MXPA06001558A - Inhibidores de amina ciclica bace-1 que poseen un sustituyente heterociclico. - Google Patents

Inhibidores de amina ciclica bace-1 que poseen un sustituyente heterociclico.

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Abstract

Se describen compuestos novedosos de formula (ver formula) o una de sus sales o solvato aceptable para uso farmaceutico, en la cual R1 es formula (I) X es -O-, -C(R14)2- o -N(R)-; Z es -C(R14)2- o -N(R)-; t es 0, 1, 2 o 3; cada R y R2 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; cada R14 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR35, -N(R24)(R25) o -SR35; R41 es alquilo, cicloalquilo, -SO2(alquilo), -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo o -alquil-NH-C(O)CH3; y las variables restantes son segun lo definido en la memoria; tambien se escriben composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de formula I y metodos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas con compuestos de formula I; tambien se describen composiciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento que comprenden compuestos de formula I en combinacion con otros agentes utiles para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas.

Description

INHIBIDORES DE AMINA CICLICA BACE-1 QUE POSEEN UN SUSTITUYENTE HETEROCICLICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de amina cíclica BACE-1 que poseen un sustituyente heterocíclico, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
ANTECEDENTES La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es en instancia final fatal. El avance de la enfermedad está asociado con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el criterio. Los cambios de comportamiento, que incluyen confusión, depresión y agresión, también se manifiestan a medida que la enfermedad progresa. Se considera que la disfunción cognitiva y de comportamiento se originan de la función neurológica alterada y la pérdida neuronal en el hipocampo y en la corteza cerebral. Los tratamientos de AD disponibles en la actualidad son paliativos y aunque alivian los trastornos cognitivos y de comportamiento, no evitan el progreso de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de tratamientos de AD que detengan el avance de la enfermedad. Las características patológicas de la AD son el depósito dé placas extracelulares ß-amiloides (?ß) y los entrecruzamientos intracelulares neurofibrilares conformados por proteína tau anormalmente fosforilada. Los individuos que padecen AD muestran depósitos característicos de ?ß, en regiones cerebrales que se sabe que son importantes para la memoria y la actividad cognitiva. Se considera que ?ß es el agente causal fundamental de la pérdida y disfunción de las células neuronales que se asocia con el deterioro del conocimiento y del comportamiento. Las placas amiloides consisten predominantemente en péptidos ?ß compuestos por 40-42 residuos de aminoácido, que derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloidea (APP). APP se procesa mediante actividades múltiples distintivas de proteasa. Los péptidos ?ß provienen de la escisión de APP por la ß-secretasa en la posición que corresponde al extremo N-terminal de ?ß, y en el extremo C-terminal mediante la actividad de ?-secretasa. APP también se escinde por la actividad de la a-secretasa que da lugar al fragmento no amiloidogénico secretado conocido como APP soluble. Se ha identificado una aspartil proteasa conocida como BACE-1 como la ß-secretasa responsable de la escisión de APP en la posición correspondiente al extremo N-terminal de los péptidos ?ß. La evidencia bioquímica y genética acumulada respalda un papel central de ?ß en la etiología de AD. Por ejemplo, se ha demostrado que ?ß es tóxica para las células neurológicas in vitro cuando se inyecta en cerebros de roedores. Además, son conocidas las formas heredadas de aparición temprana de AD, en las cuales se encuentran presentes mutaciones bien definidas de APP o de las presenilinas. Estas mutaciones refuerzan la producción de ?ß y son consideradas causantes de la AD. Como los péptidos ?ß se forman como resultado de la actividad de una ß-secretasa, la inhibición de la enzima BACE-1 debería Inhibir la formación de los péptidos ?ß. Por lo tanto, la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico al tratamiento de la AD y de otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas originadas por el depósito de placas ?ß. Los inhibidores de amina sustituida BACE-1 se describen en WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WP 02/02518 y WO 02/02520. Los inhibidores de renina que comprenden un resto (1-amino-2-hidrox¡-2-heterocíclico)etilo se describen en WO 89/03842. WO 02/088101 describe los inhibidores de BACE descritos funcionalmente como compuestos por cuatro restos hidrófobos, al igual que una serie de compuestos que con preferencia comprenden un resto heterocíclico o heteroarilo.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que poseen la fórmula estructural I o una de sus sales o solvatos aceptable para uso farmacéutico, en la cual R1 es X es -O-, -C(R14)2- o -N(R)-¡ Z es -C(R14)2- o -N(R)-; t es 0, 1 , 2 o 3; cada R se selecciona independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o heteroarilo; cada R14 se selecciona independientemente del grupo conformado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR35, -N(R2 )(R25) y -SR35; R4 es alquilo, cicloalquilo, -S02(alquilo), -C(0)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo o -aiquiI-NH-C(0)CH3; y en el cual I, n, m, Y, y R6, R7, R8, R9, R10, R11, R 2 y R 3 son según lo definido en los siguientes grupos (A) a (C): (A) cuando I es 0-3; n es 0-3; m es 0 o m es 1 e Y es -C(R30)(R31)-; y la suma de I y n es 0-3: (i) R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -N02, -CN, -N(R15)(R16), - OR17, -SR17, -C(0)R18, -N(R15)-C(0)R17, -C(0)OR17, -C(0)N(R 5)(R16), -O-C(0)R17 y -S(0)1-2R18; y R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R18 y -C(0)OR17; o (i¡) R7 y R9, junto con los carbonos del anillo a los que se encuentran unidos, forman un cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo fusionado y R6, R8, R 0, R11, R 2 y R13 son según se define en (A)(¡); o R10 y R11, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o R12 y R 3, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o (iii) R6 y R7, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(=0)-, y R8, R9, R10, R1 , R 2 y R13 son según lo definido en (A)(i); o (iv) R8 y R9, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(=0)-, y R6, R7, R10, R11, R12 y R13 son según lo definido en (A)(i); (B) cuando I es 1 ; n es 0-2; y m es 0: R6 y R8, junto con los carbonos del anillo a los cuales se encuentran unidos, forman un grupo arilo fusionado o un grupo heteroarilo fusionado, R7 y R9 forman un enlace, y R 0, R11, R12 y R13 son según lo definido en (A)(¡); (C) cuando I es 0-3; n es 0-3; m es 1 e Y es-O-, -NR19-, -S-, -SO- o -S02-; y la suma de I y n es 0-3: R6, R7, R8, R9, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)N(R15)(R16), -C(0)R18, -C(0)OR17 y -0-C(0)R17; y R10 y R1 son según lo definido en (A)(i), o R10 y R11, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o R12 y R 3, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es-O- o -NR19-, R6 y R7, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR19-, R8 y R9, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; donde R15 es H o alquilo; R16 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; o R15 y R16, junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo; R17 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; R18 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquiio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R24)(R25); R19 es H, alquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR18, -C(0)OR4°, -SOR18, -S02R18 o -CN; R24 y R25 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R24 y R25 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R30 es H, alquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO2, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 o -S(0)1-2R18; R31 es H o alquilo; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquiio, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R 1, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24, R25 y R30 son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R32 seleccionados independientemente del grupo conformado por halo, alquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N02) -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R33)(R34), -NH(cicloalquilo), aciloxi, -OR35, -SR35, -C(0)R36, -C(0)OR35, -PO(OR35)2, -NR35C(0)R36, -NR35C(0)OR39, -NR35S(0)o-2R39, y -S(O)0.2R39; o dos grupos R32 en el mismo átomo de carbono del anillo en cicloalquilo, cicloalquilaiquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo juntos forman =0; R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H y alquilo; R35 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilaiquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o aiquinilo; R36 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilaiquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, aiquinilo o -N(R37)(R38); R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y aiquinilo; o R37 y R38 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R39 es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o aiquinilo; y R40 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilaiquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención comprende el método para inhibir BACE- que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. También se reclama el método para inhibir la formación, o formación y depósito, de placas ß-amiloides en, sobre o alrededor de un tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro) que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesite dicho tratamiento. Más específicamente, la invención comprende el método para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En especial, la invención comprende el método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención comprende el método para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un compuesto seleccionado del grupo conformado por inhibidores de ß-secretasa que no sean aquellos de fórmula I, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de gamma-secretasa, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato, inhibidores de la colinesterasa y anticuerpos anti-amiloides. En un aspecto final, la invención se refiere a un equipo que comprende en recipientes separados de un envase único, composiciones farmacéuticas para emplear en combinación, en las cuales un recipiente comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y un segundo recipiente comprende un inhibidor de ß-secretasa diferente a los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de la colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, las cantidades combinadas son una cantidad efectiva para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En referencia a la fórmula I anterior, los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los cuales R3, R4 y R5 son hidrógeno y R2 es arilalquilo; alquilo o cicloalquilalquilo; se prefieren mayormente los compuestos en los cuales R2 es opcionalmente bencilo sustituido, en especial di-fluorobencilo. La porción "R1" de los compuestos de fórmula I se selecciona con preferencia de: cuales t es 1 y X es-C(R )2- o se prefiere especialmente -N(R)-. Las modalidades preferidas adicionales de R1 son las siguientes: (1a): , en la cual R es con preferencia alquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente, alquenilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, o heteroarilalquilo, y R14 es con preferencia hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o bencilo. Cuando R es arilalquilo en la estructura (1a), es con preferencia bencilo sustituido opcionalmente o feniletilo sustituido opcionalmente, en el cual los sustituyent.es opcionales son 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente de halo, alquilo, alcoxi y haloalquilo. Asimismo, cuando R es heteroarilalquilo en la estructura (1a), la porción heteroarilo con preferencia se selecciona de piridilo, furanilo, tienilo o tiazolilo, y la porción alquilo es con preferencia metilo. Los grupos R preferidos especialmente en la estructura (1a) son alquilo, alcoxialquilo y cicloalquilalquilo; los grupos R preferidos especialmente en la estructura (1a) son hidrógeno y alquilo, en especial en los cuales un R14 es hidrógeno y el otro es hidrógeno o alquilo. (1b) , en el cual, con preferencia, cada R se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo y bencilo. (1c) en el cual R con preferencia es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o bencilo. (1d) en el cual cada R se selecciona, con preferencia, independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo y bencilo. (1e) 0 R i* , en el cual R es con preferencia, hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o bencilo. (1f) · en el cual r41 es -C(0)-alqu¡lo, -C(0)-cicloalquilo o -S02- alquilo. d g) R o , en el cual R es con preferencia hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, R cicloalquilalquilo o bencilo y R14 es con preferencia alcoxi.
Cuando R1 es R-h N — /- 5 o R14 con preferencia alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o bencilo y R14 es con preferencia alcoxi. Los sustituyentes R32 preferidos se seleccionan del grupo conformado por halo, alquilo, OH, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, CN, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, fenilo y bencilo. También se prefieren los compuestos en los cuales los dos sustituyentes R32 en el mismo carbono del anillo en un grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo forman =0. Las siguientes son modalidades preferidas adicionales de la invención: 1) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son según lo definido anteriormente en la breve descripción de la invención y R6 a R13, l, m, n e Y son según lo definido en (A); 2) compuestos de fórmula I en los cuales R a R5 son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R6 a R13, I, m, n e Y son según lo definido en (A); 3) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son según lo definido anteriormente en la breve descripción de la invención y R6 a R 3, 1, m, n e Y son según lo definido en (B); 4) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son las definiciones preferidas definidas antenormente y R6 a R13, I, m, n e Y son según lo definido en (B); 5) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son según lo definido anteriormente en la breve descripción de la invención y R6 a R13, I, m, n e Y son según lo definido en (C); 6) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R6 a R 3, I, m, n e Y son según lo definido en (C). En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en los cuales m es cero; la suma de I y n es 1 o 2; y R6, R7, R8, R9, R 0, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno; o en los cuales R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R13 son cada uno hidrógeno y R12 es metilo; o en los cuales R6, R7, R8, R9, R 0 y R1 son cada uno hidrógeno y R12 y R13 juntos son =0; o en los cuales R6, R7, R8, R9, R12 y R13 son cada uno hidrógeno y R10 y R11 son =0. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en los cuales m es cero; n es 1 y la suma de n y I es 1 o 2; Rs, R9, R10, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno; y R7 y R8 son según lo definido en la breve descripción de la invención. Se prefieren más los compuestos de fórmula I, definición (A), en los cuales m es cero; n es 1 y la suma de n y I es 1 o 2; R6, R9, R 0, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H y -OR 7 en los cuales R17 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. Una definición preferida para R17 es arilalquilo, en especial bencilo, en la cual la porción de arilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo conformado por halo y alcoxi. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en los cuales m es cero; I es 1; n es 1 o 2; R7 y R9 forman un grupo cicloalquilo fusionado; y R6, RB, R 0, R1 , R12 y R 3 son cada uno hidrógeno. Con preferencia, R7, R9 y los carbonos a los cuales se encuentran unidos forman un anillo ciclopropilo. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en los cuales m es 1; Y es -C(R30)(R31)-; I es 0; n es 1 ; R6, R7, R8, R9, R12 y R13 son cada uno hidrógeno; y R30 y R31 son según lo definido en la breve descripción de la invención. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (B), en los cuales m es cero; I es 1 y n es 1 o 2; R6 y R8 forman un grupo arilo fusionado; R7 y R9 forman un enlace; y R10, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (C), en los cuales m es 1 ; I es 0-3 y n es 0-3, siempre que la suma de I y n sea 1-3; Y es -O-, -NR19-, -S-, -SO- o -S02-, en los cuales R19 es alquilo, arilalquilo o -^S02R18, siendo los grupos arilalquilo preferidos bencilo y fluorobencilo y los grupos R18 preferidos arito y heteroarilo, en especial fenilo, piridilo, tienilo e imidazolilo; y R6, R7, R8, R9, R10, R 1, R12 y R13 son cada uno hidrógeno, o R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno y R6 y R7 juntos son =O, o R6, R7, R9, R10, R11 y R13 son cada uno hidrógeno y R8 y R12 son según lo definido en la breve descripción de la invención. Con mayor preferencia, Y es -NR19- u -O-, siendo -NR19- el de mayor preferencia. En una modalidad especialmente preferida, m es 1 ; Y es-NR19-; I es 0; n es 1 ; R8, R9, R12, y R13 son H; y R6 y R7 juntos son =0. En otra modalidad especialmente preferida, m es 1 ; Y es -NR19-; I es 0; n es 0; R8 y R9 son H; y R6 y R7 juntos son =O. Las modalidades preferidas específicas de la invención de la porción anillo cicloamino son: (i)) en las cuales: R es H, OH, alcoxi, fenoxi o benciloxi sustituido opcionalmente; R12 es H o alquilo, con preferencia H; R19 es alquilo sustituido opcionalmente, -S02R18, -C(0)R18 o heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, preferentemente alquilo, bencilo sustituido opcionalmente, benzoilo, (heteroarilo sustituido opcionalmente)alquilo, -S02alquilo, -S02(fen¡lo sustituido opcionalmente), -S02-nafti!o, (fenil-alquenil)-S02-, -S02-(bencilo sustituido opcionalmente), -S02-(heteroarilo sustituido opcionalmente), fenilo, -C(0)alquilo, -C(0)-(fenilo), -C(0)-heteroar¡lo, -C(0)N(alquilo)2, -C(0)-0-bencilo, -S02-(sustituido opcionalmente heteroarilo), alquilo sustituido con C(0)-heterocicloalquilo, alquil-C(0)-N(aquilo)2 y alquil-C(0)-NH2; y R30 es -OC(0)-alqu¡lo, fenilo sustituido opcionalmente, fenilalquilo sustituido opcionalmente, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi, o -C(0)-0-alquilo, con mayor preferencia, alcoxi o alcoxialcoxi; en los cuales los sustituyentes opcionales sobre el fenilo son sustituyentes R32 seleccionados del grupo conformado por halo, alquilo, -C(0)CH3, fenilo, -COO-alquilo, alcoxi, haioalquilo, fenoxi, -CN, -S02-alquilo y -NHC(0)aIquilo; en el cual los sustituyentes opcionales sobre bencilo son sustituyentes R32 seleccionados del grupo conformado por halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; en los cuales heteroarilo se selecciona del grupo conformado por piridilo, pirazolilo, oxazoiiio, tiazolilo, pirazinilo, tienilo e imidazolilo y los sustituyentes opcionales sobre el heteroarilo se seleccionan de alquilo, halo, -COO-alquilo, heteroarilo y NHC(0)alquilo. Las modalidades específicas que se prefieren mayormente de la porción amino cíclica son , en las cuales los sustituyentes son según lo definido en el párrafo inmediatamente anterior, con preferencia especialmente por las anteriores. La estereoquímica preferida de los compuestos de fórmula I es aquella que se muestra en la fórmula IA: Según se empleó anteriormente, y a lo largo de la especificación, se entenderá que la siguiente terminología, salvo que se especifique lo contrario, posee los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo de mayor preferencia contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena recta de alquilo. "Alquilo inferior" significa un grupo que posee de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Los grupos R32- de alquilo sustituido incluyen fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo . "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que al menos uno de los grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena lineal de alquenilo. "Alquenilo inferior" significa que aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena pueden ser rectos o ramificados. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-met¡lbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo aiifático que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo poseen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutiniio, n-pentinilo y decinilo. "Arilo" (que algunas veces se abrevia "ar") significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R32 que pueden ser los mismos o diferentes, y que son según se definió en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en los cuales de uno a cuatro átomos del anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos que se prefieren contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes R32 que pueden ser los mismos o diferentes, y son según lo definido en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heteroarilo significa que se encuentra presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, im¡dazo[1 ,2-a]piridiniIo, ¡midazo[2,1-bjtiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, banzoxadiazolilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo de alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto de origen es a través del alquilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo que se prefieren contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes R32 que pueden ser los mismos o diferentes, y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo y similares. "Halo" significa grupos de fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere fluoro, cloro o brom · . -> - . "Haloalquilo" ssgún ~«¾ -.-.nieriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplazan con un grupo halo definido anteriormente. Los sustituyentes en los anillos definidos anteriormente también incluyen un anillo cíclico de 3 a 7 átomos del anillo de los cuales 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo arilo, heteroariio o heterociclilo por sustitución de manera simultánea de dos átomos de hidrógeno del anillo en dicho anillo arilo, heteroariio o heterociclilo. Ejemplos no limitativos incluyen: , y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en los cuales 1-3, con preferencia 1 o 2 de los átomos en el sistema de anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No se encuentran presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente se encuentra presente como un átomo del anillo. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes R32 que pueden ser los mismos o diferentes, y son según se definió en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los heteroarilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados heteroarilalquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto de origen es a través del alquilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el cual los diversos grupos son según se definió anteriormente. El enlace al resto de origen es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace al resto de origen es a través del oxígeno del éter. "Cicloalquilo fusionado" significa que un anillo cicloalquilo está fusionado a la porción amino cíclica de los compuestos de fórmula I, por ej. un compuesto que posee la estructura De manera similar, "heterocicloalquilo fusionado" significa que fusiona un grupo heterocicloalquilo a la porción amino cíclica de compuestos de fórmula I, por ej. un compuesto que posee la estructura Cuando "Y" es un heteroátomo, R7, R9 y los carbonos a los cuales están unidos pueden formar un anillo fusionado en el cual "Y" es el único heteroátomo, o R7, R9 y los carbonos a los cuales están unidos pueden formar un anillo que comprende uno o dos heteroátomos adicionales, por ej., "Arilo fusionado" significa que un grupo arilo se fusiona a la porción amino cíclica de los compuestos de fórmula I, por ej. un compuesto que posee la estructura "Heteroarilo fusionado" significa una estructura similar, en la cual, por ejemplo, el anillo fenilo se reemplaza por piridilo. La porción del anillo cicloamino de los compuestos de fórmula I, es decir, la porción del compuesto que posee la estructura puede poseer 1 o 2 sustituyentes oxo, es decir, cuando R10 y R , o R6 y R7, o R8 y R9, o R12 y R13 forman grupos -C(O)- con los carbonos a los cuales están unidos, uno o dos de dichos grupos se pueden encontrar presentes en el anillo siempre que se cumplan las condiciones en (C) (es decir, un grupo -C(O)- no es adyacente a Y = -S(O)0-2-)- Por ejemplo, R6 y R7, y R12 y R13 pueden formar cada uno grupos -C(O)- con los carbonos a los cuales están unidos cuando m es 0 y R8, R9, R10 y R 1 son hidrógeno. El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados, en posición o posiciones disponibles. Con relación a la cantidad de restos (por ej., sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, salvo que se defina de otra manera, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que pueden haber tantos restos como se permita químicamente, y la determinación de la cantidad máxima de dichos restos se encuentra dentro del conocimiento de aquellos expertos en la técnica. Con relación a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un compuesto de fórmula I", se pueden administrar de uno a tres compuestos de fórmula I al mismo tiempo, con preferencia uno. Según se emplea en la presente, se entiende que el término "composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, al igual que cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La línea ondulada como un enlace en general indica una mezcla de, o de cualquiera de, los posibles isómeros, por ej., que contienen la estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo, tales como, por ejemplo: indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Como se sabe en la técnica, un enlace dibujado a partir un átomo en particular en el cual no se muestra un resto en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo unido a través de aquel enlace al átomo, salvo que se determine de otra manera. Por ejemplo: Se debe tener en cuenta que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualquier cuadro en la presente posee el átomo o átomos de hidrógeno para cumplir con las valencias. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también son considerados en la presente. El término "profármaco", según se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor del fármaco que, al administrarlo a un sujeto, sufre una transformación química mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Se provee una discusión sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales se incorporan a la presente a modo de referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas del solvente. Esta asociación física comprende grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión a hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato se podrá aislar, por ejemplo cuando uno o más moléculas del solvente se incorporan en el reticulado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" comprende tanto la fase de la solución y los solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solventes adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula del solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad efectiva terapéuticamente" se emplea para describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva para la inhibición de BACE-1 y por lo tanto, que produce el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Los compuestos de fórmula I forman sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia en la presente a un compuesto de fórmula I incluye la referencia a sus sales, salvo que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, al igual que sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro dei término "sal(es)" según se emplea en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables fisiológicamente), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Se discuten los ácidos (y bases) que en general son considerados adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos), por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properíies, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, págs. 330-331. Estas descripciones se incorporan a la presente a modo de referencia a las mismas. Sales ácidas de adición que sirven de ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, sulfates de metilo, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, sulfonatos (tales como aquellos que se mencionan en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares. Sales básicas que sirven de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabiet¡l)et¡Iendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatas de dialquilo (por ej. sulfatas de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Se pretende que todas dichas sales de ácidos y bases sean sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Los compuestos de fórmula I, y sus sales, solvatos y profármacos, puede existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Todos los esteroisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos al igual que las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros, y formas diastereoméricas, son considerados dentro del alcance de la presente invención. Los esteroisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, no contener en esencia otros isómeros, o pueden estar combinados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros esteroisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden poseer la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones de IUPAC 974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, esteroisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos inventivos. Para el aspecto de la combinación, se contempla el uso de cualquier inhibidor de ß-secretasa diferente de aquellos de fórmula I; la actividad inhibidora de ß-secretasa se puede determinar mediante los procedimientos que se describen más adelante. Los inhibidores típicos de ß-secretasa incluyen, pero sin limitación, a aquellos descritos en WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 y WO 02/088101. Los inhibidores de gamma-secretasa para uso en la combinación de la presente invención se pueden determinar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los inhibidores típicos de gamma-secretasa incluyen, pero sin limitación, aquellos descritos en WO 03/013527, US 6,683,091 , WO 03/066592, USSN 10/663,042, presentada el 16 de septiembre de 2003, WO 00/247671, WO 00/050391, WO 00/007995 y WO 03/018543. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa para uso en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen las "estatinas," por ej. atorvastatina, lovastatina, simvistatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina. Los inhibidores de colinesterasa para uso en la combinación incluyen inhibidores de la acetil- y/o butirilcolinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina. Los agentes anti-inflamatorios no esteroideos para uso en combinación con compuestos de fórmula I incluyen ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, diflunisal, etodolac, flurbiprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, nabumetona, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetin, celecoxib y rofecoxib. Un antagonista adecuado de los receptores de N-metil-D-aspartato es, por ejemplo, memantina. Anticuerpos anti-amiloides se describen, por ejemplo, en Hock et al, Nature Medicine, 8 (2002), p. 1270-1275. Los compuestos de fórmula I se puede preparar usando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción muestran procedimientos típicos, pero aquellos expertos en la técnica reconocerán que también son adecuados otros procedimientos. En los siguientes Esquemas y en los Ejemplos, se emplean las siguientes abreviaturas: metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butilo: Bu; bencilo: Bn cromatografía líquida de alta presión: HPLC cromatografía liquida-espectroscopia de masa: LCMS cromatografía de capa delgada: TLC cromatografía preparativa de capa delgada: PTLC temperatura ambiente: RT hora: h minuto: min tiempo de retención: tR 1-hidroxibenzotriazol: HOBt metilyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-eti!carbodiimida: EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDC hexafluorofosfato benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio: PyBOP acetato de etilo: EíOAc tetrahidrofurano: THF ?,?-dimetilformamida: DMF n-butillitio: n-BuLi 1-hidrox¡-1 -oxo-1 ,2-benzod¡oxol-3(1H)-ona: IBX trietilamina: NEt3 o Et3N triflato de dibutilboro: Bu2BOTf metano!: MeOH dietiléter: Et20 ácido acético: AcOH difenilfosforil azida: DPPA isopropanol: ¡PrOH alcohol bencílico: BnOH 1 -hid roxi-7-azabenzotriazol : HOAt hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,IN'-tetrametiluronio: HATU ácido trifluoroacético: TFA butiloxicarbonilo terciario: Boc benciloxicarbonilo: Cbz dimetilsulfóxido: D SO diisopropiletilamina: DIEA diisopropilamida de litio: LDA tris-(2-aminoetil)aminometilo poliestireno (PS-trisamina) metilisocianato poliestireno (PS-NCO) Esquemas Generales En el Esquema 1 , se agrega un derivado de 2-carboxaldehído de amina cíclica a una acil-oxazolidinona de Evans que posee un grupo R2 apropiado. La escisión del producto II de oxazolidinona y la redisposición de Curtius del ácido carboxílico resultante III da una oxazolidinona IV. La hidrólisis base de la oxazolidinona IV para dar V y la derivación de la amina primaria de V mediante, por ejemplo, acilación, da un intermediario VIII. La eliminación del grupo protector de la amina cíclica da el producto deseado. Alternativamente, VI se forma mediante la protección del grupo hidroxilo de III. La redisposición de VI y la captura del isocianato del intermediario con alcohol bencílico da Vil que se puede desproteger para dar el intermediario V. En los esquemas, se emplea la variable "Rx" en lugar de las variables R6-R13 para simplificar las estructuras. "PG" se refiere a un grupo protector de amina. Ejemplos de grupos protectores de amina adecuados son Boc y Cbz; Bn también se puede emplear para aminas secundarias y (Bn)2 también se pueden emplear para aminas primarias (en cuyo caso, la porción PG-NH- de las estructuras que se muestran en los esquemas siguientes serían (PG)2-N-, es decir, (Bn)2-N-).
ESQUEMA 1 N-derivatization amina cíclica deprotection \ El Esquema 2 muestra otro método de síntesis de los compuestos deseados, en el cual se agrega el anión generado a partir de un 3-oxo derivado de amina cíclica a un derivado de -aminoaldehído protegido para dar un aducto IX. La desprotección de IX seguida de derivación de la amina primaria, seguida por la eliminación del grupo protector de la amina cíclica, da el producto deseado.
ESQUEMA 2 P En el Esquema 3, se agrega un derivado de litio de una 2-halopiridina a un derivado protegido de a-aminoaldehído para dar un aducto X. Se desprotege la amina primaria protegida de X y la amina resultante se acila al derivado XI deseado. La hidrogenación del anillo de piridina da un derivado de piperidina, el nitrógeno del cual se pueden proteger para facilitar la purificación para dar XII. La desprotección de la amina cíclica XII da el producto deseado.
ESQUEMA 3 En el Esquema 4, se agrega un derivado 2-litio de 4-cloropiridina a un aminoaldehído protegido para dar el intermediario XIII. El sustituyente cloro de XIII puede ser desplazado por un alcóxido (R17x-OH, en el cual R 7x es según lo definido para R17, pero no H) para dar un éter XIV. La desprotección y derivación de la amina primaria, seguida de reducción del anillo de piridina da el correspondiente producto de piperidina.
ESQUEMA 4 1. desprotección H ?H H 2. derivar amina H2, Pt02 En el Esquema 5, se agrega XV litiado a un N,N-dibenc¡l aminoaldehído protegido para dar un producto XVI. La remoción del grupo protector ?,?-dibencilo de XVI mediante hidrogenólisis seguida de reducción del grupo oxo de la piperazinona con borano-dimetiisulfuro da un producto de piperazina XVII. La derivación de la amina primaria de XVII y la hidrogenólisis de! grupo bencilo de la piperazina da el intermediario XVIII. La derivación del nitrógeno de la piperazina de XVIII seguida de desprotección da el producto de piperazina.
ESQUEMA 5 acilación El Esquema 6 es una variación del Esquema 5, en el cual el grupo oxo de XVI se remueve mediante reducción con borano-dimetilsulfuro seguido por la remoción de los grupos N-bencilo para dar una diamina XIX. La introducción de Rx mediante la derivación de la amina secundaria de XIX para dar XX, seguida por la introducción de R1 y la desprotección da los productos. De manera alternativa, la amina primaria de XIX se puede proteger mediante la formación de imina para dar XXI. La introducción de Rx mediante derivación de la amina secundaria de XXI, seguida por la desprotección de la amina primaria da XXII. El Intermediario XXII se deriva mediante la introducción de R1 y desprotección para dar el producto deseado.
ESQUEMA ß 1. N-deri 2. H+ Las condiciones para los análisis de LCMS y RP-HPLC en las preparaciones y ejemplos que se encuentran a continuación son las siguientes: Condiciones A Gradiente de 5 minutos de CH3CN/H20 10%?95% con 0.1% de TFA, después 2 min ¡socráticos en CH3CN/H20 95% con 0.1% de TFA, 1.0 ml/min de caudal de flujo sobre una columna analítica C18 de fase inversa.
Condiciones B Gradiente de 10%?95% CH3CN/H20 con 0.1 % HC02H ml/min de caudal de flujo en una columna preparativa C18 de fase inversa Condiciones C Gradiente de 5%?95% CH3CN/H20 con 0.1 % HC02H ml/min de caudal de flujo en una columna preparativa C18 de fase inversa PREPARACION 1 De acuerdo con la literatura (Kruse et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 486-494), se hidrogenó una solución de ácido 3,5-difluorocinámico (9.94 g, 53.9 mmoles) en THF (100 mi) sobre Pd 10%/C (1.50 g) a 3.51 kg/cm2 de presión de H2 durante 5 h a RT. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar el ácido 3-(3,5-difluoro-fenil)propiónico (10.9 g, 100%). Se agregó lentamente cloruro de oxalilo (13 mi, 150 mmoles) a una solución del ácido (10.9 g, 53.9 mmoles) en THF (220 mi) a 23°C, seguido de la adición de una cantidad catalítica de DMF (1 gota). Después de 90 m¡n a RT, se eliminaron los volátiles a presión reducida y el residuo resultante se coevaporó dos veces con benceno seco para dar cloruro de 3-(3,5-difIuorofenil)-propionilo como un aceite amarillo (1 1.91 g, 100%). El cloruro ácido se empleó para el paso siguiente sin más purificación. Se llevó a cabo la acilación en analogía con la literatura (Pettit et al. Synthesis (1996), 719-725). Una solución de (S)-(-)-4-isopropil-2-oxazo!idinona (6.46 g, 50 mmoles) en HF (150 mi) se agitó bajo argón y se enfrió a -78 °C. Se agregó n-BuLi (2.45 M en hexanos, 20.8 mi, 50.96 mmoles) gota a gota, seguido de una solución del cloruro de 3-(3,5-difluorofenil)-propionilo preparado previamente en THF (8 mi). Después de calentar la reacción a 23°C durante 15 h, la reacción se desactivó con NH4CI (30 mi) acuoso saturado, seguido de la eliminación de los volátiles in vacuo. La suspensión se extrajo con CH2CI2 (2x), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH (2x) 1 M y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (15?30% EtOAc/hexanos) dio el producto (14.27 g, 48 mmoles, 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.73 (m, 2 H), 6.59 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.17-4.25 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.93 (m, 2 H), 2.30 (m, 1 H), 0.86 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.80 (d, 3 H, J = 6.8 Hz). LCMS (Condiciones A): tR = 4.47 min: 595 (2M+H)+, 298 (M+H)+.
PREPARACION 2A Se calentó una mezcla de ácido itacónico (13.0 g, 100 mmoles) y n-but¡lamina (7.31 g, 100 mmoles) en tolueno (100 mi) en un tubo sellado a 120 °C durante 22 h. La mezcla se enfrió a RT y se agregó NaOH 1 N (400 mi). Se lavó la capa acuosa con Et20 (2x 200 mi), se acidificó con HCI conc. (40 mi), y se extrajo con Et20 (3x200 mi). La capa Et2Ü combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y se secó in vacuo para dar el producto (12.0 g, 65%). MS m/e 186 (M+H)+. Usando un procedimiento análogo y la amina apropiada, se prepararon los siguientes ácidos en forma racémica, salvo que se especifique de otra manera: PREPARACION 2JJ Se calentó una mezcla de ácido ¡tacónico (13.0 g, 100.0 mmoles) y amina de alilo (5.71 g, 00 mmoles) en tolueno anhídrido (100 mi) en un tubo sellado a 125 °C durante 16 h. Después de que la mezcla se enfrió a RT, se agregó NaOH 1 acuoso (400 mi) y la capa acuosa se extrajo con éter (2x200 mi). Se acidificó la capa acuosa con HCI conc. para pH 1 y se extrajo con éter (10x300 mi). Se concentró la porción orgánica combinada y se disolvió el residuo con CH2CI2 (200 mi) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4, se concentró y se liofilizó para dar un sólido amarillo claro (9.60 g, 57%). MS m/e 170 (M+H)+.
Se agregó cloruro de pivaloilo (6.45 g, 53.5 mmoles) a una solución del producto del Paso 1 (8.60 g, 50.9 mmoles) y Et3N (15.4 g, 153 mmoles) en THF anhidro (200 mi) a -45 °C. La mezcla se agitó a-45 °C durante 1 h y luego se agregó en una suspensión de LiCI (4.75 g, 112 mmoles) y (S)-4-bencil-2-oxazolidinona (9.02 g, 50.9 mmoles) en THF (100 mi). La mezcla resultante se agitó a RT durante 16 h y se filtró. Se concentró el filtrado, se disolvió en EtOAc (700 mi), y se lavó con HCI 1 N (200 mi), NaHC03 saturado (200 mi), y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, gradiente EtOAc/Hexanos 0-75%) para dar el producto (7.20 g, 43%). MS m/e 329 ( +H)+.
Paso 3 Se agregó H202 30% (4 mi) y LiOH (0.672 g, 16.0 mmoles) a una solución del producto del Paso 2 (2.63 g, 8.01 mmoles) en THF (30 mi) y agua (8 mi) en un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó a 0 °C durante 7 h. Se agregó bisulfuro de sodio acuoso 10% (40 mi) y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. Se concentró la mezcla y el residuo se dividió entre NaOH 1 N (8 mi) y CH2CI2 (2x100 mi). La capa acuosa se acidificó a un pH 2 a 0 °C y se extrajo con éter (5x100 mi). La porción orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto (1.00 g, 74%). MS m/e 170 (M+H)+.
Usando la lactama de partida apropiada y, esencialmente, el mismo procedimiento, se obtuvieron las siguientes Preparaciones.
PREPARACION 3A Se agregó bis(trimetils¡lil)am¡da de litio 1.0M en hexanos (13.0 mi) a una solución congelada de la Preparación 2A (1.148 g, 6.20 mmoles) en THF anhidro (20 mi). La mezcla se agitó en un baño de hielo agua durante 30 min., a RT durante 2 h, y luego se enfrió en un baño de hielo seco-acetona. Se agregó yodoetano y se permitió que la mezcla se caliente a RT lentamente y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (45 mi) y se lavó con agua congelada (60 mi). La capa acuosa se acidificó con HCI conc. a un pH=1-2 y se extrajo con EtOAc (2x60 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi), secó ( gS04), y se concentró. El residuo se tomó en CH2CI2 (20 mi) y se agregó cloruro de oxalilo (0.53 mi, 6.0 mmoles) junto con 3 gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 h luego se enfrió en un baño de hielo-agua. A esta mezcla de reacción .se agregó EÍ3N (1.7 mi, 12 mmoles) y alcohol bencílico (0.875 g, 8.09 mmoles). Después de agitar a RT durante 24 h, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y se lavó con ácido cítrico 5% (60 mi) y solución saturada de NaHC03 (50 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos de gradiente a EtOAc/hexanos 1 :4) para dar el producto (0.608 g, 32%). MS m/e 304 (M+H)+.
Paso 2 Se agitó una mezcla del producto del Paso 1 (0.608 g) y Pd/C 10% (0.06 g) en EtOH (20 mi) bajo H2 (1.033 kg/cm2) durante 16 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite y se concentró para dar el producto (0.441 g, 100%). MS m/e 214 (M+H)+. Usando un haluro de alquilo apropiado y un procedimiento análogo, se prepararon los siguientes ácidos: PREPARACIONES 3H-3M Se prepararon los ácidos carboxílicos 3H-3N en analogía con el procedimiento publicado (Baltaief et al., Tetrahedron, 1999, 55, 3949.).
PREPARACION 4 Paso 1 Se agitó una mezcla de (S)-2-oxazolidinona-5-carboxilato de bencilo (750 mg, 3.39 mmoles; preparada de acuerdo con K. Danielmeier et al, Tetrahedron: Asymmetry, (1995), 6, 1181-1 190), bromuro de crotilo (2.02 g, 15.0 mmoles), y K2C03 anhidro (1.88 g, 13.6 mmoles) en acetona anhídrida (20 mi) a T durante 24 h. La mezcla se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en CH2CI2 (100 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (CH2CI2) para dar el compuesto de título (480 mg, 51 %). MS m/e 276 (M+H)+.
Paso 2 Se agitó una mezcla del producto del Paso 1 (480 mg, 1.74 mmoles) y Pd/C 10% (48 mg) en eOH (25 mi) bajo H2 (1.033 kg/cm2) durante 3.5 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto de título (340 mg, 100%). MS m/e 188 (M+H)+.
PREPARACION 5A Paso 1 Se agregó NaH (60% de dispersión, 84 mg, 2.1 mmoles) a una solución enfriada con hielo de (4S)-3-(benciloxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxilat de ter-butilo (Hayashi et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 289) (0.64 g, 2 mmoles) en DMF (8 mi). Después de 40 min, se agregó Mel (0.62 mi, 10 mmoles) y se permitió que la mezcla de reacción se caliente a RT. Después de 16 h la mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc (20 mi) y agua. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna (S1O2; hexanos -EtOAc/hexanos 2:3) para dar el producto (345 mg).
Paso 2 Se agitó el producto del Paso 1 (335 mg, 1 mmol) y Pd/C 10% en MeOH (15 mi) bajo una atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto (183 mg).
Paso 3 Se agregó una solución del producto del paso 2 (173 mg, 0.87 mmoles) en DMF (2 mi) a una suspensión enfriada con hielo de NaH (60% de dispersión, 35 mg, 0.9 mmoles) en DMF (3 mi). Después de 0.5 h, se agregó 1-yodopentano (0.57 mi, 4.3 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró luego se dividió entre EtOAc (20 mi) y agua. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna (Si02; hexanos -EtOAc/hexanos 2:3) para dar el producto (205 mg).
Paso 4 Se agitó el producto del Paso 3 (200 mg, 0.74 mmoles) en TFA/CH2CI2 1 :4 (5 mi) durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se tomó en HCI 1 N en Et20 (2 mi), luego se evaporó para dar el producto (209 mg). Mediante el uso de un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 5A, se prepararon los siguientes ácidos Se agregó una solución de 2-(bromometil)acrilato de etilo (1.32 g, 6.8 mmoles) en CH3CN (20 mi) a una solución de 1-propilamina (1.68 mi, 20.5 mmoles) en CH3CN (10 mi). Después de 18 h, se agregó Et20 (100 mi) y se filtró la suspensión. El filtrado se evaporó y se tomó el residuo en EtOAc, se lavó con agua y NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo (1.27 g). Se agitó una mezcla de este producto (634 mg, 2.75 mmoles) y carbonildiimidazol (535 mg, 3.30 mmoles) en THF (14 mi) durante 0.75 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 mi) y HCI 1 N. La capa orgánica se lavó con HCI 1 N, NaCI saturado , se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo (131 mg). Se disolvió este aceite en THF (3 mi) y se agregó NaOH 3N (0.7 mi). Después de 18 h, la mezcla de reacción se acidificó con HCI 6N, se concentró y el residuo se sometió a HPLC de fase inversa HPLC (Condiciones B) para dar el producto (46 mg) como un sólido blanco.
PREPARACION 7 Paso 1 Se trató una solución de THF de 1-Boc-piperazin-3-ona a 0°C con NaH (1.5 equiv) y yoduro de propilo (2 equiv). Después de agitar la reacción durante 18 h a RT, la reacción se templó con agua, se acidificó con HCI 1 M, se lavó con NaHCÜ3 saturado. La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 4% a 11 % de gradiente hexanos/i-PrOH) para dar el producto alquilado. El tratamiento de este producto con TFA 20% /CH2CI2, seguido por la remoción de ios volátiles in vacuo dio el producto como una sal.
Paso 2 Se agregó Etz (3 equiv) a una solución de THFdel producto del Paso 1 a RT, seguido por carbonildiimidazol (1.2 equiv). Se calentó la reacción durante 18 h a 50°C, luego se enfrió a RT y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó en secuencias con agua (4x) y NaCI saturado (1x), luego se secó (MgS04) y se concentró en vacío. Se disolvió el residuo resultante en CH3CN y se trató con CH3I en exceso durante 6 ti a RT. Después de concentrar la reacción ¡n vacuo, se obtuvo el producto como una espuma amarilla que se empleó directamente.
PREPARACION 8 Paso 1 Se disolvió ácido (R)-nipecótico (1.05 g, 8.1 mmoles) en THF (20 mi) y H20 (20 mi). Se agregó (Boc)20 (2.48 g, 1 1.4mmo!es) y NaHC03 (0.96 g, 1 1.4 mmoles). La mezcla se agitó a RT hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con H20 y éter. La capa acuosa se reguló a un pH=2 con HCI concentrado y se extrajo con CH2CI2. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (Na2S04), y se concentraron para dar ácido A/-Boc-(R)-nipecótico (1.8 g, 97%). LCMS (Condiciones A) tR = 3.26 min, 230 (M+H).
Paso 2 Se agregaron PyBOP (5.32 g, 10.2 mmoles) y DIEA (4.12 mi, 23.6 mmoles) a una solución del producto del Paso 1 (1.8 g, 7.9 mmoles) y dipropilamina (10.9 mi, 78.6 mmoles) en DMF (8 mi). La mezcla se agitó a RT hasta el día siguiente. Se diluyó con EtOAC y hexano. Después, la mezcla se lavó con H20, la capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía (Si02, EtOAc/hexano 20%) para dar el producto (2.19 g, 89%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 4.04 (m, 2 H), 3.38-3.00 (m, 4 H), 2.95-2.40 (m, 3 H), 1.80-1.50 (m, 8 H), 1.39 (s, 9 H), 0.875 (t, 3 H, J=7.2 Hz), 0.803 (t, 3 H, J=7.2 Hz). LCMS (Condiciones A) tR = 4.50 min, 313 (M+H).
Paso 3 Se sometió el producto del Paso 2 a TFA/CH2CI2 1 :4 para eliminar el grupo Boc, luego se transformó en la Preparación 8, esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 7, Paso 2.
PREPARACION 9 Paso 1 Se agregaron CsOH-H20 (1.2 equiv) y tamices moleculares de 4 A (70 mg/mmoles de sustrato) en secuencias a una solución de DMF de 3-(R)-hidroxi-1-Boc-pirrolidina a RT. Después de 10 min, se agregó bromuro de alilo (2.0 equiv) y se agitó de manera continua durante 18 h. Se diluyó la reacción con EtOAc, se filtró y se acidificó con HCI 1 M. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x) y NaCI saturado (1x), luego se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna (Si02, i-PrOH/hexanos 2% a 4%) para dar el intermedio alquilado. Se agregó Pd(OH)2 a una solución de este intermedio en MeOH, y se agitó la suspensión bajo H2 durante 18 h. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado. El residuo se trató con TFA/CH2CI2 20% a RT durante 2h, luego se evaporó in vacuo para dar el producto como una sal (100%).
Paso 2 Se transformó el producto del Paso 1 en la Preparación 9, esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en la Preparación 7, Paso 2.
PREPARACION 10A Se agregó NaH (60% de dispersión; 216 mg, 6 mmoles) a una solución helada de 2(S)-4,4-dialilpiroglutamato de etilo, que se preparó a partir de 2(S)-1-(ter-butoxicarbonil)-4,4-dialilpiroglutamato de etilo, (Ezquerra et al., J. Org. Chem., (1994), 59, 4327; 1.2 g, 3.6 mmoles) y yoduro de metilo (0.25 mi, 4 mmoles) en THF anhidro (18 mi). Después de 0.5 h, se permitió que la mezcla de reacción se callentara a RT y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó con NaCI sat, y se extrajo con EÍ2Ü (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI sat., se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar el producto metilado (1.2 g) como un aceite. Se disolvió este aceite en THF (20 mi) y se agregó NaOH 3 N (5 mi). Después de 22 h, la mezcla de reacción se acidó con HCI 6 N y se extrajo con Et20 (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSC>4), se filtraron y se evaporaron. HPLC preparativa (condiciones B) dio el producto (215 mg) como un aceite.
PREPARACION 10B En analogía con la preparación 10A, se obtuvo la preparación 10B.
PREPARACION 11 Paso 1 ,.C02Me Se trató metil éster de (2S,4S)-N-benciloxicarbonil-4-hidroxiprolinaconh NaH/DMF y bromuro de alilo. Se agitó el intermediario resultante en MeOH bajo 3.515348 kg/cm2 de H2 en presencia de Pd(OH)2 20% /carbono y AcOH catalítico. Se obtuvo el producto después de la filtración y evaporación.
Paso 2 Se agitó una mezcla del producto del paso 1 , 37% de HCHO acuoso, NaOAc y Pd(OH)2 20% /C en MeOH bajo 3.515348 kg/cm2 de H2. Después de 20 h a RT, la mezcla de reacción se filtró, se concentró, luego se disolvió en HCI 3 M. La capa acuosa se lavó con E.2O (2x), y se basificó con NaHCO3. Después de la extracción con CH2CI2 (3x), la capa orgánica se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se trató con NaOH 3 M /THF durante 18 h a RT. Después de acidar la mezcla de reacción con HCI 4 M /dioxano, se extrajo la mezcla con CH2Cl2, y la capa orgánica se concentró para dar la mezcla de la mezcla de producto que se empleó directamente.
PREPARACION 12 Se agregó una solución helada de cumalato de metilo (3.08 g, 20 mmoles) en MeOH (25 mi) gota a gota a una solución helada, agitada de n-butilamina (3.29 g, 45 mmoles) en MeOH (20 mi). Después de 18 h la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna (Si02; MeOH/CH2CI2 0%-1.5%) para dar el producto (2.3 g).
Paso 2 Se agitó una mezcla del producto del paso 1 (1.34 g, 6.4 mmoles) y Pt02 (134 mg) en MeOH (100 mi) bajo 3.515348 kg/cm2 de H2 durante 24 h. Se agregó PtO2 adicional (400 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo 3.515348 kg/cm2 de H2 durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado. La cromatografía en columna del residuo (S¡O2; MeOH/CH2CI2 0%-2%) dio 1-butil-6-oxopiperidin-3-carboxilaío de metilo (820 mg). Se agitó una mezcla de 1-butil-6-oxopiperidin-3-carboxilato de metilo (800 mg, 3.8 mmoles) y NaOH 1 (7.5 mi) en MeOH (15 mi) a RT durante 1 h. La mezcla de reacción se acidó con HCI 1 N y se extrajo con Et20 (2x100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI sat., se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron para dar el producto (590 mg) que se usó sin otra purificación.
Se agregó (trimetilsilil)diazo-metano (53 mi, 106 mmoles, 2.0 M en hexano) en porciones a una mezcla agitada, helada de (S)-Boc-3,5- difluorofenilalanina (20.00 g, 66.4 mmoles) en MeOH (50 mi) y tolueno (250 mi). Después de la adición, se agitó la reacción durante aproximadamente 0.5 h, se desactivó con AcOH glacial (1 mi) y se concentró in vacuo. El residuo se empleó directamente en el paso siguiente. Se disolvió el residuo en THF anhidro (200 mi), se enfrió a 0 °C, y se agregó LiAIH4 (2.52 g, 66.4 mmoles) en porciones. Después de la adición, se permitió que la mezcla se agitara a 0 °C durante 20 min, luego se desactivó con 15% de NaOH acuoso (2.0 mi) y H2O (8.0 mi). La lechada resultante se filtró, se lavó el residuo con THF, y se concentraron el filtrado y los lavados combinados in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (17.65 g, 93%). 1H RMN (CDC ) d 6.73 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 4.75 (s, br, 1 H), 3.80 (s, br, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). MS m/e 288 (M+H)+.
Se calentó un matraz cargado con el producto del paso 1 (3.00 g, 10.5 mmoles), EtOAc (150 mi) y IBX (8.78 g, 31.4 mmoles) a 95 °C y se agitó durante 3.5 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a RT, se filtró y se concentró in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (2.98 g, 100%). 1H RMN (CDCb) d 9.59 (s, 1 H), 6.65 (m, 3H), 5.03 (m, 1H), 4.35 (m, H), 3.13 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 1.39 (s, 9H).
PREPARACION 14 Paso 1 Se agregó trimetilsilildiazometano (2.0 de hexanos, 95 mi, 190 mmoles) a una solución de Boc-(LJ-3,5-d¡fluorofenilalanina (40 g, 133 mmoles) en MeOH (50 mi) y tolueno (250 mi) a 0 °C. Después de 60 min a RT, se agregó AcOH para desactivar el trimetilsilildiazometano en exceso, y la mezcla de reacción se concentró en vacío para dar el metil éster en rendimiento cuantitativo (42.3 g). Se agregó HCI 4 M/dioxano (150 mi, 600 mmoles) a una solución del metil éster (42.3 g) en MeOH 20%/CH2CI2 (130 mi) a 0 °C, y se agitó la reacción durante 4 h a RT. La reacción se concentró en vacío para dar el producto de la sal de HCI (33.4 g, cuantitativa). LCMS (condiciones A): tR = 2.62 min; 431 (2M+H)+, 216 (M+H)+.
Se agregó NaHC03 (55.9 g, 665 mmoles) y BnBr (68.2 g, 399 mmoles) a una solución del producto del paso 1 (33.4 g, 133 mmoles) en THF (600 mi) y DMSO (150 mi) a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 70 °C, luego se enfrió a RT y se diluyó con agua (400 mi). Después de agitar durante 1 h a RT, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (NaHC03), se secaron (MgS04) y se concentraron, y el residuo se sometió a cromatografía (S¡02, EtOAc/hexanos 0% a 30%) para dar el intermediario del metil éster de N,N-dibenc¡lado (39.4 g, 75%). LCMS (condiciones A) tR = 5.90 min; 396 (M+H)+. Se agregó L¡AIH4 (6.49 g, 171 mmoles) a una solución del metil éster (45.0 g, 114 mmoles) en THF (500 mi) a 0 °C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a RT durante 5 h, luego se desactivó con agua (5 mi), NaOH 15% (10 mi) y una cantidad adicional de agua (7 mi). Después de agitar vigorosamente la suspensión, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. El residuo resultante se sometió a cromatografía (Si02, EtOAc/hexanos 0% a 50%) para dar el producto (34.8 g, 71 %). LCMS (condiciones A) tR = 4.53 min; 368 (M+H)+.
Paso 3 Se agregó DMSO (4.45 mi, 62.7 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a una solución de oxalilcloruro (2.70 mi, 31 .3 mmoles) en CH2CI2 (60 mi) a -78 °C. Después de 10 min, se agregó una solución del producto del paso 2 (10.0 g, 27.2 mmoles) en CH2CI2 (40 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a -78 °C, seguido por la adición de DIEA (18.8 mi, 108 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a RT, luego se desactivó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 , y se lavaron las capas orgánicas combinadas (2x agua, 2x NH4CI, 1x salmuera), se secaron ( gS04), y se concentraron para dar el producto (10.32 g, hendimiento teórico). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 9.72 (s, 1 H), 7.33-7.24 (m, 10 H), 6.65-6.61 (m, 3 H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.51 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H).
PREPARACION 15 Paso 1 Se agregó L-leucinoI (5.27 g, 45.0 mmoles) a una solución agitada de carbonato de potasio (17.76 g, 128.5 mmoles) en agua (25 mi) a RT y se calentó la mezcla a 65 °C. Se agregó una solución de bromuro de bencilo (15.44 g, 90.27 mmoles) en EtOH (12 mi) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y agua (25 mi), la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi) y se secaron las capas orgánicas combinadas (MgS04), se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente EtOAc/hexanos 0-8%) para dar el producto (12.63 g, 94%). MS m/e 298 (M+H)+.
Paso 2 Se transformó el producto del paso 1 en el aldehido, esencialmente mediante el mismo procedimiento de la preparación 14, paso 3, empleó directamente.
PREPARACION 16 Se agitó una mezcla de (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-ciclohex¡l-1-propanol (4.00 g, 15.5 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) y HCI 4N en dioxano (10 mi) a RT durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con NH4OH acuoso (30 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (40 mi) y la capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto (2.78 g, 100%). MS m/e 158 (M+H)+.
Paso 2 Se dibenciló el producto el paso 1 en analogía con el procedimiento del la preparación 15, paso 1. El producto dibencilado se transformó en el aldehido del producto en analogía con el procedimiento de la preparación 14, paso 3.
EJEMPLO 1 En analogía con el procedimiento de la literatura (Pettit et al. Synthesis (1996), 719-725), se agregó NEt3 (2.0 mi, 14.44 mmoles) a una solución de la preparación 1 (3.31 g, 11.16 mmoles) en CH2CI2 (46 mi) a 0°C, seguida de la adición gota a gota de Bu2BOTf (1.0 M en CH2CI2, 12.0 mi, 12 mmoles). Después de 45 min a 0 °C, la solución amarilla se enfrió a -78 °C, y se agregó una solución de N-(ter-butoxi-carbonil)-D-prolinal (2.46 g, 12.34 mmoles) en CH2CI2 (5 mi). La reacción se agitó durante 1 h a -78°C, 2 h a 0°C y 1 h a 23°C, y se desactivó con MeOH (75 mi) - reguiador de pH de fosfato (pH 7, 0, 25 mi). Después de enfriar la solución a -10°C, se agregó una solución de H202 (30% en agua, 25 mi) - MeOH (50 mi) de manera que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 4°C. Después de agitar durante 60 min a 23°C, se eliminaron los volátiles in vacuo, y el residuo acuoso se extrajo con Et2Ü (3x), se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía (S1O2, 20?30% EtOAc/hexanos) dio el producto (3.03 g, 61 %) junto con la ¡mida recuperada (1.98 g, 6.66 mmoles). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.83 (m, 2 H), 6.51 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.94-4.15 (m, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 3.23-3.39 (m, 4 H), 2.99 (t, 1 H, J = 12.8 Hz), 1.98 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.76 (m, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 0.73 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.29 (d, 3 H, J = 6.8 Hz). LCMS (condiciones A): tR = 4.65 min, 497 (M+Hf, 441 (M- Bu+H)+, 397 (M-Boc+H)+.
Se agregó H2O2 (30% en agua, 3.9 mi) a una solución del producto del paso 1 (3.91 g, 7.89 mmoles) en THF (45 mi) y agua (1 1 mi) a 0°C, seguido de una solución acuosa de LiOH (378 mg, 15.78 mmoles en 24 mi agua, se sónico para disolver completamente el LiOH). Después de 18 h a 0 °C, la reacción se desactivó con Na2S03 acuoso saturado y se agitó a 23 °C durante 2 h. Después de eliminar todos los volátiles, el residuo se diluyó con NaHCÜ3, se extrajo con CH2CI2 (3x), se acidó a un pH 2 (HCI 1 N), se saló con NaCI (s) y se extrajo con Et2Ü (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 ) y salmuera (1x), se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para dar el producto (2.24 g, 5.80 mmoles, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.71 (m, 2 H), 6.57 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.10-3.23 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.47-2.00 (m, 4 H), 1.48 (s, 9 H); LCMS (condiciones A): tR = 3.93 min, 386 (M+H)+, 330 (M-Bu+H)+, 286 (M-Boc+H)+.
Se agregó NaH (60%, 510 mg, 12.75 mmoles) a una solución del producto del paso 2 (2.23 g, 5.80 mmoles) en DMF (20 mi) a -78°C, seguido por bromuro de bencilo (810 µ?, 6.81 mmoles). La reacción se calentó a 23°C durante 18 h. Se eliminaron los volátiles ¡n vacuo, y el residuo se absorbió en agua-Et20. La capa acuosa se extrajo con Et20 (2x), se reguló a pH 3 (HCI 1 M), se extrajo con EtOAc (3x), y las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04) y se concentraron bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía (Si02, 0?50% EtOAc/hexanos que contienen AcOH 1 %) dio el material de partida recuperado (372 mg, 0.97 mmoles) y el producto (616 mg, 22%).
H RMN (400 MHz, CDCI3, complicado por la presencia de rotámeros) d 8.0-9.0 (bs, 1 H), 7.21 (m, 5 H), 6.68 (m, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 4.50-4.64 (m, 2 H), 3.60-3.83 (m, 1 H), 3.37-3.60 (m, 2 H), 3.07-3.24 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 1.79-1.96 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 1.40 (m, 9 H). MS 498 (M+Na)+, 420 (M-Bu+H)+, 376 (M-Boc+H)+.
Paso 4 Se agregó NEt3 (155 µ?, 1.12 mmoles) y DPPA (145 µ?, 0.67 mmoles) al producto del paso 3 (265 mg, 0.56 mmoles) en tolueno (3 mi) a 23°C. Después de 3 h a 95°C, se agregó BnOH (240 µ?, 2.24 mmoles), seguido por agitación a 80°C durante 18 h. Después de la eliminación de los volátiles in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía (S¡02, EtOAc/hexanos 5?10%) y HPLC de fase normal (¡PrOH/hexanos 1?10%) para dar el producto (103 mg, 0.18 mmoles, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.17-7.30 (m, 10 H), 6.57-6.70 (m, 3 H), 5.30 (m, 1 NH), 4.85-5.05 (m, 2 H), 4.40-4.56 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.65- 3.95 (m, 2 H), 3.00-3.60 (m, 3 H), 2.40-2.60 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.55-1.95 (m, 3 H), 1.41 (s, 9 H); LCMS (condiciones A): tR = 5.18 min, 581 (M+H)+, 525 (M- Bu+H)+, 481 (M-Boc+H)+.
Se hidrogenó una solución del producto del paso 4 (100 mg, 172 µ?p???ß) en MeOH (4 mi) sobre Pd(OH)2/C (40 mg) 20% a 1.033227 kg/cm2 (1 atm) de presión de H2 durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el producto (61 mg, 100%) que se empleó sin otra purificación en el siguiente paso.
Paso 6 Se agregó una solución del producto de! paso 5 (10 mg, 28 µ?-noles en 500 µ? de THF/CH3CN/DMF, v/v/v 2:2:1) a una resina EDC (60 mg, 84 µ?-ioles a 1.45 mmoles/g de carga), seguida de una solución de HOBt (5.7 mg, 42 µp???ße in 200 µ? THF) y una solución de la preparación 2A (6.6 mg, 34 µ????ßß en 700 µ? THF/CH3CN, v/v 1 :1). Después de agitar levemente la reacción durante 18 h a 23 °C, se agregó resina de PS-trisamina (39 mg, 170 µ????ßß a 4.36 mmoles/g de carga) y resina de PS-NCO (58 mg, 85 µ?-noles a 1.47 mmoles/g de carga). Después de 6 h de seguir agitando, se filtró la reacción, se lavó la resina con THF (2x1 mi), y los volátiles se eliminaron en vacío. El producto se desprotegió usando TFA 20% / CH2CI2 (3 mi) durante 6 h a 23 °C, seguido de la eliminación de los volátiles en vacío. El residuo resultante se expuso a HCI 1 M /MeOH (300 µ?) durante 30 min a 23 °C, luego se concentró en vacío para dar el producto (7.7 mg, 17 µ?t???ße, 60%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 6.70-6.84 (m, 3 H), 3.99 (m, 1 H), 3.81-3.88 (m, 1 H), 3.60-3.68 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.03-3.15 (m, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 2.38-2.66 (m, 2 H), 1.90-2.08 (m, 5 H), 1.15-1.44 (m, 7 H), 0.87 (m, 3 H, J = 7.6 Hz). LCMS (condiciones A) tR = 3.42 min (isómero 1) y tR = 3.63 min (isómero 2), 424 (M+H), 406 (M-H20+H). Mediante, esencialmente, el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo , se prepararon las preparaciones sustituyentes 2Q y 4, ejemplos B y 1C. 1H RMN d 7.12-7.30 (m, 5 H), 6.79 (m, 3 H), 6.55 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.90-4.00 (m, 1 H), 3.80-3.85 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.54-3.60 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.44-2.70 (m, 5 H), 1.80-2.11 (m, 6 H).
Isómero 1 : LCMS (condiciones A): tR = 3.58 min; 458 (M+H). Isómero 2: LCMS (condiciones A): tR = 3.74 min; 458 (M+H). 1H RMN d = 6.70-6.80 (m, 3 H), 4.78 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.66-3.72 (m, 2 H), 3.15-3.24 (m, 3 H), 3.00-3.05 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 1.80-2.09 (m, 5 H), 1.49 (m, 1 H), 1.39 (m, 2 H), 1.20-1.33 (m, 4 H), 0.90 (t, 3 H, J = 7.2 Hz). LCMS (condiciones A): tR = 3.81 min; 426 (M+H).
EJEMPLO D Se agitó una mezcla de la preparación 3A (30 mg, 0.14 mmoles), ejemplo 1 , paso 5 (46 mg, 0.13 mmoles), HOBt (18 mg, 0.13 mmoles), EDCI (25 mg, 0.13 mmoles), y Et3N (19 µ?, 0.14 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) a RT durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se lavó con NaOH 0.5N (30 ml). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante PTLC (1 :20 MeOH/CH2CI2) para dar el producto deseado (33 mg, 46%). MS m/e 574 (M+Na)+.
Paso 2 Se agitó una solución del producto del paso 1 (33 mg, 0.060 mmoles) y TFA (1 mi) en CH2CI2 (5 mi) en un baño de agua helada durante 30 min luego a RT durante 4 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con NH4OH 5N (10 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante PTLC (NH3 2M 15% /MeOH-85% CH2CI2) para dar el isómero 1 (5.5 mg, 20%) y el isómero 2 ( 3 mg, 48%). Isómero 1: 1HRMN (400 MHz, CDCI3) ejemplo 6.97 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.61 (m, 1 H), 4.1 1 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.51 (m. 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.05-3.30 (m, 6H), 2.87 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 1.80-2.10 (m, 4H), 1.55 (m, 1 H), 1.15-1.50 (m, 6H), 0.85 (m, 3H), 0.74 (m, 3H). MS m/e 452 (M+H)+. Isómero 2: 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d 6.55-6.80 (m, 4H), 3.80-4.30 (m, 3H), 3.61 (m, 1 H), 2.45-3.35 (m, 1 1 H), 1.60-1.90 (m, 5H), 1.15-1.45 (m, 5H), 0.85 (m, 6H). MS m/e 452 (M+H)+.
Se agregó (trimetilsiiil)-diazometano (2 en hexanos) a una solución de ácido A -Boc-D-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (2.60 g, 9.38 mmoles) en tolueno/ eOH (5/1, 50 mi) hasta que persistió un color amarillo brillante en la reacción. La reacción se agitó durante 5 min, luego se agregó AcOH gota a gota hasta que se disipó completamente el color amarillo. Se concentró la solución y se empleó este producto bruto sin purificar. Se agregó LiA!H4 (600 mg, 15.8 mmoles) como un sólido en dos porciones a una solución a 0°C de una porción del material anterior (2.30 g, 7.90 mmoles) en THF (40 mi). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a RT hasta el día siguiente. Después de 18 h, la reacción se desactivó mediante el agregado lento de agua (1 mi), seguido por NaOH acuoso (1.5 mi, 25% en p/v), y finalmente más agua (2 mi). Se agitó vigorosamente la mezcla resultante durante 1 h y luego se filtró y se concentró. Ei residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos 0?65%) para dar el producto deseado (500 mg, 1.89 mmoles, 24%). LCMS (condiciones A): tR = 4.2 min; (M+H)+ = 264. Se agregó DMSO (222 µ?, 245 mg, 3.13 mmoles) a una solución de -78°C de cloruro de oxalilo (215 µ?, 318 mg, 2.51 mmoles) en CH2CI2 (5.5 mi). Después de 5 min, se agregó una solución a -78 °C del producto del paso anterior (550 mg, 2.09 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) por medio de una cánula. Después de 40 min a -78°C, se agregó DIEA (1.1 mi, 810 mg, 6.3 mmoles) de una vez, y se retiró la reacción del baño frío. Después de 10 min, la mezcla se diluyó con agua y CH2CI2. Adicional. Se separaron las fases, y se extrajo una vez la fase acuosa con CH2CI2. Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se empleó en pasos posteriores sin otra purificación.
Se agregó EÍ3N (0.43 mi, 320 mg, 3.1 mmoles) a una solución a -20°C del producto de la preparación 1 (745 mg, 2.51 mmoles) en CH2CI2 (10.5 mi). Después de 5 min, se agregó triflato de di-n-butilboro (1 M en CH2CI2, 2.72 mi, 2.72 mmoles) por medio de una jeringa durante 2 min. La reacción se transfirió a un baño de hielo/salmuera, se agitó durante 2 h, y luego se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota una solución a 0°C del producto final de! paso 1 (2.09 mmoles asumido) en CH2Cl2 (3 mi) vía cánula durante 5 min, seguido de un enjuague de CH2CI2 (1 mi). Esta mezcla se secó en pasos a RT de la siguiente manera: 1.5 h a -78 °C, 1.0 h a 0 °C, 1.0 h a RT. La mezcla de reacción se desactivó luego mediante la adición de regulador de pH de fosfato de pH 7 (~10 mi) y MeOH (~10 mi). La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo/salmuera, y se agregó lentamente una solución de h^C MeOH 35% (1/2, 15 mi), de manera que la temperatura interna de la reacción se mantenga a < 5 °C. Después de esta adición, la mezcla se calentó hasta RT y se agitó durante 45 min. La mezcla se diluyó además con MeOH y agua, luego se concentró parcialmente. La mezcla se diluyó con EtOAc y salmuera. Se separaron las fases, y se extrajo la porción acuosa con EtOAc (4x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, luego se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0?75% EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado (668 mg, 1.20 mmoles, 57%). LCMS (condiciones A): tR = 5.3 min; (M+H)+ = 559.
Paso 3 Se agregó H202 acuosa 35% (0.44 mi) a una solución a 0°C del producto del paso 2 (610 mg, 1.09 mmoles) en THF/agua (5/1 , 6 mi) seguido por una suspensión de LiOH (77 mg, 1.8 mmoles) en agua (2 mi) que había sido sonicada durante 10 min. La reacción se agitó a 0°C durante 8 h, luego se diluyó con una solución saturada de Na2S03 acuoso (1 g en 5 mi agua) y se permitió que se calentara a RT hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con HCI 1 N y CH2CI2. Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos 0?100%) para dar el compuesto deseado (305 mg, 0.682 mmoles, 63%). LCMS (condiciones A): tR = 4.5 min; (M+H)+ = 448.
Se agregó Et3N (0.19 mi, 140 mg, 1.4 mmoles) a una suspensión del producto del paso 3 (305 mg, 0.682 mmoles) en tolueno (3.5 mi) seguido por DPPA (0.18 mi, 225 mg, 0.82 mmoles). La mezcla se homogeneizó. Después de 5 min, la mezcla se calentó hasta 80°C en un baño de aceite calentado previamente. Después de 4 h, la mezcla se enfrió a RT y se concentró directamente sin preparación. Este material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos 0?100%) para dar el producto deseado (300 mg, 0.68 mmoles, 99%). LC S (condiciones A): tR = 4.9 min; (M+H)+ = 445.
Se agregó LiOH acuoso 1 N (2.0 mi, 2.0 mmoles) a una solución del producto del paso 4 (180 mg, 0.405 mmoles) en etanol (2 mi). La mezcla resultante se calentó a 85°C. Después de 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se diluyó con agua y EtOAc. Se separaron las fases y se extrajo la fracción acuosa con EtOA (4x). Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante HPLC (condiciones B) para dar el producto ( 38 mg, 0.297 mmoles, 73%). LCMS (condiciones A): tR = 4.6 min; (M+H)+ = 419.
Paso 6 La reacción del producto del paso 5 (26 mg, 0.056 mmoles) con la preparación 3A (13 mg, 0.059 mmoles) , esencialmente, el procedimiento expuesto en el ejemplo 1 D, paso 1 , con la salvedad que se empleó DMF en lugar de CH2CI2, dio el producto bruto acoplado. El producto bruto se purificó mediante HPLC (condiciones B) para dar el producto deseado acoplado (17 mg, 0.028 mmoles, 49%), como una mezcla 1 :1 de diastereómeros. Se agregó HCI 4 N /dioxano (1 mi) a una solución del material anterior (14 mg, 0.023 mmoles) en CH2CI2 (1 mi). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró. Este residuo bruto se purificó mediante HPLC (condiciones C) para dar el compuesto deseado, una mezcla 1 :1 de diastereómeros. LCMS (condiciones A): tR = 4.0 min; (M+H)+ = 514. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7.23 (m, 8 H), 6.90 (m, 4 H), 6.81 (m, 2 H), 4.52-4.24 (m, 6 H), 4.02 (br t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 3.38 (m, 3 H), 3.32-3.05 (m, 9 H), 2.67 (m, 5 H), 2.54 (m, 1 H), 2.28 (dt, Jd = 4.8 Hz, Jt = 7.2 Hz, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.48-1.33 (m, 6 H), 1.30-1.14 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.55 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
Usando la preparación 4 y el compuesto del ejemplo 2A, paso 5, se preparó el compuesto precedente. H R N (CD3OD, 300 MHz) d 7.22 (m, 4 H), 6.88-6.76 (m, 3 H), 4.80 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 4.07 (br d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.68 (m, 2 H), 3.39 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1 H), 3.26-3.02 (m, 4 H), 2.72 (dd, J = 13.8, 11.1 Hz, 1 H), 1.42 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz). MS m/e 488 (M+H)+. Usando los procedimientos expuestos en el ejemplo 2A, pasos 1 - 6, sustituyendo ácido /V-Boc-D-pipecólico con ácido N-Boc-D-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, se obtuvieron los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 3A Isómero 1. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.20 (m, 1 H), 6.80 (m, 3H), 4.10 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.40-2.95 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.32 (m, 1 H), 2.15-1.20 (m, 13H), 0.87 (m, 3H), 0.70 (m, 3H). MS m/e 466 (M+H)+. Isómero 2. HRMN (CDCI3) d 8.22 (m, 1 H), 6.81 (m, 3H), 4.10 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.40-2.90 (m, 7H), 2.80-2.50 (m, 4H), 2.10-1.15 (m, 12H), 0.88 (m, 6H). MS m/e 466 (M+H)+.
EJEMPLO 3B H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.15 (m, 1 H), 6.79 (m, 3H), 4.83 (m, H), 4.12 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.38-2.95 (m, 6H), 2.63 (m, 1 H), 2.10-1.20 (m, 10H), 0.92 (m, 3H). MS m/e 440 (M+H)+.
EJEMPLO 4A Se enfrió una solución de N, N-dimetilaminoetanol (2.60 mi, 26.2 mmoles) en hexano anhidro (50 mi) a -5 °C agitando, al cual se agregó lentamente nBuLi (2.5 /hexano, 21.0 mi, 52.3 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó durante 0.5 h. Luego, la mezcla de reacción en enfrió a -78 °C, y se agregó lentamente 4-cloropiridina (3.00 g, 26.2 mmoles) en hexano anhidro (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1.5 h, luego se agregó gota a gota una solución de la preparación 14 (7.97 g, 21.8 mmoles) en THF anhidro (20 mi). Después de la adición, se permitió que la reacción se caliente a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 0.5 h adicional. La mezcla de reacción se vertió luego en H2O frío y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 0%?25%) para dar el producto como un aceite marrón claro (4.45 g, 43%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.31 (d, J =2.8 Hz, 1 H), 7.40-7.05 (m, 11 H), 6.87 (d, J =1.6 Hz, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 6.35 (m, 2H), 5.15 (s, br, 1 H), 4.51 (s, br, 1 H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1H), 2.93 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H). MS ( +H)+ = 479 ( +H)+.
Paso 2 A una solución del producto del paso 1 (1.11 g, 2.32 mmoles) en etanol absoluto (50 mi), se agregó etóxido sódico (473 mg, 6.95 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, luego se agregó EtONa adicional (315 mg, 4.63 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 19 h, luego se transfirió a un tubo a de vidrio de presión y se agregó EtONa adiciona! (473 mg, 6.95 mmoles). La mezcla se calentó a 120 °C durante 22 h y luego 150 °C durante 8 h. Después que la mezcla se enfrió hasta RT, se vertió en NH4CI sat. y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 El residuo concentrado se separó mediante PTLC (EtOAc/hexano, 1 :4) para dar el producto (0.75 g, 66%). 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 8.21 (d, J = 6.0 Hz, H), 7.40-7.05 (m, 10H), 6.62 (m, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 6.31 (m, 2H), 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 4.06 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.69 (d, J =14.4 Hz, 2H), 3.10 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.35 (t, J = 6.8, 3H). MS m/e 489 (M+H)+.
Paso 3 El producto del paso 2 (161 mg, 0.330 mmoles), Pd(OH)220%/C (161 mg), y AcOH (0.1 mi) en MeOH (10 mi) se agitó bajo 1 atm de H2 durante 3 a RT luego se filtró a través de celite. El residuo concentrado se separó mediante PTLC (7M NH3/MeOH: CH2CI2, 1 :10) para dar el producto (73.2 mg, 72%). H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.30 (d, J = 5.6 Hz, H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.69 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.58 (m, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.38 (m, H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/e 309 (M+H)+.
La reacción del producto del paso 3 con la preparación 3A , esencialmente, mediante el procedimiento expuesto en el ejemplo D, paso 1 dio los productos diastereoméricos separados. Isómero 1 (Rf superior): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 7.51 (m, 3H), 6.35 (m, 1 H), 4.81 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.02 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.70-2.45 (m, 3H), 2.39 (M, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.50-1.20 (m, 8H), 0.87 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 8.6 Hz). MS m/e 504 (M+H)+. Isómero 2 (Rf inferior): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.73 (m, 2H), 6.52 (m, 3H), 6.31 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.02 (m, 2H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.75-2.50 (m, 3H), 2.41 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.70-1.20 (m, 8H), 0.89 (m, 6H). MS m/e 504 (M+H)+.
Paso 5 Se agitó una mezcla del producto del paso 4 (Isómero 1 , 17.0 mg, 0.034 mmoles), Pt02 (17.0 mg) y ácido acético (5 mi) bajo globo de hidrógeno durante 24 h y se filtró a través de celite. El residuo concentrado se separó mediante HPLC (C-18, 25 ml/min, 10?95% MeCN/H20 ith 0.1% HC02H) para dar el producto como una sal de formato. LCMS (condiciones A) ÍR = 2.71 min. m/e 510 (M+H)+. Usando los materiales de partida adecuados y, esencialmente, el mismo procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 5A Paso 1 Se disolvió piperazin-2-ona (1 g, 10 mmoies) en CH2CI2 (40 mi), y se agregaron Boc20 (2.4 g, 11 mmoies, 1.1 eq), Et3N (2.02 g, 20 mmoies, 2 eq) y DMAP (0.024 g, 0.2 mmoies, 2 % molar). Después de agitar la mezcla a RT durante 16 h, se acidó con HCI 1 N. Se separó la capa orgánica, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró in vacuo para dar el producto (1.8 g, 90%) como un sólido blanco. H RMN (CDCIs, 300 Hz) d 6.70 (1 H, bs), 4.08 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.37 (2H, m), 1.46 (9H, s).
Paso 2 A una solución del producto del paso 1 (1.17 g, 5.87 mmoies) en DMF (25 mi) a RT se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 352 mg, 8.8 mmoles, 1.5 eq) y la mezcla resultante se agitó a RT durante 2 . Se agregó bromuro de benciio (0.84 mi, 7.04 mmoles, 1.2 eq) y la reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y el NaH 5 de exceso se desactivó cuidadosamente mediante el agregado gota a gota de MeOH. Se evaporó el solvente in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice (EtOAc/hexanos 70%) para dar el producto (1.6 g, 95%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC , 300 MHz) d 7.28 (5H, m), 4.62 (2H, s), 4.16 (2H, 10 s), 3.58 (2H, m, J = 5.1 Hz), 3.25 (2H, m, J = 5.4 Hz), 1.46 (9H, s).
Paso 3 Se agregó BuLi 2.5 M en hexanos (14.2 mi, 35.5 mmoles) a una solución de diisopropilamina (3.712 g, 36.68 mmoles) en THF anhidro (20 mi) a -78°C. Después de 5 min, la solución se colocó en un baño de agua-hielo y 0 se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a -78°C nuevamente y se agregó una solución del producto del paso 2 (8.875 g, 30.57 mmoles) en THF (30 mi) y la mezcla se agitó durante 1.5 h a -78°C. Se agregó una solución de la preparación 14 (12.1 g, 33.11 mmoles) en THF (20 mi) y se permitió que la mezcla resultante se caliente hasta el día siguiente. La mezcla se dividió entre éter (150 mi) y agua (200 mi). La capa acuosa se extrajo con éter (3x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (gradiente EtOAc/hexanos 0- 20%) para dar un sólido amarillo claro (9.00 g, 41%). MS m/e 656 (M+H)+.
Paso 4 Se agitó una mezcla del producto del paso 3 (495 mg, 0.755 mmoles), Pd(OH)220%/C (493 mg), y una cantidad catalítica de ácido acético en EtOH (15 mi) bajo H2 (1 atm) durante 5 a RT. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mi) y se lavó con NH4OH acuoso (15 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto (326 mg, 91 %). MS m/e 476 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del producto del Paso 4 (56 mg, 0.12 mmol), Preparación 2JJ (24 mg, 0.14 mmol), HOBt (19 mg, 0.14 mmol), EDCI (54 mg, 0.28 mmol), y trietilamina (57 mg, 0.57 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a RT durante 17 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml), se lavó con ácido cítrico 5% y bicarbonato de sodio saturado, se secó (MgS04), se concentró y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (65 mg, 86%). MS m/e 627 (M+H)+.
Se agitó una solución del producto del Paso 5 (15 mg, 0.024 mmol) y TFA (0.4 ml) en CH2CI2 (3 ml) a RT durante 1.5 h, La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (NH32M 5% /MeOH-95% CH2CI2) para dar el producto (11 mg, 89%). H RMN (CDCI3) d 7.15-7.35 (m, 5H), 6.72 (m, 2H), 6.61 (m, 1 H), 6.42 (b, 1 H), 5.64 (m, 1 H), 5.31 (b, 1 H), 5.14 (m, 2H), 4.62 (d, 1 H, J=14.8 Hz), 4.51 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 1 H), 3.37 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.02 (m, H), 2.92 (m, 3H), 2.39 (m, 2H). LCMS (Condiciones A): tR=2.74 min; m/e 527 (M+H)+.
EJEMPLO 5LL Se acoplaron una mezcla del producto del Ejemplo 5A, Paso 4 (56 mg, 0.12 mmol), Preparación 2JJ (24 mg, 0.14 mmol), en analogía con el procedimiento del Ejemplo 5A, Paso 5. El producto bruto se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (65 mg, 86%). MS m/e 627 ( +H)+.
Paso 2: Una mezcla del producto del Paso 1 (50 mg, 0.080 mmol) y Pd/C 10% (20 mg) en EtOH (5 mi) se agitó bajo H2 (1 atm) durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (46 mg, 91 %).
Paso 3: Se agitó una solución del producto del Paso 2 (46 mg, 0.073 mmol) y TFA (1 mi) en CH2CI2 (4 mi) a RT durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (8% NH3 2M /MeOH-CH2Cl2) para dar el producto (24 mg, 62%). H RMN (CDCI3) d 7.15-7.35 (m, 5H), 6.72 (m, 2H), 6.60 (m, 1 H), 6.37 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.49 (m, 2H), 3.94 (m, 1 H), 2.7-3.5 (m, 12H), 2.34 (m, 2H), 1.44 (m, 3H), 0.83 (t, 3H, J=7.2 Hz). LCMS (Condiciones A): tR=2.64 min; m/e 529 (M+H)+.
Se agitó una suspensión del Ejemplo 5HH (26 mg, 0.045 mmol) y Pd(OH)2/C (40 mg) en MeOH (8 ml) bajo H2 durante 1.5 h. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó el filtrado. PTLC del residuo dio el producto (22 mg, 88%). LCMS (Condiciones A) tR = 3.54 min; 585 (M+H)+.
Se preparó el Ejemplo 5NN del Ejemplo 5ll en analogía con el Ejemplo 5MM. LCMS (condiciones A) tR = 3.26 min; 557 (M+H)+.
EJEMPLO S Se transformó la Preparación 15 en el producto en analogía con el procedimiento del Ejemplo 5A, con la salvedad que la Preparación 2LL se empleó en el Paso 5 en lugar de la Preparación 2JJ. LCMS (condiciones A) tR = 2.83 min; 473 (M+H)+.
EJEMPLO 7 16 en el producto en analogía con el procedimiento del Ejemplo 5A, con la salvedad que la Preparación 2LL se empleó, en el Paso 5 en lugar de la Preparación 2JJ. LCMS (condiciones A) tR = 2.82 min; 513 (M+H)+.
Paso : Se agregó BH3-SMe2 2M en THF (4.0 mi) a una solución del producto del Ejemplo 5A, Paso 3 (1.32 g, 2.01 mmol) in THF (27 mi) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2.5 h. La mezcla se trató con ácido cítrico saturado (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3x40 mi). La capa orgánica combinada se evaporó hasta que se secó y el residuo se dividió entre CH2CI2 (100 mi) y NH4OH acuoso (30 mi). La capa orgánica se secó (IVIgSO4), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, gradiente EtOAc/hexanos 0-20%) para dar el producto (1.16 g, 90%). MS m/e 642 (M+H)+.
Paso 2: Se agitó una mezcla del producto del Paso 1 (1.16 g, 1.81 mmol), 20% Pd(OH)2/C (1.17 g), y una cantidad catalítica de AcOH en EtOH (12 mi) bajo H2 (1 atm) durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se capturó en CH2CI2 (40 mi) y se lavó con NH4OH acuoso (20 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto (6 1 mg, 91%). MS m/e 372 (M+H)+ Paso 3: Se agregó cloruro de bencensulfonilo (43 mg, 0.25 mmol) en CH2CI2 (3 mi) gota a gota a una solución del producto del Paso 2 (92 mg, 0.25 mmol) y Et3N (35 µ?, 0.25 mmol) en CH2CI2 (5 mi) en un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó en el baño de hielo-agua durante 1.5 h, se diluyó con CH2CI2 (40 mi), y se lavó con NaOH 1N (30 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (106 mg, 84%). MS m/e 512 (M+H)+ Paso 4: Se acoplaron el producto del Paso 3 (106 mg, 0.207 mmol) y Preparación 2LL (43 mg, 0.23 mmol) en analogía con el procedimiento del Ejemplo 5A Paso 5. El producto bruto se purificó mediante PTLC (3% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (52 mg, 37%). MS míe 701 (M+Na)+.
Paso 5: Se agitó una mezcla del producto del Paso 4 (52 mg, 0.077 mmol) y TFA (0.9 mi) en CH2CI2 (4 mi) en un baño de hielo-agua durante 30 min luego a RT durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con NH4OH acuoso (20 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2Cl2) para dar el producto (37 mg, 83%). 1H RMN (CDCI3) d 7.72 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.69 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 6.61 (m, 1 H), 4.37 (m, 1H), 3.72 (m, 1 H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (m, 1 H), 3.22 (m, 3H), 3.01 (m, 3H), 2.80 (m, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.31 (m, 1 H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.89 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): tR=3.09 min; m/e 579 (M+H)+ Mediante, esencialmente, el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 8A, se preparó el siguiente ejemplo.
EJEMPLOS 8C-8II1 Los Ejemplos en el siguiente cuadro se prepararon de acuerdo el siguiente procedimiento: Paso 1 : Se agitó una mezcla del producto del Ejemplo 10A, Paso 1 (969 mg, 2.10 mmol), Preparación 2A (395 mg, 2.14 mmol), EDCI (403 mg, 2.10 mmol), HOBt (299 mg, 2.21 mmol), y trietilamina (297 mg, 2.93 mmol) en CH2CI2 (25 mi) a RT durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y se lavó con NaOH 1 N (30 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente MeOH/CH2CI2 0-3%) para dar el producto (1.25 g, 95%). S m/e 629 (M+H)+.
Paso 2: Se agitó una mezcla del producto del Paso 1 (1.19 g, 1.89 mmol) y Pd(OH)2 20%/C (1.20 g) en EtOH (20 mi) bajo H2 durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 (100 mi) y NaOH 1 N (20 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar el producto (965 mg, 95%). MS m/e 539 (M+H)+.
Paso 3: Se agregó el cloruro de sulfonilo (0.5 M en ,2-dicloroetano, 56 µ?, 28 µ????) a una mezcla del producto del Paso 2 (10 mg, 19 µ????) y PS-DIEA (33 mg, 124 µ?t???) en CH3CN/THF (7:3, 1 mi). La mezcla se agitó a RT durante 16 h y se filtró en un pozo cargado con PS-NCO (37 mg, 57 µ????) y PS-trisamina (32 mg, 135 µ?t???). La mezcla resultante se agitó a RT durante 24 h y se filtró. Se concentró el filtrado y se disolvió el residuo en TFA 20% /CH2CI2 (1 mi). Se agitó la solución a RT durante 2.5 h y se evaporó. Se agregó HCI 1 /MeOH (400 µ?) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se evaporó, luego se secó ¡n vacuo para dar el producto.
EJEMPLO 9 Paso 1 : Se calentó a reflujo una mezcla del producto del ejemplo 8A, paso 2 (419 mg, 1.13 mmol) y benzofenona-imina (240 mg, 1.28 mmol) en CH2CI2 (20 mi) durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente eOH/CH2Cl2 0-6%) para dar el producto (376 mg, 62%). MS m/e 536 (M+H)+ Paso 2: Se agitó una mezcla del producto del paso 1 (133 mg, 0.248 mmol), Et3N (35 µ?, 0.25 mmol), y anhidro acético (25 mg, 0.25 mmol) en CH2CI2 (10 mi) en un baño de hielo-agua durante 30 min luego a RT durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con NaOH 1 N (20 mi). La capa orgánica se secó ( gSC>4), se concentró, y se purificó mediante PTLC (3% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (116 mg, 81 %). MS m/e 578 ( +H)+ Paso 3: Se calentó una solución del producto del paso 2 (116 mg, 0.200 mmol) e clorhidrato de hidroxilamina (186 mg, 2.67 mmol) en EtOH (8 mi) y agua (2 mi) a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH2CI2 (50 mi) y NaOH 1 N (20 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante PTLC (8% Me0H/CH2Cl2) para dar el producto (89 mg, 100%). MS m/e 414 (M+H)+ Se acoplaron una mezcla del producto del paso 3 (89 mg, 0.22 mmol) y preparación 2LL (39 mg, 0.21 mmol) en analogía con el procedimiento del ejemplo 5A paso 5. El producto bruto se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (49 mg, 39%). MS m/e 581 ( +H)+ Se agitó una mezcla del producto del paso 4 (49 mg, 0.084 mmol) y TFA (0.9 mi) en CH2CI2 (4 mi) en un baño de hielo-agua durante 30 min luego a RT durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con NH4OH acuoso (15 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante PTLC (8% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (30 mg, 73%). 1H RMN (CDCI3) d 7.21 (d, 1 ?, J=8.8 Hz), 6.75 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.0-4.4 (m, 3H), 2.9-3.7 (m, 11 H), 2.71 (m, 3H), 2.45 (m, 1 H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): tR=2.17 min; m/e 481 (M+H)+ Mediante, esencialmente, el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo 9A, se prepararon los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 10A Paso 1 : Se agregó BH3-SMe2 2M en THF (2.0 mi) a una solución del producto del ejemplo 5A, paso 4 (326 mg, 0.687 mmol) en THF (3 mi) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se trató con ácido cítrico saturado (40 mi) y se extrajo con EtOAc (3x30 mi). La capa orgánica combinada se evaporó hasta secarse y el residuo se dividió entre CH2CI2 (60 mi) y NH4OH acuoso (20 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto (190 mg, 60%). MS m/e 462 (M+H)+.
Paso 2: Se acoplaron una mezcla de! producto del paso 1 (527 mg, 2.80 mmol) y preparación 2LL en analogía con el procedimiento del ejemplo 5A paso 5 para dar el producto (832 mg, 70%) como un aceite amarillo.
Paso 3: Se agitó una suspensión del producto del paso 2 (832 mg, 1.32 mmol) y Pd(OH)2/C (670 mg) en MeOH (15 mi) bajo una atmósfera de H2 durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar el producto (617 mg, 87%). MS m/e 539 (M+H)+.
Paso 4: Se agitó una mezcla del producto del paso 3 (18 mg, 0.034 mmol), K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol) y clorhidrato de cloruro 3-picolilo (13 mg, 0.08 mmol) en DMF (1 mi) a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se sometió a HPLC preparativa (Condiciones B) para dar el producto alquilado. El producto se agitó con TFA/CH2CI2 1:4 (2 mi) durante 2 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en HCI 1 N/MeOH y se evaporó para dar la sal de clorhidrato del producto (9 mg) como un sólido amarillo claro. LCMS (Condiciones A) fe = 2.13 min, m/e 530 (M+H)+. Usando el reactivo de alquilación apropiado y, esencialmente, el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 10A, se prepararon los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 11A El producto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2A, con la salvedad que se usó N-Boc-cis-4-benciloxi-D-proIina en lugar del ácido N-Boc-D-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nolino-3-carboxílico, y se usó la preparación 2A en lugar de la preparación 3A. Ei producto se obtuvo como una mezcla de dos diastereómeros que se separaron mediante HPLC preparativa de fase inversa (Condiciones C). Diastereómero 1 : 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.40 (bs, 1 H), 7.20-7.35 (m, 5 H), 6.73- 6.85 (m, 3 H), 4.51 (m, 2 H), 4.29 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.35-3.46 (m, 3 H), 3.17 (m, 3 H), 2.94-3.15 (m, 1 H), 2.34-2.64 (m, 4 H), 2.13 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.43 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 0.88 (m, 3 H); LCMS (Condiciones A) tR = 4.28 min, 530 (M+H)+. Diastereómero 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (bs, 1 H), 7.20-7.40 (m, 5 H), 6.74- 6.95 (m, 3 H), 4.55 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17-3.30 (m, 2 H), 3.09 (m, 1 H), .98 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.30-2.60 (m, 4 H), 2.11 (m, 1 H), 1.36 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 0.88 (m, 3H); LCMS (condiciones A) tR = 4.38 min, 530 (M+H)+. Usando el ácido carboxílico apropiado, se prepararon los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 12A Paso 1: Se transformó c¡s-4-hidroxi-D-prolina en éster bencílico de (4R)- (1-ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina basándose en el procedimiento informado para la síntesis del éster bencílico de (4S)-1-ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolina de cis-4-hidroxi-L-prolina (Webb et al. J. Org. Chem. (1991), 56, 3009-3016). La inversión de Mitsunobu para dar éster bencílico de (4S)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina se adaptó del procedimiento informado (Lowe et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1997), 539-546) para la síntesis del éster metílico de la (4S)-1-ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina del éster metílico de la (4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina.
Paso 2: Se transformó éster bencílico de (4S)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina en éster bencílico de (4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-fenoxi-D-prolina basándose en el protocolo informado (Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956) para el éster metílico correspondiente.
Paso 3: El producto of paso 2 se transformó para el ejemplo 12A en analogía con el procedimiento del ejemplo 2A, con la salvedad que se empleó la preparación 2A en lugar de la preparación 3A.. LCMS (condiciones A): tR (isómero 1) = 3.23 min, m/e 516 (M+H)+; tR (isómero 2) = 3.36 min, m/e 516 (M+H)+. Usando el ácido carboxílico apropiado, se prepararon los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 13A Se transformó el éster bencílico de (4R)-1-ter-butoxicarbonil-4-benciloxi-D-prolina (Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956) en el producto, en analogía con el procedimiento del ejemplo 2A, pasos 1 a 5, con la salvedad que se empleó éster bencílico de (4R)-1-ter-butoxicarbonil-4-benciloxi-D-prolina en lugar del N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroquinoI¡no-3-carboxilato de metilo. LCMS (Condiciones A) tR = 4.84 min: m/e 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+, 407 (M-tBu+H), 363 (M-Boc+H)+.
Paso 2: Se agregó la preparación 7 (40 mg) y Et3N (0.05 mi) a una solución agitada del producto del paso 1 (10 mg) en CH2CI2 (1 mi). Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a HPLC (Condiciones B) para dar el producto acoplado. La desprotección del producto acoplado en analogía con el procedimiento del ejemplo 5A, paso 6 dio el producto. LCMS (Condiciones A) tR = 3.21 min; 531 (M+H)+. En analogía con el ejemplo 13A, usando las preparaciones e intermediarios apropiados, se prepararon los siguientes ejemplos: EJEMPLO 14A Se agitó una mezcla de (N-benciloxicarbonil)azetidina-3-carboxílico preparado de acuerdo con Macdonald et al., J.Med.Chem., (2002); 45, 3878 (325 mg, 1.38 mmol), y el producto del ejemplo 13A, paso 1 (320 mg, 0.69 mmol), HOAt (330 mg, 2.42 mmol), HATU (790 mg, 2.08 mmol), y Et3N (580 µ?, 4.15 mmol) en DMF (8 mi) a RT durante 16 h. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con agua y NaCI sat., se secó (MgSC ), se concentró, y se purificó mediante cromatografía (Si02, 0 - 2% MeOH/CH2CI2) para dar el producto acoplado (402 mg, 86%): LCMS (Condiciones A) tR = 4.99 min, m/e 680 (M+H). Se agitó el producto acoplado (220 mg, 0.323 mmol) y Pd(OH)2 20%/C (20 mg) en EtOH (11 mi) bajo 3.515 Kg/cm2 de H2, y la mezcla se filtró después de completada la reacción, según se monitoreó mediante TLC. El residuo resultante se sometió a PTLC (8% (2M NH3/ eOH)/CH2CI2) para dar el producto. LCMS (Condiciones A): tR = 4.49 min: m/e 546 (M+H), 490 (M- (Bu+H), 446 (M-Boc+H).
Paso 2: Se acopló el producto del paso 1 con ácido pentanóico, esencialmente, mediante el procedimiento del ejemplo 5A, paso 5. Se sometió el producto acoplado a TFA en analogía con el ejemplo 5A, paso 6, para dar el producto. LCMS (condiciones A) tR = 4.90 min: MS m/e 580 (M+H), 562 (M-H20+H). Usando el ácido carboxílico apropiado, se prepararon siguientes ejemplos del producto del ejemplo 14, paso 1.
Se prepararon los siguientes ejemplos al hacer reaccionar el producto del ejemplo 14, paso 1, con el cloruro de sulfonilo apropiado (1.2 equiv) y Et3N (2.0 equiv) en CH2CI2 a RT. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2/agua, se lavó con salmuera (1x), y se secó la capa orgánica (MgS04), y se concentró. El tratamiento del residuo con TFA en analogía con el procedimiento del ejemplo 5A, paso 6, dio los productos.
EJEMPLO 15A Se agregó ??ß? (7 gotas) y B0C2O (1.39 g, 6.38 mmol) a una solución a RT de 3-bencil-4-¡midazolidinona (1.07 g, 6.07 mmol), preparada de acuerdo con Pinza, et al. Liebigs Ann. Chem. (1988), 993, en CH2CI2 (80 mi). Después de 20 h a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó vigorosamente durante 10 min. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x). Se combinaron las porciones orgánicas , se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc/hexanos 0-^50%) para dar el producto deseado (1.37 g, 82%).
Paso 2: Se agregó r?-BuLi (1.55 M en hexanos, 0.74 mi, 1.15 mmol) a una solución a -78°C de diisopropilamina (0.17 mi, 1.20 mmol) en THF (1 mi). Después de 5 min, la mezcla se calentó a 0°C, y después de 20 min adicionales, se enfrió de vuelta a -78°C. A esta mezcla se agregó una solución a -78°C del producto del paso 1 (304 mg, 1.10 mmol) en THF (3.5 mi). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. En ese momento, se agregó una solución a -78°C del producto de la preparación 14 (366 mg, 1.00 mmol) en THF (2 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1.5 h a -78°C y luego se diluyó con agua y Et.20. Después de calentar a RT, se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con Et2Ü (3x). Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc/hexanos 0->65%) para dar el producto deseado (288 mg, 45%).
Paso 3: Se cargó un matraz con el producto del paso 2 (325 mg, 0.506 mmol), EtOAc (10 mi), AcOH (0.050 mi) y Pd(OH)2/C (200 mg). Se evacuó el matraz y se rellenó con H2 de un globo (7x) y luego se mantuvo bajo presión del globo de H2. Después de 20 h, se agregó Pd(OH)2/C (100 mg) adicional seguido de AcOH (0.050 mi). Después de 6 h adicionales, se filtró la mezcla a través de Celite con lavados copiosos de EtOAc y se concentró el filtrado resultante. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, 0-^15% NH3 7N/MeOH en CH2CI2) seguida de PTLC (5% NH3 7N/MeOH en CH2CI2) para dar el producto deseado (87 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.28 (m, 5H), 6.76-6.63 (m, 3H), 4.72-4.38 (m, 5H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.09 (m, 0.2 H), 2.77 (m, H), 2.67 (m, 0.2H), 2.44 (dd, J = 15.2. 10.0 Hz), 1.45 (s, 9H).
Paso 4: Se agregó PyBOP (44 mg, 0.085 mmol) y DIEA (0.045 mi, 0.26 mmol) a una solución de la preparación 2A (13 mg, 0.072 mmol) y el producto del paso 3 (30 mg, 0.065 mmol) en DMF (1 mi). La mezcla se agitó a RT durante un día. Se diluyó con EtOAc (1 mi) y hexano (1 mi). La mezcla se lavó con agua (3x1 mi), la capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (S1O2, 70% EtOAc/hexano) para dar producto acoplado (24 mg, 60%). Este producto acoplado se trató con HCI 4N en dioxano (2 mi) durante 30 min. La mezcla se concentró in vacuo para dar producto (26.3 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.20 (m, 1 H), 7.31 (m, 5 H), 6.84 (m, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 4.72-4.40 (m, 5 H), 4.34 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.30-2.90 (m, 5 H), 2.78 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.42 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS tR = 3.18 min, 529 (M+H) Mediante, esencialmente, el mismo procedimiento expuesto para el ejemplo 15A, y usando las preparaciones apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: Clonación de BACE-1, Expresión y Purificación de Proteínas. Se generó una forma soluble esperada de BACE1 humano (sBACEl , correspondiente a los aminoácidos 1-454) a partir del ADNc BACE1 de extensión completa (ADNc BACE1 humano de extensión completa en construcción pCADN4/mycHisA; Universidad de Toronto) mediante PCR usando el equipo de PCR de ADNc advantage-GC (Clontech, Palo Alto, CA). A un fragmento de Hindlll/Pmel de pCDNA4-sBACE1myc/His se le tornaron romos los extremos usando Klenow y se subclonó en el sitio Stu I del pFASTBACI(A) (Invitrogen). Se generó un bacmid recombinante de sBACEImycHis mediante trasposición en células DHIOBac (GIBCO/BRL). Posteriormente, la construcción de bacmid sBACEImycHis se transfectó en células sf9 usando CelIFectin (Invitrogen, San Diego, CA) para generar baculovirus recombinante. Las células Sf9 se cultivaron en un medio SF 900-11 (Invitrogen) suplementado con 3% de FBS inactivado por calor y solución 0.5X de penicilina/estreptomicina (Invitrogen). Se emplearon 5 mililitros de placa de título elevado de virus sBACEmyc/His purificado para infectar 11 de células sf9 en crecimiento logarítmico durante 72 horas. Las células intactas se peletizaron mediante centrifugación a 3000xg durante 15 minutos. Se recolectó el sobrenadante, que contenía sBACEl secretado, y se diluyó 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8.0. El medio diluido se cargó en una columna de Q-sefarosa. La columna de Q-sefarosa se lavó con Regulador de pH A (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 50 mM). Se eluyeron las proteínas de la columna de Q-sefarosa con Regulador de pH B (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Se unificaron los picos de proteína de la columna de Q-sefarosa y se cargaron en una columna de agarosa Ni-NTA. Luego, la columna Ni-NTA se lavó con Regulador de pH C (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Las proteínas unidas se eluyeron luego con Regulador de pH D (Regulador de pH C + imidazol 250 mM). Las fracciones principales de proteínas determinadas mediante el Ensayo de Bradford (Biorad, CA) se concentraron usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBACEl se estimó en ~90% según se calculó mediante SDS-PAGE y tinción de Azul Commassie. El secuenciamiento N- terminal indicó que más del 90% de la sBACEl purificada contenía el prodominio; por lo tanto esta proteína se denomina sproBACEl Ensayo de Hidrólisis del Péptido. Se preincubaron el inhibidor, substrato marcado APPsw EuK-biotina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio International, France), péptido APPsw 5 µ? sin marcar (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), sproBACEl 7 nM, PIPES 20 mM pH 5.0, Brij-35 0.1% (grado poteínico, Calbiochem, San Diego, CA), y 10% de glicerol, durante 30 min a 30°C. Las reacciones se iniciaron mediante la adición del substrato en una alícuota de 5 µ? dando lugar a un volumen total de 25 µ?. Después de 3 horas a 30°C, las reacciones se completaron mediante el agregado de un volumen igual del Regulador de pH de detención 2x que contenía Tris-HCI 50 mM pH 8.0, KF 0.5 M, 0.001 % de Brij-35, 20 µ&p\\ de SA-XL665 (proteína de aloficocianina entrecruzada acoplada a estreptoavidina; CIS-Bio International, France) (0.5 µg/pocillo). Las placas se agitaron brevemente y se rotaron a 1200xg durante 10 segundos para convertir en pella todo el líquido del fondo de la placa antes de la incubación. Las mediciones de HTRF se realizaron en un lector de placa Packard Discovery® HTRF empleando luz láser de 337 nm para estimular la muestra seguido de una demora de 50 µß y mediciones simultáneas de las emisiones de 620 nm y 665 nm durante 400 µe. Las determinaciones de IC5o para los inhibidores, (0, se determinaron por medición dei cambio del porcentaje de la fluorescencia relativa a 665 nm dividido entre la fluorescencia relativa a 620 nm, (razón 665/620), en presencia de concentraciones variables de / y una concentración fija de enzima y substrato. El análisis de regresión no lineal de estos datos se realizó empleando el software GraphPad Prism 3.0 seleccionando una ecuación logística de cuatro parámetros, que permite una pendiente variable. Y=fondo + (Parte superior-fondo)/ (1+10A((LogEC50-X)*Pendiente Hill)); X es el logaritmo de concentración de I, Y es el cambio de porcentaje en la razón e Y comienza en el fondo y asciende hasta la parte superior con una forma sigmoide. Los compuestos de la presente invención poseen una escala de IC50 de alrededor de 0.1 a alrededor de 26.000 nM, con preferencia de alrededor de 0.1 a alrededor de 1000 nM, con mayor preferencia alrededor de 0.1 a alrededor de 100 nM. Los compuestos de estereoquímica preferida poseen valores de IC50 en una escala de alrededor de 0.1 a alrededor de 500 nM, con preferencia de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 nM. El ejemplo 5FF posee una IC50 de 1 nM. En el aspecto de la invención reslacionado con la combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de colinesterasa, se pueden usar inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesteresa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina, con preferencia por tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de ios compuestos descriptos en la presente invención, los vehículos aceptables para uso farmacéutico, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, cápsulas en forma de sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por alrededor de 5 a alrededor de 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden emplear como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración por vía oral. Los ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y los métodos de fabricación de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va. Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se pueden mencionar agua, o soluciones de agua-propilenglicol para la inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida incluyen también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden encontrar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ej. nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretende transformar, brevemente antes de su ingestión, en preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden encontrarse en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o de reserva, como es convencional en la técnica con este fin. Con preferencia el compuesto se administra oralmente. Con preferencia, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de componente activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o regular de alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg, con preferencia de alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg, con mayor preferencia de alrededor de 1 mg a alrededor de 25 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la condición que se trata. La determinación del régimen adecuado de dosificación para una situación en particular se encuentra dentro de la experiencia en la técnica. Para comodidad, se puede dividir y administrar la dosificación diaria total en porciones durante el día, según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del médico que asiste considerando los factores tales como la edad, condición y medidas del paciente, al igual que la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación diaria recomendado para la administración oral puede oscilar de alrededor de 1 mg/día a alrededor de 300 mg/día, con preferencia 1 mg/día a 50 mg/día, en dosis divididas en dos a cuatro. Cuando se emplea un compuesto de fórmula I en combinación con inhibidores de ß-secretasa que no sean aquellos de fórmula I, un inhibidor de H G-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide para tratar un trastorno cognitivo o trastorno neurodegenerativo, los componentes activos se pueden co-administrar de manera simultánea o secuencial, o se puede administrar una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de fórmula I y uno de los otros agentes en un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación convencional oral o parenteral tal como cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, aspersión nasal, etc. La dosificación de los inhibidores de ß-secretasa que no sean aquellos de fórmula I, el inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de gamma-secretasa, agente anti-inflamatorio no esteroideo, antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, inhibidor de colinesterasa o anticuerpo anti-amiloide se puede determinar a partir de material publicado y puede oscilar de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal. Cuando han de administrarse composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I e inhibidores de ß-secretasa que no sean aquellos de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, se pueden proveer en un equipo que comprende un envase único, un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, estando el compuesto de fórmula I y el otro agente presentes en cantidades de manera que la combinación sea terapéuticamente efectiva. Un equipo es ventajoso para la administración en combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar en diferentes intervalos de tiempo o cuando se encuentran en diferentes formas de dosificación. La invención también incluye composiciones de agentes múltiples, equipos y métodos de tratamiento, por ej. un compuesto de fórmula I se puede administrar en combinación con un inhibidor de HMG-CoA I reductasa y un agente anti-inflamatorio no esteroideo. Mientras que la presente invención se ha descrito de manera conjunta con las modalidades específicas expuestas antenormente, los expertos en la técnica podrán observar varias alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas. Se pretende que todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones se encuentren dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES X es -O-, -C(R14)2- o -N(R)-; Z es -C(R14)2- o -N(R)-; t es 0, 1, 2 ó 3; cada R se selecciona independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicioalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenílo y alquinilo; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicioalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenílo o alquinilo; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R5 es H, alquilo, cicloalquilalquilo, arilo o heteroarilo; cada R14 se selecciona independientemente del grupo conformado por H, alquilo, alquenílo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicioalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR35, -N(R24)(R25) y -SR35; R41 es alquilo, cicloalquilo, -S02(alquilo), -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo o -alquil-NH-C(0)CH3; y en el cual I, n, m, Y, y R6, R7, R8, R9, R10, R11, R 2 y R13 son según lo definido en los siguientes grupos (A) a (C): (A) cuando I es 0-3; n s 0-3; m es 0 o m es 1 y Y es -C(R30)(R31)-; y ¡a suma de I y n is 0-3: (i) R6, R7, R8, R9, R 0 y R11 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicioalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -N02, -CN, -N{R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 y -S(O)i-2R18; y R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicioalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R18 y - C(0)OR17; o (ii) R7 y R9, junto con los carbonos anulares a los cuales se encuentran unidos, forman un cicloalquilo fusionado o grupo heterocicíoalquilo fusionado y R6, R8, R10, R11, R12 y R13 son según lo definido en (A)(i); o R 0 y R11, junto con el carbono anular al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o R12 y R13, junto con el carbono anular al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o (iii) R6 y R7, junto con el carbono anular al cual se encuentran unidos, forman -C(=0)-, y R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son según lo definido en (A)(i); (iv) R8 y R9, junto con el carbono anular al cual se encuentran unidos, forman -C(=0)-, y R6, R7, R10, R11, R 2 y R13 son según lo definido en (A)(i); (B) cuando I es 1 ; n es 0-2; y m es 0: R6 y R8, junto con los carbonos anulares a los cuales se encuentran unidos, forman un grupo arilo fusionado o un grupo heteroarilo fusionado, R7 y R9 forman un enlace, y R 0, R11, R12 y R 3 son según lo definido en (A)(i); (C) cuando I es 0-3; n es 0-3; m es 1 y Y es -O-, -NR19-, -S-, -SO- o -SO2-; y la suma de I y n es 0-3: R5, R7, R8, R9, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicíoalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)N(R15)(R16), -C(0)R18, -C(0)OR17 y -O-C(O)R17; y R10 y R11 son según lo definido en (A)(i), o R10 y R11, junto con el carbono anular al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o R12 y R13, junto con el carbono anular al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR19-, R6 y R7, junto con el carbono anular al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o cuando Y s -O- o -NR19-, R8 y R9, junto con el carbono anular al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; en el cual R15 es H o alquilo; R 6 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquiniio; o R15 y R16, junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo anular; R 7 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquiniio; R 8 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquiniio o -N(R24)(R25); R19 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroanlalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR18, -C(0)OR40, -SOR18, -S02R18 o -CN; R24 y R25 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquiniio; o R24 y R25 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros; R30 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquiniio, halo, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(0)R18, -N(R15)-C(0)R17, -C(0)OR17, -C(0)N(R15)(R16), -0-C(0)R17 o -S(0)1-2R18; R31 es H o alquilo; y en el cual cada uno de los grupos de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 , R12, R13, R14, R 5, R 6, R 7, R18, R 9, R24, R25 y R30 son no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R32 seleccionados independientemente del grupo conformado por halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicioalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N02, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R33)(R34), -NH(cicloalquilo), aciloxi, -OR35, -SR35, -C(0)R36, -C(0)OR35, -PO(OR35)2, -NR35C(0)R36, -NR35C(0)OR39, -NR35S(O)0-2R39, y -S(O)0-2R39; o dos grupos R32 en el mismo átomo de carbono anular en cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicioalquilalquilo juntos forman =0; R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H y alquilo; R35 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicioalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; R36 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicioalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R37)(R38); R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicioalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R37 y R38 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros; R39 es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicioalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; y R40 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3, R4 y R5 son hidrógeno y R2 es arilalquilo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, t es 1 y X es -C(R14)2- o 5. - El compuesto de conofmridad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es -C(R14)2- y R es alquilo, arilalquilo, alquenilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y R14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o bencilo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque arilalquilo sustituido opcionalmente es bencilo sustituido opcionalmente o feniletilo sustituido opcionalmente, en el cual los sustituyentes opcionales son 1 ó 2 grupos R32 seleccionados independientemente de halo, alquilo, alcoxi y haloalquilo, y en el cual heteroarilalquilo se selecciona de piridilmetilo, furanilmeíilo, tienilmetilo y tiazolilmetilo. 7. - El compuesto de conofmidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es -N(R)- y cada R se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo y benciio. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o caracterizado además porque R1 es o,--/ y R es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o benciio; o R D11 es , y cada R se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo y benciio; o R1 es y R es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o benciio; o R1 es quilo, -C(O)- ci , en el cual R es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o benciio y R14 es alcoxi. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es cero; la suma de I y n es 1 ó 2; y R6, R7, R8, R9, R10, R 1, R12 y R 3 son cada uno hidrógeno; o en el cual R6, R7, R8, R9, R10, R 1 y R13 son cada uno hidrógeno y R12 es metilo; o en el cual R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno hidrógeno y R 2 y R13 juntos son =0; o en el cual R6, R7, R8, R9, R12 y R13 son cada uno hidrógeno y R10 y R 1 juntos son =0. 10. - El compuesto de conofmridad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es cero; n es 1 y la suma de n y I es 1 ó 2; R6, R9, R10, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno; y R7 y R8 son según lo definido en (A). 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque m es 1 ; Y es -C(R30)(R31)-; I es 0; n es 1 ; y R6, R7, R8, R9, R12 y R 3 son cada uno hidrógeno. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque R30 es -OC(0)-alquilo, fenilo sustituido opcionalmente, fenilalquilo sustituido opcionalmente, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi, o -C(0)-0-alquilo. 13.- El compuesto de conformdiad con la reivindicación 1, caracterizado además porque m es 1; I es 0-3 y n es 0-3, siempre que la suma de I y n sea 1-3; Y es -O-, -NR19-, -S-, -SO- o -S02-; y R6, R7, R8, R9, R10, R 1, R12 y R13 son cada uno hidrógeno, o R8, R9, R10, R1 , R12 y R13 son cada uno hidrógeno y R6 y R7 juntos son =0. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y es -NR19- y R19 es alquilo sustituido opcionalmente, -SO2R18, -C(0)R18 o heteroarilalquilo sustituido opcionalmente. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R es alquilo, bencilo sustituido opcionalmente, benzoilo, (heteroarilo sustituido opcionalmente)alquilo, -S02alquilo, -S02(fenilo sustituido opcionalmente), -SO2-naftilo, (fen¡l-alquenilo)-S02-, -S02-(bencilo sustituido opcionalmente), -S02-(heteroar¡lo sustituido opcionalmente), fenilo, -C(0)alquilo, -C(0)-(fenil), -C(0)-heteroarilo, -C(O)N(alquiIo)2, -C(0)-0-bencilo, -S02-(heteroar¡lo sustituido opcionalmente), alquilo sustituido con C(O)-heterocicloalquilo, alquil-C(0)-N(alquilo)2 o alquil-C(0)-NH2; en el cual los sustituyentes opcionales sobre fenilo son sustituyentes R32 seleccionados del grupo conformado por halo, alquilo, -C(0)CH3, fenilo, -COO-alquilo, alcoxi, haloalquilo, fenoxi, -CN, -S02-alquilo y -NHC(0)alquilo; en el cual (os sustituyentes opcionales sobre bencilo son sustituyentes R32 seleccionados del grupo conformado por halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; y en el cual heteroarilo se selecciona del grupo conformado por piridilo, pirazolilo, oxazoliio, tiazolilo, pirazinilo, tienilo y imidazolilo y los sustituyentes opcionales sobre heteroarilo se seleccionan de alquilo, halo, -COO-alquilo, heteroarilo y -NHC(0)alqu¡lo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la porción del anillo cicloamino se selecciona de los grupos conformados por en el cual: R es H, OH, aicoxi, fenoxi o benciloxi sustituido opcionalmente; R12 es H o alquilo; R 9 es alquilo sustituido opcionalmente, -S02R18, -C(O)R18 o heteroarilalquilo sustituido opcionalmente; y R30 es -OC(O)-alquiIo, fenilo sustituido opcionalmente, fenüalquilo sustituido opcionalmente, alquilo, aicoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi, o -C(O)-0-alquilo. El compuesto de confomridad con la reivindicación 16, caracterizado además porque los sustituyentes opcionales sobre fenilo son sustituyentes R32 seleccionados del grupo conformado por halo, alquilo, -C(0)CH3, fenilo, -COO-alquilo, aicoxi, haloalquilo, fenoxi, -CN, -S02-aIquilo y -NHC(O)alquilo; en el cual los sustituyentes opcionales sobre bencilo son sustituyentes R32 seleccionados del grupo conformado por halo, alquilo, aicoxi, ciano y fenilo; y en el cual heteroarilo se selecciona del grupo conformado por piridilo, pirazoiilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tienilo y imidazolilo y los sustituyentes opcionales sobre heteroarilo se seleccionan de alquilo, halo, -COO-alquilo, heteroarilo y -NHC(O)alquilo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque posee la fórmula estereoquímica i82 20.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 21. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la formación, o la formación y depósito de placas ß-ami!oides en, sobre o alrededor de tejido neurológico. 22. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neu rod egenerativa . 23.- El uso de la reivindicación 22 en el cual se trata la enfermedad de Alzheimer. 24 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , y una cantidad efectiva de un inhibidor de ß-secretasa diferente de los de formula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 25.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa para usar en combinación con un medicamento que comprende un inhibidor de ß-secretasa diferente de los de fórmula I, un inhibidor de H G-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide. 26.- Un equipo que comprende recipientes separados en composiciones farmacéuticas de envase único para usar en combinación, en el cual un recipiente incluye un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y un segundo envase incluye un inhibidor de ß-secretasa diferente de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, siendo las cantidades combinadas una cantidad efectiva para tratar una enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa. RESUMEN DE LA INVENCION Se describen compuestos novedosos de fórmula I o una de sus sales o solvato aceptable para uso farmacéutico, en el cual R1 es fórmula (I) X es -O-, -C(R14)2- o -N(R)-; Z es -C(R14)2- o -N(R)-; t es 0, 1, 2 ó 3; cada R y R2 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocícloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; cada R14 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR35, -N(R2 )(R25) o -SR35; R4 es alquilo, cicloalquilo, -S02(alquilo), -C(0)-alqu¡lo, -C(0)-cicloalquilo o -alquil-NH-C(0)CH3; y las variables restantes son según lo definido en la memoria; también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I y métodos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas con compuestos de fórmula I; también se describen composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento que comprenden compuestos de fórmula I en combinación con otros agentes útiles para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas. P06/92F
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2005087752A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
US20050239836A1 (en) * 2004-03-09 2005-10-27 Varghese John Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
US20060014737A1 (en) * 2004-03-09 2006-01-19 Varghese John Methods of treatment of amyloidosis using bi-aryl aspartyl protease inhibitors
JP2007533740A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 イーライ リリー アンド カンパニー Ｂａｃｅ阻害剤としてのアミド
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
US7572792B2 (en) * 2004-04-29 2009-08-11 Merck & Co., Inc. Azetidine glycine transporter inhibitors
EP1758854B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7385085B2 (en) 2004-07-09 2008-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
AU2005265354A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
JP2008511644A (ja) * 2004-08-27 2008-04-17 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド エタノール環式アミンアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を用いて、アミロイドーシスを治療する方法
CA2576782A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using substituted ethanolcyclicamine aspartyl protease inhibitors
CA2580238A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc. Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
JP2008535863A (ja) * 2005-04-08 2008-09-04 コメンティス，インコーポレーテッド β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびその使用方法
ATE482214T1 (de) * 2005-06-14 2010-10-15 Schering Corp Aspartylproteasehemmer
TWI332005B (en) 2005-06-14 2010-10-21 Schering Corp Aspartyl protease inhibitors
JP2009511589A (ja) * 2005-10-12 2009-03-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アリール−シクロプロピル誘導体のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を使用してアミロイドーシスを治療する方法
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
ES2537898T3 (es) * 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
CA2629317A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazolidinone compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8168641B2 (en) 2006-06-12 2012-05-01 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
WO2008073365A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
KR20100051668A (ko) * 2007-07-26 2010-05-17 코멘티스, 인코포레이티드 베타-세크레타제 활성을 억제하는 이소프탈아미드 유도체
CA2698341A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP2011503002A (ja) 2007-11-05 2011-01-27 シェーリング コーポレイション γセクレターゼ調節剤
WO2009076352A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
AU2009239535A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Schering Corporation Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2323735A1 (en) 2008-07-29 2011-05-25 Alcobra Ltd. Substituted pyridoxine-lactam carboxylate salts
US20120129846A1 (en) * 2008-11-06 2012-05-24 Zhaoning Zhu Gamma secretase modulators
AU2009314049B2 (en) 2008-11-13 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
AU2009330234A1 (en) 2008-12-22 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
JP2012513399A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
EP2411000A4 (en) * 2009-03-25 2012-09-19 Comentis Inc PYRROLIDINE COMPOUNDS THAT INHIBIT BETA-SECRETASE ACTIVITY AND METHODS OF USING THE SAME
EP2443121A2 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20120245158A1 (en) 2009-06-16 2012-09-27 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
EP2443118A1 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8569310B2 (en) 2009-10-08 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions and their use
EP2485590B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2012138734A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8987255B2 (en) * 2011-06-07 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
BR112014004181A2 (pt) 2011-08-22 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento, prevenção, e / ou retardo do início de uma doença ou patologia
AU2013235422B2 (en) 2012-03-19 2016-12-15 Buck Institute For Research On Aging APP specific BACE inhibitors (ASBIs) and uses thereof
AU2013305759C1 (en) 2012-08-23 2018-01-18 Janssen Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
WO2014062549A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2908824B1 (en) 2012-10-17 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2956443B1 (en) 2013-02-12 2019-09-25 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
SG11201600977XA (en) 2013-08-21 2016-03-30 Alios Biopharma Inc Antiviral compounds
WO2015095104A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazepane dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
JP2017530192A (ja) * 2014-09-14 2017-10-12 ナノシンソンズ リミティド ライアビリティ カンパニー ピロリドン誘導体、オリゴマー及びポリマー
US10968176B2 (en) 2014-09-14 2021-04-06 Nanosynthons Llc Pyrrolidone derivatives, oligomers and polymers
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0395664A1 (en) 1987-10-21 1990-11-07 The Upjohn Company Renin inhibitors containing a (1-amino-2-hydroxy-2-heterocyclic) ethyl moiety
TW282460B (es) 1993-12-28 1996-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
AU773273B2 (en) 1999-02-26 2004-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel sulfonamide compounds and uses thereof
EP1178800A4 (en) * 1999-03-24 2002-07-31 Univ California TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH ASPARTYL PROTEASE INHIBITORS
TW520575B (en) * 2000-04-21 2003-02-11 Sony Corp Positive electrode material and nickel-zinc battery
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
CA2410972A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
PL372212A1 (en) 2001-08-03 2005-07-11 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
CA2455861A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Schering Corporation Sulfonamide derivatives as gamma secretase inhibitors
AU2002324123B2 (en) 2001-08-21 2007-07-12 Merck Sharp & Dohme (Uk) Limited Novel cyclohexyl sulphones
EP1430032A2 (en) * 2001-09-24 2004-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides for the treatment of neurological disorders
AR037460A1 (es) * 2001-11-30 2004-11-10 Smithkline Beecham Plc Compuesto de hidroxietileno, composicion farmaceutica que lo comprende, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para su preparacion
US20040171614A1 (en) * 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20050354A1 (es) 2005-05-17
US20050043290A1 (en) 2005-02-24
AU2004263532A1 (en) 2005-02-17
IL173534A0 (en) 2006-07-05
JP4472700B2 (ja) 2010-06-02
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