ES2308247T3 - Aminas ciclicas inhibidoras de bace-1 que tienen un sustituyente heterociclico. - Google Patents

Aminas ciclicas inhibidoras de bace-1 que tienen un sustituyente heterociclico. Download PDF

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Jianping Pan
Tao Guo
Douglas W. Hobbs
Thuy X. H. Le
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R 1 es (Ver fórmula) X es -O-, -C(R 14 )2- o -N(R)-; Z es -C(R 14 )2- o -N(R)-; t es 0, 1, 2 ó 3; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; R 2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo; R 3 es H o alquilo; R 4 es H o alquilo; R 5 es H, alquilo, cicloalquilalquilo, arilo o heteroarilo; cada R 14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR 35 , -N(R 24 )(R 25 ) y -SR 35 ; R 41 es...

Description

Aminas cíclicas inhibidoras de BACE-1 que tienen un sustituyente heterocíclico.
La presente invención se refiere a aminas cíclicas sustituidas inhibidoras de BACE-1 que tienen un sustituyente heterocíclico, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes
La enfermedad de Alzheimer (abreviadamente en lo sucesivo AD por la expresión inglesa Alsheimer's disease) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es finalmente fatal. El avance de la enfermedad está asociado con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el juicio. Los cambios de comportamiento, que incluyen confusión, depresión y agresión, también se manifiestan a medida que progresa la enfermedad. Se considera que la disfunción cognitiva y de comportamiento se originan en la función neurológica alterada y la pérdida neuronal en el hipocampo y en la corteza cerebral. Los tratamientos de la AD disponibles en la actualidad son paliativos y aunque alivian los trastornos cognitivos y de comportamiento, no evitan el progreso de la enfermedad. Por lo tanto existe una necesidad médica no satisfecha de tratamientos de la AD que detengan el avance de la enfermedad.
Los aspectos distintivos patológicos de la AD son el depósito de placas extracelulares de los péptidos \beta-amiloides (A\beta) y los enmarallamientos intracelulares neurofibrilares constituidos por la proteína tau anormalmente fosforilada. Los individuos que padecen AD muestran depósitos característicos de A\beta, en regiones cerebrales que se sabe que son importantes para la memoria y la actividad cognitiva. Se considera que A\beta es el agente causal fundamental de la pérdida y disfunción de las células neuronales que se asocia con el deterioro del conocimiento y del comportamiento. Las placas amiloides consisten predominantemente en péptidos A\beta compuestos por 40-42 residuos de aminoácidos, que derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloide (abreviadamente en lo sucesivo APP por la expresión inglesa Amyloid Precursor Protein). La APP se procesa por múltiples actividades distintivas de proteasa. Los péptidos A\beta provienen de la escisión de la APP por la \beta-secretasa en la posición que corresponde al extremo N-terminal de A\beta, y en el extremo C-terminal por la actividad de \gamma-secretasa. La APP también se escinde por la actividad de \alpha-secretasa que da lugar al fragmento no amiloidogénico secretado conocido como APP soluble.
Se ha identificado una aspartil-proteasa conocida como BACE-1 como la \beta-secretasa responsable de la escisión de la APP en la posición correspondiente al extremo N-terminal de los péptidos A\beta.
La evidencia bioquímica y genética acumulada apoya un papel central de A\beta en la etiología de la AD. Por ejemplo, se ha demostrado que la A\beta es tóxica para las células neurológicas in vitro cuando se inyecta en cerebros de roedores. Además, son conocidas formas heredadas de aparición temprana de AD, en las cuales están presentes mutaciones bien definidas de la APP o de las presenilinas. Estas mutaciones refuerzan la producción de A\beta y son consideradas causantes de la AD.
Puesto que los péptidos A\beta se forman como resultado de la actividad de una \beta-secretasa, la inhibición de la enzima BACE-1 debería inhibir la formación de los péptidos A\beta. Por lo tanto, la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico al tratamiento de la AD y de otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas originadas por el depósito de placas de A\beta.
Inhibidores de BACE-1 constituidos por aminas sustituidas se describen en WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WP 02/02518 y WO 02/02520. Inhibidores de renina que comprenden un resto (1-amino-2-hidroxi-2-heterocíclico)etilo se describen en WO 89/03842. WO 02/088101 describe inhibidores de BACE definidos funcionalmente como constituidos por cuatro restos hidrofóbicos, al igual que una serie de compuestos que preferentemente comprenden un resto heterociclilo o heteroarilo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I
1
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la cual
R^{1} es
2
3
X es -O-, -C(R^{14})_{2}- ó -N(R)-;
Z es -C(R^{14})_{2}- ó -N(R)-;
t es 0, 1, 2 ó 3;
cada R se selecciona independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;
R^{2} es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo;
R^{3} es H o alquilo;
R^{4} es H o alquilo;
R^{5} es H, alquilo, cicloalquilalquilo, arilo o heteroarilo;
cada R^{14} se selecciona independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR^{35}, -N(R^{24})(R^{25}) y -SR^{35};
R^{41} es alquilo, cicloalquilo, -SO_{2}(alquilo), -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo o -alquil-NH-C(O)CH_{3};
y en donde l, n, m, Y, y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definen en los siguientes grupos (A) a (C):
(A)
cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 0 ó m es 1 e Y es -C(R^{30})(R^{31})-; y la suma de l y n es 0-3:
(i)
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} y -S(O)_{1-2}R^{18}; y
\quad
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{18} y -C(O)OR^{17}; o
(ii)
R^{7} y R^{9}, junto con los carbonos de anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo fusionado y R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definen en (A)(i); o R^{10} y R^{11}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-; o
(iii)
R^{6} y R^{7}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(=O)-, y R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definen en (A)(i); o
(iv)
R^{8} y R^{9}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(=O)-, y R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definen en (A)(i);
\vskip1.000000\baselineskip
(B)
cuando l es 1; n es 0-2; y m es 0:
\quad
R^{6} y R^{8}, junto con los carbonos de anillo a los cuales están unidos, forman un grupo arilo fusionado o un grupo heteroarilo fusionado, R^{7} y R^{9} forman un enlace, y R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definen en (A)(i);
\vskip1.000000\baselineskip
(C)
cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 1 e Y es-O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-; y la suma de l y n es 0-3:
\quad
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -C(O)R^{18}, -C(O)OR^{17} y -O-C(O)R^{17}; y R^{10} y R^{11} son como se definen en (A)(i), o R^{10} y R^{11}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es-O- o -NR^{19}-, R^{6} y R^{7}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{8} y R^{9}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-;
donde R^{15} es H o alquilo;
R^{16} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
o R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un de heterocicloalquilo;
R^{17} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
R^{18} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{24})(R^{25});
R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR^{18}, -C(O)OR^{40}, -SOR^{18}, -SO_{2}R^{18} o -CN;
R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;
o R^{24} y R^{25} junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
R^{30} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} o -S(O)_{1-2}R^{18};
R^{31} es H o alquilo;
y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{24}, R^{25} y R^{30} están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R^{32} seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R^{33})(R^{34}), -NH(cicloalquilo), aciloxi, -OR^{35}, -SR^{35}, -C(O)R^{36}, -C(O)OR^{35}, PO(OR^{35})_{2}, -NR^{35}C(O)R^{36}, -NR^{35}C(O)OR^{39}, -NR^{35}S(O)_{0-2}R^{39}, y -S(O)_{0-2}R^{39}; o dos grupos R^{32} en el mismo átomo de carbono de anillo en cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo juntos forman =O;
R^{33} y R^{34} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;
R^{35} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
R^{36} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{37})(R^{38});
\newpage
R^{37} y R^{38} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;
o R^{37} y R^{38} junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
R^{39} es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; y
R^{40} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I pueden usarse en un método de inhibir BACE-1 que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. También se reivindica el uso de al menos un compuesto de fórmula I para inhibir la formación, o formación y depósito, de placas \beta-amiloides, sobre o alrededor de un tejido neurológico (por ejemplo el cerebro).
Más específicamente, la invención comprende el uso de al menos un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa. En particular, la invención comprende el uso de al menos un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, la invención comprende el uso de al menos un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa para uso en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de \beta-secretasa que no sean los de fórmula I, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, inhibidores de gamma-secretasa, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato, inhibidores de colinesterasa y anticuerpos anti-amiloides.
En un aspecto final, la invención se refiere a un kit que comprende en recipientes separados en un solo envase, composiciones farmacéuticas para emplear en combinación, en las cuales un recipiente comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un segundo recipiente comprende un inhibidor de \beta-secretasa diferente de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de la colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo farmacéuticamente aceptable, encontrándose las cantidades combinados en una cantidad eficaz para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o enfermedad neurodegenerativa. tal como la enfermedad de Alzheimer.
Descripción detallada
Con referencia a la fórmula I anterior, los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{2} es arilalquilo; alquilo o cicloalquilalquilo; los compuestos más preferidos son aquellos en donde R^{2} es bencilo opcionalmente sustituido, en especial di-fluorobencilo.
La porción R^{1} de los compuestos de fórmula I se selecciona preferiblemente de:
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4 
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R^{1} es más preferiblemente (1), 5, siendo especialmente preferidos los compuestos en donde t es 1 y X es-C(R^{14})_{2}- ó -N(R)-.
Las realizaciones preferidas adicionales de R^{1} son las siguientes:
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(1a)
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6, en donde R es preferiblemente alquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, o heteroarilalquilo, y R^{14} es preferiblemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o bencilo. Cuando R es arilalquilo en la estructura (1a), es preferiblemente bencilo opcionalmente sustituido o feniletilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son 1 o 2 grupos R^{32} seleccionados independientemente de halo, alquilo, alcoxi y haloalquilo. Asimismo, cuando R es heteroarilalquilo en la estructura (1a), la porción del heteroarilo se selecciona preferiblemente de piridilo, furanilo, tienilo o tiazolilo, y la porción del alquilo es preferiblemente metilo. Los grupos R especialmente preferidos en la estructura (1a) son alquilo, alcoxialquilo y cicloalquilalquilo; los grupos R^{14} especialmente preferidos en la estructura (1a) son hidrógeno y alquilo, particularmente en donde un R^{14} es hidrógeno y el otro es hidrógeno o alquilo.
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(1b)
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7, en donde, preferiblemente, cada R se selecciona independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo y bencilo.
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(1c)
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8, en donde R preferiblemente es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o bencilo.
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(1d)
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9, en donde cada R se selecciona preferible e independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo y bencilo.
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(1e)
10, en donde preferiblemente R es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o bencilo.
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(1f)
11, en donde R^{41} es -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo o -SO_{2}-alquilo.
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(1g)
12, en donde R es preferiblemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o bencilo y R^{14} es preferiblemente alcoxi.
Cuando R^{1} es 13, R es preferiblemente alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o bencilo y R^{14} es preferiblemente alcoxi.
Los sustituyentes R^{32} preferidos se seleccionan del grupo que consiste en halo, alquilo, oH, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, CN, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, fenilo y bencilo. También se prefieren los compuestos en donde los dos sustituyentes R^{32} en el mismo anillo de carbono en un grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo forman =O.
Las siguientes son realizaciones preferidas adicionales de la invención:
1) compuestos de fórmula I en donde R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente en el sumario de la invención y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (A);
2) compuestos de fórmula I en donde R^{1} a R^{5} son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (A);
3) compuestos de fórmula I en donde R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente en el sumario de la invención y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (B);
4) compuestos de fórmula I en donde R^{1} a R^{5} son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (B);
5) compuestos de fórmula I en donde R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente en el sumario de la invención y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (C);
6) compuestos de fórmula I en donde R^{1} a R^{5} son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (C).
\newpage
En otra realización, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en donde m es cero; la suma de l y n es 1 ó 2; y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno; o en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} son cada uno hidrógeno y R^{12} es metilo; o en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno hidrógeno y R^{12} y R^{13} juntos son =O; o en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno y R^{10} y R^{11} son =O.
En otra realización, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en donde m es cero; n es 1 y la suma de n y I es 1 ó 2; R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno; y R^{7} y R^{8} son como se han definido en el sumario de la invención. Los más preferidos son los compuestos de fórmula I, definición (A), en donde m es cero; n es 1 y la suma de n y I es 1 ó 2; R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno; y R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y -OR^{17} en donde R^{17} es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. Una definición preferida para R^{17} es arilalquilo, en especial bencilo, en donde la porción de arilo está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi.
En otra realización, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en donde m es cero; I es 1; n es 1 o 2; R^{7} y R^{9} forman un grupo cicloalquilo fusionado; y R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno. Preferiblemente, R^{7}, R^{9} y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de ciclopropilo.
En otra realización, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en donde m es; Y es -C(R^{30})(R^{31})-; I es 0; n es 1; R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno; y R^{30} y R^{31} son según lo definido en el sumario de la invención.
En otra realización, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (B), en donde m es cero; I es 1 y n es 1 ó 2; R^{6} y R^{8} forman un grupo arilo fusionado; R^{7} y R^{9} forman un enlace; y R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno.
En otra realización, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (C), en donde m es 1; I es 0-3 y n es 0-3, con la condición de que la suma de l y n sea 1-3; Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- ó -SO_{2}-, en donde R^{19} es alquilo, arilalquilo ó -SO_{2}R^{18}, siendo los grupos arilalquilo preferidos bencilo y fluorobencilo y siendo los grupos R^{18} preferidos arilo y heteroarilo, en especial fenilo, piridilo, tienilo e imidazolilo; y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno, ó R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno y R^{6} y R^{7} juntos son =O, ó R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} son cada uno hidrógeno y R^{8} y R^{12} son como se han definido en el sumario de la invención. Más preferiblemente, Y es-NR^{19}- u -O-, siendo -NR^{19}- el más preferido. En una realización especialmente preferida, m es 1; Y es-NR^{19}-; I es 0; n es 1; R^{8}, R^{9}, R^{12}, y R^{13} son H; y R^{6} y R^{7} juntos son =O. En otra realización especialmente preferida, m es 1; Y es -NR^{19}-; I es 0; n es 0; R^{8} y R^{9} son H; y R^{6} y R^{7} juntos son =O.
Las realizaciones preferidas específicas de la invención de la porción anillo de cicloamino son:
14 
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en donde:
R^{8} es H, oH, alcoxi, fenoxi o benciloxi opcionalmente sustituido;
R^{12} es H ó alquilo, preferiblemente H;
R^{19} es alquilo opcionalmente sustituido, -SO_{2}R^{18}, -C(O)R^{18} o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, preferentemente alquilo, bencilo opcionalmente sustituido, benzoilo, (heteroarilo opcionalmente sustituido)alquilo,
-SO_{2}alquilo, -SO_{2}(fenilo opcionalmente sustituido), -SO_{2}-naftilo, (fenil-alquenil)-SO_{2}-, -SO_{2}-(bencilo opcionalmente sustituido), -SO_{2}-(heteroarilo opcionalmente sustituido), fenilo, -C(O)alquilo, -C(O)-(fenilo), -C(O)-heteroarilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)-O-bencilo, -SO_{2}-( heteroarilo opcionalmente sustituido), alquilo sustituido con C(O)-heterocicloalquilo, alquil-C(O)-N(aquilo)_{2} y alquil-C(O)-NH_{2};
y
R^{30} es -OC(O)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi, o -C(O)-O-alquilo, más preferiblemente, alcoxi o alcoxialcoxi;
en donde los sustituyentes opcionales en el fenilo son sustituyentes R^{32} seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, -C(O)CH_{3}, fenilo, -COO-alquilo, alcoxi, haloalquilo, fenoxi, -CN, -SO_{2}-alquilo y -NHC(O)alquilo; en donde los sustituyentes opcionales en bencilo son sustituyentes R^{32} seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tienilo e imidazolilo y los sustituyentes opcionales en el heteroarilo se seleccionan de alquilo, halo, -COO-alquilo, heteroarilo y NHC(O)alquilo.
Las realizaciones más específicamente preferidas de la porción amino cíclica son
15, en las cuales los sustituyentes son como se han definido en el párrafo inmediatamente anterior, siendo el primero especialmente preferido.
La estereoquímica preferida de los compuestos de fórmula I es la que se muestra en la fórmula IA:
16
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de la memoria, se entenderá que la siguiente terminología, salvo que se especifique lo contrario, tiene los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa grupos hidrocarbonados alifáticos que pueden ser lineales o ramificados y que comprenden alrededor de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 7 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal de alquilo. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene alrededor de 1 a alrededor de 7 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Los grupos R^{32}- de alquilo sustituido incluyen fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que al menos uno de los grupos de alquilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, se encuentra unidos a una cadena lineal de alquenilo. "Alquenilo inferior" significa que alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo.
"Arilo" (que algunas veces se abrevia "ar") significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 6 a alrededor de 14 átomos de carbono, preferiblemente alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y que son como se definido en la presente memoria. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 5 a alrededor de 14 átomos de anillo, preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de anillo, en donde de uno a cuatro átomos de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen alrededor 5 a alrededor de 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en la presente memoria. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heteroarilo significa que se encuentra presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y
similares.
"Arilquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los arialquilos preferidos comprenden un grupo de alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos arilquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto principal es a través del alquilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromático monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo y similares.
"Halo" significa grupos de fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere fluoro, cloro o bromo, y con mayor preferencia fluoro y cloro.
"Haloalquilo" significa un alquilo como se ha definido anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo están reemplazados por un grupo halo definido anteriormente.
Los sustituyentes en los anillos definidos anteriormente también incluyen un anillo cíclico de 3 a 7 átomos de anillo de los cuales 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo por sustitución de manera simultánea de dos átomos de hidrógeno de anillo de dicho anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo. Ejemplos no limitativos incluyen:
17, y similares.
"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de anillo, preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de anillo, en donde 1-3, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos del sistema de anillo es un elementos que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No están presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente se encuentra presente como un átomo de anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido ó S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-tiopiranilo y similares.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en donde el heteroarilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroarilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados de heteroarilalquilo incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto principal es a través del alquilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el cual los diversos grupos son como se han definido anteriormente. El enlace al resto principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace al resto principal es a través del oxígeno del éter.
"Cicloalquilo fusionado" significa que un anillo de cicloalquilo está fusionado a la porción amino-cíclica de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura:
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18 
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De manera similar, "heterocicloalquilo fusionado" significa que un grupo heterocicloalquilo está fusionado a la porción amino-cíclica de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura:
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19 
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Cuando "Y" es un heteroátomo, R^{7}, R^{9} y los carbonos a los cuales están unidos pueden formar un anillo fusionado en el cual "Y" es el único heteroátomo, o R^{7}, R^{9} y los carbonos a los cuales están unidos pueden formar un anillo que comprende uno o dos heteroátomos adicionales, por ejemplo,
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"Arilo fusionado" significa que un grupo arilo está fusionado a la porción amino-cíclica de los compuestos de fórmula I, por ejemplo. un compuesto que tiene la estructura
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"Heteroarilo fusionado" significa una estructura similar, en donde, por ejemplo, el anillo de fenilo está reemplazado por piridilo.
La porción del anillo de cicloamino de los compuestos de fórmula I, es decir, la porción del compuesto que tiene la estructura:
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puede tener 1 ó 2 sustituyentes oxo, es decir, cuando R^{10} y R^{11} ó R^{6} y R^{7} ó R^{8} y R^{9} ó R^{12} y R^{13} forman grupos -C(O)- con los carbonos a los cuales están unidos, 1 ó 2 de dichos grupos pueden estar presentes en el anillo siempre que se cumplan las condiciones en (C) (es decir, un grupo -C(O)- no es adyacente a Y = -S(O)_{0-2}-). Por ejemplo, R^{6} y R^{7} y R^{12} y R^{13} pueden formar cada uno grupos -C(O)- con los carbonos a los cuales están unidos, cuando m es 0 y R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son hidrógeno.
El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados, en posición o posiciones disponibles.
Con relación a la cantidad de restos (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, salvo que se defina de otra manera, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que pueden haber tantos restos como se permita químicamente, y la determinación de la cantidad máxima de dichos restos se encuentra dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Con relación a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un compuesto de fórmula I", se pueden administrar de uno a tres compuestos de fórmula I al mismo tiempo, preferiblemente uno.
Tal como se emplea en la presente memoria, se entiende que el término "composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, al igual que cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La línea ondulada 250 como un enlace en general indica una mezcla de, o de cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo, que contienen la estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo,
23
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos, tales como, por ejemplo:
24
indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles.
Como es bien conocido en la técnica, un enlace dibujado a partir un átomo en particular en el cual no se muestra un resto en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, salvo que se determine de otra manera. Por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
25
Se debe tener en cuenta que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualquier Tabla en la presente memoria tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Los pro-fármacos y solvatos de los compuestos de la invención también son considerados en la presente memoria. El término "pro-fármaco", según se emplea en la presente memoria, significa un compuesto que es un precursor del fármaco que, al administrarlo a un sujeto, sufre una transformación química por procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de fórmula I o una de sus sales y/o solvatos. Se proporciona un estudio sobre pro-fármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales se incorporan en la presente memoria como referencias.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas del disolvente. Esta asociación física comprende diversos grados de unión iónica y covalente, incluyendo unión por puentes de hidrógeno. En ciertas casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo cuando uno o más moléculas del disolvente se incorporan en el retículo de cristal del sólido cristalino. "Solvato" comprende tanto la fase de la solución como los solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se emplea para describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención eficaz para la inhibición de BACE-1 y por lo tanto, que produce el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado.
Los compuestos de fórmula I forman sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia en la presente memoria a un compuesto de fórmula I incluye la referencia a sus sales, salvo que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en la presente memoria, denota sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, al igual que sales de bases formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación, piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar iones híbridos ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se emplea en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido porliofilización. Los ácidos (y bases) que en general son considerados adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos), se estudian por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002). International Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia a las mismas.
Las sales de adición con ácidos que sirven de ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metil-sulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los que se mencionan en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares.
Las sales de bases que sirven de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sodio, litio, y sales de potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquil-sulfatos (por ejemplo, dimetil-, dietil-, dibutil- y diamil-sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Se pretende que todas dichas sales de ácidos y bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula I, y sus sales, solvatos y pro-fármacos, pueden existir en su formas tautómeras (por ejemplo, como una amida o imino-éter). Todas dichas formas tautómeras se contemplan en la presente memoria como parte de la presente invención.
Todos los esteroisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y pro-fármacos de los compuestos al igual que las sales y solvatos de los pro-fármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantiómeras (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropoisómeros, y formas diastereoisómeras, son considerados dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente exentos otros isómeros, o pueden estar combinados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros esteroisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S ó R como se ha definido por las Recomendaciones de IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "pro-fármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y pro-fármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o pro-fármacos de los compuestos de la invención.
Para el aspecto de la combinación, se contempla el uso de cualquier inhibidor de \beta-secretasa diferente de los de fórmula I; la actividad inhibidora de \beta-secretasa se puede determinar por los procedimientos que se describen más adelante. Los inhibidores típicos de \beta-secretasa incluyen, pero sin limitación, los descritos en WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 y WO 02/088101.
Los inhibidores de gamma-secretasa para empleo en la combinación de la presente invención se pueden determinar por procedimientos conocidos en la técnica. Los inhibidores típicos de gamma-secretasa incluyen, pero sin limitación, los descritos en WO 03/013527, patente de EE.UU. 6.683.091, WO 03/066592, USSN 10/663.042, presentada el 16 de septiembre de 2003, WO 00/247671, WO 00/050391, WO 00/007995 y WO 03/018543.
Los inhibidores de HMG-CoA-reductasa para emplear en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen las "estatinas", por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, simvistatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.
Los inhibidores de colinesterasa para usar en la combinación incluyen inhibidores de la acetil- y/o butiril-colinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina.
Los agentes anti-inflamatorios no esteroideos para usar en combinación con compuestos de fórmula I incluyen ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, flurbiprofeno, indometacina, ketoprofeno, cetorolaco, nabumetona, oxaprozin, piroxicam, sulindaco, tolmetina, celecoxib y rofecoxib. Un antagonista adecuado de los receptores de N-metil-D-aspartato es, por ejemplo, memantina. Anicuerpos anti-amiloides se describen, por ejemplo, en Hock et al, Nature Medicine, 8 (2002), p. 1270-1275,
Los compuestos de fórmula I se puede preparar usando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción muestran procedimientos típicos, pero los expertos en la técnica reconocerán que también son adecuados otros procedimientos. En los siguientes Esquemas y en los Ejemplos, se emplean las siguientes abreviaturas:
metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butilo: Bu; bencilo: Bn
cromatografía líquida de alta presión: HPLC
cromatografía líquida-espectroscopia de masas: LCMS
cromatografía de capa delgada: TLC
cromatografía preparativa de capa delgada: PTLC
temperatura ambiente: TA
hora: h
minuto: min
tiempo de retención: t_{R}
1-hidroxibenzotriazol: HOBt
metilyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDCI
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDC
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio: PyBOP
acetato de etilo: EtOAc
tetrahidrofurano: THF
N,N-dimetilformamida: DMF
n-butil-litio: n-BuLi
1-hidroxi-1-oxo-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona: IBX
trietilamina: NEt_{3} o Et_{3}N
triflato de dibutilboro: Bu_{2}BOTf
metanol: MeOH
dietiléter: Et_{2}O
ácido acético: AcOH
difenilfosforil-azida: DPPA
isopropanol: iPrOH
alcohol de bencilo: BnOH
1-hidroxi-7-azabenzotriazol: HOAt
hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio: HATU
ácido trifluoroacético: TFA
butiloxicarbonilo terciario: Boc
benciloxicarbonilo: Cbz
dimetilsulfóxido: DMSO
diisopropiletilamina: DIEA
diisopropilamida de litio: LDA
tris-(2-aminoetil)aminometil-poliestireno (PS-trisamina)
metilisocianato-poliestireno (PS-NCO)
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Esquemas generales
En el Esquema 1, se añade un derivado de 2-carboxaldehído de amina cíclica a una acil-oxazolidinona de Evans que tiene un grupo R^{2} apropiado. La escisión del producto II de oxazolidinona y la transposición de Curtius del ácido carboxílico resultante III proporciona una oxazolidinona IV. La hidrólisis base de la oxazolidinona IV para dar V y la derivatización de la amina primaria de V por, por ejemplo, por acilación, da un producto intermedio VIII. La eliminación del grupo protector de la amina cíclica da el producto deseado.
Alternativamente, VI se forma por la protección del grupo hidroxilo de III. La transposición de VI y la captura del isocianato del producto intermedio con alcohol bencílico da VII que se puede desproteger para dar el producto intermedio V.
En los esquemas, se emplea la variable "R^{x}" en lugar de las variables R^{6}-R^{13} para simplificar las estructuras. "PG" se refiere a un grupo protector de amina. Ejemplos de grupos protectores de amina adecuados son Boc y Cbz; Bn también se puede emplear para aminas secundarias y (Bn)_{2} también se pueden emplear para aminas primarias (en cuyo caso, la porción PG-NH- de las estructuras que se muestran en los esquemas siguientes serían (PG)_{2}-N-, es decir, (Bn)_{2}-N-).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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26 
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El Esquema 2 muestra otro método de síntesis de los compuestos deseados, en donde el anión generado a partir de un 3-oxo derivado de amina cíclica se añade a un derivado de \alpha-amino-aldehído protegido para dar un aducto IX. La desprotección de IX seguida por derivatización de la amina primaria, seguida por la eliminación del grupo protector de la amina cíclica, da el producto deseado.
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Esquema 2
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27 
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En el Esquema 3, se añade un derivado de litio de una 2-halopiridina a un derivado protegido de \alpha-amino-aldehído para dar un aducto X. Se desprotege la amina primaria protegida de X y la amina resultante se acila al derivado XI deseado. La hidrogenación del anillo de piridina da un derivado de piperidina, el nitrógeno del cual se puede proteger para facilitar la purificación para dar XII. La desprotección de la amina cíclica XII da el producto deseado.
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Esquema 3
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28 
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En el Esquema 4, se añade un derivado de 2-litio de 4-cloropiridina a un aldehído-amino protegido para dar el producto intermedio XIII. El sustituyente cloro de XIII puede ser desplazado por un alcóxido (R^{17x}-OH, en el cual R^{17x} es como se ha definido para R^{17}, pero no H) para dar un éter XIV. La desprotección y derivatización de la amina primaria, seguidas por la reducción del anillo de piridina da el correspondiente producto de piperidina.
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Esquema 4
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En el Esquema 5, se añade XV litiado a un N,N-dibencil-amino-aldehído protegido para dar un producto XVI. La eliminación del grupo protector N,N-dibencilo de XVI por hidrogenólisis seguida por reducción del grupo oxo de la piperazinona con borano-dimetilsulfuro da un producto de piperazina XVII. La derivatización de la amina primaria de XVII y la hidrogenólisis del grupo bencilo de la piperazina da el producto intermedio XVIII. La derivatización del nitrógeno de la piperazina de XVIII seguida por la desprotección da el producto de piperazina.
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Esquema 5
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30 
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El Esquema 6 es una variación del Esquema 5, en donde el grupo oxo de XVI se elimina por reducción con sulfuro de borano-dimetilo seguido por la eliminación de los grupos N-bencilo para dar una diamina XIX. La introducción de R^{x} por derivatización de la amina secundaria de XIX para dar XX, seguida por la introducción de R^{1} y la desprotección da los productos. Alternativamente, la amina primaria de XIX se puede proteger por la formación de imina para dar XXI. La introducción de R^{x} por derivatización de la amina secundaria de XXI, seguida por la desprotección de la amina primaria da XXII. El producto intermedio XXII se derivatiza por la introducción de R^{1} y la desprotección para dar el producto deseado.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 6
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31 
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Las condiciones para los análisis de LCMS y RP-HPLC en las preparaciones y ejemplos que se encuentran a continuación son las siguientes:
Condiciones A: Gradiente de 5 minutos de CH_{3}CN/H_{2}O 10%\rightarrow95% con TFA al 0,1%, después 2 min isocráticos en CH_{3}CN al 95%/H_{2}O con TFA al 0,1%, caudal de 1,0 ml/min en una columna analítica C18 de fase inversa.
Condiciones B: gradiente de CH_{3}CN 10%\rightarrow95%/H_{2}O con HCO_{2}H al 0,1%, caudal 25 ml/min en una columna preparativa C18 de fase inversa.
Condiciones C: gradiente de CH_{3}CN 5%\rightarrow95%/H_{2}O con HCO_{2}H al 0,1%, caudal de 20 ml/min en una columna preparativa C18 de fase inversa.
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Preparación 1
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32
De acuerdo con la literatura científica (Kruse et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 486-494), se hidrogenó una solución de ácido 3,5-difluorocinámico (9,94 g, 53,9 mmol) en THF (100 ml) sobre Pd al 10%/C (1,50 g) a 344,735 KPa (50 psi) de presión de H_{2} durante 5 h a TA. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar el ácido 3-(3,5-difluoro-fenil)propiónico (10,9 g, 100%). Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (13 ml, 150 mmol) a una solución del ácido (10,9 g, 53,9 mmol) en THF (220 ml) a 23ºC, seguido por la adición de una cantidad catalítica de DMF (1 gota). Después de 90 min a TA, se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y el residuo resultante se co-evaporó dos veces con benceno seco para dar cloruro de 3-(3,5-difluorofenil)-propionilo en forma de un aceite amarillo (11,91 g, 100%). El cloruro de ácido se empleó para la etapa siguiente sin más purificación. Se llevó a cabo la acilación de un modo análogo a como se indica en la literatura científica (Pettit et al. Synthesis (1996), 719-725). Una solución de (S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona (6,46 g, 50 mmol) en THF (150 ml) se agitó bajo argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió n-BuLi (2,45M en hexanos, 20,8 ml, 50,96 mmol) gota a gota, seguido por una solución del cloruro de 3-(3,5-difluorofenil)-propionilo preparado previamente en THF (8 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 23ºC durante 15 h, la reacción se detuvo por adición de NH_{4}Cl (30 ml) acuoso saturado, seguido por la eliminación de los compuestos volátiles a vacío. La suspensión se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x), y las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaOH (2x) 1M y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc15\rightarrow30%/hexanos) dio el producto (14,27 g, 48 mmol, 96%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,73 (m, 2 H), 6,59 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 4,17-4,25 (m, 2 H), 3,24 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,93 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H), 0,86 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 0,80 (d, 3 H, J = 6,8 Hz); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,47 min: 595 (2M+H)^{+}, 298 (M+H)^{+}.
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Preparación 2A
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33
Se calentó una mezcla de ácido itacónico (13,0 g, 100 mmol) y n-butilamina (7,31 g, 100 mmol) en tolueno (100 ml) en un tubo sellado a 120ºC durante 22 h. La mezcla se enfrió a TA y se añadió NaOH 1N (400 ml). Se lavó la capa acuosa con Et_{2}O (2x 200 ml), se acidificó con HCl conc. (40 ml), y se extrajo con Et_{2}O (3x200 ml). La capa Et_{2}O reunida se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se secó a vacío para dar el producto (12,0 g, 65%). MS m/e 186 (M+H)^{+}.
Usando un procedimiento análogo y la amina apropiada, se prepararon los siguientes ácidos en forma racémica, salvo que se especifique de otra manera:
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Preparación 2JJ
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Etapa 1
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380
Se calentó una mezcla de ácido itacónico (13,0 g, 100,0 mmol) y alil-amina (5,71 g, 100 mmol) en tolueno anhídrido (100 ml) en un tubo sellado a 125ºC durante 16 h. Después de que la mezcla se enfrió a TA, se añadió NaOH 1N acuoso (400 ml) y la capa acuosa se extrajo con éter (2x200 ml). Se acidificó la capa acuosa con HCl concentrado hasta pH 1 y se extrajo con éter (10x300 ml). Se concentró la porción orgánica reunida y se disolvió el residuo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se concentró y se liofilizó para dar un sólido amarillo claro (9,60 g, 57%). MS m/e 170 (M+H)^{+}.
Etapa 2
39
Se añadió cloruro de pivaloilo (6,45 g, 53,5 mmol) a una solución del producto de la etapa 1 (8,60 g, 50,9 mmol) y Et_{3}N (15,4 g, 153 mmol) en THF anhidro (200 ml) a -45ºC. La mezcla se agitó a -45ºC durante 1 h y luego se añadió en una suspensión de LiCl (4,75 g, 112 mmol) y (S)-4-bencil-2-oxazolidinona (9,02 g, 50,9 mmol) en THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h y se filtró. Se concentró el filtrado, se disolvió en EtOAc (700 ml), y se lavó con HCl 1N (200 ml), NaHCO_{3} saturado (200 ml), y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente EtOAc/Hexanos 0-75%) para dar el producto (7,20 g, 43%). MS m/e 329 (M+H)^{+}.
Etapa 3
40
Se añadió H_{2}O_{2} 30% (4 ml) y LiOH (0,672 g, 16,0 mmol) a una solución del producto de la Etapa 2 (2,63 g, 8,01 mmol) en THF (30 ml) y agua (8 ml) en un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante 7 h. Se añadió bisulfuro de sodio acuoso al 10% (40 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Se concentró la mezcla y el residuo se repartió entre NaOH 1N (8 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2x100 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 2 a 0ºC y se extrajo con éter (5x100 ml). La porción orgánica reunida se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (1,00 g, 74%). MS m/e 170 (M+H)^{+}.
Usando la lactama de partida apropiada y, esencialmente, el mismo procedimiento, se obtuvieron las siguientes Preparaciones.
41
Preparación 3A
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42 
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Etapa 1
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420 
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Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1,0M en hexanos (13,0 ml) a una solución enfriada con hielo de la Preparación 2A (1,148 g, 6,20 mmol) en THF anhidro (20 ml). La mezcla se agitó en un baño de hielo agua durante 30 min., a TA durante 2 h, y luego se enfrió en un baño de hielo seco-acetona. Se añadió yodoetano y se permitió que la mezcla se calentara a TA lentamente y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (45 ml) y se lavó con agua enfriada con hielo (60 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl conc. hasta pH=1-2 y se extrajo con EtOAc (2x60 ml). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (30 ml), dried (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (0,53 ml, 6,0 mmol) junto con 3 gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h luego se enfrió en un baño de hielo-agua. A esta mezcla de reacción se añadió Et_{3}N (1,7 ml, 12 mmol) y alcohol bencílico (0,875 g, 8,09 mmol). Después de agitar a TA durante 24 h, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (60 ml) y solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (hexanos en gradiente a EtOAc/hexanos 1:4) para dar el producto (0,608 g, 32%). MS m/e 304 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
Una mezcla del producto de la etapa 1 (0,608 g) y Pd/C al 10% (0,06 g) en EtOH (20 ml) se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 16 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite y se concentró para dar el producto (0,441 g, 100%). MS m/e 214 (M+H)^{+}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Usando un haluro de alquilo apropiado y un procedimiento análogo, se prepararon los siguientes ácidos:
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43 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Preparaciones 3H-3M
Se prepararon los ácidos carboxílicos 3H-3N de un modo análogo al del procedimiento publicado (Baltaief et al., Tetrahedron, 1999, 55, 3949.).
44 
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Preparación 4
45 
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Etapa 1
450
Se agitó una mezcla de (S)-2-oxazolidinona-5-carboxilato de bencilo (750 mg, 3,39 mmol; preparada de acuerdo con K. Danielmeier et al, Tetrahedron: Asymmetry, (1995), 6, 1181-1190), bromuro de crotilo (2,02 g, 15,0 mmol), y K_{2}CO_{3} anhidro (1,88 g, 13,6 mmol) en acetona anhidra (20 ml) a TA durante 24 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto de epígrafe (480 mg, 51%). MS m/e 276 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
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46
Se agitó una mezcla del producto de la etapa 1 (480 mg, 1,74 mmol) y Pd/C al 10% (48 mg) en MeOH (25 ml) bajo H_{2} (1 atm) durante 3,5 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto de epígrafe (340 mg, 100%). MS m/e 188 (M+H)^{+}.
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Preparación 5A
47 
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Etapa 1
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470
A una solución enfriada con hielo de (4S)-3-(benciloxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxilato de terc.butilo (Hayashi et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 289) (0,64 g, 2 mmol) se añadió NaH ( dispersión al 60%, 84 mg, 2,1 mmol) en DMF (8 ml). Después de 40 min se añadió MeI (0,62 ml, 10 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción se calentara a TA. Después de 16 h la mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}; hexanos-EtOAc 2:3/hexanos) para dar el producto (345 mg).
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Etapa 2
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48
El producto de la etapa 1 (335 mg, 1 mmol) y Pd/C al 10% en MeOH (15 ml) se agitó bajo una atmósfera de H_{2} durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto (183 mg).
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Etapa 3
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49 
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A una suspensión enfriada con hielo de NaH (dispersión al 60%, 35 mg, 0,9 mmol) en DMF (3 ml) se añadió una solución del producto de la Etapa 2 (173 mg, 0,87 mmol) en DMF (2 ml). Después de 0,5 h, se añadió 1-yodopentano (0,57 ml, 4,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, luego se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua. La capa orgánica se lavó con solución de saturada NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}; hexanos - EtOAc 2:3/hexanos) para dar el producto (205 mg).
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Etapa 4
El producto de la Etapa 3 (200 mg, 0,74 mmol) en TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:4 (5 ml) se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en HCl 1N en Et_{2}O (2 ml), luego se evaporó para dar el producto (209 mg).
Usando un procedimiento análogo al de la Preparación 5A, se prepararon los siguientes ácidos
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50
51
Preparación 6
52
A una solución de 1-propilamina (1,68 ml, 20,5 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se añadió una solución de 2-(bromometil)acrilato de etilo (1,32 g, 6,8 mmol) en CH_{3}CN (20 ml). Después de 18 h, se añadió Et_{2}O (100 ml) y se filtró la suspensión. El filtrado se evaporó y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo (1,27 g). Una mezcla de este producto (634 mg, 2,75 mmol) y carbonildiimidazol (535 mg, 3,30 mmol) en THF (14 ml) se agitó durante 0,75 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (100 ml) y HCl 1N. La capa orgánica se lavó con HCl 1N, solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo (131 mg). Este aceite se disolvió en THF (3 ml) y se añadió NaOH 3N (0,7 ml). Después de 18 h, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 6N, se concentró y el residuo se sometió a HPLC de fase inversa HPLC (Condiciones B) para dar el producto (46 mg) en forma de un sólido blanco.
Preparación 7
53
Etapa 1
530
Una solución en THF de 1-Boc-piperazin-3-ona a 0ºC se trató con NaH (1,5 equiv.) y yoduro de propilo (2 equiv.). Después de agitar la mezcla de reacción durante 18 h a TA, la reacción se detuvo por adición de agua, se acidificó con HCl 1M, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 4% al 11% en gradiente de hexanos/i-PrOH) para dar el producto alquilado. El tratamiento de este producto con TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2}, seguido por la eliminación de los compuestos volátiles a vacío dio el producto en forma de una sal.
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Etapa 2
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54
Se añadió Et_{3}N (3 equiv.) a una solución en THF del producto de la etapa 1 a TA, seguido por carbonildiimidazol (1,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó durante 18 h a 50ºC, luego se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (4x) y solución saturada de NaCl (1x), luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en CH_{3}CN y se trató con CH_{3}I en exceso durante 6 h a TA. Después de concentrar la mezcla de reacción a vacío, se obtuvo el producto en forma de una espuma amarilla que se empleó directamente.
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Preparación 8
55
Etapa 1
550
Se disolvió ácido (R)-nipecótico (1,05 g, 8,1 mmol) en THF (20 ml) y H_{2}O (20 ml). Se añadió (Boc)_{2}O (2,48 g, 11,4 mmol) y NaHCO_{3} (0,96 g, 11,4 mmol). La mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con H_{2}O y éter. La capa acuosa se ajustó a un pH=2 con HCl concentrado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se reunieron las capas orgánicas, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron para dar ácido N-Boc-(R)-nipecótico (1,8 g, 97%). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,26 min, 230 (M+H).
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Etapa 2
56
A una solución del producto de la Etapa 1 (1,8 g, 7,9 mmol) y dipropilamina (10,9 ml, 78,6 mmol) en DMF (8 ml) se añadieron PyBOP (5,32 g, 10,2 mmol) y DIEA (4,12 ml, 23,6 mmol) La mezcla se agitó a TA durante la noche. Se diluyó con EtOAc y hexano. Después, la mezcla se lavó con H_{2}O, la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 20%/hexano) para dar el producto (2,19 g, 89%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,04 (m, 2 H), 3,38-3,00 (m, 4 H), 2,95-2,40 (m, 3 H), 1,80-1,50 (m, 8 H), 1,39 (s, 9 H), 0,875 (t, 3 H, J=7,2 Hz), 0,803 (t, 3 H, J=7,2 Hz). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,50 min, 313 (M+H).
Etapa 3
El producto de la etapa 2 se sometió a TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:4 para eliminar el grupo Boc, luego se convirtió en la Preparación 8, esencialmente, por el procedimiento expuesto en la Preparación 7, Etapa 2.
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Preparación 9
57
Etapa 1
58
CsOH-H_{2}O (1,2 equiv.) y tamices moleculares de 4\ring{A} (70 mg/mmol de sustrato) se añadieron secuencialmente a una solución de DMF de 3-(R)-hidroxi-1-Boc-pirrolidina a TA. Después de 10 min, se añadió bromuro de alilo (2,0 de equiv.) y se agitó continuamente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró y se acidificó con HCl 1M. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x) y NaCl saturado (1x), luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}, i-PrOH al 2% a 4%/hexanos) para dar el producto intermedio alquilado. Se añadió Pd(OH)_{2} a una solución de este producto intermedio en MeOH, y la suspensión se agitó bajo H_{2} durante 18 h. El catalizador se separó por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se trató con TFA al 20%/CH_{2}Cl a TA durante 2h, luego se evaporó a vacío para dar el producto en forma de una sal (100%).
Etapa 2
59
El producto de la etapa 1 se convirtió en la Preparación 9 esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en la Preparación 7, Etapa 2.
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Preparación 10A
60
Etapa 1
600
A una solución enfriada con hielo de 2(S)-4,4-dialilpiroglutamato de etilo, que se preparó a partir de 2(S)-1-(terc.butoxicarbonil)-4,4-dialilpiroglutamato de etilo, (Ezquerra et al., J. Org. Chem., (1994), 59, 4327; 1,2 g, 3,6 mmol) y yoduro de metilo (0,25 ml, 4 mmol) en THF anhidro (18 ml) se añadió NaH (60% de dispersión; 216 mg, 6 mmol). Después de 0,5 h, se permitió que la mezcla de reacción se calentara a TA y se agitó durante 1 h. La reacción se detuvo por adición a la mezcla de solución saturada de NaCl, y se extrajo con Et_{2}O (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el producto metilado (1,2 g) en forma de un aceite. Este aceite se disolvió en THF (20 ml) y se añadió NaOH 3 N (5 ml). Después de 22 h, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 6N y se extrajo con Et_{2}O (x3). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La HPLC preparativa (Condiciones B) dio el producto (215 mg) como un aceite.
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Preparación 10B
61
De un modo análogo al de la Preparación 10A, se obtuvo la Preparación 10B.
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Preparación 11
62
Etapa 1
620
El éster metílico de (2S,4S)-N-benciloxicarbonil-4-hidroxiprolina se trató con NaH/DMF y bromuro de alilo. El producto intermedio resultante se agitó en MeOH bajo 344,74 KPa (50 psi) H_{2} en presencia de Pd(OH)_{2} al 20%/carbono y AcOH catalítico. Se obtuvo el producto después de filtración y evaporación.
Etapa 2
Una mezcla del producto de la etapa 1, HCHO acuoso al 37%, NaOAc y Pd(OH)_{2} al 20%/C en MeOH se agitó bajo 344,74 KPa (50 psi) de H_{2}. Después de 20 h a TA, la mezcla de reacción se filtró, se concentró y luego se disolvió en HCl 3M. La capa acuosa se lavó con Et_{2}O (2x), y se alcalinizó con NaHCO_{3}. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2} (3x), la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se trató con NaOH 3M/THF durante 18 h a TA. Después de acidificar la mezcla de reacción con HCl 4M/dioxano, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y la capa orgánica se concentró para dar la mezcla del producto que se empleó directamente.
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Preparación 12
63
Etapa 1
630
A una solución enfriada y agitada de n-butilamina (3,29 g, 45 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió gota a gota una solución enfriada con hielo de cumalato de metilo (3,08 g, 20 mmol) en MeOH (25 ml). Después de 18 h la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}; MeOH al 0%-1,5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (2,3 g).
Etapa 2
Una mezcla del producto de la etapa 1 (1,34 g, 6,4 mmol) y PtO_{2} (134 mg) en MeOH (100 ml) se agitó bajo 344,74 KPa (50 psi) de H_{2} durante 24 h. Se añadió PtO_{2} adicional (400 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo 344,74 KPa (50 psi) de H_{2} durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía en columna del residuo (SiO_{2}; MeOH al 0%-2%/CH_{2}Cl_{2}) dio 1-butil-6-oxopiperidin-3-carboxilato de metilo (820 mg). Una mezcla de 1-butil-6-oxopiperidin-3-carboxilato de metilo (800 mg, 3,8 mmol) y NaOH 1N (7,5 ml) se agitó en MeOH (15 ml) a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N y se extrajo con Et_{2}O (2x100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el producto (590 mg) que se usó sin más purificación.
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Preparación 13
64 
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Etapa 1
65
A una mezcla agitada y enfriada con hielo de (S)-Boc-3,5-difluorofenilalanina (20,00 g, 66,4 mmol) en MeOH (50 ml) y tolueno (250 ml) se añadió (trimetilsilil)diazo-metano (53 ml, 106 mmol, hexano 2,0M) en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 0,5 h, la reacción se detuvo por adición a la mezcla de AcOH glacial (1 ml) y se concentró a vacío. El residuo se empleó directamente en la etapa siguiente. El residuo se disolvió en THF anhidro (200 ml), se enfrió a 0ºC, y se añadió LiAlH_{4} (2,52 g, 66,4 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min, luego se detuvo la reacción con NaOH acuoso al 15% (2,0 ml) y H_{2}O (8,0 ml). La suspensión resultante se filtró, se lavó el residuo con THF, y el filtrado y los líquidos de lavado reunidos se concentró a vacío para dar el producto en forma de un sólido blanco (17,65 g, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,73 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,75 (s ancho, 1H), 3,80 (s ancho, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). MS m/e 288 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
66
Un matraz cargado con el producto de la etapa 1 (3,00 g, 10,5 mmol), EtOAc (150 ml) y IBX (8,78 g, 31,4 mmol) se calentó a 95ºC y se agitó durante 3,5 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a TA, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto en forma de un sólido blanco (2,98 g, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,59 (s, 1H), 6,65 (m, 3H), 5,03 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
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Preparación 14
67 
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Etapa 1
68
Se añadió trimetilsilildiazometano (2,0M en Hexanos, 95 ml, 190 mmol) a una solución de Boc-(L)-3,5-difluorofenilalanina (40 g, 133 mmol) en MeOH (50 ml) y tolueno (250 ml) a 0ºC. Después de 60 min a TA, se añadió AcOH para desactivar el trimetilsilildiazometano en exceso, y la mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el éster metílico con rendimiento cuantitativo (42,3 g). Se añadió HCl 4M/dioxano (150 ml, 600 mmol) a una solución del éster metílico (42,3 g) en MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2} (130 ml) a 0ºC, y la mezcla reacción se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el producto la sal con HCl (hidrocloruro) (33,4 g, cuantitativa). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 2,62 min; 431 (2M+H)^{+}, 216 (M+H)^{+}.
Etapa 2
69
Se añadió NaHCO_{3} (55,9 g, 665 mmol) y BnBr (68,2 g, 399 mmol) a una solución del producto de la Etapa 1 (33,4 g, 133 mmol) en THF (600 ml) y DMSO (150 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 70ºC, luego se enfrió a TA y se diluyó con agua (400 ml). Después de agitar durante 1 h a TA, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron (NaHCO_{3}), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, EtOAcal 0% a 30%)/Hexanos para dar el producto intermedio del éster metílico N,N-dibencilado (39,4 g, 75%). LCMS (Condiciones A) t_{R} =5,90 min; 396 (M+H)^{+}.
Se añadió LiAlH_{4} (6,49 g, 171 mmol) a una solución del éster metílico (45,0 g, 114 mmol) en THF (500 ml) a 0ºC. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h, luego la reacción se detuvo por adición de agua (5 ml), NaOH al 15% (10 ml) y una cantidad adicional de agua (7 ml). Después de agitar vigorosamente la suspensión, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se sometió a cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 0% a 50%)/Hexanos para dar el producto (34,8 g, 71%). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,53 min; 368 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se añadió DMSO (4,45 ml, 62,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (2,70 ml, 31,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a -78ºC. Después de 10 min, se añadió una solución del producto de la Etapa 2 (10,0 g, 27,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a -78ºC, seguido por la adición de DIEA (18,8 ml, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA, y luego la reacción se detuvo por adición de agua. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y se lavaron las capas orgánicas reunidas (2x agua, 2x NH_{4}Cl, 1x salmuera), se secó (MgSO_{4}), y se concentró para dar el producto (10,32 g, mayor que el rendimiento teórico). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 9,72 (s, 1 H), 7,33-7,24 (m, 10 H), 6,65-6,61 (m, 3 H), 3,82 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,51 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 2,86 (m, 1H).
Preparación 15
70
Etapa 1
700
Se añadió L-Leucinol (5,27 g, 45,0 mmol) a una solución agitada de carbonato de potasio (17,76 g, 128,5 mmol) en agua (25 ml) a TA y la mezcla se calentó a 65ºC. Se añadió una solución de bromuro de bencilo (15,44 g, 90,27 mmol) en EtOH (12 ml) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (25 ml), la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente EtOAc al 0-8%/Hexanos) para dar el producto (12,63 g, 94%). MS m/e 298 (M+H)^{+}.
Etapa 2
El producto de la etapa 1 se convirtió en el aldehído esencialmente por el mismo procedimiento de la Preparación 14, Etapa 3, y se empleó directamente.
Preparación 16
71
Etapa 1
72
Se agitó una mezcla de (S)-2-t.butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-1-propanol (4,00 g, 15,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y HCl 4N en dioxano (10 ml) a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NH_{4}OH acuoso (30 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (2,78 g, 100%). MS m/e 158 (M+H)^{+}.
Etapa 2
El producto la etapa 1 se dibenciló de un modo análogo al del procedimiento del la Preparación 15, Etapa 1. El producto dibencilado se convirtió en el producto aldehído de un modo análogo al del procedimiento de la Preparación 14, Etapa 3.
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Ejemplo 1
73 
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Etapa 1
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74 
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De un modo análogo al del procedimiento de la literatura científica (Pettit et al. Synthesis (1996), 719-725), se añadió NEt_{3} (2,0 ml, 14,44 mmol) a una solución de la Preparación 1 (3,31 g, 11,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (46 ml) a 0ºC, seguido por la adición gota a gota de Bu_{2}BOTf (1,0M en CH_{2}Cl_{2}, 12,0 ml, 12 mmol). Después de 45 min a 0ºC, la solución amarilla se enfrió a -78ºC, y se añadió una solución de N-(terc.butoxi-carbonil)-D-prolina (2,46 g, 12,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC, 2 h a 0ºC y 1 h a 23ºC, y la reacción se detuvo por adición de MeOH (75 ml) - tampón de fosfato (pH 7, 0,25 ml). Después de enfriar la solución a -10ºC, se añadió una solución de H_{2}O_{2} (al 30% en agua, 25 ml) - MeOH (50 ml) de modo que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 4ºC. Después de agitar durante 60 min a 23ºC, se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo acuoso se extrajo con Et_{2}O (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía (SiO_{2}, al 20\rightarrow30% EtOAc/hexanos) dio el producto (3,03 g, 61%) junto con la imida recuperada (1,98 g, 6,66 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,83 (m, 2 H), 6,51 (m, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,94-4,15 (m, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,23-3,39 (m, 4 H), 2,99 (t, 1 H, J = 12,8 Hz), 1,98 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 1,76 (m, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 0,73 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 0,29 (d, 3 H, J = 6,8 Hz); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,65 min, 497 (M+H)^{+}, 441 (M-Bu+H)^{+}, 397 (M-Boc+H)^{+}.
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Etapa 2
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75
A una solución del producto de la Etapa 1 (3,91 g, 7,89 mmol) en THF (45 ml) - y agua (11 ml) a 0ºC se añadió H_{2}O_{2} (al 30% en agua, 3,9 ml), seguido por una solución acuosa de LiOH (378 mg, 15,78 mmol en 24 ml agua, se trató con ultrasonidos para disolver completamente el LiOH). Después de 18 h a 0ºC, la reacción se detuvo por adición de Na_{2}SO_{3} acuoso saturado y se agitó a 23ºC durante 2 h. Después de eliminar todos los volátiles, el residuo se diluyó con NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se acidificó a pH 2 (HCl 1N), se salificó con NaCl (s) y se extrajo con Et_{2}O (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (1x) y salmuera (1x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el producto (2,24 g, 5,80 mmol, 74%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,71 (m, 2 H), 6,57 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 3,10-3,23 (m, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 1,47-2,00 (m, 4 H), 1,48 (s, 9 H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,93 min, 386 (M+H)^{+}, 330 (M-Bu+H)^{+}, 286 (M-Boc+H)^{+}.
Etapa 3
76
A una solución del producto de la Etapa 2 (2,23 g, 5,80 mmol) en DMF (20 ml) a -78ºC, se añadió NaH (al 60%, 510 mg, 12,75 mmol) seguido por bromuro de bencilo (810 \mul, 6,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 23ºC durante 18 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío, y el residuo se recogió en agua-Et_{2}O. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2x), se ajustó a pH 3 (HCl 1M), se extrajo con EtOAc (3x), y las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía (SiO_{2}, al 10\rightarrow50% EtOAc/hexanos que contenía AcOH al 1%) dio el material de partida recuperado (372 mg, 0,97 mmol) y el producto (616 mg, 22%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, complicado por la presencia de rotámeros) \delta 8,0-9,0 (s ancho, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 6,68 (m, 2 H), 6,60 (m, 1 H), 4,50-4,64 (m, 2 H), 3,60-3,83 (m, 1 H), 3,37-3,60 (m, 2 H), 3,07-3,24 (m, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,96-2,08 (m, 1 H), 1,79-1,96 (m, 2 H), 1,66 (m, 1 H), 1,40 (m, 9 H); MS 498 (M+Na)^{+}, 420 (M-Bu+H)^{+}, 376 (M-Boc+H)^{+}.
Etapa 4
77
Se añadió NEt_{3} (155 \mul, 1,12 mmol) y DPPA (145 \mul, 0,67 mmol) al producto de la Etapa 3 (265 mg, 0,56 mmol) en tolueno (3 ml) a 23ºC. Después de 3 h a 95ºC, se añadió BnOH (240 \mul, 2,24 mmol), seguido por agitación a 80ºC durante 18 h. Después de la eliminación de los compuestos volátiles a vacío, el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/hexanos al 5\rightarrow10%) y HPLC de fase normal (iPrOH/hexanos al 1\rightarrow10%) para dar el producto (103 mg, 0,18 mmol, 32%).H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17-7,30 (m, 10 H), 6,57-6,70 (m, 3 H), 5,30 (m, 1 NH), 4,85-5,05 (m, 2 H), 4,40-4,56 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,65-3,95 (m, 2 H), 3,00-3,60 (m, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,55-1,95 (m, 3 H), 1,41 (s, 9 H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 5,18 min, 581 (M+H)^{+}, 525 (M-Bu+H)^{+}, 481 (M-Boc+H)^{+}.
Etapa 5
78
Una solución del producto de la Etapa 4 (100 mg, 172 \mumol) en MeOH (4 ml) se hidrogenó sobre Pd(OH)_{2}/C (40 mg) 20% a 101,325 KPa (1 atm) de presión de H_{2} durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el producto (61 mg, 100%) que se empleó sin más purificación en la siguiente etapa.
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Etapa 6
A una resina EDC (60 mg, 84 \mumol a 1,45 mmol/g de carga) se añadió una solución del producto de la Etapa 5 (10 mg, 28 \mumol en 500 \mul de THF/CH_{3}CN/DMF, v/v/v 2:2:1), seguido por una solución de HOBt (5,7 mg, 42 \mumol en 200 \mul THF) y una solución de la Preparación 2A (6,6 mg, 34 \mumol en 700 \mul THF/CH_{3}CN, v/v 1:1). Después de agitar ligeramente la mezcla de reacción durante 18 h a 23ºC, se añadió resina de PS-trisamina (39 mg, 170 \mumol a 4,36 mmol/g de carga) y resina de PS-NCO (58 mg, 85 \mumol a 1,47 mmol/g de carga). Después de 6 h de más agitación, la mezcla de reacción se filtró, la resina se lavó con THF (2x1 ml), y los compuestos volátiles se eliminaron a vacío. El producto se desprotegió usando TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (3 ml) durante 6 h a 23ºC, seguido por eliminación de los compuestos volátiles a vacío. El residuo resultante se expuso a HCl 1M/MeOH (300 \mul) durante 30 min a 23ºC, y luego se concentró a vacío para dar el producto (7,7 mg, 17 \mumol, 60%).H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,70-6,84 (m, 3 H), 3,99 (m, 1 H), 3,81-3,88 (m, 1 H), 3,60-3,68 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,03-3,15 (m, 2 H), 2,79 (m, 1 H), 2,38-2,66 (m, 2 H), 1,90-2,08 (m, 5 H), 1,15-1,44 (m, 7 H), 0,87 (m, 3 H, J = 7,6 Hz); LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,42 min (isómero 1) y t_{R} = 3,63 min (isómero 2), 424 (M+H), 406 (M-H_{2}O+H).
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, se prepararon las Preparaciones sustituyentes 2Q y 4, los Ejemplos 1B y 1C.
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Ejemplo 1B
79
^{1}H RMN \delta 7,12-7,30 (m, 5 H), 6,79 (m, 3 H), 6,55 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,90-4,00 (m, 1 H), 3,80-3,85 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,54-3,60 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 2,44-2,70 (m, 5 H), 1,80-2,11 (m, 6 H). Isómero 1: LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,58 min; 458 (M+H). Isómero 2: LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,74 min; 458 (M+H).
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Ejemplo 1C
80
^{1}H RMN \delta = 6,70-6,80 (m, 3 H), 4,78 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,66-3,72 (m, 2 H), 3,15-3,24 (m, 3 H), 3,00-3,05 (m, 2 H), 2,64 (m, 1 H), 1,80-2,09 (m, 5 H), 1,49 (m, 1 H), 1,39 (m, 2 H), 1,20-1,33 (m, 4 H), 0,90 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,81 min; 426 (M+H).
Ejemplo 1D
81
Etapa 1
82
Una mezcla de la Preparación 3A (30 mg, 0,14 mmol), Ejemplo 1, Etapa 5 (46 mg, 0,13 mmol), HOBt (18 mg, 0,13 mmol), EDCI (25 mg, 0,13 mmol), y Et_{3}N (19 \mul, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaOH 0,5N (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:20) para dar el producto deseado (33 mg, 46%). MS m/e 574 (M+Na)^{+}.
Etapa 2
Una solución del producto de la Etapa 1 (33 mg, 0,060 mmol) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó en un baño de agua con hielo durante 30 min y luego a TA durante 4 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NH_{4}OH 5N (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (NH_{3} 2M al 15%/MeOH al 85%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el isómero 1 (5,5 mg, 20%) y el isómero 2 (13 mg, 48%). Isómero 1: ^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,97 (m, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,51 (m. 1H), 3,38 (m, 1H), 3,05-3,30 (m, 6H), 2,87 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,15-1,50 (m, 6H), 0,85 (m, 3H), 0,74 (m, 3H). MS m/e 452 (M+H)^{+}. Isómero 2: ^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,55-6,80 (m, 4H), 3,80-4,30 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 2,45-3,35 (m, 11H), 1,60-1,90 (m, 5H), 1,15-1,45 (m, 5H), 0,85 (m, 6H). MS m/e 452 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2A
83
Etapa 1
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84 
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A una solución de ácido N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (2,60 g, 9,38 mmol) en tolueno/
MeOH (5/1, 50 ml) se añadió (trimetilsilil)-diazometano (2M en hexanos) hasta que persistió un color amarillo brillante en la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, y luego se añadió AcOH gota a gota hasta que se desapareció completamente el color amarillo. La solución se concentró y este producto bruto se empleó sin purificar.
A una solución a 0ºC de una porción del material anterior (2,30 g, 7,90 mmol) en THF (40 ml) se añadió LiAlH_{4} (600 mg, 15,8 mmol) en forma sólida en dos porciones. La mezcla de reacción se dejo calentar a TA durante la noche. Después de 18 h, la reacción se detuvo por la adición lenta de agua (1 ml), seguido por NaOH acuoso (1,5 ml, 25% en p/v), y finalmente más agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 h y luego se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos al 0\rightarrow65%) para dar el producto deseado (500 mg, 1,89 mmol, 24%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,2 min; (M+H)^{+} = 264.
A una solución a -78ºC de cloruro de oxalilo (215 \mul, 318 mg, 2,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,5 ml) se añadió DMSO (222 \mul, 245 mg, 3,13 mmol) Después de 5 min, se añadió una solución a -78ºC del producto de la etapa anterior (550 mg, 2,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) por medio de una cánula. Después de 40 min a -78ºC, se añadió DIEA (1,1 ml, 810 mg, 6,3 mmol) de una sola vez, y la mezcla de reacción se retiró del baño frío. Después de 10 min, la mezcla se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} adicional. Las fases se separaron, y se extrajo una vez la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}._{.} Las porciones orgánicas se reunieron, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se empleó en etapas posteriores sin más purificación.
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Etapa 2
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85 
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A una solución a -20ºC del producto de la Preparación 1 (745 mg, 2,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10,5 ml) se añadió Et_{3}N (0,43 ml, 320 mg, 3,1 mmol). Después de 5 min, se añadió triflato de di-n-butilboro (1M en CH_{2}Cl_{2}, 2,72 ml, 2,72 mmol) por medio de una jeringa durante 2 min. La mezcla de reacción se transfirió a un baño de hielo/salmuera, se agitó durante 2 h, y luego se enfrió a -78ºC. Una solución a 0ºC del producto final de la Etapa 1 (2,09 mmol supuestos) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió gota a gota por una cánula durante 5 min, seguido por un lavado con CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Esta mezcla se secó en etapas a TA de la siguiente manera: 1,5 h a -78ºC, 1,0 h a 0ºC, 1,0 h a TA. La reacción se detuvo por adición a la mezcla de tampón de fosfato de pH 7 (\sim10 ml) y MeOH (\sim10 ml). La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo/salmuera, y se añadió lentamente una solución de H_{2}O_{2} al 35%/MeOH (1/2, 15 ml), de manera que la temperatura interna de la reacción se mantuvo a <5ºC. Después de esta adición la mezcla se calentó hasta la TA y se agitó durante 45 min. La mezcla se diluyó además con MeOH y agua, luego se concentró parcialmente. La mezcla se diluyó con EtOAc y salmuera. Se separaron las fases, y se extrajo la porción acuosa con EtOAc (4x). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, al EtOAc0\rightarrow75%/hexanos) para dar el producto deseado (668 mg, 1,20 mmol, 57%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 5,3 min; (M+H)^{+} = 559.
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Etapa 3
86
A una solución a 0ºC del producto de la etapa 2 (610 mg, 1,09 mmol) en THF/agua (5/1, 6 ml) Se añadió H_{2}O_{2} acuosa al 35% (0,44 ml) seguido por una suspensión de LiOH (77 mg, 1,8 mmol) en agua (2 ml) que había sido tratada con ultrasonidos durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 8 h, luego se diluyó con una solución saturada de Na_{2}SO_{3} acuoso (1 g en 5 ml agua) y se dejó que se calentara a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con HCl 1N y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0\rightarrow100%/hexanos) para dar el compuesto deseado (305 mg, 0,682 mmol, 63%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,5 min; (M+H)^{+} = 448,
Etapa 4
87
A una suspensión del producto de la Etapa 3 (305 mg, 0,682 mmol) en tolueno (3,5 ml) se añadió Et_{3}N (0,19 ml, 140 mg, 1,4 mmol) seguido por DPPA (0,18 ml, 225 mg, 0,82 mmol). La mezcla llegó a ser homogénea. Después de 5 min, la mezcla se calentó hasta 80ºC en un baño de aceite previamente calentado. Después de 4 h, la mezcla se enfrió a TA y se concentró directamente sin tratamiento. Este material en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0\rightarrow100%/hexanos) para dar el producto deseado (300 mg, 0,68 mmol, 99%). LCMS (condiciones A): t_{R} = 4,9 min; (M+H)^{+} = 445.
Etapa 5
88
A una solución del producto de la Etapa 4 (180 mg, 0,405 mmol) en etanol (2 ml) se añadió LiOH acuoso 1N (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85ºC. Después de 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fracción acuosa se extrajo con EtOA (4x). Las porciones orgánicas se reunieron, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por HPLC (Condiciones B) para dar el producto (138 mg, 0,297 mmol, 73%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,6 min; (M+H)^{+} = 419.
Etapa 6
La reacción del producto de la Etapa 5 (26 mg, 0,056 mmol) con la Preparación 3A (13 mg, 0,059 mmol), esencialmente por el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1D, Etapa 1, excepto que se empleó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}, dio el producto acoplado en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC (Condiciones B) para dar el producto acoplado deseado (17 mg, 0,028 mmol, 49%), como una mezcla 1:1 de diastereómeros. A una solución del material anterior (14 mg, 0,023 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió HCl 4N/dioxano (1 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró. Este residuo en bruto se purificó por HPLC (Condiciones C) para dar el compuesto deseado, una mezcla 1:1 de diastereómeros. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,0 min; (M+H)^{+} = 514; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,23 (m, 8 H), 6,90 (m, 4 H), 6,81 (m, 2 H), 4,52-4,24 (m, 6 H), 4,02 (t ancho, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 3,38 (m, 3 H), 3,32-3,05 (m, 9 H), 2,67 (m, 5 H), 2,54 (m, 1 H), 2,28 (t doble, J_{d} = 4,8 Hz, J_{t} = 7,2 Hz, 1 H), 1,61 (m, 1 H), 1,48-1,33 (m, 6 H), 1,30-1,14 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,68 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 0,55 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 2B
89
Usando la Preparación 4 y el compuesto del Ejemplo 2A, Etapa 5, se preparó el compuesto precedente. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,22 (m, 4 H), 6,88-6,76 (m, 3 H), 4,80 (dd, J = 9,9, 5,7 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,31 (m, 2 H), 4,07 (d ancho, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,68 (m, 2 H), 3,39 (dd, J = 13,8, 3,0 Hz, 1 H), 3,26-3,02 (m, 4 H), 2,72 (dd, J = 13,8, 11,1 Hz, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,26 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz). MS m/e 488 (M+H)^{+}.
Usando los procedimientos expuestos en el Ejemplo 2A, Etapas 1 - 6, sustituyendo el ácido N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico por el ácido N-Boc-D-pipecólico con, se obtuvieron los siguientes ejemplos.
Ejemplo 3A
90
Isómero 1; ^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,20 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,40-2,95 (m, 6H), 2,62 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,15-1,20 (m, 13H), 0,87 (m, 3H), 0,70 (m, 3H). MS m/e 466 (M+H)^{+}. Isómero 2; ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 8,22 (m, 1H), 6,81 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,40-2,90 (m, 7H), 2,80-2,50 (m, 4H), 2,10-1,15 (m, 12H), 0,88 (m, 6H). MS m/e 466 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3B
91
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,15 (m, 1H), 6,79 (m, 3H), 4,83 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,38-2,95 (m, 6H), 2,63 (m, 1H), 2,10-1,20 (m, 10H), 0,92 (m, 3H). MS m/e 440 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 4A
92
Etapa 1
920
Una solución de N,N-dimetilaminoetanol (2,60 ml, 26,2 mmol) en hexano anhidro (50 ml) a -5ºC se enfrió con agitación, al cual se añadió lentamente nBuLi (2,5M/hexano, 21,0 ml, 52,3 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 0,5 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC, y se añadió lentamente 4-cloropiridina (3,00 g, 26,2 mmol) en hexano anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 h, luego se añadió gota a gota una solución de la Preparación 14 (7,97 g, 21,8 mmol) en THF anhidro (20 ml). Después de la adición, se permitió que la mezcla de reacción se calentara a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se vertió luego en H_{2}O frío y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0%\rightarrow25%/Hexano) para dar el producto en forma de un aceite pardo claro (4,45 g, 43%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,31 (d, J =2,8 Hz, 1H), 7,40-7,05 (m, 11H), 6,87 (d, J =1,6 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,15 (s ancho, 1H), 4,51 (s ancho, 1H), 3,95 (d, J =14,0 Hz, 2H), 3,68 (d, J =14 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,45 (m, 1H). MS (M+H)^{+} = 479 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
93
A una solución del producto de la Etapa 1 (1,11 g, 2,32 mmol) en etanol absoluto (50 ml), se añadió etóxido sódico (473 mg, 6,95 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, luego se añadió EtONa adicional (315 mg, 4,63 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 19 h, luego se transfirió a un tubo de vidrio de presión y se añadió EtONa adicional (473 mg, 6,95 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 22 h y luego 150ºC durante 8 h. Después que la mezcla se enfrió hasta TA, se vertió en NH_{4}Cl sat. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se separó por PTLC (EtOAc/hexano, 1:4) para dar el producto (0,75 g, 66%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,21 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,40-7,05 (m, 10H), 6,62 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,31 (m, 2H), 6,20 (d, J =2,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,06 (d, J =14,4 Hz, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,69 (d, J =14,4 Hz, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,35 (t, J =6,8, 3H). MS m/e 489 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
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94 
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El producto de la Etapa 2 (161 mg, 0,330 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (161 mg), y AcOH (0,1 ml) en MeOH (10 ml) se agitaron bajo 1 atm de H_{2} durante 3 h a TA y luego se filtró a través de Celite. El residuo concentrado se separó por PTLC (7M NH_{3}/MeOH: CH_{2}Cl_{2}, 1:10) para dar el producto (73,2 mg, 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,30 (d, J =5,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J =2,8 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,05 (q, J =6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,40 (t, J =7,2 Hz, 3H). MS m/e 309 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
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95 
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La reacción del producto de la Etapa 3 con la Preparación 3A, esencialmente, por el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1D, Etapa 1 dio los productos diastereisómeros separados.
Isómero 1 (Rf superior): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,28 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 6,35 (m, 1H), 4,81 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,70-2,45 (m, 3H), 2,39 (M, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,50-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J=8,6 Hz, 3H), 0,73 (t, J=8,6 Hz). MS m/e 504 (M+H)^{+}.
Isómero 2 (Rf inferior): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,29 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,52 (m, 3H), 6,31 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,30-3,05 (m, 4H), 2,75-2,50 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 8H), 0,89 (m, 6H). MS m/e 504 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (Isómero 1, 17,0 mg, 0,034 mmol), PtO_{2} (17,0 mg) y ácido acético (5 ml) se agitó bajo la presión de una botella de hidrógeno durante 24 h y se filtró a través de Celite. El residuo concentrado se separó por HPLC (C-18, 25 ml/min, MeCN al 10\rightarrow95%/H_{2}O con HCO_{2}H al 0,1%) para dar el producto en forma de sus sal formiato. LCMS (condiciones A) t_{R}=2,71 min, m/e 510 (M+H)^{+}.
Usando los materiales de partida adecuados y, esencialmente, el mismo procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos:
96 
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Ejemplo 5A 
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97 
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Etapa 1
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970 
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Se disolvió piperazin-2-ona (1 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), y se añadieron Boc_{2}O (2,4 g, 11 mmol, 1,1 eq), Et_{3}N (2,02 g, 20 mmol, 2 eq) y DMAP (0,024 g, 0,2 mmol, 2% en moles). Después de agitar la mezcla a TA durante 16 h, se acidificó con HCl 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar el producto (1,8 g, 90%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 6,70 (1H, s ancho), 4,08 (2H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,37 (2H, m), 1,46 (9H, s).
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Etapa 2
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98 
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A una solución del producto de la Etapa 1 (1,17 g, 5,87 mmol) en DMF (25 ml) a TA se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 352 mg, 8,8 mmol, 1,5 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. Se añadió bromuro de bencilo (0,84 ml, 7,04 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el NaH en exceso se desactivó cuidadosamente por adición gota a gota de MeOH. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice (EtOAc al 70%/hexanos) para dar el producto (1,6 g, 95%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,28 (5H, m), 4,62 (2H, s), 4,16 (2H, s), 3,58 (2H, m, J = 5,1 Hz), 3,25 (2H, m, J = 5,4 Hz), 1,46 (9H, s).
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Etapa 3
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99 
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A una solución de diisopropilamina (3,712 g, 36,68 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC se añadió BuLi 2,5M en hexanos (14,2 ml, 35,5 mmol). Después de 5 min, la solución se colocó en un baño de agua-hielo y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a -78ºC nuevamente y se añadió una solución del producto de la Etapa 2 (8,875 g, 30,57 mmol) en THF (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a -78ºC. Se añadió una solución de la Preparación 14 (12,1 g, 33,11 mmol) en THF (20 ml) y se permitió que la mezcla resultante se calentara durante la noche. La mezcla se repartió entre éter (150 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (3x150 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc al 0-20%/Hexanos) para dar un sólido amarillo claro (9,00 g, 41%). MS m/e 656 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
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100 
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Una mezcla del producto de la Etapa 3 (495 mg, 0,755 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (493 mg), y una cantidad catalítica de ácido acético en EtOH (15 ml) se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 5 h a TA. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NH_{4}OH acuoso (15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (326 mg, 91%). MS m/e 476 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
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101 
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Una mezcla del producto de la Etapa 4 (56 mg, 0,12 mmol), Preparación 2JJ (24 mg, 0,14 mmol), HOBt (19 mg, 0,14 mmol), EDCI (54 mg, 0,28 mmol), y trietilamina (57 mg, 0,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó a TA durante 17 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con ácido cítrico al 5% y bicarbonato de sodio saturado, se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (65 mg, 86%). MS m/e 627 (M+H)^{+}.
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Etapa 6
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102 
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Una solución del producto de la Etapa 5 (15 mg, 0,024 mmol) y TFA (0,4 ml) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a TA durante 1,5 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (NH_{3} 2M al 5%/MeOH al 95%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (11 mg, 89%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15-7,35 (m, 5H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,42 (b, 1H), 5,64 (m, 1H), 5,31 (b, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J=14,8 Hz), 4,51 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,92 (m, 3H), 2,39 (m, 2H). LCMS (Condiciones A): t_{R}=2,74 min; m/e 527 (M+H)^{+}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
103
104
105
106
107
108
109
110 
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Ejemplo 5LL
111 
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Etapa 1
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1110 
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Una mezcla del producto del Ejemplo 5A, Etapa 4 (56 mg, 0,12 mmol), Preparación 2JJ (24 mg, 0,14 mmol) se acoplaron de un modo análogo al del procedimiento del Ejemplo 5A, Etapa 5. El producto en bruto se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (65 mg, 86%). MS m/e 627 (M+H)^{+}
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Etapa 2
112
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (50 mg, 0,080 mmol) y Pd al 10%/C (20 mg) en EtOH (5 ml) se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (46 mg, 91%).
\newpage
Etapa 3
113
Una solución del producto de la Etapa 2 (46 mg, 0,073 mmol) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (NH_{3} 2M al 8%/MeOH-CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (24 mg, 62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15-7,35 (m, 5H), 6,72 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 2,7-3,5 (m, 12H), 2,34 (m, 2H), 1,44 (m, 3H), 0,83 (t, 3H, J=7,2 Hz). LCMS (Condiciones A): t_{R}=2,64 min; m/e 529 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5MM
114
Una suspensión del Ejemplo 5HH (26 mg, 0,045 mmol) y Pd(OH)_{2}/C (40 mg) en MeOH (8 ml) se agitó bajo H_{2} durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó el filtrado. La PTLC del residuo dio el producto (22 mg, 88%). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,54 min; 585 (M+H)^{+}
Ejemplo 5NN
115
El producto del Ejemplo 5NN se preparó del producto del Ejemplo 5II de un modo análogo al del Ejemplo 5MM. LCMS (condiciones A) t_{R} = 3,26 min; 557 (M+H)^{+}.
Ejemplo 6
116
El producto de la Preparación 15 se convirtió en el producto de un modo análogo al del procedimiento del Ejemplo 5A, excepto que en la Etapa 5 se empleó el producto de la Preparación 2LL en lugar del producto de la Preparación 2JJ. LCMS (condiciones A) t_{R} = 2,83 min; 473 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7
117
El producto de la Preparación 16 se convirtió en el producto de un modo análogo al del procedimiento del Ejemplo 5A, excepto que en la Etapa 5la se empleó el producto de la Preparación 2LL en lugar del producto de la Preparación 2JJ. LCMS (condiciones A) t_{R} = 2,82 min; 513 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8A
118
Etapa 1
1180
A una solución del producto del Ejemplo 5A, Etapa 3 (1,32 g, 2,01 mmol) in THF (27 ml) se añadió BH_{3}-SMe_{2} 2M en THF (4,0 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2,5 h. La mezcla se trató con ácido cítrico saturado (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3x40 ml). La capa orgánica reunida se evaporó hasta que sequedad y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y NH_{4}OH acuoso (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente EtOAc/hexanos 0-20%) para dar el producto (1,16 g, 90%). MS m/e 642 (M+H)^{+}.
Etapa 2
119
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (1,16 g, 1,81 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (1,17 g), y una cantidad catalítica de AcOH en EtOH (12 ml) bajo H_{2} (1 atm) se agitó durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NH_{4}OH acuoso (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (611 mg, 91%). MS m/e 372 (M+H)^{+}
\newpage
Etapa 3
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120 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 2 (92 mg, 0,25 mmol) y Et_{3}N (35 \mul, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en un baño de hielo-agua se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (43 mg, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla se agitó en el baño de hielo-agua durante 1,5 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml), y se lavó con NaOH 1N (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (106 mg, 84%). MS m/e 512 (M+H)^{+}
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Etapa 4
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121 
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El producto de la Etapa 3 (106 mg, 0,207 mmol) y el producto de la Preparación 2LL (43 mg, 0,23 mmol) se acoplaron de un modo análogo al del procedimiento del Ejemplo 5A Etapa 5. El producto en bruto se purificó por PTLC (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (52 mg, 37%). MS m/e 701 (M+Na)^{+}.
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Etapa 5
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122 
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Una mezcla del producto de la Etapa 4 (52 mg, 0,077 mmol) y TFA (0,9 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó en un baño de hielo-agua durante 30 min y luego a TA durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NH_{4}OH acuoso (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (37 mg, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,61 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,22 (m, 3H), 3,01 (m, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,51 (m, 3H), 2,31 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,89 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R}=3,09 min; m/e 579 (M+H)^{+}
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Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 8A, se preparó el siguiente ejemplo.
123 
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Ejemplos 8C-8III
Los Ejemplos de la Tabla siguiente se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Etapa 1
124
Una mezcla del producto del Ejemplo 10A, Etapa 1 (969 mg, 2,10 mmol), Preparación 2A (395 mg, 2,14 mmol), EDCI (403 mg, 2,10 mmol), HOBt (299 mg, 2,21 mmol), y trietilamina (297 mg, 2,93 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a TA se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaOH 1N (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} 0-3%) para dar el producto (1,25 g, 95%). MS m/e 629 (M+H)^{+}.
Etapa 2
125
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (1,19 g, 1,89 mmol) y Pd(OH)_{2} al 20%/C (1,20 g) en EtOH (20 ml) se agitó bajo H_{2} durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y NaOH 1N (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (965 mg, 95%). MS m/e 539 (M+H)^{+}.
Etapa 3
A una mezcla del producto de la Etapa 2 (10 mg, 19 \mumol) y PS-DIEA (33 mg, 124 \mumol) en CH_{3}CN/THF (7:3, 1 ml) se añadió cloruro de sulfonilo (0,5M en 1,2-dicloroetano, 56 \mul, 28 \mumol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h y se filtró en un pocillo cargado con PS-NCO (37 mg, 57 \mumol) y PS-trisamina (32 mg, 135 \mumol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 24 h y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (1 ml). La solución se agitó a TA durante 2,5 h y se evaporó. Se añadió HCl 1N/MeOH (400 \mul) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se evaporó, luego se secó a vacíopara dar el producto.
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
Ejemplo 9
137
Etapa 1
1370
Una mezcla del producto del Ejemplo 8A, Etapa 2 (419 mg, 1,13 mmol) y benzofenona-imina (240 mg, 1,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se llevó a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-6%) para dar el producto (376 mg, 62%). MS m/e 536 (M+H)^{+}
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Etapa 2
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138
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (133 mg, 0,248 mmol), Et_{3}N (35 \mul, 0,25 mmol), y anhidro acético (25 mg, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó en un baño de hielo-agua durante 30 min y luego a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NaOH 1N (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (116 mg, 81%). MS m/e 578 (M+H)^{+}
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Etapa 3
139
Una solución del producto de la Etapa 2 (116 mg, 0,200 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (186 mg, 2,67 mmol) en EtOH (8 ml) y agua (2 ml) se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y NaOH 1N (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (89 mg, 100%). MS m/e 414 (M+H)^{+}
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Etapa 4
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140 
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Una mezcla del producto de la Etapa 3 (89 mg, 0,22 mmol) y el producto de la Preparación 2LL (39 mg, 0,21 mmol) se acoplaron de un modo análogo al del procedimiento del Ejemplo 5A Etapa 5. El producto en bruto se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (49 mg, 39%). MS m/e 581 (M+H)^{+}
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Etapa 5
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141 
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Una mezcla del producto de la Etapa 4 (49 mg, 0,084 mmol) y TFA (0,9 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó en un baño de hielo-agua durante 30 min y luego a TA durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NH_{4}OH acuoso (15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (30 mg, 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,21 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,75 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,0-4,4 (m, 3H), 2,9-3,7 (m, 11H), 2,71 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R}=2,17 min; m/e 481 (M+H)^{+}.
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 9A, se prepararon los siguientes ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
142
Ejemplo 10A
143
Etapa 1
1430
A una solución del producto del Ejemplo 5A, Etapa 4 (326 mg, 0,687 mmol) en THF (3 ml) se añadió BH_{3}-SMe_{2} 2M en THF (2,0 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 16 h. La mezcla se trató con ácido cítrico saturado (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). La capa orgánica reunida se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y NH_{4}OH acuoso (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (190 mg, 60%). MS m/e 462 (M+H)^{+}.
Etapa 2
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144 
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Una mezcla del producto de la Etapa 1 (527 mg, 2,80 mmol) y el producto de la Preparación 2LL se acoplaron en de un modo análogo al del procedimiento del Ejemplo 5A, Etapa 5 para dar el producto (832 mg, 70%), en forma de un aceite amarillo.
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Etapa 3
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Una suspensión del producto de la Etapa 2 (832 mg, 1,32 mmol) y Pd(OH)_{2}/C (670 mg) en MeOH (15 ml) se agitó bajo una atmósfera de H_{2} durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar el producto (617 mg, 87%). MS m/e 539 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (18 mg, 0,034 mmol), K_{2}CO_{3} (25 mg, 0,18 mmol) e hidrocloruro de cloruro 3-picolilo (13 mg, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se sometió a HPLC preparativa (Condiciones B) para dar el producto alquilado. El producto se agitó con TFA/CH_{2}Cl_{2} 1:4 (2 ml) durante 2 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en HCl 1 N/MeOH y se evaporó para dar la sal hidrocloruro del producto (9 mg) como un sólido amarillo claro. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 2,13 min, m/e 530 (M+H)^{+}.
Usando el reactivo de alquilación apropiado y, esencialmente, el mismo procedimiento descripto para el Ejemplo 10A, se prepararon los compuestos de los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 11A 
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El producto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2A, con excepto que se usó N-Boc-cis-4-benciloxi-D-prolina en lugar del ácido N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, y se usó la Preparación 2A en lugar de la Preparación 3A. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de dos diastereisómeros que se separaron por HPLC preparativa de fase inversa (Condiciones C). Diastereisómero 1: ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,40 (s ancho, 1 H), 7,20-7,35 (m, 5 H), 6,73-6,85 (m, 3 H), 4,51 (m, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,35-3,46 (m, 3 H), 3,17 (m, 3 H), 2,94-3,15 (m, 1 H), 2,34-2,64 (m, 4 H), 2,13 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 1,43 (m, 2 H), 1,25 (m, 2 H), 0,88 (m, 3 H); LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,28 min, 530 (M+H)^{+}. Diastereómero 2:H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,45 (s ancho, 1 H), 7,20-7,40 (m, 5 H), 6,74-6,95 (m, 3 H), 4,55 (m, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,17-3,30 (m, 2 H), 3,09 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,30-2,60 (m, 4 H), 2,11 (m, 1 H), 1,36 (m, 2 H), 1,18 (m, 2 H), 0,88 (m, 3H); LCMS (condiciones A) t_{R} = 4,38 min, 530 (M+H)^{+}.
Usando el ácido carboxílico apropiado, se prepararon los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 12A 
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Etapa 1
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Sis-4-hidroxi-D-prolina se convirtió en el éster bencílico de (4R)-(1-terc.butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina basándose en el procedimiento descrito para la síntesis del éster bencílico de (4S)-1-terc.butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolina a partir de cis-4-hidroxi-L-prolina (Webb et al. J. Org. Chem. (1991), 56, 3009-3016). La inversión de Mitsunobu para dar el éster bencílico de (4S)-1-(terc.butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina se adaptó del procedimiento descrito (Lowe et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1997), 539-546) para la síntesis del éster metílico de (4S)-1-terc.butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina a partir del éster metílico de la (4R)-1-(terc.butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina.
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Etapa 2
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162 
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El éster bencílico de (4S)-1-(terc.butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina se convirtió en el éster bencílico de (4R)-1-(terc.butoxicarbonil)-4-fenoxi-D-prolina basándose en el protocolo descrito (Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956) para el éster metílico correspondiente.
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Etapa 3
El producto de la Etapa 2 se convirtió en el producto del Ejemplo 12A de un modo análogo al procedimiento del Ejemplo 2A, excepto que se empleó el producto de la Preparación 2A en lugar del producto de la Preparación 3A. LCMS (condiciones A): t_{R} (isómero 1) = 3,23 min, m/e 516 (M+H)^{+}; t_{R} (isómero 2) = 3,36 min, m/e 516 (M+H)^{+}.
Usando el ácido carboxílico apropiado, se prepararon los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 13A 
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Etapa 1
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1660 
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El éster bencílico de (4R)-1-terc.butoxicarbonil-4-benciloxi-D-prolina (Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956) se convirtió en el producto, de un modo análogo al del procedimiento del Ejemplo 2A, Etapas 1 a 5, excepto que se empleó el éster bencílico de (4R)-1-terc.butoxicarbonil-4-benciloxi-D-prolina en lugar del N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de metilo. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,84 min: m/e 925 (2M+H)^{+}, 463 (M+H)^{+}, 407 (M-tBu+H), 363 (M-Boc+H)^{+}.
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Etapa 2
El producto de la Preparación 7 (40 mg) y Et_{3}N (0,05 ml) se añadió a una solución agitada del producto de la Etapa 1 (10 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a HPLC (Condiciones B) para dar el producto acoplado. La desprotección del producto acoplado de modo análogo al del procedimiento del Ejemplo 5A, Etapa 6 dio el producto. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,21 min; 531 (M+H)^{+}.
De un modo análogo al del Ejemplo 13A, usando los productos de Preparaciones y los productos intermedios apropiados, se prepararon los productos de los siguientes ejemplos:
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Ejemplo 14A
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Etapa 1
1690
Una mezcla de ácido (N-benciloxicarbonil)azetidin-3-carboxílico preparado de acuerdo con MacDonald et al., J. Med. Chem., (2002); 45, 3878 (325 mg, 1,38 mmol), y el producto del Ejemplo 13A, Etapa 1 (320 mg, 0,69 mmol), HOAt (330 mg, 2,42 mmol), HATU (790 mg, 2,08 mmol), y Et_{3}N (580 \mul, 4,15 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con agua y NaCl sat., se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía (SiO_{2}, MeOH al 0 - 2%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto acoplado (402 mg, 86%): LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,99 min, m/e 680 (M+H). El producto acoplado (220 mg, 0,323 mmol) y Pd(OH)_{2} al 20%/C (20 mg) en EtOH (11 ml) se agitó bajo 5,06 MPa (50 psi) de H_{2}, y la mezcla se filtró después de completada la reacción, según se comprobó por TLC. El residuo resultante se sometió a PTLC ((NH_{3} 2M/MeOH)/CH_{2}Cl_{2}) al 8%) para dar el producto. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,49 min: m/e 546 (M+H), 490
(M-^{t}Bu+H), 446 (M-Boc+H).
Etapa 2
El producto de la Etapa 1 se acopló con ácido pentanoico, esencialmente, por el procedimiento del Ejemplo 5A, Etapa 5. El producto acoplado se sometió a TFA de un modo análogo al del Ejemplo 5A, Etapa 6, para dar el producto. LCMS (condiciones A) t_{R} = 4,90 min: MS m/e 580 (M+H), 562 (M-H_{2}O+H).
Usando el ácido carboxílico apropiado, se prepararon los siguientes ejemplos del producto del Ejemplo 14,
Etapa 1.
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Los productos de los siguientes Ejemplos se prepararon haciendo reaccionar el producto del Ejemplo 14, Etapa 1, con el cloruro de sulfonilo apropiado (1,2 equiv.) y Et_{3}N (2,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a TA. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}/agua, se lavó con salmuera (1x), y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), y se concentró. El tratamiento del residuo con TFA de un modo análogo al del procedimiento del Ejemplo 5A, Etapa 6, dio los productos.
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Ejemplo 15A
174
Etapa 1
1740
A una solución a TA de 3-bencil-4-imidazolidinona (1,07 g, 6,07 mmol), preparada de acuerdo con Pinza et al. Liebigs Ann. Chem. (1988), 993, en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se añadió Et_{3}N (7 gotas) y Boc_{2}O (1,39 g, 6,38 mmol). Después de 20 h a TA, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó vigorosamente durante 10 min. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las porciones orgánicas se reunieron, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (sílice, EtOAc/hexanos 0\rightarrow50%) para dar el producto deseado (1,37 g, 82%).
Etapa 2
175
A una solución a -78ºC de diisopropilamina (0,17 ml, 1,20 mmol) en THF (1 ml) se añadió n-BuLi (1,55M en hexanos, 0,74 ml, 1,15 mmol).. Después de 5 min, la mezcla se calentó a 0ºC, y después de 20 min adicionales, se enfrió de nuevo a -78ºC. A esta mezcla se añadió una solución a -78ºC del producto de la Etapa 1 (304 mg, 1,10 mmol) en THF (3,5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. En ese momento, se añadió una solución a -78ºC del producto de la Preparación 14 (366 mg, 1,00 mmol) en THF (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a -78ºC y luego se diluyó con agua y Et_{2}O. Después de calentar a TA, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3x). Se reunieron las porciones orgánicas, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (sílice, EtOAc/hexanos 0\rightarrow65%) para dar el producto deseado (288 mg, 45%).
Etapa 3
176
En matraz se cargó con el producto de la Etapa 2 (325 mg, 0,506 mmol), EtOAc (10 ml), AcOH (0,050 ml) y Pd(OH)_{2}/C (200 mg). En el matraz se hizo el vacío y se rellenó con H_{2} de una botella (7X) y luego se mantuvo bajo presión de la botella de H_{2}. Después de 20 h, se añadió Pd(OH)_{2}/C (100 mg) adicional seguido por AcOH (0,050 ml). Después de 6 h adicionales, la mezcla se filtró a través de Celite con lavados copiosos de EtOAc y se concentró el filtrado resultante. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (sílice, NH_{3} 7N 0\rightarrow15%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) seguido por PTLC (NH_{3} 7N al 5%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado (87 mg, 37%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 5H), 6,76-6,63 (m, 3H), 4,72-4,38 (m, 5H), 3,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,32 (d ancho, J = 13,2 Hz, 1H), 3,09 (m, 0,2 H), 2,77 (m, 1H), 2,67 (m, 0,2H), 2,44 (dd, J = 15,2, 10,0 Hz), 1,45 (s, 9H).
Etapa 4
A una solución del producto de la Preparación 2A (13 mg, 0,072 mmol) y el producto de la Etapa 3 (30 mg, 0,065 mmol) en DMF (1 ml) se añadió PyBOP (44 mg, 0,085 mmol) y DIEA (0,045 ml, 0,26 mmol). La mezcla se agitó a TA durante un día. Se diluyó con EtOAc (1 ml) y hexano (1 ml). La mezcla se lavó con agua (3x1 ml), la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 70%/hexano) para dar producto acoplado (24 mg, 60%). Este producto acoplado se trató con HCl 4N en dioxano (2 ml) durante 30 min. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto (26,3 mg, 100%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,20 (m, 1 H), 7,31 (m, 5 H), 6,84 (m, 2 H), 6,78 (m, 1 H), 4,72-4,40 (m, 5 H), 4,34 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 3,30-2,90 (m, 5 H), 2,78 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,23 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LCMS t_{R} = 3,18 min, 529 (M+H).
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto para el Ejemplo 15A, y usando las Preparaciones apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos:
177 
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Clonación de BACE-1, expresión y purificación de proteínas
Una forma soluble predicha de BACE1 humano (sBACE1, correspondiente a los aminoácidos 1-454) a partir del cDNA de BACE1 de longitud completa (cDNA de BACE1 humano de longitud completa en la construcción pCDNA4/mycHisA; Universidad de Toronto) por PCR usando el kit de PCR de cDNA advantage-GC (Clontech, Palo Alto, CA). Un fragmento de HindIII/PmeI de pCDNA4-sBACE1myc/His se modificó haciendo romo los extremos usando Klenow y se subclonó en el sitio Stu I del pFASTBACI(A) (Invitrogen). Se generó un bácmido recombinante de sBACE1mycHis por trasposición en células DH10Bac (GIBCO/BRL). Posteriormente, la construcción del bácmido sBACE1mycHis se transfectó en células sf9 usando CellFectin (Invitrogen, San Diego, CA) para generar baculovirus recombinante. Las células sf9 se cultivaron en un medio SF 900-II (Invitrogen) suplementado con FBS al 3% inactivado por calor y solución 0,5X de penicilina/estreptomicina (Invitrogen). Se emplearon cinco mililitros de virus sBACEmyc/His purificado en placa de título elevado para infectar 1litro de células sf9 en crecimiento logarítmico durante 72 horas. Las células intactas se sedimentaron por centrifugación a 3000xg durante 15 minutos. Se recogió el sobrenadante, que contenía sBACE1 secretado, y se diluyó al 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8,0. El medio diluido se cargó en una columna de Q-Sepharose. La columna de Q-Sepharose se lavó con tampón A (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 50 mM).
Las proteínas se eluyeron de la columna de Q-Sepharose con tampón B (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). Los picos de proteína de la columna de Q-Sepharose se reunieron y se cargaron en una columna de agarosa Ni-NTA. Luego, la columna Ni-NTA se lavó con tampón C (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). Las proteínas unidas se eluyeron luego con tampón D (tampón C + imidazol 250 mM). Las fracciones principales de proteínas determinadas por el ensayo de Bradford (Biorad, CA) se concentraron usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBACE1 se estimó en \sim90% según se calculó por SDS-PAGE y tinción con azul de Commassie. La secuenciación N-terminal indicó que más del 90% de la sBACE1 purificada contenía el prodominio; por lo tanto esta proteína se denomina sproBACE1.
Ensayo de hidrólisis del péptido
Se preincubaron el inhibidor, el sustrato APPsw marcado con EuK-biotina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAE
FRHDKC-biotina; CIS-Bio International, France), péptido APPsw 5 \muM sin marcar (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), sproBACE1 7 nM, PIPES 20 mM pH 5,0, Brij-35 al 0,1% (calidad poteínica, Calbiochem, San Diego, CA), y glicerol al 10%, durante 30 min a 30ºC. Las reacciones se iniciaron por la adición del sustrato en una parte alícuota de 5 \mul dando lugar a un volumen total de 25 \mul. Después de 3 horas a 30ºC, las reacciones se completaron por la adición de un volumen igual del tampón de detención 2x que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, KF 0,5M, Brij-35 al 0,001%, 20 \mug/ml de SA-XL665 (proteína de aloficocianina reticulada acoplada a estreptoavidina; CIS-Bio International, France) (0,5 \mug/pocillo). Las placas se agitaron brevemente y se centrifugaron a 1200xg durante 10 segundos para convertir en sedimento todo el líquido del fondo de la placa antes de la incubación. Las mediciones de HTRF se realizaron en un lector de placas Packard Discovery® HTRF empleando luz láser de 337 nm para estimular la muestra seguido por un retraso de 50 \mus y mediciones simultáneas de las emisiones de 620 nm y 665 nm durante 400 \mus.
Las determinaciones de CI_{50} para los inhibidores, (I), se determinaron por medición del cambio del porcentaje de la fluorescencia relativa a 665 nm dividido la fluorescencia relativa a 620 nm, (relación 665/620), en presencia de concentraciones variables de I y una concentración fija de enzima y sustrato. El análisis por regresión no lineal de estos datos se realizó empleando el programa informático GraphPad Prism 3.0 seleccionando una ecuación logística de cuatro parámetros, que permite una pendiente variable. Y=fondo + (Parte superior-fondo)/(1+10^((LogEC50-X)*Pendiente Hill)); X es el logaritmo de concentración de I, Y es el cambio de porcentaje en la razón e Y comienza en el fondo y asciende hasta la parte superior con una forma sigmoidal.
Los compuestos de la presente invención tienen un intervalo de CI_{50} de alrededor de 0,1 a alrededor de 26.000 nM, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 1000 nM, con mayor preferencia alrededor de 0,1 a alrededor de 100 nM. Los compuestos de la estereoquímica preferida tienen valores de la CI_{50} en un intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 500 nM, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 100 nM. El producto del Ejemplo 5FF tiene una CI_{50} de 1 nM.
En el aspecto de la invención que se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de colinesterasa, se pueden usar inhibidores de acetil- y/o butiril-colinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesteresa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina, prefiriéndose tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en la presente invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por alrededor de 5 a alrededor de 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden emplear como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración por vía oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th. Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para la inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida incluyen también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden encontrar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretende convertir, brevemente antes de su ingestión, en preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden encontrarse en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o de reserva, como es convencional en la técnica con este fin.
Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de componente activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o regular desde alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg, preferiblemente de alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg, más preferiblemente de alrededor de 1 mg a alrededor de 25 mg, de acuerdo con la aplicación en particular.
La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad del estado que se trata. La determinación del régimen adecuado de dosificación para una situación en particular se encuentra dentro de la experiencia en la técnica. Por comodidad, se puede dividir y administrar la dosificación diaria total en porciones durante el día, según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticametne aceptables se regularán de acuerdo con el criterio del médico que asiste considerando factores, tales como la edad, estado y tamaño del paciente, al igual que la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación diaria recomendado para la administración oral puede variar desde alrededor de 1 mg/día a alrededor de 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 50 mg/día, en dosis divididas en dos a cuatro.
Cuando se usa un compuesto de fórmula I en combinación con inhibidores de \beta-secretasa que no sean los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide para tratar un trastorno cognitivo o trastorno neurodegenerativo, los componentes activos se pueden co-administrar de manera simultánea o secuencial, o se puede administrar una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y uno de los otros agentes en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación convencional oral o parenteral, tal como cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosificación de los inhibidores de \beta-secretasa que no sean los de fórmula I, el inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de gamma-secretasa, agente anti-inflamatorio no esteroideo, antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, inhibidor de colinesterasa o anticuerpo anti-amiloide se puede determinar a partir de material publicado y puede variar desde 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal.
Cuando han de administrarse composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I e inhibidores de \beta-secretasa que no sean los de fórmula, un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, se pueden proporcionar un kit que comprende en un envase único, un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando el compuesto de fórmula I y el otro agente presentes en cantidades de manera que la combinación sea terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para la administración en combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar en diferentes intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación.
La invención también re refiere a composiciones de agentes múltiples, equipos y métodos de tratamiento, por ejemplo un compuesto de fórmula I se puede administrar en combinación con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa y un agente anti-inflamatorio no esteroideo.
Aunque la presente invención se ha descrito de manera conjunta con las realizaciones específicas expuestas anteriormente, serán evidentes para los expertos en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas. Se pretende que todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones se encuentren dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (26)

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
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178 
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
179
X es -O-, -C(R^{14})_{2}- o -N(R)-;
Z es -C(R^{14})_{2}- o -N(R)-;
t es 0, 1, 2 ó 3;
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;
R^{2} es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo;
R^{3} es H o alquilo;
R^{4} es H o alquilo;
R^{5} es H, alquilo, cicloalquilalquilo, arilo o heteroarilo;
cada R^{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR^{35}, -N(R^{24})(R^{25}) y -SR^{35};
R^{41} es alquilo, cicloalquilo, -SO_{2}(alquilo), -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo o -alquil-NH-C(O)CH_{3};
y en donde l, n, m, Y, y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definen en los siguientes grupos (A) a (C):
(A)
cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 0 o m es 1 y Y es -C(R^{30})(R^{31})-; y la suma de l y n es 0-3:
(i)
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} y -S(O)_{1-2}R^{18}; y
\quad
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{18} y -C(O)OR^{17}; o
(ii)
R^{7} y R^{9}, junto con los carbonos de anillo a los cuales están unidos, forman un cicloalquilo fusionado o grupo heterocicloalquilo fusionado y R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o R^{10} y R^{11}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-; o
(iii)
R^{6} y R^{7}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(=O)-, y R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o
(iv)
R^{8} y R^{9}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(=O)-, y R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
(B)
cuando l es 1; n es 0-2; y m es 0:
\quad
R^{6} y R^{8}, junto con los carbonos de anillo a los cuales están unidos, forman un grupo arilo fusionado o un grupo heteroarilo fusionado, R^{7} y R^{9} forman un enlace, y R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
(C)
cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 1 y Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-; y la suma de l y n es 0-3:
\quad
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -C(O)R^{18}, -C(O)OR^{17} y -O-C(O)R^{17}; y R^{10} y R^{11} son como se han definido en (A)(i), o R^{10} y R^{11}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el carbono anillo al cual están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{6} y R^{7}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman - C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{8} y R^{9}, junto con el carbono de anillo al cual están unidos, forman -C(O)-;
en donde R^{15} es H o alquilo;
R^{16} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
o R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo;
R^{17} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
R^{18} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{24})(R^{25});
R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR^{18}, -C(O)OR^{40}, -SOR^{18}, -SO_{2}R^{18} o -CN;
R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;
o R^{24} y R^{25} junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
R^{30} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} o -S(O)_{1-2}R^{18};
R^{31} es H o alquilo;
y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{24}, R^{25} y R^{30} están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R^{32} seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R^{33})(R^{34}), -NH(cicloalquilo), aciloxi, -OR^{35}, -SR^{35}, -C(O)R^{36}, -C(O)OR^{35}, -PO(OR^{35})_{2}, -NR^{35}C(O)R^{36}, -NR^{35}C(O)OR^{39}, -NR^{35}S(O)_{0-2}R^{39}, y -S(O)_{0-2}R^{39}; o dos grupos R^{32} en el mismo átomo de carbono de anillo en cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo juntos forman =O;
R^{33} y R^{34} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;
R^{35} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
R^{36} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{37})(R^{38});
R^{37} y R^{38} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;
o R^{37} y R^{38} junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
R^{39} es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; y
R^{40} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
y en donde:
"alquilo" significa grupos hidrocarbonados alifáticos que pueden ser lineales o ramificados y que comprenden alrededor de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
"arilo" significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende 6 a 14 átomos de carbono;
"heteroarilo" significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende 5 a 14 átomos de anillo, en el cual uno a cuatro átomos de anillo es un elemento distinto de carbono;
"arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente;
"cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromático monocíclico o multicíclico que comprende 3 a 10 átomos de carbono;
"halo" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo;
"haloalquilo" significa un alquilo como se ha definido anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo están reemplazados por un grupo halo definido anteriormente;
"heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende 3 a 10 átomos de anillo, en el cual uno a tres de los átomos del sistema de anillo es un elementos que no es carbono, y en cual no se están presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema de anillo;
"heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en donde el heteroarilo y alquilo son como se han descrito anteriormente;
"acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el cual los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son como se han definido anteriormente;
"alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{2} es arilalquilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es:
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180 
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4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es 181, t es 1 y X es -C(R^{14})_{2}- o -N(R)-.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde X es -C(R^{14})_{2}- y R es alquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o heteroarilalquilo, y R^{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o bencilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en donde arilalquilo opcionalmente sustituido es bencilo opcionalmente sustituido o feniletilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son 1 ó 2 grupos R^{32} seleccionados independientemente de halo, alquilo, alcoxi y haloalquilo, y en donde heteroarilalquilo se selecciona de piridilmetilo, furanilmetilo, tienilmetilo y tiazolilmetilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde X es -N(R)- y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo y bencilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es 182, y R es hidrógeno, alquilo, alcoxi-
alquilo, cicloalquilalquilo o bencilo; o R^{1} es 183, y cada R se selecciona independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo y bencilo; o R^{1} es 184,
y R es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o bencilo; o R^{1} es 185, en donde R^{41}
es -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo o -SO_{2}-alquilo; o R^{1} es 186, en donde R es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo o bencilo y R^{14} es alcoxi.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde m es cero; la suma de l y n es 1 ó 2; y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno; o en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} son cada uno hidrógeno y R^{12} es metilo; o en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno hidrógeno y R^{12} y R^{13} juntos son =O; o en donde R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno y R^{10} y R^{11} juntos son =O.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde m es cero; n es 1 y la suma de n y l es 1 ó 2; R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno; y R^{7} y R^{8} son como se han definido en (A).
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde m es 1; Y es -C(R^{30})(R^{31})-; l es 0; n es 1; y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en donde R^{30} es -OC(O)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi, o -C(O)-O-alquilo.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde m es 1; l es 0-3 y n es 0-3, con la condición de que la suma de l y n es 1-3; Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-; y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno, o R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno y R^{6} y R^{7} juntos son =O.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde Y es -NR^{19}- y R^{19} es alquilo opcionalmente sustituido, -SO_{2}R^{18}, -C(O)R^{18} o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, en donde R^{19} es alquilo, bencilo opcionalmente sustituido, benzoilo, (heteroarilo opcionalmente sustituido)alquilo, -SO_{2}alquilo, -SO_{2}(fenilo opcionalmente sustituido), -SO_{2}-naftilo, (fenil-alquenil)-SO_{2}-, -SO_{2}-(bencilo opcionalmente sustituido), -SO_{2}-(heteroarilo opcionalmente sustituido), fenilo, -C(O)alquilo, -C(O)-(fenilo), -C(O)-heteroarilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)-O-bencilo, -SO_{2}-(heteroarilo opcionalmente sustituido), alquilo sustituido con C(O)-heterocicloalquilo, alquil-C(O)-N(alquilo)_{2} o alquil-C(O)-NH_{2}; en donde los sustituyentes opcionales de fenilo son sustituyentes R^{32} seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, -C(O)CH_{3}, fenilo, -COO-alquilo, alcoxi, haloalquilo, fenoxi, -CN, -SO_{2}-alquilo y -NHC(O)alquilo; en donde los sustituyentes opcionales de bencilo son sustituyentes R^{32} seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tienilo e imidazolilo y los sustituyentes opcionales de heteroarilo se seleccionan de alquilo, halo, -COO-alquilo, heteroarilo y -NHC(O)alquilo.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde la porción del anillo cicloamino se selecciona de los grupos que consiste en:
187
en donde:
R^{8} es H, OH, alcoxi, fenoxi o benciloxi opcionalmente sustituido;
R^{12} es H o alquilo;
R^{19} es alquilo opcionalmente sustituido, -SO_{2}R^{18}, -C(O)R^{18} o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
R^{30} es -OC(O)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi, o -C(O)-O-alquilo.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, en donde los sustituyentes opcionales de fenilo son sustituyentes R^{32} seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, -C(O)CH_{3}, fenilo, -COO-alquilo, alcoxi, haloalquilo, fenoxi, -CN, -SO_{2}-alquilo y -NHC(O)alquilo; en donde los sustituyentes opcionales de bencilo son sustituyentes R^{32} seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tienilo e imidazolilo y los sustituyentes opcionales en heteroarilo se seleccionan de alquilo, halo, -COO-alquilo, heteroarilo y -NHC(O)alquilo.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estereoquímica:
188
19. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
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190
191 
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194 
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195
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la formación, o la formación y depósito de placas \beta-amiloides en, sobre o alrededor de, tejido neurológico.
22. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
23. El uso de la reivindicación 22, donde se trata la enfermedad de Alzheimer.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un inhibidor de \beta-secretasa diferente de los de formula I, un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa para uso en combinación con un medicamento que comprende un inhibidor de \beta-secretasa diferente de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide.
26. Un kit que comprende en recipientes separados de un solo envase composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en el cual un recipiente incluye un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un segundo envase comprende un inhibidor de \beta-secretasa diferente de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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