JP2010047610A - 複素環置換基を有する環状アミンbase−1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、複素環置換基を有する置換環状アミンBACE−1阻害剤、該化合物を含有する医薬組成物、およびアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。
アルツハイマー病(AD)は、進行性の神経変性疾患であり、これは、最終的に、致命的である。疾患の進行は、記憶、推理、見当識および判断に関連した認知機能が徐々に喪失されることを伴う。この疾患が進行するにつれて、錯乱、憂鬱および攻撃を含めた挙動の変化もまた、顕れる。認知および挙動の機能障害は、海馬および大脳皮質における神経細胞機能の変化および神経細胞の喪失が原因であると考えられている。現在利用できるADの治療は、対症的であり、それらは、認知および挙動障害を改善するものの、疾患の進行を阻止しない。従って、ADの治療には、疾患の進行を停止するという現在対処されていない医学的な要求がある。
本発明は、以下を提供する。
(項目1)
以下の構造式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
ここで、R 1 は、
である;
Xは、−O−、−C(R 14 ) 2 −または−N(R)−である;
Zは、−C(R 14 ) 2 −または−N(R)−である;
tは、0、1、2または3である;
各Rは、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
R 2 は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R 3 は、Hまたはアルキルである;
R 4 は、Hまたはアルキルである;
R 5 は、H、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
各R 14 は、別個に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−CN、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−OR 35 、−N(R 24 )(R 25 )および−SR 35 からなる群から選択される;
R 41 は、アルキル、シクロアルキル、−SO 2 (アルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキルまたは−アルキル−NH−C(O)CH 3 である;そして、
ここで、l、n、m、Y、およびR 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 は、以下の基(A)〜(C)で定義したとおりである:
(A)lが0〜3であり;nが0〜3であり;mが0であるかまたはmが1であり、Yが−C(R 30 )(R 31 )−であり;そしてlおよびnの合計が0〜3であるとき:
(i)R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−NO 2 、−CN、−N(R 15 )(R 16 )、−OR 17 、−SR 17 、−C(O)R 18 、−N(R 15 )−C(O)R 17 、−C(O)OR 17 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−O−C(O)R 17 および−S(O) 1〜2 R 18 からなる群から選択される;そしてR 12 およびR 13 は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)R 18 および−C(O)OR 17 からなる群から選択される;または
(ii)R 7 およびR 9 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてR 6 、R 8 、R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 は、(A)(i)にて定義したとおりである;またはR 10 およびR 11 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;またはR 12 およびR 13 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または
(iii)R 6 およびR 7 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し、そしてR 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 は、(A)(i)にて定義したとおりである;または
(iv)R 8 およびR 9 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し、そしてR 6 、R 7 、R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 は、(A)(i)にて定義したとおりである;
(B)lが1であり;nが0〜2である;そしてmが0であるとき:
R 6 およびR 8 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し、R 7 およびR 9 は、結合を形成し、そしてR 10 、R 11 、R 12 およびR 13 は、(A)(i)にて定義したとおりである;
(C)lが0〜3であり;nが0〜3であり;mが1であり、そしてYが−O−、−NR 19 −、−S−、−SO−または−SO 2 −であり;そしてlおよびnの合計が0〜3であるとき:
R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 12 およびR 13 は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−C(O)R 18 、−C(O)OR 17 および−O−C(O)R 17 からなる群から選択される;そしてR 10 およびR 11 は、(A)(i)にて定義したとおりであるか、またはR 10 およびR 11 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;またはR 12 およびR 13 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または、Yが−O−または−NR 19 −であるとき、R 6 およびR 7 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または、Yが−O−または−NR 19 −であるとき、R 8 およびR 9 は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;
ここで、R 15 は、Hまたはアルキルである;
R 16 は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
またはR 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R 17 は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R 18 は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−N(R 24 )(R 25 )である;
R 19 は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−COR 18 、−C(O)OR 40 、−SOR 18 、−SO 2 R 18 または−CNである;
R 24 およびR 25 は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
またはR 24 およびR 25 は、それらが結合する窒素と一緒になって、3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R 30 は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−NO 2 、−CN、−N(R 15 )(R 16 )、−OR 17 、−SR 17 、−C(O)R 18 、−N(R 15 )−C(O)R 17 、−C(O)OR 17 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−O−C(O)R 17 または−S(O) 1〜2 R 18 である;
R 31 は、Hまたはアルキルである;そして、
ここで、R、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 24 、R 25 およびR 30 中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、別個に、非置換であるか、または1個〜5個のR 32 基で置換されており、該R 32 基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NO 2 、−CN、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R 33 )(R 34 )、−NH(シクロアルキル)、アシルオキシ、−OR 35 、−SR 35 、−C(O)R 36 、−C(O)OR 35 、−PO(OR 35 ) 2 、−NR 35 C(O)R 36 、−NR 35 C(O)OR 39 、−NR 35 S(O) 0〜2 R 39 および−S(O) 0〜2 R 39 からなる群から選択される;またはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル中の同じ環炭素原子上の2個のR 32 基は、一緒になって、=Oを形成する;
R 33 およびR 34 は、別個に、Hおよびアルキルからなる群から選択される;
R 35 は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R 36 は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−N(R 37 )(R 38 )である;
R 37 およびR 38 は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
またはR 37 およびR 38 は、それらが結合する窒素と一緒になって、3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R 39 は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;そして、
R 40 は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、
化合物。
(項目2)
R 3 、R 4 およびR 5 が、水素であり、そしてR 2 が、アリールアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、
である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、
であり、tが、1であり、そしてXが、−C(R 14 ) 2 −または−N(R)−である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Xが、−C(R 14 ) 2 −であり、そしてRが、アルキル、必要に応じて置換したアリールアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、そしてR 14 が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはベンジルである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記必要に応じて置換したアリールアルキルが、必要に応じて置換したベンジルまたは必要に応じて置換したフェニルエチルであり、ここで、該任意の置換基が、1個または2個のR 32 基であり、該R 32 基が、別個に、ハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルから選択され、ここで、前記ヘテロアリールアルキルが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチルおよびチアゾリルメチルから選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
Xが、−N(R)−であり、そして各Rが、別個に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびベンジルからなる群から選択される、項目4に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、
であり、そしてRが、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルである;またはR 1 が、
であり、そして各Rが、別個に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびベンジルからなる群から選択される;またはR 1 が、
であり、そしてRが、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルである;またはR 1 が、
であり、ここで、R 41 が、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキルまたは−SO 2 −アルキルであり;またはR 1 が、
であり、ここで、Rが、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルであり、そしてR 14 が、アルコキシである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
mが、0である;lおよびnの合計が、1または2である;そしてR 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 が、それぞれ、水素である;またはR 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 およびR 13 が、それぞれ、水素であり、そしてR 12 が、メチルである;またはR 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、それぞれ、水素であり、そしてR 12 およびR 13 が、一緒になって、=Oである;またはR 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 12 およびR 13 が、それぞれ、水素であり、そしてR 10 およびR 11 が、一緒になって、=Oである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
mが、0である;nが、1であり、そしてnおよびlの合計が、1または2である;R 6 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 が、それぞれ、水素である;そしてR 7 およびR 8 が、(A)で定義したとおりである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
mが、1である;Yが、−C(R 30 )(R 31 )−である;lが、0である;nが、1である;そしてR 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 12 およびR 13 が、それぞれ、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 30 が、−OC(O)−アルキル、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−C(O)−O−アルキルである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
mが、1である;lが、0〜3であり、そしてnが、0〜3であるが、但し、lおよびnの合計が、1〜3である;Yが、−O−、−NR 19 −、−S−、−SO−または−SO 2 −である;そしてR 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 が、それぞれ、水素であるか、またはR 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 が、それぞれ、水素であり、そしてR 6 およびR 7 が、一緒になって、=Oである、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Yが、−NR 19 −であり、そしてR 19 が、必要に応じて置換したアルキル、−SO 2 R 18 、−C(O)R 18 または必要に応じて置換したヘテロアリールアルキルである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 19 が、アルキル、必要に応じて置換したベンジル、ベンゾイル、(必要に応じて置換したヘテロアリール)アルキル、−SO 2 アルキル、−SO 2 (必要に応じて置換したフェニル)、−SO 2 −ナフチル、(フェニル−アルケニル)−SO 2 −、−SO 2 −(必要に応じて置換したベンジル)、−SO 2 −(必要に応じて置換したヘテロアリール)、フェニル、−C(O)アルキル、−C(O)−(フェニル)、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)N(アルキル) 2 、−C(O)−O−ベンジル、−SO 2 −(必要に応じて置換したヘテロアリール)、C(O)−ヘテロシクロアルキルで置換したアルキル、アルキル−C(O)−N(アルキル) 2 またはアルキル−C(O)−NH 2 である;ここで、フェニル上の該任意の置換基が、R 32 置換基であり、該R 32 置換基が、ハロ、アルキル、−C(O)CH 3 、フェニル、−COO−アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェノキシ、−CN、−SO 2 −アルキルおよび−NHC(O)アルキルからなる群から選択される;ここで、ベンジル上の該任意の置換基が、R 32 置換基であり、該R 32 置換基が、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される;ここで、ヘテロアリールが、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択される、そしてヘテロアリール上の該任意の置換基が、アルキル、ハロ、−COO−アルキル、ヘテロアリールおよび−NHC(O)アルキルから選択される、項目14に記載の化合物。
(項目16)
前記シクロアミノ環部分が、以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物であって:
ここで:
R 8 は、H、OH、アルコキシ、フェノキシまたは必要に応じて置換したベンジルオキシである;
R 12 は、Hまたはアルキルである;
R 19 は、必要に応じて置換したアルキル、−SO 2 R 18 、−C(O)R 18 または必要に応じて置換したヘテロアリールアルキルである;そして
R 30 は、−OC(O)−アルキル、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−C(O)−O−アルキルである、
化合物。
(項目17)
フェニル上の前記任意の置換基が、R 32 置換基であり、該R 32 置換基が、ハロ、アルキル、−C(O)CH 3 、フェニル、−COO−アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェノキシ、−CN、−SO 2 −アルキルおよび−NHC(O)アルキルからなる群から選択される;ここで、ベンジル上の前記任意の置換基が、R 32 置換基であり、該R 32 置換基が、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される;ここで、ヘテロアリールが、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択され、そしてヘテロアリール上の前記任意の置換基が、アルキル、ハロ、−COO−アルキル、ヘテロアリールおよび−NHC(O)アルキルから選択される、項目16に記載の化合物。
(項目18)
以下:
の立体化学構造を有する、項目1に記載の化合物。
(項目19)
以下:
(項目20)
有効量の項目1に記載の化合物と薬学的に有効な担体とを含有する、医薬組成物。
(項目21)
神経組織内、神経組織上またはその周りでのβ−アミロイドプラークの形成、または形成および堆積を阻止する医薬を調製するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目22)
認知症または神経変性疾患を治療する医薬を調製するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目23)
アルツハイマー病が治療される、項目22に記載の使用。
(項目24)
薬学的に受容可能な担体中にて、有効量の項目1に記載の化合物と、有効量の式Iの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、N−メチル−D−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体とを含有する、医薬組成物。
(項目25)
式Iの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、N−メチル−D−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体を含有する医薬と併用して認知症または神経変性疾患を治療する医薬を調製するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目26)
単一パッケージ内の別個の容器にて併用する医薬組成物を含むキットであって、ここで、一方の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Iの化合物を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Iの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、N−メチル−D−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体を含み、合わせた量は、認知症または神経変性疾患を治療する有効量である、
キット。
本発明は、構造式Iを有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する:
Xは、−O−、−C(R14)2−または−N(R)−である;
Zは、−C(R14)2−または−N(R)−である;
tは、0、1、2または3である;
各Rは、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R3は、Hまたはアルキルである;
R4は、Hまたはアルキルである;
R5は、H、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
各R14は、別個に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−CN、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−OR35、−N(R24)(R25)および−SR35からなる群から選択される;
R41は、アルキル、シクロアルキル、−SO2(アルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキルまたは−アルキル−NH−C(O)CH3である;そして、
ここで、l、n、m、Y、およびR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、以下の基(A)〜(C)で定義したとおりである:
(A)lが0〜3であり;nが0〜3であり;mが0であるかまたはmが1であり、Yが−C(R30)(R31)−であり;そしてlおよびnの合計が0〜3であるとき:
(i)R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−NO2、−CN、−N(R15)(R16)、−OR17、−SR17、−C(O)R18、−N(R15)−C(O)R17、−C(O)OR17、−C(O)N(R15)(R16)、−O−C(O)R17および−S(O)1〜2R18からなる群から選択される;そしてR12およびR13は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)R18および−C(O)OR17からなる群から選択される;または
(ii)R7およびR9は、それらが結合する炭素と一緒になって、縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてR6、R8、R10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;またはR10およびR11は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;またはR12およびR13は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または
(iii)R6およびR7は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し、そしてR8、R9、R10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;または
(iv)R8およびR9は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し、そしてR6、R7、R10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;
(B)lが1であり;nが0〜2である;そしてmが0であるとき:
R6およびR8は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し、R7およびR9は、結合を形成し、そしてR10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;
(C)lが0〜3であり;nが0〜3であり;mが1であり、そしてYが−O−、−NR9−、−S−、−SO−または−SO2−であり;そしてlおよびnの合計が0〜3であるとき:
R6、R7、R8、R9、R12およびR13は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)N(R15)(R16)、−C(O)R18、−C(O)OR17および−O−C(O)R17からなる群から選択される;そしてR10およびR11は、(A)(i)にて定義したとおりであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;またはR12およびR13は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または、Yが−O−または−NR19−であるとき、R6およびR7は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または、Yが−O−または−NR19−であるとき、R8およびR9は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;
ここで、R15は、Hまたはアルキルである;
R16は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
またはR15およびR16は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R17は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R18は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−N(R24)(R25)である;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−COR18、−C(O)OR40、−SOR18、−SO2R18または−CNである;
R24およびR25は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
またはR24およびR25は、それらが結合する窒素と一緒になって、3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R30は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−NO2、−CN、−N(R15)(R16)、−OR17、−SR17、−C(O)R18、−N(R15)−C(O)R17、−C(O)OR17、−C(O)N(R15)(R16)、−O−C(O)R17または−S(O)1〜2R18である;
R31は、Hまたはアルキルである;そして、
ここで、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24、R25およびR30中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、別個に、非置換であるか、または1個〜5個のR32基で置換されており、該R32基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NO2、−CN、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R33)(R34)、−NH(シクロアルキル)、アシルオキシ、−OR35、−SR35、−C(O)R36、−C(O)OR35、−PO(OR35)2、−NR35C(O)R36、−NR35C(O)OR39、−NR35S(O)0〜2R39および−S(O)0〜2R39からなる群から選択される;またはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル中の同じ炭素原子上の2個のR32基は、一緒になって、=Oを形成する;
R33およびR34は、別個に、Hおよびアルキルからなる群から選択される;
R35は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R36は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−N(R37)(R38)である;
R37およびR38は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
またはR37およびR38は、それらが結合する窒素と一緒になって、3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R39は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;そして、
R40は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
上記式Iを参照して、本発明の好ましい化合物は、R3、R4およびR5が水素であり、そしてR2がアリールアルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであるものである;R2が必要に応じて置換したベンジル、特に、ジ−フルオロベンジルである化合物は、さらに好ましい。
(1a):
1)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(A)で定義したとおりである;
2)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、上で定義した好ましい定義であり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(A)で定義したとおりである;
3)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(B)で定義したとおりである;
4)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、上で定義した好ましい定義であり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(B)で定義したとおりである;
5)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(C)で定義したとおりである;
6)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、上で定義した好ましい定義であり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(C)で定義したとおりである;
他の実施態様では、式I、定義(A)の化合物であって、以下であるものが好ましい:ここで、mは、0である;lおよびnの合計は、1または2である;そしてR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、それぞれ、水素である;または、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR13は、それぞれ、水素であり、そしてR12は、メチルである;または、ここで、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ、水素であり、そしてR12およびR13は、一緒になって、=Oである;または、ここで、R6、R7、R8、R9、R12およびR13は、それぞれ、水素であり、そしてR10およびR11は、=Oである。
R8は、H、OH、アルコキシ、フェノキシまたは必要に応じて置換したベンジルオキシである;
R12は、Hまたはアルキル、好ましくは、Hである;
R19は、必要に応じて置換したアルキル、−SO2R18、−C(O)R18または必要に応じて置換したヘテロアリールアルキルであり、好ましくは、アルキル、必要に応じて置換したベンジル、ベンゾイル、(必要に応じて置換したヘテロアリール)アルキル、−SO2アルキル、−SO2(必要に応じて置換したフェニル)、−SO2−ナフチル、(フェニル−アルケニル)−SO2−、−SO2−(必要に応じて置換したベンジル)、−SO2−(必要に応じて置換したヘテロアリール)、フェニル、−C(O)アルキル、−C(O)−(フェニル)、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)−O−ベンジル、−SO2−(必要に応じて置換したヘテロアリール)、C(O)−ヘテロシクロアルキルで置換したアルキル、アルキル−C(O)−N(アルキル)2またはアルキル−C(O)−NH2である;そして
R30は、−OC(O)−アルキル、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−C(O)−O−アルキルであり、さらに好ましくは、アルコキシまたはアルコキシアルコキシである;
ここで、フェニル上の該任意の置換基は、R32置換基であり、該R32置換基は、ハロ、アルキル、−C(O)CH3、フェニル、−COO−アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェノキシ、−CN、−SO2−アルキルおよび−NHC(O)アルキルからなる群から選択される;ここで、ベンジル上の該任意の置換基は、R32置換基であり、該R32置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される;ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択される、そしてヘテロアリール上の該任意の置換基は、アルキル、ハロ、−COO−アルキル、ヘテロアリールおよび−NHC(O)アルキルから選択される。
of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;in The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.on their website);and P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(2002)Int’I.Union of Pure and Applied Chemistry,pp.330−331で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
00/050391、WO 00/007995およびWO 03/018543で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
メチル:Me;エチル:Et;プロピル:Pr;ブチル:Bu;ベンジル:Bn
高速液体クロマトグラフィー:HPLC
液体クロマトグラフィー質量分光法:LCMS
薄層クロマトグラフィー:TLC
分取薄層クロマトグラフィー:PTLC
室温:RT
時間:h
分:min
保持時間:tR
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBt
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドメチオジド:EDCl
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDC
ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート:PyBOP
酢酸エチル:EtOAc
テトラヒドロフラン:THF
N,N−ジメチルホルムアミド:DMF
n−ブチルリチウム:n−BuLi
1−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ベンゾジオキソール−3(1H)−オン:IBX
トリエチルアミン:NEt3またはEt3N
ジブチルホウ素トリフレート:Bu2BOTf
メタノール:MeOH
ジエチルエーテル:Et2O
酢酸:AcOH
ジフェニルホスホリルアジド:DPPA
イソプロパノール:iPrOH
ベンジルアルコール:BnOH
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール:HOAt
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート:HATU
トリフルオロ酢酸:TFA
第三級ブチルオキシカルボニル:Boc
ベンジルオキシカルボニル:Cbz
ジメチルスルホキシド:DMSO
ジイソプロピルエチルアミン:DIEA
リチウムジイソプロピルエチルアミド:LDA
トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−トリサミン)
メチルイソシアネートポリスチレン(PS−NCO)
(一般的なスキーム)
スキーム1では、適当なR2基を持つエバンスアシルオキサゾリジノンに、環状アミン2−カルボキシアルデヒド誘導体が加えられる。オキサゾリジノン生成物IIを開裂し、そして得られたカルボン酸IIIをクルチウス転位すると、オキサゾリジノンIVが生じる。オキサゾリジノンIVを塩基加水分解してVを得、そしてVの第一級アミンを、例えば、アシル化により、誘導体化すると、中間体VIIIが生じる。その環状アミン保護基を除去すると、所望生成物が得られる。
条件A:分析C18逆相カラムにて、1.0mL/分の流速で、0.1%TFAと共に10%→95%CH3CN/H2Oで5分間勾配溶離し、次いで、0.1%TFAと共に95%CH3CN/H2Oで2分間定組成溶離する。
EtOH(20mL)中の工程1の生成物(0.608g)および10%Pd/C(0.06g)を、H2(1atm)下にて、16時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濃縮して、生成物(0.441g、100%)を得た。MS m/e 214(M+H)+。
1:4のTFA/CH2Cl2(5mL)中の工程3の生成物(200mg、0.74mmol)を2日間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、その残渣をEt2O(2mL)中の1N HClに吸収させ、次いで、蒸発させて、生成物(209mg)を得た。
mi、78.6mmol)のDMF(8mL)溶液に、PyBOP(5.32g、10.2mmol)およびDIEA(4.12mL、23.6mmol)を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。それを、EtOACおよびヘキサンで希釈した。この混合物をH2Oで洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、生成物(2.19g、89%)を得た。
MeOH中の工程1の生成物、37%HCHO水溶液、NaOAcおよび20%Pd(OH)2/Cの混合物を、50psiのH2下にて、撹拌した。室温で20時間後、その反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで、3M HClに溶解した。水層をEt2O(2×)で洗浄し、そしてNaHCO3で塩基化した。CH2Cl2(3×)で抽出した後、有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、室温で、18時間にわたって、3M NaOH/THFで処理した。この反応混合物を4M HCl/ジオキサンで酸性化した後、その混合物をCH2Cl2で抽出し、そして有機層を濃縮して、生成物混合物を得、これを、直接使用した。
MeOH(100mL)中の工程1の生成物(1.34g、6.4mmol)およびPtO2(134mg)の混合物を、50psiのH2下にて、24時間撹拌した。PtO2(400mg)を追加し、その反応混合物を、50psiのH2下にて、6時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2;0%〜2%MeOH/CH2Cl2)にかけると、1−ブチル−6−オキソピペリジン−3−カルボン酸メチル(820mg)が得られた。MeOH(15mL)中の1−ブチル−6−オキソピペリジン−3−カルボン酸メチル(800mg、3.8mmol)および1N NaOH(7.5mL)の混合物を、室温で、1時間撹拌した。この反応混合物を1N HClで酸性化し、そしてEt2O(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させて、生成物(590mg)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
工程2:
塩化オキサリル(2.70mL、31.3mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液に、−78℃で、CH2Cl2(10mL)中のDMSO(4.45mL、62.7mmol)を加えた。10分後、工程2の生成物(10.0g、27.2mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液を加えた。その反応混合物を、−78℃で、90分間撹拌し、続いて、DIEA(18.8mL、108mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で、2時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機層を洗浄し(2×水、2×のNH4Cl、1×のブライン)、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、生成物(10.32g、>理論収率)を得た。
事実上、調製14、工程3の手順により、工程1の生成物をアルデヒドに変換し、そして直接使用した。
工程2:
調製15、工程1の手順と同様にして、工程1の生成物をジベンジル化した。調製14、工程3の手順と同様にして、このジベンジル化生成物を所望のアルデヒドに変換した。
工程5の生成物の溶液(10mg、THF/CH3CN/DMF(2:2:1 v/v/v、500μl)中で28μmol)に、EDC−樹脂(60mg、1.45mmol/gの装填で84μmol)を加え、続いて、HOBtの溶液(5.7mg、THF(200μl)中で42μmol)および調製2Aの溶液(6.6mg、THF/CH3CN(1:1 v/v、700μl)中で34μmol)を加えた。その反応物を、23℃で、18時間穏やかに振盪した後、PS−トリサミン(trisamine)樹脂(39mg、4.36mmol/gの装填で170μmol)およびPS−NCO樹脂(58mg、1.47mmol/gの装填で85μmol)を加えた。さらに6時間振盪した後、その反応物を濾過し、この樹脂をTHF(2×1mL)で洗浄し、そして真空下にて揮発性物質を除去した。その生成物を、20%TFA/CH2Cl2(3ml)を使用して、23℃で、6時間脱保護し、続いて、真空下にて、揮発性物質を除去した。得られた残渣を、23℃で、30分間にわたって、1M HCl/MeOH(300μl)に晒し、次いで、真空下にて濃縮して、生成物(7.7mg、17μmol、60%)を得た。
工程1の生成物(33mg、0.060mmol)およびTFA(1mL)のCH2Cl2(5mL)溶液を、氷−水浴中にて、30分間、次いで、室温で、4時間撹拌した。その混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、そして5N NH4OH(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてPTLC(15%の2M NH3/MeOH−85%CH2Cl2)で精製して、異性体1(5.5mg、20%)および異性体2(13mg、48%)を得た。
CH2Cl2に代えてDMFを使用したこと以外は、事実上、実施例1D、工程1で示した手順により、工程5の生成物(26mg、0.056mmol)を調製3A(13mg、0.059mmol)と反応させると、粗カップリング生成物が得られた。この粗生成物をHPLC(条件B)で精製して、ジアステレオマーの1:1混合物として、所望カップリング生成物(17mg、0.028mmol、49%)を得た。上記物質(14mg、0.023mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン(1mL)を加えた。2時間後、その反応混合物を濃縮した。この粗残渣をHPLC(条件C)で精製して、ジアステレオマーの1:1混合物として、所望化合物を得た。
工程4の生成物(異性体1、17.0mg、0.034mmol)、PtO2(17.0mg)および酢酸(5mL)の混合物を、水素バルーン下にて、24時間撹拌し、そしてセライトで濾過した。濃縮した残渣をHPLC(C−18、25分間、0.1%HCO2Hと共に10→95%MeCN/H2O)で分離して、ギ酸塩として、生成物を得た。LCMS(条件A)tR=2.71分間、m/e 510(M+H)+。
NaOH(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてPTLC(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、生成物(106mg、84%)を得た。MS m/e 512(M+H)+。
CH3CN/THF(7:3、1ml)中の工程2の生成物(10mg、19μmol)およびPS−DIEA(33mg、124 μmol)の混合物に、塩化スルホニル(1,2−ジクロロエタン中で0.5M、56μl、28μmol)を加えた。この混合物を、室温で、16時間振盪し、そしてウェル(これには、PS−NCO(37mg、57μmol)およびPS−トリスアミン(32mg、135μmol)を充填した)に濾過した。得られた混合物を、室温で、24時間振盪し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を20%TFA/CH2Cl2(1mL)に溶解した。その溶液を、室温で、2.5時間振盪し、そして蒸発させた。1N HCl/MeOH(400μl)を加え、その混合物を30分間振盪した。次いで、この混合物を真空乾燥して、生成物を得た。
DMF(1mL)中の工程3の生成物(18mg、0.034mmol)、K2CO3(25mg、0.18mmol)および塩化3−ピコリル塩酸塩(13mg、0.08mmol)の混合物を、室温で、18時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮し、その残渣を分取HPLC(条件B)にかけて、アルキル化生成物を得た。この生成物を、1:4のTFA/CH2Cl2(2mL)と共に、2時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を1N HCl/MeOHに溶解し、そして蒸発させて、淡黄色固形物として、生成物の塩酸塩(9mg)を得た。LCMS(条件A)tR=2.13分間、m/e 530(M+H)+。
調製3Aに代えて調製2Aを使用したこと以外は、実施例2Aの手順と同様にして、工程2の生成物を実施例12Aに変換した。LCMS(条件A):tR(異性体1)=3.23分間、m/e 516(M+H)+;tR(異性体2)=3.36分間、m/e 516(M+H)+。
工程1の生成物(10mg)のCH2Cl2(1mL)撹拌溶液に、調製7(40mg)およびEt3N(0.05mL)を加えた。24時間後、その反応混合物を濃縮し、その残渣をHPLC(条件B)にかけて、カップリング生成物を得た。実施例5A、工程6の手順と同様にして、このカップリング生成物を脱保護すると、生成物が得られた。LCMS(条件A)tR=3.21分間;531(M+H)+。
事実上、実施例5A、工程5の手順により、工程1の生成物をペンタン酸とカップリングした。実施例5A、工程6と同様にして、このカップリング生成物をTFAに晒して、生成物を得た。LCMS(条件A)tR=4.90分間:MS m/e 580(M+H)、562(M−H2O+H)。
調製2A(13mg、0.072mmol)および工程3の生成物(30mg、0.065mmol)のDMF(1ml)溶液に、PyBOP(44mg、0.085mmol)およびDIEA(0.045ml、0.26mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1日間撹拌した。それを、EtOAc(1mL)およびヘキサン(1mL)で希釈した。この混合物を水(3×1mL)で洗浄し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(SiO2、70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、カップリング生成物(24mg、60%)を得た。このカップリング生成物を、ジオキサン(2mL)中にて、30分間にわたって、4N HClで処理した。その混合物を真空中で濃縮して、生成物(26.3mg、100%)を得た。
advantage−GC cDNA PCRキット(Clontech,Palo Alto,CA)を使用したPCRにより、ヒトBACE1(sBACE1、アミノ酸1〜454に対応)の予測された可溶性形態を、全長BACE1 cDNA(pCDNA4/mysHisA構築物中の全長ヒトBACE1 cDNA;University of Toronto)から作製した。pCDNA4−sBACE1mys/HisからのHindIII/PMeIフラグメントを、Klenowを使用して平滑末端にし、pFASTBACI(A)(Invitrogen)のStu I部位にサブクローニングした。sBACE1mycHis組換えバクミド(bacmid)を、DH10Bac細胞(GIBCO/BRL)中に形質転換(transposition)することにより生産した。次に、組換えバキュロウイルスを作製するために、CellFectin(Invitrogen,San Diego,CA)を使用して、sBACE1mycHisバクミド構築物をsf9細胞にトランスフェクトした。3%加熱不活性化FBSおよび0.5×ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Invitrogen)を加えたSF 900−II培地(Invitrogen)中で、Sf9細胞を増殖させた。高力価のプラークより精製されたsBACEmyc/Hisウイルス(5ミリットル)を使用して、72時間の間、対数的に増殖する1Lのsf9細胞を感染させた。15分間、3000×gにて遠心分離することにより、無傷の細胞をペレット化した。分泌されたsBACE1を含む上清を回収し、100mM HEPES(pH8.0)を使用して50%v/vに希釈した。希釈した溶媒を、Q−セファロースカラムに充填した。Q−セファロースカラムを、緩衝液A(20mM HEPES(pH8.0)、50mM NaCl)で洗浄した。
阻害剤、25nM EuK−ビオチン標識APPsw基質(EuK−KTEEISEVNLDAEFRHDKC−ビオチン;CIS−Bio International,France)、5μM 非標識APPswペプチド(KTEEISEVNLDAEFRHDK;Amerincan Peptide Company,Sunnyvale,CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1%Brij−35(protein grade,Calbiochem,San Diego,CA)および10%グリセロールを、30分間30℃にて、前もってインキュベートした。基質を5μlのアリコートに添加することにより(全量25μlを生じた)、反応を開始した。30℃にて3時間後、50mM Tris−HCl pH8.0、0.5M KF、0.001% Brij−35、20μg/ml SA−XL665(ストレプロアビジンに結合した架橋アロフィコシアニン(allophycocyanin)タンパク質;CIS−Bio International,France)を含む等量(0.5μg/ウェル)の2×停止緩衝液を添加することにより、反応を終了させた。プレートを短時間振とうし、10秒間1200×gにて回転し、全ての液体をプレートの底部にペレット化し、インキュベートした。HTRF測定を、Packard Discovery(登録商標)HTRFプレートリーダーで、337nmレーザー光を使用してサンプルを励起させ、次に50μs遅れて、400μsの間620nm放射と665nm放射の両方の同時の測定をおこなった。
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