CN101410376A

CN101410376A - 作为趋化因子受体活性调节剂的哌嗪基衍生物

Info

Publication number: CN101410376A
Application number: CNA2007800107242A
Authority: CN
Inventors: P·H·卡特; C·L·卡瓦拉罗; G·V·德卢卡
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2009-04-15

Abstract

本申请描述了式(I)的MIP－1的调节剂或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中m、T、W、R₁、R₄、R₅、R_5a和R_5b如本文所定义。此外，公开了使用所述调节剂治疗和预防炎性疾病例如哮喘和变应性疾病以及自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的方法。

Description

作为趋化因子受体活性调节剂的哌嗪基衍生物

发明领域

总体而言，本发明涉及趋化因子受体活性调节剂、包含所述调节剂的药物组合物以及用其作为治疗和预防炎性疾病、变应性和自身免疫性疾病，特别是类风湿性关节炎和移植物排斥的药物的方法。

发明背景

趋化因子是分子量为6-15kDa的趋化细胞因子，它们由各种各样的细胞所释放，以趋化和激活巨噬细胞、T和B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞等类型的细胞(综述于：Luster，New Eng.J.Med.，1998，338，436-445和Rollins，Blood，1997，90，909-928)。主要有两类趋化因子：CXC和CC，取决于氨基酸序列中前两个半胱氨酸是被一个的氨基酸所间隔(CXC)还是彼此相邻(CC)。CXC趋化因子如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要趋化嗜中性粒细胞和T淋巴细胞，而CC趋化因子如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4和MCP-5)和eotaxin(嗜酸细胞活化趋化因子)(-1和-2)趋化巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和嗜碱性粒细胞等类型的细胞。也存在着趋化因子lymphotactin(淋巴细胞趋化因子)-1、lymphotactin(淋巴细胞趋化因子)-2(均是C趋化因子)和fractalkine(CX₃C趋化因子)，它们并不属于主要的趋化因子子家族之一。

趋化因子与被称为“趋化因子受体”的、属于G蛋白联七跨膜结构域蛋白(综述于：Horuk，Trends Pharm.Sci.，1994，15，159-165)家族的特异性细胞表面受体结合。在结合其关连配体的过程中，趋化因子受体通过相关的三聚体G蛋白转导胞内信号，导致迅速提高胞内钙离子浓度、改变细胞形状、提高细胞粘着分子的表达、去粒并且促进细胞迁移等应答。存在着至少十种与CC趋化因子结合或对其应答的人类趋化因子受体，其特征模式(characteristic pattern)如下(综述于：Zlotnik和Oshie Immunity 2000，12，121)：CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)[MIP-1α，MCP-3，MCP-4，RANTES](Ben-Barruch等人，Cell 1993，72，415-425，和Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-2A和CCR-2B(或“CKR-2A”/“CKR-2B”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR-2B”)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4，MCP-5](Charo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，2752-2756，和Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)[eotaxin-1，eotaxin-2，RANTES，MCP-3，MCP-4](Combadiere等人，J.Biol.Chem.1995，270，16491-16494，和Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4”)[TARC，MDC](Power等人，J.Biol.Chem.1995，270，19495-19500，和Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”)[MIP-1α，RANTES，MIP-1β](Sanson等人，Biochemistry 1996，35，3362-3367)；CCR-6(或“CKR-6”或“CC-CKR-6”)[LARC](Baba等人，J.Biol.Chem.1997，272，14893-14898)；CCR-7(或“CKR-7”或“CC-CKR-7”)[ELC](Yoshie等人，J.Leukoc.Biol.1997，62，634-644)；CCR-8(或“CKR-8”或“CC-CKR-8”)[I-309](Napolitano等人，J.Immunol.，1996，157，2759-2763)；CCR-10(或“CKR-10”或“CC-CKR-10”)[MCP-1，MCP-3](Bonini等人，DNA和Cell Biol.1997，16，1249-1256)；和CCR-11[MCP-1，MCP-2，和MCP-4](Schweickert等人，J.Biol.Chem.2000，275，90550)。

除了哺乳动物趋化因子受体之外，哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒和痘病毒已发现在感染的细胞中还表达具有趋化因子受体结合特性的蛋白(综述于：Wells和Schwartz，Curr.Opin.Biotech.，1997，8，741-748)。人类CC趋化因子，例如RANTES和MCP-3，可以经由这些病毒编码受体而使钙快速动员。通过对正常免疫系统的监督机制的破坏以及对感染应答使得感染时发生受体表达。另外，人类趋化因子受体，例如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5和CCR8可以起哺乳动物细胞被微生物感染的辅助受体的作用，例如被人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

趋化因子及其关联受体已表明是炎症性、传染性和免疫调节性病症和疾病，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的重要介体(综述于：P.H.Carter，Current Opinion in Chemical Biology 2002，6，510；Trivedi等人，Ann.Reports Med.Chem.2000，35，191；Saunders和Tarby，Drug Disc.Today 1999，4，80；Premack和Schall，Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1α)及其受体CC趋化因子受体1(CCR-1)在将白细胞吸引到发炎部位并随后激活这些细胞方面起到关键性作用。当趋化因子MIP-1α与CCR-1结合时，诱导迅速提高胞内钙离子浓度、提高细胞粘着分子的表达、细胞去粒并且促进白细胞的迁移。

此外，已通过实验说明MIP-1α在人类中的趋化性能。当给受治疗的人皮内注射MIP-1α时，白细胞快速和显著流入注射部位(Brummet，M.E.J.Immun.2000，164，3392-3401)。

已通过实验用遗传改变的小鼠说明MIP-1α/CCR-1相互作用的重要性。MIP-1α-/-小鼠具有正常数量的白细胞，但在免疫激发后单核细胞不能募集到病毒炎症部位(Cook，D.等人，Science.1995，269，1583-1585)。近期，表明MIP-1α-/-小鼠耐胶原抗体诱导性关节炎(Chintalacharuvu，S.R.Immun.Lett.2005，202-204)。同样，当在体内用MIP-1α激发时，CCR-1-/-小鼠不能募集嗜中性粒细胞；此外，CCR-1无胸腺小鼠的外周血液嗜中性粒细胞应答MIP-1α而发生迁移(Gao，B.等人，J.Exp.Med.1997，185，1959-1968)，从而说明MIP-1α/CCR-1相互作用的特异性。MIP-1α-/-和CCR-1-/-动物的生存能力和通常正常的健康状况值得注意，原因是破坏MIP-1α/CCR-1相互作用不导致生理危机。总而言之，这些数据使人们得出这样的结论：阻断MIP-1α作用的分子可用于治疗各种炎症性和自身免疫病症。如下所述，该假说已在各种不同的动物疾病模型中得到了证实。

已知在患有类风湿性关节炎的患者的滑液和血液中MIP-1α升高(Alisa Koch等人，J.Clin.Invest.1994，93，921-928)。此外，一些研究已说明MIP-1α/CCR1相互作用的拮抗作用在治疗类风湿性关节炎中的潜在治疗价值(Pease，J.E.&Horuk，R.Expert Opin.Invest.Drugs 2005，14，785-796)。

表明MIP-1α的抗体改善小鼠的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)(一种多发性硬化模型)(Karpus，W.J.等人，J.Immun.1995，5003-5010)。同样，可通过直接给予患有胶原诱导性关节炎的小鼠MIP-1α的抗体来控制炎性疾病症状(Lukacs，N.W.等人，J.Clin.Invest.1995，95，2868-2876)。

还应注意的是，CCR-1还是趋化因子RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4和MPIF-1的受体(Carter，P.H.Curr.Opin Chem.Bio.2002，6，510-525)。由于假定本文所述的式(I)的新型化合物通过与CCR-1受体结合拮抗MIP-1α，式(I)的这些化合物还可为CCR-1介导的上述配体作用的有效的拮抗剂。因此，当本文中涉及“MIP-1α的拮抗作用”时，假定与“CCR-1趋化因子刺激的拮抗作用”含义相同。

例如，已通过实验说明RANTES在人类中的趋化性能。当给受治疗的人皮内注射RANTES时，嗜酸性粒细胞流入注射部位(Beck，L.A.等人，J.Immun.1997，159，2962-2972)。同样，已说明RANTES抗体能改善大鼠佐剂诱导性关节炎(AIA)模型中疾病的症状(Barnes，D.A.等人，J.Clin Invest.1998，101，2910-2919)。当在大鼠AIA(Shahrara，S.等人，Arthritis&Rheum.2005，52，1907-1919)和小鼠CIA(Plater-Zyberk，C.等人Imm.Lett.1997，57，117-120)关节炎性疾病模型中使用RANTES/CCR-1相互作用的肽衍生的拮抗剂时，得到类似的结果。

近期，有许多研究小组描述了开发了MIP-1α的小分子拮抗剂(综述于：Carson，K.G.等人，Ann.Reports Med.Chem.2004，39，149-158)。

发明概述

因此，本发明提供了MIP-1α或CCR-1受体活性的新型拮抗剂或部分激动剂/拮抗剂或其药学上可接受的盐或前药。

本发明提供了药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药。

本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎和移植物排斥的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药。

本发明提供了一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药。

本发明提供了用于治疗的新型环状衍生物。

本发明提供了新型环状衍生物在制造用于治疗炎性疾病的药物中的用途。

在以下详细说明中，会明显地看出本发明的这些及其他特征，其是通过本发明人的如下发现而实现的，式(I)化合物或其立体异构体或前药或药学上可接受的盐为有效的MIP-1α和趋化因子活性调节剂：

其中m、T、W、R₁、R₄、R₅、R_5a和R_5b如下定义。

发明详述

在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的新型化合物：

或其立体异构体或前药或药学上可接受的盐，其中：

T不存在，或为或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₁为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_1a每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈、-NR₉S(O₂)R₈、-S(O)₂NR₉C(O)R₆、芳氧基或芳基烷基，其中所述芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳氧基和芳基烷基可任选被0-3个R_1b取代；

R_1b每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈、-NR₉S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、链烯基、环烷基烷基或芳基烷基，其中所述烷基可被-OH取代；

R₄每次出现时为F、-OH或烷基；或与相同碳原子相连的任何两个烷基R₄可形成3-元环至6-元环，其任选可包含1-4个选自N、O和S的杂原子；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₆每次出现时独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₉每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被0-5个R_9a取代，且所述杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基包含1-4个选自N、O和S的杂原子；

R_9a每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₄、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₄、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R₁₀每次出现时独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被0-3个R_10a取代，且所述杂环基和杂环基烷基包含1-4个选自N、O和S的杂原子；

R_10a每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₄、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₄、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-5。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物为具有式(Ia)或(Ib)的那些化合物：

或

在另一个实施方案中，本发明的化合物为这样的化合物，其中：

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基烷基，其中所述烷基可被-OH取代；

R₄每次出现时为-OH或烷基；或与相同碳原子相连的任何两个烷基R₄可形成3-元环至6-元环，其任选可包含1-4个选自N、O和S的杂原子；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-4。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-3。

在再一个实施方案中，本发明的化合物为这样的化合物，其中：

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基、环烷基或芳基烷基，其中所述烷基中的碳原子可任选被0-3个氟原子取代；

R₄每次出现时为烷基；或与相同碳原子相连的任何两个烷基R₄可形成3-元环至6-元环，其任选可包含1-4个选自N、O和S的杂原子；

R₅为氢、卤素或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₄每次出现时为烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R₃b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₄每次出现时为烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R_10a每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₄、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₄、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁4、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₁为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₄每次出现时为烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R_10a每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₄、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₄、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-2。

T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基、芳基或杂芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_1a次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈、-NR₉S(O₂)R₈、-S(O)₂NR₉C(O)R₆、芳氧基或芳基烷基，其中所述芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳氧基和芳基烷基可任选被0-3个R_1b取代；

R_1b每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-C(＝NR ₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈、-NR₉S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₄每次出现时为烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-2。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基或芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢或烷基；

R₄每次出现时为烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-2。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物为这样的化合物，其中R₄每次出现时为烷基；或与相同碳原子相连的任何两个烷基R₄可形成3-6元环，其任选可包含0-4个选自N、O和S的杂原子；且m为1或2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-4。

T为或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-3。

T为或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基、环烷基或芳基烷基，其中所述烷基中的每个碳原子可任选被0-3个氟原子取代；

R₅为氢、卤素或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R_10a每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₄、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₄、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁4、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R₅b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R_10a每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₄、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₄、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)²NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R₅b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基、芳基或杂芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基或芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢或烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R_10a每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₄、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₄、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁4R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为具有式(Ic)的那些化合物：

在另一个实施方案中，式(Ic)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-4。

T为或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-3。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基、芳基或杂芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在另一个实施方案中，式(Ic)的化合物为这样的化合物，其中：T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基或芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢或烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为具有式(Id)的那些化合物：

其中R₄每次出现时为烷基；或与相同碳原子相连的任何两个烷基R₄可形成3-6元环，其任选可包含0-4个选自N、O和S的杂原子；且m为1或2。

在另一个实施方案中，式(Id)的化合物为这样的化合物，其中：

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_1b每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₆、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈、-NR₉S(O₂)R₈、芳氧基或芳基烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-4。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-3。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基、芳基或杂芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基或芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢或烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为具有式(Ie)的那些化合物：

在一个实施方案中，式(Ie)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-4。

在一个实施方案中，式(Ie)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R₅b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-3。

在一个实施方案中，式(Ie)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在一个实施方案中，式(Ie)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在一个实施方案中，式(Ie)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_1a每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁0、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈、-NR₉S(O₂)R₈、-S(O)₂NR₉C(O)R₆、芳氧基或芳基烷基，其中所述芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳氧基和芳基烷基可任选被0-3个R_1b取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在一个实施方案中，式(Ie)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

或

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在一个实施方案中，式(Ie)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基、芳基或杂芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢、烷基或芳基烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在一个实施方案中，式(Ie)的化合物为这样的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-或-CHR_3aCHR_3b-；

R₁为烷基或芳基，其均可任选被0-5个R_1a取代；

R_3a和R_3b每次出现时独立为氢或烷基；

R₅为氢或卤素；

R_5a为卤素或-CN；

R_5b为氢或卤素；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-2。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为在各实施例中举例说明的那些化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节趋化因子或趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节CCR-1受体活性的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节CCR-1受体介导的MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性，优选调节MIP-1α活性的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗病症的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、充血性心力衰竭、自身免疫疾病、HIV-感染、HIV伴发性痴呆、银屑病、特发性肺纤维变性、移植动脉硬化、物理或化学诱导性脑创伤、炎症性肠道疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、支架内再狭窄、器官移植、银屑病关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应例如在眼结膜中皮肤和肥大细胞失粒、肝细胞癌、骨质疏松症、肾纤维变性和癌症，优选局限性回肠炎、银屑病、炎症性肠道疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应例如在眼结膜中皮肤和肥大细胞失粒、肝细胞癌、骨质疏松症和肾纤维变性。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗炎症性肠道疾病的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗局限性回肠炎的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗银屑病的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗全身性红斑狼疮的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗银屑病关节炎的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗过敏反应例如在眼结膜中皮肤和肥大细胞失粒的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗肾纤维变性的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗炎性疾病例如至少部分受CCR-1介导的炎性疾病的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节CCR1活性的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、充血性心力衰竭、自身免疫疾病、HIV-感染、HIV伴发性痴呆、银屑病、特发性肺纤维变性、移植动脉硬化、物理或化学诱导性脑创伤、炎症性肠道疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、支架内再狭窄、器官移植、银屑病关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应例如在眼结膜中皮肤和肥大细胞失粒、肝细胞癌、骨质疏松症、肾纤维变性和癌症，优选局限性回肠炎、银屑病、炎症性肠道疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应例如在眼结膜中皮肤和肥大细胞失粒、肝细胞癌、骨质疏松症和肾纤维变性。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种活性成分。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节趋化因子或趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种活性成分。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节CCR-1受体活性的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种活性成分。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节CCR-1受体介导的MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性，优选调节MIP-1α活性的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种活性成分。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗病症的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种活性成分，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、充血性心力衰竭、自身免疫疾病、HIV-感染、HIV伴发性痴呆、银屑病、特发性肺纤维变性、移植动脉硬化、物理或化学诱导性脑创伤、炎症性肠道疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、支架内再狭窄(restinosis)、器官移植、银屑病关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应例如在眼结膜中皮肤和肥大细胞失粒、肝细胞癌、骨质疏松症、肾纤维变性和癌症，优选局限性回肠炎、银屑病、炎症性肠道疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应例如在眼结膜中皮肤和肥大细胞失粒、肝细胞癌、骨质疏松症和肾纤维变性。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗炎性疾病优选至少部分受CCR-1介导的炎性疾病的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种活性成分。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节CCR-1活性的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种活性成分。

在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种活性成分，所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、充血性心力衰竭、自身免疫疾病、HIV-感染、HIV伴发性痴呆、银屑病、特发性肺纤维变性、移植动脉硬化、物理或化学诱导性脑创伤、炎症性肠道疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、支架内再狭窄、器官移植、银屑病关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应例如在眼结膜中皮肤和肥大细胞失粒、肝细胞癌、骨质疏松症、肾纤维变性和癌症，优选局限性回肠炎、银屑病、炎症性肠道疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应例如在眼结膜中皮肤和肥大细胞失粒、肝细胞癌、骨质疏松症和肾纤维变性。

在再一个实施方案中，本发明涉及药物组合物在治疗中的用途，所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种活性成分。

在不偏离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以按照其他形式具体实施。本发明也涵盖本文所提到的可选方面的所有组合。应理解的是，本发明的任何以及所有实施方案均可以与任何其他实施方案结合，以描述本发明另外的实施方案。此外，某一实施方案的任何要素可以与来自任何实施方案的任何及所有要素组合，以描述另外的实施方案。

定义

本文所述的化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以分离成旋光或外消旋的形式。本领域众所周知如何来制备旋光形式，例如通过外消旋形式的拆分或者通过由旋光起始物质来合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有这类稳定的异构体是本发明所预期的。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体作了说明并且可以分离为异构体的混合物或者单独的异构体形式。除非具体指出了特定的立体化学或异构形式，否则是指某一结构的所有手性、非对映、外消旋形式以及所有的几何异构体形式。

式I化合物的一种对映异构体可显示比起其他异构体优异的活性。因此，认为所有的立体化学为本发明的一部分。当需要时，可通过使用手性柱的HPLC法或通过使用本领域普通技术人员已知的拆分试剂拆分来分离外消旋物质。

本文使用的术语“取代”是指指定原子或环上的任何一个或多个氢被从指定基团中选择的个体所置换，只要不超过指定原子或环原子的正常化合价即可，并且该取代得到稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，则原子上有两个氢被置换了。

当某一化合物任何组成部分或结构中的任何变量(例如R₄)出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在任何其他情况下的定义。因此，例如，如果某一基团表示为被(R₄)_m所取代且m为0-3，则所述基团可以任选被最多三个R₄基团所取代并且R₄每次出现时独立地选自对R₄所作的定义。取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这类组合得到稳定的化合物即可。

当连接某一取代基的键表示为与某一环中连接两个原子的键交叉，则该类取代基就可以键合到环上的任何原子上。当某一取代基被列出，但是没有说明该类取代基是通过什么原子键合到给定结构化合物的其余部分上，则该取代基可以通过该类取代基中的任何原子实现键合。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这类组合得到稳定的化合物即可。

本文使用的“烷基”旨在包括在正链中包含1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种支链异构体等，并且这些基团可任选包括1-4个取代基，例如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF₃、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基。

除非另外说明，否则本文使用的术语“链烯基”，以其本身或作为另一基团的一部分使用时，是指在正链中具有2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，更优选1-8个碳原子、在正链中包括1-6个双键的直链或支链基团，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四烷三烯基等，且可任选被1-4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基(cycloheteroalkyl)、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、巯基、烷硫基和/或本文所述的任何烷基取代基。

除非另外说明，否则本文使用的术语“炔基”，以其本身或作为另一基团的一部分使用时，是指在正链中具有2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，更优选2-8个碳原子、在正链中包括一个叁键的直链或支链基团，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基，3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且可任选被1-4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基(cycloheteroalkyl)、羟基、烷酰基氨基(alkanoylamino)、烷基酰氨基(alkylamido)、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基和/或本文所述的任何烷基取代基。

除非另外说明，否则本文使用的术语“环烷基”，单独或作为另一基团的一部分时，包括包含1-3个环的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的环状烃基，包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，共包含3-20个形成环的碳原子，优选3-10个形成环的碳原子，且可与1或2个如芳基所述的芳环稠合，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、

这些基团中的任一个可任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基和/或用于烷基的任何取代基。

当如上定义的烷基在两个不同的碳原子上具有与其他基团连接用单键时，称为“亚烷基”，且可任选如上“烷基”所定义被取代。

当如上定义的链烯基和如上定义的炔基分别在两个不同的碳原子上具有连接用单键时，分别称为“亚链烯基”和“亚炔基”，且可任选如上“链烯基”和“炔基”所定义被取代。

本文使用的“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘；而“卤代烷基”旨在包括具有指定碳原子数目的支化或直链的饱和脂肪族烃基，例如CF₃，其被一个或多个卤素所取代(例如-C_vF_w，其中v＝1-3且w＝1至(2v+1))。

除非另外说明，否则本文使用的术语“芳基”，单独或作为另一基团的一部分时，是指在环部分中包含6-10个碳原子(例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)且可任选包括1-3个与碳环或杂环稠合的另外的环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基(cycloheteroalkyl)环)的单环和二环芳族基团，例如：

且可任选通过可用的碳原子被1、2或3个取代基取代，所述取代基例如氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基(cycloheteroalkyl)、环杂烷基(cycloheteroalkyl)烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基其中所述氨基包括1或2个取代基(所述取代基为在“定义”中提及的烷基、芳基或任何其他芳基化合物)、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰基-氨基羰基和/或本文所述的任何烷基取代基。

除非另外说明，否则本文使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”，单独或作为另一基团的一部分时，包括氧原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另外说明，否则本文使用的术语“氨基”，单独或作为另一基团的一部分时，是指可被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基可相同或不同，例如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基(cycloheteroalkyl)、环杂烷基(cycloheteroalkyl)烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或硫代烷基(thioalkyl)。这些取代基可进一步被羧酸和/或任何R¹基团或如上所述的R¹的取代基取代。此外，各氨基取代基可与它们相连的氮原子一起形成任选被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂环庚烯基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂环庚烯基。

除非另外说明，否则本文使用的术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”，单独或作为另一基团的一部分时，包括与硫原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另外说明，否则本文使用的术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”，单独或作为另一基团的一部分时，包括与氮原子相连的任何上述烷基、芳基或芳基烷基。

本文使用的术语“杂环基”或“杂环体系”旨在表示稳定的5、6或7元单环或二环或者7、8、9或10元二环杂环，其可以是饱和、部分不饱和或不饱和(芳香性)的，而且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子组成，并且包括任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何二环基团。氮和硫杂原子任选被氧化。杂环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基相连，以得到稳定的结构。本文所述的杂环可以在碳或氮原子上取代，只要所得到的化合物稳定即可。如果特别指出，杂环中的氮原子可以任选被季铵化。优选当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。本文使用的术语“芳香族杂环体系”或“杂芳基”旨在表示稳定的5-至7-元单环或二环或者7-至10-元二环杂环芳香环，其由碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成，且在本质上为芳香性的。

杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基和吨基。在本发明的另一方面，杂环包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基和嘧啶基。也包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。

杂芳基的实例有1H-吲唑、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑三嗪基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基和吨基。在本发明的另一方面，杂芳基的实例有吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑三嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和四唑基。

本文使用的术语“杂环基烷基”或“杂环基”，单独或作为另一基团的一部分时，是指通过C原子或杂原子与烷基链相连的如上定义的杂环基。

本文使用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基链烯基”，单独或作为另一基团的一部分时，是指通过C原子或杂原子与如上定义的烷基链、亚烷基或亚链烯基相连的如上定义的杂芳基。

本文使用的术语“氰基”是指-CN基团。

本文使用的术语“硝基”是指-NO₂基团。

本文使用的术语“羟基”是指OH基团。

本文使用的短语“药学上可接受的”是指这些化合物、物质、组合物和/或剂型，在合理的医药判断范围之内，其适合于与人类和动物组织接触使用而不产生过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其他问题或并发症，与此相称的是合理的益处/风险比。

本文使用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制成其酸或碱盐来改变母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不局限于碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱性盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如由无毒的无机酸或有机酸所形成。例如这类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。

本发明的药学上可接受的盐可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成得到。一般地，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或者二者混合物中发生反应而进行制备；一般地，优选非水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈。适宜盐的列表参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，1418页，其公开内容通过引用结合到本文中来。

可在体内转化为生物活性试剂(即式I化合物)的任何化合物为落在本发明的范围和精神内的前药。

本文使用的术语“前药”包括使用本领域技术人员已知的产生乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等的方法，通过式I化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰基化试剂反应形成的酯和碳酸酯。

各种形式的前药为本领域众所周知的且见述于：

a)The Practice of Medicinal Chemistry(药物化学实践)，CamilleG.Wermuth等人，第31章，(Academic Press，1996)；

b)Design of Prodrugs(前药的设计)，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development(前药设计与发展教科书)，P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑，第5章，第113-191页(Harwood Academic Publishers，1991)；和

d)Hydrolysis in Drug and Prodrugs Metabolism(药物的水解和前药代谢的水解)，Bernard Testa和Joachim M.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。

所述参考文献通过引用结合到本文中来。

此外，式I化合物在其制备后，优选分离和纯化以制得包含重量等于或大于99％的式I化合物(“基本上纯的”化合物I)的组合物，随后如本文所述使用或配制。这种“基本上纯的”式I化合物预期在本文中作为本发明的一部分。

预期本发明化合物的所有的立体异构体为混合物或纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物在任何碳原子(包括R取代基中的任一个)上可具有不对称中心和/或具有多晶现象。因此，式I化合物可以对映异构体或非对映形式或其混合物形式存在。制备方法可使用外消旋物、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映或对映异构体产物时，可通过常规方法(例如色谱法或分级结晶)分离。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足以承受住由反应混合物纯化成有用纯度的分离处理并且配制成有效治疗剂的化合物。本发明旨在包括稳定的化合物。

“治疗有效量”旨在包括有效抑制MIP-1α或有效治疗或预防炎症性病症的单独的本发明化合物的量或要求保护的化合物联用的量或与其他活性成分组合使用的本发明化合物的量。

本文使用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖哺乳动物(特别是人类)疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防哺乳动物产生疾病状态，特别是当该哺乳动物容易产生疾病状态但尚未确诊其有；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即，使疾病状态消退。

合成

可采用有机合成领域技术人员众所周知的各种方式制备本发明的化合物。可使用下述方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的其变体来合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于下述方法。本文引用的所有的参考文献通过全文引用结合到本文中来。

可使用在该部分所述的反应和技术来制备本发明的新型化合物。在适用于使用的试剂和材料且适用于进行转化的溶剂中进行反应。同样，在下述合成方法的描述中，应理解的是所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间以及后处理步骤)的选择应为对于该反应标准的条件，这点应容易被本领域技术人员认识到。有机合成领域技术人员应理解的是，在分子的各部分上存在的官能团必须与所用的试剂和反应相容。限制取代基与反应条件相容容易被本领域技术人员所理解，且必须使用可选的方法。有时需要判断改变合成步骤的顺序或选择一种具体的方法，以制得本发明的所需化合物。还应认识到在该领域中计划合成路线的另一主要考虑为明智地选择用于保护存在于本发明所述的化合物中的活性官能团的保护基团。对经过训练的从业者描述许多可选方案的权威说明是Greene和Wuts的Protective Groups In Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第3版，Wiley and Sons，1999。

可由经保护的氨基酸衍生物1.1与哌嗪1.2在标准酰胺键形成条件下偶合制备式(I)的趋化因子受体拮抗剂，以得到流程1中所示的1.3。氮脱保护，可提供胺1.4，其可进一步与衍生试剂反应，得到(I)。

流程1

或者，可如流程2所示合成式(I)的化合物。官能化的氨基酸衍生物2.1与哌嗪1.2在标准酰胺键形成条件下偶合可提供化合物(I)。

流程2

还可如流程3所示合成式(I)的化合物。经保护的氨基酸衍生物3.1在树脂上偶合可提供固体负载的氨基酸衍生物3.2。可使用各种试剂衍生胺，得到中间体3.4。水解，随后与合适的哌嗪偶合，随后解离固体载体，可提供化合物(I)。

流程3

还可如流程4所示合成式(I)的化合物。苯胺4.1与适当取代的α-溴酯偶合，可提供α-氨基酯4.2。酯4.2与皂化试剂(例如NaOH)反应，可得到酸4.3，可随后与氨基酯反应，得到4.4。将4.4水解为酸4.5，随后环化，可提供二酮哌嗪4.6。使用还原剂例如LiAlH₄可将二酮哌嗪转化为哌嗪(4.7)。随后哌嗪4.7可与经保护的氨基酸衍生物4.8偶合，得到4.9，随后可将4.9转化为胺4.10，并通过各种标准方法官能化，得到通式(I)的化合物。

流程4

实施例

用于各实施例的缩写如下定义：“1×”为一次，“2×”为两次，“3×”为三次，“Boc”为叔丁氧基羰基，“℃”为摄氏度，“Cbz”为苄氧基羰基，“DCM”为二氯甲烷，“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPEA”为N，N-二异丙基乙胺，“EDC”为N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐，“eq”为当量，“g”为克，“HOBt”为1-羟基苯并三唑，“LC”为液相色谱，“mg”为毫克，“mL”为毫升，“μL”为微升，“h”为小时，“M”为摩尔浓度，“MeOH”为甲醇，“min”为分钟，“MS”为质谱，“rt.”为室温，“TFA”为三氟乙酸，“THF”为四氢呋喃，“v/v”为体积比。“D”、“L”、“R”和“S”为本领域技术人员熟悉的立体化学命名。使用ChemDraw Ultra，8.0.8版本得到化学名称。当该程序不能提供所讨论的精确结构的名称时，使用该程序使用的相同的方法指定合适的名称。

中间体

制备A：(R)-2-氨基-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁-1-酮

步骤1：(R)-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯

向N-Boc-D-α-叔丁基甘氨酸(620mg，2.68mmol)、TEA(0.27mL，2.68mmol)、HOBt(370mg，2.68mmol)、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪(619mg，2.68mmol)和EDC(515mg，2.68mmol)的混合物中加入二氯甲烷。加入完毕时，让所得到的溶液搅拌过夜。随后，将所得到的溶液通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯/己烷洗涤。将滤液蒸发，得到粗品固体状的(R)-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯，直接用于下一步骤。

步骤2：(R)-2-氨基-1-(4-(3，4-二-氯苯基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁-1-酮

向(R)-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(得自以上步骤的粗品)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。加入完毕时，让所得到的溶液于室温下搅拌2h。随后，通过旋转蒸发除去溶剂，得到油状物，将油状物在二氯甲烷和1N的NaOH之间分配。将二氯甲烷萃取物水洗，经MgSO₄干燥，蒸发，得到油状的(R)-2-氨基-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁-1-酮(1.09g)。

制备B：2-(氨基甲基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮

采用与制备A中所述类似的方式制备2-(氨基甲基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮，不同之处在于用N-Boc-2-氨基甲基-3-苯基丙酸代替步骤1中的N-Boc-D-α-叔丁基甘氨酸。

制备C：(R)-2-氨基-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮

采用与制备A中所述类似的方式制备(R)-2-氨基-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮，不同之处在于用N-Boc-D-缬氨酸代替步骤1中的N-Boc-D-α-叔丁基甘氨酸。

制备D：(R)-3-氨基-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-4-苯基丁-1-酮

采用与制备A中所述类似的方式制备(R)-3-氨基-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-4-苯基丁-1-酮，不同之处在于用N-Boc-3-氨基-4-苯基丁酸代替步骤1中的N-Boc-D-α-叔丁基甘氨酸。

制备E：(R)-2-氨基-1-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮盐酸盐

采用与制备A中所述类似的方式，使用HCL，在二氧六环中制备(R)-2-氨基-1-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮，不同之处在于用2，4-二氯-5-甲氧基苯基哌嗪代替步骤1中的4-(3，4-二氯苯基)哌嗪。以粗品盐酸盐的形式分离产物。

实施例1

(R)-N-(1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺·三氟乙酸盐

将(R)-2-氨基-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁-1-酮(40mg，0.11mmol)溶解于THF中，随后加入TEA(11.7mg，0.12mmol)和苯甲酰氯(14.5mg)。加入完毕时，让反应混合物搅拌几小时，随后浓缩。将所得到的浓缩物进行制备HPLC，得到实施例1化合物。MS实测值448.1(M+H)。

实施例2-6

采用与实施例1化合物的制备所述类似的方式制备表1中所述的实施例2-6化合物。在实施例2-6化合物的合成中，使用产生所列产物所需的适当的酸或酰氯代替在实施例1中使用的酰氯。在“MS”栏中的数据表示在MS实验中观察到的(M+H)⁺离子的数值。

表1

实施例7

N-(2-苄基-3-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-4-氯苯甲酰胺

将2-(氨基甲基)-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮(40mg，0.1mmol)溶解于THF中，随后加入TEA(10.3mg，0.1mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.1mmol)。加入完毕时，让反应混合物搅拌几小时，随后浓缩。将所得到的浓缩物进行硅胶色谱法(100％的EtOAc)，得到实施例7化合物。MS实测值532.1(M+H)。

实施例8-9

采用与实施例7化合物的制备所述类似的方式制备表2中所述的实施例8-9化合物。在实施例8-9化合物的合成中，使用产生所列产物所需的适当的酸或酰氯代替在实施例7中使用的4-氯苯甲酰氯。在“MS”栏中的数据表示在MS实验中观察到的(M+H)⁺离子的数值。

表2

实施例10

(R)-N-(1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺

将(R)-2-氨基-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮(67mg，0.2mmol)溶解于THF(1mL)中，随后加入TEA(21mg，0.2mmol)和苯甲酰氯(29mg，0.2mmol)。加入完毕时，让反应混合物搅拌几小时，随后浓缩。将所得到的浓缩物进行硅胶色谱法(35-40％的EtOAc/己烷)，得到白色固体状的实施例10化合物。MS实测值434.11。

实施例11-23

采用与实施例10化合物的制备所述类似的方式制备表3中所述的实施例11-23化合物。在实施例11-23化合物的合成中，使用产生所列产物所需的适当的酸或酰氯代替在实施例10中使用的苯甲酰氯。在“MS”栏中的数据表示在MS实验中观察到的(M+H)⁺离子的数值。

表3

实施例24

(R)-N-(4-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)苯甲酰胺

将(R)-3-氨基-1-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-4-苯基丁-1-酮(50mg，0.13mmol)溶解于CH₂Cl₂(2mL)中，随后加入TEA(13mg，0.13mmol)和苯甲酰氯(0.13mmol)。加入完毕时，让反应混合物搅拌几小时，随后浓缩。将浓缩物进行硅胶色谱法，得到白色固体状的实施例24化合物。MS实测值496.2(M+H)。

实施例25-26

采用与实施例24化合物的制备所述类似的方式制备表4中所述的实施例25-26化合物。在实施例25-26化合物的合成中，使用产生所列产物所需的适当的酸代替在实施例24中使用的苯甲酰氯。在“MS”栏中的数据表示在MS实验中观察到的(M+H)⁺离子的数值。

表4

实施例27

(R)-N-(1-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺·三氟乙酸盐

将(R)-2-氨基-1-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮·盐酸盐(37mg，0.1mmol)溶解于CH₂Cl₂(2mL)中，随后加入苯甲酰氯(14μL，1.2eq)和DIPEA(54μL，3eq)。加入完毕时，让反应混合物搅拌几小时，随后浓缩。将所得到的浓缩物进行制备HPLC，得到实施例27化合物。MS实测值464.3(M+)。

实施例28-30

采用与实施例27化合物的制备所述类似的方式制备表5中所述的实施例28-30化合物。在实施例28-30化合物的合成中，使用产生所列产物所需的适当的酸或酰氯代替在实施例27中使用的苯甲酰氯。在“MS”栏中的数据表示在MS实验中观察到的(M+H)⁺离子的数值。

表5

实施例31

N-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺

向N-苯甲酰基甘氨酸(1.2当量)、4-氯苯基哌嗪(1当量)、HOBt(1.2当量)和EDC(1.2当量)的DMF溶液中加入DIPEA(1.2当量)。加入完毕时，将所得到的混合物搅拌12h。随后，将混合物直接通过制备HPLC纯化，得到实施例31化合物。MS实测值358.3(M+H)。

实施例32-36

采用与实施例31化合物的制备所述类似的方式制备表6中所述的实施例32-36化合物。在实施例32-36化合物的合成中，使用产生所列产物所需的适当的酸代替在实施例31中使用的N-苯甲酰基甘氨酸。此外，用可选的官能化的哌嗪代替4-氯苯基哌嗪。在“MS”栏中的数据表示在MS实验中观察到的(M+H)⁺离子的数值。

表6

根据以下概述的方法制备表7所列的化合物：

步骤1：树脂负载

向250mL生化肽容器中装入4.73g 4-甲酰基-3-甲氧基苯基衍生的聚苯乙烯树脂和142mL DMF。向该悬浮液中加入适当的氨基酸酯例如甘氨酸乙酯盐酸盐(1.81g)、DIPEA(4.5mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g)和乙酸(4.3mL)。加入完毕时，于室温下将该悬浮液在腕式作用摇动器上搅拌16h。随后，将树脂排水，并依次用150mL体积的DMF、6∶3∶1的THF/水/AcOH(2×)、DMF(2×)、THF(2×)和DCM(2×)洗涤。随后将树脂真空干燥。

步骤2：第一次酰基化

将步骤1的氨基酯树脂(3.6mmol)悬浮于200mL DMF中，随后加入HOBt(3.4g)、DIPEA(8.78mL)、DIC(3.95mL)和适当的酸例如4-氯苯甲酸(3.95g)。加入完毕时，于室温下将树脂搅拌16h。该过程结束时，将树脂排水，并依次用200mL体积的DMF(4×)、THF(3×)和DCM(3×)洗涤。随后将树脂真空干燥。

步骤3：皂化

将步骤2的树脂(3.6mmol)悬浮于THF(149mL)、40％的四正丁基氢氧化铵水溶液(50mL)和甲醇(30mL)的混合物中。将所得到的树脂于40℃下搅拌40h。随后，将树脂排水，并依次用200mL体积的8∶1∶1的THF/水/AcOH(2×)、THF(3×)和DCM(3×)洗涤。随后将树脂真空干燥。

步骤4：第二次酰基化

将步骤3的树脂(0.6mmol)悬浮于80mL DMF中，随后加入HOBt(570mg)、DIPEA(1.57mL)、DIC(0.66mL)和适当的胺例如4-(4-氯苯基)哌嗪·盐酸盐(1.39g)。随后于室温下将所得到的树脂搅拌16h。该过程结束时，将树脂排水，并依次用200mL体积的DMF(4×)、THF(3×)和DCM(3×)洗涤。随后将树脂真空干燥。

步骤5：解离

将步骤4的树脂(20μmol)悬浮于1mL 30％的TFA/DCM中，并培养1h。随后，过滤除去树脂。将所得到的包含所需产物的DCM溶真空干燥，得到粗产物。将该粗产物再次溶解于甲醇中，随后通过制备HPLC纯化，得到所需产物。

表7

实施例46

顺式-N-(3-(1-(3，4-二氯苯基)哌嗪-4-羰基)环己基)苯甲酰胺

步骤1：顺式-3-(1-(3，4-二氯苯基)哌嗪-4-羰基)环己基氨基甲酸叔丁酯

向4-(3，4-二氯苯基)哌嗪(350mg，1.51mmol)、顺式-3-(N-Boc-氨基)环己烷甲酸(368mg，1.51mmol)、HOBt(209mg，1.51mmol)和EDC(291mg，1.51mmol)的混合物中加入二氯甲烷和TEA(153mg，1.51mmol)。加入完毕时，让所得到的溶液搅拌过夜。该过程结束时，将反应混合物浓缩，随后通过硅胶色谱法(20％-50％的EtOAc/己烷)纯化，得到油状的标题化合物(640mg)。

步骤2：顺式-(3-氨基环己基)(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮

向顺式-3-(1-(3，4-二氯苯基)哌嗪-4-羰基)环己基氨基甲酸叔丁酯(640mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TFA(10mL)。让所得到的溶液于室温下搅拌2h。随后，通过旋转蒸发除去溶剂，得到油状物，将油状物在二氯甲烷和1N的NaOH之间分配。将二氯甲烷萃取物水洗，经MgSO₄干燥，随后蒸发，得到油状的标题化合物(590mg)。

步骤3：实施例46

向(3-氨基环己基)(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮(50mg)和苯甲酰氯(1eq)的二氯甲烷溶液中加入TEA(1eq)。让所得到的溶液搅拌过夜。该过程结束时，将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(30％的EtOAc/己烷)纯化，得到实施例46化合物(68mg)。MS实测值460.1(M+H)。

实施例47-50

采用与实施例46化合物的制备所述类似的方式制备表8中所述的实施例47-50化合物。在实施例47-50化合物的合成中，使用产生所列产物所需的适当的酰氯代替在实施例46中使用的苯甲酰氯。在“MS”栏中的数据表示在MS实验中观察到的(M+H)⁺离子的数值。

表8

实施例51

N-(1-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺·三氟乙酸盐

在标准酰胺键形成条件(参见制备A，步骤1)下将N-苯甲酰基-DL-缬氨酸与4-溴苯基哌嗪偶合，得到实施例51化合物。MS实测值444.1(M+H)。

实施例52

N-(2-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)环己基)苯甲酰胺

采用与实施例1类似的方式，由2-苯甲酰氨基环己烷甲酸制备实施例52化合物。MS实测值459.8(M+)。

实施例53

乙酸N-(R)-3-(1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酰基)苯酯·三氟乙酸盐

步骤1：3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯

在微波反应器中，将4-氯苯胺(2g，15.7mmol)、碳酸氢钠(1.58g，18.8mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(6.12g，31.4mmol)的混合物于140℃下加热2h。将反应物冷却至室温，过滤。将滤液浓缩，通过快速柱色谱法纯化，使用0-40％的EtOAc/庚烷作为洗脱液。收集包含各种级分的产物，浓缩，高真空干燥过夜，得到褐色油状的2-(4-氯苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(1.2g，收率32％)。

步骤2：3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酸

向2-(4-氯苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(1.2g，4.96mmol)的THF(5mL)和MeOH(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(3.97g，9.93mmol)。将该混合物于50℃下加热3h，冷却至室温，浓缩，随后中和至pH＝3。将混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到黄色油状的3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酸(0.96g，收率91％)。

步骤3：2-(3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酰氨基)乙酸乙酯

向3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酸(1g，4.7mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中加入BOP(2.07g，4.7mmol)、DIPEA(1.63mL，9.4mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(0.79g，4.7mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。反应用NaHCO₃水溶液猝灭，经CH₂Cl₂萃取，合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，使用0-30％的EtOAc/己烷作为洗脱液，得到黄色油状的2-(3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酰氨基)乙酸乙酯(1.34g，收率96％)。

步骤4：2-(3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酰氨基)乙酸

向2-(3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酰氨基)乙酸乙酯(1.34g，4.49mmol)的THF(20mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(10mL，4.49mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。反应用1N的HCl猝灭，用EtOAc萃取，合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到黄色固体状的2-(3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酰氨基)乙酸(1.2g，收率99％)。

步骤5：1-(4-氯苯基)-6，6-二甲基哌嗪-2，5-二酮

向2-(3-(4-氯苯基氨基)-3-甲基丁酰氨基)乙酸(1g，3.7mmol)的乙酸乙酯(70mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(sulfurous dichloride)(1mL，13.1mmol)。将混合物加热至40℃下保持1h。加入吡啶(1mL，12.3mmol)，将混合物于40℃下搅拌0.5h，随后冷却至室温。反应用NaHCO₃水溶液猝灭，用EtOAc萃取，合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，浓缩后得到褐色固体。将该固体通过快速柱色谱法纯化，得到1-(4-氯苯基)-6，6-二甲基哌嗪-2，5-二酮(0.87g，收率93％)。

步骤6：1-(4-氯苯基)-2，2-二甲基哌嗪

于0℃下，向1-(4-氯苯基)-6，6-二甲基哌嗪-2，5-二酮(0.9g，3.56mmol)的THF(100mL)溶液中分批加入LiAlH₄(0.54g，14.2mmol)。将反应物于0℃下搅拌0.5h，将反应升至室温，搅拌1h。用水小心猝灭反应，用EtOAc稀释，并加入固体NaHCO₃。搅拌该溶液，过滤，浓缩，得到黄色油状的1-(4-氯苯基)-2，2-二甲基哌嗪(0.76g，3.38mmol，收率95％)。

步骤7：(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮·盐酸盐

向1-(4-氯苯基)-2，2-二甲基哌嗪(0.76g，3.38mmol)的DMF(10mL)溶液中加入(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.735g，3.38mmol)、BOP(1.496g，3.38mmol)和DIPEA(0.588mL，3.38mmol)。将混合物于室温下搅拌2h，用NaHCO₃水溶液猝灭，经EtOAc萃取，用盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，使用30％的EtOAc/己烷作为洗脱液。将包含各种级分的产物浓缩，干燥，得到黄色油状的(R)-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.36g，3.21mmol，收率95％)。向(R)-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯中加入4N的HCL/二氧六环，于室温下搅拌所得到的混合物，直至起始物质已被消耗。除去挥发性溶剂，将产物干燥，得到白色固体状的(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮·盐酸盐。

步骤8：实施例53

向3-乙酰氧基苯甲酸(12.50mg，0.069mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入BOP(30.7mg，0.069mmol)、(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮盐酸盐(25mg，0.069mmol)和DIPEA(8.95mg，0.069mmol)。将混合物于室温下搅拌3h，通过制备HPLC纯化。将包含级分的产物浓缩和冻干，得到黄色固体状的实施例53(TFA盐，17mg)。MS实测值486.2(M+)。

实施例54-59

采用与实施例54化合物的制备所述类似的方式制备表9中所述的实施例54-59化合物。在实施例54-59化合物的合成中，使用产生所列产物所需的适当的酸或酰氯代替在实施例53中使用的3-乙酰氧基苯甲酸。

表9

实施例60

(1S，2S)-2-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯·三氟乙酸盐

向(1R，2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-环戊烷甲酸(33.7mg，0.147mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入HOBt(19.8mg，0.15mmol)和EDCI(28.2mg，0.15mmol)。将混合物于室温下搅拌0.5h，随后加入1-(4-氯苯基)-2，2-二甲基哌嗪(30mg，0.133mmol)和DIPEA(0.026mL，0.147mmol)。随后将混合物于室温下搅拌过夜。通过制备HPLC直接纯化反应物，得到实施例60(42mg，TFA盐)。MS实测值436.2(M+)+。

实施例61

N-((1R)-2-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)环戊基)苯甲酰胺·三氟乙酸盐

步骤1：((1R，2S)-2-氨基环戊基)(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)甲酮·盐酸盐：

将(1S，2S)-2-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)环戊基氨基甲酸叔丁酯溶解于4N的HCl/二氧六环中，浓缩和干燥后，得到((1R，2S)-2-氨基环戊基)(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)甲酮·盐酸盐。

步骤2：实施例61

向((1S，2S)-2-氨基环戊基)(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)甲酮·盐酸盐(40mg，0.107mmol)和DIPEA(28.7mg，0.226mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入苯甲酰氯(18.12mg，0.129mmol)。将混合物于室温下搅拌2h，浓缩。残余物通过制备HPLC纯化，得到实施例61化合物(21mg，TFA盐)。MS实测值440.2(M+)+。

实施例62

N-((1R，2S)-2-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己基)苯甲酰胺·三氟乙酸盐

向(1R，2S)-2-苯甲酰氨基环己烷甲酸(36.3mg，0.147mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入HOBt(19.8mg，0.15mmol)和EDC(28.2mg，0.15mmol)。将混合物于室温下搅拌0.5h，随后加入1-(4-氯苯基)-2，2-二甲基哌嗪(30mg，0.13mmol)和DIPEA(0.026mL，0.15mmol)，将反应物于室温下搅拌过夜。通过制备HPLC直接纯化反应物，得到实施例62化合物(45mg，TFA盐)。MS实测值454.2(M+)+。

实施例63

(R)-1-(1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-异丙基脲·三氟乙酸盐

向(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮、TFA(30mg，0.07mmol)和DIPEA(0.14mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入2-异氰酸基丙烷(7.00mg，0.08mmol)。将混合物于室温下搅拌2h，浓缩。残余物通过制备HPLC纯化，得到白色固体状的(R)-1-(1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-异丙基脲(11mg，TFA盐)。MS实测值409.15(M+H)+。

用途

概括地讲，已表明本发明的化合物，例如在前述实施例中所公开的具体的化合物，在浓度等于或更有效地大于20μM，优选10μM，更优选5μM时为趋化因子受体活性调节剂。由于在这些浓度下显示活性，预期本发明的化合物用于治疗与趋化因子及其关联受体相关的人类疾病。可计算效力并用抑制常数(Ki值)或IC₅₀值表示，称为使用下述测定体系测得的活性。

与人类THP-1细胞结合的MIP-1α的拮抗作用

(Yoshimura等人，J.Immunol.，1990，145，292)

本发明的化合物在本文所述的与人类THP-1细胞结合的MIP-1α的拮抗作用中具有活性。

于室温下，用100μL结合缓冲液(在RPMI 1640介质中的0.5％牛血清白蛋白、20mM HEPES缓冲液和5mM氯化镁)处理微孔滤板(#MABVN1250)30分钟。为了测定结合，将50μL含有或不含已知浓度的化合物的结合缓冲液与50μL¹²⁵-I标记的人类MIP-1α(使放射性配体的最终浓度为50pM)和50μL包含5×10⁵个细胞的结合缓冲液混合。用于这类结合测定法的细胞可包括通过Ficoll-Hypaque梯度离心分离的表达内源性CCR1受体的THP-1细胞系或人类外周血液单核细胞或人类单核细胞(Weiner等人，J.Immunol.Methods，1980，36，89)。将化合物、细胞和放射性配体的混合物于室温下培育30分钟。将板放在真空歧管上，施加真空，并且用包含0.5M的NaCl的结合缓冲液冲洗该板三次。从板上除掉塑料裙边，使板空气干燥，将孔内物冲击出来并且计数。采用在不存在任何竞争性化合物的情况下获得的总计数计算出结合的抑制百分数并且通过添加100nM MIP-1α替代测试化合物来测定背景结合。

MIP-1α诱导性钙离子流入的拮抗作用

(Sullivan等人，Methods Mol.Biol.，114，125-133(1999)

本发明的化合物在本文所述的MIP-1α诱导性钙离子流入测定的拮抗作用中具有活性。

使用荧光Ca²⁺指示剂染料fluo-3测定钙离子动员。使用的细胞可包括表达内源性CCR1受体的细胞系，例如MonoMac-6细胞和THP-1细胞或如Weiner等人，J.Immunol.Methods，36，89-97(1980)所述分离的新鲜获得的人类单核细胞。于37℃下，将细胞以8×10⁵个细胞/mL在包含0.1％牛血清白蛋白、20mM HEPES缓冲液、5mM葡萄糖、1％胎儿牛血清、4μM fluo-3AM和2.5mM羧苯磺胺的磷酸盐缓冲盐水中培育60分钟。在包含0.1％牛血清白蛋白、20mMHEPES、5mM葡萄糖和2.5mM羧苯磺胺的磷酸盐缓冲盐水中冲洗三次后，将细胞以2-4×10⁶细胞/mL的最终浓度再次悬浮于包含0.5％牛血清白蛋白、20mM HEPES和2.5mM羧苯磺胺的磷酸盐缓冲盐水中。将细胞铺在96-黑壁微板上(100μL/孔)，将板以200xg离心5分钟。将各种级别浓度的化合物加至孔(50μL/孔)中，5分钟后，加入50μL/孔的MIP-1α以得到最终浓度为10nM。在加入配体后立即发生钙离子动员，利用氩激光(488nm)，使用荧光成像读板器检测。测量细胞相关的荧光3分钟(第一个90秒内每秒测量一次，后面的90秒内每10秒测量一次)。产生的数据为任意荧光单位，测得的各孔的荧光变化为最大-最小微分的函数(maximum-minimum)。仅相对于MIP-1α应答来计算化合物-依赖性抑制。

MIP-1α诱导性THP-1细胞趋化性的拮抗作用

本发明的化合物在本文所述的MIP-1α诱导性THP-1细胞趋化性测定的拮抗作用中具有活性。

将BD Falcon HTX Fluoroblok 96-多孔插入体系板(8微米，商品目录#351164)在37℃保温箱中保温。离心后，将THP-1细胞(1.5×10⁷个细胞/板)再次悬浮于1mL RPMI 1640介质(不含酚红)中。将5μL1mg/mL钙黄绿素-AM(分子探针，商品目录#C-3100)加至细胞悬浮液中。轻轻混合后，于37℃下，将细胞培育30分钟。加入14mL RPMI1640(含有0.1％的BSA)，将细胞于1300rpm下离心5分钟。将沉淀物再次悬浮于7.5mL预热的RPMI 1640(含有0.1％的BSA)中。将20nM人类MIP-1α溶液也在37℃下保温。用RPMI 1640稀释化合物，得到两倍于最终值的浓度。将THP-1细胞悬浮液和20nM MIP-1α溶液以1∶1的比例在聚丙烯管中与含有或不含测试化合物稀释液的预热的RPMI混合。将这些混合物在37℃管加热器中保温。将50μL细胞悬浮液+化合物加至各插孔中。将225μL MIP-

+化合物加到BD-Falcon Fluoroblok的较低储器(lower reservoir)。将Fluoroblok板放置在37℃培育箱中，培育60分钟，并在仪器设定的激发波长为485nm和检测波长为530nm下，在Cytofluor II荧光多孔读板器(PerSeptiveBiosystems，Inc.)中读数。产生的数据为任意荧光单位，测得的各孔的荧光变化为最大-最小微分的函数。仅相对于MIP-1α应答来计算化合物-依赖性抑制。

哺乳动物趋化因子受体在哺乳动物例如人类体内提供了影响或促进免疫细胞功能的靶。抑制或促进趋化因子受体功能的化合物特别可用于调节免疫细胞功能从而用于治疗目的。

因此，本发明涉及化合物，其可用于预防和/或治疗为数众多的炎性、传染性和免疫调节性病症和疾病，包括哮喘和变应性疾病、病原微生物感染(根据其定义，包括病毒)以及自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。

例如，可以给予抑制哺乳动物趋化因子受体(例如人类趋化因子受体)的一个或多个功能的本发明化合物来抑制(即减轻或预防)炎症或传染性疾病。其结果是，抑制了一种或多种发炎过程，例如白细胞迁移、粘着、趋化、胞吐(例如酶、组胺的胞吐)或者炎症性介体释放。

类似地，可以给予促进哺乳动物趋化因子受体(例如人类趋化因子)受体的一个或多个功能的本发明化合物来刺激(诱导或增强)免疫或炎症性应答，例如白细胞迁移、粘着、趋化、胞吐(例如酶、组胺的胞吐)或者炎症性介体释放，达到有利地刺激发炎过程。例如，可募集嗜酸性粒细胞来对抗寄生物感染。除此之外，如果想要递送足量的化合物以通过诱导趋化因子受体内在化而使受体在细胞上丧失表达或者以造成细胞迁移误导的方式输送化合物，则这种本发明化合物也可以预期治疗前述炎症性、变应性和自身免疫性疾病，该化合物促进了哺乳动物趋化因子受体的一个或多个功能。

除了灵长目动物例如人类之外，可以按照本发明方法来治疗许多其他哺乳动物。例如，可以治疗哺乳动物包括但不局限于奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛科动物、羊科动物、马科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或鼠科动物。但是，该方法也可以对其他物种实施，例如鸟类动物。采用前述方法治疗的受治疗者是需要调节趋化因子受体活性的哺乳动物，无论是雄性还是雌性。本文使用的“调节”旨在涵盖拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂。

可以采用趋化因子受体功能抑制剂进行治疗的人类或其他物种的疾病或状况包括但不局限于：炎症性或变应性疾病和状况，包括呼吸性变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸细胞增多性蜂窝织炎(例如孔氏综合征)、嗜酸细胞增多性肺炎(例如Loeffler氏综合征、慢性嗜酸细胞增多性肺炎)、嗜酸细胞增多性筋膜炎(例如舒尔曼氏综合征)、迟发型过敏反应、间质肺病(ILD)(例如特发性肺纤维变性，或者ILD伴发类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、关节强直性脊椎炎、全身性硬皮病、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肤肌炎)；全身性过敏反应或过敏性应答、药物变应性(例如对青霉素、先锋霉素)、由于摄入受污染的色氨酸而导致的嗜酸性细胞增多-肌痛综合征、昆虫蛰伤变应性；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病；肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝赛特氏病、移植物排斥(例如移植术过程中)，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主病；炎症性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；椎关节病；硬皮病；牛皮癣(例如T细胞介导牛皮癣)和炎症性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性脉管炎、皮肤脉管炎和过敏性脉管炎)；嗜酸细胞增多性肌炎、嗜酸细胞增多性筋膜炎；皮肤或器官白细胞浸润型癌症。希望抑制所不希望的炎症性应答的其他疾病或状况可以治疗的包括但不局限于再灌注损伤、动脉粥样硬化、某些恶性血液病、细胞因子诱导毒性(例如败血症性休克、内毒性休克)、多肌炎、皮肤肌炎。可以采用趋化因子受体功能抑制剂进行治疗的人类或其他物种的传染性疾病或状况包括但不局限于HIV。

可以采用趋化因子受体功能促进剂进行治疗的人类或其他物种的疾病或状况包括但不局限于：免疫抑制，例如具有免疫缺乏综合征例如AIDS或其他病毒感染的个体，接受辐射疗法、化学疗法、自身免疫性疾病疗法或能实现免疫抑制的药物疗法的个体(例如皮质类固醇疗法)；由于受体功能的先天性缺陷或其他原因而导致的免疫抑制；以及传染性疾病，例如寄生物病，包括但不局限于蠕虫感染，例如线虫(蛔虫)；(鞭虫病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病)；吸虫(吸虫)(血吸虫病、支睾吸虫病)、绦虫(绦虫)(包虫病、牛肉绦虫病、囊尾蚴病)；内脏蠕虫，内脏移行症(例如弓蛔虫)、嗜酸性胃肠炎(例如异尖线虫种、鼠海豚线虫属)、幼虫移行性匍行疹(猫钩虫、犬钩虫)。因此，本发明化合物可用于预防和治疗多种炎症性、传染性和免疫调节性病症和疾病。

除此之外，如果想要输送足量的化合物以通过诱导趋化因子受体内在化而使受体在细胞上丧失表达或者以造成细胞迁移误导的方式输送化合物，则趋化因子受体功能促进剂也可以预期治疗前述的炎症性、变应性和自身免疫性疾病。

在另一方面，本发明可用于评价G蛋白偶合受体的工人特异性激动剂或拮抗剂。本发明涉及这些化合物在制备和实施调节趋化因子受体活性化合物的筛选测定法中的用途。此外，本发明化合物可用于确立或确定其他化合物与趋化因子受体的结合部位，例如通过竞争性抑制或者在测定法中作为对照以将其已知活性与活性未知的化合物进行对比。在开发新的测定法或方案时，本发明的化合物可以用于测试其效率。具体地，这些化合物可以以商品药剂盒的形式提供，例如，用于涉及前述疾病的医学研究中。本发明化合物也可用于评价趋化因子受体的公认特异性调节剂。除此之外，可利用本发明化合物来检验据信不是趋化因子受体的G蛋白偶合受体的特异性，通过用作不发生结合的化合物实例或者用作对这些受体有活性的化合物的结构变型，这可以有助于确定反应的特异性部位。

本发明的化合物用于治疗或预防选自以下的病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、败血病休克、动脉粥样硬化、动脉瘤、发热、心血管疾病、血液动力学休克、脓毒病综合征、局部缺血再灌注伤害后、疟疾、局限性回肠炎、炎症性肠道疾病、霉菌凝集素感染、脑膜炎、银屑病、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病、多发性硬化、放疗伤害、含氧量高的肺泡损伤、HIV、HIV痴呆、非胰岛素依赖性糖尿病、哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、特发性肺纤维变性、大疱性天疱疮、蠕虫寄生物感染、变应性结肠炎、湿疹、结膜炎、移植术、家族性嗜酸细胞增多、嗜酸细胞增多性蜂窝织炎、嗜酸细胞增多性肺炎、嗜酸细胞增多性筋膜炎、嗜酸细胞增多性胃肠炎、药物诱导性嗜酸粒细胞增多、肺囊性纤维变性、丘-斯二氏综合征、淋巴瘤、何杰金氏病、结肠癌、费尔蒂综合征、结节病、葡萄膜炎、阿尔茨海默、肾小球肾炎和全身性红斑狼疮。

在另一方面，所述化合物用于治疗或预防选自以下的炎症性病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、炎症性肠道疾病、银屑病、充血性心力衰竭、多发性硬化、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病。

在另一方面，所述化合物用于治疗或预防选自以下的炎症性病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、局限性回肠炎、炎症性肠道疾病和多发性硬化。

通过组合本发明化合物与已知可用于这类用途的其他化合物，说明预防和治疗炎症性、传染性和免疫调节性病症和疾病的联合疗法，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化，以及前述的那些疾病。例如，在炎症治疗或预防中，本发明化合物可以与消炎药或止痛药配合使用，例如阿片激动剂、脂氧化酶抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、白细胞介素抑制剂例如白细胞介素-1抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、NMDA拮抗剂、氧化氮抑制剂或者氧化氮合成抑制剂、非类固醇消炎药、磷酸二酯酶抑制剂或者细胞因子抑制性消炎药，例如采用化合物例如扑热息痛、阿司匹林、可待因、芬太尼、异丁苯乙酸、消炎痛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西汀、吡氧噻嗪、类固醇止痛药、舒芬太尼、sunlindac、α-干扰素等。类似地，本发明化合物可以与以下药剂一起给予：疼痛缓解药物；增效剂例如咖啡因(H2-拮抗剂)、消泡净、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血剂例如新辛内弗林、去甲麻黄碱、伪麻黄碱、羟间唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、木甲唑啉、六氢脱氧麻黄碱或左旋去氧-麻黄碱；和镇咳药例如可待因、氢化可待因、咳美芬、咳必清或dextramethorphan；利尿剂；以及镇静或非镇静抗组胺药。类似地，本发明化合物可以与其他用于治疗/预防/抑制或缓解本发明化合物所适宜的疾病或状况的药物联合使用。这类其他药物可以通过其所常用的途径和量，与本发明化合物同时或按先后顺序给予。当本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除了本发明化合物以外，还可使用含有这类其他药物的药物组合物。因此，除了本发明化合物以外，本发明的药物组合物还包括含有一种或多种其他活性成分的那些。

可分别给予，或在相同的药物组合物中给予的可以与本发明化合物组合的其他活性成分的实例包括但不限于(a)整联蛋白分子拮抗剂例如选择蛋白、ICAM和VLA-4的拮抗剂；(b)类固醇例如氯地米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂例如环胞霉素、藤霉素、拉帕霉素及其他FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)例如溴苯吡胺、氯苯那敏、右旋氯苯那敏、吡咯吡胺、氯马斯丁、苯海拉明、哌啶醇胺、苄吡二胺、羟嗪、甲地拉嗪、普鲁米近、异丁嗪、哌吡庚啶、赛庚啶、安塔唑啉、非尼腊明、新安替根、阿斯特米措尔、特非那定、氯雷他定、西替立嗪、非索非那定、地氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非类固醇类平喘药例如b2-拮抗剂(叔丁喘宁、异丙喘宁、酚丙喘宁、乙基喘宁、舒喘灵、双甲苯苄醇和吡丁醇)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、溴化异丙托品、白细胞三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普鲁司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-102、203)、白细胞三烯生物合成抑制剂(弃白通、BAY-1005)；(f)非类固醇类消炎药(NSAID)例如丙酸衍生物(阿明洛芬、benxaprofen、bucloxic酸、氯咔唑丙酸、苯酮酸、苯氧苯丙酸、氟洛芬、氟联苯丙酸、异丁苯乙酸、吲哚洛芬、苯酮苯丙酸、咪洛芬、甲氧萘丙酸、噁丙嗪、吡丙芬、普拉洛芬、噻丙芬、苯噻丙酸和苯噁硫丙酸)、乙酸衍生物(消炎痛、醋炎痛、烯氯苯乙酸、环氯茚酸、二氯胺苯乙酸、芬氯酸、苯丙噻唑乙酸、双苯噻酸、乙氧茚乙酸、异丁苯乙酸、伊索克酸、诺昔康(oxpinac)、苏灵大、硫平酸、甲苯酰吡咯乙酸、叠氮吲酸和苯酰吡酸钠)、灭酸衍生物(氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸和邻甲氯灭酸)、联苯羧酸衍生物(二氟苯水杨酸和氟苯沙酸)、oxicam(伊索昔康、吡氧噻嗪、苏多西卡和替诺西庚)、水杨酸酯(乙酰基水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(炎爽痛、bezpiperylon、戊烯保泰松、单苯保泰松、羟基保泰松、保泰松)；(g)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；(i)趋化因子受体的其他拮抗剂；(j)降胆固醇药例如HMG-COA还原酶抑制剂(东弗泰丁、抗高脂剂和帕伐他丁、氯伐他丁、阿托伐他汀(atorvsatatin)及其他抑制素(statin))、多价螯合剂(消胆胺和降胆宁)、烟酸(nicotonic acid)、双氧苯氧苯氧丙酸衍生物(二甲苯氧庚酸、祛脂乙酯、非诺贝特和苯扎贝特)和丙丁酸；(k)抗糖尿病药例如胰岛素、磺脲、双胍(二甲双胍)、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和列酮类(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干扰素制剂(干扰素α-2a、干扰素-2B、干扰素α-N3、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b)；(m)抗病毒化合物例如依法韦仑、奈韦拉平、茚地那韦、甘环鸟苷、拉米夫定、泛西洛维和扎西他宾；(o)其他化合物例如5-氨基水杨酸及其前药、抗代谢药例如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤以及细胞毒素化学治癌药物。本发明化合物与辅助活性成分的重量比可以不同并且取决于每种成分的有效剂量。

总体而言，采用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID组合时，本发明化合物与NSAID的重量比一般为约1000∶1-约1∶1000，或为约200∶1-约1∶200。整体而言，本发明化合物与其他活性成分的组合也处于前述范围内，但是每次出现时应该采用每种活性成分的有效剂量。

化合物以治疗有效的量给予哺乳动物。“治疗有效量”是指式I化合物，当单独或与其他治疗药剂联合给予哺乳动物时，其量可以有效地预防或缓解血栓栓塞性疾病的状况或者疾病的发展。

剂量和配制

本发明化合物可以以下口服剂型给予：片剂、胶囊(每个均包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬液、糖浆和乳剂。它们也可以以静脉内(浓注或灌注)、腹膜内、皮下或者肌内的形式给予，全都采用药物领域普通技术人员已知的剂型。它们可以单独给予，但是一般与药用载体一起给予，药用载体根据所选的给药途径和标准的药物实践来进行选择。

当然，本发明化合物的剂量方案会随着已知因素的变化而变化，例如特定药剂的药动学特点以及其给药模式和途径；受试者的物种、年龄、性别、健康状况、医疗条件和体重；症状的特点和程度；同时治疗的类型；治疗的频率；给药途径、患者的肾和肝功能以及所希望达到的疗效。医师或兽医能够确定和开出预防、对抗或制止血栓栓塞性病症发展所需药物的有效量。

当针对指定疗效而采用时，一般原则是，每种活性成分日口服剂量范围是约0.001-1000mg/kg体重，或约0.01-100mg/kg体重/天，或者约1.0-20mg/kg/天。如果是静脉内的形式，在恒速灌注过程中，剂量是约1-约10mg/kg/min。本发明化合物可以每天给予单次剂量，或者将日总剂量分为每天两次、三次或者四次剂量给予。

本发明化合物可以通过局部使用适宜的鼻内赋形剂而以鼻内给药的形式给予，或者采用经皮的皮肤贴剂而通过经皮的形式给予。在以经皮给药系统的形式给药时，剂量的给予在整个剂量方案内当然是连续的而非间断性的。

这些化合物典型地以与适宜的药用稀释剂、赋形剂或载体(在本文内统称为药用载体)的混合物的形式给予，这些适宜的成分要根据拟定的给予形式进行适当选择，即，口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，并且要符合常规的药物技术。

例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药途径，活性药物组分可以与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体混合，载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给药途径，口服药物组分可以与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体混合，载体例如乙醇、甘油、水等。此外，根据需要或者有必要时，适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以引入到混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或者藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所采用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不局限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

本发明化合物也可以以脂质体给药系统的形式给予，例如小单层泡囊、大单层泡囊和多层泡囊。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或者卵磷脂。

本发明化合物也可以与作为目标药用载体的可溶性聚合物联用。这类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或者棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物也可以与一类可用于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物联用，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基乙酰化物和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1mg-约100mg活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，活性成分的含量一般是组合物总重量的约0.5-95％。

明胶胶囊可以含有活性成分和粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制造压片。片剂和胶囊均可以制造成缓释产品的形式以在几个小时内提供药物的连续释放。压片可以包覆糖衣或者膜，以遮蔽任何令人不快的味道并且使片剂与大气隔离，或者包覆肠溶衣以在胃肠道中选择性崩解。

用于口服给予的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂以提高患者的接受度。

总体而言，水、适宜的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和有关的糖溶液和二醇例如丙二醇或聚乙二醇都是胃肠外溶液的适宜载体。用于胃肠外给药的溶液可含有活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂和(根据需要)缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，单独或者彼此组合，是适宜的稳定剂。也可以采用柠檬酸及其盐以及EDTA钠。除此之外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，例如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯代丁醇。

适宜的药用载体见述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，该著作是本领域的标准参考书。

以下说明用于给予本发明化合物的可用的代表性药物剂型：

胶囊

通过用100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充每个标准的两件式硬质明胶胶囊，可以制备出大量的单位胶囊。

软明胶胶囊

可以制备活性成分在可消化的油例如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且将其通过正位移泵注射入凝胶中以形成软明胶凝胶，其含有100mg活性成分。应该洗涤和干燥胶囊。

片剂

可以通过常规程序来制备片剂，使剂量单位是100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以施加适当的包衣以提高可口性或延迟吸收。

可注射剂型

适于注射给药的胃肠外组合物可以通过在10％体积丙二醇和水中搅拌1.5％重量的活性成分来进行制备。该溶液应该用氯化钠制成等渗溶液并且进行灭菌。

混悬液

水性悬液可以制备成适于口服给药，使每5ml含有100mg细微分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)和0.025ml香草醛。

当本发明化合物与其他抗凝血剂混合时，例如日剂量可以是约0.1-100mg式I化合物和约1-7.5mg辅助抗凝血剂/kg患者体重。对于片剂剂型，本发明化合物的含量一般为约5-10mg/剂量单位，而辅助抗凝血剂的量为约1-5mg/剂量单位。

当两种或多种前述辅助治疗剂与式I化合物一起给予时，从组合给药时治疗剂的附加或协同效果的角度来讲，典型日剂量和典型剂型中每种组分的量一般可以参照单独给药时该药剂的常用剂量而有所降低。特别是当以单一剂量单位提供时，已混合活性成分之间可能会存在着化学反应。因此，当式I化合物和辅助治疗剂在单一剂量单位中混合时，可以将它们这样配制，使活性成分虽然在单一剂量单位中混合，但活性成分之间的物理接触却最大限度地降到最低(即降低)。例如，可以为一种活性成分包覆肠溶衣。通过为一种活性成分包覆肠溶衣，有可能不仅最大限度降低已混合活性成分之间的接触，而且也可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放，以便这些组分之一不是在胃中释放而是在肠中释放。这些活性成分之一也可以以某物质包覆，该物质在整个胃肠道中产生缓释效果并且也起到最大限度降低已混合活性成分之间物理接触的作用。此外，缓释组分可以另外包覆肠溶衣，以便该组分的释放只在肠道中发生。还有另一种方法涉及联用产品的配制，其中一个组分以缓释和/或肠释性聚合物包覆，而另一组分也以聚合物包覆，例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或者本领域已知的其他适当物质，以便进一步隔离各活性组分。聚合物包衣起到形成附加屏障的作用，以阻止与其他组分发生反应。

最大限度降低本发明组合产品各个组分之间接触的这些以及其他方式，无论是以单一剂型给予还是彼此分开但却同时且以同一方式给予，都是本领域技术人员很容易想到的，这些均处于本公开的范围之内。

虽然参考具体实施方案已详细描述了本发明，但对本领域技术人员来说显而易见的是，可在不偏离本发明的精神和范围的情况下作出许多修改和变更方案。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

或其立体异构体或前药或药学上可接受的盐，其中：

T不存在，或为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₄每次出现时为F、-OH或烷基；或与相同碳原子相连的任何两个烷基R4可形成3-元环至6-元环，其任选可包含1-4个选自N、O和S的杂原子；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-5；

有以下限制：

排除以下结构的化合物：

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(Ia)或(Ib)的化合物：

3.权利要求1的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-4。

4.权利要求1的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-3。

5.权利要求1的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；

m为0-2；和

r为0-2。

6.权利要求1的化合物、其中R₄每次出现时为烷基；或与相同碳原子相连的任何两个烷基R₄可形成3-6元环，其任选可包含0-4个选自N、O和S的杂原子；且m为1或2。

7.权利要求6的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R₅b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-4。

8.权利要求6的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-3。

9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(Ic)的化合物：

10.权利要求9的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-4。

11.权利要求9的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-3。

12.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(Id)的化合物：

13.权利要求12的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-4。

14.权利要求12的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-3。

15.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(Ie)的化合物：

16.权利要求15的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

条件是R₅、R_5a和R_5b不全为氢；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-4。

17.权利要求15的化合物，其中：

T为

W为-CHR_3a-、-CHR_3aCHR_3b-或环烷基；

R₅为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R_5a为卤素、-CN或-O烷基；

R_5b为氢、卤素、-CN或-O烷基；

R₈每次出现时独立为氢或烷基；

R₁₄每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或苯基；和

r为0-3。

18.一种化合物，所述化合物选自在各实施例中举例说明的各化合物。

19.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。

20.一种治疗病症的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、充血性心力衰竭、自身免疫疾病、HIV-感染、HIV伴发性痴呆、银屑病、特发性肺纤维变性、移植动脉硬化、物理或化学诱导性脑创伤、炎症性肠道疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、支架内再狭窄、器官移植、银屑病关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应、肝细胞癌、骨质疏松症、肾纤维变性和癌症。

21.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种权利要求6的化合物。

22.一种治疗病症的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求6的化合物，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、充血性心力衰竭、自身免疫疾病、HIV-感染、HIV伴发性痴呆、银屑病、特发性肺纤维变性、移植动脉硬化、物理或化学诱导性脑创伤、炎症性肠道疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、支架内再狭窄、器官移植、银屑病关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应、肝细胞癌、骨质疏松症、肾纤维变性和癌症。

23.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种权利要求9的化合物。

24.一种治疗病症的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求9的化合物，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、充血性心力衰竭、自身免疫疾病、HIV-感染、HIV伴发性痴呆、银屑病、特发性肺纤维变性、移植动脉硬化、物理或化学诱导性脑创伤、炎症性肠道疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、支架内再狭窄、器官移植、银屑病关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应、肝细胞癌、骨质疏松症、肾纤维变性和癌症。

25.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种权利要求12的化合物。

26.一种治疗病症的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求12的化合物，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、充血性心力衰竭、自身免疫疾病、HIV-感染、HIV伴发性痴呆、银屑病、特发性肺纤维变性、移植动脉硬化、物理或化学诱导性脑创伤、炎症性肠道疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、支架内再狭窄、器官移植、银屑病关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应、肝细胞癌、骨质疏松症、肾纤维变性和癌症。

27.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种权利要求15的化合物。

28.一种治疗病症的方法，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求15的化合物，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、局限性回肠炎、充血性心力衰竭、自身免疫疾病、HIV-感染、HIV伴发性痴呆、银屑病、特发性肺纤维变性、移植动脉硬化、物理或化学诱导性脑创伤、炎症性肠道疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、支架内再狭窄、器官移植、银屑病关节炎、多发性骨髓瘤、过敏反应、肝细胞癌、骨质疏松症、肾纤维变性和癌症。