl]amino}-3-thioheptanoát-3,3-dioxid
1192 + + Kyselina (4R)-{N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-[(4—
540
číslo aktivita sloučenina
-chlorfenyl)sulfonyl]aminojpentansulfonová
1193 + + Methyl-(6R)-{(2,5-dichlorfenyl)-[(4—chlorfenyl) sulfonyl]amino}-3-thiohexanoát-3-oxid
1194 + + Kyselina (4R)-{N- (2,5-dichlorfenyl)-[(4— -chlorfenyl)sulfonyl]aminoJpentansulfonová
1195 + Methyl-(4R)-{N-(2,5-dichlorfenyl)-[(4— -chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentansulfonát
1196 + Kyselina (6R)-{(2,5-dichlorfenyl)- [ (4—chlorfenyl )sulfonyl]amino}-3-thioheptanová-3-oxid
1197 + Kyselina (6R)-{(2,5-dichlorfenyl)-[(4—chlorfenyl )sulfonyl]amino}-3-thioheptanová-3,3-dioxid
1198 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(1-azetidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid
1199 + +++ + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(methylamino) sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1200 +++ + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- {4- [ (1 -azetidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1201 ++ + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- {4-[(dimethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid
1202 ++ +++ 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1203 + + + + + 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (4- - [ (methylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}- benzensulfonamid
1204 + + + + + Z1 — r^+ι Ί nr _ AT— ( 0 R_H-i nbl ov-íamrl \ _ AT_ J Λ Γ f 1 * *-**—·— — \ f *-* '-'J- J- xxj -J- f ** i -I L V-1- -pyrrolidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid
541
číslo aktivita sloučenina
1205 +++ + + 4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- {4- [(1-pyrrolidinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulf onamid
1206 +++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- {4-[(dimethylamino) sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1207 + ++++ 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{4-[(methylamino) sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid
1208 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N-{4-[(ethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1209 + + + + + 4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl) -N- {4 - [ (4 - -morfolinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1210 ++++ + N-[4-(aminosulfonyl)-(IR)-methylbutyl]-4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)benzensulfonamid
1211 +++ + + 4-chlor-N-(2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(4—thiomorfolinyl)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulf onamid
1212 +++++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- (4-{ [N-(1-methylethyl)methylamino]sulfonyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
1213 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(diethylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutylJbenzensulfonamid
1214 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(4 -{[(tetrahydro-1,l-dioxido-3-thienyl)amino]sulfonyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
1215 + +++ 4-chlor-N- (2.5-dichlorfenyl)-N- (4-{ [(N—cyklopentyl ) methylamino]sulfonyl}-(IR)-methylbutyl)benzensulfonamid
542
číslo aktivita sloučenina
1216 +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{4-[(2—methylpropylamino)sulfonyl]-(IR)-methylbutyl}benzensulfonamid
1217 + + + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- - [ (IR)-methyl-(4-ethylsulfonyl)butyl]benzensulf onamid
1218 + ++++ 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N— -{ (IR)-methyl-[4 -(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]butylJbenzensulfonamid
1219 ++++ + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N— -{(IR)-methyl-[4-(1-methylethyl)sulfinyl]butylJbenzensulfonamid
1220 ++ + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N— -{(IR)-methyl-[4-(1-methylethyl)sulfonyl]butylJbenzensulfonamid
1221 + + + + + 4-chlor-N-[5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N— -{ (IR)-methyl- [4 -(1,1-dimethylethyl)sulfinyl]butylJbenzensulfonamid
1222 + + + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-(4-ethylsulfinyl)butyl]benzensulf onamid
1223 +++ + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N— -{(IR)-methyl-[4-(methylethyl)thio]butylJbenzensulfonamid
1224 + + + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-(4-methylsulfinyl)butyl]benzensulf onamid
1225 + + + + + 4-chlor-N-[5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-(4-methylsulfonyl)butyl]benzenrii , 1 Civí -3 m -i /Ί
1226 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-(4-fenylthio)butyl]benzensulf onamid
543 ··«··· · • · · ♦ ♦ • · · · · · · ·· *·· ··· ··· ·♦
číslo aktivita sloučenina
1227 ++ + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-(4-ethylthio)butyl]benzensulfonamid
1228 ++ + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-[(IR)-methyl-(4-methylthio)butyl]benzensulfonamid
1229 + + + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N— -{(IR)-methyl-[4 -(1,1-dimethylethyl)thio]butyl}benzensulfonamid
1230 + + + + 4-methylsulfonyl-N-[5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- [(IR)-methyl-(4-methylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
1231 + + Kyselina (4R)-(N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl)-[(4—chlorfenyl)sulfonyl]amino}pentansulfonová
1232 + 4-ethylthio-N-[5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- [(IR)-methyl-(4-ethylthio)-butyl]benzensulfonamid
1233 ++ + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-[4-(methylaminosulfonyl)]-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
1234 ++ + + + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- -[4-(dimethylaminosulfonyl)]-(IR)-methylbutyl]- benzensulfonamid
1235 ++ +++ 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N-[4-(aminosulfonyl)]-(IR)-methylbutyl]benzensulfonamid
1236 ++ 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N~ (4- -{N- (cyklopropylmethyl)-N- [3-(lH-imidazol-l-yl)vx Ύ-χ-ί rl 1 n tví -í n *—x mil f rmtrl X /“1 D 4- r Π V\i i x rl Γ7ΟΤΊ.— -L. J V -^/ -u / — sulfonamid
1237 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-(2-{[(pyrrolidin-1-yl)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzen-
544 fe • · ·♦ · • ·· ·· · ··· ··· · · · ♦· • « · · fe ·· • · · fe ·· fefefe «·* ··· ·····
číslo aktivita sloučenina
sulfonamid
1238 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl) -N- (2 - { [ (pyrrolidin-1-yl)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulf onamid
1239 ++ + + + 4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- [2 -({Ν' -[3 -(1H-imidazol-l-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR) — -methylethyl]benzensulfonamid
1240 ++ + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N- [2-({Ν'-[3-(1H-imidazol-1-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR)— -methylethyl]benzensulfonamid
1241 ++ + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N- (2- { [ (2S) -(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)karbonyl]oxy}- (IR)-methylethyl)benzensulfonamid
1242 + + + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [2-({Ν'-[2-(piperidin-l-yl)ethylamino]karbonyl}oxy)-(IR)— -methylethyl]benzensulfonamid
1243 ++ + + + 4-chlor-N- (2-fluor-5-chlorfenyl)-N-(2-{[(pyrrolidin-1-yl)karbonyl]oxy}-(IR)-methylethyl)benzensulfonamid
1244 + +++ + 4-chlor-N-(2-fluor-5-chlorfenyl)-N- [2-({Ν' -[3- - (1H-imidazol-1-yl)propylamino]karbonyl}oxy)- -(IR)—methylethyl]benzensulfonamid
1245 ++ + + + 4-chlor-N- (2 - fluor-5-chlorfenyl)-N- [2-({Ν'-[2 - (1H-imidazol-4-yl)ethylamino]karbonyl}oxy)-(IR)—methylethyl]benzensulfonamid
1246 + +++ + 4-chlor-N- [5-chlor-2-(hydroxymethyl)fenyl]-N- [2- ({Ν' - [3-(1H-imidazol-1-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR),(2R)—dimethylethyl]benzensulfonamid
Ί *> /1 *1 4- a i T T ~Γ “Γ “Γ A nln Ί -v _ ΆΤ í O C z-Q z-ι 1-¼ Ί v* Porn rl \ κτ ί O _ Γ ί / ΚΤ _ Γ 2 _ ί Ί U_ -χ VAlAkZX Αϊ S-4. -1- X^XIJT-L/ xy |_ L \ μι L \ -imidazol-1-yl)propyl]-Ν'-ethylamino}karbonyl)oxy]-(IR)—methylethyl}benzensulfonamid
·· ···
545
číslo aktivita sloučenina
1248 ++++ + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [2-({Ν'-[3-(1H-tetrazol-1-yl)propylamino]karbonyl}oxy)-(IR) — methylethyl]benzensulfonamid
1249 + + +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [2 - ({Ν' - [2- - (hydroxyethyl) -Ν' -methylamino] karbonyl}oxy) - -(IR)—methylethyl]benzensulfonamid
1250 ++ + + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{2 - [({Ν' - [3 - (1H-imidazol-l-yl) propyl] -Ν'-methylamino}karbonyl) oxy] - (IR)—methylethyl}benzensulfonamid
1251 ++++ + 4-chlor-N- [5-chlor (2-hydroxymethyl) fenyl] -N- {2- [ ({Ν' - [3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-Ν' -cyklopropylmethylamíno}karbonyl)oxy]-(IR)-methylethyl }benzensulfonamid
1252 ++ +++ 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N-{2-[({Ν' - [3 - (1H-imidazol-l-yl)propyl]-Ν' -(2-methylethyl)amino}karbonyl)oxy]-(IR)—methylethyl}benzensulfonamid
1253 + + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- ((15) - {1- [2 -(methylsulfonyl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl}benzensulfonamid
1254 + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl)-N- [ ((1S)- -pyrrolidin-2-yl)ethyl]benzensulfonamid
1255 + 4-chlor-N- (2,5-dichlorfenyl) -N-((15)-{1-[1,1-(dimethylethoxy)karbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl}benzensulfonamid
1256 ++ (R)-4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (4-{N- - (5) - [1-(methoxykarbonyl)-3-methylbutyl]amino}- -1-methyl-4-oxobutyl)benzensulfonamid
1257 ++ + (R)-4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (4-{N- - (S) - [1- (methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino}- _ ί _~ 4 ~ oxobut j7*·) f
1258 ++++ + (R)-4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (6-{N- -(S)- [1-(methoxykarbonyl)-3-methylbutyl]amino}- -1-methyl- 6-oxohexyl)benzensulfonamid
546
9 • 99 9
9 9 *· • 9 9 9
9 9 * 9 ♦
4
• 9 9 9 •
a »· »99 9 9 9
číslo aktivita sloučenina
1259 (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N-(6-{N-(S)- [1- (karboxy)-3-methylbutyl]amino}-1-methyl-6-oxohexyl)benzensulfonamid
1260 + + + + + (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (6-{N-(5)-(1-(methoxykarbonyl)-3-methylbutyl]amino)-1-methyl-6-oxohexyl)benzensulfonamid
1261 +++++ (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (6-{n- -(S)-[1-(methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino)- -1-methyl-6-oxohexyl)benzensulfonamid
1262 + + + + + (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (6-{N-(5) - (1-(karboxy)-2-methylpropyl]amino)-1methyl- 6-oxohexyl)benzensulfonamid
1263 + + + + (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (6-{N- -(S)-[1-(karboxy)-3-methylbutyl]amino)-1-methyl- -6-oxohexyl)benzensulfonamid
1264 + + (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (5-{N-(5)-(1-(methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino)-1-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamid
1265 +++ (R)-4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (5-{N- -(5)-[1-(methoxykarbonyl)-3-methylbutyl]amino)- -1 -methyl - 5-oxopentyl)benzensulfonamid
1266 + + + + + (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (5-{N- -(R)-(1-(methoxykarbonyl)-2-methylpropyl]amino)- -1-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamid
1267 +++ + (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (5-{N- -(R)-[1-(methoxykarbonyl)-3-methylbutyl]amino)- -1-methyl- 5-oxopentyl)benzensulfonamid
1268 + + (R)-4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (5-{N-(5)-[1-(karboxy)-2-methylpropyl]amino)-1-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamid
1269 + + (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (5-{N-(5)- [1-(karboxy)-3-methylbutyl]amino)-1-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamid
547
«· mm a • ta a
• • 4 • a • · 4 • 4
• • • • a a
• • a a • a « a •
• a ·· • ♦ ·· • • 4 · a aaa 4 a· a ·
číslo aktivita sloučenina
1270 + +++ (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (5-{N-(R)-[1-(karboxy)-2-methylpropyl]amino}-1-methyl- 5-oxopentyl)benzensulfonamid
1271 + + + (R)-4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- (5-{N-(R)-[1-(karboxy)-3-methylbutyl]amino}-1-methyl-5-oxopentyl)benzensulfonamid
1272 + + + + + (R)-4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [1-methyl-6-(1,l-dioxo-2-methyl-4-thiomorfolinyl)-6-oxohexyl]benzensulfonamid
1273 + ++++ (R)-4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [1-methyl-6-(1,1-dioxo-3-methyl-4-thiomorfolinyl)- - 6 -oxohexy1]benzensulfonamid
1274 + + +++ (R)-4-chlor-N- (5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [1- -methyl-6-(1,l-dioxo-2-methyl-4-thiomorfolinyl)- hexyl]benzensulfonamid
1275 + + + + + (R)-4-chlor-N-(5-chlor-2-fluorfenyl)-N- [1-methyl-6-(1,l-dioxo-3-methyl-4-thiomorfolinyl)hexyl]benzensulfonamid
1276 + + + + + (R)-4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N- (1-{4-fluor-2-[1-(2-methyl-4-thiomorfolinyl)butanoyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
1277 + + + + + (R)-4-chlor-N-(2,5-difluorfenyl)-N-(1-{4-fluor-2- [1- (1,l-dioxo-2-methyl-4-thiomorfolinyl)butanoyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
1278 ++++ + (R)-4-chlor-N- (2,5-difluorfenyl)-N- (1-{4-fluor-2- [1- (1,l-dioxo-2-methyl-4-thiomorfolinyl)butyl]fenyl}ethyl)benzensulfonamid
548
číslo sloučenina aktivita
1279 OH + + + + +
1 CH_
k , /
cr N—(
,S—θ''— 0
C \=o
HN
Cl
h3c
1280 Cl I Chirální +++ + +
Λ
V
o o=s=o 1
π^νΛύύ H h I c
ch3/^ A
í OH
1281 Cl I Chirální + + + + +
A
v
0 h3c^^ JL 3 N 0 H o=s= 0
| Γ°'
ch3 J
I OH
• · 4
549
číslo sloučenina aktivita
1282 Cl Chirální č CH, O O=S=O CH 3fA^ OH ++++ +
1283 Cl Chirální i o o=s—o h3c-^n oyy y y h3J OH ++++ +
1284 0 OH O Cl· +++ + +
550 • ·
číslo sloučenina aktivita
1285 '—N \ \ H ^-N OH ko H CH3( ChiráIní 0 ^<J=\ Υγ, 0 Cl + + + + +
1286 Cl ChiráIní ch3 0 o=s=o ΑΛ°^γγα OH ++ +++
1287 Cl ChiráIní O Y N O=S=O y<ytyci OH +++ + +
číslo sloučenina aktivita
1288 Cl Chirální o Φ N O=S=O OH + + + + +
1289 OH Chirální CH3 0 fl J x _ ϋ o=s=o W Φ Cl
1290 OH Chirální | C . c. HN \^N +
552
553
• · • · φ φ Φ·Φ· • φφφ φ • φ φ • · · * • φ φ φ φ φ • φ ·
554 φ φ • · φ· φ φ φ φφφ φ φ • « « φφφ φ · · φφφ «« φ φφφ
• a ···· • a 99
• • A 9 * ·« BA*
• ♦ AAA • a a ·
A · A A • a a a ·
• • a a a a a
A* a·· • · · ··· ·« *
555
Chirální
• v • 4 · ·
β · * • 4 4 · 4 * ·
0 4 ·· • • 4 ·
• 4 • 4 • • • 4 ·
• 4 • • • 4
• 4 44 · 44 · • 4 4 • 4 4
556
číslo sloučenina aktivita
1305 XI +
f y
CH,o 1
J XH Ar n \\ a
T o Chirální
0 /F
cr ci r Ir
cr
1306 Cl +
I Chirální
v J
o=s= 0
0 1
H X N\ XI
Η 1 H ![
CH3 F
HvT
1307 Cl ++
O
cv °<
/\ Chirální
M ---N (J
Η-Α-Ύ
F HX N-<
° H \_
1308 Cl ++
cv %<
r=\ X Ό ~ Chirální
M ---ΙΊ U H1^--r \
F HX N—(
° H \ /
557
číslo sloučenina aktivita
1309 CO 0°yNH Chirální /An, A> ci-^k +
1310 Cl 01 0 >=\ X < y-N °,o Chirální FH’C +
1311 Cl a 0 \ Ck / Chirální MC-H /=C< +
1312 CH- o JkH Λ H3C XO Chirální < CH3 O ^k/F CH3 L 11 +
• ·
558
559
číslo sloučenina aktivita
1317 o 9H3 r ,CI +
Λ o 1 1
1h J
ť v A
0 Chirální
O Y . /F
f γ
/Y
cr
1318 ^cl +
f 1 H WO. 1 ΜΛ J
Y ^0'
rí N Y
íl | 0 Chirální
0 A, /F
rY
Cl'
1319 Γ >. A +
cv f I| ^o
0. NH
o τ Chirální
*x/z
/N- 4\ = CH,
0 1 H 3
Jx .F
A r
J
1320 ++
H ch3o
a-A
h3c^ Xz
n 1 o Chirální
A. A
r T
cr AJ
·»·»
560 • 9
9 • 9
561 číslo
1325 sloučenina aktivita
1326
1327
1328
Chirální
++
562
• ·
563
číslo sloučenina aktivita
1333 H3c. Chirální v— °AF cr +
1334 F F \___/ Chirální <X Λ 0 CH, F P ° Cl +
1335 Chirální h3c¥^Y Y *0 ch3 ch3 o +
1336 Cl o P ’Α Οχ / Chirální /=\ >O PpH'YP /=( F HsC řlA / HO +
564 » ***
číslo sloučenina aktivita
1337 ChiráIní °'s0^ :& +
1338 Cl o, 0 \___ Οχ / ChiráIní Ckb% (h)-0 f—\ FH’C ΗτΟτθΗ + +
1339 /Υγ ChiráIní VN CH’o klfCI Ir 0 :ór ++
1340 b. ! 2=° Q b b +
565
Číslo sloučenina aktivita
1341 + +
Chirální 1 ll
CK N
v o >__ .NH
o Ύ
//
X I ✓4* 'CH.
0 H 3
JL
í A γ
c< X
1342 Cl ( + +
Cl oS >
y Chirální
A A / n
—N 0
y_ Λ H1)— A / \
F / H3C N— \_XCH3
1343 +
í| 1 Chirální A
CH„ kk
H H °.1J
k J A A
H* 1 o
> o Xaf
HO A
X
cr
1344 /Cl + +
CH. γϊΓ
H J JH 9' zk J
H3C X NY
Η,σ Ί íl I o
3 0 Λ XF
HO A Chirální
cr k
566
číslo sloučenina aktivita
1345 Cl d / Chirální ( VnAoo h3c h ++
1346 Chirální Λ n ch3 H Lh °\\ H3C Ti? 0 :ώ' + +
1347 Cl Ci \=/ Chirálni S %3 <A d \ 0/° CH3 γγγ, + +
1348 PH3 Chirální \ /CH3 /Y^d\ CH3 \ li h3c 11 r dx z\ /x ζΝν x-S. d | H3C-ý-CH3 0 xk/F H*c CIAJ +
567
číslo
1349 sloučenina
Chirální
aktivita ++
1351 +
1352
568
číslo sloučenina aktivita
1353 0 3 I Chirální O <^CI Yh t 'S' i Ϊ b :ó' +
1354 Cl no2 θ A θ c,^H-F CH3 NH2 3— Chirální +
1355 ?h ?h° íT M-sA η¥ π ϊ x° fr °rV ci-Ά^ Chirálnl +
1356 Cl Y qx / ' Chirální /r\_ /SYh kntí F +
569
570 ···♦ < · · * · ··♦ • ♦ ·· ·
číslo sloučenina aktivita
1361 XT“· Cl'v^ „ 1 II i /,° | Chirální = CH3 ° H 3 [ΙΊ ' ci^^ +
1362 Cl o, 0 \ Chirální / \ /S<OH H’C >0 'ch3 H,C~0 O h3c +
1363 <7 0—N 0 HO—7 /=7 Cl θ /=\ Chirální M Cl +
571 ·« ·♦·· · · ·· ··· · · · · · * ···· · · · * • · ·· · · · · · • · · · · « «· »·· ·*· ··* ·*
číslo sloučenina aktivita
1364 Cl / +
f 5
cv oj>- J Chirálni
F >—N N—s HW H3c°,0A h3c 0—CH, H
1365 ( Cl +
Cl o5 Chirálni
Fh3c °
Cl
1366 r^S x> +
Π [ N
CIO r 0°YNH o 1 H |3 Chirálni
pF
Průzkum rozsáhlého množství dat v předchozích tabulkách ukazuje, že široká škála sloučenin obecného vzorce podle předkládaného vynálezu vykazuje aktivitu v in vitro testu založeném na buňkách.
572
Ačkoliv byl vynález podrobněji popsán s odkazem na jeho preferovaná provedení, je jasné, že modifikace a úpravy spadají do rámce předkládaného vynálezu, který byl popsán a patentově nárokován.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze využít pro výrobu léčiv.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I G / D—C 0 \ 11 N— s—J / || E O (I) a její farmaceuticky přijatelné soli, ve které: D je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík,
    substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, halogen, alkoxyl, ester, amid nebo
    D a G dohromady tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný cyklus; a
    E je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus případně obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, alkoxyl, amid, sulfonyl, sulfonamidyl, sulfid nebo alkoxyl; nebo
    E a J dohromady tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný cyklus; a
    G, když není částí cyklu zahrnujícího i D, je substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus případně obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, amin, amid, ester, ether nebo karbamát; a
    J, když není částí cyklu zahrnujícího i E, je substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík, heterocyklus případně obsahující jednu nebo více dvojných vazeb.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    574
    E, G a J jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný aromát.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    E, G a J jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný 5-, 6- nebo 7-členný aromát.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které:
    E, G a J jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které:
    substituenty na E jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, halogen, hydroxyl, ester, -S-alkyl, N02 nebo S02 ;
    substituenty na G jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, halogen, amid, amin, hydroxyl, sulfonyl, sulfonamid, - (CH2)n-0-(CH2)ra-amin, - (CH2) n _0_ (CH2) m-heterocyklus nebo - (CH2) n_O~ (CH2) m-arnid, kde n a m jsou nezávisle 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a substituenty na J jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, halogen, ether, -S-alkyl nebo -S-aryl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které:
    substituenty na E a J jsou halogen; a substituenty na G jsou halogen a/nebo substituovaný alkyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný polycyklický zbytek.
    575
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus případně obsahující jednu nebo více dvojných vazeb.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a
    E a J dohromady tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný bicyklus nebo polycyklus.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl;
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkynyl;
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
    576
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, ve které: D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek;
    pólycyklický
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus případně obsahující jednu nebo více dvojných vazeb;
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl a a1kyny1; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkynyl; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
    G je ester nebo karboxylát;
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
    577
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a
    G je substituovaný nebo nesubstituovaný polycyklický zbytek.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    D je H nebo nižší alkyl;
    E je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
    G je - (CHRi)n-O-(CHR2)m-CONR3R4, kde n je 1, 2 , 3 nebo 4; m je 0, 1, 2, 3 nebo 4; Ri a R2 jsou nezávisle H nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl; R3 a R4 jsou nezávisle H, substituovaný nebo
    nesubstituovaný alkyl;
    nebo R3 a R4 dohromady tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou cyklickou skupinu; a
    J je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
  20. 20. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
  21. 21. Způsob úpravy množství proteinu, vyznačuj ící zahrnuje kontakt uvedeného sloučeninou podle nároku 1.
  22. 22. Způsob podle nároku tím, že amyloidní beta
    AP?695wt/ APP670/671, APPg70/671/717ř amyloidního beta prekursorového se t í m, že tento způsob proteinu s alespoň jednou
    L, vyznačující se prekursorový protein je APP75i, sAPP, α-sAPP nebo β-sAPP.
    578
    « 9 «··· • 9 • 9 * 9 9 • · 9 · «99 9 · • 99 • • 9 9 • • • 9 • 9 9 9 9 • · • 9 9 9 9 • · ··· • 9 M· 9 9 ·
  23. 23. Způsob léčení nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který je nemocný.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že nemoc je amyloidní angiopathie, cerebrální amyloidní angiopathie, systemická amyloidosa, Alzheimerova nemoc, dědičná cerebrální hemoragie s amyloidosou holandského typu, včetně tělesné myositidy a Downova syndromu.
  25. 25. Způsob prevence nemocí u rizikových subjektů, vyznačující se tím, že zahrnuj e podávání terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 uvedenému subjektu.
  26. 26. Způsob léčení subjektu, který jej potřebuje pro snížení produkce Αβ, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému subj ektu.
CZ20013000A 1999-02-26 2000-02-22 Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití CZ20013000A3 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12274699P 1999-02-26 1999-02-26
US12274899P 1999-02-26 1999-02-26
US12190699P 1999-02-26 1999-02-26
US13099599P 1999-04-23 1999-04-23
US13099499P 1999-04-23 1999-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013000A3 true CZ20013000A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=27537622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013000A CZ20013000A3 (cs) 1999-02-26 2000-02-22 Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6967196B1 (cs)
EP (1) EP1159263A1 (cs)
JP (1) JP2002537376A (cs)
KR (1) KR20020006626A (cs)
CN (1) CN1348442A (cs)
AU (1) AU773273B2 (cs)
BR (1) BR0008965A (cs)
CA (1) CA2366919A1 (cs)
CZ (1) CZ20013000A3 (cs)
HU (1) HUP0201020A3 (cs)
IL (1) IL144781A0 (cs)
MX (1) MXPA01008606A (cs)
NO (1) NO20014135L (cs)
NZ (1) NZ514453A (cs)
PE (1) PE20001542A1 (cs)
PL (1) PL349781A1 (cs)
UY (1) UY26042A1 (cs)
WO (1) WO2000050391A1 (cs)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001026506A (ja) * 1999-04-28 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体
US6586617B1 (en) 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
US6503949B1 (en) * 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1335901B1 (en) 2000-10-17 2010-04-14 Merck Serono SA Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
CA2436526C (en) 2000-12-13 2010-10-19 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
GB0108591D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0108592D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20040192673A1 (en) * 2001-05-05 2004-09-30 Pascale Gaillard N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2003014075A2 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
MXPA04001016A (es) 2001-08-03 2004-05-27 Schering Corp Derivados de sulfonamida como inhibidores de la gamma secretasa.
GB0120347D0 (en) 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RS51155B (sr) * 2001-12-20 2010-10-31 Bristol-Myers Squibb Company DERIVATI α -(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDA KAO INHIBITORI β -AMILOIDA
WO2003055850A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la production/secretion de la proteine amyloide-$g(b)
DE10201392A1 (de) * 2002-01-16 2003-07-31 Bayer Ag Phenylsulfoxide und-sulfone
EP1549306A4 (en) 2002-06-11 2007-06-06 Wyeth Corp PHENYLSULFONAMIDE SUBSTITUTED INHIBITORS OF BETA-AMYLOID PRODUCTION
US6989399B2 (en) 2002-08-01 2006-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Antiamyloid phenylsulfonamides: N-alkanol derivatives
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223040D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP4528125B2 (ja) 2002-10-11 2010-08-18 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド スルホニルアミノ−酢酸誘導体
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
WO2004080952A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Bayer Healthcare Ag Phenylsulfonamid-derivate zur behandlung der alzheimerschen krankheit
NZ542468A (en) 2003-03-31 2009-01-31 Wyeth Corp Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
BRPI0409447A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos fenilalcanóicos substituìdos
ES2308206T3 (es) 2003-05-13 2008-12-01 Schering Corporation N-arilsulfonilpiperidinas con fuentes como inhibidores de gamma-secretasa.
JP4818114B2 (ja) 2003-05-16 2011-11-16 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン類
EP1658264A2 (en) * 2003-06-23 2006-05-24 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
PL379466A1 (pl) 2003-06-30 2006-09-18 Daiichi Sankyo Company , Limited Heterocykliczne pochodne metylosulfonu
CN1863797A (zh) 2003-08-08 2006-11-15 先灵公司 具有苯甲酰胺取代基的环胺bace－1抑制剂
AR045219A1 (es) 2003-08-08 2005-10-19 Pharmacopeia Inc Aminas ciclicas inhibidoras de base - 1 que poseen un sustiuyente heterociclico
GB0323258D0 (en) 2003-10-04 2003-11-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
CA2544350A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
CN1910158A (zh) 2004-01-16 2007-02-07 惠氏公司 含有氮杂环的β淀粉样蛋白生成的杂环磺酰胺抑制剂
WO2005090296A2 (en) 2004-03-11 2005-09-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
EP1761496A2 (en) 2004-03-31 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands
US7667041B2 (en) 2004-05-26 2010-02-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
CN101602741A (zh) 2004-06-30 2009-12-16 先灵公司 作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺
JP2008507538A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 シェーリング　コーポレイション 置換アミドβセクレターゼインヒビター
US7923563B2 (en) 2004-10-26 2011-04-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
EP1805136A1 (en) * 2004-10-28 2007-07-11 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted phenylalkanoic acids
CA2595173A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted heterocyclic sulfonamides
CN101146800A (zh) 2005-01-27 2008-03-19 生物工程大学精神物质实验室 用于治疗阿尔茨海默病的有机化合物，它们的用途和制备方法
EP1867636B1 (en) 2005-04-08 2013-06-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridylmethylsulfone derivative
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
CA2629745A1 (en) 2005-11-24 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. Morpholine type cinnamide compound
PE20071321A1 (es) 2006-01-20 2007-12-29 Schering Corp Bencensulfonil-cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno e inhibidores de gamma secretasa relacionados
US20080045499A1 (en) * 2006-02-06 2008-02-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Preferential Inhibition of Presenilin-1
US9567396B2 (en) 2006-03-07 2017-02-14 Evonik Degussa Gmbh Notch inhibition in the prevention of vein graft failure
US8133857B2 (en) * 2006-03-07 2012-03-13 The Brigham and Women's FHospital, Inc. NOTCH inhibition in the treatment of atherosclerosis
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
CA2646917A1 (en) 2006-04-11 2007-10-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonamide compounds
CA2653940C (en) 2006-05-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
AR062095A1 (es) 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
TW200817319A (en) 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
US20110053995A1 (en) * 2006-11-16 2011-03-03 The Regents Of The University Of California Benzenesulfonanilide compound inhibitors of urea transporters
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
WO2009008980A2 (en) 2007-07-05 2009-01-15 Schering Corporation Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitors
US8618123B2 (en) 2007-07-17 2013-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors
TW200916469A (en) 2007-08-31 2009-04-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Multi-cyclic compounds
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
TW200920362A (en) 2007-09-11 2009-05-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Alkylsulfone derivatives
US8084477B2 (en) * 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
UA103468C2 (ru) 2007-11-20 2013-10-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения циклоалкилокси- и гетероциклоалкилоксипиридина как модуляторы гистаминового рецептора н3
WO2009082437A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
WO2009120783A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 The Johns Hopkins University High affinity inhibitors of hepatitis c virus ns3/4a protease
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
WO2009137657A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl glycinamide derivatives
GB0812969D0 (en) 2008-07-15 2008-08-20 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
TW201020247A (en) * 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
JP5746685B2 (ja) 2009-05-14 2015-07-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ロイコトリエンａ４加水分解酵素のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロアリール部分を２つ有する化合物
EP2493497A4 (en) 2009-11-01 2013-07-24 Brigham & Womens Hospital INHIBITION OF NOTCH FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF OBESITY AND METABOLIC SYNDROME
CN103193691B (zh) * 2012-01-06 2017-08-25 中国科学院上海药物研究所 磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用
WO2013130703A2 (en) * 2012-02-29 2013-09-06 Institute For Hepatitis And Virus Research Binhibitors of hepatitis b virus convalently closed circular dna formation and their method of use
WO2013192078A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthetic pgpg analogs, methods of preparation and methods of use
WO2014049047A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted sulfonamide compounds
AU2014247953A1 (en) 2013-04-05 2015-11-12 Mitobridge, Inc. PPAR agonists
EP3094323A4 (en) 2014-01-17 2017-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
CN104151277A (zh) * 2014-06-30 2014-11-19 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸决奈达隆一种氧化杂质的制备方法
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
US20170360726A1 (en) * 2014-12-05 2017-12-21 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
CN106466313A (zh) * 2015-08-18 2017-03-01 中国科学院上海药物研究所 一类磺酰胺基取代的酰胺类衍生物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途
EP3359528B1 (en) 2015-10-07 2022-01-12 Mitobridge, Inc. Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2017180818A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Mitobridge, Inc. Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP3737382A1 (en) 2018-01-10 2020-11-18 Cura Therapeutics, LLC Pharmaceutical compositions comprising phenylsulfonamides, and their therapeutic applications
WO2020016377A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination for treating cancer
US20220274921A1 (en) * 2019-07-11 2022-09-01 Cura Therapeutics, Llc Phenyl compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
CN112457687B (zh) * 2019-09-06 2022-10-25 台湾永光化学工业股份有限公司 新颖反应性染料
US20230416830A1 (en) 2020-11-16 2023-12-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
CA2261591A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-22 Elie Abushanab Adenosine deaminase inhibitors
AU740263C (en) * 1996-07-22 2002-05-16 Monsanto Company Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US5985930A (en) * 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
US5981168A (en) * 1998-05-15 1999-11-09 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01008606A (es) 2003-05-05
KR20020006626A (ko) 2002-01-23
UY26042A1 (es) 2000-10-31
AU773273B2 (en) 2004-05-20
PE20001542A1 (es) 2001-01-08
IL144781A0 (en) 2002-06-30
PL349781A1 (en) 2002-09-09
HUP0201020A3 (en) 2003-04-28
CA2366919A1 (en) 2000-08-31
NO20014135D0 (no) 2001-08-24
US6967196B1 (en) 2005-11-22
JP2002537376A (ja) 2002-11-05
NO20014135L (no) 2001-09-27
EP1159263A1 (en) 2001-12-05
NZ514453A (en) 2003-04-29
CN1348442A (zh) 2002-05-08
BR0008965A (pt) 2002-02-26
AU3241000A (en) 2000-09-14
WO2000050391A1 (en) 2000-08-31
HUP0201020A2 (hu) 2002-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013000A3 (cs) Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití
KR100688740B1 (ko) 프로테아제 억제제로서의 ｎ-시아노메틸 아미드
US7166590B2 (en) Amino acid derivatives
US8513253B2 (en) α-(N-sulfonamido)acetamide derivatives as β-amyloid inhibitors
EP1988083B1 (en) Triazole derivative
AU687558B2 (en) Substituted sulfonamides as selective beta 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US8633175B2 (en) Compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
AU4797000A (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
KR100678999B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
KR100640984B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
AU3478500A (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
CZ20012849A3 (cs) Inhibitor metaloproteáz kyselina sulfamátohydroxamová
KR20160121572A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 1,2-치환된 사이클로펜탄
AU781339B2 (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
CA2509456A1 (en) Substituted alkyl amido piperidines
US20040229858A1 (en) VLA-4 inhibitor compounds
US20050119245A1 (en) GlyT2 modulators
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6177454B1 (en) Amide derivatives and medicinal compositions thereof
EP3911645B1 (en) 5-membered heteroaryl compounds containing a hydroxamate moiety and their use
CA2603030C (en) Benzyloxypropylamine derivative
AU737329B2 (en) Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
ZA200106646B (en) Novel sulfonamide compounds and uses thereof.